特許 6263614 ベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物、その医薬組成物及びその調製方法と用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6263614

(24)【登録日】2017年12月22日

(45)【発行日】2018年1月17日

(54)【発明の名称】ベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物、その医薬組成物及びその調製方法と用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20180104BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 9/02 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180104BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12

   C07D403/12CSP

   A61K31/506

   A61K31/496

   A61K31/501

   A61K31/497

   A61K31/5377

   A61K9/20

   A61K9/48

   A61K9/10

   A61K9/14

   A61K9/16

   A61K9/06

   A61K9/02

   A61P43/00 111

   A61P9/00

   A61P9/10

   A61P25/28

   A61P7/04

   A61P29/00

   A61P35/00

【請求項の数】16

【全頁数】46

(21)【出願番号】特願2016-520260(P2016-520260)

(86)(22)【出願日】2014年6月13日

(65)【公表番号】特表2016-521758(P2016-521758A)

(43)【公表日】2016年7月25日

(86)【国際出願番号】CN2014079827

(87)【国際公開番号】WO2014201972

(87)【国際公開日】20141224

【審査請求日】2015年12月24日

(31)【優先権主張番号】201310240069.7

(32)【優先日】2013年6月17日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】515351334

【氏名又は名称】上海匯倫生命科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100079049

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100084995

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 和詳

(72)【発明者】

【氏名】樊興

(72)【発明者】

【氏名】秦継紅

【審査官】 土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００３／１０６４３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２３８０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３３７２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０１４０３８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）で示す化合物或いはその薬学的に許容される塩であり、

【化1】

ただし、一般式（Ｉ）において、
Ｒがフッ素であり、
Ｘ、Ｙ、Ｚの中のいずれか１つが窒素であり他のものがＣＨであるか、又はＸ、Ｙ、ＺがいずれもＣＨであり、
Ｒ_１が水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ＣＯＮＲ_２Ｒ_３、又はＮＲ_２Ｒ_３であり、
Ｒ_２が水素、若しくはＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_３が水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、若しくはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であるか、
又はＮＲ_２Ｒ_３が環化してモルホリノ基、テトラヒドロピロリル基もしくはピペリジニル基を形成している、ベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物。

【請求項2】

前記一般式（Ｉ）に示す化合物であり、
ただし、
Ｒがフッ素であり、
Ｘ、Ｙ、Ｚの中のいずれか１つが窒素であり他のものがＣＨであるか、又はＸ、Ｙ、ＺがいずれもＣＨであり、
Ｒ_１が水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素、ニトロ基、シアノ基、ＣＯＮＲ_２Ｒ_３、又はＮＲ_２Ｒ_３であり、
Ｒ_２が水素、若しくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ_３が水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、若しくはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であるか、
又はＮＲ_２Ｒ_３が環化してモルホリノ基、もしくはテトラヒドロピロリル基を形成していることを特徴とする請求項１に記載のベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物。

【請求項3】

前記一般式（Ｉ）に示す化合物が、以下の化合物（１６）〜（４１）のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物。

【化2】

【化3】

【化4】

【請求項4】

前記薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ）に示す化合物の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩又はリンゴ酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物。

【請求項5】

その反応式が以下の通りであり、

【化5】

ただし、Ｒの定義及びＲ_１の定義は一般式（Ｉ）中におけるＲの定義及びＲ_１の定義とそれぞれ同じであり、
置換された２，３−ジアミノ安息香酸メチルとカルボニルジイミダゾールとを環化反応させ、置換された２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＩ）を得るステップ１）と、
ステップ１）で得られた置換された２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＩ）とオキシ塩化リンとを塩素化反応させ、置換された２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＩＩ）を得るステップ２）と、
塩基の存在下で、ステップ２）で得られた置換された２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＩＩ）とピペラジンとを求核置換反応させ、置換された２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＶ）を得るステップ３）と、
ステップ３）で得られた置換された２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＶ）をアミノメタノール溶液でエステル基のアミノリシス反応を行い、置換された２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（Ｖ）を得るステップ４）と、
ステップ４）で得られた置換された２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（Ｖ）を芳香族求核置換反応させることにより、一般式（Ｉ）に示す化合物を生成するステップ５）と、を含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示す化合物の調製方法。

【請求項6】

活性成分としての治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）に示す化合物或いはその薬学的に許容される塩と、１種又は多種の薬学的に許容される担体物質及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項7】

前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤又は注射剤である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

ＰＡＲＰ活性阻害により改善可能な疾患の治療のために用いられる、請求項６又は７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ＰＡＲＰ活性阻害により改善可能な疾患が、血管疾患、敗血性ショック、虚血性傷害、神経毒性、出血性ショック、炎症性疾患又は多発性硬化症である請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

腫瘍治療に用いる補助薬として用いられる、請求項６又は７に記載の医薬組成物。

【請求項11】

腫瘍の強化放射線治療のために用いられる、請求項６又は７に記載の医薬組成物。

【請求項12】

腫瘍の化学療法に用いられる、請求項６又は７に記載の医薬組成物。

【請求項13】

相同組換え（ＨＲ）依存的ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復を欠損する癌の個々に応じた治療のために用いられる、請求項６又は７に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記癌が、相同組換え（ＨＲ）によりＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復する能力が正常細胞に比べて低下または喪失している１種又は多種の癌細胞を含む癌である請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記癌が、ＢＲＣＡ−１若しくはＢＲＣＡ−２欠陥、又は突然変異表現型を有する癌である請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記癌が、乳癌、卵巣癌、膵臓癌又は前立腺癌である請求項１３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物、その調製方法及び該化合物を含有する医薬組成物、並びにその治療剤とポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤としての用途に関する。

