特許 6272221 ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法及び治療におけるそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6272221

(24)【登録日】2018年1月12日

(45)【発行日】2018年1月31日

(54)【発明の名称】ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法及び治療におけるそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 57/38 20060101AFI20180122BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 31/353 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 31/357 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20180122BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180122BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20180122BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20180122BHJP

   C07C 59/72 20060101ALI20180122BHJP

   C07D 215/14 20060101ALI20180122BHJP

   C07D 311/58 20060101ALI20180122BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20180122BHJP

   C07D 407/04 20060101ALI20180122BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20180122BHJP

【ＦＩ】

   C07C57/38

   A61K31/18

   A61K31/192

   A61K31/353

   A61K31/357

   A61K31/4155

   A61K31/428

   A61K31/4433

   A61K31/47

   A61K31/4709

   A61K31/553

   A61K45/00

   A61P31/12

   A61P31/18

   C07C59/72

   C07D215/14

   C07D311/58CSP

   C07D405/04

   C07D407/04

   C07D413/04

【請求項の数】10

【全頁数】182

(21)【出願番号】特願2014-504353(P2014-504353)

(86)(22)【出願日】2012年4月13日

(65)【公表番号】特表2014-511872(P2014-511872A)

(43)【公表日】2014年5月19日

(86)【国際出願番号】EP2012056851

(87)【国際公開番号】WO2012140243

(87)【国際公開日】20121018

【審査請求日】2014年1月10日

【審判番号】不服2016-4160(P2016-4160/J1)

【審判請求日】2016年3月17日

(31)【優先権主張番号】11305458.9

(32)【優先日】2011年4月15日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/476,051

(32)【優先日】2011年4月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517034721

【氏名又は名称】アシュアイビーアイアシュ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(72)【発明者】

【氏名】ソフィー シャセ

(72)【発明者】

【氏名】フランシス シェブルイユ

(72)【発明者】

【氏名】ブノワ ルドゥーサル

(72)【発明者】

【氏名】フレデリック ル ストラ

(72)【発明者】

【氏名】リシャール ブナルー

【合議体】

【審判長】 中田 とし子

【審判官】 瀬下 浩一

【審判官】 齊藤 真由美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５３７４５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０３１１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０３１１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０３１１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１３００３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００１−５２７０７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５５−１２７３４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／００７９６９６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５０１０６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 ＦＲＡＵＫＥ ＣＨＲＩＳＴ，ＲＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥＳＩＧＮ ＯＦ ＳＭＡＬＬ−ＭＯＬＥＣＵＬＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ ＯＦ ＴＨＥ ＬＥＤＧＦ／Ｐ７５−ＩＮＴＥＧＲＡＳＥ ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＨＩＶ ＲＥＰＬＩＣＡＴＩＯＮ，ＮＡＴＵＲＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＢＩＯＬＯＧＹ，米国，ＮＡＴＵＲＥ ＰＵＢＬＩＳＨＩＮＧ ＧＲＯＵＰ，２０１０年 ６月 １日，Ｖ６，Ｐ１−７

【文献】 ＢＲＡＤＳＨＥＲ ＣＨＡＲＬＥＳ Ｋ，ＡＲＯＭＡＴＩＣ ＣＹＣＬＯＤＥＨＹＤＲＡＴＩＯＮ． ＸＸＶＩＩＩ． ９，１０−ＤＩＡＬＫＹＬＰＨＥＮＡＮＴＨＲＥＮＥＳ ＢＹ ＣＹＣＬＩＺＡＴＩＯＮ ＯＦ ＫＥＴＯＮＥＳ，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＨＥ ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ，米国，ＡＣＳ，１９５４年 ８月 １日，Ｖ７６ １６，Ｐ４１４０−４１４３

【文献】 ＷＡＮＧ ＤＯＮＧ−ＨＵＩ，ＶＥＲＳＡＴＩＬＥ ＰＤ（ＩＩ）−ＣＡＴＡＬＹＺＥＤ Ｃ−Ｈ ＡＣＴＩＶＡＴＩＯＮ／ＡＲＹＬ−ＡＲＹＬ ＣＯＵＰＬＩＮＧ ＯＦ ＢＥＮＺＯＩＣ ＡＮＤ ＰＨＥＮＹＬ ＡＣＥＴＩＣ ＡＣＩＤＳ，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＨＥ ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ，米国，ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ，２００８年１２月３１日，Ｖ１３０ Ｎ５２，Ｐ１７６７６−１７６７７

【文献】 Ｗｅｉ， Ｘｕｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ，１９９７年，Ｖｏｌ．８， Ｎｏ．５，ｐ．６６５−６６８１１．Ｄａｌｙ， Ｊ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６５年，Ｖｏｌ．４， Ｎｏ．１１，ｐ．２５１３−２５２５

【文献】 Ｃａｒｌｓｓｏｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９６４年，Ｖｏｌ．４７， Ｎｏ．５，ｐ．１３４０−１３４９

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07C 57/00-57/76

C07C 59/00-59/92

C07D215/00-215/60

C07D311/00-311/96

C07D405/00-405/14

C07D407/00-407/14

C07D413/00-413/14

A61K 31/00-31/80

A61K 45/00-45/08

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式（５Ａ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ｗは、置換された、芳香族の炭素環を表し；
Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁹及びＲ¹¹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、−Ｏ−アリール、アリールアルキル、複素環を独立に表し、
ここで、アルキル、アリールアルキル基は、アルキルの部分中に、Ｏ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；又は
Ｒ^１及びＲ^１１は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環を形成し；又は
Ｒ^９及びＲ^１１は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環を形成し；又は
Ｒ^７及びＲ^９は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環を形成し；
Ｒ³は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換されたアリール、シクロアルケニル若しくは複素環を表し、
Ｒ⁴は、非置換の又は少なくとも１つのＴ²により置換された、−Ｏ−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₂₀のアルキル、ヘテロアルキルを表し、
ここで、アルキル基は、アルキルの部分中に、１つ以上のＯを含んでいてもよく、
Ｒ¹³は、水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルを表し、前記アルキル又はアリールの炭素原子は、酸化されてＣ＝Ｏを形成することができ；
Ｔ¹は、−ＯＴ³、アルキル、アリールアルキル、複素環を表し；
ここで、前記アルキル、アリールアルキル、複素環は、１つ以上のＴ⁷により置換されていてもよく；
ここで、前記アルキル、アリールアルキル、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ²は、ハロゲン、−ＯＴ⁸、−ＯＣＦ₃、＝Ｏ、−ＳＴ⁸、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ⁹、−Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁹、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−ＮＴ⁸Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁹、−ＣＮ、−ＮＴ⁸Ｃ（Ｏ）Ｔ⁹、−ＮＴ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｔ⁹、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルは、１つ以上のＴ⁷により置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環を表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環は、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁴は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール又は複素環を表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環は、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁷は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を独立に表し；
Ｔ⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、 ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁹は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを表し、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ¹⁰又はＴ¹¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、又は
Ｔ¹⁰とＴ¹¹とは、一緒になって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＨ、−ＣＦ₃、Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換された又は非置換の４、５、６又は７員の複素環を形成することができる）
又はそのラセミ化合物、エナンチオマー、アトロプ異性体若しくはジアステレオ異性体又は医薬的に許容される塩、但し、
ｉ）Ｒ⁴は−ＯＭｅを表さず；
ｉｉ）式（５Ａ）の化合物は、以下の式（ｘｖｉｉ）：

