特許 6250862 アルドステロン合成酵素阻害薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6250862

(24)【登録日】2017年12月1日

(45)【発行日】2017年12月20日

(54)【発明の名称】アルドステロン合成酵素阻害薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/052 20060101AFI20171211BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20171211BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 5/42 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20171211BHJP

   A61P 5/38 20060101ALI20171211BHJP

【ＦＩ】

   C07D491/052CSP

   A61K31/4188

   A61K31/4709

   A61P43/00 111

   A61P5/42

   A61P3/10

   A61P13/12

   A61P9/12

   A61P11/00

   A61P9/04

   A61P9/00

   A61P9/10 101

   A61P5/38

【請求項の数】23

【全頁数】69

(21)【出願番号】特願2017-503920(P2017-503920)

(86)(22)【出願日】2015年7月23日

(65)【公表番号】特表2017-521466(P2017-521466A)

(43)【公表日】2017年8月3日

(86)【国際出願番号】US2015041648

(87)【国際公開番号】WO2016014736

(87)【国際公開日】20160128

【審査請求日】2017年1月31日

(31)【優先権主張番号】62/028,556

(32)【優先日】2014年7月24日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】バーク ジェニファー

(72)【発明者】

【氏名】コーガン デレク

(72)【発明者】

【氏名】ロード ジョン

(72)【発明者】

【氏名】マーシャル ダニエル リチャード

(72)【発明者】

【氏名】マッキベン ブライアン ピー

(72)【発明者】

【氏名】ユウ マオリン

(72)【発明者】

【氏名】チャン ユンロン

(72)【発明者】

【氏名】チェルニー マシュー エイ

(72)【発明者】

【氏名】フェーダー リー

(72)【発明者】

【氏名】フレデリック コジア エス

(72)【発明者】

【氏名】シュプレナント サイモン

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５３３３９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３１４５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１７０２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５３４９７５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９１／０５２

Ａ６１Ｋ ３１／４１８８〜４７０９

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ５／３８〜４２

Ａ６１Ｐ ９／００〜１２

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物またはその塩。

【化1】

I
（式中、
Ｃｙは、Ｃ_3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される単環式または二環式の環系であり、
前記Ｃ_3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ_1-3−アルキル、−ＯＣ_1-3−アルキル、−ＣＦ₃、シアノ、オキソ、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_1-3−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキル、またはヘテロアリールから選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-4−アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂から選択され、または
Ｒ¹およびＲ²は一緒になって、Ｃ_3-6シクロアルキルもしくはＣ_3-6ヘテロシクリルを形成する）

【請求項2】

Ｃｙが、フェニル、シクロヘキシル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはテトラヒドロキノリニル基であり、それぞれ、−Ｃｌ、−Ｆ、Ｃ_1-3アルキル、オキソおよびＣＮから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹およびＲ²が独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂および−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから選択される、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。

【請求項3】

Ｃｙが、−Ｃｌ、−Ｆ、Ｃ_1-3アルキルおよびＣＮから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。

【請求項4】

Ｃｙが、ＣＮで置換されており、かつ−Ｃｌ、−ＦおよびＣ_1-3アルキルから独立して選択される１または２個の追加の基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ¹が−ＣＨ₃であり、
Ｒ²が−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＯＨである、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。

【請求項5】

Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＨである、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ²が−ＣＨ₃である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化2】

【請求項8】

化合物番号１〜１１、１３、１５、１８、１９、２２、２３、２６、２８、２９Ａ、２９Ｂ、３０〜３３、３５、３９、４１、４２、４５および４６からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化3】

【請求項10】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化4】

【請求項11】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化5】

【請求項12】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化6】

【請求項13】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化7】

【請求項14】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化8】

【請求項15】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化9】

【請求項16】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化10】

【請求項17】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化11】

【請求項18】

化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【化12】

【請求項19】

請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物を含み、および薬学的に許容される賦形剤または担体を任意に含む医薬組成物。

【請求項20】

アルドステロン合成酵素の阻害によって軽減することができる、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、腎炎症候群、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、コーン症候群、収縮性心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維化、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化および原発性または続発性アルドステロン症に関連する心血管病的状態、副腎皮質過形成ならびに原発性および続発性アルドステロン症から選択される疾患または障害を治療するための、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項21】

疾患または障害が、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

疾患が糖尿病性腎症である、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項23】

薬剤の製造のための請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）の阻害薬として有用であり、したがって腎疾患、糖尿病性腎症、心血管疾患および線維性障害を含む、アルドステロン活性によって媒介または持続される様々な疾患の治療に有用であるヘテロアリール化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を様々な疾患および障害の治療において使用する方法、これらの化合物を調製する方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。

【背景技術】

【0002】

アルドステロンは、ミネラルコルチコイド活性を有するステロイドホルモンである。それは主に、アンギオテンシンＩＩ、副腎皮質刺激ホルモン、および血清カリウムレベル増加に応答して副腎球状帯により産生される。アルドステロンの腎臓における主要な生理学的役割は、遠位ネフロンにおける陽イオン交換（Ｎａ⁺再吸収およびＫ⁺分泌）を制御することによってナトリウムとカリウムのバランスを維持することである。しかし、アルドステロンは、血管、心臓および腎臓において向炎症性および向線維化ホルモンであることもわかった。アルドステロンの遺伝子発現に及ぼす効果は、ミネラロコルチコイド受容体（ＭＲ）への結合およびカノニカルな核内ホルモン受容体経路を介して媒介される。しかし、ホルモンは、管状のイオントランスポーター、例えばＮａ⁺／Ｈ⁺交換輸送体（ＮＨＥ）、Ｈ⁺−ＡＴＰアーゼ、ＥＮａＣ、およびＮａ⁺／Ｋ⁺ ＡＴＰアーゼの活性の急性制御を含む、急速な非ゲノム応答も誘発する（D. W. Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739）。これらの効果の一部はＭＲ非依存性経路によって媒介されることがあり得る。逆に、ＭＲは、デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、コルチゾール、およびプロゲステロンを含む代替のリガンドを結合することができる。したがって、アルドステロン合成の阻害は、ＭＲ拮抗薬の場合に認められるものとは異なる薬物動態プロファイルを有すると予測される。

【0003】

アルドステロンは副腎の球状帯において合成され、そこでは単一酵素のＣＹＰ１１Ｂ２（アルドステロン合成酵素）が、コルチコステロンおよび１８−ヒドロキシコルチコステロンを経由する、１１−デオキシコルチコステロン（１１−ＤＯＣ）からアルドステロンへの３ステップ変換を触媒する。副腎アルドステロン合成酵素活性はアンギオテンシンＩＩおよびＫ＋レベルならびに脂肪細胞由来の未同定メディエーターにより制御される。生理学的関連性は確かではないが、おそらくパラクリン効果に関連する、低レベルのアルドステロン合成酵素が心臓およびＣＮＳでも検出されている。全身性のアルドステロンは実質的に完全に副腎に由来すると考えられる。
ナトリウムとカリウムのバランスを制御する際の役割にとどまらず、アルドステロンには腎臓、血管および心臓を含む複数の組織において向炎症性および向線維化作用があることがわかった。不適切なアルドステロンレベルが血圧ならびに心臓、腎臓、脳および血管の機能および構造に及ぼす有害な効果は、ｉ）容積膨張および高血圧をもたらす、遠位細管におけるＮａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰアーゼポンプ誘導によるナトリウム貯留の増加、ｉｉ）内皮機能不全、ｉｉｉ）酸化ストレス、ｉｖ）腎臓および心臓の肥大、ｖ）線維芽細胞増殖、ならびにｖｉ）腎臓、心臓および血管の線維化を生じる、細胞外マトリックスの過剰合成を含めて、文献に広く報告されてきた。

【0004】

アルドステロン遮断／阻害の利益としては、慢性腎疾患（ＣＫＤ）および糖尿病性腎症のモデルにおける腎線維化の軽減ならびに糸球体濾過量およびアルブミン尿の改善が挙げられる。これは前臨床データによって裏付けられる（例えば、Fiebler et al., 2005, Circulation, 111, 3087-3094;Lea et al., 2009, Kidney International, 75, 936-945）。文献に報告されている他の利益としては、レニン依存性高血圧と塩感受性高血圧の両方における血圧降下および終末器官（心臓、腎臓、血管）損傷の低減が挙げられる。
公知のアルドステロン効果の多くはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）活性化により媒介され、この経路を標的にすることを支持する証拠の多くはＭＲ拮抗薬を用いた実験から生ずるが、非ＭＲ媒介効果が報告され、ＭＲおよびアルドステロン合成酵素のノックアウトマウスが異なる表現型を示す。これらの観察は、アルドステロン合成酵素阻害薬がＭＲ拮抗薬と比較して異なるプロファイルを有し、利点をもたらすことをさらに示唆する。

