特許 6262470 結合組織体形成用基材、及び結合組織体の生産方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6262470

(24)【登録日】2017年12月22日

(45)【発行日】2018年1月17日

(54)【発明の名称】結合組織体形成用基材、及び結合組織体の生産方法

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/24 20060101AFI20180104BHJP

【ＦＩ】

   A61F2/24

【請求項の数】9

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2013-178919(P2013-178919)

(22)【出願日】2013年8月30日

(65)【公開番号】特開2015-47196(P2015-47196A)

(43)【公開日】2015年3月16日

【審査請求日】2016年8月17日

(73)【特許権者】

【識別番号】510094724

【氏名又は名称】国立研究開発法人国立循環器病研究センター

(74)【代理人】

【識別番号】100077780

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 泰甫

(74)【代理人】

【識別番号】100106024

【弁理士】

【氏名又は名称】稗苗 秀三

(74)【代理人】

【識別番号】100167841

【弁理士】

【氏名又は名称】小羽根 孝康

(74)【代理人】

【識別番号】100168376

【弁理士】

【氏名又は名称】藤原 清隆

(72)【発明者】

【氏名】中山 泰秀

(72)【発明者】

【氏名】大家 智憲

【審査官】 宮崎 敏長

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００６−３１４６０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−０８８６２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−３１２８２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０３５８６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０６７１３７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｆ ２／２４

Ａ６１Ｌ ２７／３８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の結合組織体を形成するための基材であって、基材表面に、前記結合組織体を基材から剥離して取り出した後に加工する際の目印を形成する加工目印形成部が形成されたことを特徴とする結合組織体形成用基材。

【請求項2】

前記加工目印形成部として、前記結合組織体を切断加工する際の切断線を形成する切断線形成溝が形成されたことを特徴とする請求項１に記載の結合組織体形成用基材。

【請求項3】

前記加工目印形成部として、前記結合組織体を折返し加工する際の折返し目印を形成する折返し目印形成部が形成されたことを特徴とする請求項１又は２に記載の結合組織体形成用基材。

【請求項4】

前記加工目印形成部として、前記結合組織体を止着加工する際の止着目印を形成する止着目印形成部が形成されたことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の結合組織体形成用基材。

【請求項5】

前記基材表面に、結合組織体に突条を形成する突条形成溝が前記加工目印形成部とは別に形成されたことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の結合組織体形成用基材。

【請求項6】

前記基材表面に、結合組織体に突条を形成する突条形成溝が前記切断線形成溝とは別に形成され、
前記突条形成溝は、切断線形成溝と溝幅方向に並設されたことを特徴とする請求項２に記載の結合組織体形成用基材。

【請求項7】

前記突条形成溝は、結合組織体を増厚補強する増厚溝とされたことを特徴とする請求項５又は６に記載の結合組織体形成用基材。

【請求項8】

結合組織からなる膜状の結合組織体を生産する方法であって、
基材表面に切断線形成用溝を有する基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記基材の周囲に結合組織を形成しつつ該結合組織を前記切断線形成用溝に侵入させて切断線を形成する形成工程と、前記環境下から結合組織で被覆された前記基材を取り出す取り出し工程と、前記基材表面を覆う結合組織を膜状の結合組織体として剥離して取り出す分離工程と、基材から剥離して取り出した前記結合組織体を切断線に沿って切断する切断工程と、を備えたことを特徴とする結合組織体の生産方法。

【請求項9】

結合組織からなる膜状の結合組織体を生産する方法であって、
基材表面に加工目印形成部を有する基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記基材の周囲に結合組織を形成しつつ該結合組織を前記加工目印形成部に侵入させて目印を形成する形成工程と、前記環境下から結合組織で被覆された前記基材を取り出す取り出し工程と、前記基材表面を覆う結合組織を膜状の結合組織体として剥離して取り出す分離工程と、基材から剥離して取り出した前記結合組織体を前記目印の位置で加工する加工工程と、を備えたことを特徴とする結合組織体の生産方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、膜状の結合組織体を形成するための結合組織体形成用基材、及び結合組織体の生産方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

病気や事故で失われた細胞、組織、器官を、人工素材や細胞により再び蘇らせる再生医療の研究が数多くなされている。通常、身体には自己防衛機能があり、体内の浅い位置にトゲ等の異物が侵入した場合には体外へ押し出そうとするが、体内の深い位置に異物が侵入した場合にはその周りに繊維芽細胞が集まってきて、主に繊維芽細胞とコラーゲンからなる結合組織体のカプセルを形成し異物を覆うことにより、体内において隔離することが知られている。このような後者の自己防衛反応を利用して、生体内において生細胞を用いた生体由来組織を形成する方法が複数報告されている（特許文献１〜３参照）。