【背景技術】

【0002】

化学療法による薬物治療と電離放射線による治療は癌を治療するための２種の一般的な方法である。両方の治療法はいずれもＤＮＡ一本鎖及び／又は二本鎖切断を誘発して細胞毒性効果を生じさせ、標的腫瘍細胞が染色体の損傷により死亡する。ＤＮＡ損傷シグナルへの応答で重要なものは、制御部位における細胞周期のシグナルが活性化されることであり、ＤＮＡ損傷の場合に有糸分裂を行わないように細胞を保護することにより、細胞の損傷を防止することを目的とする。たいていの場合、腫瘍細胞は細胞周期の制御部位のシグナルが欠損するとともに高い増殖率を有する。したがって、腫瘍細胞に特有なＤＮＡ修復機構が存在し、それにより迅速に応答して増殖制御に関する染色体の損傷を修復することができ、その結果、腫瘍細胞はある治療薬物の細胞毒性効果に耐性を有するとともに生き続けさせることができると推測される。

【0003】

臨床応用において、化学療法薬物の有効濃度又は放射線療法の放射線強度により、これらのＤＮＡ修復機構と争って、標的腫瘍細胞に対する消滅効果を確保することができる。しかし、腫瘍細胞はそのＤＮＡ損傷修復機構を強化することにより、治療に対する耐性を発達させ、致命的なＤＮＡ損傷を受けても生き残ることができる。発生した耐性に打ち勝つために、通常、治療薬物の投与量や放射線強度を増加させる必要があるが、それにより病巣付近の正常組織に悪影響を及ぼし、治療プロセスには重篤な副作用があり、更に治療の危険性が高くなる。一方、増加し続ける耐性は治療効果を低減することができ、このため、ＤＮＡ損傷シグナルによって促進される修復機構を制御することにより、腫瘍細胞の特異性に合うようにＤＮＡ損傷薬剤の細胞毒性を向上させることができると推測できる。

【0004】

ポリアデノシン二リン酸−リボシル化活性を特徴とするＰＡＲＰｓ（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ）は１８種の細胞核酵素と細胞質酵素のスーパーファミリーを構成する。そのようなポリアデノシン二リン酸−リボシル化の効果により、標的タンパク質の触媒活性とタンパク質間の相互作用を調整し、そしてＤＮＡ修復、細胞死を含む複数の基本的な生物学的プロセスを制御することができ、また、ゲノム安定性もそれと関係している。

【0005】

ＰＡＲＰ−１の活性は、細胞ＰＡＲＰ活性全体の約８０％を占めている。ＰＡＲＰ−１は、最も類似しているＰＡＲＰ−２とともにＰＡＲＰファミリーにおけるＤＮＡ損傷修復能を有するメンバーである。ＤＮＡ損傷のセンサとシグナルタンパク質として、ＰＡＲＰ−１はＤＮＡ損傷部位を迅速に検出するとともに直接にＤＮＡ損傷部位に結合し、次いでＤＮＡ修復に必要な多種のタンパク質の凝集を誘導して、更にＤＮＡ損傷を修復することができる。細胞におけるＰＡＲＰ−１が欠乏する場合、ＰＡＲＰ−２はＰＡＲＰ−１の代わりにＤＮＡ損傷の修復を実現することができる。研究から明らかなように、正常細胞に比べて、ＰＡＲＰｓタンパク質の固形腫瘍での発現が一般に亢進している。また、ＤＮＡ修復に関連する遺伝子が欠損（例えばＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２）している腫瘍（例えば乳腺腫瘍と卵巣癌）は、ＰＡＲＰ−１阻害剤に非常に感受性が高いことを示している。それは、ＰＡＲＰ阻害剤が単剤としてこのようなトリプル陰性乳癌と呼ばれる癌を治療する潜在的な用途が示される。同時に、ＤＮＡ損傷修復機構は化学療法薬物治療と電離放射線治療によって生じた耐性へ応答する腫瘍細胞のメイン機構であるため、ＰＡＲＰ−１は癌の治療法を探すための新たな有効なターゲットであると考えられる。

【0006】

ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ触媒基質としてのＮＡＤニコチンアミドをその類縁体開発のテンプレートとして用いて、早期に開発し、デザインした。これらの阻害剤はＮＡＤの拮抗阻害剤として、ＮＡＤとＰＡＲＰ触媒部位で競合し、それによりポリ（ＡＤＰ−リボース）鎖の合成を防止する。ポリ（ＡＤＰ−リボシル化）の修飾を持たないＰＡＲＰはＤＮＡ損傷部位から解離されないため、修復に関与する他のタンパク質が損傷部位に入ることができなく、更に修復プロセスを実行することができない。このため、細胞毒性薬物又は放射線の作用で、ＰＡＲＰ阻害剤の存在によりＤＮＡが損害された腫瘍細胞を最終的に死亡させる。

【0007】

なお、ＰＡＲＰ触媒基質として消耗されるＮＡＤは、細胞のＡＴＰ合成プロセスにおける不可欠な要素である。高レベルのＰＡＲＰ活性下で、細胞内のＮＡＤレベルが大幅に減少し、それにより細胞内のＡＴＰレベルに影響する。細胞内のＡＴＰ含有量が不足すると、細胞はプログラムされたＡＴＰ依存性の細胞死プロセスを達成できなくなり、壊死のような特別なアポトーシスプロセスしかできない。壊死のプロセスには、大量の炎症性サイトカインが放出され、それにより、他の器官と組織に毒性作用が発生する。このため、ＰＡＲＰ阻害剤は、この機構に関連する多種の疾患、即ち、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病）、糖尿病、心筋梗塞症と急性腎不全などの虚血又は虚血再灌流プロセスにおける併発症、感染性ショックなどの循環器系疾患、及び慢性リウマチなどの炎症性疾患等の治療にも用いることができる。

