特許 6254248 ウィッキング放出ウィンドウを利用した薬剤デリバリーデバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6254248

(24)【登録日】2017年12月8日

(45)【発行日】2017年12月27日

(54)【発明の名称】ウィッキング放出ウィンドウを利用した薬剤デリバリーデバイス

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/00 20060101AFI20171218BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20171218BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20171218BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20171218BHJP

   A61K 9/02 20060101ALI20171218BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20171218BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20171218BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/00

   A61K47/34

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61K9/02

   A61K31/675

   A61P31/00

【請求項の数】20

【全頁数】33

(21)【出願番号】特願2016-249634(P2016-249634)

(22)【出願日】2016年12月22日

(62)【分割の表示】特願2014-514605(P2014-514605)の分割

【原出願日】2012年6月6日

(65)【公開番号】特開2017-101035(P2017-101035A)

(43)【公開日】2017年6月8日

【審査請求日】2017年1月20日

(31)【優先権主張番号】61/520,152

(32)【優先日】2011年6月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513307520

【氏名又は名称】オーク・クレスト・インスティテュート・オブ・サイエンス

【氏名又は名称原語表記】ＯＡＫ ＣＲＥＳＴ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100132252

【弁理士】

【氏名又は名称】吉田 環

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・エイ・モス

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・ジェイ・スミス

(72)【発明者】

【氏名】マーク・エム・ボーム

【審査官】 高橋 樹理

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０６９１４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５０９３５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５１７６７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−００２８２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０４４８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１１−５１２９６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／００４５０７６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５３５５５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−１２６４７８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む少なくとも１つのコア；
上記少なくとも１つのコアの少なくとも一部を覆っている、ＡＰＩに対して浸透性および／または半浸透性である第１コーティング層；
第１コーティング層の少なくとも一部を覆っている、ＡＰＩに対して不浸透性である第２コーティング層；および
ＡＰＩが第２コーティング層を通り抜けるための通路を与える、第２コーティング層に形成されたデリバリーウィンドウ
を含み、
デリバリーウィンドウは、デリバリーウィンドウを通るＡＰＩの移動速度を調整するためのウィッキング材料を含む、
薬剤デリバリーデバイス。

【請求項2】

少なくとも２つのコアを含み、上記少なくとも２つのコアのうち第１のコアが、第１ＡＰＩを含み、上記少なくとも２つのコアのうち第２のコアが、第２ＡＰＩを含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項3】

少なくとも１つのコアが第２ＡＰＩを含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項4】

ウィッキング材料が、第２コーティング層の少なくとも１部に化学的に結合していることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項5】

さらに、第１コーティング層と第２コーティング層の間に第３コーティング層を含み、該第３コーティング層が、第１コーティング層の少なくとも一部分を覆って、ＡＰＩの放出を遅くすることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項6】

第１コーティング層が、ポリ乳酸重合体、ポリビニルアルコールまたはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項7】

第２コーティング層が、シリコーン、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項8】

膣内リング、ダイアフラム、ペッサリー、坐剤または涙点プラグとして構成されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項9】

ＡＰＩがテノホビルを含む膣内リングとして構成されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項10】

病状を治療または軽減するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項11】

病状が、膣、子宮、骨盤、直腸、目、耳、膿瘻、鼻、前立腺および膀胱の疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項12】

活性医薬成分が、アタザナビル、ディダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ロピナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、モルヒネ、ブプレノルフィン、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、プロスタグランジン、ベータ遮断剤、ゲンタマイシン、コルチコステロイド、フルオロキノロン、インスリン、抗腫瘍剤、制嘔吐剤、コルチコステロイド、抗生物質、モルヒネブプレノルフィン、ＶＥＧＦ阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項13】

薬剤デリバリーデバイスが、真皮下、皮下、全身、局所、硬膜外、病変内、腫瘍内、涙点内およびそれらの組み合わせからなる群から選択される投与経路に適合することを特徴とする、請求項１０に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項14】

病状が、高ホモシステイン血症、慢性腎不全、末期腎不全、血液透析、腹膜透析、血管性認知症、循環器疾患、卒中、脳血管障害、血栓疾患、凝固能亢進状態、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、血栓塞栓性疾患、虚血性卒中、経皮的冠動脈形成術後再狭窄（ＰＴＣＡ）、子癇前症、血管炎、指虚血、多発性骨壊死、網膜静脈閉塞、緑内障、流産、妊娠合併症、胎盤早期剥離、移植、糖尿病性網膜症、虚血性腸疾患、大脳静脈血栓症、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、陰茎静脈血栓症、インポテンス、中央静脈血栓症、末梢動脈障害、間欠性跛行、出血性大腸炎、放射線腸炎、放射線性大腸炎、内臓虚血、急性腸間膜虚血、慢性腸間膜虚血、高血圧、細小血管障害、大血管障害、再発性下腿潰瘍、頸動脈狭窄症、血管閉塞性疾患、動脈瘤、腹部大動脈瘤、鬱血性心不全、肝肺症候群、慢性肝疾患に付随する高流量状態、片頭痛、血管性頭痛、目まい、立ちくらみ、起立不耐症、起立性低血圧、起立性低血圧、体位性起立性頻拍症候群、特発性肺線維症、肺性高血圧、血管性浮腫、血管迷走神経性失神、神経弛緩薬性悪性症候群、学習障害、学習能障害、不眠症、認知症、加齢記憶障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、軽度認識障害、アルツハイマー病、ダウン症、自閉症、パーキンソン病、うつ病、不安または不安症、アスペルガー症候群、耐糖能異常、糖尿病、活動性低血糖症、メタボリック・シンドローム、低コルチゾール血症、視床下部−下垂体−副腎系機能不全、重症筋無力症候群、骨粗鬆症、自己免疫性多内分泌症候群、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、中枢性過敏症候群、狭心症、Ｘ症候群、慢性首痛症候群、慢性神経筋痛、変形性関節症、筋肉緊張性頭痛、慢性頭痛、群発性頭痛、側頭筋腱炎、副鼻腔炎、非定型顔面痛、三叉神経痛、顔面および首の疼痛症候群、顎関節症候群、突発性慢性下背部痛、子宮内膜症、有痛性腹部癒着、慢性腹痛症候群、尾骨痛、骨盤底筋痛（肛門挙筋痙攣）、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、多発神経根障害、多発単神経炎、反射性交感神経性ジストロフィー、神経因性疼痛、外陰部前庭炎、外陰部痛、慢性局所疼痛症候群、変形性関節症、結合組織炎、慢性内臓痛症候群、女性尿道症候群、有痛性憩室症、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、非びらん性胃食道逆流疾患、酸過敏食道、間質性膀胱炎、慢性骨盤痛症候群、慢性尿道症候群、慢性前立腺炎、１次性月経困難、性交疼痛、月経前症候群（ＰＭＳ）、外陰部痛、卵巣残遺物症候群、排卵痛、骨盤鬱血症候群、筋膜性疼痛症候群、線維筋痛多発筋痛リウマチ、ライター症候群（反応性関節炎）、関節リウマチ、脊椎関節症、機能性身体症候群、慢性局所疼痛症候群、ポリオ後症候群、機能性身体症候群、鼻炎、喘息、多種化学物質過敏症候群、反応性気道機能不全症候群、名詞想起困難症、シックハウス症候群、喘息、特発性肺線維症、特発性肺高血圧症高血圧、嚥下障害、胃不全まひ、機能性下痢、慢性便秘、慢性便秘、排尿障害、弛緩膀胱、過敏膀胱、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、腸閉塞、慢性特発性大腸偽性腸閉塞症、オギルビー症候群、レストレスレッグス症候群、免疫機能不全症候群、多発性硬化症（ＭＳ）、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、回腸嚢炎、非特異性潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、セリアック病、空置大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、盲管係蹄症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、慢性肝疾患、肝硬変、突発性細菌性腹膜炎、術後イレウス、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織障害、未分化結合組織障害、レイノー症候群、川崎症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋炎、多発性自己免疫症候群、シェーグレン症候群、扁平苔癬、特発性ブドウ膜炎、歯肉炎、口内炎、耳炎、壊死性腸炎、集中治療室（ＩＣＵ）多臓器不全、原発性胆汁性肝硬変、特発性骨髄線維症、結節性多発動脈炎、好酸球性胸水、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主疾患、グレーブス病、突発性甲状腺不全、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、膵臓炎、ＣＲＥＳＴ症候群、自己免疫性胆管炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、白斑、強皮症、自己免疫性耳疾患、多発性血管炎重複症候群、原発性硬化性胆管炎、湾岸戦争症候群、筋痛性脳脊髄炎、食物過敏症、異常調節スペクトラム症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、良性腫瘍、悪性腫瘍、癌およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項15】

デリバリーウィンドウが、ウィッキング材料により部分的に満たされている、請求項１０に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項16】

ウィッキング材料が、デリバリーウィンドウ通路を通り抜けるように配置されている、請求項１０に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項17】

ウィッキング材料が、デリバリーウィンドウの１つまたはそれ以上の内壁をコートしている、請求項１０に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項18】

ウィッキング材料が、親水性ポリマーまたは繊維材料を含み、請求項１０に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項19】

ウィッキング材料は、カルボキシメチルセルロース−ヒドロキシエチルセルロース共重合体、ポリビニルアルコール−アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール−メタクリレート共重合体を含む、請求項１８に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【請求項20】

繊維材料が、絹、綿、ナフィオン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の薬剤デリバリーデバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬剤デリバリーデバイスおよび該デバイスを用いる治療方法に関する。

【背景技術】

【0002】

本明細書中のすべての刊行物は、個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ個別に参照により組み入れられているのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。以下の記載は、本発明を理解するのに役立ち得る情報を含む。本明細書に提供される情報はいずれも、従来技術であるか、または本願が請求する発明に関連するかを、あるいは、具体的にまたは黙示的に参照されるすべての刊行物が、先行技術であることを認めるものではない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

膣内リング、皮下インプラントおよびペッサリー／坐剤が、膣または直腸組織への局所および全身性での薬剤のデリバリーに、慣用的に用いられている。典型的には、これらのデバイスは、シリコーンのようなポリマーマトリックスから作られており、薬剤は、マトリックス全体に分散されている。薬剤の放出は、ポリマーマトリックスからの薬剤分子の拡散、および、デバイスが設置される体の部位での体液への分配（例えば、膣内リングに関しては膣液中に）により、生じる。マトリックス放出デバイスの２つの例としては、避妊ホルモンのデリバリー用の膣内リング製品「ヌーバリング（Ｎｕｖａｒｉｎｇ）」および閉経期の女性におけるホルモン補充療法に関するエストラジオールのデリバリー用の「エストリング（Ｅｓｔｒｉｎｇ）」が挙げられる。マトリックスデバイスは、放出が二つの因子：ポリマーマトリックス材料および薬剤が放出される体液間の薬剤の相対的分配度およびポリマーマトリックス内での薬剤の拡散特性により排他的に制御されるので、薬剤放出速度の制御は限定的となる。したがって、当該分野においては、薬剤の放出をより制御することができる薬剤デリバリーデバイスの必要性がある。

【課題を解決するための手段】

【0004】

以下、本発明の実施態様および要旨を、組成物および方法と併せて説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。種々の態様において、第１活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む少なくとも１つのコア；上記少なくとも１つのコアの少なくとも一部を覆っている、ＡＰＩに対して浸透性および／または半浸透性である第１コーティング層；第１コーティング層の少なくとも一部を覆っている、ＡＰＩに対して不浸透性である第２コーティング層；および薬剤が第２コーティング層を通り抜けるためのＡＰＩの通路を与えるデリバリーウィンドウを含む、薬剤デリバリーデバイスが提供される。

【0005】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、少なくとも２つのコアを含み、該少なくとも２つのコアの内、第１のコアは、第１のＡＰＩを含み、少なくとも２つのコアの内、第２のコアは、第２のＡＰＩを含む。

【0006】

種々の態様において、少なくとも１つのコアは、第２のＡＰＩを含む。

【0007】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、さらに、デリバリーウィンドウからのＡＰＩの移動速度を調整するウィッキング材料を含み得る。

【0008】

種々の態様において、デリバリーウィンドウは、ウィッキング材料により完全に満たされ得る。種々の態様において、デリバリーウィンドウは、ウィッキング材料により部分的に満たされ得る。

【0009】

種々の態様において、ウィッキング材料は、デリバリーウィンドウ通路を通り抜けるように配置され得る。種々の態様において、ウィッキング材料は、デリバリーウィンドウの１つまたはそれ以上の内壁をコートし得る。種々の態様において、ウィッキング材料は、第２コーティング層の少なくとも１部に化学的に結合し得る。

