特許 6259042 タペンタドールを含む半固形の水性医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6259042

(24)【登録日】2017年12月15日

(45)【発行日】2018年1月10日

(54)【発明の名称】タペンタドールを含む半固形の水性医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/137 20060101AFI20171227BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20171227BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20171227BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20171227BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20171227BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/137

   A61P25/04

   A61K9/06

   A61K9/107

   A61K47/14

【請求項の数】15

【外国語出願】

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2016-200663(P2016-200663)

(22)【出願日】2016年10月12日

(62)【分割の表示】特願2013-555798(P2013-555798)の分割

【原出願日】2012年3月2日

(65)【公開番号】特開2017-39756(P2017-39756A)

(43)【公開日】2017年2月23日

【審査請求日】2016年11月9日

(31)【優先権主張番号】61/449,329

(32)【優先日】2011年3月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】11003603.5

(32)【優先日】2011年5月3日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】390035404

【氏名又は名称】グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100069556

【弁理士】

【氏名又は名称】江崎 光史

(74)【代理人】

【識別番号】100111486

【弁理士】

【氏名又は名称】鍛冶澤 實

(74)【代理人】

【識別番号】100139527

【弁理士】

【氏名又は名称】上西 克礼

(72)【発明者】

【氏名】ラインホルト・ウルリヒ

(72)【発明者】

【氏名】シラー・マルク

(72)【発明者】

【氏名】ヴュルステン・エーファ

(72)【発明者】

【氏名】インゲルブレヒト・サビーネ・カリーネ・カトリーン

(72)【発明者】

【氏名】エンブレヒツ・ローガー・カロルス・アウグスタ

(72)【発明者】

【氏名】ファイル・ウルリヒ

【審査官】 渡部 正博

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５２７４９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２０９０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０９６０４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１２８６３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Eur J Pain. 2010 Sep;14(8):814-21

【文献】 Neurosci Lett. 2010 Feb 12;470(2):91-4

【文献】 JPET October 2007 vol. 323 no. 1 265-276

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む半固形の水性医薬組成物であって、その組成物が多回投与用調製物であり、いずれの保存剤も含まず、そしてその組成物の水性相のｐＨ値が少なくとも５．５である、上記医薬組成物。

【請求項2】

前記多回投与用形態が１回を越える投与のためにカスタマイズされている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記組成物が１を越える投薬単位を包含する、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記組成物が、レディー・ツー・ユース（ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ）型である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項5】

局部および／または局所投与に適合されている、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項6】

慢性または急性疼痛の治療において使用するための、請求項１〜５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記疼痛が、リウマチ障害、関節疾患、有痛関節、術後の病訴、歯科外科、皮膚炎症（皮膚炎）、皮膚損傷、皮膚癌、口傷および／またはスポーツ外傷に関連する、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

軟膏剤、クリーム剤、マグマ剤、ゲル剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、リニメント剤、パスタ剤、湿布剤、懸濁ゲル剤およびエマルションゲル剤から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項9】

二相性製剤または多相性製剤である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項10】

タペンタドールの含有量が組成物の全重量を基準として少なくとも０．５５重量％である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項11】

脂質および／または界面活性剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記脂質がモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記界面活性剤が少なくとも１２のＨＬＢ値を有する、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

偽塑性流体の流動特性を示す、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項15】

加速保存条件下で少なくとも３か月の有効期間を示す、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む半固形の水性医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

タペンタドールはμ−オピオイド受容体のアゴニストとしておよびノレピネフリン再取り込み阻害剤としてデュアル・モードの作用を有する中枢作用性の鎮痛薬である（非特許文献１参照）。タペンタドールの固体の経口投薬形態は先行技術、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９から公知である。特許文献６は、ＮａＣｌの添加によって等張化された、注射目的用の１Ｌの水における２０ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩の非経口的投与用組成物を開示する。

【0003】

しかしながら、タペンタドールを含んでいる固体の経口剤形はあらゆる点で満足ではなく、既知の固体の経口剤形と比較して長所を有する医薬製剤への需要がある。

【0004】

例えば、疼痛は、全身的治療を必要としない局所的効果によって引き起こされ得る。この場合、タペンタドールを局部的および／または局所的に適用すると、全身的な副作用を回避することができる。典型的には、薬剤は、高用量で痛みの源に直接適用することができ、それによって、生物全体への負担を最小限にすることができる。従って、局部的および／または局所的投与のための、タペンタドールを含む医薬製剤への需要が存在する。

【0005】

最終製品中の活性成分の安定性は製剤化する者にとっての一番の関心事である。一般に、原体は固体の剤形より水性溶媒において低い安定性を有し、液体の水性製剤、例えば、液剤、懸濁剤および乳剤を適切に安定させて保存することが重要である。
酸塩基反応、酸もしくは塩基触媒作用、酸化および還元が、これらの製品では生じる場合がある。これらの反応は、原体−成分相互作用、成分−成分相互作用又は容器−製品相互作用から発生し得る。ｐＨ感受性化合物については、これらの相互作用のうちのいずれもがｐＨを変え得るものであり、析出を引き起こし得る。酸化に不安定な原体またはビタミン、精油およびほとんどすべての油脂は、自己酸化によって酸化し得る。そのような反応は熱、光、過酸化物または他の不安定な化合物または、重金属、例えば銅または鉄によって開始され得る。

【0006】

微量金属の影響はキレート剤、例えばＥＤＴＡの使用により最小限にすることができる。酸化防止剤は、それらが形成されるにつれ、遊離基と急速に反応することにより、酸化を防ぐかまたは遅らせることができる（クエンチング）。一般的な酸化防止剤には、没食子酸のプロピル、オクチルおよびドデシルエステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウムもしくはナトリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロールまたはビタミンＥが含まれる。

【0007】

化学的および物理的な分解に対する医薬調製物の安定化に加えて、液体および半固形調製物、特に多回投与用調製物は通常、微生物汚染から保護されていなければならない。固形調製物とは対照的に、水性の液剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤は、多くの場合に微生物、例えば、かび、酵母および細菌（例えばシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ））に対して優れた培養培地を供給してしまう。これらの微生物による汚染は、製造の間に、または服用量を多回投与用製剤から取る際に生じ得る。十分な量の水が製剤中にある場合に、微生物の増殖が起こり得る。Ｏ／Ｗ型の二相系は特に微生物のための優れた繁殖地になりがちである。

【0008】

眼用のおよび注射可能な調製物は、典型的には、オートクレーブ滅菌またはろ過により殺菌される。しかしながら、それらのうちの多くは、それらの一定の有効期間にわたって無菌状態を維持するために、特に多回投与用調製物に関しては、抗菌性保存剤の存在を必要とする。

【0009】

保存剤が必要な場合、その選択はいくつかの考察に基づき、特に、使用する部位が内服用か外用か、または眼用かに基づく（さらなる詳細は、例えば非特許文献２を参照することができる）。

【0010】

多くの液体製剤および半固形製剤、特に多回投与用製剤および／またはＯ／Ｗ製剤は、保存剤としてパラベン、例えばメチルパラベン（メチル−４−ヒドロキシベンゾアート）およびプロピルパラベン（プロピル−４−ヒドロキシベンゾアート）を含んでいる。例えば、ドイツ連邦共和国において、鎮痛薬、例えばイブプロフェンおよびパラベンを含む半固形製剤は、以下の商標で市販されている：Ｄｏｌｇｉｔ（登録商標）、Ｉｂｕｔｏｐ（登録商標）およびＥｌａｃｕｒ（登録商標）。

【0011】

医薬製剤における賦形剤および添加剤は多数なため、これらの製品が投与された際に過敏な患者に立ちはだかるリスクを減少させるために、全ての成分が容器上に列挙されることが推奨される。

【0012】

他の商品化された医薬製剤は、保存剤としてソルビン酸またはそのカリウム塩（例えばＭｏｂｉｌａｔ（登録商標））または塩化ベンザルコニウムを含む。最近、塩化ベンザルコニウムとソルビン酸カリウムによって引き起こされた粘膜の損傷に起因する副作用が報告された（非特許文献３参照）。局所的な眼の治療における保存剤の過敏反応に関する限り、第四級アンモニウム（塩化ベンザルコニウム）は一般に刺激性の毒性反応に関連し、一方、有機水銀化合物（チメロサール）およびアルコール（クロロブタノール）はそれぞれアレルギー反応と高い関連性を有する（非特許文献４参照）。パラベンは、皮膚暴露に伴う接触過敏症の多くの場合に関与していることが示されており（非特許文献５参照）、そして、弱いエストロゲン様活性を発揮することも報告されている（非特許文献６および非特許文献７参照）。

【0013】

既知の保存剤がこれらの望ましくない副作用を有するため、保存剤の非存在下においてまたは少なくとも比較的低い量の保存剤の存在下において十分な有効期間を示す、局部的および／または局所的投与用の医薬組成物を提供することが望まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】ＷＯ ０２／０６７６５１