【発明の概要】

【0008】

本発明の第１の目的は、新たなベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物及びその誘導体、それらの互変異性体、鏡像体、非鏡像体、ラセミ体及びそれらの薬学的に許容される塩、並びに代謝産物と代謝産物の前駆体又はプロドラッグを提供することである。

【0009】

本発明の第２目的は、前記ベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物を活性成分とする医薬組成物を提供することである。

【0010】

本発明の第３目的は、上記ベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物の調製方法を提供することである。

【0011】

本発明の第４目的は、上記ベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物の薬物での応用を提供することである。

【0012】

本発明の第１の態様として、ベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物であって、一般式（Ｉ）で示す化合物であり、

【0013】

【化1】

【0014】

ただし、一般式（Ｉ）において、Ｒが水素又はハロゲンであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚの中のいずれか１つが窒素であり他のものが炭化水素であるか、又はＸ、Ｙ、Ｚがいずれも炭化水素であり、
Ｒ_１が水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ＣＯＮＲ_２Ｒ_３及びＮＲ_２Ｒ_３であり、
Ｒ_２が水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
Ｒ_３が水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基又はＮＲ_２Ｒ_３とともに環化して形成されたモルホリノ基、テトラヒドロピロリル基及びピペリジニル基である。

【0015】

より好ましくは、本発明が提供する化合物は、構造が一般式（Ｉ）に示す化合物であり、
ただし、
Ｒが水素又はフッ素であり、
Ｘ、Ｙ、Ｚの中のいずれか１つが窒素であり他のものが炭化水素であるか、又はＸ、Ｙ、Ｚがいずれも炭化水素であり、
Ｒ_１が水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、フッ素、ニトロ基、シアノ基、ＣＯＮＲ_２Ｒ_３及びＮＲ_２Ｒ_３であり、
Ｒ_２が水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基であり、
Ｒ_３が水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基又はＮＲ_２Ｒ_３とともに環化して形成されたモルホリノ基、テトラヒドロピロリル基である。

【0016】

最も好ましくは、本発明の一般式（Ｉ）に示す化合物が以下の化合物（１）〜（４１）のいずれかである。

【0017】

【化2】

【0018】

【化3】

【0019】

【化4】

【0020】

【化5】

【0021】

前記一般式（Ｉ）に示す化合物は鏡像異性体、非鏡像異性体、配座異性体の中のいずれか１種又は任意の２種又は３種の異性体の混合物である。

【0022】

前記一般式（Ｉ）に示す化合物は薬学的に許容される誘導体である。

【0023】

本発明の前記一般式（Ｉ）に示す化合物は薬学的に許容される塩として存在することができる。

【0024】

本発明の前記薬学的に許容される塩は一般式（Ｉ）に示す化合物の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩又はリンゴ酸塩である。

【0025】

本発明の１つの好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）に示すベンゾイミダゾール−２−ピペラジン複素環系化合物は２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド系化合物及びその薬学的に許容される塩である。

【0026】

本発明の第２の様態として、一般式（Ｉ）に示す化合物の調製方法であって、その反応式が以下の通りであり、

【0027】

【化6】

【0028】

ただし、ＲとＲ_１の定義は以上の通りであり、
置換された２，３−ジアミノ安息香酸メチルとカルボニルジイミダゾールとを環化反応させ、置換された２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＩ）を得るステップ１）と、
ステップ１）で得られた置換された２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＩ）とオキシ塩化リンとを塩素化反応させ、置換された２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＩＩ）を得るステップ２）と、
塩基の存在下で、ステップ２）で得られた置換された２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＩＩ）とピペラジンとを求核置換反応させ、置換された２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＶ）を得るステップ３）と、
ステップ３）で得られた置換された２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（ＩＶ）をアミノメタノール溶液でエステル基のアミノリシス反応を行い、置換された２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（Ｖ）を得るステップ４）と、
ステップ４）で得られた置換された２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（Ｖ）が酸とのカップリング反応、又はアルデヒドとの還元的アミノ化反応により、一般式（Ｉ）に示す化合物を生成するステップ５）と、を含む。

【0029】

本発明の第３の様態として、医薬組成物であって、活性成分としての治療上有効な量の一般式（Ｉ）に示す化合物と１種又は多種の薬学的に許容される担体物質及び／又は希釈剤を含む。又は活性成分としての治療上有効な量の一般式（Ｉ）に示す化合物と薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む。

【0030】

本発明の第３の様態として、医薬組成物であって、活性成分としての治療上有効な量の一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される誘導体と１種又は多種の薬学的に許容される担体物質及び／又は希釈剤を含む。又は活性成分としての治療上有効な量の一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される誘導体と薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む。

【0031】

本発明の第３の様態として、医薬組成物であって、活性成分としての治療上有効な量の一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される塩と１種又は多種の薬学的に許容される担体物質及び／又は希釈剤を含む。又は活性成分としての治療上有効な量の一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む。

【0032】

前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末、顆粒剤、錠剤、乳剤、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤又は注射剤に製造される。

【0033】

前記医薬組成物において、前記一般式（Ｉ）に示す化合物が遊離の形態で存在する。

【0034】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の、ＰＡＲＰ活性阻害により改善可能な疾患の治療薬の調製での応用である。

【0035】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される誘導体の、ＰＡＲＰ活性阻害により改善可能な疾患の治療薬の調製での応用である。

【0036】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される塩の、ＰＡＲＰ活性阻害により改善可能な疾患の治療薬の調製での応用である。

