特許 6249517 体感温度低減用外用剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6249517

(24)【登録日】2017年12月1日

(45)【発行日】2017年12月20日

(54)【発明の名称】体感温度低減用外用剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/045 20060101AFI20171211BHJP

   A61K 31/11 20060101ALI20171211BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20171211BHJP

   A61K 31/618 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171211BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/045

   A61K31/11

   A61K31/196

   A61K31/618

   A61P43/00 105

【請求項の数】5

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2013-232206(P2013-232206)

(22)【出願日】2013年11月8日

(65)【公開番号】特開2014-111592(P2014-111592A)

(43)【公開日】2014年6月19日

【審査請求日】2016年9月6日

(31)【優先権主張番号】特願2012-245973(P2012-245973)

(32)【優先日】2012年11月8日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000000918

【氏名又は名称】花王株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100077562

【弁理士】

【氏名又は名称】高野 登志雄

(74)【代理人】

【識別番号】100096736

【弁理士】

【氏名又は名称】中嶋 俊夫

(74)【代理人】

【識別番号】100117156

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 正樹

(74)【代理人】

【識別番号】100111028

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 博人

(72)【発明者】

【氏名】森 秀樹

(72)【発明者】

【氏名】木下 和樹

【審査官】 馬場 亮人

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５２３３８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０２９９９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２５０４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１７５７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 The Scientific World Journal［オンライン］，２０１２年 ４月 １日，Volume 2012，<DOI:10.1100/2012/982725>

【文献】 Cellular and Molecular Life Sciences，２０１１年 ８月，Volume 68, Issue 15，p.2589-2601

【文献】 The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics，２０１２年 ８月，Vol.342, No.2，p.416-428

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／０４５

Ａ６１Ｋ ３１／１１

Ａ６１Ｋ ３１／１９６

Ａ６１Ｋ ３１／６１８

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ

／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール、４−（１−メチルエチル）ベンゼンプロパナール、アントラニル酸ｃｉｓ−３−ヘキセニル、及びサリチル酸イソブチルから選ばれる１種又は２種以上であるＴＲＰＶ１アンタゴニストを有効成分として含有する体感温度低減用外用剤。

【請求項2】

ＴＲＰＶ１アンタゴニストが、０．００１質量％の含有量でカプサイシン３０ｎＭのＴＲＰＶ１活性を５０％以上抑制する請求項１に記載の体感温度低減用外用剤。

【請求項3】

ＴＲＰＶ１アンタゴニストの含有量が、０．０５質量％以上１０質量％以下である請求項１又は２に記載の体感温度低減用外用剤。

【請求項4】

皮膚表面が衣服で覆われている部位に適用する請求項１〜３の何れか１項に記載の体感温度低減用外用剤。

【請求項5】

体感温度低減用外用剤の皮膚への適用量が、０．１〜４．８ｍｇ／ｃｍ²皮膚表面である請求項１〜４の何れか１項に記載の体感温度低減用外用剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、体感温度低減用外用剤に関する。

【背景技術】

【0002】

生体には、周囲の温度を「冷たい」、「寒い」、「涼しい」、「暖かい」、「暑い」、「熱い」等の皮膚感覚で感じとることのできる温度感覚が備わっており、これによって周囲の温度に意識的・無意識的に対応して適切に体温を調整することができる。著しい高温や低温は生命の危険を伴うおそれもあるため、温度感覚が正常に機能することは、非常に重要なことである。

【0003】

こうした温度感覚は、感覚神経細胞の細胞膜等に存在する温度受容体が、外界から与えられた刺激を電気信号に変え、これが神経細胞を介して脳へと伝達されることによって起こる。従来より、具体的な温度受容体としていくつかのものが存在することが知られており、各々固有の活性化温度閾値を有している。