【特許文献2】ＷＯ ０３／０３５０５３

【特許文献3】ＷＯ ２００６／００２８８６

【特許文献4】ＷＯ ２００７／１２８４１２

【特許文献5】ＷＯ ２００７／１２８４１３

【特許文献6】ＷＯ ２００８／１１０３２３

【特許文献7】ＷＯ ２００９／０９２６０１

【特許文献8】ＷＯ ２００９／０６７７０３

【特許文献9】ＵＳ２０１０−２７２８１５

【非特許文献】

【0015】

【非特許文献1】Ｔ．Ｍ． Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ， ２００６， １２， １０５３−１０６１

【非特許文献2】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００５

【非特許文献3】Ｃ．Ｙ． Ｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｈｉｎｏｌ． ２００８， ２２（２）， １２５−９

【非特許文献4】Ｊ． Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００９， ９（５）， ４４７−５３

【非特許文献5】Ｍ．Ｇ． Ｓｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００１， ３９（６）， ５１３−３２

【非特許文献6】Ｓ． Ｏｉｓｈｉ， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００２， ４０（１２）， １８０７−１３

【非特許文献7】Ｍ．Ｇ． Ｓｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００５， ４３（７）， ９８５−０１５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

本発明は、先行技術の医薬製剤に対して有利な点を有する、タペンタドールの医薬製剤を提供することを目的とする。前記医薬製剤は、保存剤を含む医薬製剤で典型的に観察される保存剤に基づく副作用、例えばアレルギー反応を有するべきではなく、タペンタドールの局部的および／または局所的投与に好適であるべきである。

【課題を解決するための手段】

【0017】

この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。

【0018】

タペンタドールそれ自体が保存剤特性を示し、それ故に比較的不安定な組成物、特に水性の液体組成物もしくは半固形組成物を製剤化する場合、一定の有効期間を達成するために、保存剤を完全に省くことができるか、あるいは少なくとも、比較的低い量で存在させる必要があることが見出された。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は、回転式粘度計により２５℃で測定された本発明の組成物Ｉ−１およびＩ−２の粘度曲線を表す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明の第一の態様はタペンタドールを含む半固形の水性医薬組成物に関する。

【0021】

用語「医薬組成物」には、ヒトまたは動物に投与されるためにカスタマイズされたあらゆる医薬調製物もしくは製剤が含まれる。

【0022】

本明細書の目的において、「タペンタドール」という語句には、遊離塩基（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールならびにその任意の生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩（（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩）が含まれる。したがって、特に明記しない限り、用語「タペンタドール」は遊離塩基だけでなく任意の生理学的に許容可能な塩も意味する。さらに、特に明記しない限り、全ての量、含有量および濃度はタペンタドール遊離塩基に対する等量である。

【0023】

好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０１〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜４５重量％、さらにより好ましくは０．１〜４０重量％、より一層好ましくは０．５〜３５重量％、最も好ましくは１．０〜３０重量％、特に５．０〜２５重量％の範囲内にある。

【0024】

別の好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０００１〜５．０重量％、より好ましくは０．０００５〜４．５重量％、さらにより好ましくは０．００１〜４．０重量％、より一層好ましくは０．００５〜３．５重量％、最も好ましくは０．０１〜３．０重量％、特に０．０５〜２．５重量％の範囲内にある。好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０１〜３．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．８重量％、さらにより好ましくは０．１〜２．６重量％、より一層好ましくは０．２〜２．４重量％、最も好ましくは０．３〜２．２重量％、特に０．４〜２．０重量％の範囲内にある。

【0025】

好ましくは、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、５．０重量％以下である。

【0026】

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．４±０．３５重量％、より好ましくは０．４±０．３重量％、よりさらに好ましくは０．４±０．２重量％、より一層好ましくは０．４±０．１５重量％、最も好ましくは０．４±０．１重量％、特に０．４±０．０５重量％の範囲内にある。

【0027】

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．６±０．５重量％、より好ましくは０．６±０．４重量％、よりさらに好ましくは０．６±０．３重量％、より一層好ましくは０．６±０．２重量％、最も好ましくは０．６±０．１重量％、特に０．６±０．０５重量％の範囲内にある。

【0028】

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．８±０．６重量％、より好ましくは０．８±０．５重量％、より好ましくは０．８±０．４重量％、より一層好ましくは０．８±０．３重量％、最も好ましくは０．８±０．２重量％、特に０．８±０．１重量％の範囲内にある。

【0029】

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、１．０±０．９重量％、より好ましくは１．０±０．７重量％、より好ましくは１．０±０．５重量％、より一層好ましくは１．０±０．３重量％、最も好ましくは１．０±０．２重量％、特に１．０±０．１重量％の範囲内にある。

【0030】

さらに好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、１．２±１．０重量％、より好ましくは１．２±０．８重量％、より好ましくは１．２±０．６重量％、より一層好ましくは１．２±０．４重量％、最も好ましくは１．２±０．２重量％、特に１．２±０．１重量％の範囲内にある。

【0031】

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、少なくとも０．０５、少なくとも０．１０または少なくとも０．１５重量％、より好ましくは少なくとも０．２０、少なくとも０．２５または少なくとも０．３０重量％、さらに好ましくは少なくとも０．３５、少なくとも０．４０または少なくとも０．４５重量％、より一層好ましくは少なくとも０．５０、少なくとも０．５５または少なくとも０．６０重量％、最も好ましくは少なくとも０．６５、少なくとも０．７０または少なくとも０．７５重量％、特に少なくとも０．８０、少なくとも０．８５または少なくとも０．９０重量％である。

【0032】

好ましくは、タペンタドールは、本発明の組成物において均質に分布する。それぞれ０．１ｍＬの体積を有する組成物の２つのセグメントのタペンタドールの含有量の互いの逸脱は、好ましくは±１０％以下、より好ましくは±７．５％以下、より一層好ましくは±５．０％以下、最も好ましくは±２．５％以下、特に±１．０％以下である。

【0033】

好ましくは、本発明の組成物は、比較的均一な密度分布を特徴とする。好ましくは、それぞれ０．１ｍＬの体積を有する医薬組成物の２つのセグメントの密度の互いの逸脱は、±１０％以下、より好ましくは±７．５％以下、さらにより好ましくは±５．０％以下、最も好ましくは±２．５％以下、特に±１．０％以下である。

【0034】

本発明による組成物は水性である。本明細書の目的において、「水性」という語句は、その含水率が好ましくは、それらの構成要素の多かれ少なかれ明白な吸湿性によって大気から湿らされた固体の医薬組成物の典型的な含水率より高いことを意味する。

【0035】

好ましくは、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、少なくとも０．５重量％、より好ましくは少なくとも１．０重量％、よりさらに好ましくは少なくとも２．０重量％、より一層好ましくは少なくとも３．０重量％、最も好ましくは少なくとも４．０重量％、特に少なくとも５．０重量％である。

【0036】

好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、３５±３０重量％、より好ましくは３５±２５重量％、よりさらに好ましくは３５±２０重量％、より一層好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内にある。

【0037】

別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、４５±３０重量％、より好ましくは４５±２５重量％、よりさらに好ましくは４５±２０重量％、より一層好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内にある。

【0038】

さらに別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、５５±３０重量％、より好ましくは５５±２５重量％、よりさらに好ましくは５５±２０重量％、より一層好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内にある。

【0039】

さらに別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、６５±３０重量％、より好ましくは６５±２５重量％、よりさらに好ましくは６５±２０重量％、より一層好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内にある。

【0040】

本発明の医薬組成物は室温で半固形である。半固形の医薬組成物を固体の医薬組成物および液剤組成物から区別する方法は当業者に知られている。「半固形の」という語句は、当該技術において十分に認められている。本明細書の目的において、「半固形の」という語句は、好ましくは、欧州薬局方において使用されるような意味を有する。

【0041】

好ましくは、半固形調製物は、最大で１００℃、より好ましくは最大で９５℃、さらに好ましくは最大で９０℃、より一層好ましくは最大で８５℃、最も好ましくは最大で８０℃、特に最大で７５℃の温度で液体になる。

【0042】

欧州薬局方に従うと、半固形調製物は、系統的に軟膏剤（疎水性、親水性および吸水性軟膏）、クリーム剤（疎水性および親水性）、ゲル剤（疎水性および親水性）、パスタ剤、湿布剤および硬膏剤に分類することができる。従って、本発明による組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、湿布剤および硬膏剤からなる群から選ばれる。

【0043】

軟膏剤は、必ずしも水性相を含まず、均質に見えない、脂質ベースの半固形調製物である。簡単に言うと、これらは、液体および／または固体の粒子がそこに分散していてもよいが、単相の調製物として特徴付けられる。疎水性軟膏剤のための典型的な基礎製剤は、固形パラフィン、軟パラフィン、植物油、動物脂、硬化油、合成の油状物質、部分的に合成のグリセリドおよび／またはワックスを含む。疎水性軟膏剤は少量の水のみを吸収することができる。親水性軟膏剤と吸水性軟膏剤は、それらの水を吸収する能力を増加させる乳化剤をさらに含む。親水性軟膏剤は、水に可溶性の製剤をベースとする。それらは多くの場合にポリエチレングリコールを含む。

