特許 6263271 心血管疾患の治療または予防に用いるためのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および当該阻害剤を含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6263271

(24)【登録日】2017年12月22日

(45)【発行日】2018年1月17日

(54)【発明の名称】心血管疾患の治療または予防に用いるためのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および当該阻害剤を含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20180104BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20180104BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/506ZMD

   A61K9/48

   A61P3/06

【請求項の数】11

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2016-550780(P2016-550780)

(86)(22)【出願日】2014年2月5日

(65)【公表番号】特表2017-505333(P2017-505333A)

(43)【公表日】2017年2月16日

(86)【国際出願番号】NL2014050068

(87)【国際公開番号】WO2015119495

(87)【国際公開日】20150813

【審査請求日】2016年11月9日

(73)【特許権者】

【識別番号】000002956

【氏名又は名称】田辺三菱製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100138900

【弁理士】

【氏名又は名称】新田 昌宏

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・フォード

(72)【発明者】

【氏名】パトリック・ラウンド

(72)【発明者】

【氏名】ヨン・カステレイン

(72)【発明者】

【氏名】川口 敦弘

(72)【発明者】

【氏名】富安 晃一

(72)【発明者】

【氏名】岡 幸蔵

【審査官】 常見 優

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３０４４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−１１９４５０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／００−３３／４４

９／００− ９／７２

４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

心血管疾患に罹患したまたはリスクが高い対象の治療に用いるためのものであって、以下の式の化合物（以下：化合物Ａ）またはその医薬的に許容される塩を含み、

【化1】

当該対象に投与する化合物Ａの用量が１ｍｇ〜２５ｍｇ／日の範囲であることを特徴とする、医薬組成物。

【請求項2】

投与を必要としている対象に投与する当該化合物の用量が５ｍｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

投与を必要としている対象に投与する当該化合物の用量が５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日である、請求項１または２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項4】

当該化合物を、投与を必要としている対象に１、５、１０、２０、４０、５２、１００または２００週間投与する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

当該化合物を、投与を必要としている対象に少なくとも１週間、好ましくは少なくとも３週間投与する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

脂質異常症または混合型脂質異常症に罹患したまたはリスクが高い対象の治療に用いるための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

単一単位剤形として製剤化する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

単一単位剤形が１ｍｇ〜２５ｍｇまたは５ｍｇ〜１０ｍｇの化合物Ａを含む、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

単一単位剤形が５ｍｇまたは１０ｍｇの化合物Ａを含む、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項10】

固体経口剤形として製剤化する、前請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

錠剤またはカプセルとして製剤化する、前請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、心血管疾患、特に脂質異常症または混合型脂質異常症に罹患したまたはリスクが高い対象の治療に用いるための、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および当該ＣＥＴＰ阻害剤を含む医薬品に関する。

【背景技術】

【0002】

前向き疫学研究により、低密度リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルと心血管疾患（ＣＶＤ）リスクとの間に強い関連性が示されている（１）。その後、スタチン療法を応用してこれらアテローム生成性ＬＤＬ−Ｃレベルを減少させることにより、ＣＶＤ関連罹病率および死亡率は顕著に減少した：ＬＤＬ−Ｃが１ｍｍｏｌ／Ｌ減少するごとに、推定で、ＣＶＤイベントは２２％減少し、全死因死亡率は１０％減少した（２）。このような優れたメリットがあるにも関わらず、未解決の大きな疾患の負担は根強く残っており、患者個人と地球規模での医療費の両方に大きな影響を与えている（３）。患者において、この未解決のＣＶＤリスクをさらに減少させるには、新規な治療法が必要である。

【0003】

ＬＤＬ−Ｃを減少させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを増大させる新しいアプローチの１つは、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することである。ＣＥＴＰは、主に肝臓および脂肪組織により分泌される血漿タンパク質である。ＣＥＴＰは、トリグリセリドと引き換えに、コレステリルエステルの、ＨＤＬからアポリポ蛋白Ｂ（アポＢ）含有粒子（主にＬＤＬおよびＶＬＤＬ）への転送を仲介し、従って、（Ｖ）ＬＤＬ中のコレステロールが有利になるようにＨＤＬ中のコレステロール含有量を減少させる。従って、ＣＥＴＰを阻害することにより、コレステリルエステルはＨＤＬ−Ｃ中に保持され、アテローム生成性アポＢフラクションのコレステロール含有量は減少すると仮定されている。

【0004】

ＣＥＴＰを阻害することにより心血管疾患の病的状態が減少する可能性を支持する証拠があるにも関わらず、ＣＥＴＰ阻害剤の臨床開発は容易ではなかった。第３相臨床試験に進んだ最初の化合物はトルセトラピブであり、６０ｍｇで投与された。トルセトラピブにより、ＨＤＬ−Ｃは７２％増大し、ＬＤＬ−Ｃは２５％減少することが示されたが、その後、アトルバスタチンと組み合わせた場合に、アトルバスタチン単独と比較して、心血管系イベントおよび死亡が予想外に増加したことを含め、安全上の懸念から、開発は取り下げられた（１１）。

【0005】

これらのイベントのメカニズムは十分にはわかっていないものの、それらは、血圧の上昇、電解質の変化（ナトリウムおよび重炭酸の増加、並びにカリウムの減少）、およびアルドステロンの増加のような、鉱質コルチコイド作用と合致する、トルセトラピブの的外れな効果に起因していた可能性がある、という証拠が増えている（１１，１２，１３，１４，１５）。トルセトラピブによりエンドセリン−１の発現が増大する、という動物実験の証拠もいくつかあり、ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ試験においてがん死亡が明らかに（有意でない）増加した一因になっていたと仮定されている（１６，１７）。このような観察には、比較的高用量のトルセトラピブが関連していた可能性がある。