【0037】

本発明の第４の様態として、前記医薬組成物の、ＰＡＲＰ活性阻害により改善可能な疾患の治療薬の調製での応用である。

【0038】

前記ＰＡＲＰ活性阻害により改善可能な疾患は血管疾患、敗血性ショック、虚血性傷害、神経毒性、出血性ショック、炎症性疾患又は多発性硬化症である。

【0039】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の、腫瘍治療に用いる補助薬の調製での応用である。

【0040】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される誘導体の、腫瘍治療に用いる補助薬の調製での応用である。

【0041】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される塩の、腫瘍治療に用いる補助薬の調製での応用である。

【0042】

本発明の第４の様態として、前記医薬組成物の、腫瘍治療に用いる補助薬の調製での応用である。

【0043】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の、腫瘍の強化放射線治療に用いる薬物の調製での応用である。

【0044】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される誘導体の、腫瘍の強化放射線治療に用いる薬物の調製での応用である。

【0045】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される塩の、腫瘍の強化放射線治療に用いる薬物の調製での応用である。

【0046】

本発明の第４の様態として、前記医薬組成物の、腫瘍の強化放射線治療に用いる薬物の調製での応用である。

【0047】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の、腫瘍の化学療法に用いる薬物の調製での応用である。

【0048】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される誘導体の、腫瘍の化学療法に用いる薬物の調製での応用である。

【0049】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される塩の、腫瘍の化学療法に用いる薬物の調製での応用である。

【0050】

本発明の第４の様態として、前記医薬組成物の、腫瘍の化学療法に用いる薬物の調製での応用である。

【0051】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の、相同組換え（ＨＲ）依存的ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復を欠損する癌の個々に応じた治療薬の調製での応用である。

【0052】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される誘導体の、相同組換え（ＨＲ）依存的ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復を欠損する癌の個々に応じた治療薬の調製での応用である。

【0053】

本発明の第４の様態として、前記一般式（Ｉ）に示す化合物の薬学的に許容される塩の、相同組換え（ＨＲ）依存的ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復を欠損する癌の個々に応じた治療薬の調製での応用である。

【0054】

本発明の第４の様態として、前記医薬組成物の、相同組換え（ＨＲ）依存的ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）修復を欠損する癌の個々に応じた治療薬の調製での応用である。

【0055】

好ましくは、前記癌はＨＲによりＤＮＡのＤＳＢを修復する能力が正常細胞に比べて低下または喪失している１種又は多種の癌細胞を含む癌である。

【0056】

好ましくは、前記癌はＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠陥、突然変異表現型を有する癌である。

【0057】

好ましくは、前記癌は乳癌、卵巣癌、膵臓癌又は前立腺癌である。

【0058】

本発明が提供する化合物のＰＡＲＰ酵素に対する作用レベルを試験するために、生化学的酵素活性測定を採用して本発明の各種の化合物のＰＡＲＰ酵素に対する活性を確定する。

【0059】

ＰＡＲＰは転写後修飾酵素であり、ＤＮＡ損傷されると、該酵素を活性化することができ、ＰＡＲＰの体内での触媒作用プロセスは主にＮＡＤ依存性ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）プロセスであり、その基質は主に、ＰＡＲＰを含む一部の核タンパク質であり、ｈｉｓｔｏｎｅがその中の１種である。本発明はＰＡＲＰがＮＡＤ作用で９６ウェルプレートに収納されたＨｉｓｔｏｎｅ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）への作用程度を測定することにより、ＰＡＲＰ活性を測定し、それに応じてＰＡＲＰ阻害剤で作用した後のＰＡＲＰ活性を測定し、それによりこの種類の化合物のＰＡＲＰ活性に対する阻害程度を評価する。

【発明を実施するための形態】

【0060】

特に明記しない限り、以下の明細書と特許請求の範囲で用いられる技術用語は以下の意味を有する。

【0061】

本発明において、技術用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖部分を有するとともに１〜６個の炭素原子を含有する飽和の一価炭化水素基をいう。このような基の実例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。

【0062】

技術用語「ハロゲン」及び「ハロゲン化」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉをいう。

【0063】

「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持している塩をいう。そのような塩としては、以下の塩を含む。

【0064】

（１）親化合物の遊離塩基を無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸及び過塩素酸などと；又は有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）又は（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ基安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サルチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸又はマロン酸などと反応させることによって得られる酸付加塩。

【0065】

（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンによって置換されるか；もしくは有機塩基例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位化合して生成した塩。

【0066】

「医薬組成物」とは、本発明における化合物の中の１つ又は複数、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体などの他の化学成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、動物への投与プロセスを促進することである。

【0067】

「薬学的に許容される担体」とは、有機体に対して明らかな刺激性を引き起こさずに、投与される化合物の生物活性及び性質に干渉しない医薬組成物における非活性成分、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖（例えば乳糖、マンニトールなど）、澱粉、シクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸マグネシウム、アクリル酸ポリマー又はメチルアクリル酸ポリマー、ゲル、水、ポリエチレングリコール、プロパンジオール、グリコール、ヒマシ油又は水素化ヒマシ油又はポリエトキシル化水素化ヒマシ油、胡麻油、コーン油、ピーナッツ油などをいうが、これらに限定されない。

【0068】

前記医薬組成物において、薬学的に許容される担体を含む以外、薬（剤）学によく用いられる助剤、例えば、抗菌剤、抗真菌剤、抗微生物剤、保存剤、調色剤、可溶化剤、増粘剤、界面活性剤、錯化剤、タンパク質、アミノ酸、脂肪、糖類、ビタミン、鉱物質、微量元素、甘味剤、色素、エッセンス又はこれらの組合せなどを含むことができる。

