特許 6265550 アスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、アスコルビン酸誘導体溶液、皮膚外用剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6265550

(24)【登録日】2018年1月5日

(45)【発行日】2018年1月24日

(54)【発明の名称】アスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、アスコルビン酸誘導体溶液、皮膚外用剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/67 20060101AFI20180115BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20180115BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20180115BHJP

   C07D 307/62 20060101ALI20180115BHJP

【ＦＩ】

   A61K8/67

   A61Q19/00

   A61K31/661

   A61P17/00

   A61P3/02 107

   C07D307/62

【請求項の数】14

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2014-509556(P2014-509556)

(86)(22)【出願日】2013年10月11日

(86)【国際出願番号】JP2013077784

(87)【国際公開番号】WO2014097721

(87)【国際公開日】20140626

【審査請求日】2016年7月6日

(31)【優先権主張番号】特願2012-278725(P2012-278725)

(32)【優先日】2012年12月20日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002004

【氏名又は名称】昭和電工株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100064908

【弁理士】

【氏名又は名称】志賀 正武

(74)【代理人】

【識別番号】100094400

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 三義

(74)【代理人】

【識別番号】100163496

【弁理士】

【氏名又は名称】荒 則彦

(74)【代理人】

【識別番号】100146879

【弁理士】

【氏名又は名称】三國 修

(72)【発明者】

【氏名】中村 圭一

(72)【発明者】

【氏名】青木 隆典

【審査官】 池田 周士郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１５３８２５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特開昭６１−１５２６１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−２２６５７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０３０８１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平１０−２９８１７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−０５６００９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０１４１０００（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ８／００− ８／９９

Ａ６１Ｋ ３１／００− ３１／３２７

Ａ６１Ｐ ３／０２

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｑ １／００− ９０／００

Ｃ０７Ｄ ３０７／００−３０７／９４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（１）で示される化合物（１）の塩と、下記一般式（２）で示される化合物（２）の塩とからなり、
前記化合物（１）の塩と前記化合物（２）の塩との合計量に対する前記化合物（２）の塩の割合が０．１〜１０質量％であることを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物。

【化1】

［式中、Ｒ^１は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基を示し、Ｒ^２は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｒ^１とＲ^２とは同一でもよく互いに異なってもよい。］

【請求項2】

前記化合物（１）の塩と前記化合物（２）の塩との合計量に対する前記化合物（２）の塩の割合が１〜１０質量％である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。

【請求項3】

前記化合物（１）の塩と前記化合物（２）の塩との合計量に対する前記化合物（２）の塩の割合が５〜１０質量％である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。

【請求項4】

前記一般式（１）中のＲ^１と前記一般式（２）中のＲ^２とが同一である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。

【請求項5】

前記一般式（１）中のＲ^１および前記一般式（２）中のＲ^２がそれぞれ炭素数１２〜１６の直鎖または分岐のアルキル基である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。

【請求項6】

前記一般式（１）中のＲ^１および前記一般式（２）中のＲ^２がそれぞれ炭素数１５の直鎖アルキル基である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。

【請求項7】

前記化合物（１）の塩および前記化合物（２）の塩がそれぞれ、アルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群から選択される少なくとも１種の金属の塩である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。

【請求項8】

前記化合物（１）の塩および前記化合物（２）の塩がそれぞれ、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の金属の塩である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物が、水およびアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の水性媒体に溶解したアスコルビン酸誘導体溶液。

【請求項10】

請求項１〜８のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物または請求項９に記載のアスコルビン酸誘導体溶液を含む皮膚外用剤。

【請求項11】

化粧料である、請求項１０に記載の皮膚外用剤。

【請求項12】

請求項１〜８のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法であって、
前記化合物（１）の塩と、前記化合物（２）の塩とを混合する工程を含むことを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法。

【請求項13】

請求項１〜８のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法であって、
酸性条件下で前記化合物（１）の一部を異性化することによって、前記化合物（１）と前記化合物（２）との混合物を得る工程と、
前記混合物を中和する工程とを含むことを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法。

【請求項14】

前記酸性条件がｐＨ１〜６である、請求項１３に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、アスコルビン酸誘導体溶液ならびに皮膚外用剤に関する。
本願は、２０１２年１２月２０日に、日本に出願された特願２０１２−２７８７２５号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