【0010】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、第１コーティング層と第２コーティング層の間に第３コーティング層を有し、第３コーティング層は、第１コーティング層の少なくとも一部分を覆って、ＡＰＩの放出を遅くすることができる。

【0011】

種々の態様において、第１コーティング層は、ポリ乳酸重合体、ポリビニルアルコールまたはそれらの組み合わせを含み得る。種々の態様において、第２コーティング層は、第２コーティング層が、シリコーン、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

【0012】

種々の態様において、ウィッキング材料は、親水性ポリマーまたは繊維材料を含み得る。種々の態様において、繊維材料は、絹、綿、ナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。種々の態様において、ウィッキング材料は、カルボキシメチルセルロース−ヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＣ−ＨＥＣ）共重合体を含み得る。種々の態様において、ウィッキング材料は、ポリビニルアルコール−アクリレート（ＰＶＡ−ＭＡ）共重合体を含み得る。種々の態様において、ウィッキング材料は、ポリエチレングリコール−メタクリレート共重合体を含み得る。

【0013】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、膣内リング、ダイアフラム、ペッサリー、坐剤または涙点プラグとして構成され得る。種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、ＡＰＩがテノホビルを含む膣内リングとして構成され得る。

【0014】

本発明の種々の態様は、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること；および
薬剤デリバリーデバイスを、活性医薬成分のデリバリーを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。

【0015】

種々の態様において、病状は、治療または軽減され得る。

【0016】

種々の態様において、病状は、膣、子宮、骨盤、直腸、目、耳、膿瘻、鼻、前立腺および膀胱からなる群から選択され得る。

【0017】

種々の態様において、病状は、高ホモシステイン血症、慢性腎不全、末期腎不全、血液透析、腹膜透析、血管性認知症、循環器疾患、卒中、脳血管障害、血栓疾患、凝固能亢進状態、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、血栓塞栓性疾患、虚血性卒中、経皮的冠動脈形成術後再狭窄（ＰＴＣＡ）、子癇前症、血管炎、指虚血、多発性骨壊死、網膜静脈閉塞、緑内障、流産、妊娠合併症、胎盤早期剥離、移植、糖尿病性網膜症、虚血性腸疾患、大脳静脈血栓症、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、陰茎静脈血栓症、インポテンス、中央静脈血栓症、末梢動脈障害、間欠性跛行、出血性大腸炎、放射線腸炎、放射線性大腸炎、内臓虚血、急性腸間膜虚血、慢性腸間膜虚血、高血圧、細小血管障害、大血管障害、再発性下腿潰瘍、頸動脈狭窄症、血管閉塞性疾患、動脈瘤、腹部大動脈瘤、鬱血性心不全、肝肺症候群、慢性肝疾患に付随する高流量状態、片頭痛、血管性頭痛、目まい、立ちくらみ、起立不耐症、起立性低血圧、起立性低血圧、体位性起立性頻拍症候群、特発性肺線維症、肺性高血圧、血管性浮腫、血管迷走神経性失神、神経弛緩薬性悪性症候群、学習障害、学習能障害、不眠症、認知症、加齢記憶障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、軽度認識障害、アルツハイマー病、ダウン症、自閉症、パーキンソン病、うつ病、不安または不安症、アスペルガー症候群、耐糖能異常、糖尿病、活動性低血糖症、メタボリック・シンドローム、低コルチゾール血症、視床下部−下垂体−副腎系機能不全、重症筋無力症候群、骨粗鬆症、自己免疫性多内分泌症候群、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、中枢性過敏症候群、狭心症、Ｘ症候群、慢性首痛症候群、慢性神経筋痛、変形性関節症、筋肉緊張性頭痛、慢性頭痛、群発性頭痛、側頭筋腱炎、副鼻腔炎、非定型顔面痛、三叉神経痛、顔面および首の疼痛症候群、顎関節症候群、突発性慢性下背部痛、子宮内膜症、有痛性腹部癒着、慢性腹痛症候群、尾骨痛、骨盤底筋痛（肛門挙筋痙攣）、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、多発神経根障害、多発単神経炎、反射性交感神経性ジストロフィー、神経因性疼痛、外陰部前庭炎、外陰部痛、慢性局所疼痛症候群、変形性関節症、結合組織炎、慢性内臓痛症候群、女性尿道症候群、有痛性憩室症、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、非びらん性胃食道逆流疾患、酸過敏食道、間質性膀胱炎、慢性骨盤痛症候群、慢性尿道症候群、慢性前立腺炎、１次性月経困難、性交疼痛、月経前症候群（ＰＭＳ）、外陰部痛、卵巣残遺物症候群、排卵痛、骨盤鬱血症候群、筋膜性疼痛症候群、線維筋痛多発筋痛リウマチ、ライター症候群（反応性関節炎）、関節リウマチ、脊椎関節症、機能性身体症候群、慢性局所疼痛症候群、ポリオ後症候群、機能性身体症候群、鼻炎、喘息、多種化学物質過敏症候群、反応性気道機能不全症候群、名詞想起困難症、シックハウス症候群、喘息、特発性肺線維症、特発性肺高血圧症高血圧、嚥下障害、胃不全まひ、機能性下痢、慢性便秘、慢性便秘、排尿障害、弛緩膀胱、過敏膀胱、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、腸閉塞、慢性特発性大腸偽性腸閉塞症、オギルビー症候群、レストレスレッグス症候群、免疫機能不全症候群、多発性硬化症（ＭＳ）、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、回腸嚢炎、非特異性潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、セリアック病、空置大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、盲管係蹄症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、慢性肝疾患、肝硬変、突発性細菌性腹膜炎、術後イレウス、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織障害、未分化結合組織障害、レイノー症候群、川崎症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋炎、多発性自己免疫症候群、シェーグレン症候群、扁平苔癬、特発性ブドウ膜炎、歯肉炎、口内炎、耳炎、壊死性腸炎、集中治療室（ＩＣＵ）多臓器不全、原発性胆汁性肝硬変、特発性骨髄線維症、結節性多発動脈炎、好酸球性胸水、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主疾患、グレーブス病、突発性甲状腺不全、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、膵臓炎、ＣＲＥＳＴ症候群、自己免疫性胆管炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、白斑、強皮症、自己免疫性耳疾患、多発性血管炎重複症候群、原発性硬化性胆管炎、湾岸戦争症候群、筋痛性脳脊髄炎、食物過敏症、異常調節スペクトラム症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、良性腫瘍、悪性腫瘍、癌およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

【0018】

種々の態様において、本発明の薬剤デリバリーデバイス中の活性医薬成分は、アタザナビル、ディダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ロピナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、モルヒネ、ブプレノルフィン、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、プロスタグランジン、ベータ遮断剤、ゲンタマイシン、コルチコステロイド、フルオロキノロン、インスリン、抗腫瘍剤、制嘔吐剤、コルチコステロイド、抗生物質、モルヒネブプレノルフィン、ＶＥＧＦ阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

【0019】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、真皮下、皮下、全身、局所、硬膜外、病変内、腫瘍内、涙点内およびそれらの組み合わせからなる群から選択される投与経路に適合し得る。

【発明の効果】

【0020】

本発明の他の特徴および利点は、本発明の態様の種々の特徴を例示により説明する添付の図面と併せて、以下の詳細な説明から明らかになるだろう。

【図面の簡単な説明】

【0021】

例示的な態様を、図面を参照して説明する。本明細書に開示される態様および図面は、限定的ではなく、説明的であると考えられるべきものであることを意図している。

【0022】

【図1】図１は、本発明の種々の態様に沿ったデリバリーデバイスを表す。（Ａ）は、膣内リング構成であるデリバリーデバイスを示す。１０個のＡＰＩポッドがあり、各々が別個のデリバリーウィンドウを有している。（Ｂ）は、ＡＰＩコア（１０１）、浸透性および／または半浸透性ポリマーコーティング（１０２）、およびデリバリーウィンドウ（１０４）を有する不浸透性アウターコーディング（１０３）を示している上記Ａの１つのＡＰＩポッドの断面図を示す。デリバリーウィンドウまたはＡＰＩキャビティにおいて、ウィッキング材料は示していない。

【0023】

【図2】図２は、本発明の種々の態様に沿ったデリバリーデバイスを表す。可能性あるデリバリーデバイス構成の断面図：２０３は、デリバリーウィンドウを含むデバイスの外殻を形成する、シリコーン、ＥＶＡまたは他の不浸透性物質である；２０１は、中実ＡＰＩコアを示す；２０２は、浸透性および半浸透性ポリマーコーティング層（複数も可）を示す；２０４は、デリバリーウィンドウを示す；２０５は、ヒドロゲルまたは他のウィッキング材料を示す。下記５つの構成が示される：（ａ）ウィッキング材料は、デリバリーウィンドウのみに充填されている；（ｂ）ウィッキング材料は、デリバリーウィンドウおよびＡＰＩポッドキャビティの上部に充填されている；（ｃ）ウィッキング材料は、デリバリーウィンドウおよびＡＰＩポッドの全周囲に充填されている；（ｄ）ウィッキング材料は、デリバリーウィンドウを通り抜けて、ＡＰＩポッドの中まで伸びている；（ｅ）ウィッキング材料は、デリバリーウィンドウの壁をコートしているが、ウィンドウ空間を完全には満たしていない。このコーティングは、同様にＡＰＩポッドキャビティ内にまで伸びていてもよい。

【0024】

【図3】図３は、本発明の種々の態様に沿ったデリバリーデバイスを表す。デリバリーデバイスは、シリコーンの不浸透性殻（３０３）でコートされたＡＰＩポッド（３０１）を含む。繊維芯（この場合には、縫合絹３０５；他の態様においては、芯は、生態分解性ポリマーであり得る）は、コアを貫通しており、薬剤がシリコーン殻を通り抜けるためのデリバリー経路およびデバイスをその場所（例えば、目）に保持する縫合糸として機能する。

【0025】

【図4】図４は、（ａ）ＣＭＣＮａおよびＨＥＣの構造式、ならびに（ｂ）本発明の種々の態様における代表的なＣＭＣＮａ−ＨＥＣ架橋ポリマーを示す。ＤＶＳ架橋剤は太線で示されており、ＣＭＣＮａは、荷電カルボキシレート部位を示す○を有する細線で示され、ＨＥＣは、○を有してない細線で示される。

【0026】

【図5】図５は、本発明の種々の態様に沿った、ＣＭＣＮａ−ＨＥＣヒドロゲルの調製に用いられる架橋反応を示す。

【0027】

【図6】図６は、本発明の種々の態様に沿った、ＣＭＣ−ＨＥＣをＩＶＲに組み入れる方法を示す。（Ａ）ＣＭＣ−ＨＥＣポリマー溶液（６０５）をポッドキャビティに加え、（Ｂ）ＣＭＣ−ＨＥＣ（６０５）を２４時間硬化させ、（Ｃ）ＴＦＶポッド（６０１）をキャビティに挿入し、（Ｄ）シリコーンで（６０３）シールする。

【0028】

【図7】図７は、本発明の種々の態様に沿った、ＣＭＣ−ＨＥＣ共重合体の成形膜のＦＴＩＲスペクトルを示す。１６００ｃｍ^−１での伸縮は、ＣＭＣ骨格上の非プロトン化ＣＯＯ−基に起因する。

【0029】

【図8】図８は、本発明の種々の態様に沿った、ヒドロゲルを用いないＩＶＲ（丸、２４μｇ／日、ｎ＝４）およびＣＭＣ−ＨＥＣヒドロゲル（四角、１００μｇ／日、ｎ＝３）に関する、平均累積放出を示す。

【0030】

【図9】図９は、本発明の種々の態様に沿った、ＰＶＡ−ＭＡマクロマー鎖の光化学架橋反応を示す。

【0031】

【図10】図１０は、ＤＭＳＯ溶液中のＰＶＡ、ＧＡおよびＰＶＡ−ＭＡのＦＴＩＲスペクトルを示し、ＧＡにおいて１７１５ｃｍ^−１でＣ＝Ｏ伸縮および１６３０ｃｍ^−１でＣ＝Ｃ伸縮を示し、ＰＶＡにおいてＣ＝Ｏ伸縮を示さない。マクロマー形成により、ＰＶＡ−ＭＡ中において、Ｃ＝Ｏ伸縮は１７１０ｃｍ^−１で観察され、ＰＶＡ骨格上のアクリレートの置換が示されている。ＰＶＡ−ＭＡ試料におけるＣ＝Ｃ伸縮は、ＤＭＳＯの吸収により不明瞭である。