【化2】

（式中、
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹³及びＴ¹は、式（５Ａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を表さず；
ｉｉｉ）式（５Ａ）の化合物は、以下の式（ｘｖｉｉｉ）、（ｘｉｘ）又は（ｘｘ）：

【化3】

【化4】

【化5】

（式中、
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、及び
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹³及びＴ¹は、式（５Ａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を表さず；
ｉｖ）式（５Ａ）の化合物は、２‐（４‐クロロ‐２‐フェニルフェニル）‐３メチルブタン酸を表さず；
ｖ）式（５Ａ）の化合物は、２‐（２‐フェニルフェニル）ヘプタン酸を表さず；
ｖｉ）式（５Ａ）の化合物は、

【化6】

を表さず；
ｖｉｉ）式（５Ａ）の化合物は、５‐（ジメチルアミノ）‐２‐（２‐フェニルフェニル）ペンタン酸を表さず；
ｖｉｉｉ）式（５Ａ）の化合物は、

【化7】

を表さず；
ｉｘ）式（５Ａ）の化合物は、

【化8】

を表さず；
ｘ）式（５Ａ）の化合物は、α‐（２‐ビフェニル）‐β‐メチルブチル酸を表さない。

【請求項2】

以下の式（１０Ａ）、（１７Ａ）、（２０Ａ）、（２５Ａ）又は（２７Ａ）：

【化9】

【化10】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、芳香族の炭素環を表し；
ａ、ｃ、ｅ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、０又は１を独立に表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁸は、ＣＲ²⁰、ＣＲ²¹、ＣＲ²⁰Ｒ²¹、Ｎ、ＮＲ²⁰、ＮＲ²¹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²¹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、−Ｏ−アリール、アリールアルキル、複素環を独立に表し、
ここで、アルキル、アリールアルキル基は、アルキルの部分中にＯ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ³は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換されたアリール、シクロアルケニル若しくは複素環を表し、
Ｒ⁴は、非置換の又は少なくとも１つのＴ²により置換された、−Ｏ−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₂₀のアルキル、ヘテロアルキルを表し、
ここで、アルキル基は、アルキルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ¹³は、水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルを表し、
ここで、前記アルキル又はアリールの炭素原子は、酸化されてＣ＝Ｏを形成していてもよく；
Ｔ¹は、−ＯＴ³、アルキル、アリールアルキル、複素環を表し、
ここで、前記アルキル、アリールアルキルは、１つ以上のＴ⁷により置換されていてもよく、
Ｔ²は、ハロゲン、−ＯＴ⁸、−ＯＣＦ₃、＝Ｏ、−ＳＴ⁸、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ⁹、−Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁹、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−ＮＴ⁸Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁹、−ＣＮ、−ＮＴ⁸Ｃ（Ｏ）Ｔ⁹、−ＮＴ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｔ⁹、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを表し；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルは、１つ以上のＴ⁷により置換されていてもよく；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環を表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環は、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁴は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、又は複素環を表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環は、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁷は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を独立に表し；
Ｔ⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁹は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを表し、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ¹⁰又はＴ¹¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、又は
Ｔ¹⁰とＴ¹¹とは、一緒になって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＨ、−ＣＦ₃、Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換された又は非置換の４、５、６又は７員の複素環を形成していてもよい）
である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

以下の式（３９Ａ）、（４０Ａ）、（４１Ａ）、（５４Ａ）、（５５Ａ）、（５６Ａ）、（６４Ａ）、（６５Ａ）又は（７０Ａ）：

【化11】

【化12】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、芳香族の炭素環を表し；
ａ、ｃ、ｅ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、０又は１を独立に表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、−Ｏ−アリール、アリールアルキルを独立に表し、
ここで、アルキル、アリールアルキル基は、アルキルの部分中にＯ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ³は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換されたアリール、シクロアルケニル、若しくは複素環を表し、
Ｒ⁴は、非置換の又は少なくとも１つのＴ²により置換された、−Ｏ−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₂₀のアルキル、ヘテロアルキルを表し、
ここで、アルキル基はアルキルの部分中に１つ以上のＯを含んでいてもよく；
Ｒ¹³は、水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルを表し、
ここで、前記アルキル又はアリールの炭素原子は、酸化されてＣ＝Ｏを形成していてもよく；
Ｔ¹は、−ＯＴ³、アルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アリールアルキルは、１つ以上のＴ⁷により置換されていてもよく、
Ｔ²は、ハロゲン、−ＯＴ⁸、−ＯＣＦ₃、＝Ｏ、−ＳＴ⁸、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ⁹、−Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁹、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−ＮＴ⁸Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁹、−ＣＮ、−ＮＴ⁸Ｃ（Ｏ）Ｔ⁹、−ＮＴ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｔ⁹、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルは、１つ以上のＴ⁷により置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、又は複素環を表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環は、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁴は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、又は複素環を表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環は、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁷は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を独立に表し；
Ｔ⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁹は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを表し、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ¹⁰又はＴ¹¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、又は
Ｔ¹⁰とＴ¹¹とは、一緒になって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＨ、−ＣＦ₃、Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換された又は非置換の４、５、６又は７員の複素環を形成していてもよい）
である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ¹、Ｒ⁹及びＲ¹¹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ_３、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、−Ｏ−アリールを独立に表し、
ここで、アルキル、アリールアルキル基は、アルキルの部分中にＯ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ⁷は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＦ_３、ハロゲン、アルキルを表し、
ここで、アルキル基は、アルキルの部分中にＯ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；又は
Ｒ¹³は、水素、アルキル又はアリールを表し、
ここで、前記アルキル又はアリールの炭素原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよい
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、前記化合物が、以下：
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−２−イル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）キノリン−５−イル］酢酸；
２−［４−ベンジル−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−オキソ−２，３、４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）−４−フェノキシフェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−フェニルフェニル）酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェノキシフェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メチルフェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メチルフェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェニル−フェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（メトキシメチル）フェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（ジエチルカルバモイル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸；又は
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
から選択される、化合物。

【請求項6】

有効成分として請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項7】

抗ウイルス剤を含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

ウイルス感染の予防又は治療に使用するための、請求項６又は７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

レトロウイルス感染の予防又は治療に使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ＨＩＶに感染している又は感染するリスクがある哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療に使用するための、請求項８又は９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、化合物、及びＨＩＶを含むウイルスによる障害の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、そのような化合物の調製方法にも関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明は、そのような化合物の治療的有効量の投与によるウイルス感染の治療にも関する。