【背景技術】

【0002】

アスコルビン酸（ビタミンＣ）は過酸化脂質抑制、コラーゲン形成抑制、メラニン形成遅延、免疫機能増強等の作用があり、従来からそれらの目的で医薬、農薬、動物薬、食品、飼料、化粧料等の分野で使用されている。
しかし、アスコルビン酸は、安定性が悪く脂溶性も乏しいため、細胞膜を透過し細胞内へ蓄積される量も限られる。そのため、アスコルビン酸そのものの使用では、必ずしもビタミンＣの生理作用が充分には得られない傾向がある。
アスコルビン酸の安定性や脂溶性を改善するために、種々のアスコルビン酸誘導体が提案されている。アスコルビン酸誘導体のうち、アスコルビン酸の２位の水酸基をリン酸エステル化したアスコルビン酸−２−リン酸誘導体は、空気中で酸化されにくく、安定性に優れるとされている。また、アスコルビン酸の水酸基を高級脂肪酸でアシル化した誘導体は、脂溶性に優れるとされている。
特許文献１では、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルの製造方法と物質の構造決定結果が述べられている。この方法で製造された６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルは、安定性、脂溶性の両方が改善され、細胞内に取り込まれ易いと記載されている。６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルは通常、塩の形態で用いられる。
特許文献２では、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルの塩０．０３〜２５質量％と、グリセリンモノ脂肪酸エステル０．０５〜２５質量％とを含有する乳化皮膚外用剤が開示されている。この乳化皮膚外用剤においては、グリセリンモノ脂肪酸エステルを共存させることで、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステルの塩の分解による減少を抑制することができると記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特開平１０−２９８１７４号公報

【特許文献2】特開２００７−５６００９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

しかし、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩、中でも６−Ｏ−パルミトイルアスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の安定性は未だ充分なものではない。
また、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩を先に挙げた用途、特に化粧料等の皮膚外用剤に使用する場合、水性媒体（たとえば水、或いはアルコールを含む水）に溶解させた製剤とするのが通常であるが、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩はそれらに対する溶解性に乏しい問題もある。

【0005】

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、安定性に優れ、かつ水性媒体への溶解性にも優れるアスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、前記アスコルビン酸誘導体組成物を含有するアスコルビン酸誘導体溶液および皮膚外用剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩に少量の６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−３−リン酸エステル塩を共存させることによって、上記課題を達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0007】

本発明は、以下の態様を有する。
［１］下記一般式（１）で示される化合物（１）の塩と、下記一般式（２）で示される化合物（２）の塩とからなり、
前記化合物（１）の塩と前記化合物（２）の塩との合計量に対する前記化合物（２）の塩の割合が０．１〜１０質量％であることを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物。

【0008】

【化1】

［式中、Ｒ^１は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基を示し、Ｒ^２は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｒ^１とＲ^２とは同一でもよく互いに異なってもよい。］

【0009】

［２］前記一般式（１）中のＲ^１と前記一般式（２）中のＲ^２とが同一である、［１］に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
［３］前記一般式（１）中のＲ^１および前記一般式（２）中のＲ^２がそれぞれ炭素数１５の直鎖アルキル基である、［１］または［２］に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
［４］前記化合物（１）の塩および前記化合物（２）の塩がそれぞれ、アルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群から選択される少なくとも１種の金属との塩である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
［５］前記化合物（１）の塩および前記化合物（２）の塩がそれぞれ、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の金属との塩である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
［６］［１］〜［５］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物が、水およびアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の水性媒体に溶解したアスコルビン酸誘導体溶液。
［７］［１］〜［５］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物または［６］に記載のアスコルビン酸誘導体溶液を含む皮膚外用剤。
［８］化粧料である、［７］に記載の化粧料。
［９］［１］〜［５］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法であって、
前記化合物（１）の塩と、前記化合物（２）の塩とを混合する工程を含むことを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法。
［１０］［１］〜［５］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法であって、
酸性条件下で前記化合物（１）の一部を異性化することによって、前記化合物（１）と前記化合物（２）との混合物を得る工程と、
前記混合物を中和する工程とを含むことを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法。
［１１］前記酸性条件がｐＨ１〜６である、［１０］に記載の製造方法。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、安定性に優れ、かつ水性媒体への溶解性にも優れるアスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、前記アスコルビン酸誘導体組成物を含有するアスコルビン酸誘導体溶液および皮膚外用剤を提供できる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明のアスコルビン酸誘導体組成物は、下記一般式（１）で示される化合物（１）の塩と、下記一般式（２）で示される化合物（２）の塩とからなり、
前記化合物（１）の塩と前記化合物（２）の塩との合計量に対する前記化合物（２）の塩の割合が０．１〜１０質量％であることを特徴とする。

【化2】

［式中、Ｒ^１は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基を示し、Ｒ^２は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｒ^１とＲ^２とは同一でもよく互いに異なってもよい。］

【0012】

化合物（１）は、いわゆる６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−２−リン酸エステル（アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸ともいう。）である。
一般式（１）中、Ｒ^１は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基である。
Ｒ^１としては、炭素数１０〜１８の直鎖または分岐のアルキル基であることが好ましく、炭素数１２〜１６の直鎖または分岐のアルキル基であることがより好ましく、原料入手性などの観点から、炭素数１５の直鎖アルキル基であることが特に好ましい。すなわち、化合物（１）としては、６−Ｏ−パルミトイルアスコルビン酸−２−リン酸エステル（アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ともいう。）が特に好ましい。