【0032】

【図11】図１１は、本発明の種々の態様に沿った、ＤＭＳＯ−ｄ６中のＰＶＡ−ＭＡマクロマーの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。（Ａ）６３．５ｋＤａ ＰＶＡ；アクリル化：１０％（理論値）、８．８％（計算値）、（Ｂ）１８ｋＤａ ＰＶＡ；アクリル化：１０％（理論値）、１２．５％（計算値）、（Ｃ）６３．５ｋＤａ ＰＶＡ；アクリル化：５％（理論値）、５．１％（計算値）。

【0033】

【図12】図１２は、本発明の種々の態様に沿った、架橋前後のＰＶＡ−ＭＡの形成膜のＦＴＩＲスペクトルを示す。（ａ）全スペクトル、（ｂ）Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ伸縮領域（ＰＩ＝開始剤）。

【0034】

【図13】図１３は、本発明の種々の態様に沿った、０、５、および１５分間照射により架橋されたＰＶＡ−ＭＡフィルムのＦＴＩＲスペクトルを示す。非架橋フィルムの１７０８ｃｍ^−１でのＣ＝Ｏ伸縮は、アクリレートのＣ＝Ｃ二重結合との共役が消失するに伴い、高エネルギー側に緩やかにシフトする。アクリレート基由来の１６３０ｃｍ^−１でのＣ＝Ｃ伸縮は、アクリレートが、別のＰＶＡ−ＭＡ鎖由来の−ＯＨと飽和エーテル結合を形成するにつれて消失する。

【0035】

【図14】図１４は、本発明の種々の態様に沿った、非架橋ＰＶＡ−ＭＡマクロマー（白丸、ｎ＝３）および架橋ＰＶＡ−ＭＡヒドロゲル（黒丸、ｎ＝３）を用いたＩＶＲに関する平均累積放出を示す。

【0036】

【図15】図１５は、本発明の種々の態様に沿った、ヒドロゲルを用いていない（菱形）、ＣＭＣ−ＨＥＣヒドロゲル（四角）、非架橋ＰＶＡ−ＭＡ（三角）および架橋ＰＶＡ−ＭＡ（丸）を用いたＩＶＲに関する平均累積放出を示す。

【発明を実施するための形態】

【0037】

本明細書に示されるすべての参考文献は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。特記しない限り、本明細書において用いられる技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。当業者であれば、本発明の実施に用いることができる、本明細書に記載のものと類似のまたは等価の方法および物質を理解できるであろう。即ち、本発明は、記載の方法および物質に限定されるものではない。本発明のために、以下のように用語を定義する。

【0038】

本明細書において用いられる場合、「ＡＰＩ」は、活性医薬成分を意味する。
本明細書において薬剤デリバリーデバイスに関連して用いられる場合、「コア」は、コーティングされておらず、成形された（例えば、圧縮された）ＡＰＩ組成物（例えば、錠剤）を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ポッド」は、１つまたはそれ以上の生体分解性ポリマーの層でコーティングされているが、最終シーリングポリマー層および／またはデリバリーチャンネルを有しないコア（例えば、未コーティングの成形されたＡＰＩ錠剤）を意味する。
本明細書において本発明に関して用いられる場合、「薬剤デリバリーデバイス」は、１つまたはそれ以上のポッド、シーリングポリマー層および／または１つまたはそれ以上のデリバリーチャンネルを含むデバイスを意味する。薬剤デリバリーデバイスは、医薬化合物を制御された方法（制御された投与速度および合計用量）で、内服または外用のいずれかでの使用も意図する。
本明細書において用いられる場合、「ＣＭＣＮａ」は、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ｄＨ_２Ｏ」は、重水素水を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＤＶＳ」は、ジビニルスルホン架橋剤を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＥＶＡ」は、エチレン酢酸ビニルを意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＦＴＩＲ」は、フーリエ変換赤外スペクトルを意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＨＥＣ」は、ヒドロキシエチルセルロースを意味する。
本明細書において用いられる場合、「賦形剤」は薬剤デリバリーデバイスに含まれる薬理的に不活性な成分を意味する。賦形剤としては、特に限定するものではないが、染料、フレーバー、結合剤、皮膚軟化剤、充填剤、滑沢剤および保存剤が挙げられる。賦形剤は、ＡＰＩの放出特性または他の特性を改良するのに、例えばＡＰＩの溶解性を増加させるために用いることができ、あるいは、これらは不活性成分、例えば充填剤および着色剤であってもよい。
本明細書においてコーティング層に関連して用いられる場合、「不浸透性」は、所望の局所または全身性の生理学的または薬理的効果を与えるのに必要な速度で、有効薬物が通り抜けることができない層を意味する。
本明細書においてコーティング層に関連して用いられる場合、「半浸透性」は、有効薬物が通り抜けることができるが、ポリマーが存在しない場合、または放出性ポリマーが存在する場合よりも、有意に遅い速度で通り抜ける層を意味する。
本明細書において用いられる場合、「有意に遅い」は、０．５〜５ｌｏｇ_１０の単位で遅い速度を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＩＶＲ」は、膣内リングデリバリーデバイスを意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＬＳＲ」は、液体シリコーン樹脂を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を意味する。本明細書において用いられる場合、^１Ｈ−ＮＭＲは、プロトンＮＭＲ分光法を意味する。
本明細書において用いられる場合、「任意に」または「所望により」は、記載の事象または状況が、生じても、生じなくてもよいことを意味し、記載が、その事象または状況が生じる場合および生じない場合の両方を含む。例えば、「所望により遮断ポリマーによりコーティングされていてもよい」は、遮断ポリマーを、処方物に用いても、用いなくてもよいことを意味し、この記載は、遮断ポリマーが存在する場合、および除かれている場合の両方を含む。
本明細書において用いられる場合、「ＰＥ」は、ポリエチレンを意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＰＬＡ」は、ポリ乳酸重合体を意味し、また、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチドまたはポリ−Ｌ、Ｄ−ラクチドから構成されるポリラクチドも意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＰＶＡ」は、ポリビニルアルコール重合体を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＰＶＡ−ＭＡ」は、ポリビニルアルコール−メタクリレート共重合体を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ＴＦＶ」は、テノホビル（抗レトロウイルス殺菌剤）を意味する。

【0039】

開示される発明は、所望のＡＰＩのヒトの患者への放出を正確に制御することができるように、浸透性および半浸透性ポリマーコーティング、不浸透性ポリマーコーティングにおける放出ウィンドウの大きさおよび数、および／または構造、およびヒドロゲルまたはウィッキング材料の固有の組み合わせを利用する薬剤デリバリーデバイスである。種々の態様において、デリバリーデバイスは、膣内リング、ダイアフラム、ペッサリーまたは坐剤として挿入され得る。

【0040】

本発明に開示されるデリバリーデバイスからの薬剤の放出は、放出溶液に対する薬剤の溶解性、薬剤コアに用いるポリマーコーティング、薬剤コアを放出溶液に曝露するデリバリーウィンドウチャンネルの大きさおよび量、薬剤キャビティおよび／またはデリバリーチャンネル内に用いられるウィッキング剤の特性を含む、複数の因子により制御され得る。

【0041】

図１は、本発明の一の態様を説明する。図１に示されるデバイスは、環（リング）として構成されるが、デバイスはいずれの形状であってもよい。図１Ａは、各々が別個のデリバリーウィンドウに連結されている１０個のＡＰＩポッドを有する膣内リング構造であるデリバリーデバイスを示す。図１Ｂは、ＡＰＩのコア１０１、コアを覆い、ＡＰＩに対して浸透性および／または半浸透性である第１コーティング層１０２、第１コーティング層を覆いＡＰＩに対して不浸透性である第２コーティング層１０３、および第２コーティングを通り抜けるＡＰＩの通路を提供するデリバリーウィンドウ１０４を含むデバイスを示す。

【0042】

図２は、ＡＰＩのコア２０１、コアを覆い、ＡＰＩに対して浸透性および／または半浸透性である第１コーティング層２０２、第１コーティング層を覆いＡＰＩに対して不浸透性である第２コーティング層２０３、および第２コーティング層を通り抜けるＡＰＩの通路を提供するデリバリーウィンドウ２０４に加えて、ウィッキング材料２０５を含むデバイスの種々の態様を示す。図２Ａは、デリバリーウィンドウ２０４を満たすウィッキング材料２０５を示す。図２Ｂは、デリバリーウィンドウ２０４および第１コーティング層２０２の上部を満たすウィッキング材料２０５を示す。図２Ｃは、デリバリーウィンドウ２０４および第１コーティング層２０２の全周囲を満たすウィッキング材料２０５を示す。図２Ｄは、デリバリーウィンドウ２０４を通り抜け、コア２０１にまで伸びているウィッキング材料２０５を示す。図２Ｅは、デリバリーウィンドウ２０４の内壁をコーティングするウィッキング材料２０５を示す。

【0043】

図３は、一の態様のデバイスを示す。ＡＰＩを含むコア３０１は、シリコーンの不浸透性殻３０３により包囲されており、縫合絹３０５は、コア３０１を貫通し、薬剤が不浸透性殻３０３を通り抜けるためのデリバリー経路およびデバイスをその場所に保持する縫合糸として機能する。

【0044】

図６は、ＣＭＣ−ＨＥＣ（即ち、ウィッキング材料）をデバイスに組み入れる方法の一例を示す。図６Ａは、ポッドキャビティに加えられるＣＭＣ−ＨＥＣポリマー溶液６０５を示す；図６Ｂは、２４時間硬化させたＣＭＣ−ＨＥＣポリマー溶液６０５を示す；図６Ｃは、キャビティ中に挿入されたＡＰＩを含むコア６０１を示す；図６Ｄは、シリコーン６０３（不浸透性コーティング）でシールされたキャビティを示す。

【0045】

本発明の種々の態様は、薬剤の溶解および放出速度を制御する、ポリマー層でコーティングされた、ＡＰＩの中実コアを有する薬剤デリバリーデバイスを提供する。種々の態様において、１つのポリマー層は、目的のＡＰＩに対して浸透性である放出ポリマーである（これは、ＡＰＩポッドを形成する）。種々の態様において、外層は、シリコーン、ポリエチレン（ＰＥ）またはエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）のようなシーリング物質である。

【0046】

種々の態様において、ＡＰＩの放出を遅くするためにポッド表面の一部または全体をコーティングする任意の「遮断ポリマー」層が、放出層とシーリング外層の間に存在する。種々の態様において、遮断ポリマーが、不浸透性層と同じ物質から形成される。他の態様において、遮断ポリマーは、不浸透性層とは異なる物質から形成される。

【0047】

デバイスのコーティング層を製造するのに適し得る物質は、体液および組織に生物学的に適合する天然物質または合成物質を含む。

【0048】

体液および組織に生物学的に適合する天然物質または合成物質、本質的には物質が接触するであろう体液に不溶である天然物質または合成物質としては、特に限定されないが、ポリビニル酢酸、架橋性ポリビニルアルコール、架橋性ポリビニル酪酸、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリヘキシルアクリル酸エチル、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑性エチレンビニル酢酸共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニル酢酸、エチレン−塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑性ポリ塩化ビニル、可塑性ナイロン、可塑性ソフトナイロン、可塑性ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋性ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカルボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−ジエチルフレメール（ｆｕｍｅｒａｌｅ）共重合体、シリコンラバー、特に医薬グレードのポリジメチルシロキサン、エチレン−プロピレンラバー、シリコーン−カルボネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体、塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、およびエチルセルロースポリマーが挙げられる。

【0049】

特に、本発明のデバイスの放出ポリマーは、上記に列挙したポリマーのいずれか、あるいは、体液および組織に生物学的に適合する他のポリマー、本質的には物質が接触し得る体液に対して不溶であり、有効薬物に対して浸透性であるポリマーから形成され得る。放出ポリマーの層でコーティングされる薬剤は、所望の局所または全身性の生理学的または薬理的効果を与えるのに必要な速度で薬剤が通り抜けることができるように、遮断ポリマー層またはシーリング層、およびデリバリーチャンネルを必要とする。本発明のデバイスの遮断ポリマーは、上記に列挙したポリマーのいずれか、あるいは、あるいは、体液および組織に生物学的に適合する他のポリマー、本質的には物質が接触し得る体液に対して不溶であり、有効薬物に対して不浸透性または半浸透性であるポリマーから形成され得る。不浸透性なる用語は、本明細書において用いられる場合、所望の局所または全身性の生理学的または薬理的効果を与えるのに必要な速度で、有効薬物が通り抜けることができない層を意味する。半浸透性なる用語は、有効薬物が通り抜けることはできるが、ポリマーが存在しない場合、または放出性ポリマーが存在する場合よりも、有意に遅い速度で通り抜ける層を意味する。浸透性、半浸透性または不浸透性（即ち、放出、遮断またはシーリングポリマー）としての所定のポリマー物質の挙動は、薬剤の特性、特に限定するものではないが、溶解性、疎水性、親水性または親油性およびｌｏｇ ｐ（オクタノール−水分配係数）に依存する。