【0044】

クリーム剤は、水性相および脂質相を含む、二相系または多相系である。それらは多くの場合に、半透明の軟膏剤とは対照をなすような不透明な外観を有する。クリーム剤は、少なくとも１種の界面活性剤（乳化剤）を含み、その親水性が当該クリーム剤が疎水性（例えばｗ／ｏ−タイプ）であるか、親水性（例えばｏ／ｗ−タイプ）であるか、または両親媒性であるかどうかを決定する。クリーム剤の相特性は多くの場合に複雑である。例えば、クリーム剤は水性相と脂質相のみよりも多い相、例えば１つの水性相および２つの脂質相を含むことができる。あるいは、それはさらに固体粒子を含むことができ、または、脂質相自身が固体であることができる。したがって、クリーム剤は通常、乳剤として分類されない。しかしながら、それらは乳濁質と呼ぶことができる。

【0045】

ゲル剤は、液体内の三次元の架橋されたネットワークを形成するゲル化剤によって液体が固体化されている半固形系である。前記液体は水性（疎水性ゲル、オレオゲル（ｏｌｅｏｇｅｌ））であるかまたは脂質ベース（親水性ゲル、ヒドロゲル）であってもよい。定常状態にある場合、ゲル剤は典型的には流れを呈しない。

【0046】

クリーム剤と軟膏剤は増粘剤を含むこともでき、分類はいかなる場合も明確なわけではない。例えば、ｏ／ｗ−クリーム剤またはヒドロゲルとして両方に分類することができ、従ってエマルションゲルとも呼ばれる半固形系が存在する。

【0047】

パスタ剤は脂質ベースの調製物であり、そこに分散した高量の固体粒子を含む。それらは通常、小量だけの水を含む。高量の水を含むこのタイプの調製物は通常、湿布剤と呼ばれる。

【0048】

普通の言葉の中で、親水性溶剤または乳剤における固体粒子の懸濁剤であるフリー・ランニングの水性の多相調製物は、ローション剤とも呼ばれる。

【0049】

好ましくは、本発明による組成物は、軟膏剤、クリーム剤、マグマ剤、ゲル剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、リニメント剤、パスタ剤、湿布、懸濁剤ゲル剤およびエマルションゲル剤から成る群から選択される。

【0050】

好ましい実施形態では、本発明による組成物は乳濁質調製物、例えばクリーム剤またはローション剤である。

【0051】

乳濁質調製物は、親水性、疎水性または両親媒性であってもよい。

【0052】

明細書の目的において、用語「親水性乳濁質調製物」は、水性相がｗ／ｏ−タイプの二相性調製物およびｗ／ｏ／ｗ−タイプの多相性調製物を含む外相を表わす任意の乳濁質調製物を表す。

【0053】

明細書の目的において、用語「疎水性乳濁質調製物」は、脂質相がｗ／ｏ−タイプの二相性調製物を含む外相を表わす任意の二相性乳濁質調製物を表す。

【0054】

好ましくは、乳濁質調製物は親水性である。特に、乳濁質調製物は、ｏ／ｗ−タイプ（水中油）またはｗ／ｏ／ｗ−タイプ（水中のｗ／ｏ乳濁質調製物）である。

【0055】

別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、好ましくは徐放性懸濁剤、ゲル剤およびマグマ剤ならびにローション剤から成る群から選択される、懸濁質調製物である。

【0056】

好ましい実施形態において、本発明の水性組成物は単相製剤である。別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は二相または多相製剤である。

【0057】

好ましくは、組成物は少なくとも１つの水性相および少なくとも１つの脂質相を含む。

【0058】

好ましい実施形態では、水性相および脂質相はバイコヒーレント系を形成する。

【0059】

別の好ましい実施形態では、水性相および脂質相は乳濁質もしくは懸濁質の系を形成し、その際、それらは互いに独立して分散相および／またはコヒーレント相として存在することができる。

【0060】

乳濁質系が固相を含む場合、２つまたは３つのコヒーレント相が存在してもよい。例えば、脂質相が水性相中に分散し、そこにおいて分散した第二の水性相（ｗ／ｏ／ｗ−タイプ）を含むことができる。

【0061】

好ましくは、乳濁質系は少なくとも１つの水性のコヒーレント相を含む。

【0062】

本発明による半固形の水性医薬組成物はタペンタドールを含む。

【0063】

好ましくは、タペンタドールは組成物中に分散させる。特に、タペンタドールを水性相に溶解させ、それは組成物の単相を表すことができ、または多相系の一部であることができる。

【0064】

好ましい実施形態において、組成物の水性相は、少なくとも５．５０、より好ましくは少なくとも５．７５、さらに好ましくは少なくとも６．００、より一層好ましくは少なくとも６．２５、さらに好ましくは少なくとも６．５０、最も好ましくは少なくとも６．７５、特に少なくとも７．００のｐＨ値を有する。

【0065】

好ましい実施形態では、組成物の水性相のｐＨ値は、少なくとも５．４、より好ましくは少なくとも５．５、さらに好ましくは少なくとも５．６、より一層好ましくは少なくとも５．７、最も好ましくは少なくとも５．８、特に少なくとも５．９である。

【0066】

好ましくは、ｐＨ値は５．４〜６．５、より好ましくは５．５〜６．３、さらに好ましくは５．４〜６．０の範囲内にある。

【0067】

好ましい実施形態では、ｐＨ値は、５．７±０．３、より好ましくは５．７±０．２５、さらに好ましくは５．７±０．２、最も好ましくは５．７±０．１５、特に５．７±０．１の範囲内にある。

【0068】

好ましい実施形態では、ｐＨ値は、６．０±０．６、より好ましくは６．０±０．５、さらに好ましくは６．０±０．４、さらに一層好ましくは６．０±０．３、最も好ましくは６．０±０．２、そして特に６．０±０．１の範囲内にある。

【0069】

好ましい実施形態では、ｐＨ値は、６．５±１．０、より好ましくは６．５±０．９、よりさらに好ましくは６．５±０．８、より一層好ましくは６．５±０．７、さらに一層好ましくは６．５±０．６又は６．５±０．５、最も好ましくは６．５±０．４又は６．５±０．３、そして特に６．５±０．２又は６．５±０．１の範囲内にある。

【0070】

好ましい実施形態では、ｐＨ値は、７．０±１．４又は７．０±１．３、より好ましくは７．０±１．２又は７．０±１．１、よりさらに好ましくは７．０±１．０又は７．０±０．９、より一層好ましくは７．０±０．８又は７．０±０．７、さらに一層好ましくは７．０±０．６又は７．０±０．５、最も好ましくは７．０±０．４又は７．０±０．３、そして特に７．０±０．２又は７．０±０．１の範囲内にある。

【0071】

好ましい実施形態では、ｐＨ値は、７．５±１．４又は７．５±１．３、より好ましくは７．５±１．２又は７．５±１．１、よりさらに好ましくは７．５±１．０又は７．５±０．９、より一層好ましくは７．５±０．８又は７．５±０．７、さらに一層好ましくは７．５±０．６又は７．５±０．５、最も好ましくは７．５±０．４又は７．５±０．３、そして特に７．５±０．２又は７．５±０．１の範囲内にある。

【0072】

好ましい実施形態では、ｐＨ値は、８．０±１．４又は８．０±１．３、より好ましくは８．０±１．２又は８．０±１．１、よりさらに好ましくは８．０±１．０又は８．０±０．９、より一層好ましくは８．０±０．８又は８．０±０．７、さらに一層好ましくは８．０±０．６又は８．０±０．５、最も好ましくは８．０±０．４又は８．０±０．３、そして特に８．０±０．２又は８．０±０．１の範囲内にある。

【0073】

好ましい実施形態では、ｐＨ値は、８．５±１．４又は８．５±１．３、より好ましくは８．５±１．２又は８．５±１．１、よりさらに好ましくは８．５±１．０又は８．５±０．９、より一層好ましくは８．５±０．８又は８．５±０．７、さらに一層好ましくは８．５±０．６又は８．５±０．５、最も好ましくは８．５±０．４又は８．５±０．３、そして特に８．５±０．２又は８．５±０．１の範囲内にある。

【0074】

驚くべきことに、タペンタドールがｐＨ依存性の抗菌効果を示すことが見出された。したがって、本発明による組成物の水性相のｐＨ値は、好ましくは、タペンタドールの抗菌効果を最大限にする生理学的に許容可能な範囲内の値に調節される。

【0075】

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、２０ｍｇ／ｍＬ以下である。

【0076】

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、１７．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１７．５±５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１７．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１７．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１７．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に１７．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0077】

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、１５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１５±２ｍｇ／ｍＬ、特に１５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0078】

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、１２．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１２．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１２．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１２．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１２．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に１２．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0079】

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、１０±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１０±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１０±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１０±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１０±２ｍｇ／ｍＬ、特に１０±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0080】

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、７．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは７．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは７．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは７．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは７．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に７．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0081】

さらなる好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、４±３ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは４±２．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは４±２ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは４±１．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．６±１ｍｇ／ｍＬ、特に０．６±０．０５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0082】

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、２０ｍｇ／ｍＬ以上である。

【0083】

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、２２．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２２．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２２．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２２．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２２．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に２２．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0084】

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、２５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２５±２ｍｇ／ｍＬ、特に２５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0085】

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、２７．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２７．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２７．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２７．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２７．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に２７．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0086】