【0005】

例えば、脈管構造（末梢血管抵抗の増加）、心臓（心筋再分極に及ぼす効果）および内分泌系（インスリン分泌の低下）に及ぼす潜在的に有害な効果を含むいくつかのアルドステロン作用は、ＭＲ拮抗薬によって阻害されない。さらに、ＭＲ拮抗作用は、循環アルドステロンの増加につながる。循環アルドステロンの増加は、非ＭＲ経路を介したアルドステロンシグナリングを増大し、潜在的にはＭＲ遮断自体を部分的に抑えると予測される。

【0006】

一般に行われている治療戦略は、糖尿病性腎症の基礎にある病態の進行の遅延および治療：血中グルコースの調節ならびに高血圧の調節に集中している。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬およびアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、糖尿病患者において腎機能改善を示してきた。現在まで、ＡＣＥ阻害薬クラスおよびＡＲＢクラスの代表は、糖尿病性腎症の治療用に認可されてきた。これらの治療薬は、糖尿病性腎症患者のための限定された機能改善を表す。
ＡＣＥ阻害薬およびＡＲＢの使用は糖尿病性腎症患者に対する現在の標準ケアであるが、これらの医薬品を服用している間に、患者の腎機能はＩＤＮＴ（E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860）およびＲＥＮＡＡＬ（B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869）の研究にみられるように徐々に失われる。これらの研究によって、推定糸球体濾過量の経時的低下が報告された。推定糸球体濾過量とは、これらの常法で治療された患者における慢性腎疾患進行の正確な尺度である。慢性腎疾患ステージ５では、透析または移植の形の腎置換療法が必要とされる。

【0007】

アルドステロン合成酵素阻害は、ＡＣＥ阻害薬とＡＲＢを用いたアドオン療法としても利点をもたらすと予測できる。特に、これらの作用剤を受ける患者の２５〜５０％は、これらの治療によって最初に低下させたアルドステロンレベルが最終的に治療前のレベルに戻る「アルドステロンブレイクスルー」を経験している。この現象は直接のアルドステロン合成酵素阻害では起こらず、併用療法における有効性を高めることができる。
本来の病因にかかわりなく、現在の療法と同時投与されるとき、慢性炎症および線維化に関連する、根底にある病態生理学的機構を特異的に標的にすることによって糖尿病性腎症を治療して、疾患進行を停止または後退させる高い医療ニーズが、未だ満たされていないままである。以上および文献に記載の研究は、アルドステロン合成の阻害薬が、糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎疾患；糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を含む非糖尿病性腎疾患；高血圧、肺動脈性肺高血圧症、コーン症候群、収縮性心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維化、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化および原発性または続発性アルドステロン症と関連する心血管病的状態を含む心血管疾患；副腎皮質過形成ならびに原発性および続発性アルドステロン症の治療に有用であるという証拠となる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、したがって腎疾患、糖尿病性腎症、心血管疾患および線維性障害を含む、アルドステロンのレベルを低下させることによって軽減することができる様々な疾患および障害の治療に有用である新規化合物を提供する。別の態様において、本発明は、コルチゾール合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）、ＣＹＰ１７Ａ１およびＣＹＰ１９Ａ１に比べてアルドステロン合成酵素の阻害に選択的である化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を様々な疾患および障害の治療において使用する方法、これらの化合物を調製する方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明の一実施形態において、式Ｉ

【化1】

I
（式中、
Ｃｙは、Ｃ_3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される単環式または二環式の環系であり、
前記Ｃ_3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ_1-3−アルキル、−ＯＣ_1-3−アルキル、−ＣＦ₃、シアノ、オキソ、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−ＮＨ（Ｃ_1-3−アルキル）、−ＮＨＣＯＣ_1-3−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキル、またはヘテロアリールから選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-4−アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂から選択され、または
Ｒ¹とＲ²は一緒になって、Ｃ_3-6シクロアルキルもしくはＣ_3-6ヘテロシクリルを形成する）
の化合物またはその塩を提供する。

【0010】

別の実施形態において、以上の実施形態に記載される式Ｉの化合物であって、
Ｃｙがフェニル、シクロヘキシル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはテトラヒドロキノリニル基であり、それぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、Ｃ_1-3アルキル、オキソおよびＣＮから選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹およびＲ²が独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂および−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから選択される、
化合物を提供する。

【0011】

別の実施形態において、以上の実施形態のいずれかに記載される式Ｉの化合物であって、
Ｃｙが、−Ｃｌ、−Ｆ、Ｃ_1-3アルキルおよびＣＮから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
化合物を提供する。

【0012】

別の実施形態において、以上の実施形態のいずれかに記載される式Ｉの化合物であって、
Ｃｙが、−Ｃｌ、−Ｆ、Ｃ_1-3アルキルおよびＣＮから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているフェニルである、
化合物を提供する。
別の実施形態において、以上の実施形態のいずれかに記載される式Ｉの化合物であって、
Ｃｙが、フェニルＣＮで置換されており、かつ−Ｃｌ、−ＦおよびＣ_1-3アルキルから独立して選択される１または２個の追加の基で置換されていてもよい、
化合物を提供する。

【0013】

別の実施形態において、以上の実施形態のいずれかに記載される式Ｉの化合物であって、
Ｒ¹が−ＣＨ₃であり、
Ｒ²が−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＯＨである、
化合物を提供する。
別の実施形態において、以上の実施形態のいずれかに記載される式Ｉの化合物であって、
Ｒ¹が−ＣＨ₃であり、
Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＨである、
化合物を提供する。

【0014】

別の実施形態において、以上の実施形態のいずれかに記載される式Ｉの化合物であって、
Ｒ¹が−ＣＨ₃であり、
Ｒ²が−ＣＨ₃である、
化合物を提供する。

【0015】

本発明の別の態様において、本明細書で以上および以下に記載の治療方法に使用するための、以上の実施形態のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0016】

表１に、一般合成スキーム、実施例に記載されている方法、および当技術分野において公知の方法で作製することができる本発明の代表的化合物を示す。

【表1】

【0017】

一実施形態において、本発明は、上記の表１に示した化合物１〜４６および薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、上記の表１に示した化合物１〜１１、１３、１５、１８、１９、２２、２３、２６、２８、２９Ａ、２９Ｂ、３０〜３３、３５、３９、４１、４２、４５および４６ならびに薬学的に許容されるそれらの塩に関する。

【0018】

具体的な指摘のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体、幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体を異なる割合で含む混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、前述の形のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含むそれらの溶媒和物、例えば水和物などを包含するものとする。

【0019】

式（Ｉ）の化合物の中には、１個を超える互変異性形として存在できるものがある。本発明は、そのようなすべての互変異性体を使用する方法を含む。
本発明の化合物は、それらの同位体標識された形も含む。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形は、前記活性剤の１個または複数の原子が自然界に通常見られる前記原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１個または複数の原子で置き換えられていることを除いて、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立された手順に従って本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、および³⁶Ｃｌが挙げられる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体の１つもしくは複数を含有する本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはいずれかの薬学的に許容される塩は、発明の範囲内であると考えられる。

【0020】

本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、いずれかの薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与すると、本発明に有用である化合物を（直接または間接に）供給することができる他のいずれかの化合物、または薬理活性代謝物もしくはその薬理活性残基を指す。薬理活性代謝物は、酵素的または化学的に代謝されうる本発明のいずれかの化合物を意味すると理解されるものとする。これには、式（Ｉ）の例えばヒドロキシル化または酸化された誘導体化合物が含まれる。

【0021】

本明細書では「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を形成することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、そのような塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化水素酸塩、エデト酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エディシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsnilate）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド塩、アンモニウム塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩およびプロカイン塩が挙げられる。別の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと）。

【0022】

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸型または塩基型と十分量の適切な塩基または酸を水中あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。

【0023】

例えば、本発明の化合物の精製または単離に有用な上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
さらに、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用も本発明の範囲内である。プロドラッグとしては、簡単な化学転換によって本発明の化合物を生成するように改変される化合物が挙げられる。簡単な化学転換としては、加水分解、酸化および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグは患者に投与されると、本明細書で以上に開示された化合物に転換され、それによって所望の薬理作用を与えることができる。

