特許 6245796 原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカー、プローブ、プライマー及びキット並びに原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6245796

(24)【登録日】2017年11月24日

(45)【発行日】2017年12月13日

(54)【発明の名称】原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカー、プローブ、プライマー及びキット並びに原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測方法

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/68 20060101AFI20171204BHJP

   C12N 15/09 20060101ALI20171204BHJP

【ＦＩ】

   C12Q1/68 AZNA

   C12N15/00 A

【請求項の数】4

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2012-193308(P2012-193308)

(22)【出願日】2012年9月3日

(65)【公開番号】特開2014-45744(P2014-45744A)

(43)【公開日】2014年3月17日

【審査請求日】2015年9月2日

(73)【特許権者】

【識別番号】803000056

【氏名又は名称】公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団

(74)【代理人】

【識別番号】110001427

【氏名又は名称】特許業務法人前田特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100102912

【弁理士】

【氏名又は名称】野上 敦

(72)【発明者】

【氏名】中村 稔

【審査官】 植原 克典

(56)【参考文献】

【文献】 dbSNP [online],rs#: rs12552933，２００４年 ２月２０日，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ss.cgi?subsnp_id=19786250

【文献】 dbSNP [online],rs#: rs6478106，２００３年 ６月２９日，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ss.cgi?subsnp_id=10518885

【文献】 dbSNP [online],rs#: rs10114470，２００３年１１月 ５日，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ss.cgi?subsnp_id=13971939

【文献】 dbSNP [online],rs#: rs16931745，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ss.cgi?subsnp_id=24057388

【文献】 1A-01 ASBT遺伝子は原発性胆汁性肝硬変の進行に関与する，平成２２年度第２７回日本薬学会九州支部大会講演要旨集，２０１０年１１月２５日，p.13

【文献】 2A-10 VDR多型は原発性胆汁性肝硬変の進行を予測できるバイオマーカーである，平成２３年度第２８回日本薬学会九州支部大会講演要旨集，２０１１年１１月２５日，p.134

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ１２Ｑ １／６８

Ｃ１２Ｎ １５／００−１５／９０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｒｓ４９７９４６２とハイブリダイズするオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、及び、ｒｓ４９３８５３４とハイブリダイズするオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、からなる、原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカー用プローブセット。

【請求項2】

ｒｓ４９７９４６２とハイブリダイズするオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、及び、ｒｓ４９３８５３４とハイブリダイズするオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、からなる、原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカー用プライマーセット。

【請求項3】

請求項１に記載のプローブセット及び／又は請求項２に記載のプライマーセットを含むことを特徴とする、原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測キット。

【請求項4】

（ａ）ヒト個体から採取された検体を用いてｒｓ４９７９４６２及びｒｓ４９３８５３４を決定する工程と、（ｂ）工程（ａ）で決定された遺伝子型に基づいて前記ヒト個体の原発性胆汁性肝硬変の発症リスクを判定する工程と、を有することを特徴とする原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカー、プローブ、プライマー及びキット並びに原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測方法に関する。

【背景技術】

【0002】

疾患感受性、即ち特定の病気への罹患のしやすさが、身長、体重、鼻の高さなどの体質と同様に遺伝的素因に影響されていることが知られている。かかる遺伝的素因を調べる主要な方法の一つに、遺伝子の一塩基多型（Ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：ＳＮＰ）を利用する方法がある。従来の候補遺伝子法ＳＮＰを利用した遺伝的素因の探索では、従来の候補遺伝子法によっては、疾患発症に関与していることが疑われる遺伝子のＳＮＰを一つ一つ調べることしかできなかったが、近年これらのＳＮＰを網羅的に調べる方法としてゲノムワイド関連解析（Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ：ＧＷＡＳ）が開発された。ＧＷＡＳは、全染色体上に数十万から数百万のＳＮＰを設定し、それらをマーカーとして、ある疾患や形質と関連のある染色体上の領域を探索する方法であり、これによりこれまで様々な疾患や形質に関連した遺伝子が同定されてきた。

【0003】

一方、近年、ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）により、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の疾患感受性遺伝子としてＨＬＡ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＲＦ−ＴＮＰＯ、ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １７ｑ１２−２１などが欧米人で同定された（例えば非特許文献１〜４参照）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Hirschfield, G.M., et al., "Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants.", N. Engl. J. Med., 360 (2009), 2544-2555.

【非特許文献2】Hirschfield, G.M., et al., "Variants at IRF5-TNPO3, 1 7ql2-21 and MMEL1 are associated with primary biliary cirrhosis.", Nat. Genet., 42(2010), 655-657.

【非特許文献3】Liu, X., et al., "Genome-wide meta-analyses identify three loci associated with primary biliary cirrhosis.", Nat. Genet., 42(2010), 658-660.

【非特許文献4】Mells, G.F., et al., "Genome-wide association study identifies 12 new susceptibility loci for primary biliary cirrhosis. Nat. Genet., 43 (2011), 329-332.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかしながら、本発明者は、疾患感受性遺伝子、特にＰＢＣ感受性遺伝子について鋭意研究を重ねた結果、ＰＢＣ感受性遺伝子には相当な人種間差が存在し、アジア人ＰＢＣ患者では欧米人ＰＢＣ患者で同定された上述の疾患感受性遺伝子とは異なる疾患感受性遺伝子が存在し得るという知見を得た。従って、本発明の目的とするところは、ＧＷＡＳによりアジア人ＰＢＣ患者特有の疾患感受性遺伝子を同定することにある。

【0006】

本発明の他の目的は、新規なＰＢＣ発症リスク予測マーカー、プローブ、プライマー及びキット並びにＰＢＣ発症リスク予測方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の上記目的は、下記の手段によって達成される。

【0008】

（１）即ち、本発明は、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって、下記に示される一塩基多型及びこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される少なくとも１つを含むものからなることを特徴とする、原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカーである。
ｒｓ１２５５２９３３、ｒｓ６４７８１０６、ｒｓ１０１１４４７０、ｒｓ１６９３１７４５、ｒｓ６４７８１０８、ｒｓ４９７９４６２、ｒｓ７８６９４８７、ｒｓ２００６９９６、ｒｓ７０４００２９、ｒｓ９９８４１０、ｒｓ７８６６３４２、ｒｓ７８６３１８３、ｒｓ１３３００４８３、ｒｓ７０２８８９１、ｒｓ１４０７３０９、ｒｓ９１１６０５、ｒｓ１０９８２４４５、ｒｓ５００３７４０、ｒｓ３１８１２０１、ｒｓ３１８１３７２、ｒｓ３１８１３６７、ｒｓ３１８１１９５、ｒｓ３８２７８１８、ｒｓ１５５５４５７、ｒｓ２０７５５３３、ｒｓ１９４４９１９、ｒｓ４９３８５３４、ｒｓ４５７４９２１、ｒｓ３７８９８７８、ｒｓ１０４６８７２、ｒｓ７９４７９５２、ｒｓ５０２００９６、ｒｓ７１０７３４４、ｒｓ４９３８４５９、ｒｓ７１０４７９１、ｒｓ６５８９２２１、ｒｓ１２５７４１４９、ｒｓ１７４７１１９６、ｒｓ１２２９１４１２、ｒｓ１９８６８３８、ｒｓ１２８０３２９５、ｒｓ１０５０２１３９、ｒｓ１０５０２１４３、ｒｓ１８１５９４９、ｒｓ７１１８２００、ｒｓ１８１５９４５、ｒｓ１２１４６５９０、ｒｓ７１１１５２０、ｒｓ４３５６２６８、ｒｓ１２８００３０２、ｒｓ８８３３２６、ｒｓ１８０６３９７、ｒｓ７９５２１７６、ｒｓ１７５７７００３、ｒｓ４９３８５３５、ｒｓ７１１５２２３、ｒｓ１７５７７３６２、ｒｓ１０８９１２６４、ｒｓ４３９３３５９、ｒｓ４９３８５９０、ｒｓ７９３０３２６、ｒｓ１２５５０９２０、ｒｓ７８５６８５６、ｒｓ７８７１０８９、ｒｓ７８６０４１４、ｒｓ１６９３１６７５、ｒｓ１３２８８０５９、ｒｓ７８５７７８６、ｒｓ７８６２４０２、ｒｓ１０９８２４０８、ｒｓ７８５３２８７、ｒｓ７８７１６０９、ｒｓ１８９１８３６、ｒｓ１２６８２８８１、ｒｓ１２６８２８８６、ｒｓ１６９３１７３９、ｒｓ１２６８２９５２、ｒｓ３８１０９３６、ｒｓ１６９３１７４８、ｒｓ４２４６９０５、ｒｓ１６９３１７６１、ｒｓ１２３３６２６１、ｒｓ７８６７９１８、ｒｓ１２２３５５１４、ｒｓ６４７８１０７、ｒｓ７８４７１５８、ｒｓ４３２２０８２、ｒｓ４３７２０７８、ｒｓ４３６６１５２、ｒｓ４２６３８３９、ｒｓ７０４８８５０、ｒｓ７８６２３２５、ｒｓ７０３０５７４、ｒｓ１０９８２４１０、ｒｓ１０９８２４１１、ｒｓ６４７８１０９、ｒｓ７８４８６４１、ｒｓ７８４８６４７、ｒｓ７８６２６８８、ｒｓ７８６５６１２、ｒｓ１４０７３０８、ｒｓ１０９８２４１２、ｒｓ１０９８２４１３、ｒｓ１１７９３３９４、ｒｓ１２００２６４１、ｒｓ７２７８４４、ｒｓ１２２３７６２６、ｒｓ７８６５４９４、ｒｓ７８６６５７０、ｒｓ７８６６３７９、ｒｓ１３２２０５７、ｒｓ１０８１７６７８、ｒｓ１７２１９９２６、ｒｓ４１４４３４４、ｒｓ１２２９０８０６、ｒｓ４６００２４９、ｒｓ１１２１３８４５、ｒｓ７９４９０１４、ｒｓ１２２７９７８１、ｒｓ１１２１３８４６、ｒｓ７４８１２９６、ｒｓ４６４１５１７、ｒｓ１０５０２１４０、ｒｓ１０５０２１４１、ｒｓ１０５０２１４２、ｒｓ７１２４２０８、ｒｓ１２７９３１７７、ｒｓ１２２７２２６３、ｒｓ１０４２７５２、ｒｓ６５８９２２３、ｒｓ１１２１３８４８、ｒｓ７１０７５４６、ｒｓ１１２１３８５０、ｒｓ１０８９１２５８、ｒｓ１１２１３８５１、ｒｓ１２７８６６５２、ｒｓ４５１４４６１、ｒｓ４３８７３８３、ｒｓ１１２１３８５２、ｒｓ７９４４６９５、ｒｓ１２２７１７１３、ｒｓ１８１５９５０、ｒｓ２２８２６３７、ｒｓ１１２１３８５４、ｒｓ１１２１３８５５、ｒｓ２００２３６７、ｒｓ７１１０１１１、ｒｓ１８１５９４８、ｒｓ１１６０３４９０、ｒｓ１８０６４３４、ｒｓ１１２１３８５７、ｒｓ１８１５９４６、ｒｓ４４０８３４５、ｒｓ４５４７１３４、ｒｓ７１１６８６２、ｒｓ１２４１９６３４、ｒｓ１２４１９６１７、ｒｓ１１２１３８５８、ｒｓ１１６０５０３１、ｒｓ４４０５３５０、ｒｓ１８１５９４７、ｒｓ４５２９９１０、ｒｓ７１０８２８７、ｒｓ１２７９９２０２、ｒｓ１２７９９５４６、ｒｓ４２４５１８１、ｒｓ４２４５１８２、ｒｓ４９３８５０９、ｒｓ７９５０１３６、ｒｓ６５８９２２４、ｒｓ４４８９７８１、ｒｓ４２８３０１６、ｒｓ６４２１５５２、ｒｓ６５８９２２６、ｒｓ６５８９２２８、ｒｓ６５８９２２９、ｒｓ１１２１３８６１、ｒｓ３８０２８４４、ｒｓ４５６５９３１、ｒｓ１１２１３８６４、ｒｓ４５２９９１３、ｒｓ１１２１３８６５、ｒｓ４９３８５１０、ｒｓ１１２１３８６７、ｒｓ９６６６５０６、ｒｓ１２２８６８３２、ｒｓ７９２５３２１

