特許 6263194 スルホキシイミン基を含んでいるＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6263194

(24)【登録日】2017年12月22日

(45)【発行日】2018年1月17日

(54)【発明の名称】スルホキシイミン基を含んでいるＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20180104BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180104BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   A61K31/506

   A61P9/00

   A61P31/12

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】17

【全頁数】126

(21)【出願番号】特願2015-542253(P2015-542253)

(86)(22)【出願日】2013年11月13日

(65)【公表番号】特表2016-501194(P2016-501194A)

(43)【公表日】2016年1月18日

(86)【国際出願番号】EP2013073683

(87)【国際公開番号】WO2014076111

(87)【国際公開日】20140522

【審査請求日】2016年11月9日

(31)【優先権主張番号】12192855.0

(32)【優先日】2012年11月15日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】300049958

【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】リユキング，ウルリツヒ

(72)【発明者】

【氏名】ベーンケ，ニールス

(72)【発明者】

【氏名】シヨルツ，アルネ

(72)【発明者】

【氏名】リエナウ，フリツプ

(72)【発明者】

【氏名】ジーマイスター，ゲルハルト

(72)【発明者】

【氏名】ベーマー，ウルフ

(72)【発明者】

【氏名】コセムント，デイルク

(72)【発明者】

【氏名】ボールマン，ロルフ

(72)【発明者】

【氏名】ツオルン，ルトビヒ

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５３４９６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２５０２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１３２１３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０８３５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０３８４１１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）

【化1】

〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−又はヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２は、

【化2】

から選択される基を表し；
Ｒ^３、Ｒ^４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８は、以下の、
（ａ） Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｂ） Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基［ここで、該シクロアルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｃ） ヘテロシクリル−基［ここで、該ヘテロシクリル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｄ） フェニル基［ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｅ） ヘテロアリール基［ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｆ） フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｇ） ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｈ） Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｉ） ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
から選択される基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；又は、
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はベンジルから選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２が、

【化3】

から選択される基を表し；
Ｒ^３が、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基若しくはハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４が、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８が、以下の
（ａ） Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｂ） フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｃ） ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｄ） Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｅ） ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
から選択される基を表し；
Ｒ^９が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン 、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；又は、
Ｒ^１０とＲ^１１が、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ^１２が、水素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表す；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−又はＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキル基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２が、

【化4】

から選択される基を表し；
Ｒ^３が、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基若しくはフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４が、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンから選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^８が、以下の
（ａ） Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｂ） フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｃ） ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］；
から選択される基を表し；
Ｒ^９が、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−又はベンジル基から選択される基［ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択される基を表し；又は、
Ｒ^１０とＲ^１１が、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ^１２が、水素又はＣ_１−Ｃ_２−アルキルから選択される基を表す；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該基は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２が、

【化5】

から選択される基を表し；
Ｒ^３が、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ^４が、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７が、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^８が、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^９が、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ベンジル基又はトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１が、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−から選択される基を表す；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^２が、基

【化6】

を表し；
Ｒ^３が、水素原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ^４が、水素原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子を表し；
Ｒ^６が、フルオロ原子を表し；
Ｒ^７が、水素を表し；
Ｒ^８が、メチル基を表す；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、メチル又はエチル基を表し；
Ｒ^２が、４−フルオロ−２−メトキシフェニル基を表し；
Ｒ^３が、水素原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ^４が、水素原子を表し；
Ｒ^５が、水素原子を表す；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。

【請求項7】

・ （ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン；
・ ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー１；
・ ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー２；
・ （ｒａｃ）−Ｎ−｛６−クロロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
・ Ｎ−｛６−クロロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー１；
・ Ｎ−｛６−クロロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー２；
・ （ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン；
・ ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー１；
・ ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー２；
・ （ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン；
・ （ｒａｃ）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
である、請求項１に記載の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。

【請求項8】

過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。

【請求項9】

肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、大腸癌、黒色腫、卵巣癌及び白血病を治療及び／又は予防するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。

【請求項10】

少なくとも１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる、医薬組合せ剤。

【請求項11】

不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と組み合わせて、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。

【請求項12】

過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１０に記載の医薬組合せ剤。

【請求項13】

過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

一般式（６）

【化8】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して請求項１〜６のいずれか１項に従って定義されているとおりである〕
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。

【請求項15】

式（６）〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、請求項１〜６のいずれか１項による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を調製する方法であって、ここで、該調製方法において、式（５）

【化9】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、請求項１〜６のいずれか１項による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を、溶媒としての環状エーテルの中で、ｔｅｒｔ−ブタノールのアルカリ塩の存在下で、トリフルオロアセトアミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと反応させて、式（６）

【化10】

で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（６）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる、前記調製方法。

【請求項16】

請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、ここで、該調製方法において、式（６）

【化11】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、請求項１〜６のいずれか１項による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を、溶媒としての式［Ｃ_１−Ｃ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル］で表される脂肪族ケトンの中で、過マンガン酸のアルカリ塩を用いて酸化し、その後、式（６）で表される化合物の中に存在しているトリフルオロアセチル基が上記酸化プロセスに際して切断されなかった場合には、その得られた中間体をアルコール性溶媒の中で適切な塩基で処理することによって該トリフルオロアセチル基を除去して、式（Ｉ）

【化12】

〔式中、Ｒ^５は水素である〕
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる、前記調製方法。

【請求項17】

請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、ここで、該調製方法において、式（６）

【化13】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、請求項１〜６のいずれか１項による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を、式［Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−ＯＨ］で表される脂肪族アルコール、水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物から選択される溶媒の中で、ペルオキソ一硫酸系酸化剤で酸化して、式（Ｉ）

【化14】

〔式中、Ｒ^５は水素である〕
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる、前記調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、本明細書中において記載され且つ定義されている一般式（Ｉ）で表されるスルホキシイミン基含有二置換Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体、並びに、それらを調製する方法、疾患（特に、過増殖性疾患及び／又はウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患）を治療及び／又は予防するためのそれらの使用に関する。本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される該化合物の調製において有用な中間体化合物にも関する。

【背景技術】

【0002】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、遺伝子転写の調節（転写ＣＤＫ）に関与する細胞分裂周期（細胞周期ＣＤＫ）の重要な調節因子であるメンバーと別の機能を有するメンバーで構成されている。ＣＤＫは、活性化には、調節性サイクリンサブユニットに結合する必要がある。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ及びＣＤＫ６／サイクリンＤは、順次的に活性化されて、細胞を細胞分裂周期へと誘導する。該転写ＣＤＫのＣＤＫ９／サイクリンＴ及びＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を介して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を調節する。正の転写因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９のヘテロダイマー、及び、４種のサイクリンパートナー（サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａ又はＴ２ｂ）のうちの１つである。

【0003】

ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ Ｇｅｎｅ ＩＤ １０２５）は、専ら転写調節に関与するが、ＣＤＫ７もまた、ＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期の調節に関与する。

【0004】

ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、このプロモーター領域における開始前複合体のアセンブリ、及び、ＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５とＳｅｒ７のリン酸化によって、開始される。遺伝子の主要な断片に関して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ＤＮＡテンプレートに沿って２０〜４０のヌクレオチドを移動した後に、ｍＲＮＡ転写を停止させる。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのこのプロモーター近位停止は、負の伸長因子が介在し、そして、さまざまな刺激に応答して迅速に誘導される遺伝子の発現を調節するための主要な制御メカニズムとして認識されている（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ９， １６９７， ２０１０）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近位停止の打開に決定的に関与しており、並びに、ＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化や負の伸長因子のリン酸化及び不活性化による生産的伸張状態への移行にも決定的に関与している。

【0005】

Ｐ−ＴＥＦｂ自体の活性は、幾つかのメカニズムによって調節されている。細胞性Ｐ−ＴＥＦｂの約半分は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ−関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）及びヘキサメチレンビス−アセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ １／２， Ｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２９， ５８８， ２００８）との不活性複合体の中に存在している。Ｐ−ＴＥＦｂの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １９， ５３５， ２００５）を含有する活性複合体の中に存在している。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写について感作されたクロマチン領域に対するアセチル化ヒストンとの相互作用を介してＰ−ＴＥＦｂを動員する。あるいは、Ｐ−ＴＥＦｂは、その正及び負の調節因子と相互作用することにより、機能的平衡が維持される： ７ＳＫ ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰ−ＴＥＦｂは、細胞性転写及び細胞増殖の要求に応じて活性Ｐ−ＴＥＦｂをそこから放出することが可能なリザーバーの役割を担う（Ｚｈｏｕ ＆ Ｙｉｋ， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ ７０， ６４６， ２００６）。さらに、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化及びアセチル化を含む翻訳後修飾によって調節される（「Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｌｅ ９， １６９７， ２０１０」を参照されたい）。

【0006】

Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマーのＣＤＫ９キナーゼ活性の調節されない活性は、過増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス誘導性感染性疾患又は心臓血管疾患などの、ヒトのさまざまな病理学的環境と関連している。

【0007】

癌は、増殖と細胞死（アポトーシス）の不均衡が介在する、過増殖性疾患であると見なされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２−ファミリータンパク質は、ヒトのさまざまな腫瘍において見いだされ、腫瘍細胞の長期生存及び治療抵抗性を説明する。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低減させて、短命の抗アポトーシスタンパク質（特に、Ｍｃｌ−１及びＸＩＡＰ）を減少させ、アポトーシスを受ける腫瘍細胞の能力を再度インストールすることが示されている。形質転換された腫瘍表現型（例えば、Ｍｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼ）に関連する多くの種類の別のタンパク質は、短命のタンパク質であるか、又は、Ｐ−ＴＥＦｂ阻害が介在する低いＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性に感受性である短命の転写産物によってコードされる（「Ｗａｎｇ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２９， ３０２， ２００８」において、概説されている）。

【0008】

多くのウイルスは、自身のゲノムを転写するために、宿主細胞の転写機構に頼っている。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルス性ＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。該ウイルス転写活性因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウイルス性転写物に結合し、転写伸張を促進するＰ−ＴＥＦｂを動員して、プロモーター近位のＲＮＡポリメラーゼＩＩの停止を打開する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ ｓｎＲＮＡ複合体内のＰ−ＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ １／２を置き換えることによって、活性Ｐ−ＴＥＦｂのフラクションを増大させる。最近のデータによって、Ｐ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は宿主細胞にとって細胞毒性ではないキナーゼ阻害薬濃度においてＨＩＶ−１複製を遮断するのに充分であることが示された（「Ｗａｎｇ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２９， ３０２， ２００８」において、概説されている）。同様に、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの動員は、別のウイルス、例えば、Ｂ−細胞癌関連エプステイン・バーウイルス〔ここでは、核の抗原ＥＢＮＡ２タンパク質が、Ｐ−ＴＥＦｂと相互作用する（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２５， １７７５， ２００６）〕、及び、ヒトＴ−リンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）〔ここでは、転写活性因子Ｔａｘが、Ｐ−ＴＥＦｂを動員する（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｖｉｒｏｌ． ８０， ４７８１， ２００６）〕に関しても報告されている。

【0009】

心臓肥大〔即ち、機械的な過負荷及び圧力（血行動態ストレス、例えば、高血圧、心筋梗塞）に対する心臓の適応応答〕は、長期間を経て、心不全及び死へ至り得る。心臓肥大には、心筋細胞における増大した転写活性及びＲＮＡポリメラーゼＩＩ ＣＴＤリン酸化が関連することが示された。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性な７ＳＫ ｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体から解離することによって活性化されることが判った。これらの知見は、心臓肥大を処置するための治療的アプローチとしてＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆している（「Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ６， １８５６， ２００７」において、概説されている）。

【0010】

要約すれば、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマー〔＝ＣＤＫ９と、４種のサイクリンパートナー（サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａ又はＴ２ｂ）のうちの１つ〕のＣＤＫ９キナーゼ活性を選択的に阻害することが、疾患（例えば、癌、ウイルス疾患及び／又は心臓の疾患）を処置するための革新的なアプローチを代表するということが、複数の系統の証拠によって示唆される。ＣＤＫ９は、少なくとも１３の密接に関連するにキナーゼのファミリー（細胞周期ＣＤＫからなるその下位群は、細胞増殖の調節において複数の役割を果たす）に属する。かくして、細胞周期ＣＤＫ類（例えば、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）とＣＤＫ９を同時に阻害することは、正常な増殖性組織（例えば、腸粘膜、リンパ器官及び造血器官、並びに、生殖器）に影響を与えると期待される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬の治療マージンを最大化するために、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する分子が必要である。

【0011】

全般的なＣＤＫ阻害薬及びＣＤＫ９阻害薬は、多くのさまざまな刊行物に記述されている。

【0012】

ＷＯ２００８１２９０７０及びＷＯ２００８１２９０７１には、その両方において、一般的なＣＤＫ阻害薬として、２，４−二置換アミノピリミジン類が記載されている。それらの化合物の一部分は、それぞれ、選択的ＣＤＫ９阻害薬（ＷＯ２００８１２９０７０）及びＣＤＫ５阻害薬（ＷＯ２００８１２９０７１）として作用し得るということも主張されているが、具体的なＣＤＫ９ ＩＣ_５０（ＷＯ２００８１２９０７０）又はＣＤＫ５ ＩＣ_５０（ＷＯ２００８１２９０７１）に関するデータは提供されていない。これらの化合物は、ピリミジン核の５位にフルオロ原子を含んでいない。

【0013】

ＷＯ２００８１２９０８０においては、４，６−二置換アミノピリミジン類が開示され、そして、これらの化合物がさまざまなタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、及び、ＣＤＫ９）のタンパク質キナーゼ活性に対して阻害効果を示すということが実証されている〔好ましくは、ＣＤＫ９の阻害（実施例８０）〕。

【0014】

ＷＯ２００５０２６１２９においては、４，６−二置換アミノピリミジン類が開示され、そして、これらの化合物がさまざまなタンパク質キナーゼ（特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及び、ＣＤＫ９）のタンパク質キナーゼ活性に対して阻害効果を示すということが実証されている。

【0015】

ＷＯ２０１１１１６９５１においては、選択的ＣＤＫ９阻害薬として、置換トリアジン誘導体が開示されている。

【0016】

ＷＯ２０１２１１７０４８においては、選択的ＣＤＫ９阻害薬として、二置換トリアジン誘導体が開示されている。

【0017】

ＷＯ２０１２１１７０５９においては、選択的ＣＤＫ９阻害薬として、二置換ピリジン誘導体が開示されている。

【0018】

ＷＯ２０１２１４３３９９においては、選択的ＣＤＫ９阻害薬として、４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミン類が開示されている。

【0019】

ＥＰ１２１８３６０ Ｂ１（これは、ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２及びＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に対応する）には、キナーゼ阻害薬として、トリアジン誘導体が記載されているが、強力な又は選択的なＣＤＫ９阻害薬は開示されていない。

【0020】

ＷＯ２００８０７９９３３においては、アミノピリジン誘導体及びアミノピリミジン誘導体並びにそれらのＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９阻害薬としての使用が開示されている。

【0021】

ＷＯ２０１１０１２６６１には、ＣＤＫ阻害薬として有用なアミノピリジン誘導体が記載されている。

【0022】

ＷＯ２０１１０２６９１７においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、置換４−フェニルピリジン−２−アミン類から誘導されたカルボキサミド類が開示されている。

【0023】

ＷＯ２０１２０６６０６５においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、フェニル−ヘテロアリールアミン類が開示されている。別のＣＤＫイソ型と比較してＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ阻害データに関する開示は、ＣＤＫ９に限定されていない。ピリミジン核の４位に結合した二環式環系は、開示されていない。ピリミジン核の４位に結合している基の中で、アルコキシフェニルは包含されると見なされ得るが、メタ位における置換スルホニル−メチレン基を特徴とし、ピリミジン環のＣ５に結合したフルオロ原子及びピリミジンのＣ２におけるアニリンを特徴とする特異的な置換パターンに関する示唆はなされていない。該実施例において示されている化合物は、典型的には、Ｒ^１として置換シクロアルキル基を特徴としており、フェニルではない。

【0024】

ＷＯ２０１２０６６０７０においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、３−（アミノアリール）−ピリジン化合物が開示されている。該ビアリール核は、必然的に２つのヘテロ芳香族環で構成される。

【0025】

ＷＯ２０１２１０１０６２においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、２−アミノピリジン核を特徴とする置換ビ−ヘテロアリール化合物が開示されている。該ビアリール核は、必然的に２つのヘテロ芳香族環で構成される。

【0026】

ＷＯ２０１２１０１０６３においては、ＣＤＫ９の阻害薬とし、置換４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。

【0027】

ＷＯ２０１２１０１０６４においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、Ｎ−アシルピリミジンビアリール化合物が開示されている。

【0028】

ＷＯ２０１２１０１０６５においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、ピリミジンビアリール化合物が開示されている。該ビアリール核は、必然的に２つのヘテロ芳香族環で構成される。

【0029】

ＷＯ２０１２１０１０６６においては、ＣＤＫ９の阻害薬として、ピリミジンビアリール化合物が開示されている。該ヘテロ芳香族核に結合しているアミノ基の置換基Ｒ^１は、非芳香族基に限定されており、置換フェニルを包含しない。さらに、該ビアリール核は、必然的に２つのヘテロ芳香族環で構成される。

【0030】

ＷＯ２０１３０３７８９６においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、二置換５−フルオロピリミジン類が開示されている。

【0031】

ＷＯ２０１３０３７８９４においては、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として、二置換されているスルホキシミン基含有５−フルオロピリミジン誘導体が開示されている。

【0032】

Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７， １１１１−１１２１， ２０１０）は、動物モデルにおいて抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害薬を記載している。