【背景技術】

【0002】

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に基づく疾患である。ＨＩＶは、霊長類レンチウイルスの亜綱に属するレトロウイルスである。ＨＩＶの２つのタイプ、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２が同定されている。ＨＩＶ−１は、ＡＩＤＳの世界的な流行の大きな部分の原因であり、実質的に全ての国で症例が報告されている。
現在ＨＩＶに感染した患者は、異なったクラスに属する数種の薬剤の組合せによる非常に有効な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）で治療されている。２００３年まで、承認された全ての抗ＨＩＶ薬は、２種のウイルスの酵素、すなわち、逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤及びプロテアーゼ（ＰＲ）阻害剤の触媒活性の阻害剤であった。逆転写酵素阻害剤は、２種の異なったクラス、すなわちヌクレオシド／ヌクレオチドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を含む。２００３年に新しいクラスの抗レトロウイルス剤（ＡＲＶ）、融合阻害剤（Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）が導入された（Ｃｅｒｖｉａ ｅｔ ａｌ、Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．，２００３、３７（８）：１１０２−６）。最近、２００７年に、他のクラスの２種のＡＲＶ、すなわち、ＣＣＲ５共受容体を標的とする侵入阻害剤（Ｍａｒａｖｉｒｏｃ（Ｐｆｉｚｅｒ））、及びインテグラーゼ阻害剤（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ（Ｍｅｒｃｋ））（Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ．，２００８、５７（１）：１−１０．）が承認された。これら３種の新規薬剤は、ＲＴ及びＰＲ阻害剤に対する多剤耐性に基づく治療に失敗した患者を治療するために非常に有用であるが、これらの薬剤に対する耐性変異が既に報告されている。

【0003】

これらの強力な抗ＨＩＶ薬の開発は、ＨＩＶに感染した人々が、より長く生きてより質の高い生活の恩恵を受けることを可能にしたが、これらの薬剤がＨＩＶ感染を治癒させないことは明らかである。その上、それらの長期使用により、有意の毒性及び薬剤耐性ウイルスの出現がしばしば生じる。重要なことは、感染進行の初期に潜在的貯蔵を確立するＨＩＶの能力が、強力な薬剤療法及び活発な抗ウイルス性免疫応答に面してさえウイルスの残留を確保することである。

【0004】

したがって、新規な抗ＨＩＶ療法の開発に対する必要性が続いている（２００８、１３（３）：３９３−４１６．）。

【0005】

Ｃｈｒｉｓｔらの文献（Ｃｈｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，６：４４２）及び文献国際公開第２００７／１３１３５０号、国際公開第２００９／０６２２８５号、国際公開第２００９／０６２２８８号、国際公開第２００９／０６２２８９号、国際公開第２００９／０６２３０８号、国際公開第２０１０／１３００３４号、国際公開第２０１０／１３０８４２号、国際公開第２０１１／０１５６４１号、国際公開第２０１１／０７６７６５号、国際公開第２０１２／００３４９８号及び国際公開第２０１２／００３３７３５号には、抗ＨＩＶ剤として、部分的に又は全体的に、不飽和の複素環誘導体が記載されている。

【0006】

文献国際公開第２０１２／００３４９７号には、抗ＨＩＶ剤として、ナフチル誘導体が記載されている。

【0007】

しかしながら、これらの化合物は、本発明による化合物とは異なる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、上記の問題及び欠点を全体的に又は部分的に解決することができる化合物に関する。

【0009】

本発明は、新しい抗ウイルス剤、特に抗レトロウイルス剤、さらに特定すれば抗ＨＩＶ化合物を提供する。

【0010】

本発明による化合物はＨＩＶ複製の阻害剤であり、本明細書において詳述するＨＩＶ−１複製アッセイにより評価される。したがって、これらの化合物は、宿主の感染した細胞中におけるウイルスの複製を阻害することにより、ＨＩＶなどのウイルス、又は他のウイルスの病原性疾患又は障害を治療又は予防するために有用な薬剤である。

【0011】

それ故、本発明による化合物は、動物、哺乳動物及びヒトにおけるウイルス感染の治療及び／又は予防に、さらに具体的にはヒトにおけるＨＩＶの治療及び／又は予防に使用することができる新しい強力な抗ウイルス性化合物の有用なクラスを構成する。

【0012】

本発明は、医薬としてそれらを使用するためのそのような化合物、そのような化合物の医薬としての、さらに具体的には抗ウイルス剤としての使用、及びウイルス感染、限定されないが特にヒトにおけるＨＩＶなどのレトロウイルス感染を治療及び／又は予防するための医薬の製造のためのそれらの使用にさらに関する。

【0013】

本発明は、そのような化合物を、抗ウイルス性の有効量で、場合により少なくともさらに１つの抗ウイルス剤との組合せで含む医薬組成物にも関する。

【0014】

本発明は、ＨＩＶに感染している又は感染するリスクがある哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療に使用するための上記の医薬組成物にさらに関する。

【0015】

本発明は、１つ以上の上記化合物を、場合により１つ以上の他の抗ウイルス剤との組合せで、それらが必要な患者に投与することによる、ウイルス感染、限定されないが特にヒトにおけるＨＩＶなどのレトロウイルス感染の治療又は予防方法にも関する。

【0016】

本発明は、ＨＩＶの複製が阻害される条件下でウイルスを有効量の１つ以上のそのような化合物に曝すことを含む、ＨＩＶの複製を阻害する方法にも関する。

【0017】

第１の態様において、本発明は、６員炭素環又は複素環を含む化合物であって、以下の式（Ａ）：

【0018】

【化1】

【0019】

（式中、
Ｗは、置換された、部分的に又は全体的に不飽和の、芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは、０又は１を独立に表し；
Ｑ¹は、ＣＲ¹、ＣＲ²、ＣＲ¹Ｒ²、Ｎ、ＮＲ¹、ＮＲ²、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ²は、ＣＲ⁷、ＣＲ⁸、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ、ＮＲ⁷、ＮＲ⁸、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ³は、ＣＲ⁹、ＣＲ¹⁰、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ、ＮＲ⁹、ＮＲ¹⁰、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁴は、ＣＲ¹¹、ＣＲ¹²、ＣＲ¹¹Ｒ¹²、Ｎ、ＮＲ¹¹、ＮＲ¹²、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環（ｃｙｃｌｅ）と縮合していてもよく；
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ³は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、Ｃ₄−Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₄−Ｃ₂₀アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニルは、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
同一であるか又は異なるＲ⁴又はＲ⁵は、非置換の又は少なくとも１つのＴ²により置換された、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、Ｃ₃−Ｃ₂₀のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、及び
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されて、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ⁴とＲ⁵は、以下の式（ｉ）：