【0013】

化合物（１）の塩は、化合物（１）を塩基で中和したものであり、化合物（１）に由来する陰イオンと対イオン（塩基に由来する陽イオン）とから形成される化合物である。
化合物（１）に由来する陰イオンは、通常、化合物（１）中の４つの水酸基（リン原子に結合した水酸基２つとアスコルビン酸の３位および５位の炭素原子にそれぞれ結合した水酸基）のうち少なくとも１つから水素原子が解離した１〜４価の陰イオンである。
前記陰イオンと塩を形成する対イオンとしては、アスコルビン酸誘導体の用途を実質的に阻害しない限り特に制限されず、たとえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属イオン、アンモニウムイオン、アルカノールアミンイオン、アルキルアミンイオン、アミノ酸等が挙げられる。化合物（１）の塩やその原料の入手が容易であること、アスコルビン酸誘導体組成物の水性媒体を含む製剤への配合が容易であること等から、対イオンとしては、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンからなる群から選択される少なくとも１種の金属イオンであることが好ましい。すなわち化合物（１）の塩としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群から選択される少なくとも１種の金属の塩であることが好ましい。前記金属としては、化合物（１）の塩やその原料の取扱いや入手が容易であることから、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種がより好ましい。
化合物（１）の塩は１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。

【0014】

化合物（２）は、いわゆる６−Ｏ−高級アシルアスコルビン酸−３−リン酸エステル（アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸ともいう。）である。
一般式（２）中、Ｒ^２は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基である。
Ｒ^２として好ましいアルキル基は、Ｒ^１として好ましいアルキル基と同様である。
本発明のアスコルビン酸誘導体組成物において、Ｒ^１とＲ^２とは同一でもよく互いに異なってもよい。製剤調製の容易さの観点では、Ｒ^１とＲ^２とが同一であることが好ましい。またＲ^１とＲ^２が同じ基である場合、化合物（１）と（２）の製剤における溶解性が同等になるという点でも好ましい。なかでも、原料入手性などの観点から、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ炭素数１５の直鎖アルキル基であることが特に好ましい。

【0015】

化合物（２）の塩は、化合物（２）を塩基で中和したものであり、化合物（２）に由来する陰イオンと対イオン（塩基に由来する陽イオン）とから形成される化合物である。
化合物（２）に由来する陰イオンは、通常、化合物（２）中の４つの水酸基（リン原子に結合した水酸基２つとアスコルビン酸の２位および５位の炭素原子にそれぞれ結合した水酸基）のうち少なくとも１つから水素原子が解離した１〜４価の陰イオンである。
前記陰イオンと塩を形成する対イオンとしては、アスコルビン酸誘導体の用途を実質的に阻害しない限り特に制限されず、化合物（１）の塩の説明で挙げた対イオンと同様のものが挙げられる。化合物（２）の塩やその原料の入手が容易であること、アスコルビン酸誘導体組成物の水性媒体を含む製剤への配合が容易であること等から、対イオンとしては、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンからなる群から選択される少なくとも１種の金属イオンであることが好ましい。すなわち化合物（２）の塩としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群から選択される少なくとも１種の金属の塩であることが好ましい。前記金属としては、前記と同様、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種がより好ましい。
化合物（２）の塩は１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。

【0016】

本発明のアスコルビン酸誘導体組成物においては、化合物（１）の塩と化合物（２）の塩との合計量に対する化合物（２）の塩の割合が０．１〜１０質量％であり、１〜１０質量％であることが好ましく、５〜１０質量％であることがより好ましい。
前記化合物（２）の塩の割合が０．１〜１０質量％であることで、化合物（２）の塩の割合が０．１質量％未満または１０質量％超である場合に比べて、アスコルビン酸誘導体組成物の安定性が向上し、水、アルコール等の水性媒体への溶解性も向上する。
上記効果が得られる理由は明確ではないが、安定性の改善は、化合物（１）の塩とともに所定量の化合物（２）の塩を共存させることにより、二種類のリン酸化合物が共存することによる緩衝作用が発生し、溶液中のｐＨを一定に保つことができるためと推定される。また、溶解性の改善は、化合物（２）の塩が存在することで、化合物（１）の塩の結晶性が低下することによると推定される。

【0017】

［アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法］
本発明のアスコルビン酸誘導体組成物は、公知の方法を利用して製造でき、その製造方法は特に限定されない。
本発明のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法の一例として、化合物（１）の塩と、化合物（２）の塩とを混合する工程を含む製造方法が挙げられる。
化合物（１）の塩、化合物（２）の塩はそれぞれ、市販のものを用いてもよく、公知の製造方法により製造したものを用いてもよい。
化合物（１）の塩は、化合物（１）に塩基を添加して中和することにより製造できる。化合物（２）の塩は、前記と同様、化合物（２）に塩基を添加して中和することにより製造できる。
中和に用いる化合物（１）、化合物（２）はそれぞれ市販のものであってもよく、公知の製造方法により製造したものであってもよい。
化合物（１）は、たとえば後述する［Ｉ］の方法により製造できる。
化合物（２）は、たとえば後述する［ＩＩ］の方法により製造できる。