【0004】

例えば、ＴＲＰＶ１（ＴＲＡＮＳＩＥＮＴ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ ＣＡＴＩＯＮ ＣＨＡＮＮＥＬ ＳＵＢＦＡＭＩＬＹ Ｖ１）なる温度受容体は、４３℃の活性化温度閾値を有しており、この温度以上の熱刺激が与えられると活性化されるが、かかる温度閾値は痛みを引き起こす温度閾値とほぼ一致しているため、感覚神経を通じて熱さが知覚されるだけでなく、痛みも惹起する場合がある。そのほか、他の温度受容体の活性化温度閾値としては、ＴＲＰＶ２であれば５３℃、ＴＲＰＶ３であれば３２〜３９℃、ＴＲＰＶ４であれば２７〜３５℃、ＴＲＰＭ８であれば２５〜２８℃であることが知られている。

【0005】

こうしたなか、温度受容体によって引き起こされる知覚を緩和又は低減するには、対応する温度受容体のアンタゴニスト（不活性化物質）を作用させればよい。例えば、特許文献１には、ＴＲＰＶ１アンタゴニストとしてｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノールを用いた皮膚刺激低減剤が開示されている。これによって、４３℃以上の温度域で活性化されるＴＲＰＶ１が関与するヒリヒリ感やつっぱり感等の皮膚感覚を低減できることが示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２００９／０８７２４２号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

温度受容体アンタゴニストは、対応する温度受容体の活性化温度域で作用するため、環境温度２７〜３９℃に晒されたとき、例えば夏場の高温多湿下での活動時や日中の室内や車内、或いは寝苦しい夜等に、知覚される暑熱感を低減するには、ＴＲＰＶ３アンタゴニスト（活性化温度域３２〜３９℃）或いはＴＲＰＶ４アンタゴニスト（活性化温度域２７〜３５℃）が有効と考えられる。しかしながら、現状では、暑熱感を低減する効果に関し、ＴＲＰＶ３アンタゴニストおよびＴＲＰＶ４アンタゴニストの十分な有効性は確認されていない。

【0008】

したがって、本発明は、環境温度２７〜３９℃のときに体感される暑熱感を効果的に低減することができる外用剤に関する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

そこで本発明者らは、種々検討したところ、４３℃以上の温度域で活性化されるＴＲＰＶ１が関与する刺激を低減させることが知られているＴＲＰＶ１アンタゴニストを、２７〜３９℃の温度域で用いると、予想外にも２７〜３９℃の温度域で効果的に体感温度を低減できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0010】

すなわち、本発明は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストを有効成分とする体感温度低減用外用剤に関するものである。

【発明の効果】

【0011】

本発明の体感温度低減用外用剤によれば、環境温度２７〜３９℃のときに体感する温度（体感温度）を０．５〜５℃下げることができ、かかる体感温度域で感じる「暑い」という暑熱感を効果的に低減し、夏場等における高温多湿のような過酷な環境下にさらされても、快適に過ごすことが可能である。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】試験例１の結果を示すグラフである。縦軸は入室直後の体感温度と入室後に所定の時間が経過したときの体感温度との差を評価した結果を示し、横軸は入室後の経過時間を示す。

【図2】試験例２の結果を示すグラフである。縦軸は入室直後の体感温度と入室後に所定の時間が経過したときの体感温度との差を評価した結果を示し、横軸は入室後の経過時間を示す。

【図3】試験例４−１の結果を示すグラフである。縦軸は３３℃に昇温する直前の体感温度と３３℃に昇温した後に所定の時間が経過したときの体感温度との差を評価した結果を示し、横軸は３３℃に昇温した直後からの経過時間を示す。

【図4】試験例４−２の結果を示すグラフである。縦軸は３３℃に昇温する直前の体感温度と３３℃に昇温した後に所定の時間が経過したときの体感温度との差を評価した結果を示し、横軸は３３℃に昇温した直後からの経過時間を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、本発明について詳細に説明する。
なお、本発明において、体感温度とは、環境温度２７〜３９℃のときに体感する温度を意味する。かかる体感温度域では、通常「暑い」と感じるいわゆる暑熱感を伴う。
また、体感温度低減用外用剤とは、体感温度を０．５〜５℃下げる剤であり、本発明の体感温度低減用外用剤は、暑熱感を低減して体感温度が下がることを実感することができる剤である。