【0033】

ＷＯ２００４００９５６２においては、置換トリアジンキナーゼ阻害薬が開示されている。選択された化合物に関して、ＣＤＫ１及びＣＤＫ４の試験データが提供されているが、ＣＤＫ９のデータは提供されていない。

【0034】

ＷＯ２００４０７２０６３には、タンパク質キナーゼ（例えば、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡ又はＣＤＫ２）の阻害薬として、ヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）で置換されているピロールが記載されている。

【0035】

ＷＯ２０１０００９１５５においては、ヒストンデアセチラーゼ及び／又はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害薬として、トリアジン誘導体及びピリミジン誘導体が開示されている。選択された化合物に関して、ＣＤＫ２試験データが記載されている。

【0036】

ＷＯ２００３０３７３４６（これは、ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１、ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に対応する）は、アリールトリアジン及びその使用〔これは、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）活性及び／又は細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖を阻害することを含む〕に関する。

【0037】

ＷＯ２００５０３７８００においては、ＶＥＧＦＲ及びＣＤＫキナーゼ（特に、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２）の阻害薬として、スルホキシイミンで置換されているアニリノ−ピリミジン類（ここで、該アニリノ−ピリミジン類は、ピリミジン環に直接結合した芳香族環を有しておらず、アニリン基に直接結合したスルホキシイミン基を有している）が開示されている。ＣＤＫ９に関するデータは、開示されていない。

【0038】

ＷＯ２００８０２５５５６には、キナーゼ阻害薬として有用な、ピリミジン核を有するカルバモイルスルホキシイミド類が記載されている。ＣＤＫ９データは、提供されていない。フルオロピリミジン核を有する分子は、例示されていない。

【0039】

ＷＯ２００２０６６４８１には、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬として、ピリミジン誘導体が記載されている。ＣＤＫ９については言及されておらず、及び、ＣＤＫ９データも提供されていない。

【0040】

ＷＯ２００８１０９９４３は、フェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物及びキナーゼ阻害薬としての（特に、ＪＡＫ２キナーゼ阻害薬としての）その使用に関する。具体的な実施例は、主に、ピリミジン核を有する化合物に集中している。

【0041】

ＷＯ２００９０３２８６１には、ＪＮＫキナーゼ阻害薬として、置換ピリミジニルアミンが記載されている。具体的な実施例は、主に、ピリミジン核を有する化合物に集中している。

【0042】

ＷＯ２０１１０４６９７０は、ＴＢＫＬ及び／又はＩＫＫイプシロンの阻害薬としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体的な実施例は、主に、ピリミジン核を有する化合物に集中している。

【0043】

ＷＯ２０１２１４２３２９は、ＴＢＫＬ及び／又はＩＫＫイプシロンの阻害薬としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。

【0044】

ＷＯ２０１２１３９４９９においては、さまざまなタンパク質キナーゼの阻害薬として、尿素で置換されているアニリノ−ピリミジン類が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0045】

【特許文献1】国際特許出願公開第２００８１２９０７０号

【特許文献2】国際特許出願公開第２００８１２９０７１号

【特許文献3】国際特許出願公開第２００８１２９０８０号

【特許文献4】国際特許出願公開第２００５０２６１２９号

【特許文献5】国際特許出願公開第２０１１１１６９５１号

【特許文献6】国際特許出願公開第２０１２１１７０４８号

【特許文献7】国際特許出願公開第２０１２１１７０５９号

【特許文献8】国際特許出願公開第２０１２１４３３９９号

【特許文献9】欧州特許出願公開第ＥＰ１２１８３６０Ｂ１号（これは、ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２及びＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に対応する）

【特許文献10】国際特許出願公開第２００８０７９９３３号

【特許文献11】国際特許出願公開第２０１１０１２６６１号

【特許文献12】国際特許出願公開第２０１１０２６９１７号

【特許文献13】国際特許出願公開第２０１２０６６０６５号

【特許文献14】国際特許出願公開第２０１２０６６０７０号

【特許文献15】国際特許出願公開第２０１２１０１０６２号

【特許文献16】国際特許出願公開第２０１２１０１０６３号

【特許文献17】国際特許出願公開第２０１２１０１０６４号

【特許文献18】国際特許出願公開第２０１２１０１０６５号

【特許文献19】国際特許出願公開第２０１２１０１０６６号

【特許文献20】国際特許出願公開第２０１３０３７８９６号

【特許文献21】国際特許出願公開第２０１３０３７８９４号

【特許文献22】国際特許出願公開第２００４００９５６２号

【特許文献23】国際特許出願公開第２００４０７２０６３号

【特許文献24】国際特許出願公開第２０１０００９１５５号

【特許文献25】国際特許出願公開第２００３０３７３４６号（これは、ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１及びＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に対応する）

【特許文献26】国際特許出願公開第２００５０３７８００号

【特許文献27】国際特許出願公開第２００８０２５５５６号

【特許文献28】国際特許出願公開第２００２０６６４８１号

【特許文献29】国際特許出願公開第２００８１０９９４３号

【特許文献30】国際特許出願公開第２００９０３２８６１号

【特許文献31】国際特許出願公開第２０１１０４６９７０号

【特許文献32】国際特許出願公開第２０１２１４２３２９号

【特許文献33】国際特許出願公開第２０１２１３９４９９号

【非特許文献】

【0046】

【非特許文献1】Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ９， １６９７， ２０１０

【非特許文献2】Ｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２９， ５８８， ２００８

【非特許文献3】Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １９， ５３５， ２００５

【非特許文献4】Ｚｈｏｕ ＆ Ｙｉｋ， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ ７０， ６４６， ２００６

【非特許文献5】Ｗａｎｇ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２９， ３０２， ２００８

【非特許文献6】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２５， １７７５， ２００６

【非特許文献7】Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｖｉｒｏｌ． ８０， ４７８１， ２００６

【非特許文献8】Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ６， １８５６， ２００７

【非特許文献9】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７， １１１１−１１２１， ２０１０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0047】

ＣＤＫのさまざまな阻害薬が知られているという事実にもかかわらず、従来技術から知られている化合物を越える下記のような１以上の有利点を提供する、疾患（例えば、過増殖性疾患、ウイルス疾患及び／又は心臓の疾患）を治療するのに使用される選択的ＣＤＫ９阻害薬が依然として求められている：
・ 改善された活性及び／又は効力；
・ 個々の治療の必要性による有益なキナーゼ選択性プロフィール；
・ 改善された副作用プロフィール〔例えば、炭酸脱水酵素の阻害が低減されることによる、例えば、より少ない望ましくない副作用、副作用のより低い強度、又は、低減された（細胞）毒性〕；
・ 改善された物理化学的特性〔例えば、静脈内投与に関して、例えば、水中、体液中及び水性製剤中の改善された溶解性〕；
・ 改善された薬物動態学的特性〔例えば、投薬量を低下させること又は投薬計画を容易にすることを可能とする薬物動態学的特性〕；
・ 薬物物質のより容易な製造〔例えば、より短い合成経路又はより容易な精製による、薬物物質のより容易な製造〕。

【0048】

本発明の特定の目的は、従来技術から知られている化合物と比較した場合、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較してＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して増強された選択性を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。

【0049】

本発明の別の目的は、従来技術から知られている化合物と比較してＣＤＫ９活性を阻害する能力が増強されている（ここで、該能力は、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対するより低いＩＣ_５０値によって実証される）ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。

【0050】

本発明の別の目的は、従来技術から知られている化合物と比較して高いＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する能力が増強されているＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。

【0051】

本発明の別の目的は、従来技術から知られている化合物と比較して腫瘍細胞系（例えば、ＨｅＬａ）において改善された抗増殖活性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することである。

【0052】

さらに、従来技術から知られている化合物と比較した場合、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較してＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して高い選択性を示す、及び／又は、ＣＤＫ９活性を阻害する能力が増強されている、及び／又は、腫瘍細胞系（例えば、ＨｅＬａ）において改善された抗増殖活性を示す、及び／又は、従来技術から知られている化合物と比較して高いＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を阻害する能力が増強されている、ＣＤＫ９キナーゼ阻害薬を提供することも本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0053】

本発明は、一般式（Ｉ）

【化1】

【0054】

〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−又はヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２は、

【化2】

【0055】

から選択される基を表し；
Ｒ^３、Ｒ^４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８は、以下の、
（ａ） Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｂ） Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基［ここで、該シクロアルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｃ） ヘテロシクリル−基［ここで、該ヘテロシクリル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｄ） フェニル基［ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｅ） ヘテロアリール基［ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｆ） フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｇ） ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｈ） Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｉ） ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
から選択される基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；又は、
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はベンジルから選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0056】

本発明は、一般式（Ｉ）

【化3】

【0057】

〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−又はヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２は、

【化4】

【0058】

から選択される基を表し；
Ｒ^３、Ｒ^４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８は、以下の、
（ａ） Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｂ） Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基［ここで、該シクロアルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｃ） ヘテロシクリル−基［ここで、該ヘテロシクリル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｄ） フェニル基［ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｅ） ヘテロアリール基［ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｆ） フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｇ） ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｈ） Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｉ） ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
から選択される基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；又は、
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0059】

本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される以下で引用されている式で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され且つ以下において代表的な実施形態として言及されている化合物並びにその塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物である（ここで、式（Ｉ）に包含され且つ以下で言及されている化合物は、未だ塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物ではない）。

【0060】

本発明の化合物は、それらの構造に応じて、立体異性形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に純粋な成分は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのそのような混合物から、既知方法で単離することができる。

【0061】

本発明の化合物が互変異性体形態で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。

【0062】

さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として若しくは遊離酸として若しくは両性イオンとして存在し得るか、又は、塩の形態で存在し得る。該塩は、任意の塩、製薬学において慣習的に使用される有機又は無機の付加塩、特に、任意の生理学的に許容される有機又は無機の付加塩であり得る。

【0063】

本発明の目的のために好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、それ自体製薬用途にはに適していないが、例えば、本発明の化合物を単離又は精製するために使用することが可能な塩も、同様に包含される。

【0064】

用語「生理学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を表す。例えば、「Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９」を参照されたい。

【0065】

本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、例えば、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩〔例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸の塩〕、又は、有機酸〔例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、又は、チオシアン酸〕との酸付加塩が包含される。

【0066】

本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、さらにまた、慣習的な塩基の塩、例えば、例として、及び、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、及び、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、及び、マグネシウム塩）、及び、アンモニア又は１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン〔例えば、例として、及び、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基、及び、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール〕から誘導されるアンモニウム塩も包含される。さらに、本発明の化合物は、第４級アンモニウムイオン〔例えば、塩基性窒素含有基を低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル及び臭化ブチル、並びに、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル及びヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート及びジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル及び塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル及び臭化ステアリル、並びに、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル及びヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの物質で４級化することによって得ることが可能な第４級アンモニウムイオン〕と塩を形成することも可能である。適切な第４級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム又はＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムである。

【0067】

本発明は、単塩としての、又は、該単塩の任意の比率の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての塩を包含する。

【0068】

溶媒和物は、配位によって溶媒分子と固体状態又は液体状態にある錯体を形成している、本発明化合物のそのような形態に関して本発明の目的のために使用される用語である。水和物は、溶媒和物の特別な形態であって、この場合、該配位は水と共に生じている。本発明の範囲内において、溶媒和物としては、水和物が好ましい。

【0069】

本発明は、本発明化合物の適切な全ての同位体異型も包含する。本発明化合物の同位体異型は、少なくとも１つの原子が、原子番号は同じであるが原子質量は自然界で通常又は優先的に見いだされる原子質量とは異なっている原子で置き換えられている本発明化合物であると定義される。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、例えば、^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉ及び^１３１Ｉなどを挙げることができる。本発明化合物の特定の同位体異型（例えば、^３Ｈ又は^１４Ｃなどの１以上の放射性同位体が組み込まれている同位体異型）は、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。トリチウム化された同位体及び炭素−１４（即ち、^１４Ｃ）の同位体は、製造及び検出が容易であるので、特に好ましい。さらに、同位体（例えば、重水素）で置換することは、より大きな代謝安定性に起因する治療上の特定の有利点（例えば、インビボ半減期の長期化、又は、必要とされる用量の低減）をもたらすことができ、従って、状況によっては、好ましい。本発明化合物の同位体異型は、一般に、当業者には知られている慣習的な方法によって、例えば、適切な試薬の適切な同位体異型を用いて、以下の実施例において記載されている調製又は例証されている方法によって、調製することができる。

【0070】

さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」には、それ自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内におけるその滞留期間中に、本発明の化合物に（例えば、代謝又は加水分解によって）変換される化合物が包含される。

【0071】

さらに、本発明は、本発明化合物の可能な全ての結晶形態、又は、可能な全ての多形体（単一の多形体として、又は、任意の比率における２種類以上の多形体の混合物として）を包含する。

【0072】

従って、本発明は、本発明化合物の可能な全ての塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）、及び、本発明化合物の単一の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）としての本発明化合物のジアステレオ異性体形態、又は、本発明化合物の２種類以上の塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）の混合物としての本発明化合物のジアステレオ異性体形態、又は、任意の比率におけるジアステレオ異性体形態を包含する。

【0073】

本発明の目的のために、置換基は、別途特定されていない限り、以下の意味を有する。

【0074】

用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、特に、塩素又はフッ素を表し、好ましくは、フッ素を表す。

【0075】

用語「アルキル」は、具体的に示されている数の炭素原子（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子）を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎｅｏ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、又は、１，２−ジメチルブチルなどを表す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合、用語「アルキル」は、一般に、１〜９個、特に、１〜６個、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを表す。特に、該アルキル基は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」）〔例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル−、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎｅｏ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、又は、１，２−ジメチルブチル〕。好ましくは、該アルキル基は、１、２又は３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」）〔メチル、エチル、ｎ−プロピル、又は、イソプロピル〕。

【0076】

用語「Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル」は、好ましくは、１つの二重結合を含有し且つ２又は３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基（「Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル」）を意味するものと理解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル又はイソプロペニル基である。

【0077】

用語「Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル」は、好ましくは、１つの三重結合を含有し且つ２又は３個の炭素原子を含んでいる直鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。該Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル又はプロパ−２−イニル基である。

【0078】

用語「Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４、５、６又は７個の炭素原子を含有する飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解される。該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基である。該シクロアルキル環は、非芳香族であるが、しかしながら、場合により、１以上の二重結合を含むことができ（例えば、シクロアルケニル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル基）、ここで該環と該分子の残余部分の結合は、該環の飽和であっても又は不飽和であってもよい任意の炭素原子に対する結合であり得る。特に、該シクロアルキル基は、Ｃ_４−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル又はシクロヘキシル基である。

【0079】

用語「Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４又は５個の炭素原子を含有する飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解される。特に、該Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル基である。好ましくは、該「Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル」基は、シクロプロピル基である。

【0080】

用語「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４、５又は６個の炭素原子を含有する飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解される。特に、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。

【0081】

用語「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」基は、好ましくは、上記で定義されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基において、その水素原子のうちの１つが上記で定義されているＣ_１−Ｃ_３−アルキル基（ここで、該アルキル基が、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基を当該分子に連結している）で置き換えられているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を意味するものと理解される。特に、該「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」は、「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−」であり、好ましくは、それは、「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−メチル−」基である。

【0082】

用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分的不飽和の一価の単環式炭化水素環又は二環式炭化水素環（ここで、該炭化水素環は、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を含有し、さらに、酸素、硫黄、窒素から選択される１、２又は３のヘテロ原子含有基も含んでいる）を意味するものと理解される。特に、用語「ヘテロシクリル」は、「４〜１０員のヘテロ環式環」を意味するものと理解される。

【0083】

用語「４〜１０員のヘテロ環式環」は、飽和又は部分的不飽和の一価の単環式炭化水素環又は二環式炭化水素環（ここで、該炭化水素環は、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を含有し、さらに、酸素、硫黄、窒素から選択される１、２又は３のヘテロ原子含有基も含んでいる）を意味するものと理解される。Ｃ_３−Ｃ_９−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を含有し、さらに、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいるヘテロシクリルを意味するものと理解される。従って、１個のヘテロ原子の場合、該環は、４〜１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、該環は、５〜１１員であり、及び、３個のヘテロ原子の場合、該環は、６〜１２員である。

【0084】

該ヘテロ環式環は、例えば、単環式ヘテロ環式の環、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、１，４−ジオキサニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，３−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル又はキヌクリジニル基などである。場合により、該ヘテロ環式環は、１以上の二重結合を含有でき（例えば、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，３−ジオキソリル、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル又は４Ｈ−１，４−チアジニル基）、又は、それはベンゾ縮合されていてもよい。

【0085】

特に、Ｃ_３−Ｃ_７−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６又は７個の炭素原子を含有し、さらに、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいるヘテロシクリルを意味するものと理解される。従って、１個のヘテロ原子の場合、該環は、４〜８員であり、２個のヘテロ原子の場合、該環は、５〜９員であり、及び、３個のヘテロ原子の場合、該環は、６〜１０員である。

【0086】

特に、Ｃ_３−Ｃ_６−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５又は６個の炭素原子を含有し、さらに、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいるヘテロシクリルを意味するものと理解される。従って、１個のヘテロ原子の場合、該環は、４〜７員であり、２個のヘテロ原子の場合、該環は、５〜８員であり、及び、３個のヘテロ原子の場合、該環は、６〜９員である。

【0087】

特に、用語「ヘテロシクリル」は、３、４又は５個の炭素原子と１、２又は３の上記ヘテロ原子含有基を含んでいるヘテロ環式環（「４〜８員のヘテロ環式環」）であると理解される。より特定的には、該環は、４又は５個の炭素原子と１、２又は３の上記ヘテロ原子含有基含有することができる（「５〜８員のヘテロ環式環」）。より特定的には、該ヘテロ環式環は、「６員ヘテロ環式環」であり、これは、４個の炭素原子及び２の上記ヘテロ原子含有基を含んでいるか、又は、５個の炭素原子と１の上記ヘテロ原子含有基を含んでいると理解され、好ましくは、４個の炭素原子と２の上記ヘテロ原子含有基を含んでいると理解される。