【0018】

本発明のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法の他の一例として、化合物（１）と化合物（２）との混合物を中和する工程とを含む製造方法が挙げられる。
前記混合物は、化合物（１）と化合物（２）とを混合することにより調製できる。この場合、前記製造方法は、化合物（１）と化合物（２）とを混合して混合物を得る工程と、前記混合物を中和する工程とを含む。
前記混合物は、後述する［ＩＩＩ］または［ＩＶ］の方法によっても調製できる。［ＩＩＩ］の方法は、酸性条件下で化合物（１）の一部を異性化することによって、前記化合物（１）と前記化合物（２）との混合物を得る工程と、前記混合物を中和する工程とを含む。［ＩＶ］の方法は、化合物（３）（アスコルビン酸−２−リン酸エステル）の一部を異性化することによって、化合物（３）と化合物（５）（アスコルビン酸−３−リン酸エステル）との混合物を得る工程と、前記混合物をエステル化することによって前記化合物（１）と前記化合物（２）との混合物を得る工程と、前記エステル化によって得られた混合物を中和する工程とを含む。
本発明においては、特に、この［ＩＩＩ］の方法で混合物を調製する際の異性化の条件を、化合物（１）と化合物（２）との合計量に対する化合物（２）の割合が０．１〜１０質量％である混合物が得られるように調節することが好ましい。これにより、得られた混合物を中和するだけで、本発明のアスコルビン酸誘導体組成物を得ることができる。
ただし本発明はこれに限定されるものではない。たとえば異性化によって得られた混合物に、化合物（１）または化合物（２）をさらに加え、化合物（１）と化合物（２）との合計量に対する化合物（２）の割合が所定の割合となるように調整してもよい。また、混合物中の化合物（１）と化合物（２）をそれぞれ単離したのちに再度混合するなどの操作を行ってもよい。
混合物の中和は、前記化合物（１）、化合物（２）の中和と同様、前記混合物に塩基を添加することにより実施できる。

【0019】

［Ｉ］化合物（１）の製造方法：
この方法では、下記の反応により化合物（１）を製造する。すなわち、下記式（３）で示される化合物（３）と、下記一般式（４）で表される化合物（４）の少なくとも１種とを反応させることにより、化合物（１）が得られる。

【0020】

【化3】

［式中、Ｒ^１は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｘ^１は水素原子、陽イオンまたは炭素数１〜５のアルキル基を示す。］

【0021】

化合物（３）は、アスコルビン酸−２−リン酸エステルである。化合物（３）としては、市販のものを用いてもよいし、常法により合成されたものを用いてもよい。

【0022】

化合物（４）は脂肪酸、そのエステルまたは塩である。
一般式（４）中のＲ^１は、前記一般式（１）中のＲ^１と同様である。
Ｘ^１は水素原子、陽イオンまたは炭素数１〜５の直鎖または分岐のアルキル基である。陽イオンとしては、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン等が挙げられ、中でもナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンが好ましい。
Ｘ^１としては、水素原子、メチル基またはエチル基であることが好ましく、水素原子であることが特に好ましい。

【0023】

化合物（４）としては、たとえば、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、エナント酸メチル、エナント酸エチル、エナント酸プロピル、エナント酸ブチル、カプリル酸メチル、カプリル酸エチル、カプリル酸プロピル、カプリル酸ブチル、ペラルゴン酸メチル、ペラルゴン酸エチル、ペラルゴン酸プロピル、ペラルゴン酸ブチル、カプリン酸メチル、カプリン酸エチル、カプリン酸プロピル、カプリン酸ブチル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸プロピル、ラウリン酸ブチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸プロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸メチル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸プロピル、パルミチン酸ブチル、マルガリン酸メチル、マルガリン酸エチル、マルガリン酸プロピル、マルガリン酸ブチル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸プロピル、ステアリン酸ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの中では、入手容易の観点からラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、パルミチン酸メチル、ステアリン酸メチル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチル、ステアリン酸エチルなどが好ましい。
化合物（４）は、公知の製造方法により製造したものを用いてもよく、市販の物を用いてもよい。
化合物（４）は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。

【0024】

化合物（３）と化合物（４）との反応は、縮合剤および／または脱水剤の存在下で行うことが好ましい。
縮合剤としては、特に制限されないが、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が好適に使用可能である。これらの中では、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを用いることが好ましい。
脱水剤としては、特に制限されないが、例えば、五酸化リン、固体リン酸、酸化チタン、アルミナ、硫酸等が好適に使用可能である。これらの中では、硫酸（より好ましくは９５質量％以上の濃硫酸）を用いることが好ましい。
化合物（３）と化合物（４）との反応においては、縮合剤および／または脱水剤のみを溶媒として反応を行い、他の溶媒は加えないことが好ましい。中でも、濃硫酸のみを溶媒として用いることが最も好ましい。
溶媒を加える場合には、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、エチルベンゼン、メチル−ｔ−ブチルエーテル等を用いることができる。