【0024】

本発明の化合物は、当業者が理解しているように「化学的に安定」であると考えられるものだけである。例えば、過酸化物または「ダングリング結合価」もしくは「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法で意図される化合物ではない。
本出願で以上に開示されたすべての化合物について、名称が構造と対立する場合に、化合物は構造によって定義されることが理解されるものとする。

【0025】

本明細書に使用されている用語はすべて、別段の記載がない限り、当技術分野において公知であるそれらの普通の意味で理解されるものとする。例えば、「Ｃ_1-4アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルなどの１〜４個の炭素を含む１価の飽和脂肪族炭化水素基であり、「Ｃ_1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど、末端酸素を有するＣ_1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造上可能な場合であり、別段の指定がない限り、分枝または非分枝であり、環化または非環化であると理解されるものとする。他のさらに特定の定義は以下の通りである。

【0026】

ｎが２〜ｎの整数である「Ｃ_1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状または線状の炭化水素基を表す。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は以下の基を包含する。Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−。

【0027】

ｎが１〜ｎの整数である「Ｃ_1-n−アルキレン」という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する２価の非環式、直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。例えば、Ｃ_1-4−アルキレンという用語は下記を包含する。−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）₂）−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−。
ｎは４〜ｎの整数である「Ｃ_3-n−シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝状の炭化水素基を表す。例えば、Ｃ_3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。

【0028】

本明細書では「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰなどの炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮで置き換えられていてもよく、Ｎが置換されていない場合、ＮＨであると理解されるものとし、ヘテロ原子が、分枝または非分枝の炭素鎖内の末端の炭素原子または内部の炭素原子に取って代わり得ることも理解されるものとする。そのような基を本明細書に上述するようにオキソなどの基で置換して、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義を生じることができるが、これらに限定されない。

【0029】

本明細書では「アリール」という用語は単独でまたは別の基と組み合わせて、６個の炭素原子を含む単環式芳香族炭素環式基を表し、飽和または不飽和の芳香族であってよい別の５または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

「ヘテロアリール」という用語は、芳香族性の５〜６員単環式ヘテロアリール、または環の少なくとも１つが芳香族である芳香族性の７〜１１員二環式ヘテロアリール環を意味し、ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳなどのヘテロ原子を１〜４個含む。５〜６員単環式ヘテロアリール環は限定されるものではないが、例えばフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルなどが挙げられる。７〜１１員二環式ヘテロアリール環は限定されるものではないが、例えばベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、安定な非芳香族性の４〜８員単環式ヘテロ環式基、または安定な非芳香族性の６〜１１員縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式のヘテロ環式基を意味する。５〜１１員ヘテロ環は、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。ヘテロ環は、飽和でも、部分不飽和でもよい。非芳香族性の４〜８員単環式ヘテロ環式基は限定されるものではないが、例えば、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルなどが挙げられる。非芳香族性の６〜１１員縮合二環式基は限定されるものではないが、例えば、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルなどが挙げられる。非芳香族性の６〜１１員架橋二環式基は限定されるものではないが、例えば、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルなどが挙げられる。非芳香族性の６〜１１員スピロ環式ヘテロ環式基は限定されるものではないが、例えば、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、および７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は考え得るすべての異性体を包含することを意図したものである。

【0031】

本明細書では「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されるものとする。「ハロゲン化された」、「部分ハロゲン化または完全ハロゲン化された」；部分フッ素化または完全フッ素化された；「１個または複数のハロゲン原子で置換された」という定義は、例えば１個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、例として−ＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃などであるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールもしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体はそれぞれ、部分ハロゲン化または完全ハロゲン化されていてもよいと理解されるものとする。

【0032】

本明細書では「窒素」またはＮおよび「硫黄」またはＳは、窒素および硫黄の任意の酸化形ならびに任意の塩基性窒素の四級化形を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル基の場合、別段の指定がない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルキルを包含すると理解されるものとし、同様に、−Ｓ−Ｒ_aはＲ_aがフェニルであるときフェニル−Ｓ（Ｏ）_m−（式中、ｍは０、１または２である）として表されてよい。

【0033】

一般合成方法
本発明の化合物は、以下に提示された方法および実施例ならびに当業者に公知の方法で調製してよい。ここに記載されている方法は例示のためであり、また本発明をその主題の範囲、特許請求された化合物、および実施例を限定することなく実施するためのものである。最適の反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物質に応じて変わることがある。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は当業者が容易に選択することができる。特定の手順を以下に記載する。以下の合成で使用される中間体は市販品であり、または当業者に公知の方法で容易に調製される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）などの通常の方法でモニターすることができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは再結晶を含む、当技術分野において公知である方法で精製してよい。

【0034】

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示するように調製することができる。
スキーム１

【化2】

【0035】

スキーム１に例示するように、２−オキソ酢酸エステルと置換されていてもよいアニリンをメタノールなどの適当なプロトン性溶媒中で反応させて、中間体ＩＩａを得ることができる。あるいは、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、無水Ｎａ₂ＳＯ₄などの適当な水捕捉剤の存在下における反応によって、中間体ＩＩｂが得られる。ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、Ｋ₂ＣＯ₃などの適当な塩基の存在下におけるＩＩａまたはＩＩｂと中間体Ｉ−０１またはＩ−０２の反応によって、式ＩＩＩの中間体が得られる。エステルＩＩＩの加水分解によって、カルボン酸ＩＶが得られる。ＴＨＦなどの適当な溶媒中、ＮａＨＣＯ₃などの適当な塩基の存在下におけるＩＶとＩ₂の反応によって、式Ｖの中間体が得られる。Ｂｕ₃ＳｎＨ／ＡＩＢＮなどの適当な還元剤を用いて、ラクトンＶを還元すると、式Ｉの所望の化合物（式中、Ｃｙ＝置換されていてもよいＡｒ、Ｘ＝結合、およびＲ²＝メチル）が得られる。あるいは、中間体ＶのＩを求核試薬ＮｕＨで置換すると、式Ｉの化合物（式中、Ｃｙ＝置換されていてもよいＡｒおよびＲ²＝−ＣＨ₂Ｎｕ）が得られる。

【0036】

式Ｉ（式中、Ｒ²＝−ＣＨ₂ＯＨ）の化合物は、スキーム２に示すように中間体ＩＶとｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの適当な過酸の反応により調製することができる。
スキーム２

【0037】

【化3】

【0038】

式Ｉの化合物を調製するために使用することができる中間体ＸＸＩＩを調製する方法をスキーム３に例示する。
スキーム３

【化4】

【0039】

スキーム３に示すように、中間体ＸＶとＮＢＳなどの適当な臭素化剤の反応によって、式ＸＶＩの中間体が得られる。ＸＶＩと示された臭化ベンジルなどの置換されていてもよいハロゲン化ベンジルの反応によって、式ＸＶＩＩの中間体が得られる。ＸＶＩＩとＲ¹を有する適当なトリブチルスズ試薬との鈴木カップリングによって、式ＸＶＩＩＩの中間体が得られる。ＸＶＩＩＩを加水分解すると、式ＸＩＸのカルボン酸が得られる。中間体ＸＩＸとＩ₂の反応によって、式ＸＸの化合物が得られる。Ｂｕ₃ＳｎＨ／ＡＩＢＮなどの適当な還元剤を用いて、ＸＸを還元すると、ＸＸＩが得られる。ＸＸＩを、例えばＰｄ／Ｃの存在下にＨ₂で処理することによって水素化分解すると、ＸＸＩＩが得られる。

【0040】

中間体ＸＸＩＩを使用して、スキーム４および合成例に示すように式Ｉの化合物を調製することができる。
スキーム４

【化5】

【0041】

さらに、Ｒ¹とＲ²の両方において水素を有する式Ｉの化合物は、スキーム５に例示するように合成することができる中間体ＸＩＶから調製することができる。
スキーム５

【0042】

【化6】

【0043】

スキーム５に示すように、ＤＩＢＡＬＨなどの適当な試薬を用いて、式ＩＸのジエステル中間体を還元すると、アルデヒドＸが得られる。Ｘのウィッティヒ反応によって、オレフィンＸＩが得られ、還元されて、中間体ＸＩＩが得られる。酸ＸＩＩをｐ−ＴｓＯＨなどの適当な酸の存在下でラクトン化すると、式ＸＩＩＩの中間体が得られる。ＸＩＩＩの水素化分解によって、中間体ＸＩＶが得られ、それを使用して、スキーム４に中間体ＸＸＩＩについて示すように式Ｉの追加の化合物を作製することができる。