【0003】

また、特許文献４には、ステント中間体を結合組織体層で覆うと共に、その組織体に切り込みを設けることにより、ステント中間体を覆う結合組織体層と一体に弁体を形成したステントが開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２００７−３１２８２１号公報

【特許文献2】特開２００８−２３７８９６号公報

【特許文献3】特開２０１０−０９４４７６号公報

【特許文献4】特開２００７−０３７７６３号公報（段落番号００３７、００４４、００４５、図１）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ところで、特許文献４に記載の発明は、人工的に形成した結合組織体に切断加工を施して弁体を形成するものであり、結合組織体が柔軟で変形しやすい分、結合組織体を所定の形状に正確に切断するのが比較的に難しい慎重を要する作業となりやすい。しかも、結合組織体を人工的に形成するには、多くの時間と手間を必要とするため、結合組織体を失敗することなく正確な形状に切断するための手法が求められる。

【0006】

本発明は、結合組織体を所定の形状に正確に切断加工することのできる結合組織体形成用基材、及び結合組織体の生産方法の提供を目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

上記目的を達成するために、本発明に係る結合組織体形成用基材は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に膜状の結合組織体を形成するためのものであり、基材表面に、結合組織体を基材から剥離して取り出した後に加工する際の目印を形成する加工目印形成部を形成したものである。

【0008】

上記構成によれば、基材表面に加工目印形成部を形成するので、基材表面に膜状の結合組織体を形成する際に、加工目印形成部に結合組織を侵入させて目印を形成することができ、目印の位置で所定の形状に正確に加工することのできる膜状の結合組織体を形成することができる。なお、加工目印形成部としては、凹部、凸部、あるいはその組み合わせのいずれであってもよいが、基材表面の加工目印形成部を凹部とすることにより、結合組織からなる凸部で目印を構成することができ、目印を凹部で構成する場合よりも、その目印を目立たせて、膜状の結合組織体の加工をより容易にすることができる。

【0009】

ここで、「生体組織材料」とは、所望の生体由来組織を形成するうえで必要な物質のことであり、例えば、線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、幹細胞、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の動物細胞、各種たんぱく質類（コラーゲン、エラスチン）、ヒアルロン酸等の糖類、その他、細胞成長因子、サイトカイン等の生体内に存在する各種の生理活性物質が挙げられる。この「生体組織材料」には、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物に由来するもの、又はこれと同等の人工材料が含まれる。

【0010】

また、「生体組織材料の存在する環境下」とは、動物（ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物）の生体内（例えば、四肢部、肩部、背部又は腹部などの皮下、もしくは腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において、生体組織材料を含有する人工環境内を表す。

【0011】

また、「結合組織」とは、通常は、コラーゲンを主成分とする組織であって、生体内に形成される組織のことをいうが、本明細書及び特許請求の範囲の記載においては、生体内に形成される結合組織に相当する組織が生体外の環境下で形成される場合のその組織をも含む概念である。

【0012】

加工目印形成部として、結合組織体を切断加工する際の切断線を形成する切断線形成溝を例示することができる。

【0013】

この構成によると、基材表面に切断線形成溝を形成するので、基材表面に膜状の結合組織体を形成する際に、切断線形成溝に結合組織を侵入させて切断線を形成することができ、切断線に沿って所定の形状に正確に切断加工することのできる膜状の結合組織体を形成することができる。

【0014】

また、基材表面の切断線形成溝に結合組織を侵入させて切断線を形成するので、結合組織からなる突条で切断線を構成することができ、切断線を溝状に構成する場合よりも、その切断線を目立たせて、膜状の結合組織体の切断加工をより容易にすることができる。しかも、突条の切断線を残すように、この切断線の外側に沿って結合組織体を切断した場合には、切断線を構成する突条によって、膜状の結合組織体の切断縁を補強することができる。

【0015】

また、加工目印形成部として、結合組織体を折返し加工する際の折返し目印を形成する折返し目印形成部を例示することができる。

【0016】

この構成によると、基材表面に折返し目印形成部を形成するので、基材表面に膜状の結合組織体を形成する際に、折返し目印形成部に結合組織を侵入させて折返し目印を形成することができ、折返し目印の位置で所定の形状に正確に折返し加工することのできる膜状の結合組織体を形成することができる。