【0020】

【化2】

【0021】

（式中、Ｚは、水素、アルキル又はヘテロアルキルを表し、前記アルキルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよい）
の基を形成し；
Ｒ⁶は、水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルを表し、
Ｒ¹³は、水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルを表し、
前記アルキル又はアリールの炭素原子は、酸化されてＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを形成していてもよく；
Ｒ¹、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３又若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ¹、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹²は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環又は複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ²、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ²、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹²は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ⁹、Ｑ³、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ⁹、Ｑ³、Ｑ⁴及びＲ¹²は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ¹⁰、Ｑ³、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ¹⁰、Ｑ³、Ｑ⁴及びＲ¹²は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ⁷、Ｑ²、Ｑ³及びＲ⁹は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ⁷、Ｑ²、Ｑ³及びＲ¹⁰は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ⁸、Ｑ²、Ｑ³及びＲ⁹は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｒ⁸、Ｑ²、Ｑ³及びＲ¹⁰は、飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環、又は飽和の、部分的に若しくは全体的に不飽和の１０、１１、１２、１３若しくは１４員のポリ炭素環若しくはポリ複素環を形成し；
Ｔ¹は、水素、ハロゲン、−ＯＴ³、−ＯＣＦ₃、＝Ｏ、−ＳＴ³、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ⁴、−Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁴、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＴ⁵Ｔ⁶、ＣＦ₃、ＮＯ₂、−ＮＴ⁵Ｔ⁶、−ＮＴ³Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁴、ＣＮ、−ＮＴ³Ｃ（Ｏ）Ｔ⁴、−ＮＴ³Ｃ（Ｏ）ＮＴ⁵Ｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ³、−Ｃ（Ｏ）ＮＴ⁵Ｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｔ⁴、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルは、１つ以上のＴ⁷により置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ²は、水素、ハロゲン、−ＯＴ⁸、−ＯＣＦ₃、＝Ｏ、−ＳＴ⁸、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ⁹、−Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁹、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−ＮＴ⁸Ｓ（Ｏ）₂Ｔ⁹、−ＣＮ、−ＮＴ⁸Ｃ（Ｏ）Ｔ⁹、−ＮＴ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ⁸、−Ｃ（Ｏ）ＮＴ¹⁰Ｔ¹¹、−Ｃ（Ｏ）Ｔ⁹、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルは、１つ以上のＴ⁷により置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環を表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環は、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていてもよく又は置換されていなくてもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁴は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環を表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環は、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていてもよく又は置換されていなくてもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁵又はＴ⁶は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環を独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環は、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、又は
Ｔ⁵とＴ⁶とは、一緒になって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＨ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換された又は非置換の４、５、６又は７員の複素環を形成していてもよく；
Ｔ⁷は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を独立に表し；
Ｔ⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ⁹は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを表し、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく；
Ｔ¹⁰又はＴ¹¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルは、１つ以上の−ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換されていても非置換でもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、又は
Ｔ¹⁰とＴ¹¹とは、一緒になって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＨ、−ＣＦ₃、Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂により置換された４、５、６又は７員の複素環を形成していてもよい）
に従った構造を有する前記化合物、及びそのラセミ化合物、エナンチオマー、異性体、アトロプ異性体又はジアステレオ異性体又は医薬的に許容される塩を提供する
（但し、
ｉ）Ｗは、置換された１，３ピリミジン部分を表さず、ここでＱ¹とＱ³とが同時にＮを表し；
ｉｉ）Ｒ³がアリール又は複素環を表し、且つＲ⁶が水素を表す場合、Ｗは、置換されたピリジン部分を表さず、ここでＱ³がＮを表し；
ｉｉｉ）Ｒ³がアリール又は複素環を表し且つＲ⁶が水素を表す場合、Ｗは、置換されたキノリン部分を表さず、ここでｂとｈが同時に０を表し、Ｒ¹、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、置換された又は非置換の芳香族６員炭素環を形成し、Ｑ³はＮを表し；
ｉｖ）Ｒ³がアリール又は複素環を表し且つＲ⁶が水素を表す場合、Ｗは、置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを表さず、ここでｂとｈが同時に０を表し、Ｒ¹、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、置換された又は非置換の芳香族６員炭素環を形成し、Ｑ³はＯを表し、そしてＱ²はＣ＝Ｏを表し；
ｖ）Ｒ³がアリール又は複素環を表し且つＲ⁶が水素を表す場合、Ｗは、置換された１，２−ジヒドロキノリン−２−オンを表さず、ここでｂとｈが同時に０を表し、Ｒ¹、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、置換された又は非置換の芳香族６員炭素環を形成し、Ｑ³はＮを表し、そしてＱ²はＣ＝Ｏを表し；
ｖｉ）Ｒ³がアリール又は複素環を表す場合、Ｒ⁶が水素を表し、Ｑ¹、Ｑ²及びＱ⁴はＣを同時に表し、Ｑ³はＮを表し、そしてｄは０を表し；
Ｒ¹、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、置換された又は置換されていない５員の飽和した又は部分的に若しくは全体的に不飽和の複素環を形成せず；
Ｒ¹、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹²は、置換された又は置換されていない５員の飽和した又は部分的に若しくは全体的に不飽和の複素環を形成せず；
Ｒ²、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、置換された又は置換されていない５員の飽和した又は部分的に若しくは全体的に不飽和の複素環を形成せず；
Ｒ²、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹²は、置換された又は置換されていない５員の飽和した又は部分的に若しくは全体的に不飽和の複素環を形成せず；
Ｒ¹、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含む、置換された又は置換されていない５員の飽和した又は部分的に若しくは全体的に不飽和の複素環を形成せず；
Ｒ¹、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹²は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含む、置換された又は置換されていない５員の飽和した又は部分的に若しくは全体的に不飽和の複素環を形成せず；
Ｒ²、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹¹は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含む置換された又は置換されていない５員の飽和した又は部分的に若しくは全体的に不飽和の複素環を形成せず；
Ｒ²、Ｑ¹、Ｑ⁴及びＲ¹²は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含む、置換された又は置換されていない５員の飽和した又は部分的に若しくは全体的に不飽和の複素環を形成せず；
ｖｉｉ）Ｗは、以下の式（ｖｉｉ）：

【0022】

【化3】

【0023】

（式中、
Ｒ¹⁴又はＲ¹⁶は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；及び
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＴ¹は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を表さず；
ｖｉｉｉ）Ｗは、以下の式（ｖｉｉｉ）：

【0024】

【化4】

【0025】

（式中、
Ｒ³は、アリール又は複素環を表し；
Ｒ¹⁴又はＲ¹⁸は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；及び
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ¹³及びＴ¹は、式（Ａ）の化合物について定義した通りである）
の化合物を表さず；
ｉｘ）Ｒ⁴が水素原子又はハロゲン原子を表す場合、Ｒ⁵は、水素原子又はハロゲン原子を表さず；
ｘ）Ｒ⁵が水素原子又はハロゲン原子を表す場合、Ｒ⁴は水素原子又はハロゲン原子を表さず；
ｘｉ）Ｒ⁴又はＲ⁵は-ＯＭｅを表さず；
ｘｉｉ）Ｗは、２−（４−クロロ−２−フェニルフェニル）−３−メチルブタン酸を表さず；
ｘｉｉｉ）Ｗは、以下の式（ｘｉｉｉ）：

【0026】

【化5】

【0027】

（式中、
Ｒ¹⁶又はＲ¹⁸は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；及び
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹³及びＴ¹は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を表さず；
ｘｉｖ）Ｗは、式（ｘｉｖ）：

【0028】

【化6】

【0029】

（式中、
Ｒ¹⁶及びＲ¹⁸は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；及び
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹³及びＴ¹は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を表さず；
ｘｖ）Ｗは、以下の式（ｘｖ）：

【0030】

【化7】

【0031】

（式中、
Ｒ¹⁴及びＲ¹⁶は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹³及びＴ¹式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を表さず；
ｘｖｉ）Ｗは、以下の式（ｘｖｉ）：