【0044】

合成例
最終化合物は、表１の化合物番号に対応する化合物番号で呼ばれる。キラルＨＰＬＣで分割される化合物は、以下の実施例に記載されている条件で分割される。第１溶離液を鏡像異性体Ａとし、第２溶離液を鏡像異性体Ｂとする。

【0045】

１−（１−イソシアノ−３−メチル−ブタ−３−エニル）スルホニル−４−メチル−ベンゼン（Ｉ−０１）の合成

【0046】

【化7】

【0047】

５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）のトシルメチルイソシアニド（toluenemethyl isocyanate）（ＴｏｓＭＩＣ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、１．５ｇ（４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムヨージド、２．６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−メチル−プロパ−１−エンおよび４０ｍＬの３０％ＮａＯＨ水溶液を添加する。混合物を３時間激しく撹拌し、次いでＨ₂Ｏで希釈する。層を分離させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。抽出液を合わせて、Ｈ₂Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、残渣を得る。その残渣をエーテル／ＥｔＯＡｃに溶解し、１回１００ｍＬのＨ₂Ｏで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、５．０ｇの化合物Ｉ−０１を得る。それを精製することなく直接使用する。

【0048】

【化8】

【0049】

化合物Ｉ−０２は、３−ブロモ−２−メチル−プロパ−１−エンの代わりに臭化アリルを使用して、化合物Ｉ−０１と同じ方式で調製される。

【0050】

エチル２−（３，４−ジフルオロアニリノ）−２−メトキシ−アセテート（Ｉ−０３ａ）の合成

【0051】

【化9】

【0052】

メタノール中の２．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロアニリンの撹拌溶液に、４．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）の２−オキソ酢酸エチルを添加する。１４時間撹拌した後、混合物を濃縮して、３．７ｇのＩ−０３ａを得る。それを精製することなく直接使用する。
以下の２−アリールアミノ−２−メトキシアセテートＩ−０３ｂ〜Ｉ−０３ｌは、類似したアリールアミンを使用して、Ｉ−０３ａと同じ方式で調製される。

【0053】

【化10】

【0054】

Ｉ−０３ｂ：Ａｒ＝４−シアノフェニル
Ｉ−０３ｃ：Ａｒ＝３，４−ジクロロフェニル
Ｉ−０３ｄ：Ａｒ＝１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン−６−イル
Ｉ−０３ｅ：Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０３ｆ：Ａｒ＝２−クロロ−３−フルオロフェニル
Ｉ−０３ｇ：Ａｒ＝２−フルオロ−３−クロロフェニル
Ｉ−０３ｈ：Ａｒ＝４−クロロフェニル
Ｉ−０３ｉ：Ａｒ＝３−フルオロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０３ｊ：Ａｒ＝３−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０３ｋ：Ａｒ＝２−クロロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０３ｌ：Ａｒ＝２−フルオロ−４−シアノフェニル

【0055】

４−クロロ−３−シアノ−フェニルイミノ−酢酸エチルエステル（Ｉ−０４ｍ）の合成

【化11】

【0056】

トルエン中の１．３ｍＬ（６．６ｍｍｏｌ）の５０％エチルグリオキサール、１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−クロロベンゾニトリル、トルエン（８５ｍｌ）および１１ｇ（３３ｍｍｏｌ）のＮａＳＯ₄の混合物を２時間加熱還流する。混合物を冷却し、濾過し、濃縮すると、１．６ｇのＩ−０４ｍが得られ、それを直接使用する。

【0057】

以下のイミンＩ−０４ｎおよびｏは、適切なアリールアミンを使用して、Ｉ−０４ｍと類似した方式で調製される。

【0058】

【化12】

【0059】

Ｉ−０４ｎ：Ａｒ＝２−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０４ｏ：Ａｒ＝４−フルオロフェニル

【0060】

３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（２−メチル−アリル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−０５ａ）の合成

【0061】

【化13】

【0062】

エタノール中の１０ｇ（４１ｍｍｏｌ）のＩ−０１の撹拌溶液に、２０ｇ（８０ｍｍｏｌ）のＩ−０３ａおよび２３ｇ（１６０ｍｍｏｌ）のＫ₂ＣＯ₃を添加する。５時間加熱還流した後、混合物を室温に冷却し、水を添加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を濃縮する。濃縮物をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけて、２．１ｇのＩ−０５ａを得る。

【0063】

以下のイミダゾールＩ−０５ｂ〜Ｉ−０５ｌは、Ｉ−０１および適切な中間体Ｉ−０３ｂ〜Ｉ−０３ｌを使用して、Ｉ−０５ａと同じ方式で調製される。

【0064】

【化14】

【0065】

Ｉ−０５ｂ：Ａｒ＝４−シアノフェニル
Ｉ−０５ｃ：Ａｒ＝３，４−ジクロロフェニル
Ｉ−０５ｄ：Ａｒ＝１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン−６−イル
Ｉ−０５ｅ：Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０５ｆ：Ａｒ＝２−クロロ−３−フルオロフェニル
Ｉ−０５ｇ：Ａｒ＝２−フルオロ−３−クロロフェニル
Ｉ−０５ｈ：Ａｒ＝４−クロロフェニル
Ｉ−０５ｉ：Ａｒ＝３−フルオロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０５ｊ：Ａｒ＝３−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０５ｋ：Ａｒ＝２−クロロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０５ｌ：Ａｒ＝２−フルオロ−４−シアノフェニル

【0066】

以下のイミダゾールＩ−０５ｍ、ｎおよびｏは、Ｉ−０１と、Ｉ−０３ａの代わりに適切なイミンＩ−０４ｍ、ｎおよびｏとを使用して、Ｉ−０５ａと同じ方式で調製される。

【0067】

【化15】

【0068】

Ｉ−０５ｍ：Ａｒ＝３−シアノ−４−クロロフェニル
Ｉ−０５ｎ：Ａｒ＝２−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０５ｏ：Ａｒ＝４−フルオロフェニル

【0069】

以下のイミダゾールＩ−０６ｂ、ｅ、およびｈは、Ｉ−０２と適切な中間体Ｉ−０３ｂ、ｅ、およびｈを使用して、Ｉ−０５ａと同じ方式で調製される。

【0070】

【化16】

【0071】

Ｉ−０６ｂ：Ａｒ＝４−シアノフェニル
Ｉ−０６ｅ：Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０６ｈ：Ａｒ＝４−クロロフェニル

【0072】

３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチルアリル）イミダゾール−４−カルボン酸（Ｉ−０７ａ）の合成

【0073】

【化17】

【0074】

ＥｔＯＨおよびＴＨＦ中の０．６７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＩ−０５ａの撹拌溶液に、Ｈ₂Ｏ中の０．２６ｇ（６．６）のＮａＯＨを添加する。１２時間撹拌した後、混合物のｐＨが酸性になるまで酢酸を添加し、混合物を濃縮して、０．６１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＩ−０７ａを得る。

【0075】

以下の酸Ｉ−０７ｂ、ｃ、およびｄは、適切なオレフィンＩ−０５ｂ、ｃ、およびｄから、Ｉ−０７ａと同じ方式で調製される。

【0076】

【化18】

【0077】

Ｉ−０７ｂ：Ａｒ＝４−シアノフェニル
Ｉ−０７ｃ：Ａｒ＝３，４−ジクロロフェニル
Ｉ−０７ｄ：Ａｒ＝１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン−６−イル

【0078】

２−クロロ−４−［６−（ヨードメチル）−６−メチル−４−オキソ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］ベンゾニトリル（Ｉ−０７ｅ）の合成

【0079】

【化19】

１２５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ＝３：１混合物中の５．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＩ−０５ｅの撹拌中溶液に、０．８３ｇ（１９ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ水和物を添加する。１６時間後、８０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ＝３：１を添加する。８時間後、１０ｍＬのＥｔＯＨを添加する。４０時間後、混合物を濃縮し、ＡｃＯＨの添加により酸性にする。得られた沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、４．０ｇの（１３ｍｍｏｌ）のＩ−０７ｅを得る。

【0080】

以下の酸Ｉ−０７ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｌ、ｍ、およびｎは、適切なオレフィンＩ−０７ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｌ、ｍ、およびｎからＩ−０７ｅと同じ方式で調製される。

【0081】

【化20】

【0082】

Ｉ−０７ｆ：Ａｒ＝２−クロロ−３−フルオロフェニル
Ｉ−０７ｇ：Ａｒ＝２−フルオロ−３−クロロフェニル
Ｉ−０７ｈ：Ａｒ＝４−クロロフェニル
Ｉ−０７ｉ：Ａｒ＝３−フルオロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０７ｊ：Ａｒ＝３−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０７ｍ：Ａｒ＝３−シアノ−４−クロロフェニル
Ｉ−０７ｎ：Ａｒ＝２−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０７ｏ：Ａｒ＝４−フルオロフェニル