【0014】

本発明の体感温度低減用外用剤は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストを有効成分として含有する。ＴＲＰＶ１アンタゴニストは、本来ＴＲＰＶ１に対する不活性化物質として作用するものであり、４３℃の温度閾値を有するＴＲＰＶ１によって４３℃以上の温度域で引き起こされる「熱い」、「痛い」といった皮膚感覚を低減するものである。しかしながら、本発明の体感温度低減用外用剤は、これを有効成分として含有することにより、環境温度２７〜３９℃の領域において作用させ、かかる温度域で感じられる暑熱感を効果的に低減することができる。

【0015】

ＴＲＰＶ１アンタゴニストは、このようにＴＲＰＶ１活性を抑制する成分であり、具体的には、０．００１質量％の含有量でカプサイシン３０ｎＭのＴＲＰＶ１活性を好ましくは５０％以上抑制し、より好ましくは６５％以上抑制することができる成分であることが望ましい。かかるＴＲＰＶ１活性の抑制率（％）は、具体的には、実施例に記載の方法により求めることができる。

【0016】

ＴＲＰＶ１アンタゴニストとしては、例えば、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール、４−（１−メチルエチル）ベンゼンプロパナール、アントラニル酸ｃｉｓ−３−ヘキセニル、サリチル酸イソブチル、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンザゼピン−２−カルボチオアミド、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア、４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド、１−イソキノリン−５−イル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル］−ウレア、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−クロロシナミド、（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ニコチンアミド、Ｎ−（４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ウレア、Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレア、Ｎ−（４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド、（Ｒ）−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−ウレア、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］ウレア、（Ｅ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドなどが挙げられる。

【0017】

これらは１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。なかでも、体感温度低減効果および剤の製造コストの観点から、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール、４−（１−メチルエチル）ベンゼンプロパナール、アントラニル酸ｃｉｓ−３−ヘキセニル、及びサリチル酸イソブチルから選ばれる１種又は２種以上が好ましく、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノールがより好ましい。例えば、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノールを含有する市販品としては、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ １６０９、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ ＤＰＧ（いずれもシムライズ（株）製）を好適に用いることができる。また、例えばＰ-Ｔ-ＢＵＴＹＬ ＣＹＣＬＯＨＥＸＡＮＯＬ（高砂香料工業（株）製）といった４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノールのｃｉｓ体及びｔｒａｎｓ体混合物も使用可能である。４−（１−メチルエチル）ベンゼンプロパナールを含有する市販品としては、ＣＹＣＬＥＭＡＸ（アイ・エフ・エフ日本（株）製）を好適に用いることができ、アントラニル酸ｃｉｓ−３−ヘキセニルを含有する市販品としては、ｃｉｓ−３−ＨＥＸＥＮＹＬ ＡＮＴＨＲＡＮＩＲＡＴＥ（信越化学工業（株）製）を好適に用いることができ、またサリチル酸イソブチルを含有する市販品としては、ｉｓｏ−ＢＵＴＹＬ ＳＡＬＩＣＹＬＡＴＥ（豊玉香料（株）製）を好適に用いることができる。

【0018】

ＴＲＰＶ１アンタゴニストの含有量は、体感温度低減効果の観点から、本発明の体感温度低減用外用剤中に、好ましくは０．０５質量％以上であり、より好ましくは０．１質量％以上であり、さらに好ましくは０．１５質量％以上である。ＴＲＰＶ１アンタゴニストの含有量は、体感温度低減用外用剤中での溶解性を高め、臭いを抑制する等の観点から、通常本発明の体感温度低減用外用剤中に、好ましくは１０質量％以下であり、より好ましくは５質量％以下であり、さらに好ましくは２．５質量％以下である。また、ＴＲＰＶ１アンタゴニストの含有量は、本発明の体感温度低減用外用剤中に、好ましくは０．０５〜１０質量％であり、より好ましくは０．１〜５質量％であり、さらに好ましくは０．１５〜２．５質量％である。