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、３０±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは３０±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは３０±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは３０±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは３０±２ｍｇ／ｍＬ、特に３０±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0087】

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、３２．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは３２．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは３２．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは３２．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは３２．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に３２．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0088】

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物内の全ての水性相の全体積を基準として、３５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは３５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは３５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは３５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは３５±２ｍｇ／ｍＬ、特に３５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0089】

好ましい実施形態では、組成物は保存剤を含まない。明細書の目的において、「保存剤」は、好ましくは、微生物分解または微生物増殖から医薬組成物を保護するために、それらに通常添加される任意の物質を指す。この点に関して、典型的には微生物増殖が本質的な役割を果たし、すなわち、保存剤は、微生物汚染を回避するという主要な目的を果たす。
副次的な態様として、活性成分および賦形剤に対する微生物の影響を避けること、すなわち、微生物分解を回避することも望ましいかもしれない。

【0090】

保存剤の代表的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウムが含まれる。

【0091】

タペンタドールの含有量が、その保存剤特性により所望の有効期間または使用中安定性が薬剤自体の存在によって達成できるほど十分に高い場合、組成物には保存剤が完全に存在しないことが好ましい。好ましくは、これらの状況下では、タペンタドールの濃度は、水性相の全体積を基準として、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１２．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１７．５ｍｇ／ｍＬである。

【0092】

本明細書の目的において、好ましくは、有効期間と使用中安定性とは区別される。有効期間は、好ましくは、医薬組成物の閉じた容器の保管安定性を表す。使用中安定性は、好ましくは、最初に利用された多回投与用調製物を含む保管容器を表す。典型的には、多回投与用調製物の有効期間は、その使用中安定性よりもはるかに長い。

【0093】

他の好ましい実施態様において、前記組成物はさらに、好ましくは以下からなる群から選択される保存剤を含む：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウム。

【0094】

驚くべきことに、安息香酸ナトリウムを含む水性のタペンタドール組成物が、パラベンを含む水性のタペンタドール組成物と比較して、全体の分解産物がより少ないことが見出された。

【0095】

したがって、安息香酸ナトリウムは本発明において特に好ましい保存剤である。

【0096】

好ましくは、保存剤は、タペンタドールの非存在下で欧州薬局方に従って十分に医薬組成物を保存しないであろうような量で含まれる。

【0097】

好ましくは、保存剤の含有量は水性相の全重量を基準として、最大で５．０重量％、より好ましくは最大で４．０重量％、よりさらに好ましくは最大で３．０重量％、より一層好ましくは最大で２．０重量％、最も好ましくは最大で１．０重量％、特に最大で０．５重量％または最大で０．２重量％である。

【0098】

タペンタドールの抗菌効果、その保存効果は、ｐＨ値の相関的要素であることが見出された。従って、特定のｐＨ値では、タペンタドールの特定の最小濃度が所望の保存効果を達成するために既に十分であるが、一方で、別のｐＨ値では、同一の保存効果を達成するためにはタペンタドールの別の最小濃度が必要である。特定のｐＨ値のためのこの最小濃度は、日常的な実験作業によって決定することができる。

【0099】

好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、水性相の全体積を基準として、１．０±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１．０±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１．０±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に１．０±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

【0100】

好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、水性相の全体積を基準として、１．５±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．５±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１．５±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１．５±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１．５±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に１．５±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

【0101】

さらに別の好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、水性相の全体積を基準として、２．０±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．０±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．０±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に２．０±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

【0102】

さらに別の好ましい実施形態において、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩は、水性相の全体積を基準として、２．５±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２．５±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２．５±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．５±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．５±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に２．５±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

【0103】

タペンタドールの含有量が、その保存剤特性により所望の有効期間または使用中安定性が薬剤自体の存在によって達成できないほど非常に低い場合、組成物に保存剤が追加的に存在することが好ましい。上述のように、タペンタドールの保存剤特性はｐＨ値の相関的要素であり、従って、１つのｐＨ値では、別の保存剤の添加が必要かもしれないが、別のｐＨ値では、それを完全に省略することができる。好ましくは、これらの状況下では、タペンタドールの濃度は、水性相の全体積を基準として、最大で１２．５ｍｇ／ｍＬ、最大で１０ｍｇ／ｍＬ、最大で８．０ｍｇ／ｍＬ、最大で７．５ｍｇ／ｍＬ、最大で５．０ｍｇ／ｍＬ、最大で４．０ｍｇ／ｍＬ、最大で３．０ｍｇ／ｍＬ、または最大で２．５ｍｇ／ｍＬである。

【0104】

好ましい一実施形態において、タペンタドールと保存剤との相対重量比は、１０：１〜０．２５：１、より好ましくは９：１〜０．３３：１、さらに好ましくは８：１〜０．５：１、さらに好ましくは７：１〜０．６６：１、最も好ましくは６：１〜０．７５：１、特に５：１〜１：１の範囲内である。好ましくは、タペンタドールと保存剤との相対重量比は、５：１〜１：１、より好ましくは４．５：１〜１：１、さらに好ましくは４：１〜１：１、さらに好ましくは３．５：１〜１：１、最も好ましくは３：１〜１：１、特に２．５：１〜１：１の範囲内である。

【0105】

好ましくは、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、水性相の全体積を基準として、３０ｍｇ／ｍＬ未満である。

【0106】

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、水性相の全体積を基準として、２０±１５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２０±１７．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２０±１５ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２０±１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２０±７．５ｍｇ／ｍＬ、特に２０±５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0107】

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、水性相の全体積を基準として、１５±１２．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５±１０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１５±７．５ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１５±５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１５±３ｍｇ／ｍＬ、特に１０±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0108】

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度および保存剤の濃度の合計は、水性相の全体積を基準として、１０±８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１０±６ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１０±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１０±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１０±２ｍｇ／ｍＬ、特に１０±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

【0109】

好ましい実施形態では、保存剤の含有量は、タペンタドールの非存在下で医薬組成物を、その有効期間に関して、または多回投与用調製物の場合には場合によりその使用中安定性に関して十分に保存するために欧州薬局方に従って必要とされる含有量の、最大で９０％、より好ましくは最大で８０％、さらにより好ましくは最大で７０％、より一層好ましくは最大で６０％、最も好ましくは最大で５０％、特に最大で４０％である。（ａ）生菌の濃度が１４日目までに初期濃度の０．１％以下に減少し；（ｂ）各試験微生物の濃度が２８日間の試験期間の残りの間にこれらの指定のレベル以下にある場合、欧州薬局方による十分な保存のための基準を満たす。これらの基準は、実験欄においてより明確に定義されている。好ましくは、２日後に、ｌｏｇが２減少し、７日後に、ｌｏｇが３減少し、そしてその後、増加を観察することはできない。

【0110】

好ましくは、本発明による組成物は、欧州薬局方の要件、好ましくは２０１０年バージョンにおける要件を満たす抗菌ロバストネス（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）を示す。好ましくは、抗菌ロバストネスは、大腸菌、Ｓ．アウレウス、Ｐｓ．エルジノーサ、Ｓ．ｓｐｐ、Ｃ．アルビカンスおよび／またはＡ．ニガーに対して達成され、好ましくは１４日後にｌｏｇが１、好ましくは３減少し、２８日後に増加はないという要件を満たす。特に好ましい実施態様において、抗菌ロバストネスは細菌に対して達成され、１４日後にｌｏｇが３減少し、カビおよび酵母に対して１４日後にｌｏｇが１減少するという要件を満たす。

【0111】

好ましくは、本発明による組成物は、加速保存条件下において、少なくとも１月、より好ましくは少なくとも２月、さらにより好ましくは少なくとも３月、より一層好ましくは少なくとも４月、最も好ましくは少なくとも５月、特に少なくとも６月の有効期間を示す。好ましくは、有効期間は、特に実験欄に記載のように、欧州薬局方に従って決定される。加速保存条件は、好ましくは、４０±２℃／７５％ＲＨを意味する。

【0112】

好ましくは、本発明による組成物は、周囲条件下において、少なくとも６月、より好ましくは少なくとも１２月、さらにより好ましくは少なくとも１５月、より一層好ましくは少なくとも１８月、最も好ましくは少なくとも２１月、特に少なくとも２４月の有効期間を示す。

【0113】

好ましくは、本発明による組成物は、周囲条件下において、少なくとも１週、より好ましくは少なくとも２週、さらにより好ましくは少なくとも３週、より一層好ましくは少なくとも４週、最も好ましくは少なくとも５週、特に少なくとも６週の使用中安定性を示す多回投与用調製物である。