【0017】

また、加工目印形成部として、結合組織体を止着加工する際の止着目印を形成する止着目印形成部を例示することができる。

【0018】

この構成によると、基材表面に止着目印形成部を形成するので、基材表面に膜状の結合組織体を形成する際に、止着目印形成部に結合組織を侵入させて止着目印を形成することができ、止着目印の位置で所定の形状に正確に止着加工することのできる膜状の結合組織体を形成することができる。

【0019】

さらに、基材表面に、結合組織体に突条を形成する突条形成溝を加工目印形成部とは別に形成するようにしてもよい。

【0020】

この構成によると、加工目印形成部とは別に突条形成溝を形成するので、結合組織体に、加工目印に加えて、これとは別に突条を形成することができ、この別の突条を、結合組織体の形状及び向きを把握して加工目印を見つけやすくするための別の目印とすることができる。

【0021】

さらに、加工目印形成部として切断線形成溝を形成する場合、基材表面に、結合組織体に突条を形成する突条形成溝を切断線形成溝とは別に形成し、その突条形成溝を、切断線形成溝と溝幅方向に並設するようにしてもよい。

【0022】

この構成によると、基材表面に形成する結合組織体に、切断線を構成する突条と溝幅方向に隣接する別の突条を形成することができ、切断線を含めて複数条の突条を形成する分、結合組織体の切断線をより見つけやすくすることができる。しかも、切断線に沿って結合組織体を切断することにより、切断縁に沿わせて別の突条を残すことができ、この残した突条で結合組織体の切断縁を補強することができる。また、切断線に代えて、別の突条に沿って結合組織体を切断することにより、結合組織体を別の大きさや形状に形成することができる。

【0023】

さらに、突条形成溝を、結合組織体を増厚補強する増厚溝とするようにしてもよい。この構成によると、増厚溝としての突条形成溝で突条を形成して結合組織体を増厚補強することができ、結合組織体の形状及び向きを把握しやすくする機能と、結合組織体を増厚補強する機能と、を備えた突条を形成することができる。

【0024】

また、本発明は、結合組織からなる膜状の結合組織体を生産する方法を提供する。具体的には、基材表面に切断線形成用溝を有する基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、基材の周囲に結合組織を形成しつつ、この結合組織を切断線形成用溝に侵入させて切断線を形成する形成工程と、環境下から結合組織で被覆された基材を取り出す取り出し工程と、基材表面を覆う結合組織を膜状の結合組織体として剥離して取り出す分離工程と、基材から剥離して取り出した結合組織体を切断線に沿って切断する切断工程と、を備える。

【0025】

上記構成によれば、形成工程において、結合組織を基材表面の切断線形成用溝に侵入させて、基材表面に形成する膜状の結合組織体の正確な位置に切断線を形成し、切断工程において、結合組織体を切断線に沿って切断することができ、膜状の結合組織体を所定の形状に正確に切断加工することができる。

【0026】

また、膜状結合組織体の生産方法としては、切断線を形成するだけでなく、折返し目印や止着目印などの他の加工目印を形成するようにしてもよい。

【0027】

すなわち、本発明は、結合組織からなる膜状の結合組織体を生産する方法であって、基材表面に加工目印形成部を有する基材を生体組織材料の存在する環境下におく設置工程と、前記基材の周囲に結合組織を形成しつつ該結合組織を前記加工目印形成部に侵入させて目印を形成する形成工程と、前記環境下から結合組織で被覆された前記基材を取り出す取り出し工程と、前記基材表面を覆う結合組織を膜状の結合組織体として剥離して取り出す分離工程と、基材から剥離して取り出した前記結合組織体を前記目印の位置で加工する加工工程と、を備えたことを特徴とする結合組織体の生産方法を提供する。

【発明の効果】

【0028】

上記のとおり、本発明によると、膜状の結合組織体を形成する基材表面に切断線形成溝を形成して、結合組織体に切断線を形成するようにしているので、この切断線に沿って結合組織体を切断加工することができる。これにより、人工的に形成するのに多くの時間と手間を必要とすると共に、柔軟で変形しやすい膜状の結合組織体を、失敗することなく所定の形状に正確に切断することができる。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】本発明に係る結合組織体形成用基材を用いて形成した人工弁の先端側から見た斜視図

