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特許6266001ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法およびそれらの治療上の使用
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6266001
(24)【登録日】2018年1月5日
(45)【発行日】2018年1月24日
(54)【発明の名称】ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法およびそれらの治療上の使用
(51)【国際特許分類】
C07D 213/55 20060101AFI20180115BHJP
C07D 231/12 20060101ALI20180115BHJP
C07D 311/58 20060101ALI20180115BHJP
C07D 405/10 20060101ALI20180115BHJP
C07D 409/10 20060101ALI20180115BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20180115BHJP
C07D 417/10 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/353 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/4433 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/4409 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/4025 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/4178 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/425 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/428 20060101ALI20180115BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20180115BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20180115BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20180115BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20180115BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20180115BHJP
【ＦＩ】
C07D213/55CSP
C07D231/12 B
C07D311/58
C07D405/10
C07D409/10
C07D471/04 106A
C07D417/10
C07D231/12 C
C07D231/12 D
A61K31/353
A61K31/4433
A61K31/4155
A61K31/381
A61K31/4409
A61K31/437
A61K31/415
A61K31/506
A61K31/501
A61K31/4025
A61K31/4178
A61K31/425
A61K31/428
A61K31/427
A61K45/00
A61P31/12
A61P31/14
A61P31/18
【請求項の数】18
【全頁数】215
(21)【出願番号】特願2015-536159(P2015-536159)
(86)(22)【出願日】2013年10月11日
(65)【公表番号】特表2015-536916(P2015-536916A)
(43)【公表日】2015年12月24日
(86)【国際出願番号】EP2013071321
(87)【国際公開番号】WO2014057103
(87)【国際公開日】20140417
【審査請求日】2016年9月12日
(31)【優先権主張番号】61/712,674
(32)【優先日】2012年10月11日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】12306244.0
(32)【優先日】2012年10月11日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】517027309
【氏名又は名称】エイチ・アイ・ヴィ・アイ・エイチ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】リシャール・ベナルース
(72)【発明者】
【氏名】フランシス・シュヴルイユ
(72)【発明者】
【氏名】ブノワ・ルドゥサル
(72)【発明者】
【氏名】ソフィ・シャセ
(72)【発明者】
【氏名】フレデリク・ル・ストラ
【審査官】
早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００７／１３１３５０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１０／１３００３４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１２／００３４９８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１２／００３４９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１５／００１１２５（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ２３１／１２
Ｃ０７Ｄ ２１３／５５
Ｃ０７Ｄ ３１１／５８
Ｃ０７Ｄ ４０５／１０
Ｃ０７Ｄ ４０９／１０
Ｃ０７Ｄ ４１７／１０
Ｃ０７Ｄ ４７１／０４
Ａ６１Ｋ ３１／３５３〜５０６
Ａ６１Ｋ ４５／００
Ａ６１Ｐ ３１／１２〜１８
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
- R1およびR6は、同一でありまたは異なり、水素原子;-CN;-OH;-CF3;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3ヘテロアルキルを独立して表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、
- R5は、ハロゲン原子;-CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキル;-CH2OH;または-CH2-O-CH3を表し、
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩。
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
[式中:- R1およびR6は、同一でありまたは異なり、水素原子;-CN;-OH;-CF3;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3ヘテロアルキルを独立して表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、
- R5は、ハロゲン原子;-CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキル;-CH2OH;または-CH2-O-CH3を表し、
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項2】
- R1およびR6は、水素原子を表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6-アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、
- R5は、ハロゲン原子;直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表し、
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルなT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1に記載の化合物。
- 非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6-アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、
- R5は、ハロゲン原子;直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表し、
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルなT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R4がtBuを表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
- R2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子またはメチルを独立して表し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子またはメチルを独立して表し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
R5が、直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;ハロゲン原子;C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2が、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;あるいはC5〜C7シクロアルケニルを表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;または-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、
- Xは、酸素原子を表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;または分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルを独立して表し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、
- Xは、酸素原子を表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;または分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルを独立して表し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸;
- 3-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸;
- 3-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
医薬品として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
ウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
レトロウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項13】
HIVの予防または処置のために使用するための、請求項10から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
活性成分としての請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項15】
さらなる抗ウイルス剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項16】
ウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項14または15に記載の医薬組成物。
【請求項17】
レトロウイルス感染の予防または処置のために使用するための、請求項14から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
HIVに感染しているまたは感染するリスクを有する哺乳動物におけるHIV感染の処置のために使用するための、請求項14から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、化合物、HIVを含めたウイルス性障害の処置または予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、そのような化合物の調製のための方法にも関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明は、そのような化合物の治療的に効果的な量の投与によるウイルス感染の処置にも関する。
【背景技術】
【0002】
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染に起因する疾患である。HIVは、霊長類レンチウイルスのサブクラスに属するレトロウイルスである。HIVの2つの型は、HIV-1およびHIV-2と同定されている。HIV-1は、世界におけるAIDSの地球規模の流行の大部分の原因であり、実質的にあらゆる国が実例を報告している。
【0003】
現在では、HIV感染した患者は、異なるクラスに属するいくつかの薬物の組合せに頼る高活性抗レトロウイルス療法(HAART)で処置される。2003年まで、全ての承認された抗HIV薬物は、2つのウイルス酵素の触媒活性の阻害剤、逆転写酵素(RT)阻害剤およびプロテアーゼ(PR)阻害剤であった。逆転写酵素阻害剤としては、2つの異なるクラス、ヌクレオシド/ヌクレオチドRT阻害剤(NRTI)および非ヌクレオシドRT阻害剤(NNRTI)が挙げられる。2003年に、新たなクラスの抗レトロウイルス薬(ARV)、融合阻害剤(エンフビルチド)が導入された(Cerviaら、Clin Infect Dis.、2003、37(8):1102〜6頁)。そして最近、2007年に、ARVの2つの他のクラス、CCR5共受容体を標的にする侵入阻害剤(マラビロク(Pfizer社))、およびインテグラーゼ阻害剤(ラルテグラビル(Merck社)) (Hughesら、J Infect.、2008、57(1):1〜10頁)が承認された。これらの3つの新規な薬物は、RTおよびPR阻害剤への多耐性に起因する治療不全における患者を処置するのに非常に有用であったが、これらの薬物に対する耐性変異がすでに報告されている。
【0004】
これらの強力な抗HIV薬の開発は、HIV感染した人々がより長く生きること、およびより高い生活の質の恩恵を受けることを可能にしてきたが、これらの薬物がHIV感染を治癒しないことは明らかである。さらに、それらの使用の延長は、しばしば、著しい毒性および薬物耐性ウイルスの出現をもたらす。重要なことに、感染の過程において早期に潜伏リザーバー(latent reservoirs)を樹立するHIVの能力は、集中的薬物治療および激しい抗ウイルス免疫応答に直面してもウイルスの存続を確実にする。
【0005】
したがって、新規な抗HIV治療の開発が継続的に必要である(2008、13(3):393〜416頁)。
【0006】
Christらの文献(Christら.、Nat. Chem. Biol.、2010、6: 442頁)および文書WO 2007/131350、WO 2009/062285、WO 2009/062288、WO 2009/062289、WO 2009/062308、WO 2010/130034、WO 2010/130842、WO 2011/015641、WO2011/076765、WO2012/003498、WO2012/0033735、WO2012/102985は、抗HIV剤として部分的または全体的不飽和の6員複素環式誘導体を記載している。
【0007】
文献WO2012/003497は、抗HIV剤としてナフチル誘導体を記載している。
【0008】
しかしながら、これらの化合物は、本発明による化合物と異なる。
【0009】
驚くべきことに、本発明者らは、従来技術化合物との比較において、特にHIVに対して、改善された抗ウイルス活性を有する化合物を同定および調製した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】WO 2007/131350
【特許文献2】WO 2009/062285
【特許文献3】WO 2009/062288
【特許文献4】WO 2009/062289
【特許文献5】WO 2009/062308
【特許文献6】WO 2010/130034
【特許文献7】WO 2010/130842
【特許文献8】WO 2011/015641
【特許文献9】WO2011/076765
【特許文献10】WO2012/003498
【特許文献11】WO2012/0033735
【特許文献12】WO2012/102985
【特許文献13】WO2012/003497
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Cerviaら、Clin Infect Dis.、2003、37(8):1102〜6頁
【非特許文献2】Hughesら、J Infect.、2008、57(1):1〜10頁
【非特許文献3】Daar ES、Top HIV Med、2008、16(4):110〜6頁
【非特許文献4】Christら.、Nat. Chem. Biol.、2010、6: 442頁
【非特許文献5】Tetrahedron、2012、68、5434〜5444頁
【非特許文献6】Adachiら、J Virol、1986、59(2): 284〜91頁
【非特許文献7】Lopezら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2006、103(40):14947〜52頁
【非特許文献8】Gregg S. Jonesら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2009、53 (3): 1194〜1203頁
【発明の概要】
【0012】
本発明は、上述されている問題および欠点を全体的または部分的に解決することができる化合物に関する。
【0013】
本発明は、抗ウイルス剤、特に抗レトロウイルス剤、より詳細には抗HIV化合物を提供する。
【0014】
本発明による化合物は、本明細書において詳述されているHIV-1複製アッセイによって判定されるHIV複製の阻害剤である。これらの化合物は、したがって、宿主感染した細胞へのウイルスの複製を阻害することによって、ウイルス、例えばHIV、または他のウイルス病原性の疾患または障害を処置または予防するための有用な薬剤である。
【0015】
そのため、本発明による化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の処置および/または予防において、より具体的にはヒトにおけるHIVの処置および/または予防のために使用することができる新たな強力な抗ウイルス化合物の有用なクラスを構成する。
【0016】
本発明は、さらに、医薬品(医薬)としてのそれらの使用のためのそのような化合物、医薬品(医薬)としての、より具体的には抗ウイルス剤としてのそのような化合物の使用、およびウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば、以下に限定されないが、ヒトにおけるHIVを処置および/または予防するための医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
【0017】
本発明は、活性成分としてのそのような化合物および少なくとも薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、さらに、少なくともさらなる抗ウイルス剤を含む。
【0018】
本発明は、任意選択により少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤との組合せにおける、抗ウイルス有効量のそのような化合物を含む医薬組成物にも関する。
【0019】
本発明は、さらに、ウイルス感染の予防および/または処置、好ましくはレトロウイルス感染の予防および/または処置、より好ましくはHIV感染の予防および/または処置のために使用するための、そのような医薬組成物に関する。
【0020】
本発明は、さらに、HIVに感染しているかまたは感染するリスクを有する哺乳動物におけるHIV感染の処置のために使用するための、そのような医薬組成物に関する。
【0021】
本発明は、任意選択により1種または複数の他の抗ウイルス剤との組合せにおける1種または複数のそのような化合物を、それを必要とする患者に投与することによる、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば、以下に限定されないが、ヒトにおけるHIVの処置または予防の方法にも関する。
【0022】
本発明は、HIVの複製が阻害される条件下で1種または複数のそのような化合物の有効量にウイルスを曝露することを含む、HIVの複製を阻害する方法にも関する。
【0023】
本発明は、式(I):
【0024】
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
【0025】
[式中:- R1およびR6は、同一でありまたは異なり、水素原子;-CN;-OH;-CF3;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3ヘテロアルキルを独立して表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表し、
- R5は、ハロゲン原子;-CF3;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルケニル;直鎖状もしくは分枝状C2〜C6アルキニル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキル;-CH2OH;または-CH2-O-CH3を表し、
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナル（geminal）T2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表し、または
- R5およびR6は、それらが結合されている炭素原子とともに、少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロアリールを形成する]
による構造を有する6員の炭素環を含む化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【0026】
本発明は、式(I)[式中:
- R1およびR6は、水素原子を表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されており、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環とさらに縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール;C5〜C7シクロアルケニル;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の4員、5員、6員または7員の複素環と縮合されているC5〜C7シクロアルケニル;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- R4は、直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル;またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
- R5は、ハロゲン原子;直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表し、
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、任意選択によりT5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物も提供する。
【0027】
本発明は、式(I)[式中:
- R1およびR6は、同一でありまたは異なり、水素原子;-CN;-OH;-CF3;ハロゲン原子;直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3ヘテロアルキルを独立して表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- 非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3は、アリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;ヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されているヘテロアリール;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているヘテロアリール、またはC3〜C7シクロアルケニルを表し、
- R4は、直鎖状または分枝状C1〜C6-アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6フルオロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを表し、
- R5は、ハロゲン原子;直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;C3〜C6シクロアルキルまたは-CH2OHを表し、
- R5およびR6は、それらが結合されている炭素原子とともに、少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロアリールを形成する
- T1は、水素原子、ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状または分枝状フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3アルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状または分枝状-O-C1〜C3フルオロアルキル;直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;シクロプロピルまたは-CNを表し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、
- T3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子、または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、
- T5、T6およびそれらが結合されている炭素原子は、シクロプロピルを形成し、
- xは、0または1を表し、
- yは、0、1、2または3を表す]
の化合物、およびそのラセミ体、エナンチオマー、異性体、アトロプ異性体、もしくはジアステレオ異性体または薬学的に許容される塩も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0028】
特定の実施形態または好ましい実施形態に記載されている場合でも、本発明は、そのような特定の実施形態または好ましい実施形態に限定されると理解されるべきではない。
【0029】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、非環式鎖、直鎖状鎖または分枝状鎖のアルキル基を指す。
【0030】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せにおいて、1個または複数の炭素原子が、酸素原子、窒素原子または硫黄原子によって置き換えられている非環式アルキルを指す。
【0031】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、単環式または多環式の飽和炭化水素基を指す。
【0032】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または別の基との組合せのいずれかで、少なくとも別の飽和、不飽和または芳香族の炭素環と縮合することができる、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環基を指す。
【0033】
「炭素環」という用語は、本明細書で使用される場合および別段に規定されていない限り、単独または別の基との組合せのいずれかで、3員から8員の飽和、不飽和または芳香族の環式基を指し、ここで、該環員の全てが炭素原子であり、該基は少なくとも別の炭素環と縮合することができる。
【0034】
「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つのN、OまたはSを含めた3個から18個の原子の飽和、不飽和または芳香族の環系を意味し、該環系は、少なくとも別の炭素環または複素環と縮合することができる。
【0035】
「薬学的に許容される」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に相応する、過度の毒性、過敏、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当であるような化合物、材料、組成物および/または剤形を指すのに用いられる。
【0036】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱物塩もしくは有機酸塩;またはカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩;などが挙げられる。
【0037】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。
【0038】
「エナンチオマー」という用語は、本明細書において、他の1つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の1つと関連する2つの特定の立体異性体の1つを指すのに用いられる。
【0039】
「ジアステレオ異性体」という用語は、本明細書において、他の1つと重ねることができない鏡像であるが反射によって他の1つと関連しない立体異性体の1つを指すのに用いられる。
【0040】
「ラセミ体」という用語は、本明細書において、等量の2つの特異的エナンチオマーを指すのに用いられる。
【0041】
「アトロプ異性体（atropisomer）」という用語は、本明細書において、立体的に障害された単結合によって得られる立体異性体を指すのに用いられ、これによって、この結合のいずれか側面上での官能基の自由回転が不可能にされる。
【0042】
「互変異性体」という用語は、本明細書において、単結合および隣接する二重結合の切り替えに付随する水素原子またはプロトンのホルマール移動によって得られる構造異性体を指すのに用いられる。
【0043】
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、患者においてHIV感染の症状を軽減または取り除くためおよび/またはウイルス負荷を低減するために本発明による化合物または組成物を投与することを意味すると意図される。「処置」という用語は、疾患の症状の発生を予防するためおよび/または血液中においてウイルスが検出可能なレベルに達するのを防止するために、ウイルスの個体の曝露後であるが疾患の症状の発生前および/または血液におけるウイルスの検出前に本発明による化合または組成物を投与すること、ならびに出産前の母親および生後第1日以内の小児への投与によって母親から乳児へのHIVの周産期伝染を防止するために本発明による化合物または組成物を投与することも包含する。
【0044】
「治療有効量」という表現は、それを必要とする患者に投与される場合に化合物が有用性を有する疾患状態、状態、または障害のための処置に効果を持つのに充分である本発明による化合物の量を指す。そのような量は、研究者または臨床医によって求められる組織系または患者の生物学的応答または医学的応答を誘導するのに充分である。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、該化合物およびそれの生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、処置の持続期間、処置される疾患状態または障害の型およびそれの重症度、本発明の化合物との組合せにおけるまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食餌療法などのような因子に依存して変動する。そのような治療有効量は、当業者によって、かれら自身の知識、最先端技術、およびこの開示を考慮して日常的に決定することができる。
【0045】
「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト、ならびにHIVによる感染に感受性である非ヒト哺乳動物またはHIVの非ヒト同等物を包含すると意図される。非ヒト哺乳動物としては、以下に限定されないが、雌ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの家畜動物、および非家畜動物が挙げられる。
【0046】
本発明による化合物は、本発明の概要に規定の式(I)の化合物であり、本発明の概要に記載されている実施形態を含む。
【0047】
特に、特色(a)によれば、本発明による化合物は、R4がtBuを表す式(I)の化合物である。
【0048】
特に、特色(b)によれば、本発明による化合物は、式(I)[式中
- 非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的または全体的不飽和の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を表し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、
- T3、T4およびそれらが結合されている窒素原子は、C4〜C6ヘテロシクロアルキルを形成し、
- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子またはメチルを独立して表し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0,1、2または3を独立して表す]
の化合物である。
【0049】
特に、特色(c)によれば、本発明による化合物は、式(I)[式中
- R2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環;部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表し、
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- Xは、酸素原子;硫黄原子;NT3;S=OまたはS(O)2を独立して表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを独立して表し、
- T5およびT6は、同一でありまたは異なり、水素原子;フッ素原子またはメチルを独立して表し、
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物である。
【0050】
好ましくは、特色(d)によれば、本発明は、式(I)[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されているアリール;あるいはC5〜C7シクロアルケニルを表す]
の化合物を提供する。
【0051】
より好ましくは、特色(e)によれば、本発明は、式(I)[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT2によって置換されているR3が、シクロヘキセニルまたはジヒドロベンゾピラニルを表す]
の化合物を提供する。
【0052】
好ましくは、特色(f)によれば、本発明は、式(I)[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環と縮合されている部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環;あるいは飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の炭素環と縮合されている部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の5員、6員または7員の複素環を表す]
の化合物を提供する。
【0053】
より好ましくは、特色(g)によれば、本発明は、式(I)[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、フェニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジノピラゾリル、ピリミジニル、ピラニル、ピリジノニルまたはピリダジニルを表す]
の化合物を提供する。
【0054】
より好ましくは、特色(h)によれば、本発明は、式(I)[式中、非置換のまたは少なくとも1つのT1によって置換されているR2は、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジノピラゾリル、ピリミジニル、ピラニル、ピリジノニルまたはピリダジニルを表す]の化合物を提供する。
【0055】
好ましくは、特色(i)によれば、本発明は、式(I)[式中
- T1は、水素原子;ハロゲン原子;アルキル;-(X)x-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状フルオロアルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;または-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3フルオロアルキル;または直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキルを独立して表し、
- Xは、酸素原子を表し、
- T3およびT4は、同一でありまたは異なり、水素原子;または分枝状もしくは直鎖状C1〜C6アルキルを独立して表し
- xは、0または1を独立して表し、
- yは、0、1、2または3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【0056】
より好ましくは、特色(j)によれば、本発明は、式(I)[式中:
- T1は、水素原子;フッ素原子;臭素原子;塩素原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH2CH(CH3)2;-CF3;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;シクロプロピル;フェニル;ベンジルオキシ;ベンジル;メチルシクロプロパン;エチルシクロプロパン;メチルシクロブタン;-C(O)OH;-C(O)NH2;-C(O)NH(CH3);または-NHC(O)CH3を独立して表し、
- T2は、水素原子を表す]
の化合物を提供する。
【0057】
好ましくは、特色(k)によれば、本発明は、式(I)[式中R5は、