【0006】

続いて、別のＣＥＴＰ阻害剤であるダルセトラピブが第２ｂ相臨床試験に入った。ダルセトラピブは、ＨＤＬ−Ｃを３０〜４０％増大させ、ＬＤＬ−Ｃ濃度にわずかに影響を与える弱い阻害剤であることが示されたが、トルセトラピブの的外れな効果を示すようには見えなかった（１８，１９，２０）。最近、ダルセトラピブの開発も、当該薬物が６００ｍｇで投与された第３相試験において効果がなかったことを理由に打ち切られた。有効性の欠如には、おそらく、ＣＥＴＰ阻害がわずかであることが関連していたのであろう（１８）。

【0007】

現在、さらに２つのＣＥＴＰ阻害剤であるアナセトラピブおよびエバセトラピブ（ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ）が第３相臨床試験にある。第２相試験のデータから、いずれも鉱質コルチコイド作用のないＣＥＴＰ阻害剤であることが示唆されている。絶食した健康な対象では、１日１回、２００ｍｇのアナセトラピブにより、ＨＤＬ Ｃは９７％増大し、ＬＤＬ−Ｃは３６％減少することが示され（２１）、患者では、１日１回、１５０ｍｇのアナセトラピブにより、ＨＤＬ Ｃが１３９％増大し、ＬＤＬ−Ｃが４０％減少することが示された（２２）。エバセトラピブ（患者における、１日１回、５００ｍｇの単剤療法）により、ＨＤＬ−Ｃは１２９％増大し、ＬＤＬ−Ｃは３６％減少することが示された（２３）。

【0008】

現在進行中の第３相試験では、１日１回、１００ｍｇ用量のアナセトラピブが臨床的に評価されている一方、エバセトラピブについては、１日１回、１３０ｍｇ用量が評価されている。そのような比較的高用量の活性成分は、いくつかの問題をもたらし得る。

【0009】

上記のＣＥＴＰ阻害剤は比較的多量に投与しなければならないという事実があることから、錠剤またはカプセルのような固体経口剤形は比較的大きくなるであろう。このことは、そのような錠剤およびカプセルの飲み込みに関する問題をもたらす。代わりに、より小さな錠剤またはカプセルを複数投与することを選択してもよいが、これには、患者のコンプライアンスおよびコストにマイナスの影響がある。

【0010】

現在のＣＥＴＰ阻害剤を用いるさらなる欠点は、ＣＥＴＰ阻害をもたらすには比較的高用量を用いなければならないことから、より多くかつより強い副作用が起こり得ることである。このことは、患者の身体的健康と患者のコンプライアンスの両方にマイナスの影響を与え得る。その上、既知のＣＥＴＰ阻害剤はバイオアベイラビリティが低いことから、対象間で薬物動態にばらつきが生じ得る。その上、既知のＣＥＴＰ阻害剤（例えばアナセトラピブ）が有効であるには比較的高用量が必要とされることから、これらのＣＥＴＰ阻害剤が体外に排泄されるには数年を要するであろう（参考文献 The American Journal of Cardiology available online 4 October 2013: Evaluation of Lipids, Drug Concentration, and Safety Parameters Following Cessation of Treatment With the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Anacetrapib in Patients With or at High Risk for Coronary Heart Disease Antonio M. Gotto Jr. et al.）。

【0011】

従って、上記の欠点を示さない、強力かつ耐容性の良好なＣＥＴＰ阻害剤およびその医薬組成物を提供する必要性が残っている。

【発明の詳細な説明】

【0012】

発明の概要
本発明の第１の態様は、心血管疾患に罹患したまたはリスクが高い対象の治療に用いるためのものであって、当該対象に投与する化合物Ａの用量が１〜２５ｍｇ／日の範囲である、以下の化合物（以下、化合物Ａという）またはその医薬的に許容される塩に関する。

【化1】

【0013】

本発明の第２の態様は、心血管疾患に罹患したまたはリスクが高い対象の治療に用いるための医薬組成物であって、医薬的に許容される賦形剤と一緒に、治療的有効量の化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物に関する。本発明の医薬組成物により対象に投与する化合物Ａの用量は、好ましくは約１〜２５ｍｇ／日の範囲である。

【0014】

臨床研究により、化合物Ａが強力なＣＥＴＰ阻害剤であることが示されている。他の既知のＣＥＴＰ阻害剤と比較して、化合物Ａは、ほぼ完全なＣＥＴＰ阻害をもたらすのに、比較的低用量しか必要とされない。典型的には、ほぼ完全なＣＥＴＰ阻害をもたらすには、化合物Ａを１日１回、２．５ｍｇもの低用量で反復投与するだけで十分であることが証明されている。これらの用量は、他のＣＥＴＰ阻害剤で用いなければならないものより大幅に低い。

【0015】

その上、臨床研究により、化合物Ａの耐容性は良好であり、深刻な副作用をもたらさないことも示されている。例えば、血圧または心拍数に臨床的に意義のある影響は観察されておらず、化合物Ａが血清電解質またはアルドステロン濃度に影響を与えるようにも見えない。臨床研究により、化合物Ａは、食事の影響を受けず、また、請求項に係る用量で、投与を中止した時に、長期にわたる残留効果を示さないことも示されている。

【0016】

本発明の第３の態様は、医薬組成物それ自体、すなわち１〜２５ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤を含む組成物に関する。

【0017】

本発明の第４の態様は、そのような組成物の調製方法に関する。

【0018】

定義
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、その慣習の意味を持ち、医薬的に許容される組成物を指す。

【0019】

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」は、その慣習の意味を持ち、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、および問題のある他の合併症なしに、哺乳類、特にヒトの組織と接触させるのに適しており、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。