【0009】

（２）本発明はまた、前記一塩基多型は、ｒｓ１２５５２９３３、ｒｓ６４７８１０６、ｒｓ１０１１４４７０、ｒｓ１６９３１７４５、ｒｓ６４７８１０８、ｒｓ４９７９４６２、ｒｓ７８６９４８７、ｒｓ２００６９９６、ｒｓ７０４００２９、ｒｓ９９８４１０、ｒｓ７８６６３４２、ｒｓ７８６３１８３、ｒｓ１３３００４８３、ｒｓ７０２８８９１、ｒｓ１４０７３０９、ｒｓ９１１６０５、ｒｓ１０９８２４４５、ｒｓ５００３７４０、ｒｓ３１８１２０１、ｒｓ３１８１３７２、ｒｓ３１８１３６７、ｒｓ３１８１１９５、ｒｓ３８２７８１８、ｒｓ１５５５４５７、ｒｓ２０７５５３３、ｒｓ１９４４９１９、ｒｓ４９３８５３４、ｒｓ４５７４９２１、ｒｓ３７８９８７８、ｒｓ１０４６８７２、ｒｓ７９４７９５２、ｒｓ５０２００９６、ｒｓ７１０７３４４、ｒｓ４９３８４５９、ｒｓ７１０４７９１、ｒｓ６５８９２２１、ｒｓ１２５７４１４９、ｒｓ１７４７１１９６、ｒｓ１２２９１４１２、ｒｓ１９８６８３８、ｒｓ１２８０３２９５、ｒｓ１０５０２１３９、ｒｓ１０５０２１４３、ｒｓ１８１５９４９、ｒｓ７１１８２００、ｒｓ１８１５９４５、ｒｓ１２１４６５９０、ｒｓ７１１１５２０、ｒｓ４３５６２６８、ｒｓ１２８００３０２、ｒｓ８８３３２６、ｒｓ１８０６３９７、ｒｓ７９５２１７６、ｒｓ１７５７７００３、ｒｓ４９３８５３５、ｒｓ７１１５２２３、ｒｓ１７５７７３６２、ｒｓ１０８９１２６４、ｒｓ４３９３３５９、ｒｓ４９３８５９０、ｒｓ７９３０３２６、ｒｓ７８５６８５６又はｒｓ１３２２０５７である、（１）に記載の原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカーである。

【0010】

（３）本発明はまた、前記一塩基多型は、ｒｓ６４７８１０６、ｒｓ４９７９４６２、ｒｓ４９３８５３４、ｒｓ７８５６８５６又はｒｓ１３２２０５７である、（１）に記載の原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカーである。

【0011】

（４）本発明はまた、アジア人用である、（１）〜（３）のいずれか１つに記載の原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカーである。

【0012】

（５）本発明はまた、日本人用である、（１）〜（３）のいずれか１つに記載の原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカーである。

【0013】

（６）本発明はまた、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって、（１）〜（５）に記載の一塩基多型及びこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される少なくとも１つを含むものとハイブリダイズすることを特徴とする、オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物である。

【0014】

（７）本発明はまた、（６）に記載のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物からなる、原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカー用プローブである。

【0015】

（８）本発明はまた、（６）に記載のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物からなる、原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測マーカー用プライマーである。

【0016】

（９）本発明はまた、（７）に記載のプローブ及び／又は（８）に記載のプライマーを含むことを特徴とする、原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測キットである。

【0017】

（１０）本発明はまた、（ａ）ヒト個体から採取された検体を用いて（１）〜（５）に記載の一塩基多型又はこれらと連鎖不平衡にあるものの少なくとも１種の遺伝子型を決定する工程と、（ｂ）工程（ａ）で決定された遺伝子型に基づいて前記ヒト個体の原発性胆汁性肝硬変の発症リスクを判定する工程と、を有することを特徴とする原発性胆汁性肝硬変の発症リスク予測方法である。

【発明の効果】

【0018】

本発明のＰＢＣ発症リスク予測マーカー、プローブ、プライマー及びキット並びにＰＢＣ発症リスク予測方法によれば、極めて簡便で廉価にかつ正確にＰＢＣ発症リスクを予測することができる。

【発明を実施するための形態】

【0019】

以下、本発明について詳細に説明する。

【0020】

ＰＢＣ発症リスク予測マーカー

【0021】

本発明のＰＢＣ発症リスク予測マーカーは、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって、特定の一塩基多型（ＳＮＰ）及びこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される少なくとも１種を含むものからなることを特徴とするものである。

【0022】

ここで、本発明において、マーカーとは、ＰＢＣの発症が疑われる対象者等の、血液等のサンプル中に存在している遺伝子又は遺伝子断片であって、後述するプローブ等によって検出され、その遺伝子型（ＳＮＰ等の遺伝子多型）を調べることによってＰＢＣの発症リスクを予測するための試料となるものである。

【0023】

また、本発明において、「遺伝子」、「オリゴヌクレオチド」又は「ポリヌクレオチド」とは、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）等のプリン塩基や、チミン（Ｔ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）等のピリミジン塩基やそれらの修飾塩基を構成要素として含むものであり、一本鎖若しくは二本鎖のＤＮＡ、一本鎖若しくは二本鎖のＲＮＡ、一本鎖ＤＮＡと一本鎖ＲＮＡからなるハイブリッド体、ＲＮＡとＤＮＡが結合して一本鎖となったキメラ体、又はこれらの組み合わせを意味するものであり、ＤＮＡには、ｃＤＮＡも含まれる。