【0025】

上記反応における原料（化合物（３）、化合物（４））の使用量は、等モル量であることが好ましい。すなわち、化合物（３）と、化合物（３）に対して等モル量の化合物（４）とを反応させることが好ましい。ただし本発明はこれに限定されるものではなく、単離精製等で問題が生じない限り、化合物（３）および化合物（４）のいずれか片方が過剰であってもよい。
反応時間、反応温度は、化合物（４）の種類（化合物（４）が遊離の脂肪酸、エステル、塩のいずれであるか等）、縮合剤および／または脱水剤の使用量や種類を考慮して任意に設定できる。反応時間は１〜６０時間が好ましく、１時間〜１２時間がより好ましい。反応温度は５℃〜７０℃が好ましく、１５℃〜５０℃がより好ましい。
原料や触媒である縮合剤および／または脱水剤から反応液中に持ち込まれる水分量は、１０質量％以下が適当であり、好ましくは５質量％以下である。

【0026】

反応後、化合物（１）の単離精製を行ってもよい。
単離精製方法は特に制限されないが、溶媒抽出、洗浄、塩析およびカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法が利用可能である。例えば、エーテル抽出や、非極性溶媒、例えばヘキサン洗浄することによって単離精製することができる。必要ならば、逆相クロマトグラフィー等の方法で更に精製することも可能である。

【0027】

化合物（１）に塩基を加えて中和することによって、化合物（１）の塩を得ることができる。中和に用いる塩基は、製造しようとする塩の種類に応じて公知の塩基のなかから適宜選択することができる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、アンモニア、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等）、金属酸化物（酸化マグネシウム、酸化カルシウム等）等が挙げられる。中でも、金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム等が好ましい。
中和反応の際には、溶媒として水、およびメタノールやエタノール等のアルコール類などを用いることができる。溶媒に対し、化合物（１）の濃度が１〜３０質量％程度の割合となるように化合物（１）を添加し、その後、塩基を加えて反応を行うことが好ましい。
反応時のｐＨは、５〜９程度であることが好ましい。
反応により生成・析出した塩は、例えばろ過・溶媒洗浄などの常法により採取・精製することができる。

【0028】

［ＩＩ］化合物（２）の製造方法：
この方法では、下記の反応により化合物（２）を製造する。すなわち、下記式（５）で示される化合物（５）と、下記一般式（６）で表される化合物（６）の少なくとも１種とを反応させることにより、化合物（２）が得られる。

【0029】

【化4】

［式中、Ｒ^２は炭素数６〜２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｘ^２は水素原子、陽イオンまたは炭素数１〜５のアルキル基を示す。］

【0030】

化合物（５）は、アスコルビン酸−３−リン酸エステルである。化合物（５）としては、市販のものを用いてもよいし、常法により合成されたものを用いてもよい。合成方法の一例として、特公昭４３−９２１８号公報に記載の、ケトン類を溶媒として第３級アミンの存在下アスコルビン酸とオキシ塩化リンとを反応させることによるアスコルビン酸−３−リン酸エステルの製造方法などが挙げられる。

【0031】

化合物（６）はの脂肪酸、そのエステルまたは塩である。
一般式（６）中のＲ^２は、前記一般式（２）中のＲ^２と同様である。Ｒ^２はＲ^１と同じでも異なってもよい。
Ｘ^２としては、前記一般式（４）中のＸ^１と同様のものが挙げられる。
化合物（６）としては、前記化合物（４）と同様のものが挙げられる。
化合物（６）は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。

【0032】

化合物（５）と化合物（６）との反応は、化合物（３）と化合物（４）との反応と同様にして実施できる。たとえば、使用する縮合剤および／または脱水剤、溶媒、原料使用量、反応温度、反応時間、原料や触媒から反応液中に持ち込まれる水分量、単離精製方法も同様である。
得られた化合物（２）に塩基を加えて中和することによって、化合物（２）の塩が得られる。中和は、前記［Ｉ］において記載した方法と同様に行うことができる。

【0033】

［ＩＩＩ］異性化による化合物（１）と化合物（２）との混合物の製造方法 その１：
この方法では、酸性条件下で化合物（１）の一部を異性化し、化合物（２）を生じさせることによって、化合物（１）と化合物（２）との混合物を得る。
具体的には、化合物（１）を水またはアルコールを含む水に溶解し、得られた溶液のｐＨを酸性条件下に制御する。これにより、下記の反応式に示すように、化合物（１）のリン酸基が転移して化合物（２）となる。