【0083】

以下の酸Ｉ−８ｂ、ｅ、およびｈは、適切なオレフィンＩ−０６ｂ、ｅ、およびｈから、Ｉ−０７ｅと同じ方式で調製される。

【0084】

【化21】

【0085】

Ｉ−０８ｂ：Ａｒ＝４−シアノフェニル
Ｉ−０８ｅ：Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０８ｈ：Ａｒ＝４−クロロフェニル

【0086】

３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヨードメチル）−６−メチル−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（Ｉ−０９ａ）の合成

【0087】

【化22】

【0088】

Ｉ−０７ａ（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。ＮａＨＣＯ₃（０．７４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＩ₂（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌する。Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出液を合わせて、Ｈ₂Ｏ、塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけることによって、０．８９ｇのＩ−０９ａが得られる。

【0089】

以下のヨウ化物Ｉ−０９ｂ〜Ｉ−０９ｊならびにＩ−０９ｍ、ｎおよびｏは、適切なオレフィンＩ−０９ｂ〜Ｉ−０９ｊならびにＩ−０９ｍ、ｎおよびｏから、Ｉ−０９ａと同じ方式で調製される。

【0090】

【化23】

【0091】

Ｉ−０９ｂ：Ａｒ＝４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｃ：Ａｒ＝３，４−ジクロロフェニル
Ｉ−０９ｄ：Ａｒ＝１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン−６−イル
Ｉ−０９ｅ：Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｆ：Ａｒ＝２−クロロ−３−フルオロフェニル
Ｉ−０９ｇ：Ａｒ＝２−フルオロ−３−クロロフェニル
Ｉ−０９ｈ：Ａｒ＝４−クロロフェニル
Ｉ−０９ｉ：Ａｒ＝３−フルオロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｊ：Ａｒ＝３−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｍ：Ａｒ＝３−シアノ−４−クロロフェニル
Ｉ−０９ｎ：Ａｒ＝２−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｏ：Ａｒ＝４−フルオロフェニル

【0092】

以下のヨウ化物Ｉ−１０ｂおよびｅは、適切なオレフィンＩ−８ｂおよびｅから、Ｉ−０９ａと同じ方式で調製される。

【0093】

【化24】

【0094】

Ｉ−１０ｂ：Ａｒ＝４−シアノフェニル
Ｉ−１０ｅ：Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル

【0095】

３−クロロ−４−［６−（ヨードメチル）−６−メチル−４−オキソ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］ベンズアミド（Ｉ−０９ｐ）の合成

【0096】

【化25】

【0097】

ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ＝３／２混合物中の０．６１ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＩ−０５ｋの撹拌中混合物に、０．１０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ水和物を添加する。１６時間後、１００ｍｇのＬｉＯＨ水和物を添加し、混合物を４時間撹拌し、４ｍＬのＥｔＯＨおよび４ｍＬのＨ₂Ｏを添加する。７２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、得られた残渣を２０ｍＬのＨ₂Ｏに懸濁し、ｐＨが酸性になるまでＡｃＯＨを添加する。混合物を２回×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を４０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、４８６ｍｇのＩ−０７ｐを純度８０％で得る。それをＣＨ₃ＣＮ中で撹拌し、０℃に冷却する。ＮａＨＣＯ₃（０．５１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および１．２ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＩ₂を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌する。Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出液を合わせて、Ｈ₂Ｏ、塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけることによって、０．５７ｇのＩ−０９ｐが得られる。

【0098】

【化26】

化合物Ｉ−０９ｑは、Ｉ−０５ｌから、化合物Ｉ−０９ｐと同じ方式で調製される。

【0099】

６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（Ｉ−１６）の合成

【0100】

【化27】

【0101】

１００ｍＬのＴＨＦ中のＩ−１１（Haolun, J. et al., Bioorg. Medicinal Chem. Lett, 2006, 16, 3985）１０ｇ（３７ｍｍｏｌ）の撹拌中混合物に、−７８℃でＴＨＦ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈを５２ｍＬ（５２ｍｍｏｌ）添加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌する。次いで、水をゆっくりと添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｉ−１２を得る。それをさらに精製することなく使用する。

【0102】

ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３．９ｇ（１２ｍｍｏｌ）のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドの懸濁液に、０℃で１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＫを添加する。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（６ ｍｌ）中の０．８０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＩ−１２を添加する。２時間後、飽和ＮＨＣｌ₄を添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加する。混合物を水で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、Ｉ−１３とそのＺ−異性体の混合物を得る。混合物をシリカクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のメチル３−ベンジル−５−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｉ−１３）を白色固体として得る。

【0103】

３０ｍＬのＴＨＦ中の２．６ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の化合物Ｉ−１３の撹拌溶液に、１０ｍＬの２Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄を添加し、反応混合物を８０℃に１４時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨを７にする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、次いで１．８２ｇ（４８ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ₄を添加する。１時間撹拌した後、水を添加し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーと、続いて分取ＨＰＬＣ（３０−９０％ ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ；ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ（１５０×１９ｍｍ）１０μ）により精製して、化合物Ｉ−１４（０．８６ｇ、３５％）を得る。

【0104】

１０ｍＬのトルエン中の０．２０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＩ−１４および０．１４（０．７５ｍｍｏｌ）のｐ−ＴｓＯＨの混合物を１００℃で６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、０．１１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の３−ベンジル−６，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（Ｉ−１５）を無色油として得る。

【0105】

５ｍＬの脱気メタノール中の０．１１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＩ−１５および１５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を終夜撹拌する。混合物を濾過し、残留物を濃縮して、６８ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（Ｉ−１６）を白色固体として得る。

【0106】

６，６−ジメチル−３，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（Ｉ−２４）の合成

【0107】

【化28】

【0108】

１．４ＬのＭｅＣＮ中のエチル３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｉ−１７）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を暗所で１２時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１７ｇ（６５ｍｍｏｌ）のエチル３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートエチル４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（Ｉ−１８）を白色固体として得る。この材料を２００ｍＬのＤＭＦ中の１１ｇ（７８ｍｍｏｌ）のＫ₂ＣＯ₃および８．５ｍＬ（７１ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルと１２時間撹拌する。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、９．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）のエチル３−ベンジル−５−ブロモ−イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｉ−１９）を無色油として得る。それは静置によって固体化する。

【0109】

Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．７９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３．３ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の（Ｂｕ）₃Ｓｎ（２−メチルアリル）を、３０ｍＬの脱気ＤＭＦ中の４．３ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＩ−１９に添加する。混合物を１２０℃で５時間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌する。反応混合物をＭｅＣＮとヘプタン間に分配する。層を分離させ、ヘプタンをＭｅＣＮで抽出する。ＭｅＣＮ抽出液を合わせ、ヘプタンで洗浄し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）により精製して、２．１ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のエチル３−ベンジル−５−（２−メチルアリル）イミダゾール−４−カルボシレート（Ｉ−２０）を黄色油として得る。

【0110】

２．７ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のＩ−２０および２４ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液および２４ｍＬのＥｔＯＨの混合物を１２時間撹拌し、次いで濃縮する。得られた残渣を２０ｍＬのＨ₂Ｏに溶解し、ＡｃＯＨの添加により酸性（ｐＨ ５）にする。沈殿物を濾過で回収し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、空気流下で乾燥して、２．２ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の３−ベンジル−５−（２−メチルアリル）イミダゾール−４−カルボン酸（Ｉ−２１）を白色固体として得る。

【0111】

３０ｍＬのＴＨＦ中の２．２ｇ（８．６ｍｍｏｌ）のＩ−２１の撹拌中混合物に、２．９ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ₃および６．６ｇ（２６ｍｍｏｌ）のＩ₂を連続的に添加する。混合物を終夜撹拌し、赤色がすべて消失するまでＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（２０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３．０（７．７ｍｍｏｌ）の３−ベンジル−６−（ヨードメチル）−６−メチル−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（Ｉ−２２）を黄色油として得る。