【0069】

本発明は、化合物及び該化合物をポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤とする応用を開示し、当業者は、本明細書の内容を参酌して、適切にプロセスパラメータを改善して実現することができる。特に注意すべきなのは、当業者にとって、すべての類似した置き換え及び修正は明らかであり、それらが本発明に含まれると見なされる。本発明の方法及び応用について既に好ましい実施例によって説明されたが、当業者は、本発明の内容、精神及び範囲から逸脱しない限り、本明細書に記載の方法及び応用を修正又は適切に変更して組み合わせることで、本発明の技術を実現して応用することができることが明らかである。

【実施例】

【0070】

以下、実施例を参照しながら、本発明をより詳しく説明する。

【0071】

調製の実施例
実施例１
化合物（１）：２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：
具体的な反応式は以下の通りである。

【0072】

【化7】

【0073】

ステップ１：２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチルの調製
２，３−ジアミノ安息香酸メチル（０．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を溶解した無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）にカルボニルジイミダゾール（１．５６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、還流まで加熱し、８時間反応させた後冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を迅速にカラムクロマトグラフィーし（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色の固体化合物ａ：２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（０．３ｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９３。

【0074】

ステップ２：２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチルの調製
化合物ａ：２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８ｍＬ）に添加し、還流まで加熱し、８時間反応させた後冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を迅速にカラムクロマトグラフィーし（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色の固体化合物ｂ：２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（１．５ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１１。

【0075】

ステップ３：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチルの調製
化合物ｂ：２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を溶解したジメチルホルムアミド（５ｍＬ）にピペラジン（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで加熱し、８時間反応させた後冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を迅速にカラムクロマトグラフィーし（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、白色の固体化合物ｃ：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（１００ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１。

【0076】

ステップ４：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製
化合物ｃ：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）にアンモニア水（５ｍＬ）を添加し、７０℃まで加熱し、管を密封して８時間反応させた後冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を迅速にカラムクロマトグラフィーし（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、白色の固体化合物ｄ：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２０ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４６。

【0077】

ステップ５：２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0078】

化合物ｄ：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を溶解したジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に２−クロロピリミジン（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで加熱し、８時間反応させた後冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を迅速にカラムクロマトグラフィーし（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物（１）：２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（３２ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１０（ｂｒ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．４４−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ，４Ｈ）。

【0079】

実施例２
化合物（２）：２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0080】

【化8】

【0081】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−フルオロピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２）：２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（３０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．９２（ｂｒ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８７−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，４Ｈ）。

【0082】

実施例３
化合物（３）：２−（４−（５−エチルアミンピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0083】

【化9】

【0084】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−エチルアミンピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３）：２−（４−（５−エチルアミンピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２３ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ， ２Ｈ），１．３７ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。

【0085】

実施例４
化合物（４）：２−（４−（５−アセトアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0086】

【化10】

【0087】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−アセトアミドピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（４）：２−（４−（５−アセトアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１２ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８５（ｂｒ，１Ｈ），９．８９（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８４−３．６５（ｍ，８Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。

【0088】

実施例５
化合物（５）：２−（４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0089】

【化11】

【0090】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−メトキシピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（５）：２−（４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１７ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８６（ｂｒ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７７（ｂｒ，７Ｈ），３．６４（ｂｒ，４Ｈ）。

【0091】

実施例６
化合物（６）：２−（４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0092】

【化12】

【0093】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−アミノピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（６）：２−（４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１９０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．６０−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ，８Ｈ）。

【0094】

実施例７
化合物（７）：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0095】

【化13】

【0096】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと４−クロロピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（７）：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２５ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８５（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，４Ｈ）。

【0097】

実施例８
化合物（８）：２−（４−（３−エチルアミンピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0098】

【化14】

【0099】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−３−エチルアミンピリジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（８）：２−（４−（３−エチルアミンピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１３ｍｇ、収率３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０２（ｂｒ，１Ｈ），９．１８（ｂｒ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．８０（ｍ，３Ｈ）。

【0100】

実施例９
化合物（９）：２−（４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0101】

【化15】

【0102】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（９）：２−（４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（３６ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８７（ｂｒ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９４（ｂｒ，４Ｈ），３．６９（ｂｒ，４Ｈ）。

【0103】

実施例１０
化合物（１０）：２−（４−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0104】

【化16】

【0105】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１０）：２−（４−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（４０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８８（ｂｒ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９２（ｂｒ，４Ｈ），３．６９（ｂｒ，４Ｈ）。

【0106】

実施例１１
化合物（１１）：２−（４−（５−メチルカルバモイルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0107】

【化17】

【0108】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと６−クロロ−３−メチルカルバモイルピリジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１１）：２−（４−（５−メチルカルバモイルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１５ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８６（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ，４Ｈ），２．７４（ｄ，３Ｈ，ｄ＝４．２Ｈｚ）。

【0109】

実施例１２
化合物（１２）：２−（４−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0110】

【化18】

【0111】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと６−クロロ−３−カルバモイルピリジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１２）：２−（４−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２５ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８６（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（ｂｒ，１Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ，４Ｈ）。

【0112】

実施例１３
化合物（１３）：２−（４−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0113】

【化19】

【0114】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１３）：２−（４−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（７ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８８（ｂｒ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．３４−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，８Ｈ）。

【0115】

実施例１４
化合物（１４）：２−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0116】

【化20】

【0117】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−シアノピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１４）：２−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（４０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８８（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０１（ｂｒ，４Ｈ），３．６９（ｂｒ，４Ｈ）。

【0118】

実施例１５
化合物（１５）：２−（４−（５−ジメチルカルバモイルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0119】

【化21】

【0120】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｄ：２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと６−クロロ−３−ジメチルカルバモイルピリジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１５）：２−（４−（５−ジメチルカルバモイルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（３５ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１１（ｂｒ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。