【0024】

本発明のＰＢＣ発症リスク予測マーカーで利用される上記ＳＮＰとしては、ＴＮＦＳＦ１５及びＰＯＵ２ＡＦ１のＳＮＰである、ｒｓ１２５５２９３３、ｒｓ６４７８１０６、ｒｓ１０１１４４７０、ｒｓ１６９３１７４５、ｒｓ６４７８１０８、ｒｓ４９７９４６２、ｒｓ７８６９４８７、ｒｓ２００６９９６、ｒｓ７０４００２９、ｒｓ９９８４１０、ｒｓ７８６６３４２、ｒｓ７８６３１８３、ｒｓ１３３００４８３、ｒｓ７０２８８９１、ｒｓ１４０７３０９、ｒｓ９１１６０５、ｒｓ１０９８２４４５、ｒｓ５００３７４０、ｒｓ３１８１２０１、ｒｓ３１８１３７２、ｒｓ３１８１３６７、ｒｓ３１８１１９５、ｒｓ３８２７８１８、ｒｓ１５５５４５７、ｒｓ２０７５５３３、ｒｓ１９４４９１９、ｒｓ４９３８５３４、ｒｓ４５７４９２１、ｒｓ３７８９８７８、ｒｓ１０４６８７２、ｒｓ７９４７９５２、ｒｓ５０２００９６、ｒｓ７１０７３４４、ｒｓ４９３８４５９、ｒｓ７１０４７９１、ｒｓ６５８９２２１、ｒｓ１２５７４１４９、ｒｓ１７４７１１９６、ｒｓ１２２９１４１２、ｒｓ１９８６８３８、ｒｓ１２８０３２９５、ｒｓ１０５０２１３９、ｒｓ１０５０２１４３、ｒｓ１８１５９４９、ｒｓ７１１８２００、ｒｓ１８１５９４５、ｒｓ１２１４６５９０、ｒｓ７１１１５２０、ｒｓ４３５６２６８、ｒｓ１２８００３０２、ｒｓ８８３３２６、ｒｓ１８０６３９７、ｒｓ７９５２１７６、ｒｓ１７５７７００３、ｒｓ４９３８５３５、ｒｓ７１１５２２３、ｒｓ１７５７７３６２、ｒｓ１０８９１２６４、ｒｓ４３９３３５９、ｒｓ４９３８５９０、ｒｓ７９３０３２６、ｒｓ１２５５０９２０、ｒｓ７８５６８５６、ｒｓ７８７１０８９、ｒｓ７８６０４１４、ｒｓ１６９３１６７５、ｒｓ１３２８８０５９、ｒｓ７８５７７８６、ｒｓ７８６２４０２、ｒｓ１０９８２４０８、ｒｓ７８５３２８７、ｒｓ７８７１６０９、ｒｓ１８９１８３６、ｒｓ１２６８２８８１、ｒｓ１２６８２８８６、ｒｓ１６９３１７３９、ｒｓ１２６８２９５２、ｒｓ３８１０９３６、ｒｓ１６９３１７４８、ｒｓ４２４６９０５、ｒｓ１６９３１７６１、ｒｓ１２３３６２６１、ｒｓ７８６７９１８、ｒｓ１２２３５５１４、ｒｓ６４７８１０７、ｒｓ７８４７１５８、ｒｓ４３２２０８２、ｒｓ４３７２０７８、ｒｓ４３６６１５２、ｒｓ４２６３８３９、ｒｓ７０４８８５０、ｒｓ７８６２３２５、ｒｓ７０３０５７４、ｒｓ１０９８２４１０、ｒｓ１０９８２４１１、ｒｓ６４７８１０９、ｒｓ７８４８６４１、ｒｓ７８４８６４７、ｒｓ７８６２６８８、ｒｓ７８６５６１２、ｒｓ１４０７３０８、ｒｓ１０９８２４１２、ｒｓ１０９８２４１３、ｒｓ１１７９３３９４、ｒｓ１２００２６４１、ｒｓ７２７８４４、ｒｓ１２２３７６２６、ｒｓ７８６５４９４、ｒｓ７８６６５７０、ｒｓ７８６６３７９、ｒｓ１３２２０５７、ｒｓ１０８１７６７８、ｒｓ１７２１９９２６、ｒｓ４１４４３４４、ｒｓ１２２９０８０６、ｒｓ４６００２４９、ｒｓ１１２１３８４５、ｒｓ７９４９０１４、ｒｓ１２２７９７８１、ｒｓ１１２１３８４６、ｒｓ７４８１２９６、ｒｓ４６４１５１７、ｒｓ１０５０２１４０、ｒｓ１０５０２１４１、ｒｓ１０５０２１４２、ｒｓ７１２４２０８、ｒｓ１２７９３１７７、ｒｓ１２２７２２６３、ｒｓ１０４２７５２、ｒｓ６５８９２２３、ｒｓ１１２１３８４８、ｒｓ７１０７５４６、ｒｓ１１２１３８５０、ｒｓ１０８９１２５８、ｒｓ１１２１３８５１、ｒｓ１２７８６６５２、ｒｓ４５１４４６１、ｒｓ４３８７３８３、ｒｓ１１２１３８５２、ｒｓ７９４４６９５、ｒｓ１２２７１７１３、ｒｓ１８１５９５０、ｒｓ２２８２６３７、ｒｓ１１２１３８５４、ｒｓ１１２１３８５５、ｒｓ２００２３６７、ｒｓ７１１０１１１、ｒｓ１８１５９４８、ｒｓ１１６０３４９０、ｒｓ１８０６４３４、ｒｓ１１２１３８５７、ｒｓ１８１５９４６、ｒｓ４４０８３４５、ｒｓ４５４７１３４、ｒｓ７１１６８６２、ｒｓ１２４１９６３４、ｒｓ１２４１９６１７、ｒｓ１１２１３８５８、ｒｓ１１６０５０３１、ｒｓ４４０５３５０、ｒｓ１８１５９４７、ｒｓ４５２９９１０、ｒｓ７１０８２８７、ｒｓ１２７９９２０２、ｒｓ１２７９９５４６、ｒｓ４２４５１８１、ｒｓ４２４５１８２、ｒｓ４９３８５０９、ｒｓ７９５０１３６、ｒｓ６５８９２２４、ｒｓ４４８９７８１、ｒｓ４２８３０１６、ｒｓ６４２１５５２、ｒｓ６５８９２２６、ｒｓ６５８９２２８、ｒｓ６５８９２２９、ｒｓ１１２１３８６１、ｒｓ３８０２８４４、ｒｓ４５６５９３１、ｒｓ１１２１３８６４、ｒｓ４５２９９１３、ｒｓ１１２１３８６５、ｒｓ４９３８５１０、ｒｓ１１２１３８６７、ｒｓ９６６６５０６、ｒｓ１２２８６８３２、ｒｓ７９２５３２１等が挙げられる。但し、上記のＳＮＰを表す番号（ｒｓ番号）は、ＮＣＢＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のＳＮＰデータベースのリファレンス番号を表す。

【0025】

これらのＳＮＰの中では、ｒｓ１２５５２９３３、ｒｓ６４７８１０６、ｒｓ１０１１４４７０、ｒｓ１６９３１７４５、ｒｓ６４７８１０８、ｒｓ４９７９４６２、ｒｓ７８６９４８７、ｒｓ２００６９９６、ｒｓ７０４００２９、ｒｓ９９８４１０、ｒｓ７８６６３４２、ｒｓ７８６３１８３、ｒｓ１３３００４８３、ｒｓ７０２８８９１、ｒｓ１４０７３０９、ｒｓ９１１６０５、ｒｓ１０９８２４４５、ｒｓ５００３７４０、ｒｓ３１８１２０１、ｒｓ３１８１３７２、ｒｓ３１８１３６７、ｒｓ３１８１１９５、ｒｓ３８２７８１８、ｒｓ１５５５４５７、ｒｓ２０７５５３３、ｒｓ１９４４９１９、ｒｓ４９３８５３４、ｒｓ４５７４９２１、ｒｓ３７８９８７８、ｒｓ１０４６８７２、ｒｓ７９４７９５２、ｒｓ５０２００９６、ｒｓ７１０７３４４、ｒｓ４９３８４５９、ｒｓ７１０４７９１、ｒｓ６５８９２２１、ｒｓ１２５７４１４９、ｒｓ１７４７１１９６、ｒｓ１２２９１４１２、ｒｓ１９８６８３８、ｒｓ１２８０３２９５、ｒｓ１０５０２１３９、ｒｓ１０５０２１４３、ｒｓ１８１５９４９、ｒｓ７１１８２００、ｒｓ１８１５９４５、ｒｓ１２１４６５９０、ｒｓ７１１１５２０、ｒｓ４３５６２６８、ｒｓ１２８００３０２、ｒｓ８８３３２６、ｒｓ１８０６３９７、ｒｓ７９５２１７６、ｒｓ１７５７７００３、ｒｓ４９３８５３５、ｒｓ７１１５２２３、ｒｓ１７５７７３６２、ｒｓ１０８９１２６４、ｒｓ４３９３３５９、ｒｓ４９３８５９０、ｒｓ７９３０３２６、ｒｓ７８５６８５６及びｒｓ１３２２０５７がマーカーとして好ましく、その中でも、ｒｓ６４７８１０６、ｒｓ４９７９４６２、ｒｓ４９３８５３４、ｒｓ７８５６８５６又はｒｓ１３２２０５７が、発症リスクの重要な指標であるＰ値が小さく発症リスクが高いと考えられるため、重要なマーカーとして特に好ましい。但し、Ｐ値とは、有意確率と同一の意味であり、統計学的検定の有意性を示すための確率値である。

【0026】

また、上記ＳＮＰと連鎖不平衡状態にあるものとは、当該ＳＮＰと連鎖不平衡状態（Ｒ２＞０．８）にあって、当該ＳＮＰと同様のＰＢＣ発症リスク予測が可能なものであり、例えばＨａｐｌｏｖｉｅｗソフトウェア等によって、公知の方法に従って検出することができる。

【0027】

本発明のマーカーは、上記ＳＮＰを少なくとも１種含むオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであれば良く、複数のＳＮＰが、１つのオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド中に存在していてもよいし、複数のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド中に分かれて存在していてもよい。

【0028】

ＳＮＰは連鎖することが多いため、１つのＳＮＰだけでなく近接し連鎖する複数のＳＮＰを組み合わせ、ハプロタイプを作った上で検討することが好ましい。例えば、このマーカー（遺伝子）内のハプロタイプを表現するタグ（代表）ＳＮＰを組み合わせて検査することで、ＰＢＣ発症リスクの予測が、より一層、効率的かつ確実となり得る。

【0029】

本発明のマーカーのオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの大きさは、４０ｋ塩基長（又は塩基対（ｂｐ））以下が好ましく、１６ｋ塩基長（又はｂｐ）以下が更に好ましく、１５００〜３０００塩基長（又はｂｐ）が特に好ましい。

【0030】

これらのオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを含むＰＢＣ発症リスク予測マーカーは、対象者サンプルから抽出して必要に応じて精製して得られるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを利用できるが、得られたサンプル中に存在している遺伝子又は遺伝子断片がｍＲＮＡである場合には、逆転写酵素でｃＤＮＡとして、ＰＢＣ発症リスク予測マーカーとして用いることができる。

【0031】

本発明のＰＢＣ発症リスク予測マーカーは、日本人、中国人、韓国人、台湾人、東南アジア諸国の人種を含むアジア人のＰＢＣ患者に対して有用であり、特に日本人ＰＢＣ患者に対して好適に利用することができる。

【0032】

オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物

【0033】

本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物は、ヒトゲノム上に存在するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドであって、上記本発明のマーカーに係る一塩基多型及びこれらと連鎖不平衡にあるものからなる群より選択される少なくとも１つを含むものとハイブリダイズすることを特徴とするものである。

【0034】

本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物は、上記の一塩基多型を含む領域にハイブリダイズする性質を有するので、ＰＢＣ発症リスクを予測する際に、患者サンプル中の遺伝子を増幅する際に用いるプライマーや、増幅された遺伝子から、本発明の予測マーカーを釣り上げるためのプローブとして使用することができる。