【0112】

４５ｍＬのベンゼン中の２．４ｇ（６．３ｇ）のＩ−２２の溶液に、０．１ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＡＩＢＮを添加し、シクロヘキサン中の９．４ｍＬ（９．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ Ｂｕ₃ＳｎＨを滴下する。溶液をＡｒ雰囲気下で３時間加熱還流する。追加の４．７ｍＬ（４．７ｍｍｏｌ）のＢｕ₃ＳｎＨを添加し、混合物を３時間還流撹拌し、次いで室温で２日間撹拌する。混合物をＭｅＣＮとヘプタン間に分配し、層を分離させる。ＭｅＣＮ抽出液をヘプタンで２回洗浄し、ヘプタン層を合わせて、ＭｅＣＮで逆抽出する。ＭｅＣＮ抽出液を合わせ、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（２５−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１．５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の３−ベンジル−６，６−ジメチル−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（Ｉ−２３）を黄色固体として得る。

【0113】

５ｍＬのＥｔＯＨ中の１．５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のＩ−２３および０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、Ｈ₂雰囲気下で２日間撹拌する。追加の０．１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をＨ₂雰囲気下で１２時間撹拌し、次いで珪藻土を通して濾過し、濃縮して、０．９４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のＩ−２４を白色固体として得る。

【0114】

６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３，７−ジヒドロピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（Ｉ−２６）の合成

【0115】

【化29】

【0116】

１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中で撹拌中の２．５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のＩ−２１の混合物に、３．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の７７％ｍ−ＣＰＢＡを添加する。混合物を１２時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅を添加し、続いて水、ＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和ＮＨ₄Ｃｌを添加する。層を分離させ、水性洗液をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出する。抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、１．８ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の３−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（Ｉ−２５）を白色固体として得る。
５０ｍＬのＥｔＯＨおよび２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．８ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のＩ−２５および０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物をＨ₂雰囲気下で１２時間撹拌する。混合物を、珪藻土を通して濾過し、濃縮して、０．９７ｇのＩ−２６を白色粉末として得る。

【0117】

（例１）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］メチル｝カルバメート（１）の合成

【0118】

【化30】

【0119】

５ｍＬのＤＭＦ中の０．３１ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＩ−０９ａに、７４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＮａＮ₃を添加する。混合物を１００℃で１７時間加熱し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２回×２０ｍＬのＨ₂Ｏおよび１回×２０ｍＬの塩水で洗浄する。抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけることによって、１１２ｍｇのＩ−２７が得られる。それをＴＨＦに溶解する。トリエチルホスフィン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）（１Ｍ ＴＨＦ溶液；０．４２ｍＬ；０．４２ｍｍｏｌ）および１０３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−ＯＮを添加し、混合物を１時間撹拌する。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２回×２０ｍＬのＨ₂Ｏおよび１回×２０ｍＬの塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。分取ＴＬＣ（１００％ ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、５８ｍｇの１が得られる。

【0120】

（例２）
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジメチル−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（２）の合成

【0121】

【化31】

【0122】

ベンゼン中の０．４１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＩ−０９ａの溶液に、１６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＡＩＢＮおよび０．３６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＢｕ₃ＳｎＨを添加する。溶液をＡｒ雰囲気下で１．５時間加熱還流し、室温に冷却する。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、０．２２ｇの２を白色固体として得る。

【0123】

以下の化合物は、適切なヨウ化物Ｉ−０９ｅ〜Ｉ−０９ｎから、２と同じ方式で調製される。

【0124】

【化32】

【0125】

Ｉ−０９ｂから３：Ａｒ＝４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｃから４：Ａｒ＝３，４−ジクロロフェニル
Ｉ−０９ｄから５：Ａｒ＝１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン−６−イル
Ｉ−０９ｅから６：Ａｒ＝３−クロロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｆから７：Ａｒ＝２−クロロ−３−フルオロフェニル
Ｉ−０９ｇから８：Ａｒ＝２−フルオロ−３−クロロフェニル
Ｉ−０９ｈから９：Ａｒ＝４−クロロフェニル
Ｉ−０９ｉから１０：Ａｒ＝３−フルオロ−４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｊから１１：Ａｒ＝３−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｍから１２：Ａｒ＝３−シアノ−４−クロロフェニル
Ｉ−０９ｎから１３：Ａｒ＝２−メチル−４−シアノフェニル
Ｉ−０９ｏから１４：Ａｒ＝４−フルオロフェニル

【0126】

（例２）
２−クロロ−４−［６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１５鏡像異性体ＡおよびＢ）の合成

【0127】

【化33】

【0128】

ラセミ混合物の１５は、Ｉ−１０ｅから、２と同じ方式で調製される。１８０ｍｇのキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、３０（１：１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ｉＰＡ＋１％Ｅｔ₂ＮＨ）：ＣＯ₂、１０５ｍＬ／分、１００バール、３５℃）によって、Ｉ−２８鏡像異性体ＡおよびＩ−２８鏡像異性体Ｂが得られる。アルコールはそれぞれ別々に、２ｍＬのトルエン中、１２０℃で触媒量のｐＴＳＡと１６時間混合される。混合物をそれぞれ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２回×２０ｍＬのＨ₂Ｏおよび１回×２０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮する。濃縮物をそれぞれ、分取ＴＬＣ（１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４０ｍｇの１５鏡像異性体Ａおよび３８ｍｇの１５鏡像異性体Ｂを得る。

【0129】

（例３）
４−［６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１６鏡像異性体ＡおよびＢ）の合成

【0130】

【化34】

【0131】

ラセミ体１６は、Ｉ−１０ｂから、２と同じ方式で調製される。５８ｍｇのキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、５５（ＭｅＯＨ＋１％ ｉＰｒＮＨ₂）：ＣＯ₂、８０ｍＬ／分、１００バール、２５℃）によって、２８ｍｇの１６鏡像異性体Ａおよび２３ｍｇの１６鏡像異性体Ｂが得られる。

【0132】

（例４）
６，６−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（１７）の合成

【0133】

【化35】

【0134】

ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の８（０．１０ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、５０℃でＨ₂（５０ｐｓｉ）下に２日間撹拌する。混合物を濾過し、濃縮して、４１ｍｇの１７を白色粉末として得る。

【0135】

（例５）
３−クロロ−４−｛６，６−ジメチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（１８）の合成

【0136】

【化36】

化合物Ｉ−２９は、Ｉ−０９ｌから、２と同じ方式で調製される。

【0137】

６ｍＬの乾燥ジオキサン中の０．１１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＩ−２９に、０．５４ｍＬ（６．４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．４８ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸（trifluoracetic anhydride）を添加する。混合物を２時間撹拌し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、１回２０ｍＬのＨ₂Ｏで２回、および２０ｍＬの塩水で１回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。分取ＴＬＣ（１００％ ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、５５ｍｇの１８が得られる。

【0138】

【化37】

１９は、Ｉ−０９ｑから、１８と同じ方式で調製される。

【0139】

（例６）
３−（４−クロロフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（２０）の合成

【0140】

【化38】

【0141】

２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＩ−１６、５１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルボロン酸、６３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＣｕ（ＯＡｃ）₂、０．０７ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）のピリジンの混合物を１２時間撹拌する。混合物を、シリカゲルのショートパッドを通して濾過し、次いで濃縮し、分取ＴＬＣ（４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の白色固体２０および３ｍｇの１−（４−クロロフェニル）−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オンを得る。

【0142】

化合物２１〜２４は、Ｉ−１６および適切なボロン酸から、２０と同じ方式で調製される。

【0143】

【化39】

【0144】

４−シアノフェニルボロン酸から２１
３−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸から２２
３，４−ジクロロフェニルボロン酸から２３
３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から２４

【0145】

（例７）
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（２５）の合成

【0146】

【化40】

【0147】

５ｍＬのＴＨＦ中の５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＩ−１６、０．１７ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のトリオクチルホスフィン、５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のインダン−２−オールの混合物に、０℃で１１０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（di-tert-butyl azodiocarboxylate）（ＤＢＡＤ）を５分間かけて添加する。１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（５−９５％ ＭｅＣＮ／水）により精製して、５７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２５を白色固体として得る。

【0148】

以下の化合物は、適切なアルコールおよび適切なイミダゾールから、２５と同じ方式で調製される。
インダン−２−オール（ｉｎｄａｎｏ−２−ｏｌ）およびＩ−２４から３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，６−ジメチル−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（２６）
インダン−２−オールおよびＩ−２６から３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（２７）
ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルおよびＩ−２４からｔｒａｎｓ−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（２８）。

【0149】

（例８）
２−クロロ−４−［（６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２９鏡像異性体Ａ）および２−クロロ−４−［（６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］ベンゾニトリル（２９鏡像異性体Ｂ）の合成