【0050】

種々の態様において、シーリング（シリコーン、ＥＶＡ、ＰＥ）層は、膣内リング、ダイアフラム、子宮内デバイスまたは他の医薬インプラントの本体部を形成する。１つまたはそれ以上のポッドが、１つのリングまたはデバイスに存在し得る。シーリング層は、デリバリーウィンドウを含み、該デリバリーウィンドウは、シーリング層をＡＰＩポッドまで通り抜ける通路であり、デバイスからデリバリーウィンドウ空間を通る拡散によりＡＰＩを放出することができる。各々のポッドについて、１つのウィンドウまたは複数のウィンドウが存在してもよい（図１）。種々の態様において、デリバリーウィンドウは、ウィンドウ空間を通り抜ける液体および／またはＡＰＩの移動速度を変更するためのウィッキング材料により満たされている。ウィッキング材料および用途に応じて、移動速度は、増加または減少し得る。これらの多くの可能性ある構成を、図２に示す。種々の態様において、ウィッキング材料は、親水性ポリマー（ヒドロゲル）であってもよい。このようなヒドロゲル物質の例としては、特に限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース−カルボキシメチルセルロース共重合体、ポリビニルアルコール−メタクリレート共重合体、ポリエチレングリコール−メタクリレート共重合体が挙げられる。種々の態様において、ウィッキング材料は、繊維材料または繊維の束であってもよい。例として、絹、綿、およびナフィオンが挙げられる。図３は、この構成のデバイスを示す。種々の態様において、ウィッキング材料は、デリバリーウィンドウ空間を完全に満たしていてもよく、あるいは、ウィンドウを部分的にのみ満たしていてもよい。部分的に充填する場合、ウィンドウ通路の中心に充填してもよく（例えば、繊維がウィンドウを貫通する）、あるいは、デリバリーウィンドウ内壁上のウィッキング材料ポリマーコーティングとして充填してもよい。ウィッキング材料はまた、単純に表面をコーティングすることとは対照的に、シリコーン物質に化学的に結合してもよい。この例としては、濡れ性を改善するための、ポリ（エチレングリコール）架橋性ポリマーを用いる、デリバリーウィンドウ壁上の露出シラノール（Ｓｉ−ＯＨ）官能性の修飾が挙げられる。種々の態様において、ヒドロゲル物質は、デリバリーウィンドウを満たすのに加えて、薬剤ポッドキャビティの一部を満たしていても、ＡＰＩポッドの全周を包囲するまたは一部分を包囲するヒドロゲル層を形成してもよい。

【0051】

多くのポリマーを、本発明のデバイスの構築に用いることができる。求められる条件は、それが、不活性であり、非免疫原性であり、所望の浸透性であることである。

【0052】

本発明のデバイスの不浸透性層は上記に列挙したポリマー、好ましくはシリコーン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、またはポリエチレン、または体液および組織に生物学的に適合し、本質的に有効薬物の通路に対して不浸透性である他のポリマーの中の、適切な不浸透性構成員から形成され得る。

【0053】

本発明のデバイスの浸透性および／または半浸透性層は、体液および組織に生物学的に適合し、所望の効果を得るのに有効な薬物または組成物の通路に対して浸透性でなければならない。

【0054】

有効薬剤は、より低い化学ポテンシャルとなる方向に、即ち、デバイスの外側の表面に向かって拡散する。デバイスの外部表面で、平衡が再び確立される。浸透性および／または半浸透性コーティング層の両側の条件が、一定状態に維持される場合、定常的な有効薬剤の流れが、フィックの法則に従って、確立されるだろう。拡散による薬剤の物質を通る速度は、一般的に、そこにおける薬剤の溶解性ならびに壁の厚さ、他のパラメータ（下記参照）に依存する。これは、壁を形成する適当な物質の選定が、用いる特定の薬物に依存するだろうことを意味している。

【0055】

本発明のポリマーの層を通しての上記有効薬剤の拡散速度は、沈降条件下で行われる拡散セル試験により決定することができる。沈降条件下で行われる拡散セル試験においては、供給区分内の高い濃度と比較したとき、その受容区分内の薬剤の濃度は、本質的にゼロである。このような条件では、薬剤放出の速度は、以下の式：

【数1】

［ここで、Ｑは放出された薬剤の量であり、ｔは時間であり、Ｄは拡散係数であり、Ｋは分配係数であり、Ａは表面積であり、ＤＣが、膜を隔てた薬剤の濃度差であり、そしてｈが膜の厚さである。］

【0056】

孔を満たす水を介しての、層を通る薬剤の拡散である場合は、分配現象はない。したがって、Ｋは、上記方程式から除くことができる。沈降条件下では、供給側からの放出が非常に遅い場合には、ＤＣ値は本質的に一定であり、そして供給区分の濃度に等しい。したがって、放出速度は、膜の表面積（Ａ）、厚さ（ｈ）、および拡散率（Ｄ）に依存するようになる。本発明のデバイスの構築において、その大きさ（したがって、表面積）は、主に、上記有効薬剤の大きさに依存する。

【0057】

かくして、浸透性の値は、Ｑ対時間のプロットの勾配から得ることができる。この浸透性Ｐは、以下の式：

【数2】

により、上記拡散係数Ｄと関係付けできる。

【0058】

浸透性および／または半浸透性コーティング層としての使用に好適な微少孔のある材料の例は、例えば、米国特許第４，０１４，３３５号（引用により、その全体を本明細書中に組み入れる）に記載されている。これらの物質は、架橋性ポリビニルアルコール、ポリオレフィンもしくはポリビニル塩化物または架橋性ゼラチン；再合成された、不溶の、非浸食性のセルロース、アシル化されたセルロース、エステル化されたセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートジエチル−アミノアセテート；ポリウレタン、ポリカーボネート、そして、ポリカチオン及びポリアニオンにより修飾された不溶のコラーゲンの共沈により形成された微少孔ポリマーである。ポリ乳酸または架橋性ポリビニルアルコールが好ましい。上記浸透性および／または半浸透性コーティング層は、内部コアから哺乳動物の生物に、例えばヒトに接する部分への剤の放出が遅くなるように選ばれる。この浸透性および／または半浸透性コーティング層は、上記剤のその生物学的環境への段階的放出または制御を提供することを必要としない。しかしながら、有利には、この浸透性および／または半浸透性コーティング層は、その性質または特徴を持つように選択することができる。

【0059】

本発明のデバイスは、多種多様な方法により、例えば、ＡＰＩの有効量を得て、そしてそのＡＰＩを所望の形状のコアに圧縮することにより作ることができる。例えば、一旦形が作られれば、浸透性および／または半浸透性コーティング層を、ＡＰＩコアに施して、コーティングされたＡＰＩポッドを作製することができる、エチレンビニルアセテートの場合には、不浸透性コーティング層を、上記ポッドの外側の表面に、シートまたは膜の形態で直接的に施すことができる。種々の態様において、ＡＰＩコアは、不浸透性コーティング層でコーティングする前に、その表面全体に施された浸透性コーティングを有していてもよい。ポリ乳酸またはポリビニルアルコールの場合は、この浸透性および／または半浸透性コーティング層は、１回またはそれ以上、所望のポリマーを含む溶液中にＡＰＩコアまたはポッドを浸漬することにより施すことができる。場合により、浸透性および／または半浸透性コーティング層は、ポリマー溶液を用いて、コアまたはポッドの外部表面をコーティングする、ドロッピング、スプレー、ブラッシングまたは他の手段により施してもよい。浸透性および／または半浸透性コーティングをコア表面全体に施すために、好ましいコーティング方法は、流動床式またはパンコーティングデバイスにおけるスプレーコーティングである。浸透性および／または半浸透性コーティング層を得るためにポリ乳酸またはポリビニルアルコール溶液を使用した場合、所望の厚さは、数回コーティングすることにより得ることができる。各々のコーティングは、次のコーティングを施す前に乾燥してもよい。

【0060】

以下に、本発明のデバイスに、ＡＰＩとして含まれ得る剤の群の例を挙げるが、これは限定を意図するものではない：
１）麻酔および鎮痛剤（例えば、リドカインおよび関連化合物、ベンゾジアゼパンおよび関連化合物、およびブプレノルフィンおよび関連化合物）；
２）抗アレルギー剤（例えば、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミン）；

【0061】

３）抗生物質［例えば、アミノグリコシド系（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン）、アンサマイシン系（例えば、ゲルダナマイシン、ハービマイシン）、カルバセファム系（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム系（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム）、セファロスポリン系（例えば、第１世代：セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）またはセファロチン（ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン；第２世代：セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム；第３世代：セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン；第４世代：セフェピム；第５世代：セフトビプロール）、グリコペプチド系（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン）、マクロライド系（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシ）、モノバクタム系（例えば、アズトレオナム）、ペニシリン系（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、おキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、抗生物質ポリペプチド系（例えば、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ）、キノロン系（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レポフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン）、リファマイシン系（例えば、リファンピシンまたはリファンピン、リファンピシン、リファペンチン、リファキシミン）、スルホンアミド系（例えば、マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール、「ｔｍｐ−ｓｍｘ」）、およびテトラサイクリン系（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン）ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン組み合わせ、およびチニダゾール）；特に抗生物質は、限定するものではないが、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリマイシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびえリスロマイシンを含む；
４）抗菌剤（例えば、スルホンアミド系、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウム）；

【0062】

５）抗癌剤または抗腫瘍剤（例えば、化学療法剤および抗増殖剤）
化学療法剤の例としては、細胞毒性剤（例えば、５−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、ビンクリスチン、ビンブラスチン、オキソルビシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シタラビンＵＳＰ、シクロホスファミド、エストラムスチンリン酸ナトリウム、アルトレタミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロンアルファ−２ａ組み換え体、パクリタキセル、テニポシド、およびストレプトゾシン）、細胞毒性アルキル化剤（例えば、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、またはエチルスルホン酸）、アルキル化剤（例えば、アサリー、ＡＺＱ、ＢＣＮＵ、ブスルファン、ビスルファン、カルボキシフタラート白金、ＣＢＤＣＡ、ＣＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロラムブシル、クロロゾトシン、ｃｉｓ−白金、クロメソン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、シクロホスファミド、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドパン、ヘプスルファム、ヒカントン、イホスファミド、メルファラン、メチルＣＣＮＵ、マイトマイシンＣ、ミトゾールアミド、ニトロゲンマスタード、ＰＣＮＵ、ピペラジン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、ストレプトゾトシン、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルニトロゲンマスタード、およびＹｏｓｈｉ−８６４）、抗有糸分裂剤（例えば、アロコルヒチン、ハリコンドリンＭ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、マイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル誘導体、パクリタキセル、チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、および硫酸ビンクリスチン）、植物性アルカロイド（例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、イダルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６−２１３、ＶＭ−２６、ナベルビンおよびタキソテール）、生物製剤（例えば、アルファインターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびインターロイキン−２）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、カンプトセシン、カンプトセシン誘導体およびモルホリノドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ミトキサントロン、アモナフィド、ｍ−ＡＭＳＡ、アントラピラゾール誘導体、ピラゾロピリジン、ビサントレンＨＣｌ、ダウノルビシン、デオキシドキソルビシン、メノガリル、Ｎ、Ｎ−ジベンジルダウノマイシン、オキサントラゾール、ルビダゾン、ＶＭ−２６およびＶＰ−１６）、および合成物質（例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ｏ、ｐ’−ＤＤＤ、ダカルバジン、ＣＣＮＵ、ＢＣＮＵ、ｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金、ミトキサントロン、ＣＢＤＣＡ、レバミゾール、ヘキサメチルメラミン、オールトランス−トランスレチノイン酸、グリアデルおよびポルフィマーナトリウム）が挙げられる。

【0063】

抗増殖剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、酵素、生物学的応答修飾剤、ホルモンおよびアンタゴニスト、アンドロゲン阻害剤（例えば、フルタミドおよび酢酸ロイプロリド）、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェンおよびそのアナログ、トレミフェン、ドロロキシフェンおよびラロキシフェン）が挙げられる；抗増殖剤のさらなる例としては、限定するものではないが、レバミゾール、硝酸ガリウム、グラニセトロン、サルグラモスチムストロンチウム−８９クロライド、フィルグラスチム、ピロカルピン、デクスラゾキサン、およびオンダンセトロンが挙げられる。