【0035】

ここで、標識物とは、プローブやプライマー等に結合させることによって、目的とするマーカー遺伝子の検出を容易にするものであり、例えば、ビオチン、ジゴキシゲニン、放射性標識、酵素標識、蛍光標識等が挙げられる。標識物のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチドへの結合は、公知の方法に従って行うことができる。

【0036】

ＰＢＣ発症リスク予測マーカー用プローブ

【0037】

本発明のＰＢＣ発症リスク予測マーカー用プローブは、上記本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物からなるものである。

【0038】

ここで、プローブとは、特定のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを釣り上げるのに用いられるものであって、検出の標的となるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズするものをいう。

【0039】

本発明のプローブは、上記本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物からなり、上記の一塩基多型を含む領域にハイブリダイズする性質を有するので、ＰＢＣ発症リスクを予測する際に、マーカーに相当するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを検出するために用いることができる。

【0040】

本発明のプローブは、検出の標的となるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド（マーカー）の塩基配列に合わせて、それとハイブリダイズするように、適宜デザインすることができる。プローブの配列は、標的の塩基配列と、完全に相補対を形成するものが好ましいが、ハイブリダイズする程度に、完全な相補対と相同性があればよい。また、プローブの大きさは、検出の標的となるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドによって様々で一概にはいえないが、好ましくは１０００塩基長以下、より好ましくは５〜５００塩基長、特に好ましくは１０〜４０塩基長程度である。尚、通常、プローブとしては、核酸分子の安定性等の観点からＤＮＡが適しているが、リアルタイムＰＣＲ法のうち一種のサイクリングプローブ法を用いて標的を増幅する際にはキメラプローブが用いられる。

【0041】

本発明のプローブの具体例としては、例えば、後述する表１及び２に記載のものが挙げられる。

【0042】

ＰＢＣ発症リスク予測マーカー用プライマー

【0043】

本発明のＰＢＣ発症リスク予測マーカー用プライマーは、上記本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、又はその標識物からなるものである。

【0044】

ここで、プライマーとは、特定のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを増幅する際に用いられるものであって、検出の標的となるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの、アンチセンス鎖及びセンス鎖の３'末端と、それぞれ特異的にハイブリダイズする、センス（フォワード）プライマーとアンチセンス（リバース）プライマーをいう。

【0045】

本発明のプライマーは、上記本発明のオリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド又はその標識物からなり、上記の一塩基多型を含む領域にハイブリダイズする性質を有するので、ＰＢＣ発症リスクを予測する際に、サンプル中のマーカーに相当するオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを増幅し、検出を容易にするために用いることができる。

【0046】

本発明のプライマーは、検出の標的となるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド（マーカー）の末端の塩基配列に合わせて、適宜デザインすることができる。プライマーの配列は、標的の塩基配列と、完全に相補対を形成するものが好ましいが、標的とハイブリダイズする程度に、完全な相補対と相同性があればよい。プライマーの大きさは、検出の標的となるオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドによって、様々で一概にはいえないが、例えば、５〜１００塩基長、好ましくは１０〜７０塩基長、より好ましくは１５〜５０塩基長程度とすればよい。尚、通常、プライマーとしては核酸分子の安定性等の観点からＤＮＡが適しているが、等温遺伝子増幅法（ＩＣＡＮ法）にはキメラプライマーが用いられる。

【0047】

本発明のプライマーの具体例としては、例えば、後述する表１及び２に記載のものが挙げられる。

【0048】

ＰＢＣ発症リスク予測キット

【0049】

本発明のＰＢＣ発症リスク予測キットは、上記本発明のプローブ及び／又はプライマーを含むことを特徴とするものである。

【0050】

即ち、本発明のＰＢＣ発症リスク予測キットは、ＰＢＣ発症リスクを予測するのに用いるキットであり、上記本発明のプローブ、上記本発明のプライマーの他に、必用により、ＰＣＲに必要な試薬（耐熱性ＤＮＡポリメラーゼ）、遺伝子タイピングに一般に必要とされる装置・試薬・ソフト・コンピューター等が適宜含まれてもよい。

【0051】

ＰＢＣ発症リスク予測方法

【0052】

本発明のＰＢＣ発症リスク予測方法は、（ａ）ヒト個体から採取された検体を用いて上記本発明のマーカーに係る一塩基多型又はこれらと連鎖不平衡にあるものの少なくとも１種の遺伝子型を決定する工程と、（ｂ）工程（ａ）で決定された遺伝子型に基づいて前記ヒト個体のＰＢＣ発症リスクを判定する工程と、を有することを特徴とするものである。

【0053】

本発明の予測方法では、まず、工程（ａ）において、患者等のヒト個体から検体を採取する。ここで、検体とは、血液、血清、リンパ液、精液、尿、唾液（含：口内粘膜細胞）、その他の体液及び生体組織等を意味する。これらの中では、血液（リンパ球）が最も採取が容易でかつ侵襲性が低いという点で好ましい。

【0054】

次いで、得られた検体から、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドを調製する。オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドとしては、ゲノムＤＮＡ又はｍＲＮＡを元に逆転写酵素によって調製したｃＤＮＡ等が挙げられる。尚、遺伝子多型がアミノ酸置換を伴うものである場合には、上記の核酸をもとに得られた蛋白質を用いて遺伝子型の確認を行うことも可能である。

【0055】

オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの調製は、公知の方法に従って行えばよいが、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドがＤＮＡの場合には、例えば、サンプルである血液中のリンパ球や顆粒球等の血球細胞から、塩析、ＰＣＩ（フェノールクロロホルム抽出）法、市販のＤＮＡ抽出キット等を用いる方法、その他公知の方法によって行うことができる。尚、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドがｍＲＮＡの場合には、ＰＣＩ法において溶液を酸性にして水層から抽出する方法、オリゴｄＴカラム等を利用する方法、市販のＲＮＡ抽出キットを用いる方法、その他の公知の方法を使用することができる。

【0056】

また、検体から得られた核酸の量が少ない場合には、必要に応じて、公知の方法によって増幅することができる。例えば、核酸がＤＮＡの場合にはＰＣＲ法等を、核酸がｍＲＮＡの場合にはＲＴ−ＰＣＲ法を、それぞれ用いることができる。尚、定量ＰＣＲ法としては、ＴａｑＭａｎプローブやＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ（Ｐｏｗｅｒ ＳＹＢＲ）を用いたリアルタイムＰＣＲ法等も使用することができる。

【0057】

次に、得られた核酸を用いて、遺伝子多型部分の遺伝子型を決定する。遺伝子型の決定方法は、公知の配列決定法等を用いることができ、例えば、シークエンサー等を用いて直接塩基配列を決定するダイレクトシークエンス法（ジデオキシ法）の他、ＲＥＬＰ（制限酵素断片長多型性）を利用するＰＣＲ−ＲＥＬＰ法、ＴａｑＭａｎ法、ＤｉｇｉＴａｇ２法、シングルヌクレオチドプライマー伸長法、ＳｎａＰｓｈｏｔ法（ＡＢＩ）、ＡＳＰ−ＰＣＲ法、ＰＣＲ−ＳＳＯ（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）法、ＰＣＲ−ＳＳＰ（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｐｒｉｍｅｒ）法、ＰＣＲ−ＳＳＣＰ（Ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎａｌｙｓｉｓ）法、電気泳動等による核酸の長さの確認、及びＤＮＡチップ等の遺伝子多型検査用器具等を用いる方法等が挙げられるが、これらに限定されるものでは無い。

【0058】

そして、工程（ｂ）において、工程（ａ）で得られた遺伝子型の情報を元に、後述する表１及び表２を参照することで、ＰＢＣ発症リスクを予測することができる。即ち、ヒト個体から得た検体において、各ＳＮＰのリスクアリルが検出された場合、当該ヒト個体はＰＢＣ発症リスクが高く、特に、それが、Ｐ値の低いＳＮＰのリスクアリルであればある程、原発性胆汁性肝硬変を発症するリスクが高いと考えられる。

【実施例1】

【0059】

ＧＷＡＳによるＰＢＣの疾患感受性遺伝子の同定

【0060】

１９８０年以降に確定診断された日本人個体のＰＢＣ１３２７症例と健常人１１２０例を対象として、ＧＷＡＳによるＰＢＣの疾患感受性遺伝子の同定を行った。

【0061】

まず、ＮＨＯ肝疾患ネットワークに登録されたＰＢＣ５１２症例（臨床病期Ｉ：３４３，ＩＩ：１１４，ＩＩＩ：５５、ＡＭＡ陽性８８．６％，ｇｐ２１０抗体陽性３４．５％，ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ抗体陽性２６．７％，ＡＩＨ合併５．１％）と健常人コントロール５００例に対して、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社のＡｘｉｏｍ Ｇｅｎｏｍｅ−Ｗｉｄｅ ＡＳＩ １ Ａｒｒａｙ（ＡｘｉｏｍＡＳＩ）を用いてＧＷＡＳを行った。このアレイはアジア人に特化したものであり、ＨａｐＭａｐのＪＰＴ（日本人）＋ＣＨＢ（中国人）ゲノムにおいて１％以上の頻度の６０万個のＳＮＰの遺伝子型決定を一度に行なうことが可能である。ＡｘｉｏｍＡＳＩでは、２００ｎｇのＤＮＡの増幅反応を行ない、増幅産物を２５−１２５塩基長にランダムに断片化した。その後精製し、ＡｘｉｏｍＡＳＩ Ｐｌａｔｅｓにハイブリダイゼーションさせ、結合したターゲットを厳しい条件下で洗浄した。次に、Ａ／Ｔ及びＧ／Ｃに対して特異的に標識されたプローブをライゲーション、アレイを染色（シグナルを増強）した後、ＧｅｎｅＴｉｔａｎ ＭＣ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ上で画像としてイメージングを行なった。それぞれの多型の遺伝子型決定は、蛍光強度を基にＧｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｃｏｎｓｏｌｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて行なった。タイピング不良と考えられる多型を除いたのち（ＳＮＰ Ｃａｌｌ ｒａｔｅ ＜０．９５、ハーディ・ワインベルク平衡 Ｐ＜０．００１）、カイ二乗検定（アレリックモデル）を行なうことで、疾患との関連を検討した。カイ二乗検定より算出されたＰ値が０．００１未満となったＳＮＰについて、遺伝子型の決定時の各遺伝子型のクラスタリングの状態を確認し、遺伝子型決定時点でのエラーが疑われるＳＮＰは除いた。