【0020】

本明細書で用いられる用語「治療的有効量」は、その慣習の意味を持ち、哺乳類において所望の効果をもたらすのに有効な量または濃度、例えば、哺乳類、特にヒトに影響を与える疾患または病状の症状を低減、除去、治療、予防または制御するのに有効な量または濃度を指す。

【0021】

用語「制御する」は、哺乳類に影響を与える疾患および病状の進行が、減速、中断、停止または終了し得る全ての過程を指すことを意図している。しかしながら、「制御する」は、必ずしも全ての疾患および病状の症状を完全に除去することを示すものではなく、予防的治療を含むことを意図している。

【0022】

本明細書で用いられる用語「賦形剤」は、その慣習の意味を持ち、顆粒、固体または液体経口投与製剤を調製するのに製薬技術で一般的に用いられる医薬的に許容される成分を指す。

【0023】

本明細書で用いられる用語「塩」は、その慣習の意味を持ち、化合物Ａの酸付加物および塩基性塩（ｂａｓｅ ｓａｌｔ）を含む。

【0024】

用語「リスクが高い」は、その慣習の意味を持ち、ＬＤＬ−コレステロールレベルが２．６ｍｍｏｌ／ｌを上回っており、低レベルの対象と比較して、高リスクの心血管系イベントに暴露されているような対象、好ましくはヒト（ここに、男性または女性の個体）の状況を指す。

【0025】

本明細書で用いられる用語「治療」は、その慣習の意味を持ち、治癒的、緩和的および予防的治療を指す。

【0026】

用語「心血管疾患」は、その慣習の意味を持ち、動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、混合型脂質異常症 ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ，ｃｅｒｅｂｒａｌ ｓｔｒｏｋｅ）、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧および脳梗塞を含む。

【0027】

用語「単位剤形」は、その慣習の意味を持ち、対象、好ましくはヒトに投与すると有効である可能性があり、容易に取り扱いおよび包装することができ、治療薬、すなわち化合物Ａを含む物理的および化学的に安定な単位用量としてとどまる剤形を指す。

【0028】

発明の詳細な説明
本発明の第１の態様は、心血管疾患に罹患したまたはリスクが高い対象、好ましくはヒトの治療に用いるためのものであって、当該対象に投与する化合物Ａの用量が約１〜２５ｍｇ／日の範囲である、以下の化合物（以下、化合物Ａという）またはその医薬的に許容される塩に関する。

【化2】

【0029】

化合物Ａそれ自体は、既に欧州特許出願第ＥＰ１７３０１５２号に記載されており、多くのＣＥＴＰ阻害剤の中のＣＥＴＰ阻害剤の１つとして同定された。驚くべきことに、現在では、ＥＰ １７３０１５２に記載されているあるいは臨床的に用いられている他のＣＥＴＰ阻害剤と比較して、化合物Ａの薬力学的および薬物動態的特性は群を抜いて良好であり、特に、化合物Ａのバイオアベイラビリティは、他の既知のＣＥＴＰ阻害剤より驚くほど優れていることが見いだされている。化合物Ａは、約１〜２５ｍｇ／日、好ましくは１〜１０ｍｇ以下／日の比較的低用量で、有効に臨床的に用い得ることも見いだされている。そのような用量は、好ましくは、化合物Ａおよび賦形剤を含む医薬組成物として投与する。先行技術は、ＣＥＴＰ阻害剤がそのような低用量で有効に用い得ることを開示または示唆していない。この点についてアナセトラピブおよびエバセトラピブを引き合いに出すと、いずれも、臨床設定において、１日１回、１００ｍｇを超える用量が必要とされた。

【0030】

好ましくは約５〜１０（１０まで。１０も含む）ｍｇ／日用量の化合物Ａ、代わりに、約５ｍｇ用量の化合物Ａ、約１０ｍｇ用量の化合物Ａ、または約２５ｍｇ用量の化合物Ａを用いる。

【0031】

臨床研究により、化合物Ａを投与した対象において、請求項に係る約１〜２５ｍｇ／日の用量範囲内で、ほぼ完全なＣＥＴＰ阻害、ＨＤＬ−コレステロール濃度の有意な増大、およびＬＤＬ−コレステロールレベルの顕著な減少をもたらし得ることが示されている。臨床研究により、これらの効果は、化合物Ａを単回投与した後に既に生じていることも示されている。

【0032】

しかしながら、化合物Ａを必要としている対象に、１日１回、約１〜２５ｍｇ用量、好ましくは１日１回、約５〜１０ｍｇ用量を、長期間投与することが好ましい。好ましくは、化合物Ａを必要としている対象は、約１〜２５ｍｇ、好ましくは約５〜１０ｍｇの１日用量を、１、５、１０、２０、４０ ５２、１００または２００週間投与される。

【0033】

投与を必要としている対象、すなわち心血管疾患に罹患した人または心血管疾患のリスクが高い人に、１〜２５ｍｇ／日用量を、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも３週間投与することは特に好ましい。

【0034】

臨床研究により、約１〜２５ｍｇ／日、好ましくは約５〜１０ｍｇ／日の比較的低用量の化合物Ａで、深刻な有害影響は見られなかったことも示されている。例えば、血圧または心拍数に臨床的に意義のある影響は観察されておらず、請求項に係る用量で、化合物Ａが、血清電解質またはアルドステロン濃度等に、的外れな効果を与えるようにも見えない。化合物Ａは、請求項に係る１日用量で、食事の影響を受けず、また、請求項に係る用量で、投与を中止した時に、薬物が不完全に排出されることに起因する長期にわたる残留効果を示さないことも示されている。