【0019】

本発明の体感温度低減用外用剤は、皮膚に直接塗布してもよく、不織布等に含浸させて塗付又は貼付してもよく、またフィルム状に形成して皮膚に貼付してもよい。本発明の体感温度低減用外用剤の形態としては、皮膚への塗布性の観点から、軟膏、クリーム剤、ゲル（ジェル）剤（以下単にゲル剤という）、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、スティック剤（例えばオイルゲルスティック）、オイル剤（例えばエッセンシャルオイル）、シート剤等が挙げられる。これらの体感温度低減用外用剤を製造するには、各種の形態に対応した基剤中にＴＲＰＶ１アンタゴニストを含有せしめ、常法により製造すればよい。

【0020】

本発明の体感温度低減用外用剤の具体的な基剤としては、エタノール等の低級アルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール等の脂肪酸エステル；アルキルグリセリルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等の界面活性剤；グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、ポリグリセリン等の多価アルコール；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等の中和剤、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等のｐＨ調節剤、メチルパラベン、プロピルパラベン等の防腐剤；および水等が挙げられる。

【0021】

本発明の体感温度低減用外用剤を適用する部位としては、体感温度の低下をより感知しやすい部位や比較的皮膚温の高い部位であるのが好ましく、例えば、体感温度の低下を感知しやすい部位としては、頭部、頚部、胸部、腹部、臀部、大腿部、前腕部、腋窩、膝窩、手足（四肢）が挙げられる。また、背部や上腕は、通常衣服で覆われているので、例えば四肢に比べて皮膚温が高いことから、適用部位として好ましい。なかでも、衣服の保湿性能が０．１〜１ｃｌｏ、好ましくは０．２〜０.７ｃｌｏである場合、四肢に比べて皮膚温が高くなるため、適用部位として好ましい。

【0022】

本発明の体感温度低減用外用剤の皮膚への適用量は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストの含有量によっても変動し得るが、通常０．１〜４．８ｍｇ／ｃｍ²皮膚表面が好ましく、さらに０．２〜２．４ｍｇ／ｃｍ²皮膚表面であるのが好ましい。

【0023】

以上のとおり、本発明の体感温度低減用外用剤を暑熱を感じる環境下や、衣服で覆われている部位に使用すると、暑熱感が低減され、体感温度が下がることにより、暑くない、不快な暑さが和らぐ、蒸し暑さが抑えられるなどを実感することができる。

【0024】

上述した実施態様に関し、本発明はさらに以下の体感温度低減用外用剤を開示する。
［１］ＴＲＰＶ１アンタゴニストを有効成分として含有する体感温度低減用外用剤。

【0025】

［２］ＴＲＰＶ１アンタゴニストが、０．００１質量％の含有量でカプサイシン３０ｎＭのＴＲＰＶ１活性を５０％以上、好ましくは６５％以上抑制する上記［１］の体感温度低減用外用剤。
［３］ＴＲＰＶ１アンタゴニストが、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール、４−（１−メチルエチル）ベンゼンプロパナール、アントラニル酸ｃｉｓ−３−ヘキセニル、サリチル酸イソブチル、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジヒドロキシ−２Ｈ−２−ベンザゼピン−２−カルボチオアミド、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア、４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド、１−イソキノリン−５−イル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル］−ウレア、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−クロロシナミド、（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、６−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ニコチンアミド、Ｎ−（４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ウレア、Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレア、Ｎ−（４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド、（Ｒ）−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−ウレア、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）］ウレア、及び（Ｅ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドから選ばれる１種又は２種以上である上記［１］又は［２］の体感温度低減用外用剤。