【0034】

【化5】

［式中、Ｒ^１は前記式（１）中のＲ^１と同義であり、Ｒ^２は前記式（１）中のＲ^２と同義である。］

【0035】

アルコールとしては、この後挙げる水性媒体におけるアルコールと同様のものが挙げられる。
上記反応における「酸性条件」は、ｐＨ１〜６であることが好ましく、ｐＨ２〜４であることがより好ましい。ｐＨが６よりも高いと、反応に時間がかかり不効率であり、１よりも低いと化合物（１）や化合物（２）の分解が起こりやすい。
なお、本明細書および特許請求の範囲において、ｐＨは、２５℃における値である。
ｐＨは、酸の添加により制御できる。ｐＨの制御に用いる酸は特に制限されない。酸の具体例としては、硫酸、硝酸、塩酸などの無機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。これらの中では、塩酸が好ましい。
反応温度は、１０〜５５℃が好ましく、２０〜３０℃がより好ましい。
反応時間は、ｐＨや温度により変化するが、１〜２４時間の間であることが好ましい。反応時間が長すぎる場合、化合物（２）の割合が過剰になってしまうことが考えられる。
適切な時点で異性化反応を停止することにより、化合物（１）および（２）が所定の割合で含有された組成物を得ることができる。異性化反応を停止する適切な時点は、反応系の組成を公知手法によりモニタリングするなどの方法により確認できる。
異性化反応の停止方法としては、塩基による中和や溶媒抽出により酸を除去する方法が挙げられる。
反応終了後、さらに化合物（１）と化合物（２）との混合物の精製を行ってもよい。
得られた化合物（１）と化合物（２）との混合物に塩基を加えて中和することによって、化合物（１）の塩と化合物（２）の塩との混合物が得られる。中和は、前記［Ｉ］において記載した方法と同様に行うことができる。

【0036】

［ＩＶ］異性化による化合物（１）と化合物（２）との混合物の製造方法 その２：
この方法では、まず、下記の反応式に示すように、酸性条件下で化合物（３）の一部を異性化し、化合物（５）を生じさせることによって、化合物（３）と化合物（５）との混合物を得る。

【0037】

【化6】

【0038】

［ＩＶ］の方法における「酸性条件」は、［ＩＩＩ］の方法と同様、ｐＨ１〜６であることが好ましく、ｐＨ２〜４であることがより好ましい。
上記反応において系内を酸性条件とする方法としては特に制限されないが、例えば、酸を添加する方法が挙げられる。用いられる酸としては、公知の酸のいずれを用いてもよく、例えば塩酸、硫酸、スルホン酸類、硝酸、ホウ酸、または酢酸、クエン酸、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸などのカルボン酸類が挙げられる。中でも酢酸、硫酸、塩酸が好ましく、硫酸あるいは濃硫酸が最も好ましい。
上記反応の際、溶媒を用いないことが好ましいが、溶媒を用いても構わない。具体的な溶媒としては、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、エチルベンゼン、メチル−ｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。
この異性化反応は、前記［ＩＩＩ］にて説明した、化合物（１）から化合物（１）と（２）の混合物への異性化反応と同様の方法により行ってもよい。

【0039】

次に、上記異性化反応により得られた混合物（化合物（３）と化合物（５）との混合物）と、化合物（４）とを反応させる（エステル化する）。これによって化合物（１）と化合物（２）との混合物が得られる。
エステル化は、前記［Ｉ］において記載した、化合物（３）と化合物（４）との反応と同様に行うことができる。
得られた化合物（１）と化合物（２）との混合物に塩基を加えて中和することによって、化合物（１）の塩と化合物（２）の塩との混合物が得られる。中和は、前記［Ｉ］において記載した方法と同様に行うことができる。

【0040】

本発明のアスコルビン酸誘導体組成物は、化合物（１）の塩と化合物（２）の塩とを特定の質量比で含有することにより、安定性に優れ、かつ水性媒体への溶解性にも優れている。
そのため、本発明のアスコルビン酸誘導体組成物は、水およびアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の水性媒体に溶解して、アスコルビン酸誘導体溶液とすることができる。また、これによって得られるアスコルビン酸誘導体溶液は、保存中に、アスコルビン酸誘導体の含有量が減少しにくいものである。

【0041】

水性媒体におけるアルコールとしては、水と均一に混和可能なものであればよく、たとえば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、ベンジルアルコールなどの低級モノアルコール；イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、コレステロール、フィトステロール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコールなどの高級アルコール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオールなどの多価アルコール；などが挙げられる。中でも、エタノール、１，３−ブタンジオール、グリセリンが好適である。
水性媒体としては、水、またはアルコールを含む水が好ましい。
アスコルビン酸誘導体溶液中のアスコルビン酸誘導体の含有量は、アスコルビン酸誘導体溶液の総質量に対し、０．０１〜２０質量％が好ましく、０．５〜１０質量％がより好ましい。

【0042】

上記効果を奏することから、本発明のアスコルビン酸誘導体組成物およびこれを水性媒体に溶解したアスコルビン酸誘導体溶液は、医薬、農薬、動物薬、食品、飼料、化粧料等の原料として有用であり、特に皮膚外用剤の原料として有用である。
たとえば本発明のアスコルビン酸誘導体組成物またはアスコルビン酸誘導体溶液に、皮膚外用剤に用いられる通常の成分をさらに加えて皮膚外用剤とすることができる。
皮膚外用剤としては、化粧料、医薬品等が挙げられ、化粧料が好適である。
皮膚外用剤における本発明のアスコルビン酸誘導体組成物の含有量（化合物（１）の塩と化合物（２）の塩との合計量）は特に限定されないが、皮膚外用剤の全量に対し、０．１〜１０質量％であることが好ましく、０．５〜５質量％であることがより好ましい。