【0035】

約１〜２５ｍｇ／日用量、好ましくは約５〜１０ｍｇ用量の化合物Ａは、動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、混合型脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ，ｃｅｒｅｂｒａｌ ｓｔｒｏｋｅ）、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧および脳梗塞のような心血管疾患に罹患したまたはリスクが高い人の治療に用いるのに特に適している。

【0036】

ＣＥＴＰ活性の顕著な減少、ＬＤＬ−コレステロール血漿濃度の顕著な減少、並びにＨＤＬ−コレステロール血漿濃度の有意な増大、副作用および食事の影響がないことを考慮すると、約１〜２５ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇの１日用量の化合物Ａは、混合型脂質異常症、脂質異常症、または特に一次脂質異常症に罹患したまたはリスクが高い患者の治療に用いるのに特に適しているように見える。

【0037】

化合物Ａそれ自体の他に、その医薬的に許容される塩を用いることもある。化合物Ａの医薬的に許容される塩としては、好ましくは、カルシウム、カリウムまたはナトリウム塩のような、その酸付加物および塩基性塩が挙げられる。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）を参照されたい。

【0038】

化合物Ａの医薬的に許容される塩は、必要に応じて、化合物Ａの溶液と、所望の酸または塩基とを混合することにより容易に調製してもよい。塩は溶液から沈殿することがあり、ろ過により集めるか、あるいは溶媒を蒸発することにより回収してもよい。塩におけるイオン化度は、完全にイオン化しているものからほとんどイオン化していないものまで様々である。

【0039】

本発明は、当該心血管疾患に罹患したまたはリスクが高い対象の治療に用いるための、化合物Ａの医薬的に許容される溶媒和物、およびそのような溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。

【0040】

本発明の範囲内にある他のものは、いわゆる化合物Ａの「プロドラッグ」である。従って、それ自体はほとんどまたは全く薬理学的活性がなくてもよい化合物Ａの特定の誘導体が、体内に投与されると、所望のＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物Ａに変換されることがある。そのような誘導体は、本発明の文脈において「プロドラッグ」と称される。本発明に沿ったプロドラッグは、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Design of Prodrugs」（Elsevier, 1985）に記載されているように、化合物Ａ中に存在する適切な機能性を、当業者に「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として知られている特定の部分と置き換えることにより作り出すことができる。

【0041】

化合物Ａの請求項に係る用量は、好ましくは、投与を必要としている対象に経口投与する。好ましくは、化合物Ａは医薬組成物を用いて投与する。経口投与には、化合物が胃腸管に入るように、飲み込みが伴うことがある。代わりに、化合物Ａが口から直接血流に入る場合は、バッカルまたは舌下投与を用いることもある。下記のように、経口投与を容易にする医薬品を開発してもよい。

【0042】

本発明の第２の態様は、心血管疾患に罹患したまたはリスクが高い対象の治療に用いるための医薬組成物であって、医薬的に許容される賦形剤と一緒に、治療的有効量の化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物に関する。化合物Ａおよびその医薬塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔ）またはプロドラッグは上記のようであってもよい。

【0043】

本発明の医薬組成物により対象に投与する化合物Ａの用量は、好ましくは約１〜２５ｍｇ／日、より好ましくは約５〜１０ｍｇ／日の範囲である。代わりに、約５ｍｇ用量の化合物Ａ、約１０ｍｇ用量の化合物Ａ、または約２５ｍｇ用量の化合物Ａを用いる。

【0044】

既に上記されているように、臨床研究によって、そのような比較的低用量の化合物Ａにより、ＣＥＴＰ活性の顕著な減少、ＬＤＬ−コレステロール血漿濃度の顕著な減少、およびＨＤＬ−コレステロール血漿濃度の有意な増大がもたらされることが示されている。その上、そのような用量で、深刻な有害影響は生じておらず、食事の影響は観察されておらず、化合物Ａは、投与を中止した時に、長期にわたる残留効果を示さないことも示されている。

【0045】

本発明に従って用いるための医薬組成物は、好ましくは、投与を必要としている対象に、１、５、１０、２０、４０、５２、１００または２００週間投与する。投与を必要としている対象に、医薬組成物を、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも３週間投与することは特に好ましい。

【0046】

本発明の好ましい態様において、医薬組成物は、単一単位剤形（ｓｉｎｇｌｅ ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）として製剤化する。単一単位剤形は、好ましくは、錠剤またはカプセルのような固体経口剤形である。好ましくは、単一単位剤形は、約１〜２５ｍｇの化合物Ａ、好ましくは約５〜１０ｍｇの化合物Ａを含む。約１〜２５ｍｇ、好ましくは約５〜１０ｍｇの化合物Ａを含む、錠剤またはカプセルのような固体経口剤形を用いることは特に好ましい。

【0047】

本発明の文脈において用いてもよい固体経口剤形としては、錠剤およびカプセルの他に、特に、カプレット、トローチ、丸薬、ミニ錠剤（ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔ）、ペレット、ビーズ、およびサシェで包装された顆粒が挙げられる。本発明の医薬品に用いてもよい液体経口剤形としては、これらに限定されないが、飲料（ｄｒｉｎｋ，ｂｅｖｅｒａｇｅ）、溶液および乳濁液が挙げられる。

【0048】

本発明に用いるための医薬組成物は、化合物Ａの他に、賦形剤、すなわち、顆粒、固体または液体経口投与製剤を調製するための製薬技術で一般的に用いられる医薬的に許容される成分も含む。

【0049】

賦形剤の種類の例としては、これらに限定されないが、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、増量剤および希釈剤が挙げられる。当業者は、顆粒および／または固体経口剤形の特定の所望の特性に関して、日常の実験により、過度な負担なしに、１つ以上の前記の賦形剤を選択してもよい。用いる各賦形剤の量は、当該技術分野で慣習の範囲内で変えてもよい。以下の参考文献は全て参照により本明細書に引用され、経口剤形を製剤化するのに用いるための技術および賦形剤を開示している。「The Handbook of Pharmaceutical Excipients」, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)、および「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)を参照のこと。