【0026】

［４］ＴＲＰＶ１アンタゴニストが、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール、４−（１−メチルエチル）ベンゼンプロパナール、アントラニル酸ｃｉｓ−３−ヘキセニル、及びサリチル酸イソブチルから選ばれる１種又は２種以上である上記［１］〜［３］いずれか１の体感温度低減用外用剤。
［５］ＴＲＰＶ１アンタゴニストの含有量が、０．０５質量％以上であり、好ましくは０．１質量％以上であり、より好ましくは０．１５質量％以上であり、１０質量％以下であり、好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは２．５質量％以下である上記［１］〜［４］いずれか１の体感温度低減用外用剤。
［６］皮膚表面が衣服で覆われている部位に適用する上記［１］〜［５］いずれか１の体感温度低減用外用剤。
［７］衣服の保湿性能が０．１〜１ｃｌｏであり、好ましくは０．２〜０．７ｃｌｏである上記［６］の体感温度低減用外用剤。
［８］体感温度低減用外用剤の皮膚への適用量が、０．１〜４．８ｍｇ／ｃｍ²皮膚表面であり、好ましくは０．２〜２．４ｍｇ／ｃｍ²皮膚表面である上記［１］〜［７］いずれか１の体感温度低減用外用剤。

【実施例1】

【0027】

以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明する。なお、表中に特に示さない限り、各成分の含有量は質量％を示す。

【0028】

［試験例１：ＴＲＰＶ１アンタゴニストによるＴＲＰＶ１活性の抑制率測定方法］
（１）ヒトＴＲＰＶ１安定発現株の作製
ヒトＴＲＰＶ１遺伝子は、ヒト新生児表皮角化細胞(東洋紡社)から全配列を増幅し、エントリーベクターとしてｐＥＮＴＲ／Ｄ−ＴＯＰＯ（インビトロジェン社）に導入した。配列がヒトＴＲＰＶ１遺伝子と一致していることを確認した後、エントリーベクターよりＴＲＰＶ１遺伝子を発現用ベクターｐｃＤＮＡ３．２−Ｖ５／ＤＥＳＴ（インビトロジェン社）へサブクローニングし、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）によりＨＥＫ２９３細胞へ形質導入した。形質導入された細胞をＧ−４１８（４５０μｇ／ｍｌ；プロメガ社）を含有するＤＭＥＭ培地中で増殖させることにより選抜した。なおＨＥＫ２９３細胞は内在性ＴＲＰＶ１を発現しないため、ＴＲＰＶ１形質導入株に対する対照（コントロール）として使用できる。