- 直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;
- 直鎖状または分枝状フルオロアルキル;
- ハロゲン原子;
- C3〜C6シクロアルキル;
- -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【0058】
好ましくは、特色(l)によれば、本発明は、式(I)[式中R5は、
- 直鎖状または分枝状C1〜C3アルキル;
- 直鎖状または分枝状C1〜C3フルオロアルキル;
- ハロゲン原子;
- C3〜C6シクロアルキル;または
- -CH2OH
を表す]
の化合物を提供する。
【0059】
有利には、特色(m)によれば、本発明は、式(I)[式中、R5は、メチル;エチル;-CH2F;-CHF2;-CF3;-CH2CH2F;-CH2CHF2;-CH2CF3;-CH2OHを表す]
の化合物を提供する。
【0060】
有利には、特色(n)によれば、本発明は、式(I)[式中、R5はメチルまたは-CF3を表す]
の化合物を提供する。
【0061】
好ましくは、本発明は、2つの特色:(a)および(b);(a)および(c);(a)および(d);(a)および(e);(a)および(f);(a)および(g);(a)および(h);(a)および(i);(a)および(j);(a)および(k);(a)および(l);(a)および(m);(a)および(n);(b)および(d);(b)および(e);(b)および(k);(b)および(l);(b)および(m);(b)および(n);(c)および(d);(c)および(e);(c)および(k);(c)および(l);(c)および(m);(c)および(n);(d)および(f);(d)および(g);(d)および(h);(d)および(i);(d)および(j);(d)および(k);(d)および(l);(d)および(m);(d)および(n);(e)および(h);(e)および(f);(e)および(g);(e)および(h);(e)および(i);(e)および(j);(e)および(k);(e)および(l);(e)および(m);(e)および(n);(f)および(i);(f)および(j);(f)および(k);(f)および(l);(f)および(m);(f)および(n);(g)および(i);(g)および(j);(g)および(k);(g)および(l);(g)および(m);(g)および(n);(h)および(i);(h)および(j);(h)および(k);(h)および(l);(h)および(m);または(h)および(n)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【0062】
好ましくは、本発明は、3つの特色:(a)、(b)および(d);(a)、(b)および(e);(a)、(b)および(k);(a)、(b)および(l);(a)、(b)および(m);(a)、(b)および(n);(a)、(c)および(d);(a)、(c)および(e);(a)、(c)および(k);(a)、(c)および(l);(a)、(c)および(m);(a)、(c)および(n);(a)、(d)および(f);(a)、(d)および(h);(a)、(d)および(i);(a)、(d)および(j);(a)、(d)および(k);(a)、(d)および(l);(a)、(d)および(m);(a)、(d)および(n);(a)、(e)および(f);(a)、(e)および(g);(a)、(e)および(i);(a)、(e)および(j);(a)、(e)および(k);(a)、(e)および(l);(a)、(e)および(m);(a)、(e)および(n);(a)、(f)および(i);(a)、(f)および(j);(a)、(f)および(k);(a)、(f)および(l);(a)、(f)および(m);(a)、(f)および(n);(a)、(g)および(i);(a)、(g)および(j);(a)、(g)および(k);(a)、(g)および(l);(a)、(g)および(m);(a)、(g)および(n);(a)、(h)および(i);(a)、(h)および(j);(a)、(h)および(k);(a)、(h)および(l);(a)、(h)および(m);または(a)、(h)および(n)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【0063】
好ましくは、本発明は、4つの特色:(a)、(d)、(f)および(i);(a)、(d)、(f)および(j);(a)、(d)、(f)および(k);(a)、(d)、(f)および(l);(a)、(d)、(f)および(m);(a)、(d)、(f)および(n);(a)、(d)、(g)および(i);(a)、(d)、(g)および(j);(a)、(d)、(g)および(k);(a)、(d)、(g)および(l);(a)、(d)、(g)および(m);(a)、(d)、(g)および(n);(a)、(d)、(h)および(i);(a)、(d)、(h)および(j);(a)、(d)、(h)および(k);(a)、(d)、(h)および(l);(a)、(d)、(h)および(m);(a)、(d)、(h)および(n);(a)、(e)、(f)および(i);(a)、(e)、(f)および(j);(a)、(e)、(f)および(k);(a)、(e)、(f)および(l);(a)、(e)、(f)および(m);(a)、(e)、(f)および(n);(a)、(e)、(g)および(i);(a)、(e)、(g)および(j);(a)、(e)、(g)および(k);(a)、(e)、(g)および(l);(a)、(e)、(g)および(m);(a)、(e)、(g)および(n);(a)、(e)、(h)および(i);(a)、(e)、(h)および(j);(a)、(e)、(h)および(k);(a)、(e)、(h)および(l);(a)、(e)、(h)および(m);または(a)、(e)、(h)および(n)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【0064】
好ましくは、本発明は、5つの特色:(a)、(d)、(f)、(i)および(k);(a)、(d)、(f)、(i)および(l);(a)、(d)、(f)、(i)および(m);(a)、(d)、(f)、(i)および(n);(a)、(e)、(f)、(i)および(k);(a)、(e)、(f)、(i)および(l);(a)、(e)、(f)、(i)および(m);(a)、(e)、(f)、(i)および(n);(a)、(d)、(g)、(i)および(k);(a)、(d)、(g)、(i)および(l);(a)、(d)、(g)、(i)および(m);(a)、(d)、(g)、(i)および(n);(a)、(e)、(g)、(i)および(k);(a)、(e)、(g)、(i)および(l);(a)、(e)、(g)、(i)および(m);(a)、(e)、(g)、(i)および(n);(a)、(d)、(f)、(j)および(k);(a)、(d)、(f)、(j)および(l);(a)、(d)、(f)、(j)および(m);(a)、(d)、(f)、(j)および(n);(a)、(e)、(f)、(j)および(k);(a)、(e)、(f)、(j)および(l);(a)、(e)、(f)、(j)および(m);(a)、(e)、(f)、(j)および(n);(a)、(d)、(g)、(j)および(k);(a)、(d)、(g)、(j)および(l);(a)、(d)、(g)、(j)および(m);(a)、(d)、(g)、(j)および(n);(a)、(e)、(g)、(j)および(k);(a)、(e)、(g)、(j)および(l);(a)、(e)、(g)、(j)および(m);または(a)、(e)、(g)、(j)および(n)を含む、式(I)の化合物を提供する。
【0065】
有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F):
【0066】
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
【0067】
[式中- a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、oおよびpは、0または1を独立して表し、
- Vは、置換または非置換の、部分的または全体的不飽和の炭素環または部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の複素環を表し、
- Wは、置換または非置換の、部分的不飽和の炭素環または複素環を表し、
- Q1は、CR7またはNを表し、
- Q2は、CR8またはNを表し、
- Q3は、CR9またはNを表し、
- Q4は、CR10またはNを表し、
- Q5は、CR11またはNを表し、
- Q6は、CR12またはNを表し、
- Q7は、CR13、C=O、NR13、N、S、O、S=OまたはS(O)2を表し、
- Q8は、CR14、C=O、NR14、N、S、O、S=OまたはS(O)2を表し、
- Q9は、CR15、C=O、NR15、N、S、O、S=OまたはS(O)2を表し、
- Q10は、CR16、NR16、N、S、O、 S=OまたはS(O)2を表し、
- Q11は、C、CR17、Nを表し、
- Q12は、C、CR18、C=O、N、NR18;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
- Q13は、C、CR19、C=O、N、NR19;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
- Q14は、C、CR20、C=O、N、NR20;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
- Q15は、C、CR21、C=O、N、NR21;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
- Q16は、C、CR22、C=O、N、NR22;O、S、S=OまたはS(O)2を表し、
- R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C3アルキル;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;または-CNを独立して表し、任意選択により2つのジェミナルT2は、それらが結合されている炭素原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
- R1、R3、R5、R6、X、x、yおよびT3からT6は、式(I)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【0068】
本発明は、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)[式中:
- R7、Q1、Q2およびR8は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R8、Q2、Q3およびR9は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R9、Q3、Q4およびR10は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R10、Q4、Q5およびR11は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R13、Q7、Q8およびR14は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R14、Q8、Q9およびR15は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R15、Q9、Q10およびR16は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R18、Q12、Q13およびR19は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R19、Q13、Q14およびR20は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R20、Q14、Q15およびR21は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
- R21、Q15、Q16およびR22は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和または芳香族の6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物を提供する。
【0069】
より有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)[式中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-C(O)NH2を独立して表す]
の化合物を提供する。
【0070】
より有利には、本発明は、式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)[式中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-C(O)OH;-C(O)NH2;-C(O)NH(CH3);または-NHC(O)CH3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【0071】
好ましくは、本発明は、式(A1)から(A10)、(B1)から(B15)、(C1)から(C９)、(D1)から(D10)、(E1)から(E7)または(F1)から(F8):
【0072】
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
【0073】
[式中:- R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- T2は、水素原子;ハロゲン原子;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OMe;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;アルキル;直鎖状もしくは分枝状アルキル;シクロアルキル;アルコキシ;ハロゲンアルコキシまたは-CNを表し、
- R1、R5、R6、T3、T4、T5、T6、X、x、y、g、h、i、j、k、l、m、n、o、pは、式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)の化合物と同様に規定されている]
の化合物を提供する。
【0074】
本発明は、また、式(A1)から(A10)、(B1)から(B15)、(C1)から(C9)、(D1)から(D10)、(E1)から(E7)または(F1)から(F8)[式中:
- R7、R8およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R8、R9およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R9、R10およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R10、R11およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
- R12、R13ならびにそれらが結合されている炭素原子および窒素原子は、飽和、部分的または全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物を提供する。
【0075】
より好ましくは、本発明は、式(A1)から(A10)、(B1)から(B15)、(C1)から(C9)、(D1)かから(D10)、(E1)から(E7)または(F1)から(F8)[式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-C(O)OH;-C(O)NH2;-C(O)NH(CH3);または-NHC(O)CH3を独立して表す]
の化合物を提供する。
【0076】
有利には、本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B15a)、(B1b)から(B15b)、(B1c)から(B15c)、(B1d)から(B15d)、(C1a)から(C9a)、(C1b)から(C9b)、(C1c)から(C9c)、(C1d)から(C9d)、(D1a)から(D10a)、(D1b)から(D10b)、(D1c)から(D10c)、(D1d)から(D10d)、(E1a)から(E7a)、(E1b)から(E7b)、(E1c)から(E7c)、(E1d)から(E7d)、(F1a)から(F8a)、(F1b)から(F8b)、(F1c)から(F8c)または(F1d)から(F8d)
【0077】
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
【化15】
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【化16】
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【化17】
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【化18】
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【化19】
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【化20】
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【化21】
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【化22】
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【化23】
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【化24】
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【化25】
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【化26】
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【化27】
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【化28】
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【化29】
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【化30】
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【化31】
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【化32】
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【化33】
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【化34】
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【化35】
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【化36】
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【化37】
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【化38】
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【化39】
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【化40】
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【化41】
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【化42】
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【化43】
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【化44】
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【化45】
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【化46】
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【化47】
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【化48】
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【化49】
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【化50】
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【化51】
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【化52】
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【化53】
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【化54】
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【化55】
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【化56】
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【化57】
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【化58】
[この文献は図面を表示できません]
【化59】
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【化60】
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【化61】
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【化62】
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【化63】
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【化64】
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【化65】
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【化66】
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【化67】
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【化68】
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【化69】
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【化70】
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【化71】
[この文献は図面を表示できません]
【化72】
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【0078】
[式中- R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;-CH3;-CH2CH3;-(CH2)2CH3;-CH(CH3)2;-CH2CF3;-OCH3;-NH2;-N(CH3)2;-CH2F;-CHF2;-CF3;-OCH2F;-OCHF2;-OCF3;-(X)x-C3〜C6シクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)yシクロアルキル;-(X)x-(CT5T6)y-アリール;-(X)x-(CT5T6)yCN;-(X)x-(CT5T6)yOT3;-(X)x-(CT5T6)yST3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yS(O)2T3;-(X)x-(CT5T6)yNT3T4;-(X)x-(CT5T6)yC(O)T3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)OT3;-(X)x-(CT5T6)yC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)T4;-(X)x-(CT5T6)yNT3C(O)OT4;-(X)x-(CT5T6)yOC(O)NT3T4;-(X)x-(CT5T6)y S(O)2NT3T4または-(X)x-(CT5T6)yNT3S(O)2T4を独立して表し、
- R1、R5、R6、X、x、yおよびT3からT6は、式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(A1)から(A10)、(B1)から(B15)、(C1)から(C9)、(D1)から(D10)、(E1)から(E7)または(F1)から(F8)の化合物と同様に独立して規定されている]
の化合物を提供する。
【0079】
本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B15a)、(B1b)から(B15b)、(B1c)から(B15c)、(B1d)から(B15d)、(C1a)から(C9a)、(C1b)から(C9b)、(C1c)から(C9c)、(C1d)から(C9d)、(D1a)から(D10a)、(D1b)から(D10b)、(D1c)から(D10c)、(D1d)から(D10d)、(E1a)から(E7a)、(E1b)から(E7b)、(E1c)から(E7c)、(E1d)から(E7d)、(F1a)から(F8a)、(F1b)から(F8b)、(F1c)から(F8c)または(F1d)から(F8d)[式中:
- R7、R8およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R8、R9およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成する
- R9、R10およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R10、R11およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R12、R13およびそれらが結合されている炭素原子または窒素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R13、R14およびそれらが結合されている炭素原子または窒素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
- R14、R15およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成する]
の化合物も提供する。
【0080】
本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B15a)、(B1b)から(B15b)、(B1c)から(B15c)、(B1d)から(B15d)、(C1a)から(C9a)、(C1b)から(C9b)、(C1c)から(C9c)、(C1d)から(C9d)、(D1a)から(D10a)、(D1b)から(D10b)、(D1c)から(D10c)、(D1d)から(D10d)、(E1a)から(E7a)、(E1b)から(E7b)、(E1c)から(E7c)、(E1d)から(E7d)、(F1a)から(F8a)、(F1b)から(F8b)、(F1c)から(F8c)または(F1d)から(F8d)[式中:
- R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52およびR53は、同一でありまたは異なり、水素原子または直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキルを独立して表し、
- R24、R25およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、
- R25、R26およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和、部分的もしくは全体的不飽和の6員の炭素環または複素環を形成し、あるいは
- R31、R32およびそれらが結合されている炭素原子は、飽和の3員、4員、5員または6員の炭素環を形成する]
の化合物も提供する。
【0081】
有利には、本発明は、式(A1a)から(A10a)、(A1b)から(A10b)、(A1c)から(A10c)、(A1d)から(A10d)、(B1a)から(B15a)、(B1b)から(B15b)、(B1c)から(B15c)、(B1d)から(B15d)、(C1a)から(C9a)、(C1b)から(C9b)、(C1c)から(C9c)、(C1d)から(C9d)、(D1a)から(D10a)、(D1b)から(D10b)、(D1c)から(D10c)、(D1d)から(D10d)、(E1a)から(E7a)、(E1b)から(E7b)、(E1c)から(E7c)、(E1d)から(E7d)、(F1a)から(F8a)、(F1b)から(F8b)、(F1c)から(F8c)または(F1d)から(F8d)[式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22は、同一でありまたは異なり、水素原子;ハロゲン原子;直鎖状もしくは分枝状C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C6アルキル;直鎖状もしくは分枝状-O-C1〜C10アルキルアリール;-C(O)OH;-C(O)NH2;-C(O)NH(CH3);または-NHC(O)CH3を独立して表す]
の化合物も提供する。
【0082】
式(A1c)の化合物の例として、本発明は、- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3[4(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸;
- 3-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸
を提供する。
【0083】
式(A2c)の化合物の例として、本発明は、- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【0084】
式(A4b)の化合物の例として、本発明は、- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
を提供する。
【0085】
式(A4c)の化合物の例として、本発明は、- 2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【0086】
式(A3c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0087】
式(A6c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0088】
式(A9c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0089】
式(B1c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0090】
式(B2c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0091】
式(B5c)の化合物の例として、本発明は、- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【0092】
式(B6c)の化合物の例として、本発明は、- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【0093】
式(B7b)の化合物の例として、本発明は、- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【0094】
式(B7c)の化合物の例として、本発明は、- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸
を提供する。
【0095】
式(B8b)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0096】
式(B8c)の化合物の例として、本発明は、- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【0097】
式(B9c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0098】
式(B10c)の化合物の例として、本発明は、- 2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【0099】
式(B11c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0100】
式(B12c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0101】
式(B13c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0102】
式(B14c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0103】
式(B15c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0104】
式(C3c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸を提供する。
【0105】
式(C5c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸を提供する。
【0106】
式(C6c)の化合物の例として、本発明は、- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート;
- 2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸;
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸;または
- 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸
を提供する。
【0107】
式(C8c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【0108】
式(C9c)の化合物の例として、本発明は、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を提供する。
【実施例】
【0109】
以下の実施例は、本発明を例示する目的で提供されており、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【0110】
第1部は、化合物(中間体および最終化合物)の調製を提示し、一方、第2部は、本発明による化合物の抗ウイルス活性の評価を記載する。
【0111】
化合物の調製本明細書において使用される略語または記号としては、以下が挙げられる。
DMSO:ジメチルスルホキシド
MS:質量分光分析法
NMR:核磁気共鳴分光法
s:シングレット
bs:ブロードシングレット
d: ダブレット
t:トリプレット
q:クワルテット
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
dt: ダブルトリプレット
m:マッシーフ
TLC:薄層クロマトグラフィー
【0112】
(実施例1)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0113】
【化73】
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【0114】
ステップ1:中間体1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1a)の調製無水ジクロロメタン(20mL)中の2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(2,0g、11.1mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(3.87mL、22.2mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(1.26mL、16.6mmol)を連続して添加した。混合物を0℃で45分間撹拌した後、水(20mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、薄黄色油状物としての1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1a)が提供された(2.49g、11.1mmol、100%)。
【0115】
【数1】
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【0116】
ステップ2:中間体エチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1b)の調製窒素雰囲気下で、ヘキサン(3.5mL、5.6mmol)中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液およびテトラヒドロフラン(5.6mL、5.6mmol)中の1Mカリウムtert-ブトキシド溶液を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に-78℃で添加した。混合物を15分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(10mL)中の1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1a) (1.0g、4.46mmol)の溶液を滴下により添加した。混合物を-78℃で2時間の間撹拌し、カニューレ挿入を介して、テトラヒドロフラン(20mL)中のエチルオキサリルクロリド(1.4mL、9.0mmol)の溶液に-78℃で添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌し、水(50mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム(30mL)の飽和溶液、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのエチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(840mg、2.59mmol、58%) (1b)が提供された。
【0117】
【数2】