【0088】

用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」基は、好ましくは、上記で定義されているヘテロシクリル（好ましくは、いずれも上記で定義されている、４〜７員のヘテロ環式環、さらに好ましくは、５〜７員のヘテロ環式環）において、その水素原子のうちの１つが上記で定義されているＣ_１−Ｃ_３−アルキル基（ここで、該アルキル基が、該ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基を当該分子に連結している）で置き換えられているヘテロシクリル（好ましくは、いずれも上記で定義されている、４〜７員のヘテロ環式環、さらに好ましくは、５〜７員のヘテロ環式環）を意味するものと理解される。特に、該「ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」は、「ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−」であり、好ましくは、それは、ヘテロシクリル−メチル−基である。

【0089】

用語「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−」は、好ましくは、式−Ｏ−アルキル［式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている］で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基又はそれらの異性体）を意味するものと理解される。特に、該「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−」基は、「Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−」、「Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−」、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ基であり、好ましくは、メトキシ又はエトキシ基である。

【0090】

用語「Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−」は、好ましくは、上記に定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−基において、その水素原子のうちの１個以上が１個以上のフルオロ原子で同一であるように又は異なるように置き換えられているＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−基を意味するものと理解される。該Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−基は、例えば、１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキ−シであり、特に、「Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−」基である。

【0091】

用語「アルキルアミノ−」は、好ましくは、上記で定義されている１つの直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものと理解される。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルアミノ−は、１、２又は３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ−は１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味する。用語「アルキルアミノ−」には、例えば、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−又はｎ−ヘキシルアミノ−などが包含される。

【0092】

用語「ジアルキルアミノ−」は、好ましくは、上記で定義されている互いに独立した２つの直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものと理解される。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）−ジアルキルアミノ−は、２つのアルキル基（ここで、該アルキル基は、それぞれ、１つのアルキル基当たり１〜３個の炭素原子を有する）を有するジアルキルアミノ基表す。用語「ジアルキルアミノ−」には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−及びＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−などが包含される。

【0093】

用語「環状アミン」は、好ましくは、環状のアミン基を意味するものと理解される。好ましくは、環状アミンは、４〜１０個（好ましくは、４〜７個）の環原子を有する飽和単環式基において、その少なくとも１個の環原子が窒素原子である飽和単環式基を意味する。適切な環状アミンは、特に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、これらは、場合により、１又は２のメチル基で置換され得る。

【0094】

用語「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」又は同じ意味で使用される用語「Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル−」は、好ましくは、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基（ここで、用語「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」は、上記で定義されている）において、１個以上の水素原子がハロゲン原子で同一であるように又は異なるように（即ち、１個のハロゲン原子は、別のハロゲン原子から独立している）置き換えられている飽和一価炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、フッ素である。好ましいハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３又は−ＣＨ_２ＣＦ_３であり、好ましくは、それは、−ＣＦ_３である。

【0095】

用語「フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」は、好ましくは、フェニル基において、その水素原子のうちの１つが上記で定義されているＣ_１−Ｃ_３−アルキル基（ここで、該アルキル基が、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基を当該分子に連結している）で置き換えられているフェニル基を意味するものと理解される。特に、「フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−であり、好ましくは、それは、ベンジル基である。

【0096】

用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子を有する一価芳香族環系（「５〜１４員のヘテロアリール」基）、特に、５個の環原子を有する一価芳香族環系（「５員ヘテロアリール」）又は６個の環原子を有する一価芳香族環系（「６員ヘテロアリール」）又は９個の環原子を有する一価芳香族環系（「９員ヘテロアリール」）又は１０個の環原子を有する一価芳香族環系（「１０員ヘテロアリール」）〔ここで、該一価芳香族環系は、少なくとも１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、例えば、酸素、窒素又は硫黄である）を含んでおり、及び、該一価芳香族環系は、単環式、二環式又は三環式であることができ、さらに、いずれの場合にも、ベンゾ縮合され得る〕を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、以下のものから選択される：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど、及び、そのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；又は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、及び、そのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；又は、アゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、及び、そのベンゾ誘導；又は、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、キサンテニル又はオキセピニル。好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールから選択される。

【0097】

用語「５員ヘテロアリール」は、好ましくは、５個の環原子を有する一価芳香族環系〔ここで、該一価芳香族環系は、少なくとも１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、例えば、酸素、窒素又は硫黄である）を含んでいる〕を意味するものと理解される。特に、「５員ヘテロアリール」は、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルから選択される。

【0098】

用語「６員ヘテロアリール」は、好ましくは、６個の環原子を有する一価芳香族環系〔ここで、該一価芳香族環系は、少なくとも１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、そして、例えば、酸素、窒素又は硫黄である）を含んでいる〕を意味するものと理解される。特に、「６員ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。

【0099】

用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」は、好ましくは、いずれも上記で定義されているヘテロアリール、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基において、その水素原子のうちの１つが上記で定義されているＣ_１−Ｃ_３−アルキル基（ここで、該アルキル基が、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基を当該分子に連結している）で置き換えられているヘテロアリール、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基を意味するものと理解される。特に、該「ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、ピリミジニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−であり、好ましくは、ピリジニルメチル−又はピリジニルエチル−又はピリミジニルエチル又はピリミジニルプロピル−基である。

【0100】

本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」は、結合電子を受け取る安定な化学種として化学反応において除去される原子又は原子の群を意味する。好ましくは、脱離基は、以下のものを含む群から選択される：ハロ、特に、クロロ、ブロモ又はヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、及び、（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ。

【0101】

用語「Ｃ_１−Ｃ_１０」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル」の定義に関連して、使用される場合、１〜１０の有限数の炭素原子（即ち、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ_１−Ｃ_１０」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０、Ｃ_１−Ｃ_９、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_７、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_２−Ｃ_１０、Ｃ_２−Ｃ_９、Ｃ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_７、Ｃ_２−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、Ｃ_３−Ｃ_１０、Ｃ_３−Ｃ_９、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_７、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_１０、Ｃ_４−Ｃ_９、Ｃ_４−Ｃ_８、Ｃ_４−Ｃ_７、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_５−Ｃ_１０、Ｃ_５−Ｃ_９、Ｃ_５−Ｃ_８、Ｃ_５−Ｃ_７、Ｃ_５−Ｃ_６、Ｃ_６−Ｃ_１０、Ｃ_６−Ｃ_９、Ｃ_６−Ｃ_８、Ｃ_６−Ｃ_７、Ｃ_７−Ｃ_１０、Ｃ_７−Ｃ_９、Ｃ_７−Ｃ_８、Ｃ_８−Ｃ_１０、Ｃ_８−Ｃ_９、Ｃ_９−Ｃ_１０としても解釈されるものと理解される。

【0102】

同様に、本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ_１−Ｃ_６」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ」の定義に関連して、使用される場合、１〜６の有限数の炭素原子（即ち、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ_１−Ｃ_６」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_２−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_５−Ｃ_６としても解釈されるものと理解される。

【0103】

同様に、本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ_１−Ｃ_３」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ」又は「Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ」の定義に関連して、使用される場合、１〜３の有限数の炭素原子（即ち、１、２又は３個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ_１−Ｃ_３」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_２−Ｃ_３としても解釈されるものと理解される。

【0104】

さらに、本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ_３−Ｃ_６」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」の定義に関連して、使用される場合、３〜６の有限数の炭素原子（即ち、３、４、５又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ_３−Ｃ_６」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_５−Ｃ_６としても解釈されるものと理解される。

【0105】

さらに、本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ_３−Ｃ_７」は、本明細書を通して、例えば、「Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル」の定義に関連して、使用される場合、３〜７の有限数の炭素原子（即ち、３、４、５、６又は７個の炭素原子、特に、３、４、５又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ_３−Ｃ_７」は、その中に包含される任意の下位範囲、例えば、Ｃ_３−Ｃ_７、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_７、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_５−Ｃ_７、Ｃ_５−Ｃ_６、Ｃ_６−Ｃ_７としても解釈されるものと理解される。

【0106】

結合における記号

【化5】

【0107】

は、分子における結合部位を示している。

【0108】

本明細書中で使用される場合、用語「１回以上」は、例えば、本発明の一般式で表される化合物の置換基の定義において、１、２、３、４又は５回、特に１、２、３又は４回、さらに特に、１、２又は３回、さらに一層特に、１又は２回を意味するものと理解される。

【0109】

複数の形態の用語である化合物、塩、水和物、溶媒和物などが本明細書において使用されている場合、これは、単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味する。

【発明を実施するための形態】

【0110】

別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２は、

【化6】

【0111】

から選択される基を表し；
Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基又はハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８は、以下の
（ａ） Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｂ） フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｃ） ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｄ） Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｅ） ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
から選択される基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン 、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；又は、
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ^１２は、水素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0112】

別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２は、

【化7】

【0113】

から選択される基を表し；
Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^８は、以下の
（ａ） Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｂ） フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｃ） ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｄ） Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｅ） ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
から選択される基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン 、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し；又は、
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0114】

好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−又はＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキル基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２は、

【化8】

【0115】

から選択される基を表し；
Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル又はフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンから選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^８は、以下の
（ａ） Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｂ） フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｃ） ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］；
から選択される基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−又はベンジル基から選択される基［ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択される基を表し；又は、
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成し；
Ｒ^１２は、水素又はＣ_１−Ｃ_２−アルキルから選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0116】

好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−又はＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキル基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２は、

【化9】

【0117】

から選択される基を表し；
Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ）_２又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンから選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^８は、以下の
（ａ） Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｂ） フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｃ） ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］；
から選択される基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、ベンジル基から選択される基［ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択される基を表し；又は、
Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0118】

好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該基は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２は、

【化10】

【0119】

から選択される基を表し；
Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ベンジル基又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−から選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0120】

好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該基は、、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ^２は、

【化11】

【0121】

から選択される基を表し；
Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子を表し；
Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表し；
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ベンジル基又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−から選択される基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0122】

特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^２は、基

【化12】

【0123】

を表し；
Ｒ^３は、水素原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ^４は、水素原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子を表し；
Ｒ^６は、フルオロ原子を表し；
Ｒ^７は、水素を表し；
Ｒ^８は、メチル基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0124】

特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^２は、基

【化13】

【0125】

を表し；
Ｒ^３は、水素原子又はクロロ原子を表し；
Ｒ^４は、水素原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９から選択される基を表し；
Ｒ^６は、水素、パラ−フルオロ又はパラ−クロロを表し（ここで、「パラ」は、当該分子の残余部分に対するＲ^２の結合点を示している）；
Ｒ^７は、水素を表し；
Ｒ^８は、メチル基を表し；
Ｒ^９は、トリフルオロメチル基を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0126】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、メチル又はエチル基を表し；
Ｒ^２は、４−フルオロ−２−メトキシフェニル基を表し；
Ｒ^３は、水素原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ^４は、水素原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0127】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、メチル基を表し；
Ｒ^２は、４−フルオロ−２−メトキシフェニル基を表し；
Ｒ^３は、水素原子又はクロロ原子を表し；
Ｒ^４は、水素原子を表し；
Ｒ^５は、水素原子を表す〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩に関する。

【0128】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−又はヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0129】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル−、４〜７員のヘテロ環式環、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−又はヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基［ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミンの群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0130】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0131】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0132】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリール基［ここで、該基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミンの群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0133】

別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0134】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロパン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はフェニルから選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシル又はメトキシの群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0135】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル又はフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシの群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0136】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル又はフェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−から選択される基［ここで、該基は、ヒドロキシ又はＣ_１−Ｃ_３−アルコキシの群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0137】

好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−又はＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキル基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0138】

好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−又はＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキル基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0139】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＮＨ_２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0140】

好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該基は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0141】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルから選択される基［ここで、該基は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0142】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロパン−２−イル、シクロプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される基［ここで、該基は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0143】

好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該基は、ヒドロキシ又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0144】

特に好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0145】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、メチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0146】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、メチル又はエチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0147】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は、エチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0148】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^２は、

【化14】

【0149】

から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0150】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^２は、

【化15】

【0151】

から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0152】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^２は、

【化16】

【0153】

から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0154】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^２は、

【化17】

【0155】

から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0156】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^２は、

【化18】

【0157】

を表す〕で表される化合物に関する。

【0158】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^２は、４−フルオロ−２−メトキシフェニル−基を表す〕で表される化合物に関する。

【0159】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0160】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基又はハロＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し、及び、Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0161】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基又はフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し、及び、Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0162】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し、及び、Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0163】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し、及び、Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0164】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子を表し、及び、Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0165】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し、及び、Ｒ^４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0166】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子又はクロロ原子を表し、及び、Ｒ^４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0167】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、メチル又はトリフルオロメチル基を表し、及び、Ｒ^４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0168】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子又はクロロ原子を表し、及び、Ｒ^４は水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0169】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。、
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0170】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0171】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基又はハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0172】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基又はフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表す〕で表される化合物に関する。

【0173】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル又はフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0174】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基又はフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0175】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0176】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子又はフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0177】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0178】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0179】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0180】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0181】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、フルオロ原子若しくはクロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0182】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、クロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0183】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子、クロロ原子、又は、メチル若しくはトリフルオロメチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0184】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、メチル又はトリフルオロメチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0185】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、トリフルオロメチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0186】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、メチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0187】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素、フルオロ又はクロロ原子から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0188】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、フルオロ又はクロロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0189】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子又はフルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0190】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、フルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0191】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子又はクロロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0192】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0193】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^３は、クロロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0194】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0195】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0196】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0197】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、水素、フルオロ又はクロロ原子から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0198】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、フルオロ又はクロロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0199】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、水素原子又はフルオロ原子から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0200】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、フルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0201】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0202】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0203】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0204】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0205】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ）_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0206】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンから選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0207】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ）_２又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又は環状アミンから選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0208】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、メチル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0209】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ）_２、メチル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0210】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２、メチル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0211】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ）_２、メチル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0212】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ^１２）_２から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0213】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、シアノ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２ＯＰ（ＯＲ）_２から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0214】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0215】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0216】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0217】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子又はシアノ基から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0218】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0219】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表す〕で表される化合物に関する。

【0220】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１を表す〕で表される化合物に関する。

【0221】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９を表す〕で表される化合物に関する。

【0222】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、シアノ基を表す〕で表される化合物に関する。

【0223】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0224】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0225】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６、Ｒ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0226】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６及びＲ^７は、互いに独立して、水素若しくはフルオロ原子又はＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0227】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６及びＲ^７は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子又はクロロ原子から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0228】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６及びＲ^７は、互いに独立して、水素又はフルオロ原子から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0229】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、水素、パラ−フルオロ又はパラ−クロロを表し（ここで、「パラ」は、当該分子の残余部分に対するＲ^２の結合点を示している）、及び、Ｒ^７は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0230】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、パラ−フルオロを表し（ここで、「パラ」は、当該分子の残余部分に対するＲ^２の結合点を示している）、及び、Ｒ^７は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0231】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、フルオロ原子を表し、及び、Ｒ^７は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0232】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0233】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0234】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0235】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0236】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、フルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0237】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、クロロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0238】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、水素、パラ−フルオロ又はパラ−クロロを表す（ここで、「パラ」は、当該分子の残余部分に対するＲ^２の結合点を示している）〕で表される化合物に関する。

【0239】

特に好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^６は、パラ−フルオロを表す（ここで、「パラ」は、当該分子の残余部分に対するＲ^２の結合点を示している）〕で表される化合物に関する。

【0240】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^７は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0241】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^７は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0242】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^７は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0243】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^７は、フルオロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0244】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^７は、クロロ原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0245】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^７は、水素原子を表す〕で表される化合物に関する。

【0246】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0247】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0248】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0249】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールの群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−ヘテロシクリル−、フェニル−又はヘテロアリール基は、ハロゲンから選択される１の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0250】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基［ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0251】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0252】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、メチル、（^２Ｈ_３）メチルから選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0253】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、メチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0254】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、メチル又はエチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0255】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、エチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0256】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基［ここで、該シクロアルキル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0257】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、シクロペンチル又はシクロヘキシル基［ここで、該シクロペンチル又はシクロヘキシル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0258】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロシクリル−基［ここで、該ヘテロシクリル−基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0259】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、４〜７員のヘテロ環式環［ここで、該ヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0260】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル基［ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0261】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル基［ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0262】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル基［ここで、該フェニル基は、ハロゲン、ジアルキルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0263】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロアリール基［ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0264】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロアリール基［ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0265】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロアリール基［ここで、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、ジアルキルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0266】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0267】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0268】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0269】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ベンジル基［ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0270】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0271】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミンの群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0272】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0273】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン又はＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0274】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。

【0275】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基［ここで、該フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基のフェニル基は、ハロゲン又はＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0276】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基を表す〕で表される化合物に関する。

【0277】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ベンジル基［ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン又はＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0278】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ベンジル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0279】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0280】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0281】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0282】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−基［ここで、該ピリジル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0283】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0284】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のピリジル基は、ハロゲン又はＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0285】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ピリジル−ＣＨ_２−基［ここで、該ピリジル−ＣＨ_２−基のピリジル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0286】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ピリジル−ＣＨ_２−基［ここで、該ピリジル−ＣＨ_２−基のピリジル基は、ハロゲン又はＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0287】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0288】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−ＣＨ_２−基［ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−ＣＨ_２−基のＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0289】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、シクロヘキシル−ＣＨ_２−又はシクロペンチル−ＣＨ_２−基［ここで、該シクロヘキシル−ＣＨ_２−又はシクロペンチル−ＣＨ_２−基のシクロヘキシル又はシクロペンチル基は、フルオロ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0290】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基［ここで、該ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0291】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^８は、ヘテロシクリル−ＣＨ_２−基［ここで、該ヘテロシクリル−ＣＨ_２−基のヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１又は２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0292】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0293】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0294】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0295】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル又はベンジル基から選択される基［ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0296】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、ベンジル基から選択される基［ここで、該ベンジル基のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から同一であるように又は異なるように選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0297】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0298】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基［ここで、該アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−で置換されていてもよ］を表す〕で表される化合物に関する。