【0121】

実施例１６
化合物（１６）：６−フルオロ−２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0122】

具体的な反応式は以下の通りである。

【0123】

【化22】

【0124】

ステップ１：５−フルオロ−３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸の調製：
氷浴下で、２−トリフルオロアセトアミド−５−フルオロ−安息香酸（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（１４ｍＬ）にゆっくりと添加し、氷浴下で反応させて、続いて１時間撹拌した後、氷水に注入し、濾過して白色の固体化合物ｅ：５−フルオロ−３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（１．９ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］⁻＝２９５。

【0125】

ステップ２：２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸の調製：
１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を化合物ｅ：５−フルオロ−３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（１．１８ｇ、４ｍｍｏｌ）を溶解したエタノール溶液（２０ｍＬ）に添加し、反応させて、８０℃まで加熱し、３時間撹拌する。エタノールを減圧下で除去し、残留物のｐＨを塩酸で４に調整し、濾過して、黄色の固体化合物ｆ：２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．７２ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］⁻＝１９９。

【0126】

ステップ３：２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチルの調製：
氷浴下で、塩化チオニル（２．３８ｇ）を、化合物ｆ：２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと滴下し、還流まで加熱し、８時間反応させた後冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を迅速にカラムクロマトグラフィーし（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色の固体化合物ｇ：２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（０．５ｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１５。

【0127】

ステップ４：２，３−ジアミノ−５−フルオロ安息香酸メチルの調製
１０％のパラジウム炭素（０．７ｇ）を化合物ｇ：２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（５０ｍＬ）溶液に添加し、常温で７時間水素化し、濾過して、残留物を迅速にカラムクロマトグラフィーし（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色の固体化合物ｈ：２，３−ジアミノ−５−フルオロ安息香酸メチル（２．１６ｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８５。

【0128】

ステップ５：６−フルオロ−２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチルの調製
実施例１における化合物（１）を調製するステップ１と類似する方法を採用して、化合物ｈ：２，３−ジアミノ−５−フルオロ安息香酸メチルとカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とを環化反応させることにより、化合物ｉ：６−フルオロ−２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（７１１ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１１。

【0129】

ステップ６：２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチルの調製
実施例１における化合物（１）を調製するステップ２と類似する方法を採用して、化合物ｉ：６−フルオロ−２−オキソ−２，３−２Ｈ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチルとオキシ塩化リンとを塩素化反応させることにより、化合物ｊ：２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（６８１ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２９。

【0130】

ステップ７：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチルの調製：
実施例１における化合物（１）を調製するステップ３と類似する方法を採用して、化合物ｊ：２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチルとピペラジンとを求核置換反応させることにより、化合物ｋ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（４３０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７９。

【0131】

ステップ８：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：
化合物ｋ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ギ酸メチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）にアンモニア水（５ｍＬ）を添加し、７０℃まで加熱し、管を密封して８時間反応させた後冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を迅速にカラムクロマトグラフィーし（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、白色の固体化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２０ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４６。

【0132】

ステップ９：６−フルオロ−２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製
実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと４−クロロピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１６）：６−フルオロ−２−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２１ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８０（ｂｒ，４Ｈ），３．６６（ｂｒ，４Ｈ）。

【0133】

実施例１７
化合物（１７）：６−フルオロ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0134】

【化23】

【0135】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−フルオロピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１７）：６−フルオロ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２７ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，４Ｈ）。

【0136】

実施例１８
化合物（１８）：２−（４−（５−（ジホルムアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0137】

【化24】

【0138】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと６−クロロ−３−ジメチルカルバモイルピリジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１８）：２−（４−（５−（ジホルムアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１４ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．５７（ｂｒ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ，８Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）。

【0139】

実施例１９
化合物（１９）：２−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0140】

【化25】

【0141】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−シアノピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（１９）：２−（４−（５−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（４３ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１１（ｂｒ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ，４Ｈ），３．６９（ｂｒ，４Ｈ）。

【0142】

実施例２０
化合物（２０）：６−フルオロ−２−（４−（３−メチルアミドピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0143】

【化26】

【0144】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２０）：６−フルオロ−２−（４−（３−メチルアミドピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２８ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．２１（ｂｒ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ，１Ｈ），８．２６−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ，８Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。

【0145】

実施例２１
化合物（２１）：６−フルオロ−２−（４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0146】

【化27】

【0147】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２１）：６−フルオロ−２−（４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２３ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．３２（ｂｒ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ，４Ｈ），３．７０（ｂｒ，４Ｈ）。

【0148】

実施例２２
化合物（２２）：６−フルオロ−２−（４−（５−メチルアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0149】

【化28】

【0150】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２２）：６−フルオロ−２−（４−（５−メチルアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１７ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。

【0151】

実施例２３
化合物（２３）：６−フルオロ−２−（４−（６−メチルアミドピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0152】

【化29】

【0153】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−３−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２３）：６−フルオロ−２−（４−（６−メチルアミドピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２０ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０５（ｂｒ，１Ｈ），９．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ，４Ｈ），３．７２（ｂｒ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。

【0154】

実施例２４
化合物（２４）：６−フルオロ−２−（４−（５−メチルアミドピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製：

【0155】

【化30】

【0156】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２４）：６−フルオロ−２−（４−（５−メチルアミドピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（６ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．５８（ｂｒ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。

【0157】

実施例２５
化合物（２５）：６−フルオロ−２−（４−（５−メチルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0158】

【化31】

【0159】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２５）：６−フルオロ−２−（４−（５−メチルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（３８ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０５（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ，４Ｈ），３．７０（ｂｒ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。

【0160】

実施例２６
化合物（２６）：２−（４−（５−エチルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0161】