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【0118】
ステップ3:中間体エチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1c)の調製ジクロロメタン(7.5mL)およびエタノール(1.5mL)中のエチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1b) (500mg、1.54mmol)およびp-トルエンスルホン酸(59mg、0.31mmol)の溶液を、50℃で終夜加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのエチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1c)が提供された(394mg、1.40mmol、91%)。
【0119】
【数3】
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【0120】
ステップ4:中間体エチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d)の調製無水ジクロロメタン(5mL)中のエチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(394mg、1.41mmol) (1c)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(0.24mL、1.69mmol)およびトリフル酸無水物(0.26mL、1.55mmol)を連続して添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌した後、水(10mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としてのエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d)が提供され(548mg、1.32mmol、94%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0121】
【数4】
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【0122】
ステップ5:中間体2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-yl)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(1e)の調製ジオキサン(167mL)および水(33.5mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d) (8.0g、19.41mmol)、炭酸カリウム(10.73g、77.63mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(6.56g、25.23mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (2.24g、1.94mmol)の脱気溶液を、85℃で20時間の間加熱した。水(30mL)を添加し、反応混合物を85℃で1時間超の間加熱した。水(170mL)を添加し、ジオキサンを真空中で蒸発させた。ジエチルエーテル(2×80mL)を添加し、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(170mL)で洗浄した。合わせた水層をpH2に2N塩酸で酸性化し、次いで、ジエチルエーテル(2×170mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、オレンジ色油状物としての2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(1e)が提供され(6.09g、16.54mmol、85%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0123】
【数5】
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【0124】
ステップ6:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1f)の調製無水N,N-ジメチルホルムアミド(14mL)中の油状物中60%の水素化ナトリウム (340mg、14.2mmol)の懸濁液に、0℃にて窒素雰囲気下で、無水ベンジルアルコール(1.47mL、14.2mmol)を滴下により添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、無水N,N-ジメチルホルムアミド(13mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(1e) (1.306g、3.55mmol)の溶液を、0℃で、滴下により添加した。暗赤色の混合物を60℃で3時間の間撹拌した。暗緑色の溶液を0℃で冷却し、水(80mL)を注意して添加した。結果として得られた塩基性溶液をジエチルエーテル(2×70mL)で抽出した。水性相をpH2に1M塩酸で酸性化し、次いで、AcOEt (3×70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン中に溶解させ、濃縮した。残渣をシクロヘキサン(41.0mL)およびメタノール(20.5mL)中に0℃で溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(4.4mL、8.87mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、酢酸(0.5mL)を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(120mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(120mL)、ブライン(120mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いでトルエンと共蒸発させることで、オレンジ色油状物としてのメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1f)が提供され(1.31g、2.78mmol、78%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0125】
【数6】
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【0126】
ステップ7:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(1g)の調製テトラヒドロフラン(44mL)中のメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(1f) (1.32g、2.81mmol)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(159mg、4.21mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で90分間撹拌した。酢酸(0.5mL)、続いて水(60mL)を添加した。結果として得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(1g)が提供された(1.04g、2.20mmol、78%)。
【0127】
【数7】
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【0128】
ステップ8:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1h)の調製窒素下で、メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(1g) (5.36g、11.35mmol)を、tert-酢酸ブチル(142mL)中に溶解させ、0℃で冷却し、70%過塩素酸(2.94mL、34.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間の間撹拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。結果として得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をDCVC (250mLのシリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から60/40を使用する乾燥カラム真空クロマトグラフィー)によって精製することで、黄色油状物としてのメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1h)が提供された(3.58g、6.77mmol、58%)。
【0129】
【数8】
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【0130】
ステップ9:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1i)の調製酢酸エチル(130mL)中のメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1h) (3.48g、6.57mmol)の溶液を、H-Cube (0.8mL/min、フルH2モード、40℃)の中に通過させた。結果として得られた溶液を真空中で濃縮することで、白色の固体としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1i)が提供された(2.62g、5.97mmol、91%)。
【0131】
【数9】
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【0132】
ステップ10:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j)の調製無水ジクロロメタン(16mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1i) (1.00g、2.28mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(0.95mL、6.84mmol)およびトリフル酸無水物(0.48mL、2.85mmol)を連続して添加した。無色の溶液を-78℃で45分間撹拌した後、水(30mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、オレンジ色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j)が提供された(1.30g、2.28mmol、100%)。
【0133】
【数10】
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【0134】
ステップ11:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1k)の調製ジオキサン(3mL)および水(0.6mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (200mg、0.351mmol)、炭酸カリウム(194mg、1.40mmol)、フェニルボロン酸(52.3mg、0.421mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (40.5mg、0.035mmol)の脱気溶液を、85℃で終夜加熱した。水(2mL)を添加し、ジオキサンを真空中で蒸発させた。水性残渣を酢酸エチル(3×4mL)で抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(4mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)によって精製することで、白色の固体としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1k)が提供された(128mg、0.264mmol、73%)。
【0135】
【数11】
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【0136】
ステップ12: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例1)の調製水酸化リチウム水溶液(2N、257μL、0.513mmol)を、テトラヒドロフラン(1.5mL)およびメタノール(1.5mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1k) (128mg、0.256mmol)の溶液に添加した。混合物を次いで60℃で4時間の間加熱した。混合物を室温で冷却し、水酸化リチウム水溶液(2N、257μL、0.513mmol)を添加し、結果として得られた溶液を70℃で3時間の間さらに撹拌した。水酸化リチウム水溶液(2N、257μL、513μmol)を添加し、溶液を50℃でさらに撹拌した。有機物を真空中で除去し、次いでジオキサンを添加した(1.5mL)。結果として得られた溶液を100℃にて撹拌下で6時間の間加熱し、次いで4℃で3日間置いた。溶液を次いで100℃にて撹拌下で6時間の間さらに加熱した。溶媒を除去し、残渣を水(10mL)中に部分的に溶解させた。溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水性相をpH2にHCl 1Nで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層(ジエチルエーテルおよび酢酸エチル)を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ペンタン/酢酸エチル/酢酸70/30/0.07)によって精製することで、白色の泡状物としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例1)が提供された(85mg、0.175mmol、68%)。
【0137】
【数12】
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【0138】
(実施例2)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0139】
【化74】
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【0140】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(2a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (95mg、0.166mmol)を、ピリジン-4-イルボロン酸(26mg、0.2mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、白色の固体としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(2a)に変換する(57mg、0.114mmol、69%)。
【0141】
【数13】
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【0142】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例2)の調製ジオキサン(1mL)および水(0.5mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(2a) (57mg、0.114mmol)の溶液に、水酸化リチウム(14mg、0.333mmol)を添加した。反応混合物を95℃で終夜加熱した。ジオキサン(0.5mL)および水(0.2mL)を添加し、混合物を100℃で9時間の間撹拌した。さらに水酸化リチウム(5mg、0.111mmol)を添加し、混合物を100℃で3時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水(4mL)を残渣に添加し、溶液をpH5に1M塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸20/80/0.1)によって精製することで、ベージュ色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例2)が提供された(43mg、0.088mmol、78%)。
【0143】
【数14】
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【0144】
(実施例3)2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0145】
【化75】
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【0146】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(3a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (120mg、0.210mmol)を、1-シクロペンテニルボロン酸(28mg、0.252mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(3a)に変換する(69mg、0.141mmol、67%)。
【0147】
【数15】
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【0148】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例3)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(3a) (69mg、0.141mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例3)に変換する(40mg、0.084mmol、59%)。
【0149】
【数16】
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【0150】
(実施例4)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0151】
【化76】
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【0152】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(4a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(43mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル25/75)による精製後に黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(4a)に変換する(44mg、0.087mmol、50%)。
【0153】
【数17】
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【0154】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例4)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(4a) (44mg、0.087mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例4)に変換する(30mg、0.061mmol、70%)。
【0155】
【数18】
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【0156】
(実施例5)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0157】
【化77】
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【0158】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(5a)の調製無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(1e) (124mg、0.34mmol)および3-フェニル-1H-ピラゾール(97mg、0.67mmol)の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (40mg、1.01mmol)を添加した。反応混合物を90℃で終夜加熱し、次いで水(10mL)中に注いだ。混合物をpH2に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびシクロヘキサン(4mL)の混合物中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(0.5mL、1mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル75/25)によって精製することで、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(5a)が提供された(42mg、0.082mmol、24%)。
【0159】
【数19】
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【0160】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(5b)の調製無水メタノール(3mL)中のメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(5a) (42mg、0.082mmol)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(6.1mg、0.153mmol)を添加した。混合物を室温で45分間撹拌した後、水(2mL)を添加した。メタノールを真空中で蒸発させた。結果として得られた溶液を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(5b)が提供された(42mg、0.082mmol、100%)。
【0161】
【数20】
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【0162】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(5c)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(5b) (42mg、0.082mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(5c)に変換する(21mg、0.037mmol、44%)。
【0163】
【数21】
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【0164】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例5)の調製エタノール(3mL)および水(1mL)の混合物中の2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(5c) (21mg、0.037mmol)および水酸化カリウム(21mg、0.37mmol)の溶液を、100℃で18時間の間撹拌した。エタノールを真空中で蒸発させた。残渣を水(2mL)で希釈し、ペンタン(5mL)で洗浄した。水層をpH1に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×5mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)によって精製することで、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例5)が提供された(11mg、0.020mmol、55%)。
【0165】
【数22】
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【0166】
(実施例6)2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【0167】
【化78】
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【0168】
ステップ1: 中間体メチル2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)アセテート(6a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (120mg、0.210mmol)を、2-(ベンジルオキシ)-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(78mg、0.252mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)による精製後に、薄黄色油状物としてのメチル2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)アセテート(6a)に変換する(74mg、0.122mmol、58%)。
【0169】
【数23】
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【0170】
ステップ2: 2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例6)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)アセテート(6a) (74mg、0.122mmol)を、白色の固体としての2-{3-[2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例6)に変換する(68mg、0.115mmol、94%)。
【0171】
【数24】
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【0172】
(実施例7)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0173】
【化79】
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【0174】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(7a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (120mg、0.210mmol)を、(チオフェン-2-イル)ボロン酸(32mg、0.252mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(7a)に変換する(71mg、0.141mmol、67%)。
【0175】
【数25】
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【0176】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例7)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(7a) (65mg、0.128mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例7)に変換する(62mg、0.126mmol、98%)。
【0177】
【数26】
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【0178】
(実施例8)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0179】
【化80】
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【0180】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(8a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(32mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(8a)に変換する(71mg、0.134mmol、76%)。
【0181】
【数27】
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【0182】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例8)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(8a) (71mg、0.134mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例8)に変換する(65mg、0.126mmol、94%)。
【0183】
【数28】
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【0184】
(実施例9)2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【0185】
【化81】
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【0186】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9a)の調製ジオキサン(10mL)および水(2mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d) (478mg、1.16mmol)、炭酸カリウム(641mg、4.64mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(392mg、1.51mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (134mg、0.12mmol)の脱気溶液を、85℃で終夜加熱した。水(10mL)を添加し、ジオキサンを真空中で蒸発させた。ジエチルエーテル(10mL)を添加し、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。合わせた水層をpH2に37%塩酸で酸性化し、次いでジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン(5mL)およびメタノール(2.5mL)中に0℃で溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(4mL、8mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、0℃で冷却し、泡立ちが終わるまで酢酸を添加した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9a)が提供され(343mg、0.90mmol、77%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0187】
【数29】
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【0188】
ステップ2:中間体メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9b)の調製無水ジメチルアセトアミド(3mL)中のメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9a) (300mg、0.78mmol)および4-ブロモ-1H-ピラゾール(231mg、1.57mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (94mg、2.35mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間の間、次いで100℃で4時間の間加熱した。次いで混合物を水(10mL)中に注ぎ、1M塩酸をpH2まで添加した。反応混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン(6mL)およびメタノール(3mL)の混合物中に、0℃で溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(1mL、2.0mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9b)が提供された(200mg、0.39mmol、50%)。
【0189】
【数30】
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【0190】
ステップ3:中間体メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(9c)の調製実施例5、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9b) (200mg、0.39mmol)を、メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(9c)に変換する(196mg、0.38mmol、97%)。
【0191】
【数31】
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【0192】
ステップ4:中間体メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(9d)の調製tert-酢酸ブチル(2mL)中のメチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(9c) (196mg、0.38mmol)の溶液に、0℃で、過塩素酸(0.25mL)を添加した。混合物を0℃で2時間30分の間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(15mL)中に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、無色油状物としてのメチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(9d)が提供された(115mg、0.20mmol、53%)。
【0193】
【数32】
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【0194】
ステップ5: 2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例9)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(9d) (85mg、0.15mmol)を、白色の固体としての2-[3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例9)に変換する(63mg、0.11mmol、76%)。
【0195】
【数33】
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【0196】
(実施例10)2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【0197】
【化82】
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【0198】
ステップ1:中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(10a)の調製無水ジメチルアセトアミド(2mL)中のメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(9a) (201mg、0.53mmol)および4-クロロ-1H-ピラゾール(108mg、1.05mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (63mg、1.58mmol)を添加した。混合物を100℃で90分間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、硫酸ジメチル(149μL、1.58mmol)を添加した。混合物を室温で1時間の間撹拌し、次いで水(10mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(10mL)、ブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体としてのメチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(10a)が提供された(130mg、0.28mmol、53%)。
【0199】
【数34】
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【0200】
ステップ2:中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(10b)の調製無水ジメチルエチレングリコール(3mL)中のメチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(10a) (130mg、0.28mmol)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.56mmol)を添加した。混合物を0℃で45分間撹拌した後で、水(2mL)を添加した。結果として得られた溶液を、酢酸エチルで(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、白色の固体としてのメチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(10b)が提供された(131mg、0.28mmol、100%)。
【0201】
【数35】
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【0202】
ステップ3:中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(10c)の調製実施例9、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(10b) (131mg、0.28mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(10c)に変換する(70mg、0.13mmol、47%)。
【0203】
【数36】
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【0204】
ステップ4: 2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例10)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(10c) (70mg、0.13mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール97/3)による精製後に、白色の固体としての2-[3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例10)に変換する(36mg、0.07mmol、53%)。