【0064】

特別な抗癌剤は、特に限定するものではないが、５−フルオロウラシル、アドリアマイシンおよび関連化合物が挙げられる。

【0065】

抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン２１−リン酸塩、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−リン酸塩、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン、ベタメタゾンおよびトリミノロン、マンノース６−リン酸）；

【0066】

７）抗真菌剤（例えば、フルコナゾールおよび関連化合物）；
８）抗ウイルス剤（例えば、アシクロビルおよび関連薬剤、テノホビル、マラビロク、エムトリシタビン、サキナビル、イドクスウリジン、ホスホモノギ酸三ナトリウム、トリフルオロチミジン、ガンシクロビル、ＤＤＩおよびＡＺＴ）；
９）細胞輸送／移動度切迫剤（例えば、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物）；
１０）ベータ遮断剤：（例えば、チモロール、ベタキソロール、アテノロール等）；
１１）プロスタグランジン（例えば、ラタノプロスト）
１２）充血除去剤（例えば、フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドラゾリン）；
１３）ＨＩＶ薬剤（例えば、ＮＲＴＩ、ＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤；
１４）ホルモン類（例えば、避妊用）；
１５）ホルモン類（例えば、ホルモン補充療法用）；
１６）ホルモン類（例えば、不妊、介助生殖療法（ＡＲＴ）、および体外受精（ＴＶＦ）用）
１７）免疫応答修飾剤（例えば、ムラミールジペプチドおよび関連化合物）；
１８）縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ（例えば、ピロカルピン、サリチル酸エゼリン、カルバコール、ジ−イソプロピルフルオロホスフェート、ヨウ化ホスホリン、および臭化デメカリウム）；
１９）散瞳剤（例えば、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミン）；
２０）ペプチドおよびタンパク質（例えば、シクロスポリン、インスリン、成長ホルモン、インスリン関連因子、熱ショックタンパク質、抗体および関連化合物）；
２１）ステロイド系化合物（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよび関連化合物）；
２２）交感神経様作用剤（例えば、エピネフリン）；
２３）炭酸脱水酵素阻害薬；
２４）失禁治療剤；および
２５）局所療法に一般的に用いられる薬剤（例えば、膣管用の乳酸）；
２６）交感神経および／または副交感神経系に作用する薬剤；
２７）抗精神病剤；および
２８）抗鬱剤。

【0067】

他の薬剤の同定に関しては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓのような標準的な薬理書に見ることができる。かかる化合物のいずれもの医薬上許容される形態：例えば、遊離塩基、医薬上許容される塩または誘導体（例えば、エステル、カルバメート、アミド）を、本発明の実施において用いることができる。例えば、医薬上許容される塩は、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩等を含む。

【0068】

また、本発明の種々の態様は、ＡＰＩによる局所または全身性の生理学的または薬理的効果を得ることを必要とする対象を治療する方法を提供する。該方法は、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること；および薬剤デリバリーデバイスを対象に投与し、ＡＰＩを薬剤デリバリーデバイスのデリバリーウィンドウと通して、対象に接触させることを含む。投与は、限定するものではないが、設置、位置決め、挿入、注入、インプラントまたは薬剤デリバリーデバイスを対象に曝すいずれもの別の方法を含み得る。

【0069】

本発明の薬剤デリバリーデバイスは、当該分野で知られた投与経路により哺乳動物の生物に投与することができる。このような投与経路は、眼内、経口、皮下、筋肉内、腹膜内、鼻内、皮膚、等を含む。さらに、１つまたはそれ以上のデバイスは、１回またはそれ以上で投与してもよく、剤は、内部コア内に含まれ得る。

【0070】

これらの投与方法およびその調製技術は、当業者によく知られている。調製技術は、レミントン薬理学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に見ることができる。

【0071】

薬剤デリバリーシステムは、十分な期間、対象の病態の治療を可能にする条件下で投与され得る。

【0072】

局所薬剤デリバリーに関しては、デバイスは、作用部位に、またはその近くに外科的にインプラントしてもよい。本発明のデバイスに関しては、これは、例えば、目の症状、原発腫瘍、リウマチおよび関節炎の症状、ならびに慢性の痛みの治療において用いられる場合が挙げられる。

【0073】

全身性の軽減に関しては、デバイスは、皮下、筋肉内、腹腔内にインプラントされ得る。これは、デバイスが、デバイスが、全身レベルを持続し、早期の代謝を避けるためのものである場合が挙げられる。

【0074】

当業者には容易に理解できるように、量、物質および寸法は、投与方法、用いる有効薬剤、用いるポリマー、所望の放出速度等に依存する。同様に、実際の放出速度および放出期間も、上記の因子に加え、種々の因子、例えば治療すべき病態、患者の年齢および状態、投与経路ならびに当業者に明らかな他の因子に依存する。

【0075】

本発明の種々の態様に関連した治療に適していると考えられる具体的な症状および病状は、限定するものではないが、以下のカテゴリーに関連する症状および病状が挙げられる：高ホモシステイン血症に関連する凝固能亢進状態（例えば、高ホモシステイン血症、慢性腎不全、末期腎不全、血液透析、腹膜透析、血管性認知症、循環器疾患、卒中、脳血管障害、血栓疾患、凝固能亢進状態、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、血栓塞栓性疾患、虚血性卒中、経皮的冠動脈形成術後再狭窄（ＰＴＣＡ）、子癇前症、血管炎、指虚血、多発性骨壊死、網膜静脈閉塞、緑内障、流産、妊娠合併症、胎盤早期剥離、移植、糖尿病性網膜症、虚血性腸疾患、大脳静脈血栓症、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、陰茎静脈血栓症、インポテンス、中央静脈血栓症、末梢動脈障害、間欠性跛行、出血性大腸炎、放射線腸炎および大腸炎、内臓虚血、急性腸間膜虚血、慢性腸間膜虚血、高血圧、細小血管障害、巨大血管障害、再発性下腿潰瘍、頸動脈狭窄症、血管閉塞性疾患、動脈瘤、腹部大動脈瘤）；血管拡張性状態（例えば、鬱血性心不全、肝肺症候群、慢性肝疾患に付随する高流量状態、片頭痛、血管性頭痛、目まい、立ちくらみ、起立不耐症、起立性低血圧、起立性低血圧、体位性起立性頻拍症候群、特発性肺線維症、肺性高血圧、血管性浮腫、血管迷走神経性失神、神経弛緩薬性悪性症候群）；神経伝達物質としての機能との干渉（例えば、学習障害、学習能障害、不眠症、認知症、加齢記憶障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、軽度認識障害、アルツハイマー病、ダウン症、自閉症、パーキンソン病、うつ病、不安または不安症、アスペルガー症候群）；内分泌機能との干渉（例えば、耐糖能異常、糖尿病、活動性低血糖症、メタボリック・シンドローム、低コルチゾール血症、視床下部−下垂体−副腎系機能不全、重症筋無力症候群、骨粗鬆症、自己免疫性多内分泌症候群）；過敏性を誘導するＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の刺激に起因する慢性疼痛症候群（例えば、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、中枢性過敏症候群、狭心症、Ｘ症候群、慢性首痛症候群、慢性神経筋痛、変形性関節症、筋肉緊張性頭痛、慢性頭痛、群発性頭痛、側頭筋腱炎、副鼻腔炎、非定型顔面痛、三叉神経痛、顔面および首の疼痛症候群、顎関節症候群、突発性慢性下背部痛、子宮内膜症、有痛性腹部癒着、慢性腹痛症候群、尾骨痛、骨盤底筋痛（肛門挙筋痙攣）、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、多発神経根障害、多発単神経炎、反射性交感神経性ジストロフィー、神経因性疼痛、外陰部前庭炎、外陰部痛、慢性局所疼痛症候群、変形性関節症、結合組織炎、慢性内臓痛症候群、女性尿道症候群、有痛性憩室症、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、非びらん性胃食道逆流疾患、酸過敏食道、間質性膀胱炎、慢性骨盤痛症候群、慢性尿道症候群、慢性前立腺炎、１次性月経困難、性交疼痛、月経前症候群（ＰＭＳ）、外陰部痛、卵巣残遺物症候群、排卵痛、骨盤鬱血症候群、筋膜性疼痛症候群、線維筋痛多発筋痛リウマチ、ライター症候群（反応性関節炎）、関節リウマチ、脊椎関節症、機能性身体症候群、慢性局所疼痛症候群、ポリオ後症候群、機能性身体症候群）；鼻および気管の障害（例えば、鼻炎、喘息、多種化学物質過敏症候群、反応性気道機能不全症候群、名詞想起困難症、シックハウス症候群、喘息、特発性肺線維症、特発性肺高血圧症高血圧）；内臓平滑筋収縮機能との干渉（例えば、嚥下障害、胃不全まひ、機能性下痢、慢性便秘、慢性便秘、排尿障害、弛緩膀胱、過敏膀胱、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、腸閉塞、慢性特発性大腸偽性腸閉塞症、オギルビー症候群）；好気的代謝の阻害／虚血疾患（例えば、レストレスレッグス症候群、慢性疲労症候群）；炎症の誘発（例えば、免疫機能不全症候群、多発性硬化症（ＭＳ）、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、回腸嚢炎、非特異性潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、セリアック病、空置大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、盲管係蹄症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、慢性肝疾患、肝硬変、突発性細菌性腹膜炎、術後イレウス、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織障害、未分化結合組織障害、レイノー症候群、川崎症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋炎、多発性自己免疫症候群、シェーグレン症候群、扁平苔癬、特発性ブドウ膜炎、歯肉炎、口内炎、耳炎、壊死性腸炎、集中治療室（ＩＣＵ）多臓器不全、原発性胆汁性肝硬変、特発性骨髄線維症、結節性多発動脈炎、好酸球性胸水、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主疾患、グレーブス病、突発性甲状腺不全、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、膵臓炎、ＣＲＥＳＴ症候群、自己免疫性胆管炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、白斑、強皮症、自己免疫性耳疾患、多発性血管炎重複症候群、原発性硬化性胆管炎）；おーバーラップ疾患（例えば、湾岸戦争症候群、筋痛性脳脊髄炎、食物過敏症、異常調節スペクトラム症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ））；アポトーシスおよび増殖の制御との干渉（例えば、良性腫瘍、悪性腫瘍、癌）。

【0076】

本明細書に開示される発明は、様々な活性医薬成分（ＡＰＩ）を用いる、様々な医学的症状を治療するための様々な解剖学的分野において用いることができる。以下の例は、組み合わせを説明することを意図するものであって、限定を意味するものではない。

【0077】

膣において用いる場合、デバイスは、以下の治療において用いることができる：（１）アタザナビル、ディダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ロピナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシルまたはジドブジンを有するデバイスを用いる、ＨＩＶの治療またはＨＩＶの予防（例えば、ＨＩＶを獲得する可能性を低下させる）；（２）アシクロビル、ファムシクロビル、またはバラシクロビルを有するデバイスを用いる、ＨＳＶの治療またはＨＳＶの予防（例えば、ＨＳＶを獲得する可能性を低下させる）；（３）モルヒネまたはブプレノルフィンを有するデバイスを用いる、骨盤痛の治療；（４）エストロゲンおよび／またはプロゲスチンを有するデバイスを用いる、避妊；（５）エストロゲンを有するデバイスを用いる、ホルモン補充療法；および（６）プロゲステロンを有するデバイスを用いる不妊治療。

【0078】

目に用いる場合、デバイスは、（１）シクロスポリンまたは他のカルシニューリン阻害剤を有するデバイスを用いるドライアイの治療；および（２）プロスタグランジンまたはベータ遮断剤を有するデバイスを用いる緑内障の治療に用いることができる。

【0079】

耳に用いる場合、デバイスは、（１）ゲンタマイシンまたはコルチコステロイドを有するデバイスを用いるメニエール病の治療；および（２）抗生物質、例えばフルオロキノロンを有するデバイス、またはコルチコステロイドを有するデバイスを用いる中耳炎の治療に用いることができる。

【0080】

全身性治療の場合、デバイスは、（１）シクロスポリンを有するデバイスを用いる乾癬の治療；および（２）インスリンを有するデバイスを用いる糖尿病の治療に用いることができる。