【0029】

（２）カルシウムイメージング
蛍光カルシウムイメージング法を用いてＨＥＫ２９３細胞へ形質導入したＴＲＰＶ１活性の測定を行った。まず培養したＴＲＰＶ１発現細胞をポリ−Ｄ−リジンコートされた９６ウェルプレート（ＢＤファルコン社）に播種（３００００細胞／ウェル）し、３７℃で一晩、インキュベートした後、培養液を除去し、リンガー液に溶解させたＦｌｕｏ４−ＡＭ（２μｇ／ｍｌ；同仁化学社）を添加し、３７℃で６０分間インキュベートした。その後、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ液を除去し、ウェルにリンガー液を添加して蛍光プレートリーダー（ＦＤＳＳ３０００；浜松ホトニクス社）にセットした。装置庫内温度２４℃にした状態で励起波長４８０ｎｍで励起させたときの蛍光イメージを検出波長５２０ｎｍにてＣＣＤカメラで検出した。測定は１秒毎に４分間行い、測定開始１５秒後にＦＤＳＳ３０００内蔵の分注器により、最終濃度３０ｎＭのＴＲＰＶ１刺激物質であるカプサイシン、及び最終濃度０．００１質量％のＴＲＰＶ１アンタゴニストを添加し、その後の蛍光強度の変化によりＴＲＰＶ１活性を評価した。ＴＲＰＶ１活性は刺激物質添加後の蛍光強度のピーク（Ｆｐｅａｋ）を刺激物質添加前の蛍光強度（Ｆ０）で除算した蛍光強度比（Ｒａｔｉｏ；Ｆｐｅａｋ／Ｆ０）で表した。対照としてＴＲＰＶ１を形質導入していないＨＥＫ２９３細胞に同様の物質を添加し、その際の蛍光強度比（Ｒａｔｉｏ２９３）を算出し、刺激物質による活性がＴＲＰＶ１活性化に由来することを確認した。
（３）カプサイシンのＴＲＰＶ１活性に対する抑制評価
カプサイシンによるＴＲＰＶ１活性化に対する、本発明で用い得るＴＲＰＶ１アンタゴニストの抑制効果を検証するため、カプサイシン（３０ｎＭ）およびエタノール（０．００１％；溶媒コントロール）を添加した際における、ＴＲＰＶ１アンタゴニストのＴＲＰＶ１活性の抑制作用（抑制率；％）を評価した。具体的には、下記の式に従い、カプサイシン（刺激物質）（３０ｎＭ）とＴＲＰＶ１アンタゴニスト（０．００１質量％）を添加し混合することによるＴＲＰＶ１活性の抑制率（％）を算出した。
ＴＲＰＶ１活性抑制率（％）＝（１−（（カプサイシン＋ＴＲＰＶ１アンタゴニスト添加によるＲａｔｉｏ）−（カプサイシン＋ＴＲＰＶ１アンタゴニスト添加によるＲａｔｉｏ２９３））／（（カプサイシン＋エタノール添加によるＲａｔｉｏ）−（カプサイシン＋エタノール添加によるＲａｔｉｏ２９３）））×１００
なお、カプサイシン以外の刺激物質によるＴＲＰＶ１活性化に対するＴＲＰＶ１アンタゴニストの抑制効果についても、上記式に従って同様に求めることができる。
結果を表１に示す。

【0030】

【表1】

【0031】

表１に示すように、カプサイシンによるＴＲＰＶ１活性の抑制率５０％以上のＴＲＰＶ１アンタゴニストとして、以下のものが見出された。
４−（１−メチルエチル）ベンゼンプロパナール（ＣＹＣＬＥＭＡＸ；アイ・エフ・エフ日本（株））、アントラニル酸ｃｉｓ−３−ヘキセニル（ｃｉｓ−３−ＨＥＸＥＮＹＬ ＡＮＴＨＲＡＮＩＲＡＴＥ；信越化学工業（株））、及びサリチル酸イソブチル（ｉｓｏ−ＢＵＴＹＬ ＳＡＬＩＣＹＬＡＴＥ；豊玉香料（株））。
なお、今回の測定方法により、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサノールを含有するＳｙｍＳｉｔｉｖｅ １６０９（シムライズ（株））、Ｐ−Ｔ−ＢＵＴＹＬ ＣＹＣＬＯＨＥＸＡＮＯＬ（高砂香料工業（株））についても、同等のＴＲＰＶ１活性の抑制率を示すことが確認された。

【0032】

［試験例２］
表２に示すように、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ １６０９（シムライズ（株）製、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール含有量３３質量％）を３質量％（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール含有量１質量％相当）、残部をエタノールとする体感温度低減用外用剤（実施例１）を調整した。温度２２℃、湿度５０％ＲＨの部屋で３０分順化してから、温度３０℃、湿度６０％ＲＨの部屋に入室し、入室２０分後に一旦上半身のみ脱衣してから、得られた外用剤を５ｇ上半身（頚部、胸部、腹部、背部、腋窩、上腕）に塗布し、再び着衣して、以降は座位で安静にしていた。下記基準にしたがって、入室直後の体感温度から入室後に所定の時間が経過したときの体感温度までの低下の程度を評価した。なお、着衣状態での全衣服の保湿性能はおよそ０．５５ｃｌｏであった。
なお、上半身に何も塗付しない場合を対照（比較例１）とし、上記と同様の試験を行った。
得られた結果を図１に示す。