【0205】
【数37】
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【0206】
(実施例11)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0207】
【化83】
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【0208】
ステップ1:中間体エチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(11a)の調製テトラヒドロフラン(20mL)および水(5mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(1d) (2.1g、5.09mmol)、炭酸カリウム(2.11g、15.28mmol)、2-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.99g、7.64mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (589mg、0.51mmol)の脱気溶液を、65℃で2時間の間加熱した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としてのエチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(11a)が提供された(712mg、1.91mmol、37%)。
【0209】
【数38】
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【0210】
ステップ2:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(11b)の調製無水N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)中のエチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(11a) (712mg、1.91mmol)および無水ベンジルアルコール(0.40mL、3.86mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (229mg、5.74mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を60℃で1時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、硫酸ジメチル(0.54mL、5.74mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、水(40mL)中に注いだ。結果として得られた溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を無水ジメトキシエタン(7mL)中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(145mg、3.82mmol)を0℃で少量ずつ添加した。混合物を0℃で1時間の間撹拌した。水(10mL)。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(11b)が提供された(566mg、1.26mmol、66%)。
【0211】
【数39】
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【0212】
ステップ3:中間体メチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11c)の調製tert-酢酸ブチル(6mL)中のメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(11b) (377mg、0.84mmol)の溶液に、0℃で、70%過塩素酸(0.75mL)を添加した。反応混合物を0℃で1時間の間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)中に注いだ。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。結果として得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としてのメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11c)が提供された(130mg、0.257mmol、30%)。
【0213】
【数40】
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【0214】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11d)の調製酢酸エチル(5mL)中のメチル2-[3-(ベンジルオキシ)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11c) (225mg、0.446mmol)の溶液を、水素雰囲気下で48時間の間撹拌した。反応混合物をミリポア上で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、薄黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11d)が提供された(111mg、0.267mmol、60%)。
【0215】
【数41】
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【0216】
ステップ5:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11e)の調製無水ジクロロメタン(3mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11d) (111mg、0.267mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(45μL、0.330mmol)およびトリフル酸無水物(50μL、0.297mmol)を連続して添加した。混合物を-78℃で1時間の間撹拌した後、水(5mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11e)が提供された(137mg、0.250mmol、94%)。
【0217】
【数42】
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【0218】
ステップ6:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11f)の調製ジオキサン(1mL)および水(0.25mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11e) (67mg、0.122mmol)、炭酸カリウム(51mg、0.369mmol)、4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(38mg、0.185mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (14mg、0.012mmol)の脱気溶液を、85℃で終夜加熱した。水(5mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)によって精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11f)が提供された(40mg、0.084mmol、69%)。
【0219】
【数43】
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【0220】
ステップ7: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例11)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11f) (40mg、0.084mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例11)に変換する(33mg、0.071mmol、84%)。
【0221】
【数44】
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【0222】
(実施例12)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0223】
【化84】
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【0224】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(12a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(64mg、0.263mmol、Tetrahedron、2012、68、5434〜5444頁に記載されている手順を使用して調製された)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(12a)に変換する(83mg、0.154mmol、88%)。
【0225】
【数45】
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【0226】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例12)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(12a) (83mg、0.154mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-{ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル}-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例12)に変換する(65mg、0.124mmol、81%)。
【0227】
【数46】
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【0228】
(実施例13)2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0229】
【化85】
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【0230】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (75mg、0.131mmol)を、(4-カルバモイルフェニル)ボロン酸(32.5mg、0.197mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13a)に変換する(58.8mg、0.108mmol、82%)。
【0231】
【数47】
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【0232】
ステップ2:中間体ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13b)の調製ジオキサン(1.8mL)および水(0.9mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13a) (58.8mg、0.108mmol)の溶液に、水酸化リチウム(29.5mg、0.869mmol)を添加した。混合物を90℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層をジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×3mLで抽出した)。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中に溶解させた。臭化ベンジル(39μL、0.326mmol)および炭酸カリウム(45mg、0.326mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間の間撹拌した。水(3mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール:97/3)によって精製することで、ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13b)が提供された(27.8mg、0.045mmol、41%)。
【0233】
【数48】
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【0234】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例13)の調製酢酸エチル(3mL)中のベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(13b) (27.8mg、0.045mmol)および炭素担持パラジウム(7mg)の混合物を、水素雰囲気下で3時間の間撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例13)が提供された(20mg、0.038mmol、84%)。
【0235】
【数49】
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【0236】
(実施例14)2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0237】
【化86】
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【0238】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (79mg、0.138mmol)を、(3-カルバモイルフェニル)ボロン酸(34mg、0.206mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル20/80)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14a)に変換する(54mg、0.099mmol、72%)。
【0239】
【数50】
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【0240】
ステップ2:中間体ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14b)の調製実施例13、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14a) (54mg、0.099mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル40/60)による精製後に、ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14b)に変換する(20mg、0.032mmol、32%)。
【0241】
【数51】
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【0242】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例14)の調製実施例13、ステップ3に記載されている手順を使用して、中間体ベンジル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(14b) (20mg、0.032mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例14)に変換する(13mg、0.024mmol、77%)。
【0243】
【数52】
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【0244】
(実施例15)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0245】
【化87】
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【0246】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(15a)の調製実施例11、ステップ6に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(11e) (80mg、0.146mmol)を、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(46mg、0.22mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後に、白色の固体としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(15a)に変換する(44mg、0.092mmol、63%)。
【0247】
【数53】
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【0248】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例15)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(15a) (44mg、0.092mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例15)に変換する(26mg、0.056mmol、60%)。
【0249】
【数54】
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【0250】
(実施例16)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0251】
【化88】
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【0252】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16a)の調製メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (437mg、0.766mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(125mg、0.153mmol)、ビス[ピナコレート]ジボロン(389mg、1.53mmol)および酢酸カリウム(225mg、2.30mmol)を含有する炎乾燥バイアルを、アルゴンで10分間パージし、次いで、脱気した無水ジオキサン(5mL)を添加した。結果として得られた混合物を、予備加熱した油浴(80℃)に入れ、22時間の間撹拌した。LCMSは、残留している出発トリフレートを示し、混合物を室温に冷却し、無水ジオキサン(2mL)を添加し、混合物をアルゴン(10分)でパージし、その後、ビス[ピナコレート]ジボロン(194mg、0.765mmol)、酢酸カリウム(113mg、1.15mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(62mg、0.076mmol)の添加が続き、アルゴンでさらにパージし、次いで、80℃でさらに24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)中に希釈し、水(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(30mL) (シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から最大70/30まで)上の乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16a)が提供された(520mg、定量的収率)。
【0253】
【数55】
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【0254】
ステップ2:中間体中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16b)の調製ジオキサン(1.5mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16a) (120mg、0.218mmol)の溶液に、4-ブロモ-ピリミジンヒドロクロリド(57mg、0.291mmol)および炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.5mL)を添加した。この混合物を室温で20分間、アルゴン流を通過させながら撹拌した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(14mg、0.018mmol)を添加し、結果として得られた混合物を80℃で72時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(70mL)で希釈した。有機相を水(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上で精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16b)が提供された(38mg、0.075mmol、35%)。
【0255】
【数56】
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【0256】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例16)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16b) (50mg、0.100mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例16)に変換する(46mg、0.094mmol、94%)。
【0257】
【数57】
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【0258】
(実施例17)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0259】
【化89】
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【0260】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(17a)の調製実施例16、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(16a) (48mg、0.087mmol)を、4-ブロモ-3-フルオロ-ピリジンヒドロクロリド(37mg、0.174mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(17a)に変換する(37mg、0.071mmol、82%)。
【0261】
【数58】
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【0262】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例17)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(17a) (36mg、0.069mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例17)に変換する(26mg、0.051mmol、74%)。
【0263】
【数59】
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【0264】
(実施例18)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0265】
【化90】
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【0266】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(18a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.122mmol)を、N-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-ボロン酸、ピナコールエステル(43mg、0.183mmol)との反応によって、分取TLC (酢酸エチル)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(18a)に変換する(35mg、0.066mmol、54%)。
【0267】
【数60】
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【0268】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例18)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(18a) (35mg、0.066mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピリジン-2-オン-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例18)に変換する(25mg、0.048mmol、73%)。
【0269】
【数61】
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【0270】
(実施例19)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0271】
【化91】
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【0272】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(19a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、[4-(メチルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(33mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル30/70)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(19a)に変換する(65mg、0.117mmol、95%)。
【0273】
【数62】
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【0274】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例19)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(19a) (65mg、0.117mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル20/80)による精製後に2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(メチルカルバモイル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸に変換する(32.5mg、0.060mmol、51%)。
【0275】
【数63】
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【0276】
(実施例20)2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
(実施例21)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0277】
【化92】
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【0278】
ステップ1: 中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(20a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、(4-アセトアミドフェニル)ボロン酸(33mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(20a)に変換する(63mg、0.113mmol、92%)。
【0279】
【数64】
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【0280】
ステップ2: 2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例20)および2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例21)の調製ジオキサン(1.9mL)および水(1.0mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(20a) (63mg、0.113mmol)の溶液に、水酸化リチウム(22mg、0.91mmol)を添加した。混合物を90℃で16時間の間、続いて5時間105℃で撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(2mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル(2×2mL)で抽出した。水層をpH3に1M塩酸溶液で酸性化し、続いてジエチルエーテル(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル20/80)によって精製することで、2-[3-(4-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例20) (15mg、0.03mmol、26%)および2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例21) (16.4mg、0.030mmol、27%)が提供された。
【0281】
【数65】
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【0282】
(実施例22)2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-yl]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【0283】
【化93】
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【0284】
ステップ1:中間体4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(22a)の調製N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(250mg、1.29mmol)の溶液に、炭酸セシウム(630mg、1.93mmol)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.37mL、2.58mmol)を添加した。混合物を100℃で50分間撹拌した。混合物を次いで水(15mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(22a)が提供され(271mg、0.98mmol、76%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0285】
【数66】
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【0286】
ステップ2:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(22b)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (62mg、0.108mmol)を、4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(22a) (45mg、0.163mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(22b)に変換する(51mg、0.089mmol、82%)。
【0287】
【数67】
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【0288】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例22)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(22b) (59mg、0.101mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール90/10)による精製後に白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸に変換する(10mg、0.018mmol、18%)(実施例22)。
【0289】
【数68】
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【0290】
(実施例23)2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
(実施例24)
2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0291】
【化94】
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【0292】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(23a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、(3-アセトアミドフェニル)ボロン酸(33mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(23a)に変換する(46mg、0.082mmol、67%)。
【0293】
【数69】
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【0294】
ステップ2: 2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例23)および2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例24)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(46mg、0.082mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル20/80)による精製後に、2-[3-(3-アミノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例23) (18mg、0.036mmol、43%)および2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-アセトアミドフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例24)(14mg、0.026mmol、31%)に変換する。
【0295】
【数70】
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【0296】
(実施例25)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0297】
【化95】
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【0298】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25a)の調製窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (0.23g、5.75mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.00g、5.75mmol)の溶液に少量ずつ添加した。10分撹拌した後、ヨードプロパン(1.68mL、17.24mmol)を添加し、反応混合物を50℃で40時間の間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、5-ブロモ-1-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25a)が提供された(776mg、3.59mmol、62%)。
【0299】
【数71】
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【0300】
ステップ2:中間体1-プロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25b)の調製[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (293mg、0.36mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の5-ブロモ-1-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25a) (776mg、3.59mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(1.37g、5.39mmol)および酢酸カリウム(1.23g、12.57mmol)の事前に脱気したアルゴン溶液に添加した。反応混合物を95℃で16時間の間加熱した。水(50mL)を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。水(50mL)を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル60/40)によって精製することで、1-プロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25b)が提供された(467mg、1.77mmol、49%)。
【0301】
【数72】
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【0302】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(25c)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-プロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(25b) (64mg、0.245mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(25c)に変換する(43mg、0.077mmol、63%)。