【0032】

【化8】

【0033】

（式中、
Ｒ¹⁶は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；及び
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹³及びＴ¹は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を表さず；
ｘｖｉｉ）Ｗは、以下の式（ｘｖｉｉ）：

【0034】

【化9】

【0035】

（式中、
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；及び
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹³及びＴ¹は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を表さず；
ｘｖｉｉｉ）Ｗは、以下の式（ｘｖｉｉｉ）、（ｘｉｘ）又は（ｘｘ）：

【0036】

【化10】

【0037】

【化11】

【0038】

【化12】

【0039】

（式中、
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；及び
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹³及びＴ¹は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
の化合物を表さない）。

【発明を実施するための形態】

【0040】

たとえ特定の又は好ましい実施形態で記載したとしても、本発明が、そのような特定の又は好ましい実施形態に限定されると理解されるべきではない。

【0041】

本明細書において使用する用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せのいずれかで、非環式の直鎖又は分岐鎖アルキルラジカルを指す。

【0042】

本明細書において使用する用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せのいずれかで、少なくとも２個の炭素原子が二重結合により互いに結合した不飽和の非環式直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。

【0043】

本明細書において使用する用語「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せのいずれかで、少なくとも２個の炭素原子が三重結合により互いに結合した不飽和の非環式直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。

【0044】

本明細書において使用する用語「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せのいずれかで、単環式又は多環式の飽和炭化水素ラジカルを指す。

【0045】

本明細書において使用する用語「シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、不飽和、すなわち炭素−炭素二重結合の少なくとも１つの部位を有する単環式又は多環式の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。

【0046】

本明細書において使用する用語「シクロアルキニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、不飽和、すなわち炭素−炭素三重結合の少なくとも１つの部位を有する単環式又は多環式非芳香族炭化水素ラジカルを指す。

【0047】

本明細書において使用する用語「ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、１つ以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられている非環式アルキルを指す。

【0048】

本明細書において使用する用語「ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、１つ以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられている非環式アルケニルを指す。

【0049】

本明細書において使用する用語「ヘテロアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、１つ以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられている非環式アルキニルを指す。

【0050】

本明細書において使用する用語「アリール（ａｒｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せのいずれかで、少なくともさらに１つの他の飽和、不飽和又は芳香族炭素環と縮合していてもよい６個の炭素原子を含有する炭素環状の芳香族単環式基を指す。

【0051】

本明細書において使用する用語「アリールアルキル（ａｒｙｌａｋｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せのいずれかで、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルにより置き換えられた非環式アルキルラジカルを指す。

【0052】

本明細書において使用する用語「アリールアルケニル（ａｒｙｌａｌｋｅｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルにより置き換えられた非環式アルケニルラジカルを指す。

【0053】

本明細書において使用する用語「アリールアルキニル（ａｒｙｌａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルにより置き換えられた非環式アルキニルラジカルを指す。

【0054】

本明細書において使用する用語「アリールヘテロアルキル（ａｒｙｌｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルにより置き換えられたヘテロアルキルラジカルを指す。

【0055】

本明細書において使用する用語「アリールヘテロアルケニル（ａｒｙｌｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルにより置き換えられたヘテロアルケニルラジカルを指す。

【0056】

本明細書において使用する用語「アリールヘテロアルキニル（ａｒｙｌｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルにより置き換えられたヘテロアルキニルラジカルを指す。

【0057】

本明細書において使用する用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」は、特に断りのない限り、単独で又は他のラジカルとの組合せのいずれかで、環のメンバーの全てが炭素原子であり且つ少なくともさらに１つの他の炭素環と縮合していてもよい３〜８員の飽和、不飽和又は芳香族の環状ラジカルを指す。

【0058】

本明細書において使用する用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、少なくとも１つのＮ、Ｏ又はＳを含み且つ少なくともさらに１つの他の炭素環又は複素環と縮合していてもよい、３〜１８原子の飽和、不飽和又は芳香族の環系を意味する。

【0059】

本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル−アルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ‐ａｌｋｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルにより置き換えられた非環式アルキルラジカルを指す。

【0060】

本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル−アルケニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ‐ａｌｋｅｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルにより置き換えられた非環式アルケニルラジカルを指す。

【0061】

本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル−アルキニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ‐ａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルにより置き換えられた非環式アルキニルラジカルを指す。

【0062】

本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル−ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ‐ａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルにより置き換えられたヘテロアルキルラジカルを指す。

【0063】

本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ‐ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルにより置き換えられたヘテロアルケニルラジカルを指す。

【0064】

本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル−ヘテロアルキニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ‐ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、単独で又は他のラジカルとの組合せで、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルにより置き換えられたヘテロアルキニルラジカルを指す。

【0065】

「医薬的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という表現は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った、根拠のある医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適したこれらの化合物、材料、組成物及び／又は投与形態を指して使用される。

【0066】

本明細書において使用する「医薬的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」は、親化合物がそれらの酸又は塩基塩を作製することにより修飾された開示された化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0067】

本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。

【0068】

本明細書において使用する用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ＨＩＶ感染の症状を緩和するか若しくは排除するため及び／又は患者中のウイルス量を減少させるための本発明による化合物又は組成物の投与を意味することを意図する。用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、個体のウイルスに対する曝露後であるが疾患の症状の出現前に、及び／又は血液中のウイルスの検出に先立って、疾患の症状の出現を防止及び／又はウイルスが血液中において検出可能なレベルに達することを防止するために本発明による化合物又は組成物を投与すること、並びにＨＩＶの母から子への周産期の伝染を、出産前の母に及び出生後１日以内の子に投与することにより防止するために本発明による化合物又は組成物を投与することも包含する。

【0069】

「治療的有効量ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という表現は、それらが必要な患者に投与されたときに、該化合物が効用を有する病状、状態又は障害に対する治療効果が十分な本発明による化合物の量を指す。そのような量は、研究者又は臨床医により求められる組織系の又は患者の生物学的又は医学的応答を惹起するのに十分であろう。治療的有効量となる本発明による化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療期間、疾患状態のタイプ又は治療される障害及びその重症度、本発明の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬剤、及び患者の年齢、体重、一般的健康、性及び食事などの要因に依存して変化するであろう。そのような治療的有効量は、当業者により、彼ら自身の知識、技術の状態、及び本発明の開示を考慮して日常的に決定され得る。

【0070】

本明細書において使用する用語「哺乳動物（ｍａｍｍａｌ）」は、ヒト並びにＨＩＶ又はＨＩＶの非ヒト同等物による感染を受けやすい非ヒト哺乳動物を包含することを意図される。非ヒト哺乳動物として、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスなどの飼育動物、並びに非飼育動物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0071】

本発明による化合物は、定義されたように式（Ａ）の化合物であり、発明の概要に記載した実施形態を含む。

【0072】

特に、本発明による化合物は、Ｒ⁶が水素を表す式（Ａ）の化合物である。

【0073】

より特定すれば、本発明による化合物は、Ｒ⁵が水素を表す式（Ａ）の化合物である。

【0074】

有利なことに、本発明は、以下の式（１）〜（５）の化合物：

【0075】

【化13】

【0076】

【化14】

【0077】

（式中、
Ｗは、置換された、部分的に又は全体的に不飽和の、芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは０又は１を独立に表し；
Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³、Ｑ⁴、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りであるが、関連する但し書きを含む）
を提供する。