【図2】人工弁の基端側から見た斜視図

【図3】心臓への人工弁の取り付けを示す縦断面図

【図4】人工弁の閉弁状態を示す斜視図

【図5】本発明に係る結合組織体形成用基材の斜視図

【図6】人工弁を生産する手順を示す図

【図7】別の形態の結合組織体形成用基材の斜視図

【図8】さらに別の形態の結合組織体形成用基材の斜視図

【図9】折返し構造の人工弁の斜視図

【図10】折返し構造の人工弁の生産に用いる結合組織体形成用基材の斜視図

【図11】折返し構造の人工弁を生産する手順を示す図

【発明を実施するための形態】

【0030】

以下、本発明に係る結合組織体形成用基材、及び結合組織体の生産方法の第１実施形態〜第４実施形態について、図面を用いて説明する。

【0031】

［第１実施形態］
まず、本実施形態の結合組織体形成用基材及び生産方法を用いて生産する膜状の結合組織体としての人工弁について説明する。

【0032】

図１〜図４に示すように、人工弁１は、流れ方向長さの短い部位に移植可能で、例えば、心臓２の左室３と左房４とを仕切る僧帽弁として用いるためのものであり、結合組織からなる筒状の弁体５を備え、弁体５の基端部が人工弁１を移植する部位に止着可能な止着部６とされ、弁体５の先端部の周方向における複数個所から紐状の腱索７が延設されている。

【0033】

弁体５は、基端側よりも先端側の周長を小さく設定された略円錐台形の筒状とされ、その中央穴８を通過しようとする流体の圧力によって、中央穴８を押し広げられて開弁し、中央穴８を押し潰されて閉弁するようになっている。

【0034】

止着部６は、弁体５のうちの他の部位よりも増厚されて補強され、弁体５の柔軟性を損なうことなく、心臓２などに止着するのに十分な強度を有している。

【0035】

腱索７は、紐状かつ滑らかな先細形状とされて、弁体５の先端のうちの略等間隔に設定した４箇所から１本ずつ合計４本の腱索７が先端側に延設され、人工弁１を移植する際、その腱索先端部１３を弁体５よりも先端側に止着するようになっている。この腱索７を介して弁体５の先端が移植部位に留められ、さらに、４本の各腱索７の止着位置を上下に近づけ、かつ左右に離して設定することにより、弁体５が上下に押し潰し可能とされる。上下に押し潰される弁体５は、その上半分が前尖１４とされると共に、下半分が後尖１５とされ、前尖１４及び後尖１５が接触して閉弁するようになっている。

【0036】

なお、腱索７は、弁体５を構成する「結合組織」と同じ「結合組織」によって構成されたものであるが、本明細書の記載においては、「腱索」という用語をそのまま用いるものとする。

【0037】

人工弁１は、例えば、弁体５の止着部６を心臓２の左室３と左房４との間に止着し、腱索７の腱索先端部１３を左室３の室壁に止着することにより、心臓２に、人工僧帽弁として移植される（図３参照）。ここで、図３は、心臓２の断面図であり、左室３、左房４、右室１６、大動脈１７及び大動脈弁１８を通る鉛直面における断面を示している。

【0038】

心臓２に人工僧帽弁として移植された人工弁１は、左室３が収縮する際、血液の圧力が略円錐台形筒状の弁体５の外面に加わって中央穴８を押し潰され、前尖１４及び後尖１５が接触して閉弁し、左室３から左房４に向かおうとする血流を阻止する（図４参照）。一方、血流が左房４から左室３に向かおうとする場合、その血流によって弁体５の中央穴８が押し広げられて開弁する。

【0039】

この人工弁１は、腱索７によって弁体５の先端部が留められているので、閉弁時に、血流の圧力で弁体５の先端部が左房４に押込まれるのを阻止される。さらに、左上及び左下の腱索７の止着位置を近づけ、右上及び右下の腱索７の止着位置を近づけているので、腱索７が弁体５の閉弁を阻害するのを防止される。

【0040】

次に、上記の人工弁１のような膜状の結合組織体を生産する際に用いる本発明に係る結合組織体形成用基材１９について説明する。

【0041】

図５に示すように、基材１９は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に、人工弁１に加工可能な膜状の結合組織体２０を形成するためのものであり、基材表面に、結合組織体２０を切断加工する際の切断線３１としての突条を形成する切断線形成溝２８と、結合組織体２０に補強用の突条を形成して増厚補強する増厚溝２９と、が別に形成されている。

【0042】

この基材１９は、結合組織体２０のうちの筒状の弁体５に加工可能な部位を形成する弁体形成部２１と、結合組織体２０のうちの弁体５の先端部から延設される紐状の腱索７に加工可能な部位を形成する腱索形成部２２とを備え、その弁体形成部２１及び腱索形成部２２を中心軸方向に隣接させて、全体として柱状に構成される。

【0043】

弁体形成部２１は、その基端断面が円形とされると共に、先端断面が基端断面の直径と略同一長さの対角線を有する正方形とされて、両断面の間を滑らかに連続させた形状とされ、基端側よりも先端側の周長を小さく設定されている。