【0299】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ベンジル又はトリフルオロメチルから選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0300】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^９は、トリフルオロメチル基を表す〕で表される化合物に関する。

【0301】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表し、又は、Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。

【0302】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0303】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択される基を表し、又は、Ｒ^１０とＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、環状アミンを形成する〕で表される化合物に関する。

【0304】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は、互いに独立して、水素又はＣ_１−Ｃ_２−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0305】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は、互いに独立して、水素又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル−を表す〕で表される化合物に関する。

【0306】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は、水素を表す〕で表される化合物に関する。

【0307】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0308】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0309】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0310】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０は、水素又はＣ_１−Ｃ_２−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0311】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１０は、水素を表す〕で表される化合物に関する。

【0312】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールから選択される基［ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、−ＮＨ_２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−フルオロアルコキシ−から同一であるように又は異なるように選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］を表す〕で表される化合物に関する。

【0313】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ベンジルから選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0314】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0315】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１１は、水素又はＣ_１−Ｃ_２−アルキルから選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0316】

特に好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１１は、水素を表す〕で表される化合物に関する。

【0317】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はベンジルから選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0318】

好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１２は、水素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0319】

好ましい別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１２は、水素又はＣ_１−Ｃ_２−アルキルから選択される基を表す〕で表される化合物に関する。

【0320】

本発明が上記で記載されている式（Ｉ）で表される化合物の本発明の任意の実施形態の範囲内にある任意の下位組合せに関するということは、理解される。

【0321】

好ましい別の実施形態において、本発明は、以下の材料及び方法のセクションにおいて記載されている方法１ａに従って測定した場合、式（Ｉ）で表される個々の化合物の別の立体異性体と比較してＣＤＫ９に対するＩＣ_５０がより低いことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の特定の立体異性体に関する。

【0322】

好ましい別の実施形態において、本発明は、以下の材料及び方法のセクションにおいて記載されている方法１ｂに従って測定した場合、式（Ｉ）で表される個々の化合物の別の立体異性体と比較して高ＡＴＰ濃度におけるＣＤＫ９に対するＩＣ_５０がより低いことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の特定の立体異性体に関する。

【0323】

好ましい別の実施形態において、本発明は、以下の材料及び方法のセクションにおいて記載されている方法１ａ（ＣＤＫ９）及び方法２（ＣＤＫ２）に従って測定した場合、式（Ｉ）で表される個々の化合物の別の立体異性体と比較してＣＤＫ２に対するよりもＣＤＫ９に対して選択性が高いことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の特定の立体異性体に関する。

【0324】

好ましい別の実施形態において、本発明は、以下の材料及び方法のセクションにおいて記載されている方法３に従って測定した場合、式（Ｉ）で表される個々の化合物の別の立体異性体と比較して腫瘍細胞系（例えば、ＨｅＬａ）における坑増殖活性が高いことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の特定の立体異性体に関する。

【0325】

好ましい別の実施形態において、本発明は、以下の材料及び方法のセクションにおいて記載されている方法４に従って測定した場合、式（Ｉ）で表される個々の化合物の別の立体異性体と比較して水溶性（例えば、ｐＨ６．５の水中において）であることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の特定の立体異性体に関する。

【0326】

好ましい別の実施形態において、本発明は、以下の材料及び方法のセクションにおいて記載されている方法５に従って測定した場合、式（Ｉ）で表される個々の化合物の別の立体異性体と比較してＣａｃｏ−２細胞単層を通過するより高い増大した見かけのＣａｃｏ−２透過性（Ｐ_ａｐｐＡ−ｂ）を特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の特定の立体異性体に関する。

【0327】

さらに特定的には、本発明は、本明細書の下記に記載されている実施例セクションにおいて開示されている式（Ｉ）で表される化合物を包含する。

【0328】

極めて特に好ましいのは、上記で記載されている好ましい実施形態のうちの２つ以上の組合せである。

【0329】

特に、本発明の好ましい対象は、以下の化合物、及び、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩である：
・ （ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン；
・ ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー１；
・ ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー２；
・ （ｒａｃ）−Ｎ−｛６−クロロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
・ Ｎ−｛６−クロロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー１；
・ Ｎ−｛６−クロロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー２；
・ （ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン；
・ ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー１；
・ ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン、エナンチオマー２；
・ （ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン；
・ （ｒａｃ）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン。

【0330】

。

【0331】

概括的に又は好ましい範囲内で、詳細に説明されてきたラジカルの上記定義は、式（Ｉ）で表される最終生成物にも適用され、さらに、同様に、いずれの場合にも当該調製において必要とされる出発物質及び中間体にも適用される。

【0332】

本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該調製方法においては、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、水素を表す〕で表されるＮ−非保護スルホキシイミンを適切な試薬と反応させて、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^５は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりであるが、水素とは異なっている〕で表されるＮ−官能基化スルホキシイミンを生成させ、

【化19】

【0333】

及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる。

【0334】

本発明は、さらに、式（６）〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該調製方法においては、式（５）

【化20】

【0335】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を、溶媒としての環状エーテルの中で、ｔｅｒｔ−ブタノールのアルカリ塩の存在下で、トリフルオロアセトアミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと反応させて、式（６）

【化21】

【0336】

で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（６）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる。

【0337】

本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該調製方法においては、式（６）

【化22】

【0338】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を、溶媒としての式［Ｃ_１−Ｃ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル］で表される脂肪族ケトンの中で、過マンガン酸のアルカリ塩を用いて酸化し、その後、式（６）で表される化合物の中に存在しているトリフルオロアセチル基が上記酸化プロセスに際して切断されなかった場合には、その得られた中間体をアルコール性溶媒の中で適切な塩基で処理することによって該トリフルオロアセチル基を除去して、式（Ｉ）

【化23】

【0339】

〔式中、Ｒ^５は水素である〕
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる。

【0340】

本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該調製方法においては、式（６）

【化24】

【0341】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を、式［Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−ＯＨ］で表される脂肪族アルコール、水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される溶媒又はそれらの混合物の中で、ペルオキソ一硫酸系酸化剤で酸化して、式（Ｉ）

【化25】

【0342】

〔式中、Ｒ^５は水素である〕
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる。

【0343】

本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該調製方法においては、式（５）

【化26】

【0344】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を、溶媒としての環状エーテルの中で、ｔｅｒｔ−ブタノールのアルカリ塩の存在下で、トリフルオロアセトアミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと反応させて、式（６）

【化27】

【0345】

で表される化合物を生成させ、次いで、式（６）で表される該化合物を、式［Ｃ_１−Ｃ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル］で表される脂肪族ケトン、式［Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−ＯＨ］で表される脂肪族アルコール、水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される溶媒又はそれらの混合物の中で、過マンガン酸のアルカリ塩及びペルオキソ一硫酸系酸化剤から選択される適切な酸化剤で酸化して、式（Ｉ）

【化28】

【0346】

〔式中、Ｒ^５は水素である〕
で表される化合物を生成させ、及び、得られた化合物を、場合により、適切な場合には、対応する（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換させる。

【0347】

本発明は、さらに、式（５）

【化29】

【0348】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物及びその塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩にも関する。

【0349】

本発明は、さらに、式（６）

【化30】

【0350】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩にも関する。

【0351】

本発明による化合物は、予測することが不可能であった有益な薬理学的及び薬物動態学的な作用スペクトルを示す。

【0352】

従って、それらは、ヒト及び動物における疾患を治療及び／又は予防するための薬物として使用するのに適している。

【0353】

本発明の範囲内において、用語「治療」には、予防も包含される。

【0354】

本発明による化合物の医薬活性は、ＣＤＫ９の阻害薬としてのそれらの作用により説明することができる。かくして、一般式（Ｉ）で表される化合物並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩は、ＣＤＫ９の阻害薬として用いられる。

【0355】

さらに、本発明による化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害することに関して、特に高い効力を示す（これは、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイにおける低いＩＣ_５０値によって実証される）。

【0356】

本発明に関連して、ＣＤＫ９に関するＩＣ_５０値は、以下の方法のセクションにおいて記載されている方法によって測定することができる。好ましくは、それは、以下の材料及び方法のセクションにおいて記載されている方法１ａ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従って測定される。

【0357】

驚くべきことに、一般式（Ｉ）で表される化合物並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩が、別のサイクリン依存性タンパク質キナーゼと比較して、好ましくは、ＣＤＫ２と比較して、ＣＤＫ９を選択的に阻害するということが分かった。かくして、一般式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの製薬上許容される塩は、好ましくは、ＣＤＫ９の選択的阻害薬として使用される。

【0358】

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ＣＤＫ２の阻害と比較して、有意に強くＣＤＫ９を阻害する。

【0359】

本発明に関連して、ＣＤＫ２に関するＩＣ_５０値は、以下の方法のセクションに記載されている方法によって測定することができる。好ましくは、それは、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法２（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ」）に従って測定する。

【0360】

さらに、従来技術に記載されているＣＤＫ９阻害薬と比較して、一般式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は、高ＡＴＰ濃度においてＣＤＫ９活性を阻害することに関して、驚くべき高い効力を示す（これは、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイにおける低いＩＣ_５０値によって実証される）。かくして、これらの化合物は、高い細胞内ＡＴＰ濃度に起因するＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ−結合ポケットと競合する可能性がより低い（Ｒ． Ｃｏｐｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００６， ５， ７３０−７３９）。この特性によって、本発明の化合物は、古典的なＡＴＰ競合性キナーゼ阻害薬（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と比較して、特に、より長期間にわたって細胞内のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を阻害することができる。このことは、患者又は動物に投与された後で薬物動態学的クリアランスが介在して低下する当該阻害薬の血清濃度における抗腫瘍細胞効力を増大させる。

【0361】

本発明に関連して、高いＡＴＰ濃度におけるＣＤＫ９に関するＩＣ_５０値は、以下の方法のセクションにおいて記載されている方法によって測定することができる。好ましくは、それは、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って測定する。

【0362】

さらに、式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は、腫瘍細胞系（例えば、ＨｅＬａ）において、従来技術において記載されているＣＤＫ９阻害薬と比較して改善された坑増殖活性を示す。本発明に関連して、腫瘍細胞系（例えば、ＨｅＬａ）における抗増殖活性は、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法３（「増殖アッセイ」）に従って測定する。

【0363】

さらに、式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は、驚くべきことに、従来技術に記載されている化合物と比較して、ｐＨ６．５の水中において、増大した溶解性を示す。

【0364】

本発明に関連して、ｐＨ６．５の水中における溶解性は、好ましくは、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法４ａ（「平衡振盪フラスコ溶解度アッセイ、水中における熱力学的溶解性（Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ Ｓｈａｋｅ Ｆｌａｓｋ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ， Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｗａｔｅｒ）」）に従って測定する。

【0365】

さらに、式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は、従来技術から知られている化合物と比較して、改善された薬物動態学的特性、例えば、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過する増大した見かけのＣａｃｏ−２透過性（Ｐ_ａｐｐＡ−ｂ）を特徴とする。

【0366】

さらに、式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は、従来技術から知られている化合物と比較して、改善された薬物動態学的特性、例えば、Ｃａｃｏ−２細胞単層を横切る基底区画から頂端区画への低減された流出比（流出比＝Ｐ_ａｐｐＢ−Ａ／Ｐ_ａｐｐＡ−Ｂ）を特徴とする。

【0367】

本発明に関連して、基底区画から頂端区画への見かけのＣａｃｏ−２透過性値（Ｐ_ａｐｐＡ−ｂ）又は流出比〔これは、比（（Ｐ_ａｐｐＢ−Ａ）／（Ｐ_ａｐｐＡ−Ｂ））として定義される〕は、好ましくは、以下の材料及び方法のセクションに記載されている方法５（「Ｃａｃｏ−２透過アッセイ」）に従って測定する。

【0368】

さらに、式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は、炭酸脱水酵素−１又は炭酸脱水酵素−２の有意な阻害を示さず（１０μＭを超えるＩＣ_５０値）、従って、従来技術に記載されているスルホンアミド基含有ＣＤＫ阻害薬（これは、炭酸脱水酵素−１又は炭酸脱水酵素−２を阻害する）と比較して、改善された副作用プロフィールを示す。本発明に関連して、炭酸脱水酵素−１及び炭酸脱水酵素−２の阻害は、好ましくは、以下の材料及び方法のセクションにおいて記載されている方法６（「炭酸脱水酵素アッセイ」）に従って測定する。

【0369】

本発明のさらなる対象は、疾患〔好ましくは、ＣＤＫ９活性に関連する疾患又はＣＤＫ９活性が介在する疾患、特に、過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患、さらに好ましくは、過増殖性疾患〕を治療及び／又は予防するための、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物の使用である。

【0370】

本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性又は発現を阻害するために使用することができる。従って、式（Ｉ）で表される化合物は、治療剤として有益であることが期待される。従って、別の実施形態において、本発明は、ＣＤＫ９活性に関連する疾患又はＣＤＫ９活性が介在する疾患の治療を必要とする患者におけるそのような疾患を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該患者に有効量の上記で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。特定の実施形態において、ＣＤＫ９活性に関連する疾患は、過増殖性疾患、ウイルス誘導性感染性疾患及び／又は心臓血管疾患であり、さらに好ましくは、過増殖性疾患（特に、癌）である。

【0371】

本明細書全体にわたって記載されている用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慣習的な意味で用いられ、例えば、疾患又は障害（例えば、癌腫）の状態と闘うこと、そのような状態を緩和すること、低減すること、軽減すること、改善することを目的として、対象者を管理又はケアすることである。

【0372】

用語「対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」又は「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」には、細胞増殖性疾患又は低下した若しくは不充分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関連する疾患に罹患し得る生物、又は、それ以外で本発明化合物の投与による利益を得ることが可能な生物、例えば、ヒト及び非ヒト動物が包含される。好ましいヒトには、本明細書中に記載されている細胞増殖性疾患若しくは関連する状態に罹患しているか又は罹患する傾向があるヒト患者が包含される。用語「非ヒト動物」には、以下のものが包含される：脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ及び齧歯類、例えば、マウス、並びに、非哺乳動物、例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類。

【0373】

用語「ＣＤＫ９に関連するか又はＣＤＫ９が介在する疾患」には、ＣＤＫ９活性（例えば、ＣＤＫ９の過活性）に関連又は関与する疾患及びこれらの疾患に伴う状態が包含される。「ＣＤＫ９に関連するか又はＣＤＫ９が介在する疾患」の例としては、ＣＤＫ９活性を調節する遺伝子（例えば、ＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２、又は、７ｓｋ ｓｎＲＮＡ）における突然変異に起因する増大したＣＤＫ９活性の結果として起こる疾患、又は、ウイルスタンパク質（例えば、ＨＩＶ−ＴＡＴ、又は、ＨＴＬＶ−ＴＡＸ）によるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化に起因する増大したＣＤＫ９活性の結果として起こる疾患、又は、分裂シグナル伝達経路（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）の活性化に起因する増大したＣＤＫ９活性の結果として起こる疾患などがある。

【0374】

用語「ＣＤＫ９の過活性」は、疾患状態にない正常な細胞と比較してＣＤＫ９の増大した酵素活性を意味するか、又は、該用語は、望ましくない細胞増殖又は低下した若しくは不充分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）へと至る増大したＣＤＫ９活性、又は、ＣＤＫ９の恒常的活性化を導く突然変異を意味する。

【0375】

用語「過増殖性疾患」には、望ましくない又は制御されない細胞増殖を伴う疾患が包含され、及び、低下した又は不充分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）を伴う疾患が包含される。本発明の化合物を利用して、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を防止、阻害、阻止、低減、低下、制御することなどが可能であり、並びに／又は、アポトーシスを引き起こすことが可能である。この方法は、それを必要とする対象者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）に、該疾患を治療又は予防するのに有効な量の本発明化合物又はその製薬上許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を投与することを含む。

【0376】

本発明との関連において、過増殖性疾患としては、限定するものではないが、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を及ぼす別の過形成、子宮内膜症、骨疾患、血管新生又は血管増殖性疾患、肺高血圧、線維症、メサンギウム細胞増殖性疾患、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、並びに、固形腫瘍（例えば、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌）及びそれらの遠隔転移などを挙げることができる。これらの疾患には、さらにまた、リンパ腫、肉腫及び白血病も包含される。

【0377】

乳癌の例としては、限定するものではないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び非浸潤性小葉癌、並びに、イヌ又はネコの乳癌などを挙げることができる。

【0378】

気道の癌の例としては、限定するものではないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、並びに、気管支腺腫、胸膜肺芽腫び中皮腫などを挙げることができる。

【0379】

脳癌の例としては、限定するものではないが、脳幹及び視床下部（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）のグリオーマ、小脳及び大脳星細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫並びに神経外胚葉及び松果体腫瘍などを挙げることができる。

【0380】

男性生殖器官の腫瘍としては、限定するものではないが、前立腺癌及び精巣癌などを挙げることができる。女性生殖器官の腫瘍としては、限定するものではないが、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌、並びに、子宮肉腫などを挙げることができる。

【0381】

消化管の腫瘍としては、限定するものではないが、肛門癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌、肛門腺癌及び肥満細胞腫瘍などを挙げることができる。

【0382】

尿路の腫瘍としては、限定するものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌、並びに、遺伝性及び散発性の乳頭状腎細胞癌などを挙げることができる。