【0303】
【数73】
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【0304】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例25)の調製ジオキサン(1.0mL)および水(0.5mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(25c) (43mg、0.077mmol)の溶液に、水酸化リチウム(15mg、0.62mmol)を添加した。混合物を110℃で80時間の間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水(2mL)を残渣に添加し、水層をジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、pH3に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×3mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例25)が提供された(37mg、0.068mmol、88%)。
【0305】
【数74】
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【0306】
(実施例26)2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【0307】
【化96】
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【0308】
ステップ1:中間体1-ベンジル-5-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26a)の調製窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (0.23g、5.75mmol)を、無水テトラヒドロフラン(20mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.00g、5.75mmol)の溶液に少量ずつ添加した。10分撹拌した後、臭化ベンジル(2.05mL、17.24mmol)を添加し、反応混合物を50℃で5時間の間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、1-ベンジル-5-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26a)が提供された(1.47g、5.57mmol、97%)。
【0309】
【数75】
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【0310】
ステップ2:中間体1-ベンジル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26b)の調製実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体1-ベンジル-5-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26a) (1.45g、5.49mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製およびジエチルエーテル中の倍散の後に、1-ベンジル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26b)に変換する(734mg、2.36mmol、43%)。
【0311】
【数76】
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【0312】
ステップ3:中間体メチル2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(26c)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-ベンジル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(26b) (76mg、0.245mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(26c)に変換する(48mg、0.079mmol、65%)。
【0313】
【数77】
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【0314】
ステップ4: 2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例26)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(26c) (48mg、0.079mmol)を、2-[3-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例26)に変換する(43mg、0.073mmol、62%)。
【0315】
【数78】
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【0316】
(実施例27)2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【0317】
【化97】
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【0318】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27a)の調製窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (0.41g、10.34mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.50g、8.62mmol)の溶液に少量ずつ添加した。10分撹拌した後、(ブロモメチル)シクロプロパン(1.25mL、12.93mmol)を添加し、反応混合物を50℃で7日間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27a)が提供された(1.45g、6.36mmol、74%)。
【0319】
【数79】
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【0320】
ステップ2:中間体1-(シクロプロピルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27b)の調製実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27a) (0.70g、3.07mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、1-(シクロプロピルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27b)に変換する(384mg、1.40mmol、45%)。
【0321】
【数80】
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【0322】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(27c)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(シクロプロピルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(27b) (68mg、0.245mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(27c)に変換する(42mg、0.074mmol、60%)。
【0323】
【数81】
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【0324】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例27)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(27c) (42mg、0.074mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例27)に変換する(39mg、0.070mmol、95%)。
【0325】
【数82】
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【0326】
(実施例28)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0327】
【化98】
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【0328】
ステップ1:中間体4-ブロモ-2-プロピルピリジン(28a)の調製窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(20mL)中の4-ブロモピリジンヒドロクロリド(1.0g、5.14mmol)の懸濁液を-78℃に冷却した。ジエチルエーテル中プロピルマグネシウムクロリド2.0M (5.66mL、11.31mmol)、続いてクロロギ酸フェニル(0.77mL、6.17mmol)を5分後に滴下により添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで10℃に到達させて、塩化アンモニウム(20mL)の飽和溶液を添加することによってクエンチした。ジエチルエーテル(10mL)を添加し、有機層を1N塩酸(20mL)、水(20mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を無水トルエン(20mL)中に溶解させた。この溶液に、氷酢酸(15mL)中のo-クロラニル(1.39g、5.66mmol)の溶液を滴下により添加した。混合物を室温で16時間の間撹拌し、次いで0℃に冷却し、pH10まで1N水酸化ナトリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を1N塩酸(2×10mL)で抽出した。酸性水層を酢酸エチル(2×10mL)で洗浄し、pH10まで1N水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から95/5)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としての4-ブロモ-2-プロピルピリジン(28a)が提供された(649mg、3.24mmol、63%)。
【0329】
【数83】
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【0330】
ステップ2:中間体2-プロピル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(28b)の調製ジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン(8.1mg、0.022mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (6.8mg、0.007mmol)を、無水ジメチルアセトアミド(0.5mL)中の4-ブロモ-2-プロピルピリジン(28a) (150mg、0.75mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(228mg、0.90mmol)および酢酸カリウム(221mg、2.25mmol)の事前に脱気した溶液に添加した。反応混合物を90℃で16時間の間加熱した。水(5mL)を添加し、沈殿物を濾過し、水(2mL)ですすいだ。濾過物を酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させることで、2-プロピル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(28b)が提供され(126mg、0.51mmol、68%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0331】
【数84】
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【0332】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(28c)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (80mg、0.140mmol)を、2-プロピル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(28b) (69mg、0.280mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(28c)に変換する(45mg、0.083mmol、59%)。
【0333】
【数85】
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【0334】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例28)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(28c) (45mg、0.083mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2-プロピルピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例28)に変換する(35mg、0.066mmol、80%)。
【0335】
【数86】
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【0336】
(実施例29)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0337】
【化99】
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【0338】
ステップ1:中間体1-(3-ブロモフェニル)プロパン-1-オール(29a)の調製窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム(106mg、2.82mmol)を、無水メタノール(20mL)中の3'-ブロモプロピオフェノン(500mg、2.35mmol)の溶液に少量ずつ添加した。混合物を3時間の間撹拌し、水を添加した(5mL)。メタノールを真空中で除去し、水層を酢酸エチル(2×6mL)で抽出した。有機層を水(3mL)およびブライン(3mL)で連続して洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、1-(3-ブロモフェニル)プロパン-1-オール(29a)が提供され(502mg、2.33mmol、99%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0339】
【数87】
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【0340】
ステップ2:中間体1-ブロモ-3-プロピルベンゼン(29b)の調製窒素雰囲気下で、トリエチルシラン(4.46mL、27.90mmol)および三フッ化ホウ素エチルエーテレート(0.92mL、7.44mmol)を、無水ジクロロメタン(30mL)中の1-(3-ブロモフェニル)プロパン-1-オール(29a) (400mg、1.86mmol)の溶液に、-78℃で連続して添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水(15mL)を添加し、層を分離した。有機層を水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、1-ブロモ-3-プロピルベンゼン(29b)が提供され(338mg、1.70mmol、91%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0341】
【数88】
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【0342】
ステップ3:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-プロピルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(29c)の調製実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体1-ブロモ-3-プロピルベンゼン(29b) (100mg、0.50mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル95/5)による精製後に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-プロピルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(29c)に変換する(122mg、0.49mmol、99%)。
【0343】
【数89】
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【0344】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(29d)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (80mg、0.140mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-プロピルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(29c) (69mg、0.280mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル75/25)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(29d)に変換する(62mg、0.11mmol、82%)。
【0345】
【数90】
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【0346】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例29)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(29d) (62mg、0.11mmol)を、2回の分取TLC (ジクロロメタン/メタノール98/2)および(シクロヘキサン/酢酸エチル55/45)による精製後に、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-プロピルフェニル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例29)に変換する(20mg、0.038mmol、33%)。
【0347】
【数91】
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【0348】
(実施例30)2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【0349】
【化100】
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【0350】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30a)の調製テトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシド1N (5.75mL、5.75mmol)を、ジメトキシエタン(10mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.00g、5.75mmol)の懸濁液に添加した。室温で30分撹拌した後、炭酸カリウム(0.56g、4.02mmol)および(ブロモメチル)シクロブタン(1.29mL、11.49mmol)を添加し、反応混合物を24時間の間還流した。その結果得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチル(20mL)ですすいだ。濾液を水(20mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル: 100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30a)が提供された(1.10g、4.54mmol、79%)。
【0351】
【数92】
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【0352】
ステップ2:中間体1-(シクロブチルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30b)の調製実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体5-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30a) (1.0g、4.13mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーおよびペンタン中の倍散による精製後に1-(シクロブチルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30b)に変換する(554mg、1.92mmol、46%)。
【0353】
【数93】
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【0354】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(30c)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(シクロブチルメチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(30b) (53mg、0.183mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(30c)に変換する(59mg、0.101mmol、81%)。
【0355】
【数94】
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【0356】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例30)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(30c) (59mg、0.101mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例30)に変換する(37mg、0.065mmol、63%)。
【0357】
【数95】
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【0358】
(実施例31)2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【0359】
【化101】
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【0360】
ステップ1:中間体2-シクロプロピルエチル-4-メチルベンゼン-1-スルホネート(31a)の調製ピリジン(1.41mL、17.42mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(2.10g、11.03mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の2-シクロプロピルエタノール(1.00g、11.61mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機層を10%塩酸水溶液(20mL)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をにシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としての2-シクロプロピルエチル4-メチルベンゼン-1-スルホネート(31a)が提供された(2.10g、8.74mmol、75%)。
【0361】
【数96】
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【0362】
ステップ2:中間体5-ブロモ-1-(2-シクロプロピルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31b)の調製実施例30、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体2-シクロプロピルエチル4-メチルベンゼン-1-スルホネート(31a) (2.02g、8.40mmol)を、5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(0.75g、4.31mmol)との反応によって、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から85/15)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に5-ブロモ-1-(2-シクロプロピルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31b)に変換する(743mg、3.07mmol、71%)。
【0363】
【数97】
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【0364】
ステップ3:中間体1-(2-シクロプロピルエチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31c)の調製実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体5-ブロモ-1-(2-シクロプロピルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31b) (800mg、3.31mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル: 100/0から75/25)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に1-(2-シクロプロピルエチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31c)に変換する(677mg、2.34mmol、71%)。
【0365】
【数98】
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【0366】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(31d)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(シクロプロピルエチル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(31c) (89mg、0.31mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル: 70/30)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(31d)に変換する(54mg、0.092mmol、75%)。
【0367】
【数99】
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【0368】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例31)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(31d) (54mg、0.092mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(2-シクロプロピルエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例31)に変換する(35mg、0.061mmol、66%)。
【0369】
【数100】
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【0370】
(実施例32)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0371】
【化102】
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【0372】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32a)の調製実施例30、ステップ1に記載されている手順を使用して、5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(0.5g、2.87mmol)を、1-ブロモ-2-メチルプロパン(0.63mL、5.75mmol)との反応によって、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、5-ブロモ-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32a)に変換する(416mg、1.81mmol、63%)。
【0373】
【数101】
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【0374】
ステップ2:中間体1-(2-メチルプロピル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32b)の調製実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体5-ブロモ-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32a) (400mg、1.74mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーおよびペンタン中の倍散による精製後に、1-(2-メチルプロピル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32b)に変換する(250mg、0.90mmol、52%)。
【0375】
【数102】
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【0376】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(32c)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(2-メチルプロピル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(32b) (85mg、0.307mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル60/40)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(32c)に変換する(58mg、0.101mmol、82%)。
【0377】
【数103】
[この文献は図面を表示できません]
【0378】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例32)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(32c) (57mg、0.100mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-(2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例32)、に変換する(45mg、0.081mmol、80%)。
【0379】
【数104】
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【0380】
(実施例33)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0381】
【化103】
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【0382】
ステップ1:中間体4-ブロモ-1-エチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33a)の調製実施例25、ステップ1に記載されている手順を使用して、2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(1.00g、5.75mmol)を、ヨードエタン(1.39mL、17.24mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から85/15)による精製後に、4-ブロモ-1-エチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33a)に変換する(981mg、4.86mmol、84%)。
【0383】
【数105】
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【0384】
ステップ2:中間体1-エチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33b)の調製実施例28、ステップ2に記載されている手順を使用して、4-ブロモ-1-エチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33a) (300mg、1.48mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に、1-エチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33b)に変換する(70mg、0.28mmol、19%)。
【0385】
【数106】
[この文献は図面を表示できません]
【0386】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(33c)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-エチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(33b) (37mg、0.147mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(33c)に変換する(37mg、0.068mmol、55%)。
【0387】
【数107】
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【0388】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例33)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(33c) (37mg、0.068mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例33)に変換する(25mg、0.047mmol、69%)。
【0389】
【数108】
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【0390】
(実施例34)2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸の合成
【0391】
【化104】
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【0392】
ステップ1:中間体2-ブロモ-4-メトキシメトキシ-1-メチル-ベンゼン(34a)の調製無水ジクロロメタン(40mL)中の3-ブロモ-4-メチルフェノール(3,87g、20.7mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(5,4mL、31.0mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(2.0mL、26.9mmol)を連続して添加した。混合物を0℃で3時間の間撹拌した後、水(40mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(40mL)で抽出した。合わせた有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としての2-ブロモ-4-メトキシメトキシ-1-メチル-ベンゼン(34a)が提供された(4.55g、19.7mmol、95%)。
【0393】
【数109】
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【0394】
ステップ2:中間体5-メトキシメトキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド(34b)の調製無水テトラヒドロフラン(100mL)中の2-ブロモ-4-メトキシメトキシ-1-メチル-ベンゼン(34a) (4.54g、19.6mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、ヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液(15.3mL、24.5mmol)を滴下により添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、N,N-ジメチルホルムアミド(2.3mL、29.7mmol)を添加した。-78℃で30分後、水を添加した(100mL)。層を分離した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としての5-メトキシメトキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド(34b)が提供された(3.29g、18.2mmol、93%)。
【0395】
【数110】
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【0396】