【0114】

好ましくは、本発明による組成物はさらに少なくとも１種の脂質を含む。

【0115】

好ましい実施形態では、組成物は１種の脂質を含む。

【0116】

別の好ましい実施形態では、組成物は、少なくとも２種の脂質の混合物を含む。

【0117】

好ましい実施形態では、脂質は以下からなる群から選択される：
−飽和Ｃ_８〜Ｃ_１８脂肪酸、例えばミリスチン酸およびステアリン酸；
−不飽和Ｃ_８〜Ｃ_１８脂肪酸およびそれらのエステル、例えばオレイン酸およびエチルオレエート；
−植物油、例えば大豆油および落花生油を含む飽和および不飽和Ｃ_８〜Ｃ_１８脂肪酸の混合物；硬化油、例えば硬化ヒマシ油；および動物脂；および
−モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの混合物を含む、脂肪酸のグリセリド；好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２脂肪酸、より好ましくはＣ_６〜Ｃ_１０脂肪酸のグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物、最も好ましくは、欧州薬局方または米国薬局方に従う中鎖トリグリセリド（例えば、商標「Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）およびＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）」で知られ、市販されている）；
−プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモノカプリレート（商標「Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）」で知られ、市販されている）；
−羊毛脂、カルナウバろう、蜜蝋を含むワックス、および飽和Ｃ_１８〜Ｃ_３２炭化水素の混合物、例えば固形パラフィンおよび軟パラフィン（例えば、白色ワセリンゼリー）。

【0118】

好ましくは、脂質は、モノアルコール（例えばＣ_１−Ｃ_１２アルキルアルコール）のＣ_８−Ｃ_１８脂肪酸エステル、ジアルコール（例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコール）のジ−Ｃ_８−Ｃ_１８−脂肪酸エステル、またはトリアルコール（例えばグリセロール）のトリ−Ｃ_８−Ｃ_１８−脂肪酸エステルである。

【0119】

特に、欧州薬局方または米国薬局方による中鎖トリグリセリド、例えば前記カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物が好ましい。

【0120】

好ましくは、組成物中の脂質の含有量は、組成物に含まれる全ての脂質の含有量を基準として、０．１重量％〜９０重量％、好ましくは１重量％〜８０重量％、より好ましくは５重量％〜７０重量％、さらに好ましくは１０重量％〜５０重量％、より一層好ましくは１５重量％〜４５重量％、最も好ましくは２０重量％〜４０重量％の範囲内にある。

【0121】

好ましい実施形態では、前記脂質は室温で半固形かまたは固体であり；すなわち、前記脂質はワックスまたは固い脂肪である。

【0122】

好ましくは、半固形もしくは固体の脂質は、最大で１００℃、より好ましくは最大で９５℃、さらに好ましくは最大で９０℃、最も好ましくは最大で８５℃、より一層好ましくは最大で８０℃、最も好ましくは最大で７５℃の融点を有する。

【0123】

別の好ましい実施形態では、脂質は室温で液体であり；すなわち、脂質は油である。

【0124】

好ましくは、前記の油は、０．９４±０．０７ｇ／ｃｍ^３、より好ましくは０．９４±０．０６ｇ／ｃｍ^３、さらに好ましくは０．９４±０．０５ｇ／ｃｍ^３、さらに好ましくは０．９４±０．０４ｇ／ｃｍ^３、より一層好ましくは０．９４±０．０３ｇ／ｃｍ^３、最も好ましくは０．９４±０．０２ｇ／ｃｍ^３、特に０．９４±０．０１ｇ／ｃｍ^３の範囲内の密度を有する。

【0125】

好ましくは、純粋な油は、３０±９ｍＰａｓ、より好ましくは３０±８ｍＰａｓ、さらに好ましくは３０±７ｍＰａｓ、より一層好ましくは３０±６ｍＰａｓ、なお一層好ましくは３０±５ｍＰａｓ、最も好ましくは３０±４ｍＰａｓ、特に３０±３ｍＰａｓの範囲内の、欧州薬局方２．２．８に従って測定した２０℃での粘度を有する。

【0126】

特に好ましい実施形態では、組成物は油とワックスの両方を含む。例えば、組成物は液体のトリグリセリド混合物および軟パラフィンを含むことができる。

【0127】

好ましくは、前記油とワックスとの相対重量比は、３０：１〜１：３０、より好ましくは２０：１〜１：２０、さらに好ましくは１０：１〜１：１５、さらに好ましくは５：１〜１：１０、最も好ましくは１：１〜１：７．５、特に１：２〜１：５の範囲内にある。

【0128】

好ましくは、本発明による組成物はさらに界面活性剤を含む。

【0129】

界面活性剤は乳化剤、湿潤剤、溶解剤および／または洗浄剤として作用してもよい。

【0130】

好ましい実施形態では、界面活性剤はＯ／Ｗ乳化剤として作用する。別の好ましい実施形態では、界面活性剤はＷ／Ｏ乳化剤として作用する。

【0131】

好ましい実施形態では、組成物は単一の界面活性剤を含む。別の好ましい実施形態では、組成物は、２種またはそれ以上の界面活性剤の混合物を含む。

【0132】

好ましくは、組成物中に含まれる界面活性剤は、少なくとも１０の加重平均ＨＬＢ値、特に１１〜１４の範囲内のＨＬＢ値を有する。

【0133】

界面活性剤はイオン性界面活性剤、両性界面活性剤または非イオン性の界面活性剤であることができる。

【0134】

好ましい実施形態では、界面活性剤はイオン性、特にアニオン性である。好適なアニオンのイオン性界面活性剤にはラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）、セチルステアリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドキュセートナトリウム）；およびこれらの対応するカリウムまたはカルシウム塩が含まれるが、これらに限定はされない。

【0135】

別の好ましい実施形態では、界面活性剤はカチオン性である。好適なカチオンのイオン性界面活性剤には、第四アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリドおよびジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド；およびアミンのハロゲン化水素塩、例えば、オクテニジン二塩酸塩が含まれるが、これらに限定はされない。

【0136】

さらに別の好ましい実施形態では、界面活性剤は両性である。好適な両性界面活性剤には、リン脂質（例えばレシチン）の群が含まれる。

【0137】

さらに別の好ましい実施形態では、界面活性剤は非イオン性である。好適な非イオン性界面活性剤には以下が含まれるが、これらに制限はされない：
−ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、「ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ」の名称で公知のタイプ、および、界面活性剤ｔｗｅｅｎ２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、ｔｗｅｅｎ４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］、ｔｗｅｅｎ６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、ｔｗｅｅｎ８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート］、ｔｗｅｅｎ８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレアート］、ｔｗｅｅｎ２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］およびｔｗｅｅｎ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレアート］を含む商標名「Ｔｗｅｅｎ（登録商標）」で市販されているタイプ；
−ポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば商標「Ｔａｇａｔ（登録商標」）で公知であり市販されているタイプ
−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、好ましくは約８〜約１８個の炭素原子を有する脂肪酸、例えば、ジグリコールステアレート、グリコールステアレート、グリコールジステアレートおよび１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステルの混合物、例えば、商標名「Ｓｏｌｕｔｏｌ」（登録商標）で公知であり市販されているタイプ；
−α−コハク酸トコフェリルのポリオキシエチレンエステル、例えば、Ｄ−アルファ−トコフェリル−ＰＥＧ−１０００−スクシナート（ＴＰＧＳ）；
−ポリグリコライズドグリセリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、例えば、商標「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）」および「Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）」で公知であり市販されているタイプ；
−天然もしくは硬化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生成物、例えば商標「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）」で公知であり市販されている様々な液体の界面活性剤；
−グリセロール脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル（ジグリコールステアレート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールトリオレエートを含む）；
−セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコールおよびコレステロールを含む脂肪アルコールまたはステロール。

【0138】

特に好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、場合によりヒドロキシル基を有する飽和もしくは不飽和Ｃ_１２−Ｃ_１８脂肪酸のエステル化により得ることができる界面活性剤または種々の界面活性剤の混合物を、グリセロール、および場合によりポリエチレングリコールと含み、前記ポリエチレングリコールは、好ましくは、１０〜４０個のエチレンオキシド単位（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−）を含む。

【0139】

本発明の組成物に含まれる特に好ましい界面活性剤は、少なくとも１０の親水−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性の界面活性剤、特に少なくとも１２のＨＬＢ値を有する非イオン性の界面活性剤、より特には、１４〜１６の範囲内のＨＬＢ値を有する非イオン性の界面活性剤である。このタイプの界面活性剤の例としては、界面活性剤「ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０」、「Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５」および「Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｓ２」が挙げられる。

【0140】

別の好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する少なくとも１種の界面活性剤（親水性界面活性剤）、および１０未満のＨＬＢ値を有する少なくとも１種の界面活性剤（親油性界面活性剤）を含む。例えば、前記組成物は、親水性界面活性剤成分としてマクロゴール−２０−グリセロールヒドロキシステアレート４０（例えばＴａｇａｔ（登録商標）Ｓ２）および／またはセチルアルコールを、親油性界面活性剤成分としてグリセロールモノステアレートを含むことができる。

【0141】

好ましくは、親水性界面活性剤は以下から選択される：
−マクロゴールヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセリルヒドロキシステアレートおよびマクロゴールグリセリルラウレートからなる群（ここで、マクロゴール部分は、好ましくは、１５〜４５個のエチレンオキサイド単位を含む）；および／または
−セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセチルステアリルアルコールから成る群。

【0142】

好ましくは、親油性界面活性剤は、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールトリオレエートから成る群から選択される。

【0143】

好ましくは、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤（親水性界面活性剤）および１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤（親油性界面活性剤）の相対的重量比は１以上である。