【0050】

本発明の第３の態様は、約１〜２５ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物それ自体に関する。好ましくは、医薬組成物は、５〜１０ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩を含む。

【0051】

化合物Ａ、並びにその医薬的に許容される塩および可能なプロドラッグは、上記の形態であってもよい。

【0052】

医薬組成物は、好ましくは、上記の単一の単位剤形として製剤化する。より好ましくは、組成物は、液体経口剤形または固体経口剤形、最も好ましくは錠剤またはカプセルとして製剤化する。

【0053】

好ましい態様において、医薬組成物は、約１〜２５ｍｇ、好ましくは５〜１０ｍｇの化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩を含む錠剤またはカプセルを含む。

【0054】

本発明の第４の態様は、上記の医薬組成物の調製方法に関する。化合物Ａの医薬組成物は、当業者に周知の方法により調製してもよい。

【0055】

本発明はさらに、以下の非限定例を用いて説明されるであろう。

【実施例】

【0056】

以下の実施例において、化合物Ａは、インビトロアッセイ、エクスビボおよび臨床的に検討した。化合物Ａの合成については、国際特許出願ＷＯ ２００５０９５４０９に記載されている方法を用いた。

【0057】

実施例１：インビトロおよびエクスビボ
インビトロアッセイの実験方法
（ａ）ヒト血漿の調製
ヒト血液を、健常男性ボランティアから得て、抗凝固剤として０．１％ＥＤＴＡを用いて、３，０００ｒｐｍにて遠心分離した。ヒト血漿をプールし、次いで^３Ｈ標識ＨＤＬの調製に用いるか、あるいはＣＥＴＰアッセイ用に使用するまで−８０℃で保存した。^３Ｈ標識ＨＤＬは、ヒト血漿を用いて、ＧｌｅｎｎおよびＭｅｌｔｏｎ（Methods in enzymology. 263; 339-351, 1996）により記載されているように調製した。血漿の比重を比重計により測定し、密度を、固体ＫＢｒを加えることにより１．１２５ｇ／ｍＬに調整した。１００，０００ｒｐｍにて１２℃で４時間遠心分離（ローター：１００．４，Ｏｐｔｉｍａ ＴＬＸ，Ｂｅｃｋｍａｎ）した後、ｄ＞１．１２５ｇ／ｍＬフラクションを、４Ｌのトリス生理食塩水−ＥＤＴＡ緩衝液（ＴＳＥ；５０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス，１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ，２ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４）に対して４℃で１８時間透析した。［１，２−^３Ｈ（Ｎ）］−コレステロール（３７ＭＢｑ／ｍＬ）を、２μＣｉ／ｍＬの量で、透析した血漿フラクションに加えた。チューブをＮ_２ガス流下でしっかりと密封し、穏やかに撹拌しながら、３７℃で１８時間インキュベートし、放射標識コレステロールを内因性ＬＣＡＴによりエステル化させた。インキュベートした血漿フラクションを固体ＫＢｒによりｄ＝１．２１ｇ／ｍＬに調整し、１００，０００ｒｐｍにて１２℃で５時間遠心分離した。^３Ｈ標識ＨＤＬフラクションを、２ＬのＴＳＥに対して４℃で１８時間透析した。^３Ｈ標識ＨＤＬの放射能を液体シンチレーションカウンター内で測定した。^３Ｈ標識ＨＤＬは、使用するまで４℃で保存した。

【0058】

（ｂ）ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ活性は、ドナーであるＨＤＬからアクセプターであるＶＬＤＬ／ＬＤＬへの^３Ｈ標識ＣＥの転送割合として決定した。ヒト血漿（９４μＬ）を、ＤＭＳＯ（１μＬ）に溶解した化合物と３７℃で２４時間プレインキュベートし、次いで５μＬの^３Ｈ標識ＨＤＬと４℃または３７℃で４時間インキュベートした。１００μＬのタングストリン酸／ＭｇＣｌ_２試薬（Ｗａｋｏ ｐｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ）を加えて、ａｐｏＢ含有リポ蛋白を沈殿させた。３，０００ｒｐｍにて室温で１０分間遠心分離した後、上清の放射能を液体シンチレーションカウンター内で測定した。ＣＥＴＰ活性を、以下のように、３７℃でインキュベートしたサンプルと４℃でインキュベートしたサンプルとの間の放射能の差として決定した：％阻害＝１００−｛ｄｐｍ（４℃でのＤＭＳＯ−３７℃での試験化合物）／ｄｐｍ（４℃でのＤＭＳＯ−３７℃でのＤＭＳＯ）｝×１００。ＣＥＴＰ活性の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を推定した。

【0059】

エクスビボアッセイの実験方法
（ａ）化合物の投与および血液の採取
シリアンゴールデンハムスターは、１週間順化させた後、実験に用いた。一晩絶食させた後、動物に、１０ｍＬ／ｋｇの量で化合物を含む０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液を経口投与した。投与３時間後に、血液を、エーテル深麻酔下で腹部大動脈から採取した。血清を調製するために、採取した血液を、凝固活性剤（ｃｌｏｔ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）を入れたプラスチックチューブに移し、室温で１５分間静置し、遠心分離した。血清ＣＥＴＰ活性を直ちに測定した。