【0044】

弁体形成部２１の基端部には、周方向に連続する切欠２３が形成されると共に、切欠２３の基端側がフランジ２４で塞がれて溝部２５が構成される。フランジ２４は、弁体形成部２１の基端と略同一の直径を有する円板状とされ、その一面から突出する円形突起２６を弁体形成部２１の基端側に開口する嵌合穴に嵌合可能とされ、弁体形成部２１の基端側に着脱自在とされている。なお、図５において、２７はフランジ２４を着脱するためのツマミである。

【0045】

腱索形成部２２は、断面形状が弁体形成部２１の先端と同一形状かつ同じ大きさの直方体とされ、弁体形成部２１の先端側に隣接して形成されている。腱索形成部２２の各側面には、その表面に形成される結合組織体２０に、これを腱索７に切断加工する際の切断線３１としての突条を形成するための切断線形成溝２８が形成されている。この切断線形成溝２８は、腱索形成部２２のコーナー近傍の先細の範囲を中央部から仕切るように略アーチ形に形成されている。

【0046】

弁体形成部２１及び腱索形成部２２の各コーナー部には、中心軸方向に連続して、基材１９の表面に形成される弁体５及び腱索７のコーナー部に突条を形成して増厚補強するための増厚溝２９が形成されている。この増厚溝２９が弁体５及び腱索７のコーナー部を増厚補強することにより、弁体５及び腱索７のうちの弱点部となりやすいコーナー部が補強される。しかも、切断加工する前の結合組織体２０については、突条によって、そのコーナー部の位置が示されて、結合組織体２０の向きと切断線の位置の把握が容易になる。

【0047】

基材１９の材料は、生体に埋入した際に大きく変形することが無い強度（硬度）を有しており、化学的安定性があり、滅菌などの負荷に耐性があり、生体を刺激する溶出物が無いまたは少ない樹脂が好ましく、例えばシリコーン樹脂、アクリル樹脂等が挙げられるがこれに限定されるものではない。なお、基材１９の外径により人工弁１の太さが決定されるため、目的の太さによってその直径を変更可能である。

【0048】

次に、上記のような結合組織体形成用基材１９を用いて膜状の結合組織体としての人工弁１を生産する方法について説明する。

【0049】

図６に示すように、この生産方法は、溝部２５を構成しつつ柱状の基材１９を組み立てる「組立工程」と、基材表面に切断線形成用溝２８を有する基材１９を生体組織材料の存在する環境下におく「設置工程」と、基材１９の周囲に結合組織３０を形成しつつ結合組織３０を切断線形成用溝２８に侵入させて切断線３１を形成する「形成工程」と、環境下から結合組織３０で被覆された基材１９を取り出す「取り出し工程」と、基材１９から筒状の結合組織体２０を剥離して取り出す「分離工程」と、結合組織体２０のうちの腱索形成部２２の表面に形成された部位を切断線３１に沿って切断加工して、弁体形成部２１の表面に形成された筒状の弁体５から紐状の腱索７を延設する「切断工程」とからなる。

【0050】

なお、図６において、（ａ）〜（ｄ）は側面図を示し、（ｅ）及び（ｆ）は、その上半分が断面図を示し、下半分が側面図を示す。

【0051】

＜組立工程＞
基材１９の弁体形成部２１の基端側の嵌合穴に円形突起２６を嵌合させて、弁体形成部２１の基端側にフランジ２４を取り付け、基材１９を組み立てる。これにより、切欠２３の基端側がフランジ２４で塞がれて溝部２５が構成される（図６（ａ）、（ｂ））。

【0052】

＜設置工程＞
基材表面に切断線形成用溝２８を有する基材１９を生体組織材料の存在する環境下へ置く（図６（ｂ））。生体組織材料の存在する環境下とは、動物の生体内（例えば、皮下や腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において生体組織材料が浮遊する溶液中等の人工環境内が挙げられる。生体組織材料としては、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ヒツジなどの他の哺乳類動物由来のものや、鳥類、魚類、その他の動物由来のもの、又は人工材料を用いることもできる。

【0053】

基材１９を動物に埋入する場合には、十分な麻酔下で最小限の切開術で行い、埋入後は傷口を縫合する。基材１９の埋入部位としては例えば、基材１９を受け入れる容積を有する腹腔内、あるいは四肢部、肩部又は背部、腹部などの皮下が好ましい。また、埋入には低侵襲な方法で行うことと動物愛護の精神を尊重し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。