【0033】

《温度低下の評価基準》
暑くない：温度２６℃、湿度６０％ＲＨの部屋で７０分順化したときの感覚（体感温度が４℃程度低下したときに感じられる感覚）と同じであり、暑さを感じなかった。
あまり暑くない：温度２７℃、湿度６０％ＲＨの部屋で７０分順化したときの感覚（体感温度が３℃程度低下したときに感じられる感覚）と同じであり、あまり暑さを感じなかった。
和らぐ：温度２８℃、湿度６０％ＲＨの部屋で７０分順化したときの感覚（体感温度が２℃程度低下したときに感じられる感覚）と同じであり、暑さが和らいだ。
和らいだ気がする：温度２９℃、湿度６０％ＲＨの部屋で７０分順化したときの感覚（体感温度が１℃程度低下したときに感じられる感覚）と同じであり、暑さが多少和らいだ感じがした。
暑い：温度３０℃、湿度６０％ＲＨの部屋で７０分順化したときの感覚と同じであり、体感温度の低下は実感できなかった。

【0034】

［試験例３］
表２に示すように、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ ＤＰＧ（シムライズ（株）製、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール含有量２０質量％）を１質量％（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール含有量０．２質量％相当）、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール１重量％、ミリスチルアルコール０．１質量％、ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル１．５質量％、グリセリン６質量％、メチルパラベン０．２質量％、残部を水とする体感温度低減用外用剤（実施例２）を調整した。入室１０分後に塗布し、得られた外用剤塗布後も上半身が脱衣状態のままである以外は、試験例１と同様にして、体感温度低下の程度を評価した。なお、評価時の全衣服の保湿性能はおよそ０．２７ｃｌｏであった。
得られた結果を図２に示す。

【0035】

【表2】

【0036】

［試験例４−１］
表３に示すように、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ １６０９或いはＰ-Ｔ-ＢＵＴＹＬ ＣＹＣＬＯＨＥＸＡＮＯＬ（高砂香料工業（株）製、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール含有量７０質量％）を１質量％、残部を水として懸濁させ、体感温度低減用外用剤（実施例３、４）を得た。また、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ １６０９或いはＰ-Ｔ-ＢＵＴＹＬ ＣＹＣＬＯＨＥＸＡＮＯＬを１質量％、ポリオキシエチレンステアリルエーテル２質量％、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット２質量％、残部を水として乳化させ、体感温度低減用外用剤（実施例５、６）を得た。
得られた外用剤を各々５ｃｍ×５ｃｍに成形したスパンレース不織布（ポリエチレンテレフタレート−ポリエチレン複合繊維：レーヨン繊維＝５０：５０質量％；目付１００ｇ／ｍ２）に十分量含浸させ、前腕内側に貼着してからさらに上からポリ塩化ビニリデンフィルムで覆い、３０分間放置した。フィルムおよび含浸不織布を取り除いて適用部位をティッシュで軽く拭き取ってから、３８℃加温体（経皮血液ガスモニタＰＯ−８５０Ａ（新生電子（株））のセンサー部分）を適用部に接触させ、以下の基準に従って温感の低下を評価した。
なお、対照として、水のみの液（比較例２）、或いはポリオキシエチレンステアリルエーテル２質量％、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット２質量％、残部を水として乳化させた液（比較例３）を用いて同様の実験を行った。
結果を表３に示す。

【0037】

《温度低下の評価基準》
１ 温かい：非適用部に３８℃設定した加温体を接触させたときと同等の温感（体感温度低下なし）
２ わずかに温感低下：非適用部に３７．５℃設定した加温体を接触させたときと同等の温感（体感温度０．５℃低下に相当）
３ 少し温感低下：非適用部に３７℃設定した加温体を接触させたときと同等の温感（体感温度１℃低下に相当）
４ かなり温感低下〜温感を感じない：「少し温感低下」より低い温感（体感温度１℃以上低下に相当）