【0383】

眼癌としては、限定するものではないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫などを挙げることができる。

【0384】

肝臓癌の例としては、限定するものではないが、肝細胞癌（線維層板変異体（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ ｖａｒｉａｎｔ）を伴うか又は伴わない肝細胞癌腫）、胆管癌（肝内胆管癌腫）及び混合型肝細胞胆管癌などを挙げることができる。

【0385】

皮膚癌としては、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌及び肥満細胞腫瘍などを挙げることができる。

【0386】

頭頸部癌としては、限定するものではないが、喉頭部癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、口唇癌及び口腔癌、扁平上皮細胞癌及び口腔黒色腫などを挙げることができる。

【0387】

リンパ腫としては、限定するものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、及び、中枢神経系のリンパ腫などを挙げることができる。

【0388】

肉腫としては、限定するものではないが、軟組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫及び平滑筋肉腫などを挙げることができる。

【0389】

白血病としては、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び、有毛細胞白血病などを挙げることができる。

【0390】

本発明の化合物及び方法で治療し得る線維性増殖性疾患（即ち、細胞外マトリックスの異常形成）としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、及び、メサンギウム細胞増殖性疾患、例えば、腎疾患、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症などを挙げることができる。

【0391】

本発明の化合物を投与することによって治療され得るヒト又は別の哺乳動物における他の状態としては、腫瘍増殖、網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症及び加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、並びに、表皮下水疱形成を伴う水疱性疾患、例えば、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑及び疱疹状皮膚炎などを挙げることができる。

【0392】

本発明の化合物は、さらにまた、気道及び肺の疾患、消化管の疾患並びに膀胱及び胆管の疾患を予防及び治療するために用いることもできる。

【0393】

上記で記載した疾患は、ヒトにおいてよく特徴づけされているが、哺乳動物を包含する別の動物においても同様の病因で存在しており、そして、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。

【0394】

本発明のさらなる態様において、本発明による化合物は、感染性疾患（特に、ウイルス誘導性感染性疾患）を予防及び／又は治療する方法において用いられる。ウイルス誘導性感染性疾患（これは、日和見疾患を包含する）は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス及び／又はアデノウイルスによって引き起こされる。この方法の好ましいさらなる実施形態において、該レトロウイルスは、レンチウイルス又はオンコレトロウイルスから選択され、ここで、該レンチウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ又はＥＩＡＶ（好ましくは、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２）を含む群から選択され、該オンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ又はＢＬＶの群から選択される。この方法の好ましいさらなる実施形態において、該ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶ又はＷＨＶ（好ましくは、ＨＢＶ）から選択され、該ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ Ｉ、ＨＳＶ ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ又はＨＨＶ ８（好ましくは、ＨＣＭＶ）を含む群から選択され、及び、該フラビウイルスは、ＨＣＶ、西ナイル又は黄熱から選択される。

【0395】

一般式（Ｉ）で表される化合物は、さらにまた、心臓血管疾患、例えば、心臓肥大、成人先天性心臓疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心肥大、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、心臓血管疾患予防、頸動脈狭窄症、脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル複合、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性形成異常、先天的心臓欠陥、心臓疾患、鬱血性心不全、心臓弁疾患、心発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧、異常肥大増殖、左室肥大、右室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心臓疾患、クリッペル−トレノネイ−ウェーバ症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、Ｘ症候群、頻拍、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管けいれん、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤及び下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などを予防及び／又は治療するのにも有用である。

【0396】

好ましいのは、心臓肥大、成人先天性心臓疾患、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、心臓血管疾患予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、異常肥大増殖、再狭窄、狭窄、血栓症及び動脈硬化である。

【0397】

本発明のさらなる対象は、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物の使用である。

【0398】

本発明のさらなる対象は、疾患〔特に、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌、又は、白血病（特に、急性骨髄性白血病）〕を治療及び／又は予防するための、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物の使用である。

【0399】

本発明のさらなる対象は、上記で記載した疾患を治療及び／又は予防する方法において使用するための、本発明による化合物である。

【0400】

本発明の好ましい対象は、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防する方法において使用するための、本発明による化合物である。

【0401】

本発明のさらなる対象は、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための薬物の製造における本発明による化合物の使用である。

【0402】

本発明の好ましい対象は、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防するための薬物の製造における本発明による化合物の使用である。

【0403】

本発明のさらなる対象は、有効量の本発明による化合物を用いることによる、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防する方法である。

【0404】

本発明の好ましい対象は、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、前立腺癌（特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、子宮頚癌（例えば、多剤耐性ヒト子宮頚癌）、大腸癌、黒色種、卵巣癌又は白血病（特に、急性骨髄性白血病）を治療及び／又は予防する方法である。

【0405】

本発明の別の態様は、少なくとも１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物を含んでいる、医薬組み合わせに関する。

【0406】

本明細書中において用いられる場合、用語「医薬組み合わせ」は、さらなる成分、担体、希釈剤及び／又は溶媒を伴うか又は伴わずに、活性成分としての、少なくとも１種類の別の活性成分と本発明による一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物の組み合わせを意味する。

【0407】

本発明の別の態様は、不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と組み合わせて、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物を含んでいる、医薬組成物に関する。

【0408】

本明細書中において用いられる場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１種類のさらなる成分、担体、希釈剤及び／又は溶媒と一緒にされた、少なくとも１種類の医薬的に活性な物質のガレヌス製剤を意味する。

【0409】

本発明の別の態様は、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明による医薬組み合わせ及び／又は医薬組成物の使用に関する。

【0410】

式（Ｉ）で表される化合物は、単一の医薬品として投与することができるか、又は、１種類以上のさらなる治療剤と組み合わせて（ここで、該組み合わせは、許容できない有害作用を引き起こさない）投与することができる。この医薬組み合わせには、式（Ｉ）で表される化合物と１種類以上のさらなる治療剤を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、並びに、式（Ｉ）で表される化合物及びそれ自体の独立した医薬投与製剤に含まれたそれぞれのさらなる治療剤を投与することが包含される。例えば、式（Ｉ）で表される化合物と特定の治療剤を一緒に単一の経口投与組成物（例えば、錠剤又はカプセル）に含ませて患者に投与し得るか、又は、それぞれの薬剤を別々の投与製剤に含ませて投与することができる。

【0411】

別々の投与製剤を用いる場合、式（Ｉ）で表される化合物及び１種類以上のさらなる治療剤は、本質的に同じ時間に（例えば、同時に）投与することができるか、又は、別々に時間をずらして（例えば、順次に）投与することができる。

【0412】

特に、本発明の化合物は、別の抗腫瘍剤〔例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害薬、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害薬、標的化（ｔａｒｇｅｔｅｄ）薬物、抗体、インターフェロン及び／又は生物反応修飾物質、抗血管形成化合物、及び、別の抗腫瘍薬物〕との固定された組合せ又は分離した組み合わせにおいて使用することができる。これに関連して、下記は、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる二次的な薬剤の例の非限定的なリストである：
・ アルキル化剤、例えば、限定するものではないが、ナイトロジェンマスタードＮ‐オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチン、及び、ミトラクトール； 白金配位アルキル化化合物、例えば、限定するものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、及び、サトラプラチン；
・ 代謝拮抗剤、例えば、限定するものではないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独又はロイコボリンと組み合わされた５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎ）、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフィト（ｏｃｆｏｓｆｉｔｅ）、ジナトリウムプレメトレキセド（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、及び、ビノレルビン；
・ ホルモン療法剤、例えば、限定するものではないが、エキセメスタン、ルプロン（Ｌｕｐｒｏｎ）、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害薬、１７−α−ヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ阻害薬、例えば、酢酸アビラテロン、５−α−レダクターゼ阻害薬、例えば、フィナステリド及びエプリステリド、抗エストロゲン、例えば、クエン酸タモキシフェン及びフルベストラント、トレルスター（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス、及び、抗プロゲステロン、及び、それらの組み合わせ；
・ 植物由来抗腫瘍物質は、例えば、有糸分裂阻害薬から選択されるもの、例えば、エポチロン、例えば、サゴピロン（ｓａｇｏｐｉｌｏｎｅ）、イキサベピロン及びエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、及び、パクリタキセル；
・ 細胞毒性トポイソメラーゼ阻害薬、例えば、限定するものではないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、及び、それらの組み合わせ；
・ 免疫学的薬剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、例えば、インターフェロン、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ及びインターフェロンγ−ｎ１、及び、別免疫増強剤（ｉｍｍｕｎｅ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば、Ｌ１９−ＩＬ２及び別のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲマツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビムリジン（Ｖｉｍｌｉｚｉｎ）、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、及び、プロベンジ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）； メリアル（Ｍｅｒｉａｌ）黒色腫ワクチン；
・ 生物反応修飾物質〔これは、生体の防御機構又は生物学的応答（例えば、組織細胞の生存、増殖又は分化）を調節して、それらに抗腫瘍活性を持たせる物質である〕、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰｒｏＭｕｎｅ、及び、ウベニメクス；
・ 抗血管形成化合物、例えば、限定するものではないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アキシチニブ、レセンチン（ｒｅｃｅｎｔｉｎ）、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート（ｂｒｉｖａｎｉｂ ａｌａｎｉｎａｔ）、シレンジタイド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、サリドマイド、ウクライン、及び、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；
・ 抗体、例えば、限定するものではないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、及び、アレムツズマブ；
・ ＶＥＧＦ阻害薬、例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン（ｒｅｃｅｎｔｉｎ）、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、及び、ラニビズマブ； パラディア（Ｐａｌｌａｄｉａ）；
・ ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害薬、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び、ザクティマ（Ｚａｃｔｉｍａ）；
・ ＨＥＲ２阻害薬、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ、及び、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）；
・ ｍＴＯＲ 阻害薬、例えば、テムシロリムス、シロリムス／ラパマイシン、及び、エベロリムス；
・ ｃ−Ｍｅｔ 阻害薬；
・ ＰＩ３Ｋ及びＡＫＴ阻害薬；
・ ＣＤＫ阻害薬、例えば、ロスコビチン、及び、フラボピリドール；
・ スピンドルアセンブリーチェックポイント阻害薬及び標的化（ｔａｒｇｅｔｅｄ）抗有糸分裂剤、例えば、ＰＬＫ阻害薬、オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）阻害薬（例えば、ヘスペラジン（Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ））、チェックポイントキナーゼ阻害薬、及び、ＫＳＰ阻害薬；
・ ＨＤＡＣ阻害薬、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、及び、ＬＢＨ５８９；
・ ＨＳＰ９０及びＨＳＰ７０ 阻害薬；
・ プロテアソーム阻害薬、例えば、ボルテゾミブ及びカーフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）；
・ セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば、ＭＥＫ阻害薬（例えば、ＲＤＥＡ１１９）、及び、Ｒａｆ阻害薬、例えば、ソラフェニブ；
・ ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、例えば、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；
・ チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、及び、ｃ−Ｋｉｔ阻害薬； パラディア（Ｐａｌｌａｄｉａ）、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）；
・ ビタミンＤ受容体アゴニスト；
・ Ｂｃｌ−２タンパク質阻害薬、例えば、オバトクラックス、オブリメルセンナトリウム、及び、ゴシポール；
・ 分化２０受容体アンタゴニストのクラスター、例えば、リツキシマブ；
・ リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、例えば、ゲムシタビン；
・ 腫瘍壊死アポトーシス誘導性リガンド受容体１アゴニスト、例えば、マパツムマブ；
・ ５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプローデ（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール（Ｚｉｎｄｏｌ）、及び、ＡＢ−１００１；
・ インテグリン阻害薬、例えば、α５−β１インテグリン阻害薬、例えば、Ｅ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブ、及び、エンドスタチン；
・ アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド（Ａｎｄｒｏｉｄ）、プロストエイド、アンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、クロルマジノン酢酸エステル、アンドロクール（Ａｎｄｒｏｃｕｒ）、タビ（Ｔａｂｉ）、酢酸シプロテロン、及び、ニルタミド；
・ アロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノ−グルテチミド、及び、ホルメスタン；
・ マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；
・ 別の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎ）、ベルケード、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン（ｄａｒｉｎａｐａｒｓｉｎ）、及び、トレチノイン。

【0413】

本発明の化合物は、さらにまた、癌の治療において、放射線治療及び／又は外科的介入と組み合わせて用いることもできる。

【0414】

一般に、本発明の化合物又は組成物と組み合わせて細胞毒性剤及び／又は細胞増殖抑制剤を使用することは、以下の役立つ：
（１） いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を低減させることにおいて、より良好な効力をもたらすか、又は、腫瘍を排除さえする；
（２） 投与される化学療法剤のより少ない量の投与をもたらす；
（３） 単剤化学療法及び特定の別の併用療法で観察されるものと比較して、有害な薬理学的合併症がより少なく、患者が良好な耐容性を示す化学療法的治療提供する；
（４） 哺乳動物（特に、ヒト）における、より広範囲な様々な癌のタイプの治療を提供する；
（５） 治療される患者の間における応答率を高める；
（６） 標準的な化学療法的治療と比較して、治療される患者の間における生存期間を長くする；
（７） 腫瘍が進行するための時間を長くする；及び／又は、
（８） 別の癌剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、単独で使用された剤のものと少なくとも同様に良好な効力及び耐容性をもたらす。

【0415】

さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体で又は組成物中に含ませて、当該技術分野でよく知られている、研究及び診断において、又は、分析的な対照標準などとして、利用することができる。

【0416】

本発明による化合物は、全身的に及び／又は局所的に、作用し得る。この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、経肺経路、経鼻経路、舌下経路、経舌経路、口腔経路、経直腸経路、皮膚経路、経皮経路、経結膜経路若しくは経耳経路などによって、又は、インプラント若しくはステントとして、投与することができる。

【0417】

これらの投与経路に関して、本発明による化合物は、適切な適用形態で投与することが可能である。

【0418】

経口投与に関して適しているものは、従来技術において記載されているように作用し且つ本発明による化合物を迅速に及び／又は修飾された形態で送達し、本発明による化合物を結晶質及び／又は非晶質及び／又は溶解された形態で含んでいる投与形態、例えば、錠剤（被覆錠剤又は非被覆錠剤、例えば、腸溶コーティングが施されている錠剤、又は、溶解が遅延されるか若しくは不溶性であって本発明による化合物の放出を制御するコーティングが施されている錠剤）、口腔内で迅速に分解する錠剤、又は、フィルム／ウエハー剤、フィルム／凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、エマルション剤、懸濁液剤、エーロゾル剤又は溶液剤などである。

【0419】

非経口投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、又は、腰椎内（ｉｎｔｒａｌｕｍｂａｌｌｙ））実施し得るか、又は、吸収段階を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮、又は、腹腔内）実施し得る。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）又は無菌粉末の形態における注射及び注入のための調製物である。

【0420】

その他の投与経路に適している例は、吸入のための医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／溶液剤／スプレー剤；舌に、舌下に又は口腔内に投与される錠剤、フィルム／ウエハー剤又はカプセル剤、坐剤、眼又は耳のための調製物、膣カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション、振盪（ｓｈａｋｉｎｇ）混合物）、親油性懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、膏薬）、乳液剤、ペースト剤、泡剤、散布剤（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ）、インプラント又はステントである。

【0421】

本発明による化合物は、記載されている投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と混合させることによって実施し得る。これらの補助剤としては、とりわけ、以下のものを挙げることができる：担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液状ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成ポリマー及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）、並びに、香味−及び／又は臭気−マスキング剤。

【0422】

本発明は、さらに、本発明による少なくとも１種類の化合物を、通常、１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と一緒に含んでいる医薬、及び、上記の目的のためのそれらの使用も提供する。

【0423】

本発明の化合物を医薬としてヒト又は動物に投与する場合、それらは、それ自体で投与し得るか、又は、医薬組成物として、例えば、０．１％〜９９．５％（さらに好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分を１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な補助剤と組み合わせて含んでいる医薬組成物として、投与し得る。

【0424】

選択された投与経路にかかわらず、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者には知られている慣習的な方法によって、製薬上許容される剤形へと製剤される。

【0425】

本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベル及び投与の時間経過は、特定の患者に対して毒性を示すことなく所望の治療的応答を達成するために有効である活性成分の量が得られるように、変えることができる。

【0426】

材料及び方法：
以下の試験及び実施例における百分率のデータは、特に別途示されていない限り、重量百分率であり； 部は重量部である。液体／液体溶液の、溶媒比、希釈率及び濃度のデータは、いずれの場合にも、体積基準である。

【0427】

実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１回以上試験した。２回以上試験した場合、データは、平均値として、又は、中央値として、報告されており、ここで、
・ 平均値（これは、算術平均値とも称される）は、得られた値の和を試験の回数で除した値を表す；及び、
・ 中央値は、昇順又は降順で並べた場合の値の群の真ん中の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は真ん中の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの真ん中の値の算術平均である。

【0428】

実施例は１回以上合成した。２回以上合成した場合、生物学的アッセイから得られたデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて算出された平均値又は中央値を表す。

【0429】

該化合物のインビトロにおける薬理学的特性は、以下のアッセイ及び方法に従って決定することができる。

【0430】

１ａ． ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、以下の段落に記載されているようなＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した：
昆虫細胞において発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長Ｈｉｓ−タグ付加（ｔａｇｇｅｄ）ヒトＣＤＫ９及びＣｙｃＴ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号 ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ」（アミド形態にあるＣ−末端）を用いた。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、独国）から購入することができる。