【0043】

皮膚外用剤に用いられる通常の成分としては、たとえば、炭化水素類、天然油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類、アルキルグリセリルエーテル類、エステル類、シリコーン油類、多価アルコール類、一価の低級アルコール類、糖類、高分子類、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、ノニオン界面活性剤、天然系界面活性剤、紫外線吸収剤、粉体類、色材類、アミノ酸類、ペプチド類、ビタミン類、ビタミン様作用因子類、防腐剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、保湿剤、抗炎症剤、ｐＨ調整剤、塩類、有機酸類、美白剤、精油類、テルペン類、香料、水等が挙げられる。
皮膚外用剤が化粧料である場合、さらに、既存の化粧品原料を一般的な濃度で添加することもできる。たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書教会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、および化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）等に記載されている全ての化粧品原料を使用することができる。

【0044】

皮膚外用剤の剤型としては、使用時に皮膚に接触させて用いられるものであれば特に制限はなく、用途に応じて適宜設定できる。たとえばローション、乳液、クリーム、パック等に適用することができる。皮膚外用剤の剤型としては、本発明の有用性の点で、前述した水性媒体を含む剤型が好適である。
アスコルビン酸誘導体組成物またはアスコルビン酸誘導体溶液の皮膚外用剤等への製剤化は、剤型に応じて、常法に従って実施できる。

【実施例】

【0045】

以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら制限されるものではない。
後述する製造例で合成した化合物の収率は、以下に示す測定条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定を行い、その結果から算出した。

【0046】

（収率の評価における高速液体クロマトグラフィー測定条件）
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ ＯＨｐａｋ ＳＢ８０２．５ＨＱ（昭和電工株式会社製） ２本。
温度：４０℃。
溶離液：硫酸ナトリウム・リン酸水溶液（０．０３Ｍ Ｎａ_２ＳＯ_４＋０．０３Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４）／テトラヒドロフラン＝１／２（体積比）。
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ。
注入量：２０μＬ。
検出：ＵＶ検出器、波長２７０ｎｍ。

【0047】

＜製造例１：Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸＞
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩１０ｍｍｏｌ（３．８ｇ）（昭和電工株式会社製）を室温で濃硫酸６０ｍＬに溶解し、この溶液にパルミチン酸１５ｍｍｏｌ（３．８ｇ）を添加、均質に攪拌した。室温で２４時間放置後、反応混合物を氷水約３００ｍＬに注入し、沈殿物をジエチルエーテル２００ｍＬで２回抽出した。抽出液を合わせ、これを３０％イソプロパノールを含む２Ｎ塩酸３００ｍＬで洗浄し、減圧下でジエチルエーテルを留去した。析出物をｎ−ヘキサン約２００ｍＬで２回洗浄後、減圧乾燥し、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸３．２ｇを得た（収率６５％）。

【0048】

＜製造例２：Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩＞
メタノールに、製造例１で得られたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸を、濃度が５質量％となるように添加し、攪拌しながらナトリウムメトキシドをｐＨ約８になるまで徐々に加え、結晶を析出させた。得られた結晶を濾取したのち、最初の溶解に用いた量と同量のメタノールで２回洗浄、減圧乾燥してＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩を得た。

【0049】

＜製造例３：Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸＞
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩の代わりにＬ−アスコルビン酸−３−リン酸マグネシウム塩を用いた以外は製造例１と同様の操作を実施して、Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸３．０ｇを得た（収率６１％）。

【0050】

＜製造例４：Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩＞
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸の代わりに製造例３で得られたＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸を用いた以外は製造例２と同様の操作を実施して、Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩を得た。

【0051】

＜製造例５：２−リン酸体の３−リン酸体への異性化＞
製造例１で得られたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸２．０ｇを１００ｍＬのメタノールに溶解し、３６％塩酸でｐＨ２に調整した。この溶液を３０℃で５時間攪拌し、減圧下でメタノールを留去した。析出物をｎ−ヘキサン約１５０ｍＬで２回洗浄後、減圧乾燥し、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸とＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸の混合物２．０ｇを得た（収率１００％）。

【0052】

＜製造例６：Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸とＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸混合物のナトリウム塩＞
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸の代わりに製造例５で得られた混合物を用いた以外は製造例２と同様の操作を実施して、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩とＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩との混合物を得た。
この混合物の組成比は、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩：Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩＝９７．７：２．３（質量比）であった。

【0053】

＜試験例１：保存安定性試験＞
製造例２で得たＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩と、製造例４で得たＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩とを、表１に示す割合（質量％）で混合して実施例１〜３のアスコルビン酸誘導体組成物を調製した。
製造例６で得た混合物（Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩：Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩＝９７．７：２．３（質量比））をそのまま実施例４のアスコルビン酸誘導体組成物とした。
製造例２で得たＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩をそのまま比較例１のアスコルビン酸誘導体、製造例４で得たＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩をそのまま比較例２のアスコルビン酸誘導体とした。