【0144】

好ましくは、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤（親水性界面活性剤）および１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤（親油性界面活性剤）の相対的重量比は、２０：１〜１：１５、より好ましくは１５：１〜１：１０、さらに好ましくは１２：１〜１：８、より一層好ましくは１０：１〜１：６、なお一層好ましくは７：１〜１：５、最も好ましくは５：１〜１：２、特に４：１〜１：１の範囲内にある。

【0145】

好ましい実施形態では、界面活性剤の含有量は、組成物の全重量を基準として、少なくとも０．１重量％、より好ましくは少なくとも１重量％、さらに好ましくは少なくとも２重量％または少なくとも３重量％、より一層好ましくは少なくとも５重量％または少なくとも７重量％、最も好ましくは少なくとも１０重量％または少なくとも１２重量％、特に少なくとも１４重量％または少なくとも１５重量％である。

【0146】

好ましくは、界面活性剤の含有量は、組成物の全重量を基準として、好ましくは０．１重量％〜９５重量％、より好ましくは１重量％〜８０重量％、さらに好ましくは２．５重量％〜７０重量％、より一層好ましくは５重量％〜５０重量％、最も好ましくは７．５重量％〜３０重量％、特に１０重量％〜２５重量％の範囲内である。

【0147】

好ましい実施形態では、界面活性剤と脂質との相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１０、さらにより好ましくは７．５：１〜１：５、より一層好ましくは６：１〜１：２、最も好ましくは５：１〜１：１、特に３．５：１〜１．５：１の範囲内である。

【0148】

本発明による組成物はさらに親水性溶剤を含むことができる。

【0149】

親水性溶剤は、プロピレングリコール、エタノール、ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧ、炭酸プロピレン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポロキサマー、グリコフロール、グリセロールおよびこれらの混合物からなる群から選択することができる。

【0150】

本発明による組成物は緩衝されていてもよく、すなわち、１種またはそれ以上のバッファーおよび緩衝系（すなわち、共役酸‐塩基対）をそれぞれ含むことができる。好ましい緩衝系は、以下の酸に由来する：有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸；あるいは無機酸、例えばリン酸、または有機塩基、例えばトロメタモール。クエン酸、リン酸またはトロメタモールに由来する緩衝系が、特に好ましい。緩衝系が上記酸のいずれかに由来する場合、緩衝系は前記酸およびその共役塩基から構成される。

【0151】

多プロトン酸が１を越える緩衝系を形成できることは、当業者にはよく知られている。例えば、クエン酸は、共役酸−塩基対、クエン酸−二水素シトレート、二水素シトレート−水素シトレートおよび水素シトレート−シトレートを形成するような三塩基酸である。すなわち、クエン酸、二水素シトレートおよび水素シトレートのいずれも、共役塩基を有する緩衝系の酸であることができる。本明細書の目的において、「バッファーおよび緩衝系は、それぞれ」という表現は、好ましくは酸およびその共役塩基の両方の量を表す。さらに、緩衝系、例えば共役系クエン酸／クエン酸二水素ナトリウムは、クエン酸および適当な量の水酸化ナトリウムを添加するか、またはクエン酸およびそのようなものとしてのクエン酸二水素ナトリウムを添加することによって構築できることが、当業者にはよく知られている。

【0152】

液体および半固形組成物はそれらの粘度および流動挙動を特徴とし、以下のように分類することができる。

【0153】

ニュートン流体は理想的な流動挙動を示し；すなわち、せん断応力およびせん断速度の関係は線形であり、従ってそれらの粘度はせん断速度に依存しない。純粋な液体は通常ニュートン流体特性を示す。

【0154】

しかしながら、ほとんどの半固形組成物は、せん断応力とせん断速度の非線形の関係を示す。それらは非ニュートン流体または構造粘性流体と呼ばれる。せん断応力とせん断速度の間のそれらの異なる相関性により、それらは、擬塑性、ダイラタント流体、ビンガムプラスチックまたはＣａｓｓｏｎプラスチックとして分類される。

【0155】

適用されるせん断速度が増加されるにつれ、偽塑性流体は減少する粘度を示す。例としては、異方性の固体粒子を含むクリーム剤が挙げられる。

【0156】

適用されるせん断速度が増加されるにつれ、ダイラタント流体は増加する粘度を示す。このタイプの例としては、高含有量の固体材料を有するパスタ剤が挙げられる。

【0157】

塑性流体は低い剪断応力では流れることができない。しかしながら、ある剪断応力値（いわゆる剪断応力降伏）に達した後に、それらは理想的な塑性流動挙動（ビンガム塑性体流体）または非理想の流動挙動（Ｃａｓｓｏｎ塑性流体）を示し得る。例としては、ゲル化剤によって形成されたポリマー構造が、流れが生じ得る前に、ある量の剪断応力によって破壊されなければならないゲル剤が挙げられる。一旦構造が壊れて、剪断応力がさらに増加すると、流体は例えば液体として振る舞い、ニュートン特性を示す。
しかしながら、一旦剪断応力が除去されると、流体は通常、その塑性流動特性を、ほとんどの場合にタイムラグ（チクソトロピー流体）とともに回復する。

【0158】

流体は、上記の流動特性の組み合わせを示すこともできる。例えば、流体は低い剪断応力でニュートン流体挙動を示し、高い剪断応力で偽塑性流体挙動を示すことができる。

【0159】

液体または半固形組成物の粘度および流動挙動は、実験的に回転式粘度計によって決定することができる。

【0160】

好ましくは、本発明による組成物は、最大１０^１２ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大１０^１０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは最大１０^９ｍＰａ・ｓ、より一層好ましくは最大１０^８ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大１０^７ｍＰａ・ｓ、特に１０^６ｍＰａ・ｓの粘度を示す。好ましい実施形態では、粘度は、欧州薬局方に従って測定した場合に、１〜１００Ｐａ・ｓ、より好ましくは５〜２０Ｐａ・ｓの範囲内にある。

【0161】

好ましい実施形態において、本発明の組成物はニュートン流体特性を示す。

【0162】

別の好ましい実施形態では、組成物は非ニュートン流体特性を示す。

【0163】

好ましくは、半固形組成物は、偽塑性流体、ダイラタント流体および塑性流体の群から選択される。

【0164】

好ましい実施形態では、半固形組成物は、ダイラタント流体の流体特性を示す。

【0165】

別の好ましい実施形態では、半固形組成物は、塑性流体の流体特性を示す。塑性流体はビンガム塑性体流体またはＣａｓｓｏｎ塑性流体であることができる。

【0166】

好ましくは、塑性流体はまた粘弾性を示す。

【0167】

さらに別の好ましい実施形態では、半固形組成物は、偽塑性流体の流体特性を示す。

【0168】

好ましくは、偽塑性流体の粘度曲線は、低い剪断応力および／または高い剪断応力でニュートンの１種に似ている。

【0169】

好ましくは、最大で５０Ｐａの低い剪断応力および２５℃で、粘度は、最大でも４０％、より好ましくは最大でも３０％、より一層好ましくは最大でも２０％、最も好ましくは最大でも１０％変化しない。

【0170】

好ましくは、最大で１００Ｐａの低い剪断応力および２５℃で、粘度は、最大でも４０％、より好ましくは最大でも３０％、より一層好ましくは最大でも２０％、最も好ましくは最大でも１０％変化しない。

【0171】

好ましくは、４０ｓ^−１のせん断速度および２５℃で、組成物は、１ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１２ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは２ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１１ｍＰａ・ｓの範囲内、さらに好ましくは５ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１０ｍＰａ・ｓの範囲内、より一層好ましくは１０ｍＰａ・ｓ〜１・１０^９ｍＰａ・ｓの範囲内、最も好ましくは５０ｍＰａ・ｓ〜１・１０^６ｍＰａ・ｓの範囲内、特に１０^２ｍＰａ・ｓ〜１・１０^４ｍＰａ・ｓの範囲内に粘度を示す。

【0172】

好ましくは、８０ｓ^−１のせん断速度および２５℃で、組成物は、１ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１２ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは２ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１１ｍＰａ・ｓの範囲内、さらに好ましくは５ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１０ｍＰａ・ｓの範囲内、より一層好ましくは１０ｍＰａ・ｓ〜１・１０^９ｍＰａ・ｓの範囲内、最も好ましくは５０ｍＰａ・ｓ〜１・１０^６ｍＰａ・ｓの範囲内、特に１０^２ｍＰａ・ｓ〜１・１０^４ｍＰａ・ｓの範囲内の粘度を示す。

【0173】

好ましくは、１２０ｓ^−１のせん断速度および２５℃で、組成物は、１ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１２ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは２ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１１ｍＰａ・ｓの範囲内、さらに好ましくは５ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１０ｍＰａ・ｓの範囲内、より一層好ましくは１０ｍＰａ・ｓ〜１・１０^９ｍＰａ・ｓの範囲内、最も好ましくは５０ｍＰａ・ｓ〜１・１０^６ｍＰａ・ｓの範囲内、特に１０^２ｍＰａ・ｓ〜１・１０^４ｍＰａ・ｓの範囲内の粘度を示す。