【0431】

アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、独国）の中にピペットで量って入れ、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．０ｍＭ ジチオトレイトール、０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］の中のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の溶液２μＬを添加し、そして、キナーゼ反応の開始に先立って、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして被験化合物を酵素に前結合させた。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ → ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）及び基質（１．６７μＭ → ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１μＭ）の溶液３μＬを添加することによって該キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間インキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節して、該アッセイが線形範囲内に入るのに適合するように選択した。典型的濃度は、１μｇ／ｍＬの範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、仏国］及びＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ 抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃ ５５８３８９］及び１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、生産番号ＡＤ００７７］）の溶液５μＬを添加することによって、該反応を停止させた。

【0432】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。次いで、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害薬無しにおける酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分は有るが酵素無し＝１００％阻害）。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１種類の異なった濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ； １：３．４の連続希釈によって、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮溶液のレベルにてアッセイする前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について二反復値で試験し、社内のソフトウェアを用いて、４パラメーターフィットによってＩＣ_５０値を算出した。

【0433】

１ｂ． ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
酵素及び被験化合物をプレインキュベートした後の高ＡＴＰ濃度における本発明化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、以下の段落に記載されているようなＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した：
昆虫細胞において発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長Ｈｉｓ−タグ付加（ｔａｇｇｅｄ）ヒトＣＤＫ９及びＣｙｃＴ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号 ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ」（アミド形態にあるＣ−末端）を用いた。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、独国）から購入することができる。

【0434】

アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、独国）の中にピペットで量って入れ、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．０ｍＭ ジチオトレイトール、０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］の中のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の溶液２μＬを添加し、そして、キナーゼ反応の開始に先立って、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして被験化合物を酵素に前結合させた。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ → ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度２ｍＭ）及び基質（１．６７μＭ → ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１μＭ）の溶液３μＬを添加することによって該キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間インキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節して、該アッセイが線形範囲内に入るのに適合するように選択した。典型的濃度は、０．５μｇ／ｍＬの範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、仏国］及びＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ 抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃ ５５８３８９］及び１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、生産番号ＡＤ００７７］）の溶液５μＬを添加することによって、該反応を停止させた。

【0435】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。次いで、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害薬無しにおける酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分は有るが酵素無し＝１００％阻害）。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１種類の異なった濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ； １：３．４の連続希釈によって、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮溶液のレベルにてアッセイする前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について二反復値で試験し、社内のソフトウェアを用いて、４パラメーターフィットによってＩＣ_５０値を算出した。

【0436】

２ａ． ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性は、以下の段落に記載されているようなＣＤＫ２／ＣｙｃＥ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した：
昆虫細胞（Ｓｆ９）において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、ＧＳＴとヒトＣＤＫ２の組み換え融合タンパク質及びＧＳＴとヒトＣｙｃＥの組み換え融合タンパク質は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、独国）から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ」（アミド形態にあるＣ−末端）を用いた。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、独国）から購入することができる。

【0437】

アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、独国）の中にピペットで量って入れ、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．０ｍＭ ジチオトレイトール、０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液２μＬを添加し、そして、キナーゼ反応の開始に先立って、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして被験化合物を酵素に前結合させた。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ → ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）及び基質（１．２５μＭ → ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度０．７５μＭ）の溶液３μＬを添加することによって該キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間インキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節して、該アッセイが線形範囲内に入るのに適合するように選択した。典型的濃度は、１３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、仏国］及びＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ 抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃ ５５８３８９］及び１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、生産番号ＡＤ００７７］）の溶液５μＬを添加することによって、該反応を停止させた。

【0438】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。次いで、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害薬無しにおける酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分は有るが酵素無し＝１００％阻害）。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１種類の異なった濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ； １：３．４の連続希釈によって、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮溶液のレベルにてアッセイする前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について二反復値で試験し、社内のソフトウェアを用いて、４パラメーターフィットによってＩＣ_５０値を算出した。

【0439】

２ｂ． ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
２ｍＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）における本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性は、以下の段落に記載されているようなＣＤＫ２／ＣｙｃＥ ＴＲ−ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ））アッセイを用いて定量した：
昆虫細胞（Ｓｆ９）において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、ＧＳＴとヒトＣＤＫ２の組み換え融合タンパク質及びＧＳＴとヒトＣｙｃＥの組み換え融合タンパク質は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、独国）から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチド「ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ」（アミド形態にあるＣ−末端）を用いた。これは、例えば、ＪＥＲＩＮＩ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、独国）から購入することができる。

【0440】

アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色低体積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、独国）の中にピペットで量って入れ、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．０ｍＭ ジチオトレイトール、０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液２μＬを添加し、そして、キナーゼ反応の開始に先立って、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして被験化合物を酵素に前結合させた。次いで、アッセイバッファー中のＡＴＰ（３．３３ｍＭ → ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度２ｍＭ）及び基質（１．２５μＭ → ５μＬのアッセイ体積中の最終濃度０．７５μＭ）の溶液３μＬを添加することによって該キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間インキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節して、該アッセイが線形範囲内に入るのに適合するように選択した。典型的濃度は、１５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）中の０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、仏国］及びＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製の１ｎＭ 抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃ ５５８３８９］及び１．２ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、生産番号ＡＤ００７７；代替品として、Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ製のテルビウム−クリプタート標識化坑マウスＩｇＧ抗体を使用することが可能である］）の溶液５μＬを添加することによって、該反応を停止させた。

【0441】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。次いで、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後における６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー〔例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）、又は、Ｖｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての尺度とした。データを正規化した（阻害薬無しにおける酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分は有るが酵素無し＝１００％阻害）。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１種類の異なった濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ； １：３．４の連続希釈によって、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮溶液のレベルにてアッセイする前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について二反復値で試験し、社内のソフトウェアを用いて、４パラメーターフィットによってＩＣ_５０値を算出した。

【0442】

３． 増殖アッセイ：
培養された腫瘍細胞（ＨｅＬａ、ヒト子宮頚部腫瘍細胞、ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２； ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１７７； Ａ２７８０、ヒト卵巣癌細胞、ＥＣＡＣＣ ＃ ９３１１２５１９；ＤＵ１４５、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−８１； ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト子宮頚癌細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ； Ｃａｃｏ−２ ヒト大腸癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３７； Ｂ１６Ｆ１０ マウス黒色腫細胞、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−６４７５）を、９６−ウェルマルチタイタープレート中の１０％ウシ胎児血清を補足したそれらのそれぞれの増殖培地２００μＬに、５０００細胞／ウェル（ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ）、２５００細胞／ウェル（Ａ２７８０）、１５００細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）又は１０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で播種した。２４時間経過した後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタル・バイオレット（以下参照）で染色し、その他のプレートの培地を新鮮な培養培地（２００μＬ）で置き換え、それに、被験物質を様々な濃度（０μＭ、及び、０．００１−１０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、０．５％であった）で添加した。該細胞を被験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞をクリスタル・バイオレットで染色することによって、細胞増殖を測定した：２０μＬ／測定点の１１％グルタル・アルデヒド溶液を室温で１５分間添加することによって、細胞を固定した。固定した細胞を水による３回の洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定点の０．１％クリスタル・バイオレット溶液（ｐＨ３．０）を添加することによって、細胞を染色した。染色した細胞を水による３回の洗浄サイクルに付した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定点の１０％酢酸溶液を添加することによって、染料を溶解させた。５９５ｎｍの波長で測光することによって吸光度を測定した。ゼロ点プレートの吸光度値（＝０％）及び無処理（０μＭ）細胞の吸光度（＝１００％）に対して測定値を正規化することによって、細胞数の変化（％）を算出した。４パラメーターフィットを用いて、ＩＣ_５０値（最大効果の５０％における阻害濃度）を決定した。

【0443】

９６−ウェルマルチタイタープレート中の１０％ウシ胎児血清を補足した１００μＬの増殖培地に、非接着性ＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ ＡＣＣ ５５４）を５０００細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間経過した後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞の生存を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定し、その他のプレートのウェルには、５０μＬの被験化合物を含んでいる培地を添加した（最終濃度 ０．００１−１０μＭの範囲、及び、ＤＭＳＯ対照；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、０．５％であった）。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に７２時間晒したあとで、細胞の生存について評価した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理された細胞（＝１００％）及び化合物に晒す直前に得られた測定値（＝０％）に対して正規化された測定データに対して４パラメーターフィットを用いて、ＩＣ_５０値（最大効果の５０％における阻害濃度）を決定した。

【0444】

４． 平衡振盪フラスコ溶解性アッセイ：
（４ａ） 水中における熱力学的溶解性
水中における化合物の熱力学的溶解性を、平衡振盪フラスコ法（例えば、以下のものを参照されたい： Ｅ．Ｈ． Ｋｅｒｎｓ， Ｌ． Ｄｉ： Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ， ２７６−２８６， Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ２００８）で測定した。薬物の飽和溶液を調製し、その溶液を２４時間混合して、平衡に達することを確実にした。その溶液を遠心分離に付して、不溶性画分を除去し、溶解している当該化合物の濃度を、標準検量曲線を用いて決定した。サンプルを調製するために、２ｍｇの固体化合物を計量して４ｍＬ容ガラス製バイアルの中に入れた。１ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を添加した。その懸濁液を室温で２４時間撹拌した。その後、その溶液を遠心分離に付した。標準校正用のサンプルを調製するために、２ｍｇの固体サンプルを３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。超音波処理に付した後、その溶液を水で希釈して５０ｍＬとした。サンプル及び標準を、ＵＶ−検出器を備えたＨＰＬＣによって定量した。各サンプルに対して、２種類の注入体積（５μＬ及び５０μＬ）を３反復で作成した。３種類の注入体積（５μＬ、１０μＬ及び２０μＬ）を標準のために作成した。

【0445】

クロマトグラフィー条件：
ＨＰＬＣカラム： Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ ４．６×３０ｍｍ
注入体積： サンプル： ３×５μＬ、及び、３×５０μＬ
標準： ５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量： １．５ｍＬ／分
移動相： 酸性勾配：
Ａ： 水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ： アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分 → ９５％Ａ ５％Ｂ
０−３分 → ３５％Ａ ６５％Ｂ、直線勾配
３−５分 → ３５％Ａ ６５％Ｂ、定組成
５−６分 → ９５％Ａ ５％Ｂ、定組成
ＵＶ検出器： 吸収極大付近の波長（２００ｎｍと４００ｎｍの間）。

【0446】

サンプル注入の面積及び標準注入の面積、並びに、溶解度値（ｍｇ／Ｌ）の計算は、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ２ ＦＲ）を用いて測定した。

【0447】

（４ｂ） クエン酸緩衝液（ｐＨ４）中における熱力学的溶解性
熱力学的溶解性を、平衡振盪フラスコ法［文献： Ｅｄｗａｒｄ Ｈ． Ｋｅｒｎｓ ａｎｄ Ｌｉ Ｄｉ （２００８） Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ： Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ， ｐ２７６−２８６． Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ］で測定した。薬物の飽和溶液を調製し、その溶液を２４時間混合して、平衡に達することを確実にした。その溶液を遠心分離に付して、不溶性画分を除去し、溶液中の当該化合物の濃度を、標準検量曲線を用いて決定した。サンプルを調製するために、１．５ｍｇの固体化合物を計量して４ｍＬ容ガラス製バイアルの中に入れた。１ｍＬのクエン酸緩衝液（ｐＨ４）を添加した。その懸濁液を撹拌機の上に置き、室温で２４時間混合させた。その後、その溶液を遠心分離に付した。標準校正用のサンプルを調製するために、０．６ｍｇの固体サンプルを１９ｍＬのアセトニトリル／水（１：１）に溶解させた。超音波処理に付した後、その溶液にアセトニトリル／水を加えて２０ｍＬとした。サンプル及び標準を、ＵＶ−検出器を備えたＨＰＬＣによって定量した。各サンプルに対して、２種類の注入体積（５μＬ及び５０μＬ）を３反復で作成した。３種類の注入体積（５μＬ、１０μＬ及び２０μＬ）を標準のために作成した。

【0448】

薬品：
クエン酸緩衝液（ｐＨ４）（ＭＥＲＣＫ Ａｒｔ． １０９４３５； １１，７６８ｇのクエン酸と４，４８０ｇの水酸化ナトリウムと１，６０４ｇの塩化水素で構成されている１Ｌの緩衝液）
クロマトグラフィー条件は以下のとおりであった：
ＨＰＬＣカラム： Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ ４．６×３０ｍｍ
注入体積： サンプル： ３×５μＬ、及び、３×５０μＬ
標準： ５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量： １．５ｍＬ／分
移動相： 酸性勾配：
Ａ： 水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ： アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分 ９５％Ａ ５％Ｂ
０−３分 ３５％Ａ ６５％Ｂ、直線勾配
３−５分 ３５％Ａ ６５％Ｂ、定組成
５−６分 ９５％Ａ ５％Ｂ、定組成
ＵＶ検出器： 吸収極大付近の波長（２００ｎｍと４００ｎｍの間）。

【0449】

サンプル注入の面積及び標準注入の面積、並びに、溶解度値（ｍｇ／Ｌ）の計算は、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ２ ＦＲ）を用いて測定した。

【0450】

サンプル注入の面積及び標準注入の面積、並びに、溶解度値（ｍｇ／Ｌ）の計算は、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ２ ＦＲ）を用いて測定した。

【0451】

５． Ｃａｃｏ−２透過アッセイ：
２４ウェルインサートプレート（孔径０．４μｍ）に、１つのウェル当たり４．５×１０^４細胞の密度で、Ｃａｃｏ−２細胞（購入元：ＤＳＭＺ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、独国）を播種し、１０％ウシ胎児血清、１％ ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００ｘ、ＧＩＢＣＯ）、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）及び１％ 非必須アミノ酸（１００×）を補足したＤＭＥＭ培地の中で１５日間増殖させた。細胞は、湿った５％ ＣＯ_２雰囲気の中で、３７℃に維持した。２〜３日毎に、培地を交換した。透過アッセイを実施する前に、該培養培地をＦＣＳ非含有ｈｅｐｅｓ−カルボナートトランスポートバッファー（ｐＨ７．２）で置き換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定した。被験化合物をＤＭＳＯに前溶解させ、トランスポートバッファー中の最終濃度２μＭで頂端区画又は基底外側区画のいずれかに添加した。３７℃で２時間インキュベートする前とインキュベートした後で、両方の区画からサンプルを採取した。メタノールを用いて沈澱させた後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によって、化合物含有量を分析した。頂端から基底外側（Ａ→Ｂ）の方向と基底外側から頂端（Ｂ→Ａ）の方向における透過性（Ｐ_ａｐｐ）を算出した。見かけの透過性は、下記式を用いて計算した：
Ｐ_ａｐｐ＝（Ｖｒ／Ｐｏ）（１／Ｓ）（Ｐ２／ｔ）
ここで、Ｖｒは、レシーバーチャンバー内の培地の体積であり、Ｐｏは、ｔ＝０におけるドナーチャンバー内の被験薬物の測定されたピーク面積又はピーク高さであり、Ｓは、該単層の表面積であり、Ｐ２は、２時間インキュベートした後のアクセプターチャンバー内の被験薬物の測定されたピーク面積であり、ｔは、インキュベーション時間である。基底外側（Ｂ）から頂端（Ａ）への流出比は、「Ｐ_ａｐｐＢ−Ａ」を「Ｐ_ａｐｐＡ−Ｂ」で除することによって算出した。さらに、該化合物の回収率を計算した。以下の参照化合物を、透過性を示すクラスの分類のために使用した：アンチピリン、ピラゾシン、ベラパミル、フルバスタチン、シメチジン、ラニチジン、アテノール、スルファサラジン。

【0452】

６． 炭酸脱水酵素アッセイ
アッセイの原理は、炭酸脱水酵素による４−ニトロフェニルアセテートの加水分解（Ｐｏｃｋｅｒ ＆ Ｓｔｏｎｅ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９６７， ６， ６６８）及びそれに続く９６−チャンネル分光光度計を用いた染料生成物４−ニトロフェノラートの４００ｎｍにおける光度定量に基づいている。

【0453】

０．０３〜１０μｍｏｌ／Ｌ（最終）の濃度範囲にあるＤＭＳＯ（１００倍終濃度）中に溶解させた２μＬの被験化合物を、４反復で、９６−穴マイクロタイタープレートのウェルにピペットで量って入れた。溶媒を含んでいるが被験化合物は含んでいないウェルを参照値として用いた（１．基質の非酵素加水分解を補正するための、炭酸脱水酵素を含んでいないウェル、及び、２．阻害されていない酵素の活性を測定するための、炭酸脱水酵素を含んでいるウェル）。

【0454】

炭酸脱水酵素−１阻害を測定するための、３単位／ウェルの炭酸脱水酵素−１［＝ヒト炭酸脱水酵素−１（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ４３９６）］を含んでいるか又は含んでいない１８８μＬのアッセイバッファー（１０ｍｍｏｌ／Ｌのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ）、又は、炭酸脱水酵素−２阻害を測定するための、３単位／ウェルの炭酸脱水酵素−２［＝ヒト炭酸脱水酵素−２（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ６１６５）］含んでいるか又は含んでいない１８８μＬのアッセイバッファー（１０ｍｍｏｌ／Ｌのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ）を、マイクロタイタープレートのウェルの中にピペットで量って入れた。１０μＬの基質溶液（無水アセトニトリルに溶解させた１ｍｍｏｌ／Ｌの４−ニトロフェニルアセテート（Ｆｌｕｋａ ＃４６０２））を添加することによって、酵素反応を開始させた（最終基質濃度： ５０μｍｏｌ／Ｌ）。該プレートを室温で１５分間インキュベートした。４００ｎｍの波長での測光によって、吸収を測定した。酵素を含んでいないウェルにおける反応の吸収（＝１００％阻害）及び阻害されていない酵素を含んでいるウェルにおける反応の吸収（＝０％阻害）に対して測定値を正規化した後で、酵素阻害を算出した。社内のソフトウェアを使用して、４パラメーターフィットを用いてＩＣ_５０値を決定した。