【0054】

得られたアスコルビン酸誘導体組成物またはアスコルビン酸誘導体を、アスコルビン酸誘導体の濃度が２質量％となるよう精製水に溶解した。得られた溶液を、蓋付きガラス瓶中に入れ４０℃（遮光条件）で１０日間放置した。
放置前（調製直後）、１０日間の放置後それぞれの溶液中のアスコルビン酸誘導体の濃度を測定し、その結果から、下記式にて「残存率」を求めた。
溶液中に含まれるアスコルビン酸誘導体の濃度は、Ｓｈｏｄｅｘ ＳＢ８０２．５ＨＱ カラム（昭和電工株式会社製）を用いて、高速液体クロマトグラフィー装置で、収率の評価と同様の測定条件にて測定した。
なお、実施例１〜４および比較例１〜２において、アスコルビン酸誘導体の濃度としては、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩およびＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩の合計濃度（質量％）を求めた。
残存率（％）＝ １００×［放置後の溶液中のアスコルビン酸誘導体の濃度（質量％）／放置前の溶液中のアスコルビン酸誘導体の濃度（質量％）］

【0055】

【表1】

【0056】

上記結果に示すとおり、アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩とＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩との混合物である実施例１〜４は、アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩のみからなる比較例１、アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩のみからなる比較例２に比べて残存率が高かった。このことから、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩とＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩とを併用することで、水性媒体溶液中での保存安定性が改善することが確認できた。

【0057】

＜試験例２：溶解性試験＞
表２に示す各物質を、表２に示す割合（質量％）で、全量が１００ｇとなるように準備した。まず溶媒となる、純水または純水とメタノールの混合液を容量２００ｍＬのビーカーに入れ、これを２０℃にコントロールした水浴に漬けた。その後、径が２．５ｃｍのスターラーチップで回転速度５００ｒｐｍにて攪拌し、液温が２０℃になった時点で、アスコルビン酸誘導体を混合した。この時を零点として混合物中から固体がなくなるまでの時間（分）を計測した。終点は、撹拌開始から５分毎に目視で観測し、混合物が澄明になった時間を終点と判断した。

【0058】

【表2】

【0059】

上記結果に示すとおり、アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩とＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩の混合物である実施例５〜１０は、アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩のみからなる比較例３〜４に比べて、アスコルビン酸誘導体が水、またはアルコールを含む水に短時間で溶解した。このことから、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩とＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩とを併用することで、水性媒体への溶解性が改善することが確認できた。

【0060】

＜試験例３：保存安定性試験 （エマルジョンクリーム）＞
表３に示す組成（単位：質量％）のエマルジョンクリームを以下の手順で調製した。
まず、表３中のＩ欄に示す各材料を、表３に示す組成割合で、８０℃で混合溶解してＩ相（油相）を調製した。Ｉ相は８０℃に保った。
別途、表３中のＩＩ欄に示す各材料を、表３に示す組成割合で、８０℃で混合溶解してＩＩ相（水相）を調製した。ＩＩ相は８０℃に保った。
ＩＩ相をＩ相に加え、攪拌しつつ冷却して乳化させ、３０℃まで冷却してＯ／Ｗ型のエマルジョンクリームを調製した。

【0061】

得られたエマルジョンクリームを蓋付きガラス瓶中に入れ、４０℃（遮光条件）で１か月間放置した。
放置前（調製直後）、１か月間の放置後それぞれのエマルジョンクリーム中のアスコルビン酸誘導体の濃度を測定し、その結果から、下記式にて「残存率」を求めた。
アスコルビン酸誘導体の濃度の測定方法は試験例１と同様である。
なお、アスコルビン酸誘導体の濃度としては、実施例１１〜１２、比較例５、７〜８においてはＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩およびＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩の合計濃度（質量％）、実施例１３〜１４、比較例６においてはＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−アラキジン酸アンモニウム塩およびＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−カプリン酸バリウム塩の合計濃度（質量％）を求めた。
残存率（％）＝ １００×［放置後のエマルジョンクリーム中のアスコルビン酸誘導体の濃度（質量％）／放置前のエマルジョンクリーム中のアスコルビン酸誘導体の濃度（質量％）］

【0062】

【表3】

【0063】

表３に示すアスコルビン酸誘導体はそれぞれ以下のものを使用した。
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩：製造例２で得たもの。
Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム塩：製造例４で得たもの。
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−アラキジン酸アンモニウム塩：パルミチン酸をアラキジン酸に変え、水酸化ナトリウムをアンモニア（アンモニア水）に変えた以外は製造例１，２と同様の製法で得たもの。
Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−カプリン酸バリウム塩：パルミチン酸をカプリン酸に変え、水酸化ナトリウムを水酸化バリウムに変えた以外は製造例３，４と同様の製法で得たもの。
なお、表３中のステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンは、オキシエチレン基の平均付加モル数が２０のステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンを示す。

【0064】

上記結果に示すとおり、アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩とＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸塩との混合物である実施例１１〜１４は、９０％以上の高い残存率を示した。
一方、アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩のみからなる比較例５〜６、アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸塩のみからなる比較例７は、実施例１１〜１４に比べて残存率が低かった。
アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩とＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸塩との混合物であっても、それらの合計量に対するＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸塩の割合が２０質量％の比較例８の残存率は、比較例５〜７より改善したが、実施例１１〜１４よりも低かった。
このことから、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩と少量のＬ−アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸塩とを併用することで、エマルジョンクリーム中での保存安定性が改善することが確認できた。