【0054】

また、基材１９を生体組織材料の存在する環境下へ置く場合には、種々の培養条件を整えてクリーンな環境下で公知の方法に従って細胞培養を行えばよい。

【0055】

＜形成工程＞
設置工程の後、所定時間が経過することにより、基材１９の周囲に膜状の結合組織３０が形成される（図６（ｃ））。結合組織３０は、溝部２５に侵入し、増厚された止着部６を形成する。

【0056】

また、結合組織３０が切断線形成溝２８に侵入することにより、結合組織体２０に突条が形成されて切断線３１が構成され、結合組織３０が増厚溝２９に侵入することにより、結合組織体２０のコーナー部に突条が形成されて増厚補強される。結合組織３０は、繊維芽細胞とコラーゲンなどの細胞外マトリックスで構成される。

【0057】

＜取り出し工程＞
所定時間の形成工程を経て、結合組織３０が十分に形成された後、基材１９を生体組織材料の存在する環境下から取り出す取り出し工程を行う。生体組織材料の存在する環境下から取り出された基材１９は、その両端面を含む表面の全体を結合組織３０による膜で覆われている。

【0058】

＜分離工程＞
基材１９の両端部の表面の結合組織３０を除去し（図６（ｄ））、その後、弁体形成部２１の基端側からフランジ２４を取り外して、止着部６が嵌ったままの溝部２５の基端側を開放し、基材１９の周面を覆っている残りの結合組織３０を、基材１９の表面から筒状の結合組織体２０として剥離して取り出す（図６（ｅ））。

【0059】

＜切断工程＞
増厚溝２９によって形成された突条を目印として、結合組織体２０のコーナー部の位置を把握しつつ切断線３１を見つけ、この切断線３１に沿って結合組織体２０を切断して紐状の腱索７を形成し、これにより、弁体５から腱索７を延設した人工弁１が得られる（図６（ｆ））。この切断工程において、切断線３１を構成する突条を残すように切断した場合には、残した突条によって切断縁を補強する効果が期待できる。

【0060】

なお、生産された人工弁１を異種移植する場合には、移植後の拒絶反応を防ぐため、脱細胞処理、脱水処理、固定処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。脱細胞処理としては、超音波処理や界面活性剤処理、コラゲナーゼなどの酵素処理によって細胞外マトリックスを溶出させて洗浄する等の方法があり、脱水処理の方法としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の水溶性有機溶媒で洗浄する方法があり、固定処理する方法としては、グルタアルデヒドやホルムアルデヒドなどのアルデヒド化合物で処理する方法がある。

【0061】

［第２実施形態］
本実施形態は、第１実施形態とほぼ同じ構成であるが、図７に示すように、結合組織体形成用基材として、基端断面が円形で先端断面が正方形の基材１９に代えて、扁平形状の基材３２を採用したものである。

【0062】

基材３２の弁体形成部３３は、その基端断面が楕円形とされると共に、先端断面が基端断面の楕円に内接する大きさの長方形とされて、両断面の間を滑らかに連続させた形状とされ、基端側よりも先端側の周長を小さく設定されている。また、基材３２の腱索形成部３４は、断面形状が弁体形成部３３の先端と同一形状かつ同じ大きさの直方体とされる。

【0063】

基材３２の側面には、二重の溝が形成され、そのアーチ形状の内側の溝が切断線形成溝３５とされて、アーチ形状の外側の溝が腱索７の側縁を増厚補強する増厚溝３６とされる。これにより、切断線形成溝３５と増厚溝３６とが溝幅方向に並設され、結合組織体２０に切断線３１を含む二重の突条を形成して、結合組織体２０を切断加工する際に、その切断線３１を目立たせて見つけやすくするようになっている。

【0064】

基材３２を用いて形成した人工弁１は、増厚溝３６によって形成された突条が切断縁に沿うよう位置し、腱索７の側縁を補強している。また、アーチ形状の外側の増厚溝３６が形成する増厚線を切断線とすることにより、切断線形成溝３５が形成する切断線に沿って結合組織体２０を切断して形成した腱索７よりも幅狭の腱索を形成することができる。

【0065】

また、人工弁１は、その腱索形成部３４が断面長方形である分、腱索７を不等間隔に配置して、開弁状態における上下の腱索７の基端を上下に近づけることができ、弁体５が上下に押し潰されて閉弁する際の腱索７による抵抗をより小さくすることができる。

【0066】

［第３実施形態］
本実施形態は、第２実施形態とほぼ同じ構成であるが、人工弁の止着部を増厚することなく、止着部を他の部位と同程度の厚さに形成するものである。本実施形態では、図８に示すように、基材１９、３２に代えて、弁体形成部３３の基端部に溝部２５を有しない基材３８を用いて人工弁を形成する。