ステップ3:中間体2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-ベンズアルデヒド(34c)の調製無水トルエン(30mL)中のN,N',N'-トリメチルエチレンジアミン(2.6mL、20mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、ヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液(12mL、19.2mmol)を滴下により添加した。混合物を室温で15分間撹拌した後、無水トルエン(10mL)中の5-メトキシメトキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド(34b) (3.28g、18.2mmol)の溶液を添加した。室温で15分後、混合物を氷浴で冷却し、ジブチルエーテル中の1.8Mフェニルリチウム溶液(30mL、54mmol)を滴下により添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。無水テトラヒドロフラン(50mL)を、結果として得られた懸濁液に添加し、混合物を-78℃で冷却した。ジブロモテトラクロロエタン(17.8g、54.6mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で90分間撹拌した後、水(100mL)を添加した。層を分離した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を1M塩酸(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル30/70)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固体としての2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-ベンズアルデヒド(34c)が提供された(2.78g、10.7mmol、59%)。
【0397】
【数111】
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【0398】
ステップ4:中間体2-(2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチルフェニル)-2-トリメチルシラニルオキシ-アセトニトリル(34d)の調製無水ジクロロメタン(40mL)中の2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-ベンズアルデヒド(34c) (2.78g、10.7mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、ヨウ化亜鉛(685mg、2.15mmol)およびトリメチルシリルシアニド(2.0mL、16.1mmol)を連続して添加した。混合物を0℃で90分間撹拌し後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(40mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としての2-(2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-フェニル)-2-トリメチルシラニルオキシ-アセトニトリル(34d)が提供された(3.78g、10.5mmol、98%)。
【0399】
【数112】
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【0400】
ステップ5:中間体メチル2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34e)の調製無水メタノール(50mL)中の2-(2-ブロモ-3-メトキシメトキシ-6-メチル-フェニル)-2-トリメチルシラニルオキシ-アセトニトリル(34d) (3.78g、10.5mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、硫酸(23mL)を滴下により添加した。混合物を終夜還流し、室温で冷却し、水(150mL)中に注いだ。水層をジエチルエーテル(2×50mL)で、次いで酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、茶色油状物としてのメチル2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34e)が提供された(2.58g、9.38mmol、89%)。
【0401】
【数113】
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【0402】
ステップ6:中間体メチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34f)の調製アセトン(50mL)中のメチル2-(2-ブロモ-3-ヒドロキシ-6-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34e) (2.58g、9.38mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.67g、11.25mmol)臭化ベンジル(1.23mL、10.32mmol)およびヨウ化ナトリウム(281mg、1.88mmol)を連続して添加した。混合物を45分間還流し、次いで真空中で濃縮した。水(50mL)を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体としてのメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34f)が提供された(2.38g、6.51mmol、69%)。
【0403】
【数114】
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【0404】
ステップ7:中間体メチル2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]-2-ヒドロキシアセテート(34g)の調製ジオキサン(4mL)および水(0.8mL)中のメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34f) (383mg、1.05mmol)、炭酸ナトリウム(333mg、3.15mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(327mg、1.26mmol)の脱気混合物に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (121mg、0.10mmol)を添加した。混合物を120℃で終夜加熱した。水(10mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の泡状物としてのメチル2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]-2-ヒドロキシアセテート(34g)が提供された(347mg、0.83mmol、79%)。
【0405】
【数115】
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【0406】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34h)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]-2-ヒドロキシアセテート(34g) (347mg、0.83mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34h)に変換する(263mg、0.55mmol、66%)。
【0407】
【数116】
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【0408】
ステップ9:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチルフェニル]アセテート(34i)の調製酢酸エチル(5mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ベンジルオキシ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34h) (263mg、0.55mmol)および炭素担持パラジウム(30mg)の懸濁液を、室温にて水素雰囲気下で36時間の間撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチルフェニル]アセテート(34i)が提供された(120mg、0.31mmol、56%)。
【0409】
【数117】
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【0410】
ステップ10:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(34j)の調製無水ジクロロメタン(5mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチルフェニル]アセテート(34i) (145mg、0.038mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(158μL、1.136mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(79μL、0.47mol)を連続して添加した。混合物をこの温度で1時間の間撹拌した後、水(5mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(5mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)で洗浄し、塩化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(34j)が提供された(193mg、0.37mmol、99%)。
【0411】
【数118】
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【0412】
ステップ11:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34k)の調製ジオキサン(0.5mL)および水(0.125mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(34j) (31mg、0.06mmol)、1-シクロブチルメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(30b) (26mg、0.09mmol)、炭酸カリウム(22mg、0.16mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (7mg、0.006mmol)の脱気溶液を、マイクロ波中にて110℃で1時間の間加熱した。水(5mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 50/50)によって精製することで、黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34k)が提供された(21mg、0.039mmol、65%)。
【0413】
【数119】
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【0414】
ステップ12: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸(実施例34)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]アセテート(34k) (21mg、0.039mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-メチルフェニル]酢酸(実施例34)に変換する(9mg、0.017mmol、45%)。
【0415】
【数120】
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【0416】
(実施例35)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0417】
【化105】
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【0418】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a)の調製メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (437mg、0.766mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(125mg、0.153mmol)、ビス[ピナコレート]ジボロン(389mg、1.53mmol)および酢酸カリウム(225mg、2.30mmol)を含有する炎乾燥バイアルを、アルゴンで10分間パージし、次いで脱気無水ジオキサン(5mL)を添加した。結果として得られた混合物を、予備加熱した油浴(80℃)に入れ、22時間の間撹拌した。LCMSは、残留している出発トリフレートを示し、混合物を室温に冷却し、無水ジオキサン(2mL)を添加し、混合物をアルゴン(10分)でパージし、続いてビス[ピナコレート]ジボロン(194mg、0.765mmol)、酢酸カリウム(113mg、1.15mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(62mg、0.076mmol)を添加し、アルゴンでさらにパージし、次いで80℃でさらに24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)中に希釈し、水(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(30mL) (シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から最大70/30まで)上のDCVCによって精製することで、黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a)が提供された(520mg、定量的収率)。
【0419】
【数121】
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【0420】
ステップ2:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35b)の調製ジオキサン(1.0mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (50mg、0.091mmol)の溶液に、2-ブロモ-6-プロピルピリジン(36mg、0.182mmol)および炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.0mL)を添加した。この混合物を、アルゴン流を通過させながら室温で20分間撹拌した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(7.45mg、0.009mmol)を添加し、結果として得られた混合物を80℃で16時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機相を水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上で精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35b)が提供された(22mg、0.041mmol、44%)。
【0421】
【数122】
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【0422】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例35)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35b) (22mg、0.041mmol)を、ジエチルエーテル中の倍散による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(6-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例35)に変換する(20mg、0.038mmol、93%)。
【0423】
【数123】
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【0424】
(実施例36)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0425】
【化106】
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【0426】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(36a)の調製実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (50mg、0.091mmol)を、2-ブロモ-4-プロピル-ピリジン(36mg、0.180mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(36a)に変換する(39mg、0.072mmol、79%)。
【0427】
【数124】
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【0428】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例36)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(36a) (39mg、0.072mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-プロピルピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例36)に変換する(20mg、0.038mmol、52%)。
【0429】
【数125】
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【0430】
(実施例37)2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸の合成
【0431】
【化107】
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【0432】
ステップ1:中間体1-クロロ-4-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(37a)の調製アセトニトリル(200mL)中の2-クロロ-5-メチルフェノール(10.0g、0.07mol)および炭酸カリウム(11.7g、0.08mol)の懸濁液に、82℃で、アセトニトリル(50mL)中の臭化アリル(9.6mL、0.11mol)の溶液を滴下により添加した。混合物を終夜還流した。室温で1回、混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテルですすいだ。次いで濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(250mL)中に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(150mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、1-クロロ-4-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(37a)が提供され(12.72g、0.07mol、99%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0433】
【数126】
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【0434】
ステップ2:中間体6-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)フェノール(37b)の調製1-クロロ-4-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(37a) (12.6g、0.07mol)に、マイクロ波中にて20分間240℃で照射することで、6-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)フェノール(37b)が提供され(12.6g、0.07mol、100%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0435】
【数127】
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【0436】
ステップ3:中間体6-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチルフェノール(37c)の調製窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(300mL)中の6-クロロ-3-メチル-2-(プロパ-2-エン-1-イル)フェノール(37b) (8.70g、47.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。ボラン-テトラヒドロフラン錯体、テトラヒドロフラン中の1.0M溶液(100mL、0.10mol)を滴下により添加した。反応混合物を室温で2時間の間撹拌し、次いで再び0℃に冷却した。10N水酸化ナトリウム溶液(32.7mL)、続いて30%過酸化水素溶液を滴下により添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、90分間撹拌した。反応混合物を10%塩酸溶液(163mL)でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機物層をブライン(3×100mL)で洗浄し、次いで氷浴で冷却した。亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(150mL)を慎重に添加し、混合物を数分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から75/25)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、6-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチルフェノール(37c)が提供された(6.74g、33.6mmol、70%)。
【0437】
【数128】
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【0438】
ステップ4:中間体8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37d)の調製窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(500mL)中の6-クロロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチルフェノール(37c) (6.74g、33.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(11.45g、43.7mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(8.60mL、43.7mmol)を添加した。反応混合物を16時間の間室温で撹拌した。真空中での濃縮後、残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、沈殿物を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、薄黄色油状物としての8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37d)が提供された(5.74g、31.4mmol、94%)。
【0439】
【数129】
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【0440】
ステップ5:中間体6-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37e)の調製8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37d) (5.74g、31.4mmol)および酢酸(75mL)の混合物を、AcOH (35mL)中の臭素(1.93mL、37.7mmol)で処理する。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでトルエン(100mL)で希釈した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(70mL)中に溶解させ、15%チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をエタノール中で再結晶化させることで、白色の固体としての6-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37e)が提供された(4.44g、17.0mmol、54%)。
【0441】
【数130】
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【0442】
ステップ6:中間体2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(37f)の調製[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (761mg、0.93mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の6-ブロモ-8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン(37e) (2.44g、9.33mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(3.55g、14.0mmol)および酢酸カリウム(3.20g、32.6mmol)の事前に脱気した溶液に添加した。反応混合物を95℃で16時間の間加熱した。水(50mL)を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(50mL)中に取り、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンと共溶出した。該粗製物をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル100/0から98/2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をシクロヘキサン中に倍散し、濾過することで、白色の固体としての2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(37f) (1.62g、5.24mmol、58%)が提供された。
【0443】
【数131】
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【0444】
ステップ7:中間体4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(37g)の調製活性炭上のパラジウム(質量による10% Pd、120mg)を、メタノール(20mL)中の2-(8-クロロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(37f) (1.20g、3.89mmol)およびギ酸アンモニウム(2.45g、38.89mmol)の溶液に添加した。混合物を60分間還流した。混合物を次いで室温に冷却し、セライト(登録商標)のパッドに濾過させ、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、水(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色の固体としての4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(37g)が提供され(1.00g、3.66mmol、94%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0445】
【数132】
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【0446】
ステップ8:中間体メチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37h)の調製tert-酢酸ブチル(14mL)中のメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-ヒドロキシアセテート(34f) (500mg、1.37mmol)の懸濁液に、0℃で、硫酸(0.292mL、5.48mmol)を添加した。混合物を室温で8時間の間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体としてのメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37h)が提供された(469mg、1.11mmol、81%)。
【0447】
【数133】
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【0448】
ステップ9:中間体メチル2-[3-ベンジルオキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(37i)の調製ジオキサン(1mL)および水(0.2mL)中のメチル2-(3-ベンジルオキシ-2-ブロモ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37h) (70mg、0.17mmol)、炭酸ナトリウム(53mg、0.50mmol)および3,4-ジヒドロ-5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-1-ベンゾピラン(37g) (55mg、0.20mmol)の脱気混合物に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (19mg、0.02mmol)を添加した。混合物を120℃で終夜加熱した。水(5mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×5mL)、ジクロロメタン(2×5mL)およびテトラヒドロフラン(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から最大98/2まで)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-[3-ベンジルオキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(37i)およびメチル2-(3-ベンジルオキシ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37j)の混合物が提供され(84mg、75/25比)、これをさらに精製することなく使用した。
【0449】
【数134】
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【0450】
ステップ10:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ヒドロキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-フェニル]アセテート(37j)の調製メタノール(5mL)中のメチル2-[3-ベンジルオキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(37i)およびメチル2-(3-ベンジルオキシ-6-メチルフェニル)-2-(tert-ブトキシ)-アセテート(37j) (84mg、75/25)および炭素担持パラジウム(18mg)の混合物の懸濁液を、室温にて5バールの水素圧力下で3.5時間の間撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル98/2)によって精製することで、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ヒドロキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-フェニル]アセテート(37j)が提供された(30mg、0.075mmol、2つのステップで45%)。
【0451】
【数135】
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【0452】
ステップ11:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(37k)の調製実施例34、ステップ10に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-ヒドロキシ-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-フェニル]アセテート(37j) (30mg、0.075mmol)を、無色油状物としての中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(37k)に変換する(40mg、0.075mmol、100%)。
【0453】
【数136】
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【0454】
ステップ12:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]アセテート(37l)の調製実施例34、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル]アセテート(37k) (40mg、0.075mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]アセテート(37l)に変換する(27mg、0.049mmol、65%)。
【0455】
【数137】
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【0456】
ステップ13: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸(実施例37)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]アセテート(37l) (27mg、0.049mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロブチルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-メチル-2-[5-メチル-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)]フェニル]酢酸(実施例37)に変換する(15mg、0.028mmol、57%)。
【0457】
【数138】
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【0458】
(実施例38)2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【0459】
【化108】
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【0460】
ステップ1:中間体3-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38a)の調製実施例30、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体3-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン(500mg、2.87mmol)を、シリカゲル(ジクロロメタン/酢酸エチル100/0から80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、3-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38a)に変換する(310mg、1.28mmol、45%)。
【0461】
【数139】
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【0462】
ステップ2:中間体1-(シクロブチルメチル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38b)の調製実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体3-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38a) (300mg、1.24mmol)を、分取TLC (酢酸エチル/メタノール95/5)による精製後に、1-(シクロブチルメチル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38b)に変換する(60mg、0.21mmol、17%)。
【0463】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(38c)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、1-(シクロブチルメチル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(38b) (60mg、0.207mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(38c)に変換する(45mg、0.077mmol、63%)。
【0464】
【数140】
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【0465】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例38)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(38c) (45mg、0.077mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例38)に変換する(15mg、0.026mmol、34%)。
【0466】
【数141】
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【0467】
(実施例39)2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0468】
【化109】
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【0469】