【化32】

【0162】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−クロロ−Ｎ−エチルピラジン−２−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２６）：２−（４−（５−エチルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１９ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０９（ｂｒ，１Ｈ），９．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ，４Ｈ），３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0163】

実施例２７
化合物（２７）：６−フルオロ−２−（４−（５−イソプロピルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0164】

【化33】

【0165】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−クロロ−Ｎ−イソプロピルピラジン−２−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２７）：６−フルオロ−２−（４−（５−イソプロピルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２２ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８８（ｂｒ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ，４Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0166】

実施例２８
化合物（２８）：２−（４−（５−ｔ−ブチルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0167】

【化34】

【0168】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−クロロ−Ｎ−ｔ−ブチルピラジン−２−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２８）：２−（４−（５−ｔ−ブチルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２９ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【0169】

実施例２９
化合物（２９）：６−フルオロ−２−（４−（５−（ピロリン−１−アシル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0170】

【化35】

【0171】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと（５−クロロピラジン−２−イル）（ピロリン−１−イル）メタノンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（２９）：６−フルオロ−２−（４−（５−（ピロリン−１−アシル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１４ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ，４Ｈ），３．７０（ｂｒ，４Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，４Ｈ）。

【0172】

実施例３０
化合物（３０）：６−フルオロ−２−（４−（５−（モルホリノ−４−アシル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0173】

【化36】

【0174】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと（５−クロロピラジン−２−イル）（モルホリノ−２−イル）メタノンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３０）：６−フルオロ−２−（４−（５−（ピロリン−１−アシル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（３２ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，６Ｈ），３．７０（ｂｒ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ，６Ｈ）。

【0175】

実施例３１
化合物（３１）：６−フルオロ−２−（４−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0176】

【化37】

【0177】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリダジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３１）：６−フルオロ−２−（４−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１５ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０５（ｂｒ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，４Ｈ），３．７２（ｂｒ，４Ｈ）。

【0178】

実施例３２
化合物（３２）：６−フルオロ−２−（４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0179】

【化38】

【0180】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３２）：６−フルオロ−２−（４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２３ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ，４Ｈ），３．５４（ｂｒ，４Ｈ）。

【0181】

実施例３３
化合物（３３）：６−フルオロ−２−（４−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0182】

【化39】

【0183】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３３）：６−フルオロ−２−（４−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１２ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ，４Ｈ）。

【0184】

実施例３４
化合物（３４）：６−フルオロ−２−（４−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0185】

【化40】

【0186】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３４）：６−フルオロ−２−（４−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（８ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０２（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ，４Ｈ），３．６９（ｂｒ，４Ｈ）。

【0187】

実施例３５
化合物（３５）：６−フルオロ−２−（４−（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0188】

【化41】

【0189】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと２−クロロ−５−トリフルオロメチルピラジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３５）：６−フルオロ−２−（４−（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（６０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ，４Ｈ）。

【0190】

実施例３６
化合物（３６）：２−（４−（５−ジメチルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0191】

【化42】

【0192】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３６）：２−（４−（５−ジメチルアミドピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（２９ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０２（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ，４Ｈ），３．７３（ｂｒ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。

【0193】

実施例３７
化合物（３７）：２−（４−（５−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0194】

【化43】

【0195】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−クロロ−２−シアノピラジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３７）：２−（４−（５−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（４０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０５（ｂｒ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ，４Ｈ）。

【0196】

実施例３８
化合物（３８）：２−（４−（２−シアノピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0197】

【化44】

【0198】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−ブロモ−２−シアノピリミジンとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３８）：２−（４−（２−シアノピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１８ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０３（ｂｒ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，８Ｈ）。

【0199】

実施例３９
化合物（３９）：６−フルオロ−２−（４−（２−メチルアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド

【0200】

【化45】

【0201】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（３９）：６−フルオロ−２−（４−（２−メチルアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１６ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０２（ｂｒ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ，４Ｈ），３．６８（ｂｒ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。

【0202】

実施例４０
化合物（４０）：２−（４−（２−エチルアミドピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0203】

【化46】

【0204】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−ブロモ−Ｎ−エチルピリミジン−２−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（４０）：２−（４−（２−エチルアミドピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミド（１７ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ，４Ｈ），３．６５（ｂｒ，４Ｈ），３．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0205】

実施例４１
化合物（４１）：２−（４−（２−ジメチルアミドピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製

【0206】

【化47】

【0207】

実施例１における化合物（１）を調製するステップ５と類似する方法を採用して、化合物ｌ：６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドと５−ブロモ−Ｎ−ジメチルピリミジン−２−ホルムアミドとを芳香族求核置換反応させることにより、化合物（４１）：２−（４−（２−ジメチルアミドピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−ホルムアミドの調製（１９ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．０３（ｂｒ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。

【0208】

生物学的評価
実験原理
核タンパク質のポリＡＤＰリボシル化はＤＮＡ損傷応答の際の翻訳の後に発生する。ＰＡＲＰは、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼと称し、ＮＡＤが存在する際に、ポリ（ＡＤＰ−リボース）を近燐の核タンパク質に結合させるように触媒し、塩基切除修復によるＤＮＡ修復機構を引き起こす。Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社製のＨＴ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ＰＡＲＰ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔはこのようなビオチンによって標識されたＡＤＰ−リボースとヒストンとの結合レベルを検出することができる。

【0209】

試薬及び消耗品
１．ＨＴ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ＰＡＲＰ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ ｗｉｔｈ Ｈｉｓｔｏｎｅ−ｃｏａｔｅｄ Ｓｔｒｉｐ Ｗｅｌｌｓ、米国Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社、製品番号：４６７６−０９６−Ｋ。