【0062】

次に、疾患の有無と強い関連を示したＳＮＰｓについて、厚生労働省"難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究班"および"難治性肝臓疾患の生体試料などの収集に関する研究班"に登録されたＰＢＣ８１５症例、健常人コントロール６２０例を用いて、ＤｉｇｉＴａｇ２法によりＲｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ解析を行った。追加検体のタイピングと同時に、ＧＷＡＳにおいて用いた検体の確認実験も行なうことで、タイピングエラーによる偽陽性ではないことも確認した。ＤｉｇｉＴａｇ２法は、３２ＳＮＰｓ（３２検体）もしくは９６ＳＮＰｓ（２４検体）のタイピングを一度に行なうことができる中規模タイピングツールである。ＤＮＡ２５ｎｇをテンプレートとしたマルチプレックスＰＣＲを行ない、増幅産物をテンプレートとした多型特異的なライゲーション反応を行なった。その後、ライゲーション産物の増幅を行ない、最後にＤＮＡマイクロアレイにハイブリダイゼーションし、それぞれの蛍光強度を計測することにより、各ＳＮＰの対立遺伝子の決定を行った。

【0063】

ＧＷＡＳにより解析を行った９６個のＳＮＰの解析結果を表１〜３に示す。また、これらの結果から、日本人ＰＢＣ患者に特有の感受性遺伝子として同定されたＴＮＦＳＦ１５及びＰＯＵ２ＡＦ１の遺伝子領域に存在するＳＮＰであって、公共データベースに登録されているもののうち重要性が高いと考えられるＳＮＰについても表４〜７に示した。

【0064】

また、表１〜３のＳＮＰの具体的なプライマーの配列を配列番号１〜１９２として、また具体的なプローブの配列を配列番号１９３〜４８０として、表８〜１０に例示した。但し、本発明のプライマーやプローブはこれらに限られるものではなく、これらの配列のうち１乃至数個のヌクレオチドが欠失、置換、付加、及び／又は挿入されたものであって、本発明のマーカーとハイブリダイズ可能なものも本発明のプライマーやプローブに含まれることはいうまでもない。また、これらのプライマーやプローブは配列表にも示したとおりＤＮＡであるが、同じ塩基を有するＲＮＡや、ＤＮＡとＲＮＡのキメラであってもよい。但し、安定性等の点からＤＮＡが好ましい。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【0065】

表１〜７において、ＳＮＰ００１〜ＳＮＰ０２６、ＳＮＰ０６３及びＳＮＰ０６４は、本実施例で同定された日本人ＰＢＣ患者に特有の感受性遺伝子であるＴＮＦＳＦ１５のＳＮＰであり、ＳＮＰ０９７〜ＳＮＰ１４８は、同遺伝子領域に存在するＳＮＰであって公共データベースに登録されているものである。これらのＳＮＰは、クローン病や潰瘍性大腸炎においては既に疾患感受性遺伝子として欧米人や日本人で報告されていたが、ＰＢＣ発症との関連の報告はない。これらの中でも最も強い相関性（Ｐ＝７．２６×１０^−８）を示したｒｓ４９７９４６２（ＳＮＰ００７）、及びＬＤ（ｒ^２）＞０．８を示したｒｓ６４７８１０６（ＳＮＰ００２）、ｒｓ７８５６８５６（ＳＮＰ０９８）、ｒｓ１３２２０５７（ＳＮＰ１４６）は、ＰＢＣ発症リスクの予測マーカーとして極めて重要であると考えられる。

【0066】

ＴＮＦＳＦ１５は、クローン病や潰瘍性大腸炎の病変部で発現が亢進していることが報告されているが、本発明者はＰＢＣの肝臓局所においてもＴＮＦＳＦ１５の発現が亢進していることを確認しており、本実施例で同定したＴＮＦＳＴ１５のＳＮＰがＴＮＦＳＦ１５の発現の変化を介して、ＰＢＣ発症に関与していることが推定される。このことは、ＴＮＦＳＦ１５を分子標的とした治療法の開発がＰＢＣの根治的治療となり得ることを示唆しており、ＴＮＦＳＦ１５の発症リスクを有する症例の同定に本発明のマーカー及びそれを利用したプローブ及び／又はプライマーはきわめて有用なツールになるものと思われる。

【0067】

表１〜７において、ＳＮＰ０２７、ＳＮＰ０２８、ＳＮＰ０６５〜ＳＮＰ０９６は、本実施例で同定された日本人ＰＢＣ患者に特有の感受性遺伝子であるＰＯＵ２ＡＦ１のＳＮＰであり、ＳＮＰ１４９〜ＳＮＰ２２２は、同遺伝子領域に存在するＳＮＰであって公共データベースに登録されているものである。ＰＯＵ２ＡＦ１は、今までに疾患感受性遺伝子としての報告はない。これらの中でも最も強い相関性（Ｐ＝５．２２×１０^−６）を示したｒｓ４９３８５３４（ＳＮＰ０２８）は、ＰＢＣ発症リスクの予測マーカーとして極めて重要であると考えられる。

【0068】

ＰＯＵ２ＡＦ１はＢリンパ球の分化・成熟に必須の転写因子であり、本実施例の結果は、ＰＢＣの発症にＢリンパ球が関与していることを示唆すると共に、ＰＯＵ２ＡＦ１を分子標的とした治療法の開発が必要であることを示唆している。また、Ｂリンパ球の疾患発症への関与が報告されているＳＬＥ、ＲＡ等の他の自己免疫疾患においてもＰＯＵ２ＡＦ１が治療の分子標的となる可能性があり、本発明のマーカー及びそれを利用したプローブ及び／又はプライマーを用いて、ＰＢＣ以外の自己免疫性疾患の大規模スクリーニングを行うことが可能となり得る。

【産業上の利用可能性】

【0069】

上述したように、本発明のマーカー及びそれを利用したプローブ及び／又はプライマーは、極めて簡便で廉価にかつ正確にＰＢＣの発症リスクを予測することができるので、ＰＢＣ発症リスク予測キット等として用いた場合極めて有用である。