【0150】

【化41】

【0151】

１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．５０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＩ−０７ｅおよび０．５６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の７７％ｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）の混合物を１６時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および２０ｍＬの１０％Ｎａ₂ＳＯ₃を添加する。混合物を５０ｍＬのＮａＨＣＯ₃で２回洗浄し、洗液を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、５０７ｍｇのラセミ体２９を淡黄色固体として得る。５０７ｍｇのキラルクロマトグラフィー（ＬＵＸ ５μ セルロース４、２８％ＥｔＯＨ：ＣＯ₂、８０ｇ／分、１２０バール、４０℃）によって、２３８ｍｇの２９鏡像異性体Ａおよび２３０ｍｇの２９鏡像異性体Ｂが得られる。化合物２９Ａおよび２９Ｂの絶対立体化学は、高分解能単結晶Ｘ線結晶解析による構造決定および精密構造に関するＦｌａｃｋパラメータの注意深い検査によって決定した（H.D. Flack and G. Bernardinelli, 2008, Chirality, 20, 681-690）。

【0152】

以下の化合物は、適切なオレフィンＩ−０７ｃおよびｎから、２９鏡像異性体ＡおよびＢと同じ方式で調製される。

【0153】

Ｉ−０７ｃから３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（３０鏡像異性体ＡおよびＢ）。（ＲｅｇｉｓＰａｃｋ、２５％（ＥｔＯＨ＋１％ｉＰｒＮＨ₂）：ＣＯ₂、８０ｍＬ／分、１００バール、２５℃）
Ｉ−０７ｎから４−［６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］−３−メチルベンゾニトリル（３１鏡像異性体ＡおよびＢ）。（ＬＵＸ ５μ セルロース４、２５％ＥｔＯＨ：ＣＯ₂、９０ｇ／分、１２０バール、４０℃）

【0154】

（例８ａ）
［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル］メチルアセテート（３２）の合成

【0155】

【化42】

【0156】

５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のラセミ体２９に、４℃でＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．１８ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＡｃＣｌを添加し、続いて０．０４ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）のｉＰｒ₂ＮＥｔを添加する。１６時間撹拌した後、追加の０．１８ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＡｃＣｌ溶液を添加し、混合物を７２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ、２０ｍＬの水で２回、および２０ｍＬの塩水で１回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の３２を得る。

【0157】

（例９）
２−クロロ−４−［６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］ベンゾニトリル（３３鏡像異性体ＡおよびＢ）の合成

【0158】

【化43】

【0159】

４ｍＬのアセトン中の０．２５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＩ−８ｅに、１．１ｍＬの３２％過酢酸（５．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、１１０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のラセミ体３３を得る。１０３ｍｇのキラルクロマトグラフィー（ＬＵＸ ５μ セルロース４、３５％（１：１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ｉＰＡ）：ＣＯ₂、８０ｇ／分、１２０バール、３５℃）と、続いて分取ＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって、４８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の３３鏡像異性体Ａおよび３３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３３鏡像異性体Ｂが得られる。

【0160】

以下の化合物は、適切なオレフィンＩ−０７またはＩ−０８から、３３鏡像異性体ＡおよびＢと同じ方式で調製される。

【0161】

Ｉ−０７ｇから３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（３４鏡像異性体ＡおよびＢ）。（ＲｅｇｉｓＰａｃｋ、２０％（１：１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ｉＰＡ）：ＣＯ₂、１３５ｍＬ／分、１２０バール、３５℃）
Ｉ−０７ｆから３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（３５鏡像異性体ＡおよびＢ）。（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、２５％（１：１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ｉＰＡ）：ＣＯ₂、１２０ｇ／分、１２０バール、３５℃）
キラル分割することなく、Ｉ−８ｈから３−（４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（３６）
キラル分割することなく、Ｉ−０７ｂから４−［６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］ベンゾニトリル（３７）
Ｉ−０７ｈから３−（４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（３８鏡像異性体ＡおよびＢ）。（ＬＵＸ ５μ セルロース４、２０％（１：１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ｉＰＡ＋１％Ｅｔ₂ＮＨ）：ＣＯ₂、８０ｍＬ／分、１２０バール、４０℃）
Ｉ−０７ｊから４−［６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］−２−メチルベンゾニトリル（３９鏡像異性体ＡおよびＢ）。（ＬＵＸ ５μ セルロース４、２５％（１：１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ｉＰＡ）：ＣＯ₂、８０ｇ／分、１２０バール、３５℃）
Ｉ−０７ｄから６−［６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン（４０鏡像異性体ＡおよびＢ）。（Ｌｕｘアミロース−２、２５％（７５：２５ ＭｅＯ／ｉＰＡ）：ＣＯ₂、９０ｇ／分、１２０バール、４０℃）

【0162】

（例１０）
３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（４１）の合成

【0163】

【化44】

【0164】

４ｍＬの５０％アセトンおよび水中の０．５２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＩ−０５ｃの混合物に、ｔ−ブタノール中の２．５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２．５％ＯｓＯ₄、および０．２７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）を添加する。２時間後、飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、混合物を濃縮し、次いで水に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３回）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、０．４１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３１）を得る。

【0165】

１０ｍＬの１：１のＴＨＦ／水中の０．３７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＩ−３１に、０．３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ₄を添加する。２時間撹拌した後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加する。混合物を２０ｍＬの水で２回および２０ｍＬの塩水で１回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．３３ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−オキソ−プロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３２）を得る。それを５ｍＬのＴＨＦ中で撹拌する。ＮａＢＨ₄（７３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加する。３．５時間撹拌した後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加する。混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ、２０ｍＬの水で２回、および２０ｍＬの塩水で１回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、０．１０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の４１を得る。

【0166】

（例１１）
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−６−ヒドロキシメチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン（４２鏡像異性体ＡおよびＢ）の合成

【0167】

【化45】

【0168】

６ｍＬのＭｅＯＨ中の０．１５ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のＩ−２６、０．１５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸、９２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＣｕ（ＭｅＣＮ）₄ＰＦ₆の混合物を１２時間激しく撹拌する。混合物を、珪藻土を通して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０−７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４２を得る。キラルクロマトグラフィー（ＬＵＸ ５μ セルロース３ Ｐｒｅｐ、１０％（１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）：ＣＯ₂、８８ｇ／分、１２０バール、４０℃）によって、それぞれ３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の４２鏡像異性体Ａおよび４２鏡像異性体Ｂが得られる。

【0169】

（例１２）
２−クロロ−４−（６−ホルミル−６−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（４３）の合成

【0170】

【化46】

【0171】

ＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．５０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の２９の撹拌混合物に、０．７３ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のデス−マーチンペルヨージナンを添加する。反応混合物を２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ₃／Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃の混合物（１：１飽和水溶液）を添加する。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、０．３０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の４３を得る。

【0172】

（例１３）
３−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−６−メチル−４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸（４４）の合成

【0173】

【化47】

【0174】

各ｔ−ＢｕＯＨ Ｈ₂Ｏ中の５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４３に、０．８４ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）の２−メチル−ブタ−２−エン、７１ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のＮａＣｌＯ₂および７６ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＮａＨ₂ＰＯ₄を添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで２０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌを添加する。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、４６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４４を得る。

【0175】

（例１４）
３−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−６−メチル−４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（４５）の合成

【0176】

【化48】

【0177】

２ｍＬの１：１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ中の５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４４に、ヘキサン中の０．０７ｍＬ（０．１４ｍｍｏｌ）の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを添加する。１時間撹拌した後、もう０．０７ｍＬ（０．１４ｍｍｏｌ）の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを添加する。混合物を１時間撹拌し、濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２０ｍＬのＨ₂Ｏで２回および２０ｍＬの塩水で１回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、２１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の４５を得る。

【0178】

（例１５）
３−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−６−メチル−４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸ジメチルアミド（４６）の合成

【0179】

【化49】

【0180】

２ｍＬのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４４に、５８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、１５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩および０．０３ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）のｉＰｒ₂ＮＥｔを添加する。混合物を４８時間撹拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬのＨ₂Ｏで２回および２０ｍＬの塩水で１回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ ＥｔＯＡｃ）により２回精製して、２２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の４６を得る。

【0181】

ＬＣＭＳデータは、表２に記載されている方法を用いて測定される。表１の化合物のデータは、表３に示されている。化合物はそれらの鏡像異性体に分けて、鏡像異性体Ａおよび鏡像異性体Ｂについて別個のエントリーで示されている。