【0078】

好ましくは、本発明は、以下の式（１Ａ）、（２Ａ）、（３Ａ）、（４Ａ）又は（５Ａ）の化合物：

【0079】

【化15】

【0080】

（式中、
Ｗは、置換された、部分的に又は全体的に不飽和の又は芳香族の炭素環を表し；
Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³、Ｑ⁴、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
を提供する。

【0081】

式（１Ａ）の化合物の例として、本発明は、以下の式（１Ａ−１）及び（１Ａ−２）の化合物：

【0082】

【化16】

【0083】

を提供する。

【0084】

化合物（５Ａ）の例として、本発明は、以下の式（５Ａ−１）、（５Ａ−２）、（５Ａ−３）、（５Ａ−４）、（５Ａ−５）、（５Ａ−６）、（５Ａ−７）、（５Ａ−８）、（５Ａ−９）、（５Ａ−１０）、（５Ａ−１１）、（５Ａ−１２）、（５Ａ−１３）、（５Ａ−１４）、（５Ａ−１５）、（５Ａ−１６）、（５Ａ−１７）、（５Ａ−１８）、（５Ａ−１９）又は（５Ａ−２０）の化合物：

【0085】

【化17】

【0086】

【化18】

【0087】

【化19】

【0088】

【化20】

【0089】

を提供する。

【0090】

好ましくは、本発明は、以下の式（５Ｂ）〜（５Ｊ）の化合物：

【0091】

【化21】

【0092】

【化22】

【0093】

（式中、
Ｗは、置換された芳香族複素環を表し；
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りであるが、関連する但し書きを含む）
も提供する。

【0094】

有利なことに、本発明は、以下の式（６）〜（１２）の化合物：

【0095】

【化23】

【0096】

【化24】

【0097】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、部分的に又は全体的に不飽和の又は芳香族の炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、０又は１を独立に表し；
Ｑ¹はＣＲ¹、Ｎを表し；
Ｑ⁴はＣＲ¹¹、Ｎを表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁸は、ＣＲ²⁰、ＣＲ²¹、ＣＲ²⁰Ｒ²¹、Ｎ、ＮＲ²⁰、ＮＲ²¹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²¹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｑ²、Ｑ³、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りであるが、関連する但し書きを含む）
を提供する。

【0098】

式（１０）の化合物の例として、本発明は、以下の式（１０Ａ）又は（１０Ｂ）の化合物：

【0099】

【化25】

【0100】

を提供する。

【0101】

式（１１）の化合物の例として、本発明は、以下の式（１１Ａ）の化合物：

【0102】

【化26】

【0103】

を提供する。

【0104】

式（１２）の化合物の例として、本発明は、以下の式（１２Ａ）又は（１２Ｂ）の化合物：

【0105】

【化27】

【0106】

を提供する。

【0107】

有利なことに、本発明は、以下の式（１３）〜（２０）の化合物：

【0108】

【化28】

【0109】

【化29】

【0110】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、部分的に又は全体的に不飽和の又は芳香族の炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、０又は１を独立に表し；
Ｑ³はＣＲ⁹、Ｎを表し；
Ｑ⁴はＣＲ¹¹、Ｎを表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁸は、ＣＲ²⁰、ＣＲ²¹、ＣＲ²⁰Ｒ²¹、Ｎ、ＮＲ²⁰、ＮＲ²¹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²¹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｑ¹、Ｑ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
を提供する。

【0111】

有利なことに、本発明は、以下の式（２１）〜（２７）の化合物：

【0112】

【化30】

【0113】

【化31】

【0114】

【化32】

【0115】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、部分的に又は全体的に不飽和の又は芳香族の炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、０又は１を独立に表し；
Ｑ²は、ＣＲ⁷、Ｎを表し；
Ｑ³は、ＣＲ⁹、Ｎを表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁸は、ＣＲ²⁰、ＣＲ²¹、ＣＲ²⁰Ｒ²¹、Ｎ、ＮＲ²⁰、ＮＲ²¹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²¹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく、及び
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｑ¹、Ｑ⁴、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りであるが関連する但し書きを含む）
を提供する。

【0116】

好ましくは、本発明は、以下の式（１０Ａ）、（１７Ａ）、（２０Ａ）、（２５Ａ）又は（２７Ａ）の化合物：

【0117】

【化33】

【0118】

【化34】

【0119】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、芳香族炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｃ、ｅ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、０又は１を独立に表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁸は、ＣＲ²⁰、ＣＲ²¹、ＣＲ²⁰Ｒ²¹、Ｎ、ＮＲ²⁰、ＮＲ²¹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²¹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる環と縮合していてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
も提供する。

【0120】

化合物（１７）の例として、本発明は、以下の式（１７Ａ−１）の化合物：

【0121】

【化35】

【0122】

を提供する。

【0123】

化合物（２０）の例として、本発明は、以下の式（２０Ａ−１）又は（２０Ａ−２）の化合物：

【0124】

【化36】

【0125】

を提供する。

【0126】

式（２７）の化合物として、本発明は、以下の式（２７Ａ−１）、（２７Ａ−２）、（２７Ａ−３）又は（２７Ａ−４）の化合物：

【0127】

【化37】

【0128】

【化38】

【0129】

を提供する。

【0130】

有利なことに、本発明は、以下の式（２８）〜（４３）の化合物：

【0131】

【化39】

【0132】

【化40】

【0133】

【化41】

【0134】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、部分的に又は全体的に不飽和の又は芳香族の炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、０又は１を独立に表し；
Ｑ¹は、ＣＲ¹、Ｎを表し；
Ｑ⁴は、ＣＲ¹¹、Ｎを表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶、は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる他の環と縮合していてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｑ²、Ｑ³、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りであるが、関連する但し書きを含む）
も提供する。

【0135】

有利なことに、本発明は、以下の式（４４）〜（５６）の化合物：

【0136】

【化42】

【0137】

【化43】

【0138】

【化44】

【0139】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、部分的に又は全体的に不飽和の又は芳香族の炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、０又は１を独立に表し；
Ｑ³は、ＣＲ⁹、Ｎを表し；
Ｑ⁴は、ＣＲ¹¹、Ｎを表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶、は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる少なくとも１つのさらなる他の環と縮合していてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｑ¹、Ｑ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
も提供する。

【0140】

有利なことに、本発明は、以下の式（５７）〜（７２）の化合物：

【0141】

【化45】

【0142】

【化46】

【0143】

【化47】

【0144】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、部分的に又は全体的に不飽和の又は芳香族の炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、０又は１を独立に表し；
Ｑ²は、ＣＲ⁷、Ｎを表し；
Ｑ³は、ＣＲ⁹、Ｎを表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶、は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる他の環と縮合していてもよく；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｑ¹、Ｑ⁴、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
も提供する。