【実施例】

【0455】

調製実施例
化合物の合成
本発明による式（Ｉ）で表されるＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体の合成は、好ましくは、スキーム１〜スキーム４に示されている一般的な合成順序に従って実施する。

【0456】

目標化合物を合成するために、下記に記載されている当該合成経路に加えて、有機合成の当業者の一般的な知識に従って別の合成経路を使用することもできる。従って、下記スキームにおいて例示されている変換の順番は、限定的なものであるとは意図されていおらず、さまざまなスキームの適切な合成段階を組合せて、さらなる合成順序を形成することができる。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及び／又はＲ^５のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属が触媒するカップリング反応、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基とそれらの導入及び切断については、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。さらに、当業者にはよく知られているように、２つ以上の連続する段階を、その連続する段階の間で後処理を実施することなく、実施することが可能である（例えば、「ワンポット」反応）。

【0457】

該スルホキシイミン部分の幾何学的配置は、一般式（Ｉ）で表される化合物をキラルにする。ラセミ体スルホキシイミンのそれらのエナンチオマーへの分離は、当業者には知られている方法によって、好ましくは、キラル固定相における分取ＨＰＬＣを用いて、実施することができる。

【0458】

スキーム１は、一般式（Ｉ）で表される化合物への好ましい合成アプローチについて例証している。第１段階において、４，６−ジクロロピリミジン（ＣＡＳ Ｎｏ．：１１９３−２１−１；１）を式（２）で表されるボロン酸誘導体Ｒ^２−Ｂ（ＯＲ）_２〔ここで、Ｒ^２は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕と反応させて、式（３）で表される化合物を生成させる。該ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）であり得るか、又は、ボロン酸のエステル、例えば、ボロン酸のイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、好ましくは、ピナコールから誘導されるエステル〔ここで、該ボロン酸中間体は、２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−）を形成する〕であり得る。

【0459】

スキーム１

【化31】

【0460】

該カップリング反応は、パラジウム触媒によって、例えば、Ｐｄ（０）触媒〔例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］〕によって、又は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒〔例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィン〕によって、又は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドによって、触媒される。

【0461】

該反応は、好ましくは、塩基（例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ又はイソプロパノール）と水の混合物の中で実施する（概説：「Ｄ．Ｇ． Ｈａｌｌ， Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ， ２００５ ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ＩＳＢＮ ３−５２７−３０９９１−８」及びその中で引用されている参照文献）。

【0462】

該反応は、室温（即ち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲内の温度で実施する。さらに、該反応は、圧力管及びマイクロ波オーブンを使用して、該沸点よりも高い温度で実施することも可能である。該反応は、好ましくは、１〜３６時間の反応時間が経過した後、完了させる。

【0463】

第２段階において、式（３）〔式中、Ｒ^２は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を、式（４）〔式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される適切なピリジン−２−アミンと反応させて、式（５）で表される化合物を生成させる。このカップリング反応は、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応によって実施することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｌ． Ｊｉａｎｇ， Ｓ．Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｉｎ “Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２^ｎｄ ｅｄ．： Ａ． ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ， Ｆ． Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ， Ｅｄｓ．： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００４）。

【0464】

本明細書中に記載されているように、ジオキサン中で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）及び炭酸セシウムを使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、マイクロ波オーブン又は油浴の中で、アルゴン雰囲気下、１００℃で、３〜４８時間実施する。

【0465】

式（４）で表されるピリジン−２−アミンは、場合によっては市販されており、又は、当業者には知られている方法によって、例えば、対応する４−ヒドロキシメチルピリジン−２−アミンの中に含まれているヒドロキシ基を適切な脱離基（例えば、クロロ又はブロモ）に変換し、その後、一般式（１０）で表されるチオールを用いた求核置換反応に付すことによって、対応する４−ヒドロキシメチルピリジン−２−アミンから調製することができる。必用な場合には、該４−ヒドロキシメチルピリジン−２−アミンの中に存在しているアミノ基を、適切な保護基で保護することができる。類似した物質の中に存在しているアミノ基のための保護基及び並びにそれらを導入する方法及び除去する方法は、当業者にはよく知られている。例えば、「Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ（１９９９）」を参照されたい。

【0466】

第３段階において、式（５）で表される化合物をイミン化することにより、式（６）で表される対応するスルフィルイミンが得られる（例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００４， ６， １３０５；（ｂ）Ｊ． Ｋｒｕｇｅｒ ｅｔ ａｌ， ＷＯ ２０１２／０３８４１１）。該イミン化は、溶媒としての環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサン又はそれらの混合物）の中で、ｔｅｒｔ−ブタノールのアルカリ塩（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、式（５）で表される化合物をトリフルオロアセトアミド及び適切な酸化剤（例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン）と反応させることによって実施する。

【0467】

式（６）で表されるスルフィルイミンを酸化し、その後、トリフルオロアセチル基を脱保護することによって、式（Ｉ）で表されるＮ−非保護スルホキシイミンが得られる（例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ａ． Ｐｌａｎｔ ｅｔ ａｌ， ＷＯ ２００６／０３７９４５；（ｂ）Ｊ． Ｋｒｕｇｅｒ ｅｔ ａｌ， ＷＯ ２０１２／０３８４１１）。そのような酸化は、溶媒としての式［Ｃ_１−Ｃ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル］で表される脂肪族ケトン（例えば、アセトン）の中で、式（６）で表される化合物を過マンガン酸のアルカリ塩（例えば、過マンガン酸カリウム）と反応させることによって実施する。式（６）で表される化合物の中に存在しているトリフルオロアセチル基が上記酸化プロセスに際して切断されなかった場合には、その得られた中間体を適切なアルコール（例えば、脂肪族アルコール［Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−ＯＨ］、好ましくは、メタノール）の中で、適切な塩基（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、好ましくは、炭酸カリウム）で処理することによって該トリフルオロアセチル基を除去することができる。

【0468】

該酸化は、さらにまた、好ましくは、当該反応混合物のｐＨを水酸化カリウム水溶液で制御しながら、適切な溶媒混合物（例えば、メタノール／水、及び、必用に応じて、付加的なＤＭＦ）の中で、式（６）で表される化合物をペルオキソ一硫酸系酸化剤〔例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ＣＡＳ Ｎｏ．３７２２２−６６−５）〕と反応させて、式（Ｉ）（Ｒ^５＝Ｈ）で表されるＮ−非保護スルホキシイミンを生成させることによっても実施する。

【0469】

式（４）で表されるピリジン−２−アミンは、場合によっては市販されており、又は、当業者には知られている方法によって、例えば、対応する４−ヒドロキシメチルピリジン−２−アミンの中に含まれているヒドロキシ基を適切な脱離基（例えば、クロロ又はブロモ）に変換し、その後、一般式［Ｒ^１−ＳＨ］〔式中、Ｒ^１は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表されるチオールを用いた求核置換反応に付すことによって、対応する４−ヒドロキシメチルピリジン−２−アミンから調製することができる。必用な場合には、該４−ヒドロキシメチルピリジン−２−アミンの中に存在しているアミノ基を、適切な保護基で保護することができる。類似した物質の中に存在しているアミノ基のための保護基及び並びにそれらを導入する方法及び除去する方法は、当業者にはよく知られている。例えば、「Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ（１９９９）」を参照されたい。

【0470】

式［Ｒ^１−ＳＨ］で表されるチオールは、当業者には知られており、そして、相当の種類が市販されている。

【0471】

式（Ｉ）で表されるＮ−非保護スルホキシイミンを反応させて、式（Ｉ）で表されるＮ−官能基化誘導体を生成させることができる。該スルホキシイミン基の窒素を官能基化することによってＮ−官能基化スルホキシイミンを調製するための多くの方法が存在している：
・ アルキル化： 例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｕ． Ｌｕｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ， ＵＳ ２００７／０２３２６３２；（ｂ）Ｃ．Ｒ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ５８， １９２２；（ｃ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００９， １０， １６０１；
・ アシル化： 例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒｏｐ． Ｊ． ２００４， １０， ２９４２；（ｂ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００２， ７， ８７９；（ｃ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒｏｐ． Ｊ． ２００１， ７， １１１８；
・ アリール化： 例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９８， ３９， ５７３１；（ｂ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ６５， １６９；（ｃ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００， ７， ９１１；（ｄ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ７０， ２３４６；（ｅ）Ｕ． Ｌｕｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ， ＷＯ２００７／７１４５５；
・ イソシアネート類との反応： 例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｖ．Ｊ． Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６６， ３１， ３４４０；（ｂ）Ｃ． Ｒ． Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９７０， ９２， ６５９４；（ｃ）Ｓ． Ａｌｌｅｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ， Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ． Ｓｅｒ． Ｂ １９８３， ３２５；（ｄ）Ｕ． Ｌｕｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ， ＵＳ２００７／０１９１３９３；
・ スルホニルクロリド類との反応： 例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｄ．Ｊ． Ｃｒａｍ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９７０， ９２， ７３６９；（ｂ）Ｃ．Ｒ． Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ４３， ４１３６；（ｃ）Ａ．Ｃ． Ｂａｒｎｅｓ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７９， ２２， ４１８；（ｄ）Ｄ． Ｃｒａｉｇ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔ． １９９５， ５１， ６０７１；（ｅ）Ｕ． Ｌｕｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ， ＵＳ２００７／１９１３９３；
・ クロロホルミエート類との反応： 例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｐ．Ｂ． Ｋｉｒｂｙ ｅｔ ａｌ， ＤＥ２１２９６７８；（ｂ）Ｄ．Ｊ． Ｃｒａｍ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９７４， ９６， ２１８３；（ｃ）Ｐ． Ｓｔｏｓｓ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７８， １１１， １４５３；（ｄ）Ｕ． Ｌｕｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ， ＷＯ２００５／３７８００；
・ ブロモシアンとの反応： 例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｄ．Ｔ． Ｓａｕｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７２， １１， ２３８；（ｂ）Ｃ． Ｂｏｌｍ ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００７， ９， ２９５１；（ｃ）Ｕ． Ｌｕｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ， ＷＯ ２０１１／２９５３７。

【0472】

本発明によるＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体への代替的な合成アプローチが、スキーム２に記載されている。

【0473】

スキーム２

【化32】

【0474】

第１段階において、式（３）〔式中、Ｒ^２は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を式（７）〔式中、Ｒ^３及びＲ^４は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される適切なピリジン−２−アミンと反応させて、式（８）で表される化合物を生成させる。このカップリング反応は、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応によって実施することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｌ． Ｊｉａｎｇ， Ｓ．Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｉｎ “Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２^ｎｄ ｅｄ．： Ａ． ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ， Ｆ． Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ， Ｅｄｓ．： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００４）。本明細書中に記載されているように、ジオキサン中で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）及び炭酸セシウムを使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、マイクロ波オーブン又は油浴の中で、アルゴン雰囲気下、１００℃で、３〜４８時間実施する。式（７）で表されるピリジン−２−アミンは、場合によっては市販されており、又は、当業者には知られている方法によって、例えば、対応するカルボン酸又はそのエステルを還元することによって、調製することができる。

【0475】

第２段階において、式（８）〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を式（９）〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりであり、並びに、ＬＧは、脱離基（好ましくは、クロロ又はブロモ）を表す〕で表される化合物に変換する。本明細書中に記載されているように、それぞれのクロロメチルピリジン（ＬＧ＝Ｃｌ）を形成させるために、ＮＭＰ又はＤＭＦ及びＤＣＭの中で、塩化チオニルを使用するのが好ましい。それぞれのブロモメチルピリジン（ＬＧ＝Ｂｒ）を形成させることに関する実現性は、ＤＣＭの中でテトラブロモメタン及びトリフェニルホスファンを使用することである（例えば、以下のものを参照されたい：Ｐｏｌｌａ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００４， １２， １１５１）。

【0476】

第３段階において、式（９）で表される化合物を、塩基性条件下で、式（１０）〔式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される適切なチオールと反応させることによって、式（５）〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表されるチオエーテルに変換して、式（５）で表される対応するチオエーテルを生成させる（例えば、以下のものを参照されたい：Ｓａｍｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２００５， １５， ３５１９）。式（１０）で表されるチオールは、当業者には知られており、そして、相当の種類が市販されている。

【0477】

最終段階において、式（５）で表されるチオエーテルを、スキーム１に記載されているのと同様にして、式（Ｉ）で表される対応するスルホキシイミンに変換する。

【0478】

本発明によるＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体への代替的な別の合成アプローチが、スキーム３に記載されている。

【0479】

スキーム３

【化33】

【0480】

第１段階において、６−クロロピリミジン−４−アミン（ＣＡＳ Ｎｏ．：５３０５−５９−９；１１）を式（２）で表されるボロン酸誘導体Ｒ^２−Ｂ（ＯＲ）_２〔ここで、Ｒ^２は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕と反応させて、式（１２）で表される化合物を生成させる。該ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）であり得るか、又は、ボロン酸のエステル、例えば、ボロン酸のイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、好ましくは、ピナコールから誘導されるエステル〔ここで、該ボロン酸中間体は、２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−）を形成する〕であり得る。

【0481】

該カップリング反応は、パラジウム触媒によって、例えば、Ｐｄ（０）触媒〔例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］〕によって、又は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒〔例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィン〕によって、又は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドによって、触媒される。

【0482】

該反応は、好ましくは、塩基（例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ又はイソプロパノール）と水の混合物の中で実施する（概説：「Ｄ．Ｇ． Ｈａｌｌ， Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ， ２００５ ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ＩＳＢＮ ３−５２７−３０９９１−８」及びその中で引用されている参照文献）。

【0483】

該反応は、室温（即ち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの範囲内の温度で実施する。さらに、該反応は、圧力管及びマイクロ波オーブンを使用して、該沸点よりも高い温度で実施することも可能である。該反応は、好ましくは、１〜３６時間の反応時間が経過した後、完了させる。

【0484】

第２段階において、式（１２）〔式中、Ｒ^２は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表される化合物を、式（１３）〔式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりであり、ＬＧは、脱離基（例えば、クロロ又はブロモ）を表す〕で表される適切なピリジンと反応させて、式（８）で表される化合物を生成させる。このカップリング反応は、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応によって実施することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｌ． Ｊｉａｎｇ， Ｓ．Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｉｎ “Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２^ｎｄ ｅｄ．： Ａ． ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ， Ｆ． Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ， Ｅｄｓ．： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００４）。

【0485】

本明細書中に記載されているように、ジオキサン中で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）及び炭酸セシウムを使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、マイクロ波オーブン又は油浴の中で、アルゴン雰囲気下、１００℃で、３〜４８時間実施する。

【0486】

次の段階において、式（８）で表されるベンジル型アルコールを、スキーム２に記載されているのと同様にして、最初に、式（５）で表される対応するチオエーテルに変換し、次いで、スキーム１に記載されているのと同様にして、式（Ｉ）で表される対応するスルホキシイミンに変換する。

【0487】

式（１３）で表されるピリジン誘導体は、当業者には知られており、そして、相当の種類が市販されている。

【0488】

本発明による式（Ｉ）で表されるＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体への代替的な別の合成アプローチが、スキーム４に記載されている。

【0489】

スキーム４

【化34】

【0490】

式（１２）で表される化合物を式（１４）〔式中、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりであり、並びに、ＬＧは、脱離基（好ましくは、クロロ）を表す〕で表される適切なピリジン誘導体と反応させて、式（５）で表される化合物を生成させる。このカップリング反応は、パラジウムが触媒するＣ−Ｎクロスカップリング反応によって実施することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応に対する概説に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：（ａ）Ｌ． Ｊｉａｎｇ， Ｓ．Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｉｎ “Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２^ｎｄ ｅｄ．： Ａ． ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ， Ｆ． Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ， Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００４）。

【0491】

本明細書中に記載されているように、トルエンとＮＭＰの中で、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びリン酸カリウムを使用するのが好ましい。該反応は、好ましくは、マイクロ波オーブン又は油浴の中で、アルゴン雰囲気下、１００〜１３０℃で２〜２４時間実施する。

【0492】

最終段階において、式（５）で表されるチオエーテルを、スキーム１に記載されているのと同様にして、式（Ｉ）で表される対応するスルホキシイミンに変換する。

【0493】

式（１４）で表されるピリジン誘導体は、当業者には知られている方法によって、例えば、式（４）で表されるピリジンアミンに関して上記で記載されている方法と同様の方法で、及び、スキーム２における式（９）で表される中間体の式（５）で表されるチオエーテルへの変換に関して上記で記載されている方法と同様の方法で、式（１０）〔式中、Ｒ^１は、一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕で表されるチオールを用いて、ハロメチル基を式（１４）で表される化合物の中に存在しているチオエーテルに変換することによって、調製することができる。該ハロメチルピリジン前駆物質は、当業者には知られており、そして、場合によっては、市販されている。

【0494】

化合物の調製：
化学に関連する記述及び下記実施例において使用されている略語は、以下のとおりである：
ｂｒ（広幅線）；ＣＤＣｌ_３（重水素化クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ｄ（二重線）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−ピロリドン−２−オン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（三重塩 ２ＫＨＳＯ_５＊ＫＨＳＯ_４＊Ｋ_２ＳＯ_４）；ｐ（五重線（ｐｅｎｔｅｔ））；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｑ（四重線）；ＲＴ（室温）；ｓ（一重線）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水性）；ＳｉＯ_２（シリカゲル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔｒ（三重線）；ｔｒｄ（二重線の三重線）。

【0495】

実施例のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ ＬＡＢＳから入手したプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｂａｔｃｈ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０１」を用いて作製した。

【0496】

実施例１：
（ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン

【化35】

【0497】

中間体（１．１）の調製：
４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン

【化36】

【0498】

アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム２Ｍ水溶液（５０ｍＬ）と１，２−ジメトキシエタン（１０１ｍＬ）の中の４，６−ジクロロピリミジン（５．００ｇ；３３．５６ｍｍｏｌ）と（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（６．２７ｇ；３６．９２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．７４ｇ；３．３６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）の混合物を、９０℃で１５０分間撹拌した。冷却後、そのバッチを酢酸エチルで希釈し、希塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５％）からヘキサン／酢酸エチル（４０％）まで）で精製して、所望の生成物（６．３５ｇ；２６．６１ｍｍｏｌ）を得た。