【配列表フリーテキスト】

【0070】

配列番号１：sense primer for SNP001:AGTCATGAAGCACTGTTTCTACTAGGTTCTATAATCAAAGTA
配列番号２：antisense primer for SNP001:CACCCAAGTAGAGTACAGTGTACCTAAAATGTAGTTTCTA
配列番号３：sense primer for SNP002:TGGCGTCTGTTCCGATTTGTTAGATGTGATTCTGATTA
配列番号４：antisense primer for SNP002:TCCCCATATATCAGCTGGAGAGCTTTGCAGTCTAA
配列番号５：sense primer for SNP003:TTCTACTGTAGCTCCCCAGAGAAGAGAGCTAGGGCTA
配列番号６：antisense primer for SNP003:CCCCTGAAACAAAAAAAGGGGAACATTACATGCTTTAATGA
配列番号７：sense primer for SNP004:TTTTCAGGTCAGACCACTCAGTCTCAGAAAGGCAAA
配列番号８：antisense primer for SNP004:GCCCCAAGAAAACCCCTGGTTATAATTACATTTGAACAAA
配列番号９：sense primer for SNP005:TTTTCAGGTCAGACCACTCAGTCTCAGAAAGGCAAA
配列番号１０：antisense primer for SNP005:GCCCCAAGAAAACCCCTGGTTATAATTACATTTGAACAAA
配列番号１１：sense primer for SNP006:TTCCAACTACTCCCATGTCCTGTTGAGCCTCCTTA
配列番号１２：antisense primer for SNP006:CTGCCTTCAGAGGGCTTTTTCTAAAGCATCACTTTATCTA
配列番号１３：sense primer for SNP007:GGATGCTATAATTTCTTTACCCACTCTTTTTCTTGGGTTTAGAA
配列番号１４：antisense primer for SNP007:TCTGACTTCCCATGACCTGCGGTTCTTCTTTAACATAAA
配列番号１５：sense primer for SNP008:AAATTGCAAGCTGGCTGTCTGGAACCTTAACAGTA
配列番号１６：antisense primer for SNP008:CATCACGAACTTGCTATGTGACTTCAGGCTGTTCA
配列番号１７：sense primer for SNP009:GCCCAAATCTTCCGATAACTGAAAAACATCCATATTTGAATA
配列番号１８：antisense primer for SNP009:TTTTCTCAATTTGTGGTTTTTGCTTGGGTTTGTGGTTTA
配列番号１９：sense primer for SNP010:AAATCTCCAAACTGCTTCCCTGAACTAACTTACATTCCTA
配列番号２０：antisense primer for SNP010:CCACAAGTTTTAACAAATCGGTTTGAACAAATAACTTATA
配列番号２１：sense primer for SNP011:GTTGATGGATTAATGCAAACAATGTACTTTTATGAAGAATAA
配列番号２２：antisense primer for SNP011:GCTGTAACACTCTAACATCCAAGGATTTATCCTAGTCTGATAAA
配列番号２３：sense primer for SNP012:AGCCTATGGTATTCCTTTATAGCAATGCAAAACGGAGTAA
配列番号２４：antisense primer for SNP012:CCTCACTGTCAGAGATTCTGGGTCAGATAAATCCAAGA
配列番号２５：sense primer for SNP013:CTAGTTTGTAAGCTTGGTTCTACAGTGAAAACATTGAGTA
配列番号２６：antisense primer for SNP013:GTTTGGCTGTGAGTAAGGGATAGAGAGATGGTACAGAAA
配列番号２７：sense primer for SNP014:CTAGTTTGTAAGCTTGGTTCTACAGTGAAAACATTGAGTA
配列番号２８：antisense primer for SNP014:GTTTGGCTGTGAGTAAGGGATAGAGAGATGGTACAGAAA
配列番号２９：sense primer for SNP015:GCCAGGCCTAAATTCTATTTTTAATAACTAATACGAAAGTGAA
配列番号３０：antisense primer for SNP015:GCTTGTTCTACAGAAGATCATTAATGTTTTGTGACTATAT
配列番号３１：sense primer for SNP016:GTGCTCTACCCAACTGCTAGTATCTAAGGTGCAAGA
配列番号３２：antisense primer for SNP016:CCTTCCTTCTGCTTGAGGAGAGGAGAGGAAAGAATAA
配列番号３３：sense primer for SNP017:CTTTGTTGGAATCATGTATAGAACATGCCTCTGAGTGCTAA
配列番号３４：antisense primer for SNP017:TTTCAGAAGTCTGGGTAATTCAGTCTAGAGAATAGCTATA
配列番号３５：sense primer for SNP018:TGCCAAACAAGCTAACGCGAAGTCTGTTCTCTGCAA
配列番号３６：antisense primer for SNP018:GCACAGGTAGATTCTGCTTTCTAAAAATTTCACCTTTCTCTA
配列番号３７：sense primer for SNP019:TGCCAAACAAGCTAACGCGAAGTCTGTTCTCTGCAA
配列番号３８：antisense primer for SNP019:GCACAGGTAGATTCTGCTTTCTAAAAATTTCACCTTTCTCTA
配列番号３９：sense primer for SNP020:GGCTTTCTTAGCATTGCTTGACAGAGACTGAGATTAGAAA
配列番号４０：antisense primer for SNP020:AGGGACTTGAGAGAACAAAAATGGCTAAGGGAAAATTTTA
配列番号４１：sense primer for SNP021:ATGAGATGCAGTCAGGTGTTACTAGTGTCTTCAATTATAT
配列番号４２：antisense primer for SNP021:CACAGGAAACTTCCCTATACTGGCAGATACACTTGTGA
配列番号４３：sense primer for SNP022:AAGACAACTTGGTTTTGTTTAGATGCTTTGCCACTAGAAA
配列番号４４：antisense primer for SNP022:ATTGAATGTCCTACCTTGTACTTTCTGCAATGCCTATCAAA
配列番号４５：sense primer for SNP023:TGCATTAGGAAAAGGACTGTGTACTTTGCTGAAATTGGTA
配列番号４６：antisense primer for SNP023:TCTGAAAATGGAAAACAGAACGGTAATTGTCTCCATCAAA
配列番号４７：sense primer for SNP024:CTGGACAATCTTTGACCTGACATGGACATCTTCTCAAA
配列番号４８：antisense primer for SNP024:CATAAGCAGCCATTAGTGTTGGGGTTCTGACTACAAA
配列番号４９：sense primer for SNP025:CTTAAGTTTCTACATTTCAAGCAGCACAAACCATGGACTA
配列番号５０：antisense primer for SNP025:GGTTGAATTGACATTACTGTGGGTAAGTAAGAAGCATCTTTA
配列番号５１：sense primer for SNP026:GCAGATGAACCTGGACCTGCCGTAAAACTCATGAA
配列番号５２：antisense primer for SNP026:TGCACCCAAGTTCTTTCAGTGATCGACACTTGCGA
配列番号５３：sense primer for SNP027:GTGATGGAGGTAATACTTGCCAATCATCCTTCTTTCTGAA
配列番号５４：antisense primer for SNP027:AGCAGATTTCTTTTTTTCTTTTGGACCTTCAAGGTGTCTA
配列番号５５：sense primer for SNP028:GCTTCACCTCTCTAGGGACCTAGAAAATGCTTCCTAA
配列番号５６：antisense primer for SNP028:ATTGATTATTTCAGCTTGTCCTCACATACACTTTCATATA
配列番号５７：sense primer for SNP029:CAAACAAACAAAAAAACCCAACATCCAAGGGTGTCAA
配列番号５８：antisense primer for SNP029:TGGGGTTGCTTGATCCAGACTTTTCTCAGAAACACA
配列番号５９：sense primer for SNP030:CTCTATCTTCAACAAAAACTATGGAGTGGTTCCAGCCTAA
配列番号６０：antisense primer for SNP030:CTCACTTTTGGAATAGGAATGTCTGTCTTATGCCGTATCA
配列番号６１：sense primer for SNP031:CCAGGCTTTTTTGTGAGTTTTGAGCATTATATTCACATTA
配列番号６２：antisense primer for SNP031:AAGAAAAAGACTCTGAGAAATGATTTTCTTTTCTTGAAAA
配列番号６３：sense primer for SNP032:TGTCCTGTCTTGCCATAAATGAAGCCCTTCTTATTGAATA
配列番号６４：antisense primer for SNP032:GAAGTGAAAATGAAGATTCAACGTTCCTCTAGAGTGGGAA
配列番号６５：sense primer for SNP033:CTTTGCTTGTGGACATCCAGATGGAAATTGGTTTTATA
配列番号６６：antisense primer for SNP033:AAAAAAGGCAATAAATGTCTTTTAGTTCCAATCCTAATTA
配列番号６７：sense primer for SNP034:AGGGCTCTAAAGAGCATTTGGTTGGTTCCAAAAATAAAAA
配列番号６８：antisense primer for SNP034:CCCGTAGGCACCAGGGAAAAGCATTTTCTTGTTCA
配列番号６９：sense primer for SNP035:TCCTTGATTGCAGGTATGCAAGTGGACAGTGATATCTA
配列番号７０：antisense primer for SNP035:GGCCTTTGATGCTTGTAAAATCAATATTTTCTCATAGTATAT
配列番号７１：sense primer for SNP036:AGGTTTTTTCTTGGAAGTTAAGTATCCTCTACTTTTTCGCTA
配列番号７２：antisense primer for SNP036:CTTAAATTCCCATGGTCAGCCAAAACAGTGCTTAAAACTAA
配列番号７３：sense primer for SNP037:ATTTTGCCTGTATGACTTGGAGTTCACATCATTAAGAATA
配列番号７４：antisense primer for SNP037:ATGTCTTTATCTCAACGAAAGCAAGACCATTAAATGAAAAGAA
配列番号７５：sense primer for SNP038:ATTACCTGCAACAGAAGTCAGCACATTCTTTCTATGAAGAA
配列番号７６：antisense primer for SNP038:AGCACTTTTTTTAGTTACTAAGCCTTTTATTCAGATAGCACACTA
配列番号７７：sense primer for SNP039:ACTCACATGTTGGTTCACCATATAAAATCAGCAAAAATGTCA
配列番号７８：antisense primer for SNP039:GTGTGATTTTTCTCTTTGGATCTACTTGTATGTTGAATTAATA
配列番号７９：sense primer for SNP040:AGAACTACAATAACCAGAGACTTTCATGACCAAGAATTTG
配列番号８０：antisense primer for SNP040:ATCTTTTAGCTGCTTATTAAAGTTGTCATAGGCACAGAAA
配列番号８１：sense primer for SNP041:ATAATACTTCACATTTTAACCTTCAAAGAGCTTTGCTTTTA
配列番号８２：antisense primer for SNP041:AGATGATGGAAATCAAGGAGGCATAAAGATGGCTAAATTA
配列番号８３：sense primer for SNP042:CATAGGCACTTCGACCAGTCCTACCGTAATATTCAAACA
配列番号８４：antisense primer for SNP042:AGGGATGGCAACTAAATAAAAGTACCCTAAGCGTTTCTAAA
配列番号８５：sense primer for SNP043:GGCATCATCTCATTTGTTGAGGGCCTGAATAAAACAAAAA
配列番号８６：antisense primer for SNP043:AGATAAAGTAAATATTTTCACGGTCGTTAGGATACTTGAAA
配列番号８７：sense primer for SNP044:ATGTTGCTTATGAATAAAAAAAACCCCAATAAAACTTGCATA