【0081】

局所治療の場合、デバイスは、抗腫瘍剤を有するデバイスを用いる腫瘍の治療に用いることができる。

【0082】

全身性治療の場合、デバイスは、制嘔吐剤を有していてもよい。

【0083】

局所治療の場合、デバイスは、コルチコステロイドを有するデバイスを用いる潰瘍性大腸炎の治療に用いることができる。

【0084】

膿瘻または鼻の症状の場合、デバイスは、（１）抗生物質またはコルチコステロイドを有するデバイスを用いる慢性副鼻腔炎の治療に用いることができる。

【0085】

ＣＮＳまたは硬膜外治療の場合、デバイスは、（１）鎮痛剤、例えばモルヒネまたはブプレノルフィンを用いる慢性の痛みの治療に用いることができる。

【0086】

病変内または腫瘍内（例えば、癌）治療に関して、デバイスは、抗腫瘍剤またはＶＥＧＦ阻害剤を有するデバイスであり得る。

【0087】

また、デバイスは、直腸での使用ならびに真皮下／皮下での使用に適合し得る。

【0088】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、膣内投与に適合し得る。別の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、子宮内投与に適合し得る。種々の態様において、本発明は、膣または子宮の病状を有するまたは兆候がある哺乳動物の治療方法、あるいは膣または子宮の病状の発生または重症化を、予防的に防止または軽減するための哺乳動物の治療方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、薬剤デリバリーデバイスを介して、膣または子宮の病状を治療することができる治療的に有効な量の剤を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、および薬剤デリバリーデバイスを介して、治療的に有効な量の１種またはそれ以上の避妊剤を投与することを含む、避妊方法を提供する。別の態様において、本発明は、ホルモン補充療法；例えば、閉経期の兆候を治療または減少させる方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、および、薬剤デリバリーデバイスを介して、治療的に有効な量の１種またはそれ以上のホルモンを投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、骨盤痛の治療方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、および薬剤デリバリーデバイスを介して、治療的に有効な量の１種またはそれ以上の骨盤痛の治療用の剤を投与することを含む方法を提供する。これらの方法は、薬剤デリバリーデバイスを、薬剤を放出させるのに好ましく、剤がデバイスから所望の治療部位に通り抜けることができる箇所に配置することを含む。かかるデバイスは、膣または子宮の病状の治療、および有害な局所および全身性の副作用のリスクの低減のために、種々の組成の徐放性制御放出を提供する。

【0089】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、抗ウイルス治療に適合する。種々の態様において、本発明は、ウイルス性の病状を有するまたは兆候がある哺乳動物の治療、あるいはウイルス性の病状の発生または重症化を、予防的に防止または軽減するための哺乳動物の治療方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、薬剤デリバリーデバイスを介して、ウイルス性の病状を治療することができる治療的に有効な量の剤を投与することを含む方法を提供する。該方法は、薬剤デリバリーデバイスを、薬剤を放出させるのに好ましく、剤がデバイスから所望の治療部位に通り抜けることができる箇所に配置することを含む。かかるデバイスは、直腸の病状の治療、および有害な局所および全身性の副作用のリスクの低減のために、種々の組成の徐放性制御放出を提供する。

【0090】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、直腸投与に適合する。種々の態様において、本発明は、直腸の病状を有するまたは兆候がある哺乳動物の治療、あるいは直腸の病状の発生または重症化を、予防的に防止または軽減するための哺乳動物の治療方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、薬剤デリバリーデバイスを介して、直腸の病状を治療することができる治療的に有効な量の剤を投与することを含む方法を提供する。該方法は、薬剤デリバリーデバイスを、薬剤を放出させるのに好ましく、剤がデバイスから所望の治療部位に通り抜けることができる箇所に配置することを含む。かかるデバイスは、直腸の病状の治療、および有害な局所および全身性の副作用のリスクの低減のために、種々の組成の徐放性制御放出を提供する。

【0091】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、目に、または目の近くへの投与に適合する。種々の態様において、デバイスは、目に、または目の近くにインプラントされる。種々の態様において、本発明は、目の病状を有するまたは兆候がある哺乳動物の治療、あるいは目の病状の発生または重症化を、予防的に防止または軽減するための哺乳動物の治療方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、薬剤デリバリーデバイスを介して、目の病状を治療することができる治療的に有効な量の剤を投与することを含む方法を提供する。該方法は、徐放性薬剤デリバリーデバイスを、薬剤を放出させるのに好ましく、剤がデバイスから所望の治療部位に通り抜けることができる箇所に配置することを含む。かかるデバイスは、目の病状の治療、および有害な局所および全身性の副作用のリスクの低減のために、種々の組成の徐放性制御放出を提供する。種々の態様において、該方法は、涙点プラグに関連するか、または涙点プラグとして構成され得、それにより、ＡＰＩをデリバリーすることができる。

【0092】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、耳に、または耳の近くへの投与に適合し得る。種々の態様において、デバイスは、耳に、または耳の近くにインプラントされる。種々の態様において、本発明は、耳毒性剤により引き起こされる、聴覚障害（または平衡障害）を有するまたは兆候がある哺乳動物の治療、あるいは、内耳細胞の損傷、喪失または変性を引き起こし得る聴覚障害（または平衡障害）の発生または重症化を、予防的に防止または軽減するための哺乳動物の治療方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、薬剤デリバリーデバイスを介して、治療的に有効な量の耳保護剤を投与することを含む方法を提供する。該方法は、徐放性薬剤デリバリーデバイスを、薬剤を放出させるのに好ましく、剤がデバイスから所望の治療部位に通り抜けることができる箇所に配置することを含む。本発明は、薬剤デリバリーデバイスを、卵円窓の近くの耳内部に直接インプラントする方法を提供する。かかるデバイスは、内耳の治療、および有害な局所および全身性の副作用のリスクの低減のために、種々の組成の徐放性制御放出を提供する。本発明の態様によれば、哺乳動物の耳の症状を治療する方法であって、内耳に隣接する内部解剖学的部位にアクセスし、内部解剖学的部位に薬剤デリバリーシステムを設置またはインプラントする工程を含む方法を提供する。

【0093】

特別な態様において、本発明は、内耳疾患およびそれらに関連する兆候（限定するものではないが、先天性異常、例えば先天性梅毒、およびトキソプラズマ症；ウイルスまたは細菌性感染症；癌；および後天性内耳疾患、例えばメニエール病、感音難聴または中毒性難聴を含む）の治療方法を提供する。別の態様は、内耳における完全性の保持、無傷である蝸牛有毛細胞の維持に関する。したがって、その目的は、前庭有毛細胞を無傷に保つことである。かくして、局所投与により患者にゲンタマイシンを投与し、それにより、全身性投与の望ましくは副作用を回避することは有利である。より特別には、老化および騒音誘発性難聴は、本発明のより治療することができる。これらの症状に関連する蝸牛の耳道内の有毛細胞のアポトーシスが存在することが知られている。本発明によれば、この症状を、老化または騒音誘発性難聴を最小限にする、または遅らせるために、内耳に直接薬剤を投与することにより治療することができる。有用であり得る典型的な医薬化合物は、カルシウムチャンネル遮断剤、シクロスポリンならびにステロイドを含み得る。

【0094】

本発明のデバイスおよび方法はまた、有利には、メニエール病の治療に用いることができる。この疾患の治療に用いることができる具体的な薬剤は、上記に列挙したもの、および、特に限定するものではないが、血管拡張剤、利尿薬およびステロイドが挙げられる。

【0095】

本発明のデバイスおよび方法は、また、有利には、膜を越える医薬の緩やかな拡散、または例えば内リンパ嚢への拡散を可能にする。例として、限定するものではないが、内リンパ嚢に、あるいは骨中に直接穴を開け、インプラント可能な薬剤デリバリーデバイスを、その穴に固定する。デバイスは、スクリュー形状または他の自己固定可能な形状であってもよく、あるいは、縫合糸、スクリュー、ステーブルまたは他の当該分野で公知の方法により取り付けてもよい。スクリューの先は、制御下で薬剤のデリバリーを調節する浸透性ポリマーであってもよい。本発明の別の態様に従って、不浸透性薬剤デリバリーデバイスは、楕円状のウィンドウまたは円形のウィンドウ中にインプラントされ、デバイスからの薬剤は、その選択された薬剤に関する症状を治療するために、内耳に浸出することができる。

【0096】

本発明の中毒性難聴を防止または緩和する方法において、患者の聴覚および前庭系に関連する種々のパラメータを、前処理のベースライン値を確立するための当該分野でよく知られた方法により試験することができる。メチオニン保護剤の投与後、化学療法およびその後の経過において、耳毒性の影響は、慣用的な試験によりモニターすることができ、結果を、変化が観察されたかどうかを決定するために、処置前に得られたものと比較することができる。いずれかの機能障害が観察された場合、プラチナ含有化学療法剤、ループ利尿剤、アミノグリコシド抗生物質、鉄キレート剤、キニーネ、キニジン、または騒音または放射性への曝露と併用して投与される保護剤の投与量および／または回数は、プラチナ含有化学療法剤または放射性の抗腫瘍効果を衰えさせず、さらなる耳毒性の変化を減少または防止するために、調整することができる。体重減少、プラチナ含有化学療法剤または放射線による胃腸毒性、プラチナ含有化学療法剤または放射線による神経毒性、プラチナ含有化学療法剤または放射線による脱毛症、およびプラチナ含有化学療法剤または放射線による患者症状／患者生存の場合においても、同様の治療パラメータの修飾を、これらに関する保護剤の保護効果を最適化するために、適用することができる。これは、必要に応じて、プロトコルの調整を行って、治療前および治療後の値、例えば患者の体重および患者の身体的／医学的／生理学的状態等の適当な測定および比較により、達成することができる。

【0097】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、鼻腔内または鼻腔の近くへの投与に適合することができる。種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、鼻腔内または鼻腔の近くにインプラントすることができる。種々の態様において、本発明は、鼻の病状を有するまたは兆候がある哺乳動物の治療、あるいは鼻の病状の発生または重症化を、予防的に防止または軽減するための哺乳動物の治療方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、薬剤デリバリーデバイスを介して、目の病状を治療することができる治療的に有効な量の剤を投与することを含む方法を提供する。該方法は、徐放性薬剤デリバリーデバイスを、薬剤を放出させるのに好ましく、剤がデバイスから所望の治療部位に通り抜けることができる箇所に配置することを含む。かかるデバイスは、鼻の病状の治療、および有害な局所および全身性の副作用のリスクの低減のために、種々の組成の徐放性制御放出を提供する。したがって、本発明の態様は、哺乳動物の鼻または鼻腔の症状の治療方法であって、鼻腔に隣接する内部解剖学的部位にアクセスし、該内部解剖学的部位に薬剤デリバリーシステムを設置またはインプラントする工程を含む方法を提供する。

【0098】

種々の態様において、デバイスは、前立腺に、または前立腺の近くへの投与に適合し得る。種々の態様において、デバイスは、前立腺に、または前立腺の近くにインプラントされる。種々の態様において、本発明は、前立腺の病状を有するまたは兆候がある哺乳動物の治療、あるいは前立腺の病状の発生または重症化を、予防的に防止または軽減するための哺乳動物の治療方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、薬剤デリバリーデバイスを介して、前立腺の病状を治療することができる治療的に有効な量の剤を投与することを含む方法を提供する。該方法は、徐放性薬剤デリバリーデバイスを、薬剤を放出させるのに好ましく、剤がデバイスから所望の治療部位に通り抜けることができる箇所に配置することを含む。かかるデバイスは、前立腺の病状の治療、および有害な局所および全身性の副作用のリスクの低減のために、種々の組成の徐放性制御放出を提供する。したがって、本発明の態様は、哺乳動物の前立腺の症状の治療方法であって、前立腺に隣接する内部解剖学的部位にアクセスし、該内部解剖学的部位に薬剤デリバリーシステムを設置またはインプラントする工程を含む方法を提供する。

【0099】

種々の態様において、デバイスは、膀胱に、または膀胱の近くへの投与に適合し得る。種々の態様において、デバイスは、膀胱に、または前立腺の近くにインプラントされ得る。種々の態様において、本発明は、膀胱の病状を有するまたは兆候がある哺乳動物の治療、あるいは膀胱の病状の発生または重症化を、予防的に防止または軽減するための哺乳動物の治療方法であって、本発明の薬剤デリバリーデバイスを準備すること、薬剤デリバリーデバイスを介して、膀胱の病状を治療することができる治療的に有効な量の剤を投与することを含む方法を提供する。種々の態様において、膀胱の病状は、失禁である。該方法は、徐放性薬剤デリバリーデバイスを、薬剤を放出させるのに好ましく、剤がデバイスから所望の治療部位に通り抜けることができる箇所に配置することを含む。かかるデバイスは、膀胱の病状の治療、および有害な局所および全身性の副作用のリスクの低減のために、種々の組成の徐放性制御放出を提供する。したがって、本発明の態様は、哺乳動物の膀胱の症状の治療方法であって、膀胱に隣接する内部解剖学的部位にアクセスし、該内部解剖学的部位に薬剤デリバリーシステムを設置またはインプラントする工程を含む方法を提供する。