【0060】

（ｂ）エクスビボでの血清ＣＥＴＰ活性の測定
血清９５μＬを、１．５ｍＭ ５，５’−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）を含む０．１ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）５μＬを入れた２枚の９６ウェルＶ底プレートに加えた。一方のプレートは４℃でインキュベートし、もう一方は３７℃でインキュベートした。１８時間インキュベートした後、アポリポ蛋白Ｂ含有リポ蛋白を沈殿させるために、各サンプルを１００μＬの試薬と混合し（タングストリン酸／ＭｇＣｌ_２試薬、Ｗａｋｏ ｐｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ）、室温で１０分間静置し、遠心分離した。上清中の総コレステロール（ＴＣ）および遊離コレステロール（ＦＣ）は、市販キット（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅ−ｔｅｓｔ ｗａｋｏおよびＦｒｅｅ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅ−ｔｅｓｔ ｗａｋｏ；Ｗａｋｏ ｐｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ）を用いて測定した。コレステリルエステル（ＣＥ）は、ＴＣからＦＣを引くことにより算出した。ＣＥＴＰ活性は以下の式により決定した：
ＣＥＴＰ活性＝［ＣＥＴＰ転送］＊／［４℃でインキュベートしたサンプルにおけるＣＥ値］
＊ＣＥＴＰ転送＝［４℃でインキュベートしたサンプルにおけるＣＥ値］−［３７℃でインキュベートしたサンプルにおけるＣＥ値］

【0061】

【表1】

【0062】

実施例２：化合物Ａまたはプラセボを複数回投与された被験者の二重盲検ランダム化試験
研究デザイン
臨床研究は、１８〜５５歳の白人男性被験者５群における反復投与試験であった。各被験者は、１日目に化合物Ａ／プラセボを単回経口投与され、続いて、８〜３５日目（５ｍｇの化合物Ａ／プラセボ−群１）または８〜２８日目（１、２．５、１０および２５ｍｇの化合物Ａ／プラセボ−群２〜５）に１日１回投与された。用量は全て、治験実施医療機関で標準的な朝食の後に投与した。各用量群の被験者は、化合物Ａ１０対プラセボ２の比で試験治療に割り付けた。薬物動態および薬力学（ＣＥＴＰ活性、ＣＥＴＰ濃度、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド）を評価するための血液サンプルは、各投与前、および最終投与３３６時間後まで試験を通して周期的に採取した。二次薬力学的エンドポイント（アポリポ蛋白Ａ１、Ａ２、ＢおよびＥ、ＨＤＬ２−Ｃ、ＨＤＬ３−Ｃ、リン脂質、ＨＤＬ−遊離コレステロール［ＨＤＬ−ＦＣ］、ＨＤＬ−コレステリルエステル［ＨＤＬ−ＣＥ］、ＨＤＬ−リン脂質［ＨＤＬ−ＰＬ］、ＨＤＬ−トリグリセリド［ＨＤＬ−ＴＧ］、並びにＬＤＬ粒子サイズを含む）は、最終投与日まで周期的に測定した。尿は、薬物動態用に、投与前、並びに初回および最終投与７２時間後まで周期的に採取した。有害事象、血圧および脈拍数、ＥＣＧ、実験室での安全性試験（アルドステロンを含む）、並びに健康診断を含む安全性評価は、両試験を通して実施した。

【0063】

解析方法
化合物Ａの血漿および尿濃度は、妥当性が認められている（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を用いて測定した。両アッセイの定量の下限（ＬＬＱ）は０．５００ｎｇ／ｍＬであった。ＣＥＴＰの血漿濃度は、妥当性が認められている酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）を用いて測定し、定量の下限（ＬＬＱ）は０．５００μｇ／ｍＬであった。ＣＥＴＰ活性は、ドナーであるＨＤＬからアクセプターであるＶＬＤＬ／ＬＤＬへの［^３Ｈ］標識ＣＥの転送割合として決定した。［^３Ｈ］ＣＥ標識ＨＤＬをヒト血漿に加え、３７℃で４時間インキュベートした。非ＨＤＬリポ蛋白を沈殿させ、ＨＤＬから分離し、上清中の放射能量を定量した。ＣＥＴＰ活性を、３７℃でインキュベートしたサンプルと４℃でインキュベートしたサンプルとの間の放射能の差として決定した。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃは、Ｍｏｄｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｅｒ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて、均一酵素比色分析により測定した。総コレステロールおよびトリグリセリドは、それぞれ、Ｍｏｄｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｅｒ（コレステロールオキシダーゼ・ペルオキシダーゼ−ペルオキシダーゼ アミノフェナゾン フェノール［ＣＨＯＰ−ＰＡＰ］）法、およびグリセロールリン酸オキシダーゼ［ＧＰＯ−ＰＡＰ］法を用いて、均一酵素アッセイにより測定した。ＡｐｏＡ１、ＡｐｏＡ２、ＡｐｏＢおよびＡｐｏＥは、Ｒｏｌｆ Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ（ドイツ）の試薬およびＳｉｅｍｅｎｓ（ドイツ）のＮ−アポ蛋白標準血清を用いて、免疫比濁法により測定した。ＬＤＬ粒子サイズは勾配ゲル電気泳動により決定した。ＨＤＬフラクションは、超遠心分離／沈殿を組み合わせた方法（ベータ定量法）により分離した。次いで、さらに超遠心することにより、ＨＤＬ−２とＨＤＬ−３フラクションを分離した。ＨＤＬ、ＨＤＬ−２およびＨＬＤ−３フラクション中の総コレステロール、ＨＤＬフラクション中の遊離コレステロール、ＨＤＬフラクション中のトリグリセリド、並びに血漿およびＨＤＬ−フラクション中のリン脂質は、酵素法およびＤｉａｓｙｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ドイツ）の試薬を用いて測定した。測定はＯｌｙｍｐｕｓ ＡＵ６００ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｚｅｒで実施し、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（総コレステロール、トリグリセリド）およびＤｉａｓｙｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（遊離コレステロール、リン脂質）の二次標準をそれぞれ用いて校正した。エステル型コレステロールは、総コレステロールと遊離コレステロールとの間の差として算出した。