【0067】

基材３８の弁体形成部３３の基端部には、周方向に連続する複数条の弁体用切断線形成溝３９ａ、３９ｂ、３９ｃ、３９ｄ、３９ｅが形成され、結合組織体２０に複数の切断線を形成するようになっている。複数の切断線のうちから、移植部位に応じて、適宜選択した切断線に沿って結合組織体２０を切断することにより、弁体５の大きさを調節することができる。また、複数の切断線を目印にして弁体５を斜めに切断することにより、弁体５の止着部の開口形状を調節することもできる。

【0068】

基材３８の腱索形成部３４には、アーチ形状の切断線形成溝４０が形成されると共に、そのアーチ形状の頂部付近が複数の分岐溝４０ａ、４０ｂ、４０ｃ、４０ｄ、４０ｅに分岐して形成され、結合組織体２０に複数に分岐する切断線を形成するようになっている。分岐した切断線のうちから、移植部位に応じて、適宜選択した切断線に沿って結合組織体２０を切断することにより、弁体５の大きさと腱索７の長さとを調節することができる。

【0069】

［第４実施形態］
本実施形態は、第１実施形態〜第３実施形態とほぼ同じ構成であるが、一端を折り返した構造の人工弁４１を生産するものである。

【0070】

図９に示すように、人工弁４１は、例えば、大動脈弁１８などとして用いるためのものであり、結合組織５０からなる外管部４２と、外管部４２の内側に設けられた筒状の弁体４３とを備え、その弁体４３内側の流路Ｘを開閉する複数の弁葉４４を構成している。

【0071】

弁体４３は、外管部４２の一端を折返部４５において内側に折り返した形状とされ、この弁体４３が複数の弁葉４４を構成するよう、弁体４３が波形の止着部４６において外管部４２の内面に止着されている。止着部４６は、弁体４３をその先端部のうちの複数箇所を頂点とする波形の止着線に沿って外管部４２に止着してなり、この止着部４６が弁葉４４の支持部を構成している。なお、外管部４２への弁体４３の止着方法は、特に限定されるものではなく、縫付、接着、ステープラーによる止着などを例示できる。

【0072】

弁葉４４は、止着部４６の１波ごとに１葉ずつ構成されて、複数の弁葉４４が人工弁４１の周方向に並設されている。この弁葉４４は、先端側から基端側（図９における上方から下方）に向かおうとする血流などがある場合、各弁葉４４の先端部が圧力を受けて内側に撓み、複数の弁葉４４が互いに接触することにより、弁体４３の内側の流路Ｘを閉じる。一方、弁葉４４は、基端側から先端側に向かう血流などがある場合、各弁葉４４の先端部が圧力を受け、内側に撓んだ弁葉４４が戻されて、複数の弁葉４４が互いに離間することにより、弁体４３の内側の流路Ｘを開く。

【0073】

このように、血流などの方向の反転に伴って、弁葉４４が半径外内方向へ往復動することにより、弁体４３の内側の流路Ｘを開閉するようになっており、弁体４３が、例えば、３葉の弁葉を有して大動脈を血流方向に開閉する大動脈弁として機能する。

【0074】

次に、上記のような人工弁４１を生産する際に用いる基材４７について説明する。

【0075】

図１０に示すように、基材４７は、生体組織材料の存在する環境下におくことにより、その表面に、人工弁４１に加工可能な管状の結合組織体５１を形成するためのものであり、表面に管状の結合組織体５１を形成する円柱状とされる。

【0076】

この基材４７は、管状の結合組織体１１の一端を内側に折り返すことによって外管部４２の内側に筒状の弁体４３を有する人工弁４１を形成可能なよう、その中心軸方向長さが、人工弁４１の外管部４２の中心軸方向長さと弁体４３の中心軸方向長さとの合計よりも長く設定されている。

【0077】

基材４７の中心軸方向で中央付近には、周方向に連続する折返し目印形成部としての折返し目印形成溝４８が形成され、結合組織体５１を折返し加工する際の折返し目印４８ａを形成するようになっている。また、基材４７の一端側には、止着目印形成部としての波形の止着目印形成溝４９が形成され、結合組織体５１を止着加工する際の止着目印４９ａを形成するようになっている。