【0100】

種々の態様において、本発明は、薬剤デリバリーデバイスがインプラントされる解剖学的部位に接近できるように、患者の組織をより大きな規模で切断することを含む、薬剤デリバリーデバイスの外科的インプラント方法を提供する。

【0101】

種々の態様において、薬剤デリバリーデバイスは、種々の症状を治療または予防する、または発生または重症化を減少させるために皮下にインプラントすることができる。種々の態様において、デバイスは、少なくとも３０日、６０日、１２０日、１５０日、１８０日、および少なくとも１年の間、薬剤の有効濃度を維持することができる。本発明のさらに特別な態様は、長期間にわたって、患部に有効量の治療剤をデリバリーする方法を提供する。治療剤の長期デリバリーは、本発明の特定の態様である。したがって、本発明は、解剖学的部位内に置かれ、少なくとも１週間の間治療剤をデリバリーすることができる、薬剤デリバリーデバイスを含む。インプラントされた薬剤デリバリーデバイスを通る作用部位への薬剤デリバリーの期間は、数ヶ月から１年であり得る。これらの治療剤のデリバリーは、本質的には直線的であり、投与量は、数週間、数ヶ月または数年の間、治療レベルで維持することができる。

【0102】

実施例
以下の実施例は、本発明をより説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。特定の物質への言及に関して、これは、単に説明を意図するものであって、発明の限定を意図するものではない。当業者は、発明能力を発揮することなく、かつ本発明の範囲を逸脱することなく、等価の手段または反応を開発することができる。

【0103】

実施例１
テノホビルをデリバリーするためのセルロースポリマーヒドロゲルを有する膣内リング
開示した技術の１つの例として、殺菌剤であるテノホビル（ＴＦＶ）を放出する、セルロース系ポリマーヒドロゲルを含有する膣内リングがある。ＴＦＶのデリバリーのための環状のプラットフォームを、図１に示す。約１５ｍｇの薬剤のコアは、半透過性ポリマーであるポリ乳酸（ＰＬＡ）でコートされ、薬物ポッドを形成する。ついで、薬剤ポッドを、ポッドを固定するキャビティおよびリングの外側の表面にポッドの一部を露出させるデリバリーウィンドウを有する予め形成したシリコーンＩＶＲ中に組み入れる。リングのセグメントは、標準的な液体シリコーン樹脂（ＬＳＲ）射出成形技術を用いる単一の工程で成形した。薬剤ポッドキャビティは、リングの上部にまで伸ばした。シリコーン環のポッドキャビティ中に薬剤ポットを設置する前に、キャビティの底面のデリバリーウィンドウに、１ｍｍ直径の生検パンチを用いて、穴を開けた。ヒドロゲルを、下記するようにポッドおよび／またはキャビティに塗布し、薬剤ポッドを挿入し、室温でシリコーンを硬化させてシールした。

【0104】

カルボキシメチルセルロース−ヒドロキシエチルセルロース共重合体（ＣＭＣ−ＨＥＣ）
セルロース系物質の共重合体は、薬剤デリバリーの用途、および高膨張親水性ゲルを必要とする他の用途に関して報告されている^２−１１。図４に示されるようなカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）の共重合体は、図５に示すように、ＣＭＣＮａおよびＨＥＣを、ジビニルスルホン架橋剤で架橋することにより調製することができる。この反応は、多くの関連するポリマーの調製と同様に、文献^{２、５、１１}に報告されているが、このようなヒドロゲルは、従来のように膣内リングに組み入れられておらず、本明細書に開示されるようにデリバリーウィンドウを通るウィッキング材料として用いられている。

【0105】

ヒドロゲルの調製
ＣＭＣ−ＨＥＣ共重合体を、ＣＭＣＮａ（Ｆｌｕｋａ、 Ｖｉｓｃ．＝４００〜１０００ｍＰａ・ｓ）およびＨＥＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｗ＝２５０ｋＤａ）を、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）で架橋することにより調製した^２、４。典型的な調製において、１２５μＬのＤＶＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、２５ｍＬの脱イオンＨ_２Ｏ（ｄＨ_２Ｏ）に溶解した。ＤＶＳ溶液に、０．３７５ｇのＣＭＣＮａおよび０．１２５ｇのＨＥＣ（３：１比）を加えて、約２％ｗ／ｖポリマー溶液を得た。ポリマー溶液を一晩撹拌して、確実に、完全に溶解させ、ついで、１ｍＬのｄＨ_２Ｏ中の０．５ＭのＫＯＨを加えて、架橋反応を開始させた。ゲル形成は、２４時間以内に生じる。ＫＯＨの添加後直ぐに、ＦＴＩＲ分析用のゲルを、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）シート上に薄い層として広げ、空気中で乾燥して、薄いフィルムとした。ＩＶＲへの組み入れに関しては、２つの方法：ゲル乾燥および系内ゲル形成を用いた。

【0106】

ヒドロゲルの乾燥
乾燥ＣＭＣ−ＨＥＣ顆粒を、５０ｍＬのビーカー中で２４時間以上ゲルを形成させることにより得た。過剰の架橋材および他の未反応の物質を、ビーカー中の水の置換により、典型的には、ゲルの５倍の重量での置換を４８時間で３回行うことにより、除去した。ビーカーから水を除き、アセトンで置換して、必要に応じて乾燥した。アセトンを、新しいもの（ヒドロゲルの重量の２倍）に置き換え、全ての水を確実に除去した。アセトンを空気中で蒸発させて、得られたポリマー物質を４０℃で乾燥して、粗パウダーを得た。

【0107】

系内ゲル形成
ヒドロゲルを、図６に示すように、ＩＶＲ薬剤ポッドキャビティ中で直接形成した。ＫＯＨを添加した直後に、７５〜１００μＬのゲル溶液の一定分量を、空の薬剤ポッドキャビティに加え、デリバリーウィンドウおよびポッドキャビティの底面の両方を満たした。ポッドキャビティおよびデリバリーウィンドウを、パラフィルム（Ｐａｒａｆｉｌｍ）ラップでシールした。２４時間硬化させた後、パラフィルムを除去し、ゲルをｄＨ_２Ｏで洗浄して、過剰のＤＶＳおよびＫＯＨを除去した。ついで、薬剤ポッドを、ヒドロゲルの上部にあるキャビティ上に置き、室温で硬化するシリコーン（Ｎｕｓｉｌ ＭＥＤ１−４２１３）でシールした。

【0108】

ＣＭＣ−ＨＥＣ共重合体の特徴付け
カルボキシメチルセルロース−ヒドロキシエチルセルロース共重合体に関して、上記したように架橋することにより、テフロン表面に薄いフィルムとして成形することができ、または乾燥して、磨りつぶして顆粒、ソフトパウダーとすることができる粘性ゲル溶液をもたらす。乾燥したＣＭＣ−ＨＥＣヒドロゲル成形膜のＦＴＩＲスペクトルを、図７に示す。ＫＯＨを添加して架橋反応を開始した直後に、ＣＭＣ−ＨＥＣポリマー溶液をテフロン上滴下して広げることにより、フィルムを調製した。フィルムにカバーをし、２４時間硬化させ、ついで、カバーをせずに、乾燥させた。サランラップフィルム（Ｓａｒａｎ Ｗｒａｐ ｆｉｌｍ）に類似した乾燥フィルムを、テフロン表面からはぎ取り、フィルムの透過により直接ＦＴＩＲスペクトルを得た。さらに、フィルムをＮＭＲスペクトルによるフィルムの特徴付けを試みたが、ヒドロゲルを、適当な重水素溶媒（Ｄ_２Ｏ、ＣＤ_３ＯＤ、ＤＭＳＯ−ｄ６、およびＣＤ_３ＣＮ）に溶解することはできなかった。

【0109】

ＣＭＣＮａ−ＨＥＣヒドロゲルを含有するＩＶＲからのＴＦＶのインビトロ放出
ヒドロゲル含有ＩＶＲセグメントから、ＶＦＳへのＴＦＶの放出を、ヒドロゲルを含まないＩＶＲセグメントからの放出と比較した。図８は、ヒドロゲルを含まないＩＶＲと比較した、ＣＭＣ−ＨＥＣ含有ＩＶＲにおける、時間の関数としてのＴＦＶ累積放出を示す。ヒドロゲルは、デリバリーウィンドウを満たすウィッキング材料として機能し、薬剤ポッド中に水を引き入れ、放出までのラグタイムを減らす。ヒドロゲルは、ＩＶＲにおいて多くの役割：ＩＶＲからの放出速度のばらつきを減少させる；リングからのＴＦＶの放出速度を変更する（即ち、材料、インプラント設計およびＡＰＩに応じて、増加または減少させる）；元々のリング設計において観察されたＴＦＶ放出の所期のラグタイムを排除する；およびデリバリーウィンドウを満たし、所望の放出速度に影響を与え得るウィンドウ内での物質の堆積を防止することを含む役割を果たしている。本発明者らは、ヒドロゲルは、ＩＶＲからＩＶＲへの放出速度のばらつきを抑制するだろうと予測したが、ヒドロゲルなしのものと比較して、予期できない劇的な放出速度の増加（ヒドロゲルなしでは２４μｇ／日、ヒドロゲル有りでは１００μｇ／日）およびヒドロゲルＩＶＲが放出を開始するまでのラグタイムの消失が観察された。これらのＣＭＣＮａ−ＨＥＣヒドロゲルＩＶＲの特徴は、これらが、（ａ）薬剤放出を増加させる新しいメカニズムを提供し、および（ｂ）ＩＶＲの挿入時から、治療薬剤レベルに達するまでの遅れを排除するので、重要である。治療的に活性な量の薬剤を放出する能力は、放出されるようにシリコーンマトリックスを通って拡散しなければならない典型的なマトリックスＩＶＲ設計においては解決できない。本発明の設計を有するＩＶＲは、複数のパラメータ：ヒドロゲル組成物および物理特性（粘度、架橋の程度）、薬剤ポッドの数、およびデリバリーウィンドウの大きさにより、薬剤放出速度の正確な制御を可能にする。ヒドロゲル不含ＩＶＲにおいて典型的に存在する放出開始までのラグタイムは、初期に空気が満たされている場合のデリバリーウィンドウの濡れ性のばらつきによるものであろうと思われる。

【0110】

実施例２
テレホビルをデリバリーするための、ポリビニルアルコール−アクリレート（ＰＶＡ−ＭＡ）共重合体ヒドロゲルを有する膣内リング
開示された技術の第２の例として、殺菌剤であるテノホビルを放出する、ポリビニルアルコール−アクリレート（ＰＶＡ−ＭＡ）ポリマーヒドロゲルを含む膣内リングがある。ＰＶＡ−ＭＡヒドロゲルＩＶＲのリングプラットホームは、ＣＭＣＮａ−ＨＥＣポリマーの代わりにＰＶＡ−ＭＡを用いること以外は、ＣＭＣＮａ−ＨＥＣに関する上記と同じである。

【0111】

ポリビニルアルコール−アクリレート（ＰＶＡ−ＭＡ）ポリマーヒドロゲルの調製および特徴付け
ＰＶＡ−ＭＡマクロマー合成
ポリビニルアルコールを、Ｍａｒｔｅｎｓ、ｅｔａｌ．^１２の方法の改良法を用いて、ＰＶＡヒドロキシル基をグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）でエステル化することにより、アクリレート基で修飾した。置換の程度（Ｄ．Ｓ．）は、ＰＶＡ骨格におけるヒドロキシル基の総量に対するアクリレート基の割合であり、反応に用いるＧＭＡおよびＰＶＡの相対比により制御される。マクロマーは、２つの異なるＰＶＡ分子量（１８および６３．５ｋＤａ）で、マクロマーを調製した。典型的な調製法において、１ｇのＰＶＡ（Ｓｉｇｍａ）を、２５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した。穏やかな加熱を必要とした。ＰＶＡ溶液に、０．５ｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。溶液に、アルゴン（Ａｒ）を拡散させて、Ｏ_２を除去し、反応液をＡｒ雰囲気下に保持した。グリシジルメタクリレートを、所望のＤ．Ｓ．に基づいた化学量論量を加え、溶液を暗所で４８時間撹拌し、Ａｌ箔中にフラスコを包み込んで、反応液を光りから保護した。４８時間後、ＤＭＡＰを、９８０μＬの濃ＨＣｌで中和して、メタクリレートエステルのアルカリ加水分解を防止した。