【0064】

統計解析
試験のサンプルサイズは、統計的検出力よりはむしろ、実務的な考慮事項に基づいて選択した。各群の被験者数は、各試験の主要目的を評価するのに十分であると考えられた。被験者は、コンピューターで生成したランダム化コードを用いて、各群内で化合物Ａまたはプラセボに割り付けた。薬物動態パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）を用いて、非コンパートメント法により決定した。全てのデータをリストアップし、記述統計学を用いて治療群ごとに要約した。本試験では、ＡＮＯＶＡモデルを用いて、化合物Ａの各用量レベルでのベースラインからの最大パーセント変化を、プールしたプラセボと比較した。統計解析は全て、ＳＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ ６．１２以上（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．ＵＳＡ）を用いて実施した。

【0065】

薬物動態の結果
本試験では、血漿濃度は、１〜２５ｍｇを単回投与した後、用量におよそ比例して増大するように見えたものの、定常状態では非比例性が観察された：用量が２５倍増大すると、Ｃ_{ｍｉｎ，ｓｓ}、ＡＵＣ_{０−ｔａｕ，ｓｓ}およびＣ_ｍａｘ，_ｓｓはそれぞれ、７倍、９倍および１２倍増大する。Ｔ_ｍａｘは用量と無関係であり、中央値は投与４〜６時間後であった。単回および複数回投与した後のばらつきはわずかであり、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎおよびＡＵＣパラメーターのＣＶは≦３３％であった。トラフ濃度の目視検査は、化合物Ａが、連日投与の１〜２週間以内に定常状態に近づいたことを示唆している。化合物Ａを最終投与した後の平均終末相半減期は１２１〜１５１時間であり、用量と無関係であった。類似の半減期は、５〜２５ｍｇの化合物Ａの単回投与と複数回投与との間でそれぞれ観察された。化合物Ａは、１日１回投与で用量依存的に蓄積し、１ｍｇでの約６倍から２５ｍｇでの２倍まで増大した。

【0066】

薬力学の結果
ベースラインの薬力学的パラメーターは、試験の治療群間で良くバランスがとれていた。化合物Ａは、単回および反復投与した後のいずれも、用量依存的に、ＣＥＴＰ活性を強く阻害した。ほぼ完全なＣＥＴＰ阻害は、化合物Ａを１日１回、２．５、５、１０〜２５ｍｇ反復投与した後に観察された（〜９２〜９９％）（表１）。このレベルの阻害は、反復投与期間を通して維持され、各投与の最大の効果は、１日１回投与の１週間以内にもたらされた。最終投与した後の阻害期間は用量に依存し、活性は、最低用量（１ｍｇ）の後では、２週間までにベースラインレベルに近づいたが、１０および２５ｍｇを投与した後では、２週間時点でも依然としてベースラインを約５０％下回っていた。ＣＥＴＰ活性は、化合物Ａの投与により減少したものの、ＣＥＴＰ濃度は、単回および複数回投与した後のいずれも、用量依存的に増大した。ＣＥＴＰ濃度は、化合物Ａを１日１回、１０ｍｇおよび２５ｍｇ投与した３週間後、ベースラインから２．５〜２．８倍増大した。ＣＥＴＰ濃度は、血漿薬物濃度と並行して減少した。化合物Ａの投与を中止した後、１ｍｇおよび５ｍｇの化合物Ａの後では、濃度は２週間以内にベースライン値に近づいたのに対して、１０ｍｇおよび２５ｍｇの化合物Ａの後では、濃度は２週間時点でも依然としてベースラインより約１．４倍高かった。ＣＥＴＰ活性およびＣＥＴＰ濃度の最大パーセント変化は、化合物Ａの全ての用量レベル（１〜２５ｍｇ）で、プラセボと比べて統計的に有意な差があった（ｐ＜０．０００１）。

【0067】

ＨＤＬ−Ｃ濃度は、複数回投与した後、用量依存的に増大した。１日１回、２．５〜２５ｍｇ用量の化合物Ａは、ＨＤＬ−Ｃを、ベースラインから約９６％〜最大１４０％まで顕著に増大させた。ＬＤＬ−Ｃ濃度は用量依存的に減少し、１日１回、２．５〜２５ｍｇの化合物Ａの後、ベースラインから最大で約４０％〜５３％減少した。ベースラインからの最大パーセント変化は、ＨＤＬ−Ｃについては１日１回、５〜２５ｍｇ用量の化合物Ａの後に、ＬＤＬ Ｃについては１０および２５ｍｇの後に、プラセボと比べて統計的に有意な差があった（ｐ＜０．０００１）。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃ濃度は、化合物Ａの投与を中止した後、ＣＥＴＰ阻害が減少するのと一致して、ベースラインに戻り始めた。用量に依存して、アポＡ−１、アポＥ、ＨＤＬ２−ＣおよびＨＤＬ３−Ｃは増大、アポＢ濃度は減少を示す傾向があった。これら全ての変数でばらつきは大きかったにも関わらず、データは、最大の効果が、１日１回、５〜１０ｍｇ用量の化合物Ａでもたらされていた可能性があることを示唆している。用量に依存した傾向はアポＡ２またはリン脂質にはなかったが、１〜１０ｍｇの用量範囲では、用量に依存して、ＨＤＬ−ＦＣ、ＨＤＬ−ＣＥおよびＨＤＬ−ＰＬは増大、ＨＤＬ−ＴＧは減少し、２５ｍｇの化合物Ａではさらなる変化は認められなかった。ＬＤＬ粒子サイズに特筆すべき変化はなかった。さらに、食事、年齢、性別または民族が、薬力学的変数に対して関連する影響があるという証拠は全くなかった。