【0078】

次に、上記のような基材４７を用いて人工弁４１を生産する方法について説明する。

【0079】

図１１に示すように、この生産方法は、柱状の基材４７を生体組織材料の存在する環境下におく「設置工程」と、基材４７の周囲に膜状の結合組織５０を形成する「形成工程」と、環境下から結合組織５０で被覆された基材４７を取り出す「取り出し工程」と、基材４７から結合組織５０を管状結合組織体５１として剥離して取り出す「分離工程」と、管状結合組織体５１の一端を折り返して外管部４２及び弁体４３を形成する「折り返し工程」と、弁体４３が複数の弁葉４４を構成するよう弁体４３を止着目印４９ａに沿って外管部４２に止着する「止着工程」とからなる。

【0080】

＜設置工程＞
基材４７を生体組織材料の存在する環境下へ置く（図１１（ａ））。

【0081】

＜形成工程＞
設置工程の後、所定時間が経過することにより、基材４７の周囲に膜状の結合組織５０が形成されると共に、折返し目印形成溝４８及び止着目印形成溝４９に結合組織５０が侵入して折返し目印４８ａ及び止着目印４９ａが形成される（図１１（ｂ））。

【0082】

＜取り出し工程＞
所定時間の形成工程を経て、結合組織５０が十分に形成された後、基材４７を生体組織材料の存在する環境下から取り出す取り出し工程を行う。生体組織材料の存在する環境下から取り出された基材４７は、その両端面を含む表面の全体を結合組織５０による膜で覆われている。

【0083】

＜分離工程＞
基材４７の両端部の表面の結合組織５０を除去した後、基材４７の周面を覆っている残りの結合組織５０を、基材４７の表面から、折返し目印４８ａ及び止着目印４９ａを有する管状の結合組織体５１として剥離して取り出す（図１１（ｃ））。

【0084】

＜折り返し工程＞
折返し目印４８ａの位置を折返し部４５として、管状の結合組織体５１の一端を内側に折り返し、外側部分を外管部４２とすると共に、内側に折り返した部分を弁体４３とすることにより、外管部４２の内側に筒状の弁体４３を形成する（図１１（ｄ））。

【0085】

＜止着工程＞
波形の止着目印４９ａに沿って、外管部４２の内側に折り返した弁体４３を外管部４２の内面に止着し、波形の止着部４６を構成する。これにより、弁体４３が止着部４６の１波分を支持部とする複数の弁葉４４を構成し、外管部４２の内側に複数の弁葉４４を設けてなる人工弁４１が得られる（図１１（ｅ））。

【0086】

なお、本発明は、上記の実施の形態に限定されるものではなく、本発明の範囲内において、適宜変更を加えることができる。例えば、第１実施形態〜第３実施形態における人工弁１は、人工僧帽弁として用いるものに限らず、腱索７の本数及びその止着位置を適宜設定することにより、例えば心臓の右室と右房とを仕切る三尖弁などの他の人工弁として用いることもできる。

【0087】

また、本発明に係る結合組織体形成用基材及び生産方法は、膜状の結合組織体であれば、人工弁１に限らず、人工血管や人工角膜など、あらゆるものを生産することができる。また、基材表面に、結合組織体を増厚補強する増厚溝としてではなく、例えば、単に、結合組織体の形状を把握しやすいようにする目的だけで、結合組織体に突条を形成する突条形成溝を形成するようにしてもよい。

【符号の説明】

【0088】

１ 人工弁（第１実施形態）
２ 心臓
３ 左室
４ 左房
５ 弁体
６ 止着部
７ 腱索
８ 中央穴
１３ 腱索先端部
１４ 前尖
１５ 後尖
１６ 右室
１７ 大動脈
１８ 大動脈弁
１９ 基材
２０ 結合組織体
２１ 弁体形成部
２２ 腱索形成部
２３ 切欠
２４ フランジ
２５ 溝部
２６ 円形突起
２７ ツマミ
２８ 切断線形成溝
２９ 増厚溝
３０ 結合組織
３１ 切断線
３２ 基材（第２実施形態）
３３ 弁体形成部
３４ 腱索形成部
３５ 切断線形成溝
３６ 増厚溝
３８ 基材（第３実施形態）
３９ａ、３９ｂ、３９ｃ、３９ｄ、３９ｅ 弁体用切断線形成溝
４０ 切断線形成溝
４０ａ、４０ｂ、４０ｃ、４０ｄ、４０ｅ 分岐溝
４１ 人工弁（第４実施形態）
４２ 外管部
４３ 弁体
４４ 弁葉
４５ 折返部
４６ 止着部
４７ 基材
４８ 折返し目印形成溝
４８ａ 折返し目印
４９ 止着目印形成溝
４９ａ 止着目印
５０ 結合組織
５１ 結合組織体
Ｘ 流路

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】