【0112】

マクロマーは、ｄＨ_２Ｏに対して透析することにより精製して、未反応のＧＭＡおよびＤＭＡＰを除去した。透析は、１２、０００ｇ／ｍｏｌの分子量除去能を有する透析チューブにおいて、毎日ｄＨ_２Ｏを２回換えて、２日間行った。Ｄ．Ｓ．が５％以下のアクリレートに関しては、マクロマーは水溶性である。Ｄ．Ｓ．が５％より大きいものは、マクロマーは、白色ワックス状固体として沈殿する。Ｄ．Ｓ．の値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により測定した。マクロマー試料を、ＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解し、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００ＭＨｚ装置で取得した。Ｄ．Ｓ．の値は、４．０７−４．２０ｐｐｍでの非置換メチン基の積分値に対する、ビニルプロトンのピークの積分値（５．５０および６．２０ｐｐｍでのピークの積分値の平均）の比（パーセント表記）として計算される。

【0113】

ＰＶＡ−ＭＡマクロマーの架橋
架橋反応を、ＤＭＳＯ（Ｄ．Ｓ．＞５％）またはＨ_２Ｏ（Ｄ．Ｓ．≦５％）中の約９％ｗ／ｖのマクロマー溶液で行った。光重合開始剤として２−ヒドロキシ−１−［４−（ヒドロキシエトキシ）フェノール］−２−メチル−１−プロパノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０．０５％ｗ／ｖで加えた。次いで、マクロマー溶液を、ＩＶＲの薬剤キャビティ／デリバリーウィンドウ中に、ＣＭＣＮａ−ＨＥＣに関して記載したようにマイクロピペットを用いて加え、あるいは、ガラスプレート上にピペットで取って、薄いフィルム状のディスクを形成した。光化学架橋反応を、ＸｅランプＵＶガン（λ＝３５５ｎｍ）を用いて、１〜１５分間マクロマー試料に照射することにより行った。マクロマー溶液（非架橋）をまた、製造後および光化学的に架橋した後に、ＩＶＲのデリバリーウィンドウ中に、所定の位置の薬剤ポッドと一緒に加えてもよい。架橋反応は、図９に示す。

【0114】

ＰＶＡ−ＭＡ共重合体の特徴付け
架橋反応の前に、ＤＭＳＯ中のＰＶＡ−ＭＡマクロマー溶液を、薄いフィルムに形成し、または、ＩＶＲのデリバリーウィンドウおよび薬物ポッドキャビティ中に滴下して充填した。溶液の粘度を、溶液中のＰＶＡ−ＭＡの濃度により制御し、すぐに流れる溶液から、粘性のある、シロップ状の稠度に変化させた。３種のＰＶＡ−ＭＡマクロマーを、ＰＶＡ（５％または１０％）に対するＧＭＡの相対量またはＰＶＡ平均分子量（１８または６３．５ｋＤａ）を変化させることにより、調製した。ＰＶＡ、ＧＭＡおよびＰＶＡ−ＭＡマクロマーのＦＴＩＲスペクトルを、図１０に示す。これらのスペクトルは、ＰＶＡスペクトルが、１７００ｃｍ^−１領域でのＣ＝Ｏ伸縮バンドを含んでおらず、ＰＶＡ−ＭＡマクロマーが、ヒドロキシル基のアクリレート基への置換を示す１７１０ｃｍ^−１でのバンドを示すことから、マクロマーの形成を明確に示している。

【0115】

ＰＶＡ骨格におけるアクリレート置換の程度は、上記のようにＮＭＲ分光法により測定した。置換のパーセントは、δ_Ｈ４〜５ｐｐｍでのＰＶＡ骨格プロトンの積分値に対する、δ_Ｈ５〜６ｐｐｍでの２つのアクリレートプロトンの平均積分値の比で与えられる。３種のマクロマーの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、理論的なおよび測定値したアクリレート置換パーセンテージと共に図１１に示す。

【0116】

ＰＶＡ−ＭＡ共重合体架橋
ＰＶＡ−ＭＡマクロマーの架橋を、ＦＴＩＲ分光法を用いて調べた。図１２は、ＵＶ架橋の前と１５分後でのＰＶＡ−ＭＡ成形膜のＦＴＩＲスペクトルを示す。スペクトルは、溶媒を用いずにフィルムを透過することにより取得した；かくして、マクロマー溶液スペクトルにおけるＤＭＳＯ吸収により観察されるＣ＝Ｃ伸縮バンドは、フィルムにおいて明らかである。１７０８ｃｍ^−１でのアクリレート基由来のカルボキシル伸縮は、Ｃ＝Ｃ結合との共役が消失するので架橋に伴い、１７１８ｃｍ^−１にシフトした。架橋反応を図６に示す。１６３５ｃｍ^−１でのＣ＝Ｃ伸縮は、アクリレートビニル基での架橋に伴い消失する。１６００ｃｍ^−１（芳香環Ｃ−Ｃ伸縮）および１６６０ｃｍ^−１（Ｃ＝Ｏ伸縮）でのバンドは、光重合開始剤（ＰＩ）由来であり、非架橋フィルムにおいては存在しなかった。

【0117】

照射時間に応じたＰＶＡ−ＭＡマクロマーのＦＴＩＲスペクトルの変化を、図１３に示す。ここに、Ｃ＝Ｃ伸縮バンドは、照射時間の増加に伴い、ビニル基が他のＰＶＡ鎖のＯＨと反応して、エーテル架橋を形成するので、減少した。アクリレート由来のＣ＝Ｏ伸縮は、アクリレートビニル基のＣ＝Ｃ結合との共役が消失するので、高エネルギー側にシフトする。

【0118】

ＰＶＡ−ＭＡヒドロゲルＩＶＲからのテノホビルのインビトロ放出
図１４は、ＰＶＡ−ＭＡヒドロゲルを含むＩＶＲのセットの平均累積放出を示す。３種のＩＶＲは、架橋を有しないＰＶＡ−ＭＡ共重合体を含んでおり、３種は、１５分間のＵＶ光での光分解を用いる、デリバリーウィンドウの系内で架橋したＰＶＡ−ＭＡを有していた。ＰＶＡ−ＭＡヒドロゲルは、他の同一のＣＭＣ−ＨＥＣヒドロゲルを有するＩＶＲと同程度に速くはＴＦＶを放出しない。カルボキシメチルセルロースは、超吸収物質であり、ＰＶＡよりも水溶液でより一層の濡れ性を与え、デリバリーウィンドウを通る速いＴＦＶ移動により適した「ウィッキング材料」マトリックスを提供できる可能性があると予測される。ＰＶＡ−ＭＡ ＩＶＲに関して、放出速度の初期のラグが、非架橋試料においては観察されるが、架橋試料においては有意に減少する。しかしながら、ＰＶＡ−ＭＡヒドロゲルは、架橋の程度の制御を可能にし、ヒドロゲルで修飾することにより、ＣＭＣＮａ−ＨＥＣヒドロゲルよりもより厳密な薬剤放出速度の制御を可能にする。ＰＶＡ−ＭＡシステムにおいては、架橋の程度は、ＰＶＡポリマー中のメタクリレート置換の程度（総ポリマー質量あたりの％ＭＡ）、ＰＶＡポリマー出発物質のサイズ（Ｄ．Ｓ．と同様に、ＰＶＡ鎖当たりの架橋部位の総数を測定する）、およびＰＶＡ−ＭＡマクロマーへのＵＶ照射の長さ（実際に架橋する入手可能な架橋部位のフラクションを測定する）により、測定することができる。

【0119】

実施例１および２の比較
図１５は、３つすべてのヒドロゲルＩＶＲおよび非ヒドロゲルＩＶＲに関する、ＴＦＶの平均累積放出を一緒にプロットしたものを示す。非架橋ＰＶＡ−ＭＡ ＩＶＲは、ヒドロゲルを有しないＩＶＲとほぼ同じ速度で放出する。これは、ＰＶＡ−ＭＡマクロマーが溶解し、デリバリーウィンドウから急速に除去され、その結果、本質的に非ヒドロゲルＩＶＲになることを示している。架橋したＰＶＡ−ＭＡは、非架橋ＰＶＡ−ＭＡ ＩＶＲと比較して、二倍の放出速度で放出し、ＣＭＣ−ＨＥＣヒドロゲルＩＶＲは、架橋したＰＶＡ−ＭＡ ＩＶＲの速度の二倍の速度で放出する。

【0120】

参考文献
1. Vladkova, T. 「Surface modification of silicone rubber with poly(ethylene glycol) hydrogel coatings.」 J. Applied Polymer Science, 2004, 92, 1486.
2. Anbergen, U.; Oppermann, W. 「Elasticity and Swelling Behavior of Chemically Cross-linked Cellulose Ethers in Aqueous Systems.」 Polymer 1990, 31, 1854.
3. Baar, A.; Kulicke, W. M.; Szablikowski, K.; Kiesewetter, R. 「Nuclear-Magnetic- Resonance Spectroscopic Characterization of Carboxymethylcellulose.」 Macromolec. Chem. Phys. 1994,195, 1483.
4. Esposito, F.; DelNobile, M. A.; Mensitier, G.; Nicolais, L. 「Water sorption in cellulose-based hydrogels.」 J. Appl. Polym. Sci. 1996, 60, 2403.
5. Lenzi, F.; Sannino, A.; Bordello, A.; Porro, F.; Capitani, D.; Mensitieri, G. 「Probing the degree of crosslinking of a cellulose based superabsorbing hydrogel through traditional and NMR techniques.」 Polymer 2003, 44, 1577.
6. Barbucci, R.; Magnani, A.; Consumi, M. 「Swelling behavior of carboxymethylcellulose hydrogels in relation to cross-linking, pH, and charge density.」 Macromolecules 2000, 33, 7475.
7. Capitani, D.; Mensitieri, G.; Porro, F.; Proietti, N.; Segre, A. L. 「NMR and calorimetric investigation of water in a superabsorbing crosslinked network based on cellulose derivatives.」 Polymer 2003, 44, 6589.
8. Chambin, O.; Champion, D.; Debray, C; Rochat-Gonthier, M. H.; Meste, M. L.; Pourcelot, Y. 「Effects of different cellulose derivatives on drug release mechanism studied at a preformulation stage.」 Journal of Controlled Release 2004, 95, 101.
9. Lionetto, F.; Sannino, A.; Maffezzoli, A. 「Ultrasonic monitoring of the network formation in superabsorbent cellulose based hydrogels.」 Polymer 2005, 46, 1796.
10. Lionetto, F.; Sannino, A.; Mensitieri, G.; Maffezzoli, A. 「Evaluation of the degree of crosslinking of cellulose-based superabsorbent hydrogels: A comparison between different techniques.」 Macromol. Symp. 2003, 200, 199.
11. Sannino, A.; Nicolais, L. 「Concurrent effect of microporosity and chemical structure on the equilibrium sorption properties of cellulose-based hydrogels.」 Polymer 2005, 46, 4676.
12. Martens, P.; Anseth, K. S. 「Characterization of hydrogels formed from acrylate modified poly(vinyl alcohol) macromers.」 Polymer 2000, 41, 7715.

【0121】

これらの説明は、直接的に上記実施態様を記載するが、当業者は、本明細書に示しかつ記載された特定の実施態様に対して改変及び／変形を発想し得ると理解される。この記載の範囲内にあるいかなるそのような改変や変形は、本発明に含まれることを意図している。特記しない限り、明細書および特許請求の範囲中の単語およびフレーズは、本発明が属する分野の当業者に対して共通かつ汎用の意味であることを意図している。

【0122】

本願の出願時に出願人に知られていた上記の本発明の種々の態様の記載は、説明のために与えられ、これを意図している。本記載は、本発明を、開示した形態に厳密に限定することを意図するものではなく、上記技術に照らして多くの改変および変形が可能である。記載の態様は、本発明の原理およびその実際の適用を説明するためのものであり、かつ、本発明を種々の態様で利用できるように、また、特定の用途に適するように種々の改変を加えて利用できるようにするためのものである。したがって、本発明は、発明を実行するために開示された特定の態様に限定されない。

【0123】

本発明の特定の態様を、示し、記載しているが、本明細書に記載の技術に基づいて、本発明およびより広い範囲のその態様から逸脱することなく、変更および改変を行えることは、当業者には明らかであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の主旨および範囲内にある限り、これらすべての変更および改変もその範囲内に包含する。一般的に、本明細書において用いられる用語は、「オープン」な用語（例えば、「含む」は、「特に限定するものではないが、・・・を含む」として理解されるべきであり、「有する」は、「少なくとも・・・を有する」と理解されるべきである、など）を意図していることは、当業者には理解できるだろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11-1】

【図11-2】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】