【0182】

【表2】

【0183】

【表3】

【0184】

生物学的活性の評価
カニクイザル副腎ミトコンドリアの調製
アルドステロン合成酵素およびコルチゾール合成酵素の阻害アッセイでは、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）およびコルチゾール合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）の供給源としてカニクイザル副腎ミトコンドリアが使用される。ミトコンドリアは、Ｊ．Ｄ． ＭｃＧａｒｒｙらによって（Biochem. J., 1983, 214, 21-28）に記載されている方法Ａに従って、凍結カニクイザル副腎から調製され、Ｒ． Ｙａｍａｇｕｃｈｉら（Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624）に記載されているＡＴ緩衝液中の最終再懸濁液が、液体窒素中でアリコートとして凍結され、使用するまで−８０℃で貯蔵される。これらの調製物におけるＣＹＰ１１Ｂ２およびＣＹＰ１１Ｂ１活性の１ユニットは、記載の条件下で１時間に１ｐｍｏｌの生成物を生み出す酵素の量と定義される。

【0185】

アルドステロン合成酵素の阻害
以下のアッセイにより、本発明の化合物をアルドステロン合成酵素阻害について評価することができる。
アッセイは、１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ ７．４、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、さらに２μＭコルチコステロンおよび５０ユニットのＣＹＰ１１Ｂ２活性を含む、最終容積６０μＬ／ウェルの９６ウェルフォーマットで行われる。ＮＡＤＰＨを１ｍＭまで添加することにより、反応を開始し、３７℃で９０分間進行させる。質量分析の内部標準を含有する６０μＬのＭｅＣＮを添加することによって、反応を終結する。次いで、１００μＬをガラスフィルタープレートに移し、５７０×ｇで５分間遠心し、濾液を回収する。反応生成物アルドステロンを質量分析で定量する。アッセイブランク値（活性０％）を決定するために、ＮＡＤＰＨをいくつかの反応から取り除く。

【0186】

様々な濃度の化合物の包含により、用量依存的阻害を定量する。ＮＡＤＰＨを含むが、化合物を含まない反応によって、最高活性（１００％）を画定する。各濃度の活性を最高活性の百分率（ｙ軸）として表し、化合物の濃度（ｘ軸）に対してプロットし、４パラメータロジスティックモデルを使用するＸＬＦｉｔ曲線フィッティングプログラムを使用して、５０％活性（ＩＣ₅₀）に対応する濃度を決定する。

【0187】

コルチゾール合成の阻害
アッセイは、１５０ユニットのＣＹＰ１１Ｂ１、基質としての１１−デオキシコルチゾール、および生成物として測定されたコルチゾールの使用を除いて、アルドステロン合成酵素について行われる。

【0188】

ＣＹＰ１７Ａ１の阻害
以下のアッセイにより、本発明の化合物をＣＹＰ１７Ａ１阻害についても評価することができる。
アッセイは、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ ７．４、１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）、さらに１５０ｎＭプロゲステロンおよび０．０２５ｍｇ／ｍＬのｒｈＣＹＰ１７Ａ１（Ｃｙｐｅｘ社から購入）を含む、最終容積４０μＬ／ウェルの９６ウェルフォーマットで行われる。ＮＡＤＰＨを１ｍＭまで添加することにより、反応を開始し、３７℃で１５分間進行させる。質量分析の内部標準を含有する４０μＬのＭｅＣＮを添加することによって、反応を終結する。プレートを３０００ｒｐｍで５分間遠心し、反応生成物１７−α−ヒドロキシプロゲステロンを質量分析で定量する。アッセイブランク値（活性０％）を決定するために、ＮＡＤＰＨをいくつかの反応から取り除く。
様々な濃度の化合物の包含により、用量依存的阻害を定量する。ＮＡＤＰＨを含むが、化合物を含まない反応によって、最高活性（１００％）を画定する。各濃度の活性を最高活性の百分率（ｙ軸）として表し、化合物の濃度（ｘ軸）に対してプロットし、４パラメータロジスティックモデルを使用して、５０％活性（ＩＣ₅₀）に対応する濃度を決定する。

【0189】

ＣＹＰ１９Ａ１の阻害
本発明の化合物をＣＹＰ１９Ａ１阻害についても評価することができる（Kragie, L. et al., 2002, Endocrine Research, 28 (3), 129-140）。
本発明の代表的な化合物を上記のアッセイで活性について試験した。アルドステロン合成酵素阻害アッセイで、好ましい化合物はＩＣ₅₀＜１，０００ｎＭを有し、より好ましい化合物はＩＣ₅₀＜１００ｎＭを有する。好ましい化合物は、コルチゾール合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）阻害に優先して、アルドステロン合成酵素阻害に対する選択性が少なくとも１００倍であり、ＣＹＰ１７Ａ１およびＣＹＰ１９Ａ１に優先して、少なくとも５００倍である。例として、表１の代表的な化合物のデータを表４に示す。個々の鏡像異性体のデータは、鏡像異性体ＡおよびＢについて別個のエントリーで示されている。

【0190】

【表4】

【0191】

治療的使用方法
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を使用する新規方法が提供される。本明細書に開示される化合物は、アルドステロン合成酵素を効果的に阻害する。アルドステロン合成酵素の阻害は、アルドステロンのレベルを低下させることによって軽減することができる様々な疾患または病態の予防および治療を行うのに魅力的な手段である。したがって、化合物は、以下の病態および疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患および病態の治療に有用である。
糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎疾患；
糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を含む非糖尿病性腎疾患；
高血圧、肺動脈性肺高血圧症、コーン症候群、収縮性心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維化、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化および原発性または続発性アルドステロン症に関連する心血管病的状態を含む心血管疾患；
副腎皮質過形成ならびに原発性および続発性アルドステロン症。

【0192】

これらの障害はヒトにおいてよく特徴付けられているが、その他の哺乳類においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物によって治療することができる。

【0193】

したがって、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、腎炎症候群、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、コーン症候群、収縮性心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維化、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化および原発性または続発性アルドステロン症に関連する心血管病的状態、副腎皮質過形成ならびに原発性および続発性アルドステロン症を含む、アルドステロン合成酵素によって媒介される疾患または障害の治療薬の調製に使用することができる。
治療的使用では、本発明の化合物をいずれかの通常の医薬剤形の医薬組成物によりいずれかの通常の方式で投与することができる。通常の剤形は典型的には、選択される具体的な剤形に適した薬学的に許容される担体を含む。投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入、舌下、経皮、経口、局所または吸入投与が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与様式は、経口および静脈内投与である。

【0194】

本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、または阻害薬の安定性を高め、いくつかの実施形態におけるそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解性または分散性を高め、阻害活性を高め、補助療法を提供するなどの、他の活性成分を含むアジュバントと組み合わせて投与してもよい。一実施形態において、例えば本発明の複数の化合物を投与することができる。そのような組合せの療法では、通常の治療薬がより低用量で利用され、したがってそれらの薬剤が単独療法として使用されるときに被る起こり得る毒性および有害な副作用を回避することが有利である。本発明の化合物を通常の治療薬またはその他のアジュバントと物理的に組み合わせて、単一の医薬組成物にしてもよい。次いで、化合物を一緒に単一の剤形として投与できることが有利である。いくつかの実施形態において、そのような化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）であるが、より好ましくは少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物またはそれらの組合せを含有する。本発明の化合物の最適百分率（ｗ／ｗ）は様々であってよく、当業者の権限の範囲内である。あるいは、本発明の化合物および通常の治療薬または他のアジュバントを別々に（連続的にまたは同時に）投与してもよい。別々の投与によって、用法において柔軟性を高めることが可能になる。

【0195】

上記のように、本発明の化合物の剤形は、当業者に公知であり、剤形に適した薬学的に許容される担体およびアジュバントを含むことができる。これらの担体およびアジュバントとしては、例えばイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロースをベースにした物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤（liquid）、液剤（solution）、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ、シロップ剤、再構成可能な散剤、顆粒剤、坐剤および経皮貼付剤が挙げられる。そのような剤形を調製する方法は公知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。本発明の化合物の用量レベルおよび要件は、ある特定の患者に適した利用可能な方法および技法から当業者が選択することができる。いくつかの実施形態において、投与量レベルは７０ｋｇの患者では約１〜１０００ｍｇ／１回の投与である。１日当たり１回の投与で十分であり得るが、１日当たり最大で５回の投与を行ってもよい。経口投与の場合、最高で２０００ｍｇ／日が必要とされることがある。当業者が理解するように、特定の因子に応じて、より低量または高量の用量が必要とされることがある。例えば、特定の投与量および治療レジメンは、患者の全身健康プロファイル、患者の障害の重症度および経過またはその素因、ならびに担当医師の判断などの因子によって決まる。