【0038】

【表3】

【0039】

上記試験例４−１の結果によれば、実施例３，４，５，６では、いずれも「かなり温感低下〜温感を感じない」の評価が得られ、貼付前の体感温度と３０分間貼付した後の体感温度との差が１℃以上であったことが確認された。
一方で、ＴＲＰＶ１アンタゴニストを含まない比較例２，３では、いずれも「温かい」の評価が得られ、温感低下は認められなかった。

【0040】

［試験例４−２］
試験例４−１と同様にして、表４に示すように、ＣＹＣＬＥＭＡＸ（アイ・エフ・エフ日本（株）製；４−（１−メチルエチル）ベンゼンプロパナール）、ｃｉｓ−３−ＨＥＸＥＮＹＬ ＡＮＴＨＲＡＮＩＲＡＴＥ（信越化学工業（株）製；アントラニル酸ｃｉｓ−３−ヘキセニル）、ｉｓｏ−ＢＵＴＹＬ ＳＡＬＩＣＹＬＡＴＥ（豊玉香料（株）製；サリチル酸イソブチル）を用いて、体感温度低減用外用剤（実施例７、８、９、１０）を作成し、試験例４−１と同様の実験を行った。
結果を表４に示す。

【0041】

【表4】

【0042】

上記試験例４−２の結果によれば、実施例７、８、９、１０では、いずれも、貼付前の体感温度と３０分間貼付した後の体感温度との差が０．５℃〜１℃以上であったことが確認された。

【0043】

［試験例５−１］
まず、ペルチェ素子を装備した温度制御可能なクールプレート（アズワン（株）ＳＣＰ−８５）のプレート部に、あらかじめ２．５ｃｍ×３．５ｃｍ×０．３ｃｍ厚アルミ板をアルミテープで貼り付けて、クールプレート改造品を作製した。次いで、表５に示すように、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ ＤＰＧを１質量％、残部を水として懸濁させた体感温度低減用外用剤（実施例１１）を得、これを用いて実施例４と同様にして５ｃｍ×５ｃｍに成形した積層不織布に含浸させ、前腕内側に貼着しフィルムで覆い３０分放置した。次いで、フィルムおよび含浸不織布を取り除いて適用部位をティッシュで軽く拭き取ってから、クールプレート改造品のアルミ板部分を該適用皮膚に接触させ、最初に２５℃で１分間保持した後、直ちに３３℃まで昇温し、下記基準にしたがって、昇温直後からの体感温度の変化を評価した。
また、水のみを含浸させた不織布を用いた場合（比較例４）、及び、上記フィルム積層不織布を貼付しなかった場合（比較例５）についても、上記と同様の評価を行った。得られた結果を図３に示す。

【0044】

《温度低下の評価基準》
あたたかい：２５℃１分間保持後３３℃まで昇温したときに感じる最大温感（体感温度低下なし）
少し：２５℃１分間保持後３１．５℃まで昇温したときに感じる最大温感（体感温度１．５℃低下に相当）
わずか：２５℃１分間保持後２９．５℃まで昇温したときに感じる最大温感（体感温度３．５℃低下に相当）
ごくわずか：２５℃１分間保持後２８℃まで昇温したときに感じる最大温感（体感温度５℃低下に相当）
±：あたたかくも冷たくも感じない

【0045】

［試験例５−２］
表５に示すように、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ ＤＰＧを１質量％、残部を水として懸濁させた体感温度低減用外用剤（実施例１２）を得、これを用い、最初に前腕を２５℃で５分間保持した以外、試験例５−１と同様にして昇温直後からの体感温度の低下の程度を評価した。
また、水のみを含浸させた不織布を用いた場合（比較例６）、及び上記フィルム積層不織布を貼付しなかった場合（比較例７）についても、上記と同様の評価を行った。得られた結果を図４に示す。

【0046】

【表5】

【0047】

上記試験例１〜試験例５−２の結果より、ＴＲＰＶ１アンタゴニストを有効成分として含有する体感温度低減用外用剤を用いると、体感温度を０．５〜５℃下げることができ、暑熱感が効果的に低減されることがわかる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】