【0145】

好ましくは、本発明は、以下の式（３９Ａ）、（４０Ａ）、（４１Ａ）、（５４Ａ）、（５５Ａ）、（５６Ａ）、（６４Ａ）、（６５Ａ）又は（７０Ａ）の化合物：

【0146】

【化48】

【0147】

【化49】

【0148】

（式中、
Ｗは、縮合した、置換された、芳香族炭素環又は複素環を表し；
ａ、ｃ、ｅ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ及びｎは、０又は１を独立に表し；
Ｑ⁵は、ＣＲ¹⁴、ＣＲ¹⁵、ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ、ＮＲ¹⁴、ＮＲ¹⁵、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁶、は、ＣＲ¹⁶、ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、Ｎ、ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｑ⁷は、ＣＲ¹⁸、ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｎ、ＮＲ¹⁸、ＮＲ¹⁹、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）₂を表し；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、非置換の又は少なくとも１つのＴ¹により置換された、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルキニル、−ＮＨ₂、−ＮＲ¹³−シクロアルキル、−ＮＲ¹³−シクロアルケニル、−ＮＲ¹³−シクロアルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ¹³−アリール、−Ｓ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、−Ｏ−複素環、−ＮＲ¹³−複素環、−Ｓ−複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルを独立に表し、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキニルの炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）₂を形成していてもよく、
ここで、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロアルケニル、又はヘテロシクリル−ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのさらなる他の環と縮合していてもよく；
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アルケニル、ヘテロシクリル−アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルの部分中にＯ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ⁷、Ｔ⁸、Ｔ⁹及びＴ¹⁰は、式（Ａ）の化合物について定義された通りである）
も提供する。

【0149】

式（４０）の例として、本発明は、以下の式（４０Ａ−１）の化合物：

【0150】

【化50】

【0151】

を提供する。

【0152】

組合せ療法
組合せ療法は、本発明による化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩が、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤と共投与される場合に考慮される。追加の薬剤は、本発明による化合物と組み合わせて単一の投与形態を創ることができる。あるいはこれらの追加の薬剤は、多様な投与形態の一部として同時に又は逐次で別々に投与することができる。本発明の医薬組成物が、本発明による化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩と少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤の組合せを含む場合、両方の化合物及び追加の薬剤は、単独療法投与計画で通常投与される用量の約１０〜１００％の間、より好ましくは約１０％と８０％の間の用量レベルで存在すべきである。本発明による化合物と追加の抗ウイルス剤又は薬剤との間に相乗的相互作用がある場合は、組合せ中の有効な活性剤のいずれか又は全ての用量を、単独療法投与計画で通常投与される用量と比較して減少させることができる。

【0153】

そのような組合せ療法における使用を考慮される抗ウイルス剤は、哺乳動物におけるウイルスの形成及び／又は複製の阻害に有効な薬剤（化合物又は生物学的物質）を含み、哺乳動物におけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスいずれかの機構に干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。そのような薬剤は、以下：
ＮＲＴＩ（ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、及びテノホビルを含むが、これらに限定されない）；
ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン及びＢＩＬＲ３５５を含むが、これらに限定されない）；
プロテアーゼ阻害剤（リトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ダルナビル及びブレカナビルを含むが、これらに限定されない）；
侵入阻害剤 マラビロク（ＵＫ−４２７，８５７）、ビクリビロク（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７６９０）及びＴＡＫ−６５２などのＣＣＲ５アンタゴニスト）、ＡＭＤ−１１０７０などのＣＸＣＲ４アンタゴニストを含むが、これらに限定されない）
融合阻害剤（エンフビルチド（Ｔ−２０）その他（ＢＭＳ−４８８０４３を含むがこれに限定されない）を含むがこれに限定されない）；
インテグラーゼ阻害剤（ＭＫ−０５１８、ｃ−１６０５、ＢＭＳ−５３８１５８及びＧＳ９１３７を含むが、これらに限定されない）；
ＴＡＴ阻害剤；
成熟阻害剤（ベビリマート（ＰＡ−４５７）を含むがこれに限定されない）；及び
免疫調節性活性剤（レバミゾールを含むがこれに限定されない）
から選択することができる。

【0154】

さらに、本発明による化合物は、少なくとも１つの他の本発明による化合物又は１つ以上の抗真菌性又は抗菌性薬剤（フルコナゾ−ルを含むがこれに限定されない）と共に使用することができる。

【0155】

それ故、一実施形態により、本発明の医薬組成物は、１つ以上の抗ウイルス剤をさらに含む。

【0156】

さらなる実施形態は、追加の抗ウイルス剤が少なくとも１つのＮＮＲＴＩを含む本発明の医薬組成物を提供する。

【0157】

本発明の医薬組成物の他の実施形態により、追加の抗ウイルス剤は少なくとも１つのＮＲＴＩを含む。

【0158】

本発明の医薬組成物の他の実施形態により、追加の抗ウイルス剤は少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤を含む。

【0159】

本発明の医薬組成物のさらに他の実施形態により、追加の抗ウイルス剤は少なくとも１つの侵入阻害剤を含む。

【0160】

本発明の医薬組成物のさらなる実施形態により、追加の抗ウイルス剤は少なくとも１つのインテグラーゼ阻害剤を含む。

【実施例】

【0161】

以下の実施例は、本発明を例示する目的で提供され、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。第１の部分は、化合物（中間体及び最終化合物）の調製を示し、それに対して第２の部分は、本発明による化合物の抗ウイルス活性の評価を記載する。

【0162】

本明細書において使用する略号又は記号は、下記を含む。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭＳ：質量分析法
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｄｄ：二重二重線
ｄｔ：二重三重線
ｍ：連峰状のピーク（ｍａｓｓｉｆ）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

【0163】

実施例１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］酢酸の合成

【0164】

【化51】

【0165】

ステップ１：中間体２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（１ａ）の調製
２−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の溶液に、二酸化セレン（３．３４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート水和物（０．６１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温でセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣に水酸化ナトリウムの０．２５Ｍ水溶液（１５０ｍＬ）を加えて、生じた溶液をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ１になるまで酸性化して酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで脱水して乾燥蒸発乾固すると２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（１ａ）（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ、６６％）が黄色固体として得られ、それはさらに精製することなく使用した。

【0166】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝１．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0167】

ステップ２：中間体メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１ｂ）の調製
２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（１ａ）（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び硫酸（５４μＬ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液を、３．５時間還流させた。混合物を真空で濃縮した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）を残渣に加えて、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８５／１５）、メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１ｂ）（２．０７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、８４％）を淡黄色固体として得た。

【0168】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．５６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｔ、Ｊ＝２．１、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0169】

ステップ３：中間体メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１ｃ）の調製
メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１ｂ）（２５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で過塩素酸マグネシウム（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２４時間還流させた。水（１０ｍＬ）を加えて層分離した。有機層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１ｃ）（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として得た。

【0170】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（ｓ、９Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0171】

ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］アセテート（１ｄ）の調製
メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１ｃ）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（８４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、水（０．４８ｍＬ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５５ｍＬ）中の溶液を加えた。該混合物を１８時間還流させた。次に混合物を室温に冷却して水（５ｍＬ）を加えた。水層をトルエン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］アセテート（１ｄ）（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。