【0499】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝９．００（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

【0500】

中間体（１．２）の調製：
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン

【化37】

【0501】

ジオキサン（７．１ｍＬ）の中に４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン（４７５ｍｇ；１．９９ｍｍｏｌ）と４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン（６１４ｍｇ；３．９８ｍｍｏｌ；ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．）と（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（５１ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（９７２ｍｇ；２．９９ｍｍｏｌ）を含んでいるバッチをアルゴンを用いて脱ガスした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、そのバッチを密閉した圧力管の中で、１００℃で８時間撹拌した。冷却後、追加の（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１７ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、その混合物を密閉した圧力管の中で、１００℃で１４時間撹拌した。

【0502】

冷却後、そのバッチをＤＣＭで希釈し、濾過した。その固体をＤＣＭで洗浄し、その濾液を合して濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９５：５）で精製して、所望の生成物を（４２４ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）得た。

【0503】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．８６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。

【0504】

中間体（１．３）の調製：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン｝アセトアミド

【化38】

【0505】

アルゴン雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１３ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は、１０℃未満にとどまった。次に、その混合物を撹拌しながら、それに、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２５３ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させて新たに調製した溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は、１０℃未満にとどまった。次いで、その混合物を１０℃で１０分間撹拌した。最後に、その混合物を撹拌しながら、それに、６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン（４２０ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は、１０℃未満にとどまった。その混合物を１０℃で７５分間撹拌した。そのバッチを冷却しながらトルエン（２．０ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（１４９ｍｇ；２．０ｍＬの水の中の１．１８ｍｍｏｌ）を、その混合物の温度が１５℃未満にとどまるように、添加した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、そのバッチを酢酸エチル（３×）で抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９４：６）で精製して、所望の生成物（３４８ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を得た。

【0506】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。

【0507】

中間体（１．４）の調製：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド

【化39】

【0508】

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン｝アセトアミド（３４０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）をアセトン（３．４ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で撹拌しながら、それに、過マンガン酸カリウム（２３０ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で５時間撹拌した後、追加の過マンガン酸カリウム（１１５ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で撹拌を継続した。９０分間経過した後、追加の過マンガン酸カリウム（１１５ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で撹拌を継続した。９０分間経過した後、過マンガン酸カリウム（２３０ｍｇ；０．１４６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、５０℃で撹拌を継続した。７時間経過した後、過マンガン酸カリウム（１１５ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、５０℃で４時間撹拌を継続した。

【0509】

冷却後、そのバッチを濾過し、その残渣をアセトンで洗浄した。その濾液を合して濃縮した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を濾過した。その濾液を濃縮して、粗製生成物（１８０ｍｇ）を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。

【0510】

最終生成物の調製：
粗製２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド（５０ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、炭酸カリウム（２９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０分間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ／２−プロパノール（４：１）及び酢酸エチルで抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（１１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を得た。

【表1】

【0511】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。

【0512】

中間体（１．２）を調製するための代替的な方法：
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン

【化40】

【0513】

中間体（１．５）の調製：
（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メタノール

【化41】

【0514】

ジオキサン（８．０ｍＬ）の中に４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン（３８３ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ）と（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（１９９ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ． ＫＧ）と（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（４１８ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７８５ｍｇ；２．４１ｍｍｏｌ）を含んでいるバッチをアルゴンを用いて脱ガスした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４７ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、そのバッチを１００℃で５時間撹拌した。冷却後、そのバッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９３：７）で精製して、所望の生成物（９７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を得た。

【0515】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｔｒ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。

【0516】

最終生成物の調製（中間体（１．２）の代替的な調製）：
（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メタノール（８７ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）とＮＭＰ（０．２ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃で撹拌しながら、それに、塩化チオニル（８０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を室温で１７時間撹拌した。そのバッチを酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で弱塩基性化し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗製Ｎ−［４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミンを得た。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。上記残渣をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に再度溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却した。上記溶液を０℃で撹拌しながら、それに、メタンチオール酸ナトリウム（２２ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３：２）で精製して、所望の生成物（４９ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を得た。

【0517】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．８６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。

【0518】

実施例２及び実施例３：
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミンのエナンチオマー

【化42】

【0519】

（ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン（３３ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって、エナンチオマーに分離させた。

【表2】

【0520】

実施例４：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛６−クロロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン

【化43】

【0521】

中間体（４．１）の調製：
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン

【化44】

【0522】

アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム２Ｍ水溶液（５．８ｍＬ）と１，２−ジメトキシエタン（１１．６ｍＬ）の中の６−クロロピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ；３．８６ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ． ＫＧ）と（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（７２２ｍｇ；４．２５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）の混合物を９０℃で１５０分間撹拌した。冷却後、そのバッチを酢酸エチルとＴＨＦで希釈し、希塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルまで）で精製して、所望の生成物（６３６ｍｇ；２．９０ｍｍｏｌ）を得た。

【0523】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。

【0524】

中間体（４．２）の調製：
（２−クロロ−６−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メタノール

【化45】

【0525】

ジオキサン（５．３ｍＬ）の中に６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ；２．２８ｍｍｏｌ）と（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（６０９ｍｇ；３．４２ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ． ＫＧ）と（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（６７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８９２ｍｇ；２．７３ｍｍｏｌ）を含んでいるバッチをアルゴンを用いて脱ガスした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、その混合物を密閉した圧力管の中で、１００℃で８時間撹拌した。冷却後、追加の（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１７ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、その混合物を密閉した圧力管の中で、１００℃で７５分間撹拌した。

【0526】

冷却後、そのバッチを塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルまで）で精製して、所望の生成物（３２１ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）を得た。

【0527】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｔｒ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

【0528】

中間体（４．３）の調製：
Ｎ−［６−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン

【化46】

【0529】

（２−クロロ−６−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メタノール（３５０ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．５ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃で撹拌しながら、それに、塩化チオニル（２８９ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。そのバッチを酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて弱塩基性化し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その水層を酢酸エチルで２回（２×）抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して、所望の生成物（１５６ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を得た。

【0530】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．８８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。

【0531】

中間体（４．４）の調製：
Ｎ−｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン

【化47】

【0532】

Ｎ−［６−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（１５４ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）をアセトン（４．９ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃で撹拌しながら、それに、メタンチオール酸ナトリウムの水溶液（２１％；０．１６ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した後、塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（５０％）まで）で精製して、所望の生成物（９８ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

【0533】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。

【0534】

中間体（４．５）の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛［（２−クロロ−６−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

【化48】

【0535】

中間体（４．５）は、中間体（１．３）の調製において記載されている条件と類似した条件のもとで、Ｎ−｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミンを用いて調製した。

【0536】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。

【0537】

最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛［（２−クロロ−６−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５２ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で撹拌しながら、それに、過マンガン酸カリウム（３３ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）をアセトン（１．１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その混合物を５０℃で一晩撹拌した後、過マンガン酸カリウム（６５ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）をアセトン（２．２ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、撹拌を５０℃で１６時間継続した。冷却後、そのバッチを濾過し、その残渣をアセトン及びエタノールで洗浄した。その濾液を合して濃縮した。

【0538】

その残渣をＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で７５分間撹拌した。そのバッチをＴＨＦ／酢酸エチル（３：１）で希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（３ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）を得た。

【表3】

【0539】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。

【0540】

最終生成物の代替的な調製：（ＬＵＥＫ ４４５７−３）
（ｒａｃ）−Ｎ−｛［（２−クロロ−６−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５７５ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１８．０ｍＬ）と水（８．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水酸化カリウム水溶液（２５％）を滴下して加えて、ｐＨを１０．５に調節した。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（５９９ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３．５時間撹拌した。この間、必用に応じて水酸化カリウム水溶液（２５％）を滴下して加えることにより、そのｐＨを１０−１１に維持した。その混合物を濾過し、そのフィルターケーキを大量のＤＣＭで洗浄した。その濾液のｐＨを、塩化水素水溶液（１５％）を用いて６−７に調節した。その濾液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／エタノール（１０％）まで）で精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を得た。

【0541】

実施例５及び実施例６：
Ｎ−｛６−クロロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミンのエナンチオマー

【化49】

【0542】

（ｒａｃ）−Ｎ−｛６−クロロ−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（１６３ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって、エナンチオマーに分離させた。

【表4】

【0543】

実施例７：
（ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン

【化50】

【0544】

中間体（７．１）の調製：
（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール

【化51】

【0545】

２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（１０．００ｇ；５５．４ｍｍｏｌ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃で撹拌しながら、それに、ＴＨＦ中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍ溶液（２２１．５ｍＬ；２２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩反応させた。次いで、その混合物を氷浴を用いて冷却しながら撹拌し、それに、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）を注意深く添加した。そのバッチをで酢酸エチル希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９５：５）で精製して、純粋な生成物（７．２４ｇ；４５．９ｍｍｏｌ）を得た。

【0546】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔｒ，１Ｈ）。

【0547】

中間体（７．２）の調製：
２−クロロ−６−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン

【化52】

【0548】

（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール（７．２０ｇ；４５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃で撹拌しながら、それに、塩化チオニル（８．３ｍＬ；１１４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を１０℃で２時間反応させた。次いで、その混合物を濃縮して、粗製生成物２−クロロ−４−（クロロメチル）−６−メチルピリジン（１７．０８ｇ）を得た。

【0549】

粗製２−クロロ−４−（クロロメチル）−６−メチルピリジン（８．０４ｇ）をアセトン（２５０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、メタンチオール酸ナトリウム水溶液（２１％、１８．３ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）を滴下して加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した後、追加のメタンチオール酸ナトリウム水溶液（２１％、１５．３ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。最後に、追加のメタンチオール酸ナトリウム水溶液（２１％、１５．３ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）を添加し、その混合物を室温で６時間撹拌した。そのバッチを酢酸エチル及び塩化ナトリウム水溶液で希釈した。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（２０％）まで）で精製して、所望の生成物（７．０５ｇ；３７．６ｍｍｏｌ）を得た。

【0550】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。

【0551】

中間体（７．３）の調製：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン

【化53】

【0552】

トルエン（１１１ｍＬ）とＮＭＰ（１５ｍＬ）の中の６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（１７５２ｍｇ；７．９９ｍｍｏｌ、中間体（４．１））と２−クロロ−６−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（１０００ｍｇ；５．３３ｍｍｏｌ）とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体（４４１ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ． ＫＧ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２５４ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）とリン酸カリウム（５６５５ｍｇ；１７．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉容器の中で、１３０℃で４時間撹拌した。冷却後、そのバッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（５０％）まで）で精製して、純粋な生成物（１６００ｍｇ；４．３２ｍｍｏｌ）を得た。

【0553】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

【0554】

中間体（７．４）の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン｝アセトアミド

【化54】

【0555】

アルゴン雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８９ｍｇ；４．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６８７ｍｇ；６．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．８ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は１０℃未満にとどまった。次に、その混合物を撹拌しながら、それに、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（８６８ｍｇ；３．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解させて新たに調製した溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は１０℃未満にとどまった。次いで、その混合物を１０℃で１０分間撹拌した。最後に、その混合物を撹拌しながら、それに、６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン（１５００ｍｇ；４．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は１０℃未満にとどまった。その混合物を１０℃で７５分間撹拌した。そのバッチを冷却しながらトルエン（１１．０ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（５１０ｍｇ；１１．０ｍＬの水の中の４．０５ｍｍｏｌ）を、その混合物の温度が１５℃未満にとどまるように、添加した。そのバッチを酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２０％から１００％まで））で精製して、所望の生成物（１３１０ｍｇ；２．７２ｍｍｏｌ）を得た。

【0556】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ，１Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。

【0557】

最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６−メチルピリジン−４−イル）メチル］（メチル）−λ^４−スルファニリデン｝アセトアミド（４００ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水酸化カリウム水溶液（２５％）を滴下して加えて、ｐＨを１０．５に調節した。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４３４ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。この間、必用に応じて水酸化カリウム水溶液（２５％）を滴下して加えることにより、そのｐＨを１０−１１に維持した。その混合物を濾過し、そのフィルターケーキを大量のＤＣＭで洗浄した。その濾液のｐＨを、塩化水素水溶液（１５％）を用いて６−７に調節した。その濾液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をＤＣＭと数滴のエタノールで温浸し、濾過し、乾燥させて、所望の生成物（１５３ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を得た。

【0558】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

【0559】

実施例８及び実施例９：
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミンのエナンチオマー

【化55】

【0560】

（ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン／１４４ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって、エナンチオマーに分離させた。

【表5】

【0561】

実施例１０：
（ｒａｃ）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン

【化56】

【0562】

中間体（１０．１）の調製：
２−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン

【化57】

【0563】

４−（ブロモメチル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０００ｍｇ；３．６４ｍｍｏｌ；ＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏｍｐａｎｙ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、メタンチオール酸ナトリウム水溶液（２１％、１．２ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）を滴下して加えた。その混合物を室温で７時間撹拌した後、そのバッチを酢酸エチル及び塩化ナトリウム水溶液で希釈した。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合してＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（２０％）まで）で精製して、所望の生成物（７１６ｍｇ；２．９６ｍｍｏｌ）を得た。

【0564】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。

【0565】

中間体（１０．２）の調製：
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン

【化58】

【0566】

トルエン（３０ｍＬ）とＮＭＰ（４ｍＬ）の中の６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（４７５ｍｇ；２．１７ｍｍｏｌ、中間体（４．１））と２−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３４９ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体（１１９ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ． ＫＧ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６９ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）とリン酸カリウム（１５３３ｍｇ；７．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉容器の中で、１３０℃で４時間撹拌した。冷却後、そのバッチをＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５％）まで）で精製して、純粋な生成物（５５０ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ）を得た。

【0567】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。

【0568】

中間体（１０．３）の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［｛［２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド

【化59】

【0569】

アルゴン雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９１ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１６０ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は１０℃未満にとどまった。次に、その混合物を撹拌しながら、それに、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１６２ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させて新たに調製した溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は１０℃未満にとどまった。次いで、その混合物を１０℃で１０分間撹拌した。最後に、その混合物を撹拌しながら、それに、６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は−５℃未満にとどまった。その混合物を−５℃で２時間撹拌した。そのバッチを冷却しながらトルエン（４ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（１１９ｍｇ；４ｍＬの水の中の０．９４ｍｍｏｌ）を、その混合物の温度が０℃未満にとどまるように、添加した。そのバッチを酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５％）まで）で精製して、所望の生成物（２０４ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を得た。

【0570】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ＝８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ）， ４．４８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。

【0571】

最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［｛［２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝（メチル）−λ^４−スルファニリデン］アセトアミド（１００ｍｇ；０．１８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水酸化カリウム水溶液（２５％）を滴下して加えて、ｐＨを１０．５に調節した。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９８ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で６時間撹拌した。この間、必用に応じて水酸化カリウム水溶液（２５％）を滴下して加えることにより、そのｐＨを１０−１１に維持した。その混合物を濾過し、そのフィルターケーキを大量のＤＣＭで洗浄した。その濾液のｐＨを、塩化水素水溶液（１５％）を用いて５−６に調節した。その濾液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（３２ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を得た。

【表6】

【0572】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ＝１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。

【0573】

実施例１１：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛４−［（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン

【化60】

【0574】

中間体（１１．１）の調製：
Ｎ−｛４−［（エチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン

【化61】

【0575】

トルエン（２７ｍＬ）とＮＭＰ（２．１ｍＬ）の中の４−［（エチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−アミン（２６４ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ；エナミン）と４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン（３００ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ；中間体（１．１））とクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加体（９９ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ． ＫＧ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５７ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）とリン酸カリウム（１．２６ｇ；５．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉容器の中で、１３０℃で４時間撹拌した。冷却後、そのバッチをＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をエタノールから結晶化させて、純粋な生成物（４１６ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）を得た。

【0576】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。

【0577】

中間体（１１．２）の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛エチル［（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−λ^４−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

【化62】

【0578】

アルゴン雰囲気下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４４ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は１０℃未満にとどまった。次に、その混合物を撹拌しながら、それに、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４３ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させて新たに調製した溶液を滴下して加えた。その結果、その混合物の温度は１０℃未満にとどまった。次いで、その混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。最後に、その混合物を撹拌しながら、それに、Ｎ−｛４−［（エチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その結果、その混合物の温度は−１０℃未満にとどまった。その混合物を−１０℃で５０分間撹拌した。そのバッチを冷却しながらトルエン（１ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（３１．６ｍｇ；１ｍＬの水の中の０．２５ｍｍｏｌ）を、その混合物の温度が０℃未満にとどまるように、添加した。そのバッチを酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を合して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物（６９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を得た。

【0579】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｔｒｄ，１Ｈ），４．６４−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔｒ，３Ｈ）。

【0580】

最終生成物の調製：
（ｒａｃ）−Ｎ−｛エチル［（２−｛［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−λ４−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６４ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に水（０．３ｍＬ）を添加した。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９５ｍｇ：０．１５ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液を最初の溶液に添加し、得られた混合物を撹拌した。そのｐＨを、水酸化カリウム水溶液（５％）を添加することによって、７．８−８．２に維持した。３０分の反応時間及び６０分の反応時間が経過した後、追加量のＯｘｏｎｅ（登録商標）（それぞれ、１５ｍｇ；０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。そのｐＨを７．８−８．２に維持した。さらに１５分間撹拌した後、そのバッチを水（１００ｍＬ）で希釈した。その懸濁液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物（４８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を得た。

【0581】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｔｒｄ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔｒ，３Ｈ）。

【0582】

下記表１は、実施例セクションにおいて記載されている化合物の概要を示している：
表１

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】