【0174】

好ましくは、１６０ｓ^−１のせん断速度および２５℃で、組成物は、１ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１２ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは２ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１１ｍＰａ・ｓの範囲内、さらに好ましくは５ｍＰａ・ｓ〜１・１０^１０ｍＰａ・ｓの範囲内、より一層好ましくは１０ｍＰａ・ｓ〜１・１０^９ｍＰａ・ｓの範囲内、最も好ましくは５０ｍＰａ・ｓ〜１・１０^６ｍＰａ・ｓの範囲内、特に１０^２ｍＰａ・ｓ〜１・１０^４ｍＰａ・ｓの範囲内の粘度を示す。

【0175】

好ましい実施形態では、４０ｓ^−１のせん断速度および２５℃で、組成物は、好ましくは少なくとも４，８５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも４，９００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは少なくとも４，９５０ｍＰａ・ｓ、より一層好ましくは少なくとも５，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５，１００ｍＰａ・ｓ、特に少なくとも５，２００ｍＰａ・ｓの粘度を示す。

【0176】

好ましい実施形態では、８０ｓ^−１のせん断速度および２５℃で、組成物は、好ましくは少なくとも２，２５０ｍＰａ・ｓ、よりは少なくとも２，３００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは少なくとも２，３５０ｍＰａ・ｓ、より一層好ましくは少なくとも２，４００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは２，４５０ｍＰａ・ｓ、特に少なくとも２，５００ｍＰａ・ｓの粘度を示す。

【0177】

好ましい実施形態では、１２０ｓ^−１のせん断速度および２５℃で、組成物は、好ましくは少なくとも１，６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも１，６５０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは少なくとも１，７００ｍＰａ・ｓ、より一層好ましくは少なくとも１，７５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１，８００ｍＰａ・ｓ、特に少なくとも１，８５０ｍＰａ・ｓの粘度を示す。

【0178】

好ましい実施形態では、１６０ｓ^−１のせん断速度および２５℃で、組成物は、好ましくは少なくとも１，３００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも１，３５０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは少なくとも１，４００ｍＰａ・ｓ、より一層好ましくは少なくとも１，４５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１，５００ｍＰａ・ｓの粘度を示す。

【0179】

本発明の組成物は透明、半透明または不透明であることができる。

【0180】

好ましい実施形態では、組成物は半透明であり、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、より一層好ましくは少なくとも５０％、なお一層好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも８０％、特に少なくとも少なくとも９０％の可視光線透過率を有する。

【0181】

好ましい実施形態では、組成物は半透明であり、最大で９０％、より好ましくは最大で８０％、さらに好ましくは最大で７０％、より一層好ましくは最大で５０％、なお一層好ましくは最大で３０％、最も好ましくは最大で２０％、特に少なくとも最大で１０％の可視光線透過率を有する。

【0182】

前記組成物は、増粘剤、ゲル化剤、酸化防止剤、フレグランス、キレート剤および経皮吸収促進剤から成る群から選択される１種またはそれ以上のさらなる賦形剤を含むことができる。

【0183】

増粘剤、粘度増強剤またはゲル化剤は、一般に液体組成物を濃厚化するために含ませることができる。任意の好適な増粘剤を本発明の組成物に含ませることができるが、好ましい増粘剤は、使用された場合、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、グリセリン、ゼラチン、ガーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ローカストビーンガム、マルトデキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸およびその誘導体（カルボマー）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、高分散二酸化ケイ素、トラガカント、トラガント及びキサンタンガム、およびこれらの任意の組み合わせのうちの１種またはそれ以上を含む。より好ましい増粘剤は、カルボマー、セルロース誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびメチルセルロース、ガラクトマンナン、例えばガーゴムおよびローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの任意の組み合わせである。そのような増粘剤は、存在する場合、典型的には、組成物の全重量の約０．１重量％〜２０重量％、好ましくは約０．３重量％〜約１５重量％、そしてより好ましくは約０．５重量％〜４重量％を形成する。

【0184】

適当な抗酸化成分の例は、使用された場合、以下のうちの１種またはそれ以上を含む：亜硫酸塩；アスコルビン酸；アスコルビン酸塩、例えばアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムまたはカリウム；アスコルビルパルミテート；フマル酸；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはそのナトリウムまたはカルシウム塩；トコフェロール；没食子酸塩、例えば没食子酸プロピル、没食子酸オクチルまたは没食子酸ドデシル；ビタミンＥ；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびこれらの混合物。抗酸化成分の添加は、組成物の安定性を増強し保証するのを助けることができ、そして４０℃で６か月後でさえ組成物を安定にする。抗酸化成分（存在する場合）の好適な量は、組成物の全重量を基準として、約０．０１重量％〜約３重量％、好ましくは約０．０５重量％〜約２重量％である。

【0185】

本発明による組成物はさらにフレグランスを含むことができる。好適なフレグランスはラベンダー油、バラ油、レモン油および扁桃油を含む。

【0186】

好適なキレート剤の例には、使用される場合、クエン酸、マレイン酸およびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびそのナトリウムもしくはカルシウム塩が含まれる。

【0187】

本発明による組成物は、経皮的な薬物送達を改善する経皮吸収促進剤を含んでいてもよい。好適な経皮吸収促進剤には、シクロデキストリン、エタノール、オレイン酸、レシチン、プロピレングリコール、プロピレングリコールの脂肪酸エステル（例えばプロピレングリコールジペラルゴネート）、ポリエチレングリコール、およびテルペン類、例えばネロリドール、ゲラニオール、カルバクロール、オイカリプトール、メントール、リモネン、リナロールおよびシネオールが含まれる。

【0188】

好ましくは、医薬組成物は急性または慢性疼痛の治療のためのものである。

【0189】

好ましい実施形態では、疼痛は、皮膚および／または粘膜の傷、熱傷、潰瘍または膿瘍に関連する。

【0190】

別の好ましい実施形態では、疼痛は、骨障害、関節障害および／または筋障害に関連する。

【0191】

好ましくは、疼痛は、リウマチ障害、関節疾患、有痛関節、術後の病訴、歯科外科、皮膚炎症（皮膚炎）、皮膚損傷、皮膚癌、口傷および／またはスポーツ外傷に関連する。

【0192】

好ましい実施形態では、組成物の投与は局部的および／または局所的に行われる。この点に関して、局部および／または局所投与には、疼痛の部位と同一の部位、および／または少なくとも近くに位置する部位への組成物のあらゆる投与が含まれる。特に、局部および／または局所投与には所望の作用部位にタペンタドールを直接送達するという目的があり、それによって全身性副作用を回避する。

【0193】

好ましくは、タペンタドールの全身濃度は治療量以下の濃度で維持され、すなわち、治療中に、タペンタドールの全身濃度は、薬剤が単に全身的にのみ適用された場合に治療効果を示すために必要なレベルに達しない。

【0194】

組成物は、皮膚、角膜、直腸組織、鼻粘膜、膣、口腔組織、尿道膜および／または外耳裏に局所的に適用されてもよい。

【0195】

別の好ましい実施形態では、組成物の投与は、全身の作用様式を誘導するという目的を有する。

【0196】

好ましくは、本発明による組成物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回の投与、またはさらに頻繁な投与にさえも適合されている。

【0197】

好ましい実施形態では、本発明による組成物は小児、高齢および／または妊娠患者への投与に適合されている。

【0198】

明細書の目的において、小児患者には好ましくは幼児、子供および若者が包含される。好ましくは、そのような患者の年齢の上限は１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１である。

【0199】

本明細書の目的において、高齢患者には、好ましくは、６０歳、好ましくは６２歳、より好ましくは６４歳、さらに好ましくは６６歳、より一層好ましくは６８歳、特に７０歳の年齢下限を有する患者が包含される。

【0200】

この点に関して、薬剤承認当局は小児患者用薬剤における保存剤の存在に関してより厳格な基準を推奨してきたので、タペンタドールの驚くべき保存剤特性はさらに有益である。さらに、タペンタドールが重度の障害を患う患者における疼痛を治療するために、例えば癌性疼痛を治療するために適しているので、小児患者を含むこのような患者は通常、重度の副作用を有する他の薬剤、例えば化学療法剤で同時に治療される。これらの状況下では、回避可能な場合、そのような小児患者を保存剤に暴露させないほうがさらに望ましい。

【0201】

この点に関して、タペンタドールの全身濃度を治療量以下のレベルで維持することができ、生物全体を悩ませる全身性の副作用を回避できるので、疼痛の局部的なまたは局所的な治療も特に有益である。低いレベルで薬剤の全身濃度を維持することは、小児、高齢および／または妊娠患者の治療において特に重大である。

【0202】

好ましくは、組成物は多回投与用形態であり、すなわち１回を越える投与のためにカスタマイズされている。

【0203】

本明細書の目的において、「多回投与用」とは、好ましくは、組成物が１を越える投薬単位を包含することを意味する。

【0204】

例えば、組成物が多回投与用のクリーム剤である場合、その全体積は、典型的に１回に投与されるべき体積を越えるものである。あるいは、多回投与用のクリーム剤は、典型的には数日を包含する治療期間にわたって投与されるための多数の投薬単位に分けられるようにカスタマイズされている。例えば、保存容器の中に含まれる多回投与用組成物が２０ｍＬの全体積を有し、処方された投薬単位が１日１回約２ｍＬである場合には、治療期間の１日目に患者は２ｍＬを取り、その結果１８ｍＬが保存容器に残り、治療期間の２日目に患者はさらに２ｍＬをとり、その結果１６ｍＬが保存容器に残り、１０日目に全量が患者によって取られるまで、同様である。