【0210】

２．プレートリーダー、米国Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ。

【0211】

溶液及び緩衝液
１．洗浄液。０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＰＢＳ溶液。

【0212】

２．２０×ＰＡＲＰ緩衝液。脱イオン水で２０×ＰＡＲＰ緩衝液を２０倍希釈し、１×緩衝液を得て、該緩衝液は組換えＰＡＲＰ酵素、ＰＡＲＰ Ｃｏｃｋｔａｉｌ及び被試験化合物の希釈に用いられる。

【0213】

３．１０×ＰＡＲＰ Ｃｏｃｋｔａｉｌ。以下の方法で１×ＰＡＲＰ Ｃｏｃｋｔａｉｌを調製する：１０×ＰＡＲＰ Ｃｏｃｋｔａｉｌ ２．５μｌ／ｗｅｌｌ、１０×活性化ＤＮＡ ２．５μｌ／ｗｅｌｌ、１×ＰＡＲＰ緩衝液 ２０μｌ／ｗｅｌｌ。

【0214】

４．ＰＡＲＰ Ｅｎｚｙｍｅ。使用される前のみに、１×ＰＡＲＰ緩衝液で組換え酵素を慎重に希釈し、希釈された酵素溶液をできるだけ早く使用し、未使用のものを廃棄する。

【0215】

５．Ｓｔｒｅｐ−ＨＲＰ。使用される前のみに、１×Ｓｔｒｅｐ希釈液でＳｔｒｅｐ−ＨＲＰを５００倍希釈して１×溶液を得る。

【0216】

６．化学発光基質。使用される前のみに、同じ体積のＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ Ａ及びＢ溶液を均一に混合して、ホースラディッシュペルオキシダーゼの基質を得る。

【0217】

実験方法
化合物の調製
１．ＤＭＳＯで１０ｍＭの各被試験化合物母液を１０ｕＭ、１ｕＭまで希釈する。

【0218】

２．実験を始める前のみに、ＤＭＳＯに溶解した各化合物の勾配濃度溶液を１×ＰＡＲＰ緩衝液で２０倍希釈し、５×の化合物溶液を得て、テストに利用することができ、陽性対照（ＰＯＳＩＴＩＶＥ）と陰性対照（ＮＥＧＡＴＩＶＥ）ウェルに１×ＰＡＲＰ緩衝液（ＤＭＳＯ含有量５％）を注入する。

【0219】

操作ステップ
１．各ウェルに５０μｌの１×ＰＡＲＰ緩衝液を添加してヒストンを湿らし、室温でウェルプレートを３０分間インキュベートし、次にウェル内の１×ＰＡＲＰ緩衝液を吸出するとともに、ペーパータオルで残留液を完全に除去する。

【0220】

２．化合物（１）〜（３７）により、希釈された５×化合物溶液を対応するウェルに添加し、各ウェルで１０μｌを注入し、陽性対照（ＰＯＳＩＴＩＶＥ）と陰性対照（ＮＥＧＡＴＩＶＥ）ウェルに１×ＰＡＲＰ緩衝液（ＤＭＳＯ含有量５％）を注入する。

【0221】

３．１×ＰＡＲＰ緩衝液でＰＡＲＰ酵素を溶液１５μｌ当たり０．５Ｕｎｉｔまで希釈し、次に、陰性対照ウェルを除いたウェルに１５μｌの酵素溶液を添加し、陰性対照ウェルに１×ＰＡＲＰ緩衝液のみを添加し、室温でウェルプレートを１０分間インキュベートする。

【0222】

４．続いて、２５μｌの１×ＰＡＲＰ Ｃｏｃｋｔａｉｌを各ウェルに添加する。

【0223】

５．２７℃でウェルプレートを６０分間インキュベートする。

【0224】

６．インキュベートが終わった後、ウェル内の反応液を吸出するとともに、ペーパータオルで残留液を完全に除去する。次に、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＰＢＳ溶液でウェルプレートを４回洗浄し、毎回、各ウェルに２００μｌを注入し、ペーパータオルで残留液を完全に除去する。

【0225】

７．続いて、各ウェルに希釈された１×Ｓｔｒｅｐ−ＨＲＰ溶液を添加し、次に、２７℃でウェルプレートを６０分間インキュベートする。

【0226】

８．インキュベートが終わった後、ウェル内の反応液を吸出するとともに、ペーパータオルで残留液を完全に除去する。次に、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＰＢＳ溶液でウェルプレートを４回洗浄し、毎回、各ウェルに２００μｌを注入し、ペーパータオルで残留液を完全に除去する。

【0227】

９．洗浄が終わった後、同じ体積のＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ ＡとＢ溶液を均一に混合し、各ウェルに１００μｌ添加し、直ちにプレートリーダーに置いて化学発光シグナルを記録する。

【0228】

データ処理
各ウェルの示度を阻害率に換算する必要がある。化合物の阻害率は以下の式で算出することができる。

【0229】

【数1】

【0230】

注：陽性対照ウェルの示度はｐｏｓｉｔｉｖｅウェルの示度であり、酵素が１００％の活性があること意味し、陰性対照ウェルの示度はｎｅｇａｔｉｖｅウェルの示度であり、酵素が０％であること意味し、活性Ｘは各サンプルの各濃度の示度である。

【0231】

【表1】

【0232】

表１に示す活性データから分かるように、本発明の化合物はいずれもＰＡＲＰ−１の阻害剤であり、実施例において、化合物（１）、（２）、（５）、（６）、（７）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）、（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）のＩＣ_５０値は１００ｎＭ以下であり、化合物（１６）、（１９）、（２５）、（２６）、（３０）、（３１）、（３３）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）のＩＣ_５０値は１０ｎＭ以下である。