ステップ1:中間体5-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ピリジン-2-オン(39a)の調製1,2-ジクロロエタン(7mL)中の5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(217mg、1.25mmol)、シクロプロピルボロン酸(214mg、2.49mmol)、2,2'-ビピリジン(205mg、1.31mmol)、酢酸銅(I) (236mg、1.30mmol)および炭酸ナトリウム(291mg、2.74mmol)の混合物を、70℃で終夜撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した(20mL)。層を分離した。水層をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル50/50から0/100)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、5-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ピリジン-2-オン(39a)が提供された(127mg、0.59mmol、47%)。
【0470】
【数142】
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【0471】
ステップ2:中間体1-シクロプロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(39b)の調製実施例25、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体35-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ピリジン-2-オン(39a) (127mg、0.59mmol)を、分取TLC (酢酸エチル)による精製後に、1-シクロプロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(39b)に変換する(35mg、0.13mmol、22%)。
【0472】
【数143】
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【0473】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(39c)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (50mg、0.087mmol)を、1-シクロプロピル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(39b) (34mg、0.130mmol)との反応によって、分取TLC (酢酸エチル)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(39c)に変換する(36mg、0.065mmol、73%)。
【0474】
【数144】
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【0475】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例39)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(39c) (36mg、0.065mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(1-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例39)に変換する(19mg、0.035mmol、54%)。
【0476】
【数145】
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【0477】
(実施例40)2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸の合成
【0478】
【化110】
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【0479】
ステップ1:中間体6-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40a)の調製カリウムtert-ブトキシド(4.74g、42.2mmol)を、tert-ブチルアルコール(25mL)中の2,6-ジブロモピリジン(1.00g、4.22mmol)の溶液に添加した。反応混合物を18時間の間還流し、真空中で濃縮した。氷および水(20mL)の混合物を残渣に添加した。水層を酢酸エチル(2×25mL)で洗浄し、pH3に濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、6-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40a)が提供された(125mg、0.72mmol、17%)。
【0480】
【数146】
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【0481】
ステップ2:中間体6-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40b)の調製テトラヒドロフラン(0.72mL、0.72mmol)中のカリウムtert-ブトキシド1Nを、ジメトキシエタン(1.2mL)中の6-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40a) (125mg、0.72mmol)の懸濁液に添加した。室温で30分撹拌した後、炭酸カリウム(69mg、0.50mmol)および(ブロモメチル)シクロブタン(0.16mL、1.44mmol)を添加し、反応混合物を4日間還流した。その結果得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチル(5mL)ですすいだ。濾液を水(20mL)およびブライン(20mL)で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)によって精製することで、6-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40b)が提供された(61mg、40.25mmol、35%)。
【0482】
【数147】
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【0483】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(40c)の調製実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (70mg、0.128mmol)を、6-ブロモ-1-(シクロブチルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(40b) (46mg、0.191mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル60/40)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(40c)に変換する(50mg、0.086mmol、72%)。
【0484】
【数148】
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【0485】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例40)の調製実施例25、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}アセテート(40c) (50mg、0.086mmol)を、2-(tert-ブトキシ)-2-{3-[1-(シクロブチルメチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル}酢酸(実施例40)に変換する(38mg、0.067mmol、78%)。
【0486】
【数149】
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【0487】
(実施例41)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0488】
【化111】
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【0489】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(41a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.122mmol)を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリダジン(38mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル50/50)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(41a)に変換する(19mg、0.038mmol、31%)。
【0490】
【数150】
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【0491】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例41)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(41a) (19mg、0.038mmol)を、黄色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例41)に変換する(17mg、0.035mmol、92%)。
【0492】
【数151】
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【0493】
(実施例42)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0494】
【化112】
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【0495】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(42a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.122mmol)を、1-メチルピロール-3-ボロン酸、ピナコールエステル(38mg、0.183mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 80/20)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(42a)に変換する(45mg、0.089mmol、73%)。
【0496】
【数152】
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【0497】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例42)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(42a) (45mg、0.089mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール:97/3)による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例42)に変換する(10mg、0.020mmol、23%)。
【0498】
【数153】
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【0499】
(実施例43)4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸の合成
【0500】
【化113】
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【0501】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(43a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (82mg、0.143mmol)を、(4-シアノフェニル)ボロン酸(32mg、0.218mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(43a)に変換する(48mg、0.091mmol、61%)。
【0502】
【数154】
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【0503】
ステップ2: 4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸(実施例43)の調製ジオキサン(1.5mL)および水(0.75mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(43a) (48mg、0.091mmol)の溶液に、水酸化リチウム(18mg、0.75mmol)を添加した。混合物を95℃で18時間の間加熱した。さらに水酸化リチウム(18mg、0.75mmol)を添加し、混合物を110℃で24時間の間加熱した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、pH2に1M塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色の固体としての4-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸(実施例43)が提供された(39mg、0.073mmol、81%)。
【0504】
【数155】
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【0505】
(実施例44)3-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸の合成
【0506】
【化114】
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【0507】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(44a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.123mmol)を、(3-シアノフェニル)ボロン酸(27mg、0.184mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 60/40)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(44a)に変換する(52mg、0.099mmol、81%)。
【0508】
【数156】
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【0509】
ステップ2:3-{3-[(tert-ブトキシ)(カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸(実施例44)の調製実施例43、ステップ2に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(3-シアノフェニル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51mg、0.097mmol)を、3-{3-[(tert-ブトキシ) (カルボキシ)メチル]-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル}安息香酸(実施例44)に変換する(45mg、0.088mmol、91%)。
【0510】
【数157】
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【0511】
(実施例45)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0512】
【化115】
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【0513】
ステップ1-2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例45)の調製ジオキサン(1mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (100mg、0.182mmol)の溶液に、4-ブロモ-1-メチルイミダゾール(36μL、0.36mmol)および炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.mL)を添加した。この混合物を、アルゴン流を通過させながら室温で20分間撹拌した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(14mg、0.018mmol)を添加し、結果として得られた混合物を80℃で24時間の間撹拌した。さらに4-ブロモ-1-メチルイミダゾール(36μL、0.36mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(14mg、0.018mmol)を添加し、結果として得られた混合物を80℃で24時間の間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取TLC (ジクロロメタン/酢酸エチル: 90/10)上で精製した。残渣(42mg)をジオキサン(1.5mL)および水(0.75mL)の混合物中に溶解させ、水酸化リチウム(16mg、0.67mmol)を添加した。混合物を110℃で終夜加熱した。混合物を水(5mL)中に注ぎ、pH4に1M塩酸溶液で酸性化し、続いて酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(2mL)中の倍散によって精製することで、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例45)が提供された(3mg、0.006mmol、3%)。
【0514】
【数158】
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【0515】
(実施例46)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0516】
【化116】
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【0517】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(46a)の調製実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (100mg、0.182mmol)を、4-ブロモイソチアゾール(59mg、0.36mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(46a)に変換する(51mg、0.100mmol、56%)。
【0518】
【数159】
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【0519】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例46)の調製ジオキサン(1.5mL)および水(0.75mL)の混合物中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(46a) (51mg、0.100mmol)の溶液に、水酸化リチウム(19mg、0.81mmol)を添加した。混合物を90℃で3日間加熱した。さらに水酸化リチウム(19mg、0.81mmol)を添加し、混合物を110℃で18時間の間撹拌した。混合物を水(5mL)中に注ぎ、pH2に1M塩酸溶液で酸性化し、続いて酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (ジクロロメタン/メタノール97/3)によって精製することで、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,2-チアゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例46)が提供された(22mg、0.044mmol、44%)。
【0520】
【数160】
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【0521】
(実施例47)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0522】
【化117】
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【0523】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(47a)の調製実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (100mg、0.182mmol)を、2-ブロモピリジン(57mg、0.36mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(47a)に変換する(31mg、0.062mmol、34%)。
【0524】
【数161】
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【0525】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例47)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(47a) (31mg、0.062mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例47)に変換する(24mg、0.049mmol、79%)。
【0526】
【数162】
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【0527】
(実施例48)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0528】
【化118】
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【0529】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(48a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (70mg、0.122mmol)を、3-ピリジンボロン酸(29mg、0.244mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル50/50)による精製後にメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(48a)に変換する(46mg、0.092mmol、75%)。
【0530】
【数163】
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【0531】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例48)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(triフルオロメチル)フェニル]アセテート(48a) (46mg、0.092mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に黄色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例48)に変換する(20mg、0.041mmol、44%)。
【0532】
【数164】
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【0533】
(実施例49)2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸の合成
【0534】
【化119】
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【0535】
ステップ1:中間体メチル2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(49a)の調製実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (110mg、0.200mmol)を、2-ブロモベンゾチアゾール(85mg、0.4mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(49a)に変換する(35mg、0.063mmol、31%)。
【0536】
【数165】
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【0537】
ステップ2: 2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例49)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)アセテート(49a) (35mg、0.063mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸:70/30/0.1)による精製後に、白色の固体としての2-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(tert-ブトキシ)酢酸(実施例49)に変換する(24mg、0.044mmol、70%)。
【0538】
【数166】
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【0539】
(実施例50)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0540】
【化120】
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【0541】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(50a)の調製実施例35、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(35a) (120mg、0.218mmol)を、2-ブロモチアゾール(72mg、0.438mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、(3-シアノフェニル)ボロン酸(27mg、0.184mmol)、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(40a)に変換する(38mg、0.075mmol、35%)。
【0542】
【数167】
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【0543】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例50)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(50a) (38mg、0.075mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸70/30/0.1)による精製後に白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例50)に変換する(20mg、0.040mmol、54%)。
【0544】
【数168】
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【0545】
(実施例51)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0546】
【化121】
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【0547】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(55mg、0.264mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51a)に変換する(47mg、0.093mmol、53%)。
【0548】
【数169】
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【0549】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例51)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(47mg、0.093mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸50/50/0.1)による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例51)に変換する(43mg、0.088mmol、95%)。
【0550】
【数170】
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【0551】
(実施例52)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0552】
【化122】
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【0553】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(52a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(44mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(52a)に変換する(41mg、0.082mmol、47%)。
【0554】
【数171】
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【0555】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例52)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(52a) (41mg、0.082mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸50/50/0.1)による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例52)に変換する(33mg、0.067mmol、83%)。
【0556】
【数172】
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【0557】
(実施例53)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0558】
【化123】
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【0559】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(53a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (200mg、0.350mmol)を、(2,5-ジメチル-3-チエニル)ボロン酸(66mg、0.420mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15)による精製後に、黄色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(53a)に変換する(154mg、0.289mmol、82%)。
【0560】
【数173】
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【0561】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例53)の調製実施例2、ステップ2に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(53a) (50mg、0.094mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(2,5-ジメチル-チオフェン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例53)に変換する(46mg、0.088mmol、94%)。
【0562】
【数174】
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【0563】
(実施例54)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0564】
【化124】
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【0565】
ステップ1:中間体1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(54a)の調製無水ジクロロメタン(20mL)中の2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(2.0g、11.1mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(3.87mL、22.2mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(1.26mL、16.6mmol)を連続して添加した。混合物を0℃で45分間撹拌した後、水(20mL)を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、薄黄色油状物としての1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(54a)が提供された(2.49g、11.1mmol、100%)。
【0566】
【数175】
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【0567】
ステップ2:中間体エチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54b)の調製窒素雰囲気下で、ヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液(3.5mL、5.6mmol)およびテトラヒドロフラン中の1Mカリウムtert-ブトキシド溶液(5.6mL、5.6mmol)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)に-78℃で添加した。混合物を15分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(10mL)中の1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(54a) (1.0g、4.46mmol)の溶液を滴下により添加した。混合物を-78℃で2時間の間撹拌し、カニューレ挿入を介して、テトラヒドロフラン(20mL)中のエチルオキサリルクロリド(1.4mL、9.0mmol)の溶液に-78℃で添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌し、水(50mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのエチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(34b)が提供された(840mg、2.59mmol、58%)。
【0568】
【数176】
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【0569】
ステップ3:中間体エチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54c)の調製ジクロロメタン(7.5mL)およびエタノール(1.5mL)中のエチル2-[3-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54b) (500mg、1.54mmol)およびp-トルエンスルホン酸(59mg、0.31mmol)の溶液を、50℃で終夜加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油状物としてのエチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54c)が提供された(394mg、1.40mmol、91%)。
【0570】
【数177】
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【0571】
ステップ4:中間体エチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(54d)の調製無水ジクロロメタン(5mL)中のエチル2-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54c) (394mg、1.41mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて-78℃で、トリエチルアミン(0.24mL、1.69mmol)およびトリフル酸無水物(0.26mL、1.55mmol)を連続して添加した。混合物を-78℃で45分間撹拌した後、水(10mL)を添加した。層を分離した。水層をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色油状物としてのエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(54d)が提供され(548mg、1.32mmol、94%)、これをさらに精製することなく使用した。
【0572】
【数178】
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【0573】
ステップ5:中間体2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e)の調製ジオキサン(40mL)および水(10mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(54d) (2.00g、4.88mmol)、炭酸カリウム(2.68g、19.4mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン(1.64g、6.31mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (0.56g、0.49mmol)の脱気溶液を、85℃で終夜加熱した。ジオキサンを真空中で蒸発させた。ジエチルエーテル(20mL)を添加し、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。合わせた水層をpH2に37%塩酸で酸性化し、次いでジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン(30mL)中に溶解させ、真空中で濃縮した。該操作を2回反復することで、結晶化した油状物としての2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e)が提供された(0.736mg、2.0mmol、41%)。