【0205】

好ましい実施形態では、本発明による半固形水性組成物は、レディー・ツー・ユース（ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ）型であり、すなわち、患者に投与し得る前に、特別の処理段階、例えば液体媒体への分散を行う必要がない。

【0206】

本発明による水性半固形組成物が、あるいは、最初の使用の前に適当な量の水にもしくは分散させるための乾燥粉末の形態の前駆体として商品化できることは、当業者には理解される。

【0207】

本発明のさらなる態様は、本発明の医薬組成物を含む医薬剤形に関する。本発明の組成物に関して上述したすべての好ましい実施形態は、本発明による剤形にも当てはまる。

【0208】

本発明のさらに別の態様は、疼痛の治療のための上記のような本発明の医薬組成物または上記のような本発明の医薬剤形を製造するためのタペンタドールの使用に関する。

【0209】

好ましい実施形態では、組成物はその半固形および／または固体成分を、場合により他の成分の存在下で溶融し、それらを残りの成分と混合して均一混合物を形成することにより製造される。

【0210】

別の好ましい実施形態では、組成物は以下
−タペンタドール、水および好ましくは界面活性剤を含む水性相；および
−脂質を含む脂質相、および場合により他の成分、例えば界面活性剤、ワックスおよび／または滑剤；
を別々に調製し、その後、当該２つの相を、好ましくは両方の相が液体である上昇させた温度で混合することにより、作られる。

【0211】

さらに別の好ましい実施形態では、組成物は２種またはそれ以上の成分を粉砕することにより調製される。

【0212】

さらに別の好ましい実施形態では、組成物は軟膏ミルによって調製される。

【0213】

本発明のさらに別の態様は、上記のような本発明の医薬組成物または上記のような本発明の医薬剤形をそれを必要とする対象に局部的および／または局所的に投与することを含む、疼痛の治療方法に関する。

【0214】

特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、
−タペンタドールの含有量は０．０１〜５０重量％の範囲内にある；および／または
−含水率は少なくとも０．５重量％である；および／または
−少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含む；および／または
−脂質、好ましくはトリグリセリドを含む；および／または
−羊毛脂、カルナウバろう、蜜蝋、固形パラフィン、軟パラフィンおよび白色ワセリンゼリーから選択されるワックスを含む；
−いずれの保存剤も含まない；および／または
−少なくとも１つの水性および少なくとも１つの脂質相を含む二相または多相系であり、前記水性相は好ましくはコヒーレント相である；および／または
−非ニュートン流体である；および／または
−偽塑性流体の流体特性を示す；および／または
−局部的および／または局所的投与に適合されている；および／または
−どれがあるかは、小児、高齢および／または妊娠患者への投与に適合されている。
−その調製物は半固形および／または固体成分の溶融を含む。

【実施例】

【0215】

以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。

【0216】

例１
クリーム剤は以下の組成によって製剤化された。

【0217】

【表1】

クリーム剤では、水性相はコヒーレント相（ｏ／ｗ−タイプ）を表し、その結果、該製剤は主に微生物汚染に敏感であるはずである。製剤はアンバーガラス容器に保管した。

【0218】

タペンタドール塩酸塩が水性相にのみ存在すると仮定すると、そこにおけるその濃度は、本発明の製剤Ｉ−１に関しては１２．０ｍｇ／ｍＬ（１０．３ｍｇ／ｍＬタペンタドール）、および本発明の製剤Ｉ−２に関しては２５．０ｍｇ／ｍＬ（２１．４６ｍｇ／ｍＬタペンタドール）の量になる。

【0219】

該製剤をスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ． ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓ． Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐ． ｎｉｇｅｒ）およびカンジダ・アルビカンスでスパイクし、それらの抗菌性保存の有効性を欧州薬局方によって推奨されるように試験「ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ」によって評価した。

【0220】

欧州薬局方による調製物に関する試験合否基準を表２および３に示す。基準Ａは、達成されるべき推奨有効性を示す。例えば有害反応のリスク増加の理由によりＡ基準に到達できないという正当な場合には、Ｂ基準が満たされなければならない。

【0221】

【表2】

【0222】

【表3】

「ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ」試験により、プラセボクリーム剤が製剤自体の保存剤効果を示さないことが明らかとなった。タペンタドールＨＣｌを含む製剤の抗菌効果はこのようにタペンタドールの存在の結果である。さらに、抗菌性保存の効能がタペンタドールの量に依存することが実証され；１ｍＬの水性相あたり１０．３ｍｇのタペンタドールを含む本発明の製剤Ｉ−１はタペンタドールによって一定の程度まで保存されたが、しかし、Ｓｔａｐｈ．アウレウス（基準ＡおよびＢ）およびＡｐｓ．ニガー（基準Ａ）は、試験パラメータによると試験時間中に十分に減少しなかった。しかしながら、本発明の製剤Ｉ−２（水性相１ｍＬあたり２１．６ｍｇのタペンタドール）は、全ての試験した細菌／真菌に関してさえも、タペンタドールによって十分に保存された。

【0223】

結論：
クリーム剤における異なる濃度のタペンタドールを用いる実験により、タペンタドールの保存効果が開始する濃度が、１００ｍＬの水性相における１２〜２５ｍｇのタペンタドールＨＣｌであることが示される。従って、適当な濃度においてタペンタドールはクリーム剤用の保存剤として使用することができる。

【0224】

例２
本発明の例Ｉ−１およびＩ−２の粘度曲線を、以下のように決定した：
実験は、２５．０の±０．１℃でＨａａｋｅ ＲｏｔｏＶｉｓｃｏ ＲＶ１装置（温度コントローラーＤＣ３０と一緒にセンサーＣ６０／１°、Ｈａａｋｅ）によって行なわれた。物質（１．０ｍＬ）をステーターとローターの間に置き、そしてその間隙距離を０．０５２ｍｍに調節した。実験を開始する前に、該物質を２５．０℃に調節した。粘度曲線はソフトウェアＲｈｅｏＷｉｎ３で決定し、本発明のサンプルの特徴付けを行うために、種々の剪断応力（Δ＝４０ｓ^−１）の粘度値（ｎ＝４）を採取した。

【0225】

粘度曲線を図１に示し、計算した粘度値を以下の表に示す。

【0226】

【表4】

両方の場合において、せん断速度の増加とともに粘度は減少し、すなわち、両方の流体は擬塑性流動挙動を示した。

【0227】

例３
ｐＨ３およびｐＨ８でのタペンタドールの抗菌効果
１５ｍｇ／ｍＬのタペンタドール（遊離塩基）濃度を有するタペンタドール液剤を調製した。ｐＨ値を、クエン酸および１Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用して、３または８の標的値にそれぞれ調節した。追加の緩衝系は添加しなかった。プラセボ溶液が抗菌効果自体を示さないことを保証するために、ｐＨ調節用に異なる量の１Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用する場合であっても、同一のｐＨ値に焦点を当ててプラセボ溶液ｐＨ８を調製した。

【0228】

製剤を調製し、ガラスのボトルに満たし、オートクレーブにおいて１２１℃および２ｂａｒで３０分間滅菌した。滅菌したガラスのボトルを、欧州薬局方「６．６ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ５．１．３．」に基づいた試験「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ」のために、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓ．ａｅｒｏｕｇｉｎｏｓａ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐ．ｎｉｇｅｒ）およびカンジダ・アルビカンスでスパイクした。

【0229】

非経口用調製物に関する欧州薬局方試験の合否基準を表１に記載する（ＮＩ＝増加なし、ＮＲ＝回復なし）。Ａ基準は、達成されるべき推奨の効果を示し、例えば有害反応のリスク増加の理由によりＡ基準に到達できないという正当な場合には、Ｂ基準が満たされなければならない。ｐＨ値実験のこの第一のセットアップのための実験の量を減らすために、６および２４時間の試験時間点を３０分の試験時間点で置き換えた（表５）。

【0230】

【表5】

溶液の微生物試験の結果を、各細菌／菌類に関して表６〜９に示す。

【0231】

【表6】

【0232】

【表7】

【0233】

【表8】

【0234】

【表9】

追加の保存剤がない場合、タペンタドール溶液ｐＨ３は、アスペルギルス・ニガーおよびカンジダ・アルビカンスに関しては欧州薬局方（基準ＡおよびＢ）に従って十分に保存されないが、タペンタドール溶液ｐＨ８は、試験を行った全ての細菌および真菌に対して基準ＡおよびＢを満たした。プラセボｐＨ８溶液は溶液自体の保存効果を示さないので、タペンタドールＨＣｌを含む製剤の抗菌効果はタペンタドールＨＣｌの添加された量の結果である。この結果を考慮すると、タペンタドールＨＣｌ溶液の保存効果の明白なｐＨ値依存性が示された。

【0235】

より高いｐＨ値８を有するタペンタドールＨＣｌ溶液は、ｐＨ３溶液と比較して改善された抗菌効果を有し、従って、タペンタドールの保存効果における当該溶液のｐＨ値の明瞭な依存性が見出された。

【図1】