配列番号８８：antisense primer for SNP044:ACACTGGATTTTCTTTCTCAAAAATGACCTCTTAGGTTCTTA
配列番号８９：sense primer for SNP045:TTAAACTGGCAGATGAACCTGGACCTGCCGTAAAA
配列番号９０：antisense primer for SNP045:TCTTTCAGTGATCGACACTTGCGACTTAGGTTGAGATA
配列番号９１：sense primer for SNP046:AGAAGCCCGAGGAATGAGGCTAAGGGAGAAGAGGA
配列番号９２：antisense primer for SNP046:ATTCAGGCACCTCTAGCGTGCTTGCCCCTTGAAAA
配列番号９３：sense primer for SNP047:CTTCCTGTACAGCCTGTGGAACTCTGAGCCAATTA
配列番号９４：antisense primer for SNP047:AGGGACTATTCTTGTGAGTCTTTTTGTATTGTTCAGTTTATTA
配列番号９５：sense primer for SNP048:CTCTGAAACCAAAGAAAAGTCATTTAAAATCTCCCAAATA
配列番号９６：antisense primer for SNP048:GTTTGTAATTGACATTATCTCCAATCCCTCAAATAGTCGTA
配列番号９７：sense primer for SNP049:TAATCTCAAGTACCCAGGGACACAAACACTGCGGAA
配列番号９８：antisense primer for SNP049:GGTAAAAGGGATGGGGCCCAAAGATTTGCATTTCT
配列番号９９：sense primer for SNP050:AAAAGTCCCACACCTGTTCCTGATAAAGACTCTCACAA
配列番号１００：antisense primer for SNP050:TCAAACTACCGACCTCCAAACCGCAAGGTACACTT
配列番号１０１：sense primer for SNP051:CAGCATGCCATTCAGTATCTTTTCTTACACAACAGTTATT
配列番号１０２：antisense primer for SNP051:TTGACAACACTGTGTGACAGTCTTCTGGTACCCAGA
配列番号１０３：sense primer for SNP052:GAGTTTCTGGGACGATGGATATTTGCGTTCCTCTT
配列番号１０４：antisense primer for SNP052:TAGCCCAGTGCTGGCTGTGGTCAATACTCAGAGGT
配列番号１０５：sense primer for SNP053:CAAAATGATCCTTTTCTTGAATTCTGTTCCTTAAAGTAACC
配列番号１０６：antisense primer for SNP053:TTAACTTTGGTGAGGCTCCACAGTCTACTGATTTCTG
配列番号１０７：sense primer for SNP054:TACAAGTGATCAAGTATTAAGAATGTATTCCCAGGGGAAGT
配列番号１０８：antisense primer for SNP054:ACTTTGCATTGTTGTTTACAATCAAGTTCAGGAGAAAGAC
配列番号１０９：sense primer for SNP055:TTTTACCAATCATTATTCTGGAGGCCACAAGATTTGCAAC
配列番号１１０：antisense primer for SNP055:TATGAAGTAGAGGAGATGGACACTCAACACGGTGACAACT
配列番号１１１：sense primer for SNP056:GTTCCAGTTGTCTGTGTCAAAAGGGAACAAAAGGAAGAA
配列番号１１２：antisense primer for SNP056:GTCTATCACAGAGATTGCCCACAGAGAACATGCAA
配列番号１１３：sense primer for SNP057:AGTTATCAAATAAATACCGAATTTGATGAATGAGAAAGAACAC
配列番号１１４：antisense primer for SNP057:AATCTATGGACAAGATATGAAAGTCTTCAGAGTCATAGAT
配列番号１１５：sense primer for SNP058:GTATTTTTTATGCCCCAATTTTTTTCTTTTCTCTTTTTGGG
配列番号１１６：antisense primer for SNP058:AGTGTAACAAAGGTGCTAAAAGTCCAGTAAAAACTTTACCA
配列番号１１７：sense primer for SNP059:TTATAGATCTGCTTTTATTTCATTTTAAAGGTGTGGGTCT
配列番号１１８：antisense primer for SNP059:ATAGGAACAATTACCACAATTCAAATTAGGAGTACTTTTT
配列番号１１９：sense primer for SNP060:CTTGTCAAGCTTCACAAATGTTCTGTTGAAAATTTGACGA
配列番号１２０：antisense primer for SNP060:TGGAAAAAAGGCGTCAATTCAATCCTTTCCCACCA
配列番号１２１：sense primer for SNP061:TTTTAAGGGGAACATGTTATTTTAGAAAATTGCCATTACC
配列番号１２２：antisense primer for SNP061:CTAGTATATGTGACAGTGATGTTTGCTGTAAGGACTTAAAC
配列番号１２３：sense primer for SNP062:AGTAGGGAGAGAGATTCTTACATAAAATTAGGATCCCGAG
配列番号１２４：antisense primer for SNP062:GGGAGATTCTTAGTGTATGTCTTCTCAATATTGCTTTCTCC
配列番号１２５：sense primer for SNP063:CCCCTGCAGCCACTTAATTTATATTTAAGTCACTTAAGAA
配列番号１２６：antisense primer for SNP063:GTCTCTTGGTGTGGGCTATTCTATGCTGCATCACA
配列番号１２７：sense primer for SNP064:TCCAAAGCCTGCAGTGACTCCTCCAATTCATAAGC
配列番号１２８：antisense primer for SNP064:ATTGAAGTCACTAATTAACACGTCGTCTCTACTAGCCTCA
配列番号１２９：sense primer for SNP065:TTAAATTCATGAATCCATAAGATTAAACCACTTGAGAGTA
配列番号１３０：antisense primer for SNP065:AGTGATTTCTATAAGAGGGAAACAAACTGTGACATCTGCTATA
配列番号１３１：sense primer for SNP066:GAGCGTGCGAGGAAAGAGTAAGTCCTAAGGAGGTA
配列番号１３２：antisense primer for SNP066:GTCCTATACTCTGGGGACTCAGGAAGAAACTGACTCA
配列番号１３３：sense primer for SNP067:GCTTTGATCCTAACCCTTTTCAGTCTTCATCTTTCTAGAGTA
配列番号１３４：antisense primer for SNP067:GCATTTGATAACATTATAAATGGAAGTTTACATGAAGGAATATA
配列番号１３５：sense primer for SNP068:GCTAGAGGAGATGCTGTCACTTTTGTGAATGCATTCTTA
配列番号１３６：antisense primer for SNP068:TTTAAAAGCCACAAAGAAGAGACGCTCACCCAGAGA
配列番号１３７：sense primer for SNP069:GCTAGAGGAGATGCTGTCACTTTTGTGAATGCATTCTTA
配列番号１３８：antisense primer for SNP069:TTTAAAAGCCACAAAGAAGAGACGCTCACCCAGAGA
配列番号１３９：sense primer for SNP070:GCTAGAGGAGATGCTGTCACTTTTGTGAATGCATTCTTA
配列番号１４０：antisense primer for SNP070:TTTAAAAGCCACAAAGAAGAGACGCTCACCCAGAGA
配列番号１４１：sense primer for SNP071:CCTGGTTCTTGGTTCTAAGAAGATCAGAGAAAGACGAGA
配列番号１４２：antisense primer for SNP071:TTCTCTTGCCCCAAGCAACAGTCCTAATGTCTTCCAA
配列番号１４３：sense primer for SNP072:AATCCCAGGAATTTGGATGAATATGCCATGCTGGATA
配列番号１４４：antisense primer for SNP072:GTAATGCCTAAAGCTCTTATCCCTATGCCTAGAGCATA
配列番号１４５：sense primer for SNP073:ATAGGGCTTACTATGTGTTAAGCACTGTTGAAAGTATTTA
配列番号１４６：antisense primer for SNP073:CATGGGGATCCCTATGTAAGTGGAAACCCTGATCA
配列番号１４７：sense primer for SNP074:ATCTTAAGGACATCATTCAGTGAGTTTTGGAAAATATGTA
配列番号１４８：antisense primer for SNP074:AGCCAGTGATTTCATTCTTAAGTATTTATCCAGAAGAAATA
配列番号１４９：sense primer for SNP075:GACAAAGTTCAAAAGAGACCACAAAAGTACCAGAAGGTAA
配列番号１５０：antisense primer for SNP075:GCACTACTTTAATTCCCAAGTATAGGAAGAAGAAACAGACTTA
配列番号１５１：sense primer for SNP076:TTGCACTCATCTCTAAGTGGAAATCTGAAGACATGTTCTA
配列番号１５２：antisense primer for SNP076:GACAAAAGATAGCAAGTGTTGGCAAGGATGTAGAGAAAA
配列番号１５３：sense primer for SNP077:TTGCACTCATCTCTAAGTGGAAATCTGAAGACATGTTCTA
配列番号１５４：antisense primer for SNP077:GACAAAAGATAGCAAGTGTTGGCAAGGATGTAGAGAAAA
配列番号１５５：sense primer for SNP078:CACTATTAAGCAGACATTTCAGTTGGTAGAATCCATGTAGAA
配列番号１５６：antisense primer for SNP078:ACCATTTATCTTAGCAAACACGTAAAGTACTATATTTCTTTGCTA
配列番号１５７：sense primer for SNP079:TCACAACTTGTGAAATTCAGGCTGCTATAGGAGTGTCTA
配列番号１５８：antisense primer for SNP079:AGCTGTAAATGGACTAAGAAATGTGAGTTTCATTAGAAGGTA
配列番号１５９：sense primer for SNP080:GATATTTCATGAGCACTTTGCAAAGTCACTATGAGAAGCA
配列番号１６０：antisense primer for SNP080:TCAATTGTGTGAATTTGTAGTTCCCACATACAAGTGAGAA
配列番号１６１：sense primer for SNP081:CCTTGTACGGCTACAAGGTTTACCTGTTGTTTAGGTAA
配列番号１６２：antisense primer for SNP081:TGCATTTCCGTCCCACCATCTCACCTACTGAGAGTA
配列番号１６３：sense primer for SNP082:CCCTTATTCAAACCAAATCTACTGTAGAACTTCAGTATAAGAATA
配列番号１６４：antisense primer for SNP082:AGTGAGAGTAGCCCTAACAATGGATTCATGAGAAACATCA
配列番号１６５：sense primer for SNP083:TGGAGGAAAACACACCCCGGTCTCACATTAAAGAA
配列番号１６６：antisense primer for SNP083:CCACTGCTTATGGAAATAAAGCCCCTCCTGTAAAGAA
配列番号１６７：sense primer for SNP084:TCTACACTTCCAGATGGTGAGCCCATGACTTACTTAAA
配列番号１６８：antisense primer for SNP084:CCTTTTCTCTTTGAAGCCGACAGTTTGGCTTCTTTA
配列番号１６９：sense primer for SNP085:AGAGGAGGAAATTAAAGCTAGGAGAGTTTAAACAATGTGA
配列番号１７０：antisense primer for SNP085:CATAATTAATTTCCAAACATTTTTTACACACAATTTTACACATA
配列番号１７１：sense primer for SNP086:CAAAGCATTGTTATGCAGATTAAATGAACTAATATGTGTA
配列番号１７２：antisense primer for SNP086:ATGAATGAAGAGACAGAGAAAATGAAAACGAGATATAAATA
配列番号１７３：sense primer for SNP087:AGGCTGTTACAAGGATCAACTCAGATACTGCATGAAAA