【0574】
【数179】
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【0575】
ステップ6:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54f)の調製無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (100mg、0.27mmol)および3-ニトロ-1H-ピラゾール(61mg、0.54mmol)の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (33mg、0.81mmol)を添加した。混合物を150℃で終夜加熱した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、pH2に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびシクロヘキサン(4mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(0.9mL、1.8mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54f)が提供された(69mg、0.145mmol、53%)。
【0576】
【数180】
[この文献は図面を表示できません]
【0577】
ステップ7:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(54g)の調製無水メタノール(4mL)中のメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54f) (69mg、0.145mmol)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.29mmol)を添加した。混合物を室温で45分間撹拌した後、水(2mL)を添加した。メタノールを真空中で蒸発させた。結果として得られた溶液を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(54g)が提供された(66mg、0.138mmol、95%)。
【0578】
【数181】
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【0579】
ステップ8:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54h)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(54g) (66mg、0.138mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、無色油状物としての中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54h)に変換する(32mg、0.060mmol、43%)。
【0580】
【数182】
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【0581】
ステップ9:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54i)の調製メタノール(3mL)中のメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54g) (32mg、0.060mmol)および炭素担持パラジウム(8mg)の懸濁液を、室温で1時間の間撹拌した。混合物をミリポア上で濾過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中に溶解させた。混合物に37%ホルムアルデヒド水溶液(47μL、0.60mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.30mmol)を、酢酸の添加でpH5に維持しながら添加した。混合物を室温で1時間の間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)を添加した。水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル: 60/40)によって精製することで、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54i)が提供された(20mg、0.037mmol、62%)。
【0582】
【数183】
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【0583】
ステップ10: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例54)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(54i) (20mg、0.037mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例54)に変換する(9mg、0.017mmol、47%)。
【0584】
【数184】
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【0585】
(実施例55)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0586】
【化125】
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【0587】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(55a)の調製無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (150mg、0.41mmol)および4-ニトロ-1H-ピラゾール(92mg、0.81mmol)の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (49mg、1.22mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間の間、次いで110℃で2時間の間加熱した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水層をpH2に1M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびシクロヘキサン(4mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(0.5mL、1mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル: 75/25)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(55a)が提供された(104mg、0.218mmol、53%)。
【0588】
【数185】
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【0589】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(55b)の調製実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(55a) (104mg、0.219mmol)を、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(55b)に変換する(100mg、0.209mmol、96%)。
【0590】
【数186】
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【0591】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55c)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(55b) (100mg、0.209mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル75/25)による精製後に、無色油状物としての中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55c)に変換する(44mg、0.082mmol、39%)。
【0592】
【数187】
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【0593】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55d)の調製実施例54、ステップ9に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55c) (44mg、0.082mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール97/3)による精製後に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55d)に変換する(23mg、0.043mmol、52%)。
【0594】
【数188】
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【0595】
ステップ5: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例55)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(55d) (23mg、0.043mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例55)に変換する(18mg、0.034mmol、81%)。
【0596】
【数189】
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【0597】
(実施例56)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0598】
【化126】
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【0599】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(56a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(41mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル25/75)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(56a)に変換する(39mg、0.068mmol、39%)。
【0600】
【数190】
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【0601】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例56)の調製実施例2、ステップ12に記載されている手順を使用して、中間体2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(56a) (39mg、0.068mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸70/30/0.1)による精製後に、ベージュ色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例56)に変換する(24mg、0.043mmol、63%)。
【0602】
【数191】
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【0603】
(実施例57)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0604】
【化127】
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【0605】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57a)およびメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57b)の調製無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (150mg、0.41mmol)および3-メチルピラゾール(66μL、0.81mmol)の溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (49mg、1.22mmol)を添加した。混合物を70℃で5時間の間加熱し、次いで水(10mL)中に注いだ。混合物をpH2に1M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびシクロヘキサン(4mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタン2M溶液(0.5mL、1mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、数滴の酢酸を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル75/25)によって精製することで、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57a) (30mg、0.067mmol、16%)および無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57b) (90mg、0.20mmol、49%)が提供された。
(57b)
【0606】
【数192】
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【0607】
(57a)
【0608】
【数193】
[この文献は図面を表示できません]
【0609】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(57c)の調製実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(54a) (30mg、0.067mmol)を、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(57c)に変換する(25mg、0.056mmol、83%)。
【0610】
【数194】
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【0611】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(57d)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(57c) (25mg、0.56mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル60/40)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(57d)に変換する(11mg、0.022mmol、39%)。
【0612】
【数195】
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【0613】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例57)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(57d) (11mg、0.022mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例57)に変換する(10mg、0.020mmol、91%)。
【0614】
【数196】
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【0615】
(実施例58)2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0616】
【化128】
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【0617】
ステップ1:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(58a)の調製実施例1、ステップ11に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1j) (100mg、0.175mmol)を、(1-シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸ピナコールエステル(44mg、0.210mmol)との反応によって、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(58a)に変換する(58mg、0.115mmol、66%)。
【0618】
【数197】
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【0619】
ステップ2: 2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例58)の調製実施例2、ステップ12に記載されている手順を使用して、中間体2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(58a) (57mg、0.113mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル/酢酸20/80/0.1)による精製後に、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例58)に変換する(30mg、0.061mmol、54%)。
【0620】
【数198】
[この文献は図面を表示できません]
【0621】
(実施例59)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0622】
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
【0623】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(59a)の調製実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(57b) (90mg、0.20mmol)を、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(59a)に変換する(90mg、0.20mmol、100%)。
【0624】
【数199】
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【0625】
ステップ2:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(59b)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(59a) (90mg、0.20mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(59b)に変換する(48mg、0.095mmol、45%)。
【0626】
【数200】
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【0627】
ステップ3: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例59)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(59b) (45mg、0.089mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例59)に変換する(30mg、0.061mmol、68%)。
【0628】
【数201】
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【0629】
(実施例60)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0630】
【化130】
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【0631】
ステップ1:中間体2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(60a)の調製テトラヒドロフラン(1.7mL)および水(0.3mL)中のエチル2-{3-フルオロ-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-オキソアセテート(54d) (100mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(77mg、0.73mmol)、2-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(74mg、0.32mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) (28mg、0.02mmol)の脱気溶液に、60℃で1時間の間照射した。混合物を水(5mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)で洗浄した、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としての2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(60a) (64mg、0.17mmol、71%)が提供された。
【0632】
【数202】
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【0633】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(60b)の調製実施例57、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(60a) (311mg、0.84mmol)を、ピラゾール(114mg、1.67mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油状物としてのメチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(60b)に変換する(177mg、0.43mmol、52%)。
【0634】
【数203】
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【0635】
ステップ3:中間体メチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(60c)の調製実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(177mg、0.44mmol) (60b) (90mg、0.20mmol)を、無色油状物としてのメチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(60c)に変換する(178mg、0.44mmol、100%)。
【0636】
【数204】
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【0637】
ステップ4:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(60d)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(60c) (178mg、0.44mmol)を、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(60d)に変換する(69mg、0.148mmol、34%)。
【0638】
【数205】
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【0639】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例60)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(60d) (69mg、0.15mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例60)に変換する(50mg、0.11mmol、74%)。
【0640】
【数206】
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【0641】
(実施例61)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0642】
【化131】
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【0643】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(61a)の調製実施例57、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (150mg、0.39mmol)を、4-メチルピラゾール(65μL、0.78mmol)との反応によって、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(61a)に変換する(116mg、0.26mmol、66%)。
【0644】
【数207】
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【0645】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(61b)の調製実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(61a) (116mg、0.26mmol)を、シクロヘキサン中の再結晶化後に、白色の固体としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(61b)に変換する(32mg、0.07mmol、27%)。
【0646】
【数208】
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【0647】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(61c)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(61b) (32mg、0.07mmol) (178mg、0.44mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(61c)に変換する(20mg、0.039mmol、55%)。
【0648】
【数209】
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【0649】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例61)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(61c) (20mg、0.039mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例61)に変換する(12mg、0.024mmol、63%)。
【0650】
【数210】
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【0651】
(実施例62)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0652】
【化132】
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【0653】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(62a)の調製無水ジメチルアセトアミド(2mL)中の2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54a) (117mg、0.32mmol)およびイミダゾール(43mg、0.64mmol)の溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、油状物中60%の水素化ナトリウム (51mg、1.27mmol)を添加した。混合物を110℃で3時間の間加熱した。室温で、5滴の水を混合物に添加した。混合物を次い酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン中に溶解させ、真空中で濃縮した。手順を2回実施した。残渣をメタノール(5mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液(1mL、2mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(100%酢酸エチル)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(62a) (57mg、0.13mmol、41%)が提供された。
【0654】
【数211】
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【0655】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(62b)の調製実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(62a) (56mg、0.13mmol)を、分取TLC (ジクロロメタン/メタノール95/5)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(62b)に変換する(40mg、0.095mmol、71%)。
【0656】
【数212】
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【0657】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(62c)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(62b) (40mg、0.09mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル80/20)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(62c)に変換する(16mg、0.032mmol、35%)。
【0658】
【数213】
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【0659】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例62)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(62c) (16mg、0.032mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例62)に変換する(11mg、0.023mmol、68%)。
【0660】
【数214】
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【0661】
(実施例63)2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸の合成
【0662】
【化133】
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【0663】
ステップ1:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(63a)の調製実施例62、ステップ1に記載されている手順を使用して、中間体2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ酢酸(54e) (50mg、0.14mmol)を、ピラゾール(18mg、0.27mmol)との反応によって変換することで、シリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(63a)が提供された(33mg、0.076mmol、57%)。
【0664】
【数215】
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【0665】
ステップ2:中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(63b)の調製実施例54、ステップ7に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソアセテート(63a) (33mg、0.076mmol)を、無色油状物としてのメチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(63b)に変換する(30mg、0.07mmol、91%)。
【0666】
【数216】
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【0667】
ステップ3:中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(63c)の調製実施例1、ステップ8に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシアセテート(63b) (30mg、0.07mmol)を、分取TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル70/30)による精製後に、無色油状物としてのメチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(63c)に変換する(20mg、0.04mmol、58%)。
【0668】
【数217】
[この文献は図面を表示できません]
【0669】
ステップ4: 2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例63)の調製実施例5、ステップ4に記載されている手順を使用して、中間体メチル2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(63c) (20mg、0.04mmol)を、白色の固体としての2-(tert-ブトキシ)-2-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(実施例63)に変換する(12mg、0.025mmol、63%)。
【0670】
【数218】
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【0671】
抗ウイルス活性本発明による化合物の、特にHIVに対しての抗ウイルス活性を、下に記載されているプロトコールによって評価する。
【0672】
HIV-1のNL4-3菌株のウイルスストックの調製(Adachiら、J Virol、1986、59(2): 284〜91頁)。以下の修飾で、2×106個の293T細胞(CRL-1573、ATCC)をトランスフェクトすることによって、Lopezら(Lopezら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2006、103(40):14947〜52頁に記載されている通り、ウイルスを調製した。NL4-3プロウイルスDNA分子クローン6μgを、Roche社からのFugene 6トランスフェクション試薬と混合し、製造者の指示に従って使用した。48時間後に、トランスフェクトされた細胞の上清を収集し、0.45μmの細孔サイズのフィルターに通して濾過し、Innotest HIV抗原mAbアッセイ(Ingen社)を使用することによって製造者の指示に従ってHIV-1 p24抗原について定量化し、感染実験において使用した。
【0673】
化合物の調製:試験される化合物の系列希釈物を、10mMのDMSOストック溶液から完全なRPMI培地中に調製し、96ウェルのFalcon社353072 Microtest(商標)組織培養プレート中に20μlの体積で分配することで、感染細胞の添加後に各ウェル中において0.5%のDMSO最終濃度を得た。対照ウェルも0.5%のDMSO最終濃度を含有していたが、化合物を含有していなかった。
【0674】
細胞の感染:RPMI完全培地中のMT4細胞(NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから)をカウントし(Falcon社353047 Multiwell(商標)24ウェル中1ウェル当たり10×106個の細胞)、2時間の間37°で、0.0001〜0.00001の感染多重度(moi)にて感染させた。次いで細胞を3分3000rpmで遠心分離し、1mlのPBS中で2回洗浄することで、細胞に進入していないウイルスを除去した。感染細胞を完全なRPMI中に1.25×106細胞/mlで再懸濁し、感染細胞80μlを、試験される化合物を含有する各ウェルまたは対照ウェルの中に分配した。次いでプレートを37°で5日間インキュベートした。
【0675】
該化合物によるHIV複製の阻害を測定するために使用されるアッセイ(Gregg S. Jonesら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2009、53 (3): 1194〜1203頁に従う)。
【0676】
インキュベーションの5日後、CellTiter-Glo試薬(Promega Biosciences、Inc.社、Madison WI、USA) 50μlを各ウェルに添加した。細胞溶解を室温で10分の間実施し、ライセート150μlをPackard Optiplate 96ウェル中に移し、発光をFluoroskan (Thermo Scientific社)上で読み取った。
【0677】
EC50、または有効濃度50は、NL4-3ウイルスに感染させたMT4細胞に基づくCell-Titer-Glo(登録商標)生存能アッセイにおいて細胞保護50%をもたらす化合物の濃度である[Table 1 (表1)]。
【0678】
【表1】
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【0679】
結果は、本発明による化合物がHIV複製を阻害することができ、したがって、抗HIV化合物として使用することができることを示している。