【0068】

安全性
１日１回、２５ｍｇ以下の反復投与は、全ての被験者において耐容性良好であった。深刻な有害事象はなく、有害事象を理由に脱落した被験者はいなかった。血圧または心拍数、ＥＣＧ変数、健康診断または実験室での安全性試験に、臨床的に意義のある影響はなかった。特に、化合物Ａは、血清電解質またはアルドステロン濃度に影響を与えなかった。

【0069】

【表2】

値は平均値（ＳＤ）である。
群１は、１日目および８〜４２日目に、５ｍｇの化合物Ａ／プラセボを投与された。
群２〜５は、１日目および８〜３５日目に、１、２．５、１０および２５ｍｇの化合物Ａ／プラセボを投与された。

【0070】

化合物Ａの化学名および式

【化3】

｛４−［（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（２Ｒ，４Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）オキシ］ブタン酸｝

【0071】

参考文献
1. The Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302:1993-2000.
2. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;13:1670-1681.
3. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al. Heart disease and stroke statistics - 2012 Update: A report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125:e12-e230.
4. Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Genetic inhibition of CETP, ischemic vascular disease and mortality, and possible adverse effects. J Am Coll Cardio. 2012;60:2041-2048.
5. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012;380:572-580.
6. Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, Erqou S, Saleheen D, Dullaart RPF, Keavney B, Ye Z, Danesh J. JAMA. 2008;299:2777-2788.
7. Ridker PM, Pare G, Parker AN, Zee RYL, Miletich JP, Chasman DI. Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:26-33.
8. Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. A cholesteryl ester transfer protein inhibitor attenuates atherosclerosis in rabbits. Nature. 2000;406:203-207.
9. Barter PJ, Rye KA. Cholesteryl ester transfer protein inhibition as a strategy to reduce cardiovascular risk. J Lipid Res. 2012;53:1755-1766.
10. Bochem AE, Kuivenhoven JA, Stroes ESG. The promise of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition in the treatment of cardiovascular disease. Curr Pharm Des. 2013;19:3143-3149.
11. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357:21009-2122.
12. Kastelein JJP, van Leuven SI, Burgess L et al. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2007;356:1620-1630.
13. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif J-C, Nissen SE. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein raising, and progression of coronary atherosclerosis. Insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118:2506-2514.
14. Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, Basart DC, Sijbrands EJ, Evans GW, Grobbee DE, Visseren FL, Stalenhoef AF, Stroes ES, Kastelein JJP. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor torcetrapib and off-target toxicity: pooled analysis of the rating atherosclerotic disease change by imaging with a new CETP inhibitor (RADIANCE) trials. Circulation. 2008;118:2515-2522.
15. Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ et al. Torcetrapib-induced blood pressure elevation is independent of CETP inhibition and is accompanied by increasing circulating levels of aldosterone. Br J Pharmacol. 2008;154:1465-1473.
16. Simic B, Hermann M, Shaw SG et al. Torcetrapib impairs endothelial function in hypertension. Eur Heart J. 2012;33:1615-1624.
17. Barter PJ, Rye K-A, Beltangady MS et al. Relationship between atorvastatin dose and the harm caused by torcetrapib. J Lipid Res. 2012;53:2436-2442.
18. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M et al. Effects of dalcetrapib in patients with recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;367:2089-2099.
19. Stein EA, Stroes ES, Steiner G, et al. Safety and tolerability of dalcetrapib. Am J Cardiol. 2009;104:82-91.
20. Luescher TF, Taddei S, Kaski JC, et al. Vascular effects and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease: the dal-VESSEL randomized clinical trial. Eur Heart J. 2012;33:857-65.
21. Krishna R, Bergman AJ, Fallon et al. Multiple-dose pharmacodynamics and pharmacokinetics of anacetrapib, a potent cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2008;84:679-683.
22. Bloomfield D, Carlson GL, Aditi Sapre BS et al. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients. Am Heart J. 2009;157:352-360.
23. Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJP et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol. JAMA. 2011;306:2099-2109.
24. Dansky HM, Bloomfield D, Gibbons P et al. Efficacy and safety after cessation of treatment with the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib (MK-0859) in patients with primary hypercholesterolemia or mixed hyperlipidemia. Am Heart J. 2011;162:708-716.
25. Florvall G, Basu S, Larsson A. Apolipoprotein A1 is a stronger prognostic marker than HDL and LDL cholesterol for cardiovascular disease and mortality in elderly men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006;61:1262-1266.
26. Walldiius G, Jungner I. Rationale for using apolipoprotein B and apolipoproteins A-1 as indicators of cardiac risk and as targets for lipid-lowering therapy. Eur Heart J. 2005;26:210-212.
27. Barter PJ, Ballantyne CM, Carmena R et al. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thriy-person/ten-country panel. J Intern Med. 2006;259:247-258.
28. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31:2844-2853.
29. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and risk of myocardial infarction - genetic epidemiologic evidence of causality. Scand J Clin Lab Invest. 2011;71:87-93.
30. The Emerging Risk Factors Collaboration. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302:412-423.
31. Kamstrup PR, Benn M, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: The Copenhagen city heart study. Circulation. 2008;117:176-184.
32. Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. 2013;368:503-512.
33. Jaeger BR, Richter Y, Nagel E et al. Longitudinal cohort study on the effectiveness of lipid apheresis treatment to reduce high lipoprotein(a) levels and prevent major adverse coronary events. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2009;6:229-239.
34. Krishna, Garg A, Panebianco D et al. Single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of anacetrapib, a potent cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2009;68:535-545.