配列番号１７４：antisense primer for SNP087:TGTCTTACATGACGGCAGACAAGAGAGAATGAGAACTA
配列番号１７５：sense primer for SNP088:CGGGAACAAGGAGATCAATTCCCTTAGAAGACCAA
配列番号１７６：antisense primer for SNP088:CCACAATTGTAGCCACTTCCTTGGAGGCTTTCATTA
配列番号１７７：sense primer for SNP089:ATTCACTCAACACATACTTTCTGAGAGCCTACTCTGAGTTA
配列番号１７８：antisense primer for SNP089:GGTGAATCCAAATAAAGTTTGTAAGTTAGTTCATGGTATTA
配列番号１７９：sense primer for SNP090:GCTGCTAATTGTATACCATTCAGTTCCTGGTCTTTATATCAAA
配列番号１８０：antisense primer for SNP090:TTCAAAAGAGAGTAAGCAACTTACCCAATGTCATCCAGCTA
配列番号１８１：sense primer for SNP091:GGGCCTTGTCTCTCATTTCTGGTCCAATTAATTTCTTAAA
配列番号１８２：antisense primer for SNP091:TCCCACTTGGGCGGAGTCTCAAGTTCTCATTCTGA
配列番号１８３：sense primer for SNP092:GGGCCTTGTCTCTCATTTCTGGTCCAATTAATTTCTTAAA
配列番号１８４：antisense primer for SNP092:TCCCACTTGGGCGGAGTCTCAAGTTCTCATTCTGA
配列番号１８５：sense primer for SNP093:CCAGCTCTCTGGGAGGTAGTTAGTAGGAATGCTTA
配列番号１８６：antisense primer for SNP093:GAGCCTGGGCATCAAGTGCACAGGAAGACAGTTAA
配列番号１８７：sense primer for SNP094:CCAGCTCTCTGGGAGGTAGTTAGTAGGAATGCTTA
配列番号１８８：antisense primer for SNP094:GAGCCTGGGCATCAAGTGCACAGGAAGACAGTTAA
配列番号１８９：sense primer for SNP095:TAAGGCACATACACTTTGAGTAAACTCCGGGGTGATATTA
配列番号１９０：antisense primer for SNP095:GAGCCAGACCTCGTCTCAAAGAAAGAAAAAAAAGGAGAAA
配列番号１９１：sense primer for SNP096:GAAATACAACAAACACCCACACGCGAGCCAACGGAAA
配列番号１９２：antisense primer for SNP096:ACAACTTCCCAGGTTAGCCATTATTATCACCCCATTTTAAA
配列番号１９３：query probe 1 for SNP001:TGAGAGGAGAACTTGTGG
配列番号１９４：query probe 2 for SNP001:GTTGAGAGGAGAACTTGTGA
配列番号１９５：query probe 1 for SNP002:GAGTCTGCTGTCCTGG
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配列番号１９７：query probe 1 for SNP003:CTGAGGTCTTTTTCAAATCTATG
配列番号１９８：query probe 2 for SNP003:ATCTCTGAGGTCTTTTTCAAATCTATA
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配列番号２０１：query probe 1 for SNP005:GAGCTGGGAACTGATTTTTA
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配列番号４０５：common probe for SNP021:AGGTTACATGAGGCAGGAATAAGAAGTCAGACAGAGAC
配列番号４０６：common probe for SNP022:TTCAAAGTTTCCCATTCAAGACCCATGTTTTCT
配列番号４０７：common probe for SNP023:GCTCCATTCAAGAAGTCATGGGCCTACC
配列番号４０８：common probe for SNP024:GGCCGTTGGCTGCCTACCGTC
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配列番号４１０：common probe for SNP026:ATACACACACAACACATACATACACAAGACACAACAC
配列番号４１１：common probe for SNP027:GTCATGGGTGGAGCTATAGGGCTGG
配列番号４１２：common probe for SNP028:GCAGCCCTTTCTCCTCTAGCTGG
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配列番号４１９：common probe for SNP035:ACCTATGGAGATAAAAGATTTTGAATCCCTGTGT
配列番号４２０：common probe for SNP036:TTTCACCGAGGTCACTCCAGGTTCTAAATTTGTGAAA
配列番号４２１：common probe for SNP037:CAAGAGTACTTTTTTTTTTTATTTCAGCTTTTCATGC
配列番号４２２：common probe for SNP038:GCTTTAATTAATTTGAAAATCCCTATTCACCAAA
配列番号４２３：common probe for SNP039:GCTTCTCTTGTCATGAAAAATCAACATGAAAACAGCAAA
配列番号４２４：common probe for SNP040:AAGAGGAACTGTAGGATGAAGAGTTTCCTAAAACC
配列番号４２５：common probe for SNP041:ACCTGCCTTTGGCCTCAAATGG
配列番号４２６：common probe for SNP042:CCCCCATGGACACTGTTTGTGTAGC
配列番号４２７：common probe for SNP043:CCATGGTTCTTAAGCCTCTGGACTCT
配列番号４２８：common probe for SNP044:TTCAAATTCACCTTAAAATGCGCCAGG
配列番号４２９：common probe for SNP045:TGACTACTATAATTGAACCTCTACTGTCTCAGGCAC
配列番号４３０：common probe for SNP046:TCAAAAGCGTCACTCCCAGTTTTGGAGC
配列番号４３１：common probe for SNP047:TACCCCTTCTAAGGTCTCCTCTGCTTTGAAGAAGA
配列番号４３２：common probe for SNP048:CACTCCCCAATGTAATGATATTAGGATGTG
配列番号４３３：common probe for SNP049:GGTTCTCAAAGTGTATTCCCCAGACC
配列番号４３４：common probe for SNP050:TTGCTGCTGGGATAGGTCACCGC
配列番号４３５：common probe for SNP051:TATAAACACATCCCTGAATGTTTTCCTTTTCCTCTGT
配列番号４３６：common probe for SNP052:CTACCATATTCCAGAGCCCACGCTCA
配列番号４３７：common probe for SNP053:GATGAACCTGTCCATGGAGCTCCAT
配列番号４３８：common probe for SNP054:GTATTCCAGACATCTCCAGCCTGTGTGC
配列番号４３９：common probe for SNP055:ACTCTCTAGCCCTCGATCTGCTCTTG
配列番号４４０：common probe for SNP056:GTAGTAGAGGAAGAGCTCTTCAAAGAAGGCCAA
配列番号４４１：common probe for SNP057:AAAGGTATCTAATAAGTACTGCATTGAACAGT
配列番号４４２：common probe for SNP058:GAGGGTATCCCAGAGAGGAGAGAGCT
配列番号４４３：common probe for SNP059:CCGTGTCTGTGTGCATGTGGGAG
配列番号４４４：common probe for SNP060:CTCCGTAAAAGAAATTGCCTTACCTGCA
配列番号４４５：common probe for SNP061:GAGGGTTCCATATTCAGACACAACATGGGAG
配列番号４４６：common probe for SNP062:AGAGAAGCTAATATATGTCTAATTGGTGTTGC
配列番号４４７：common probe for SNP063:CCCCCTCCTTTATAAAATTGACACCCATGC
配列番号４４８：common probe for SNP064:GTCATCTGAAAATTTCTCATCATCGATGTTAACTGAAC
配列番号４４９：common probe for SNP065:TGAAAGTTTCCTACAAAAATTTAAACTATGAGCA
配列番号４５０：common probe for SNP066:CATGGGATAATCGTGCCAGGGAAACAGAACAATTG
配列番号４５１：common probe for SNP067:CTTTGCATTTTGAAGGCATGTAACATGTAATCAGTCTT
配列番号４５２：common probe for SNP068:GACCCATTGAAAACATAGCATAACCCAATTCTGC
配列番号４５３：common probe for SNP069:TCATGGAATACTCTCCATACTCTTTTTCCCCCC
配列番号４５４：common probe for SNP070:TGCTCTTCCTGGCCTAGTGCAGTT
配列番号４５５：common probe for SNP071:CTAAGAGATGTTAAATGAGTCATCCAAGGCCATACAG
配列番号４５６：common probe for SNP072:CACCCAAGGGGAGAAATGGGAGGG
配列番号４５７：common probe for SNP073:TGATGAAGATTAAATGGGAACGTGCATGCAAAG
配列番号４５８：common probe for SNP074:GTATAGGCAGTTCCTTTTCTGCTGAATAGTATTCCA
配列番号４５９：common probe for SNP075:CCAGCTGGAGTGCCTCAGATCATAGTAAC
配列番号４６０：common probe for SNP076:TTTTCCATAATGGCTGTACTAATTTACATTCCCACCA
配列番号４６１：common probe for SNP077:CGGTTAATTCAATTCAACAAGAAATTATTGAGAG
配列番号４６２：common probe for SNP078:CATTTGAGAGGGTGCAGAAGCAACC
配列番号４６３：common probe for SNP079:AGCTCCCCATGTATTATTTTGGTTAATCCTCACA
配列番号４６４：common probe for SNP080:CCTCAGACTGTACTTTATGCCTAAGGAATAGCT
配列番号４６５：common probe for SNP081:TGTTTTTCATAAGGCTGTCTTTGGTCTTGAAAAGCC
配列番号４６６：common probe for SNP082:TGAAGCTGTGAAGACTATGTGTTCGGTCT
配列番号４６７：common probe for SNP083:CACAGAAGCGGAGGTACCCTGAGC
配列番号４６８：common probe for SNP084:TCCGTGGGCATAGCCGACATCAG
配列番号４６９：common probe for SNP085:CCATAGAAAATCTTCATAGTTTAGAGGTTGTTGAGCCT
配列番号４７０：common probe for SNP086:TTCATTAGTCTCACTCTAGTGTTACTATGGCCAACA
配列番号４７１：common probe for SNP087:CTTGACTTCTTCCCCATGCCTAATGTTCCC
配列番号４７２：common probe for SNP088:TTTACCCCTTCACTTTCTAGCCCCAGGG
配列番号４７３：common probe for SNP089:TCATGCTATATTCATTGCTAGTTGACAAATTTTTT
配列番号４７４：common probe for SNP090:TTCCCTGCCCCCTGTTTCATGG
配列番号４７５：common probe for SNP091:CCTTGAACAGGCCAACCATGGTCC
配列番号４７６：common probe for SNP092:AAGGTCATCCAGTAAAGTCCTAGGAGCTAGAG
配列番号４７７：common probe for SNP093:ACCTGAGGCACAAAGGTTCTATATAGGAGTG
配列番号４７８：common probe for SNP094:CCCAGGACAGGCCCTTAGCCC
配列番号４７９：common probe for SNP095:AGAAAGTGGGTGGTCCAGCCAG
配列番号４８０：common probe for SNP096:GTCTTACTCTTCATTTCACCCTCGATCAGTAGCT

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]