【0172】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９９（ｓ、９Ｈ）、２．０４〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）３７７。

【0173】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］酢酸の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］アセテート（１ｄ）（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液を９０分間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に加えて、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ１になるまで酸性化してジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］酢酸（実施例１）（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、８７％）を白色固体として得た。

【0174】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．９３〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、１２．６１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３３９。

【0175】

実施例２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸の合成

【0176】

【化52】

【0177】

ステップ１：中間体２−シクロヘキサンカルボニルアニリン（２ａ）の調製
シクロヘキシル塩化マグネシウム（２１．１６ｍＬ、メチルテトラヒドロフラン中１Ｍ、２１．１６ｍｍｏｌ）を、２−アミノベンゾニトリル（１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中の溶液に−１０℃で４５分かけて加えた。次に反応混合物を室温に温まるに任せてこの温度で１８時間攪拌した。６Ｎ塩酸水溶液を０℃でゆっくり添加することにより反応を停止させて、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を室温で添加することにより塩基性にした。有機層を分離して水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）、所望の生成物（２ａ）を薄い橙色の粉末（９８１．２ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、５７％）として得た。

【0178】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ１．１９〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．６２〜１．８０（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０４。

【0179】

ステップ２：中間体エチル２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−オキソアセテート（２ｂ）の調製
２−シクロヘキサンカルボニルアニリン（２ａ）（５４４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びエチルアセトピルベート（４２３．２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をチューブに入れて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）に溶解した。塩化トリメチルシリル（１．３６ｍＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）を該溶液にアルゴン雰囲気下で滴下した。チューブを完全に閉じて反応器上で１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後（過剰な内圧に注意）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水を加えて、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を４枚の分取ＴＬＣにより、ジクロロメタン／メタノール（９９／１）を溶離剤として使用して精製し、所望の生成物（２ｂ）（少量の副生物（２ｃ）と共に）を無色油状物（２０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２３％）として得た。

【0180】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．３８〜１．４７（ｍ、７Ｈ）、１．８１〜２．００（ｍ、５Ｈ）、２．１８〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６

【0181】

ステップ３：中間体エチル２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２ｄ）の調製
エチル２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−オキソアセテート（２ｂ）（１９０．８ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．７ｍＬ）とエタノール（１．１ｍＬ）の混合物中の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１９．８５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配して、水性相を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５〜６になるまで酸性化した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を溶離剤として使用して精製し、エチル２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２ｄ）を黄色油状物として得た（１３４．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３７％）。

【0182】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８２〜２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．２２〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２４〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８。

【0183】

ステップ４：中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）アセテート（２ｅ）の調製
エチル２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート（３ｄ）（１３４ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（４．５ｍＬ）中の懸濁液に、−１０℃で過塩素酸（１０３μＬ）を加えた。該混合物を−５℃で２時間攪拌した。次に混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）でｐＨ６まで塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出して、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより、シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）を使用して精製し、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）アセテート（３ｅ）を固体（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１７．２％）として得た。

【0184】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８４。

【0185】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸の調製
水酸化リチウム（１０．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−シクロヘキシル−２−メチルキノリン−３−イル）アセテート（２ｅ）（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．９１ｍＬ）と水（０．７３ｍＬ）との混合物中の溶液に加えた。該混合物を７０℃で４時間加熱した。追加の水酸化リチウム（５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて加熱を７０℃で終夜継続した。混合物を真空で濃縮して、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化してジクロロメタンで３回抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して蒸発乾固し、所望の生成物（実施例２）を白色粉末（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、９９％）として得た。

【0186】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．３９〜１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．６２〜２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６。

【0187】

実施例３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸の合成

【0188】

【化53】

【0189】

ステップ１：中間体１−（２−アミノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（３ａ）の調製
Ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．２３ｍＬ、ペンタン中１．６Ｍ、２１．１６ｍｍｏｌ）を、２−アミノベンゾニトリル（１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に−５℃で３０分かけて加えた。次に反応混合物を室温に温まるに任せてこの温度で１８時間攪拌した。６Ｎ塩酸水溶液を０℃でゆっくり添加することにより反応を停止させて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を室温で添加することにより塩基性にした。有機層を分離して水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を４枚の分取ＴＬＣにより、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０）を溶離剤として使用して精製し、所望のケトン（３ａ）を黄色油状物（３２９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２２％）として得た。

【0190】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．３９（ｓ、９Ｈ）、５．６６（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７８。

【0191】

ステップ２：中間体エチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−オキソアセテート（３ｂ）の調製
１−（２−アミノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（３ａ）（３２９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びエチルアセト−ピルベート（２９３．５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、チューブに入れてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）に溶解した。塩化トリメチルシリル（０．９４２ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を、該溶液にアルゴン雰囲気下で滴下した。チューブを完全に閉じて反応器で１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後（過剰な内圧に注意）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水を加えて、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を２枚の分取ＴＬＣにより、シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）を溶離剤として使用して精製し、２つの異性体化合物（３ｂ）と（３ｃ）との混合物をそれぞれ４０／６０の比で橙色油状物（３１８．８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５７．３％）として得た。

【0192】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）異性体（３ｂ）δδ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝，７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３００。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）異性体（３ｃ）δδ１．４７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、９Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝，７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３００。

【0193】

ステップ３：中間体エチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート（３ｄ）の調製
エチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−オキソアセテート（３ｂ）（３１８．８ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）との混合物中の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３６．３ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で１時間攪拌して、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５〜６まで酸性化した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を２枚の分取ＴＬＣにより、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）を使用して精製して、エチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート（３ｄ）（８２．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、６５％）を得た。

【0194】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、９Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０２。

【0195】

ステップ４：中間体、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）アセテート（３ｅ）の調製
エチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセテート（３ｄ）（８２．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（２ｍＬ）中の懸濁液に、−１０℃で過塩素酸（５４μＬ）を加えた。反応混合物を−１０℃で３時間攪拌した。次に該混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（６ｍＬ）でｐＨ７まで塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより、シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）を使用して精製し、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）アセテート（３ｅ）を固体（３１．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３１．７％）として得た。

【0196】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．１１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｂｒｏａｄｓ、９Ｈ）、２．８０（ｂｒｏａｄｓ、３Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５８。

【0197】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸の調製
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルキノリン−３−イル）アセテート（３ｅ）（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３４．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）とエタノール（０．２ｍＬ）との混合物中の溶液を８５℃で終夜攪拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとに分配した。水層を１Ｎ塩酸溶液で酸性化してジクロロメタン３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して蒸発乾固し、所望の酸（実施例３）を黄色粉末（５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５０％）として得た。

【0198】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３０。

【0199】

実施例４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）−４−フェノキシフェニル］酢酸の合成

【0200】

【化54】

【0201】

ステップ１：中間体２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４ａ）の調製
２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の硫酸（８ｍＬ）中の懸濁液に、硝酸カリウム（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を室温で４時間攪拌し、次に氷（１５０ｍＬ）に加えた。混合物を２時間攪拌して濾過した。固体を水で洗浄して、五酸化リン上で減圧下で乾燥し、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４ａ）を白色固体として得た。

【0202】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δδ８．０３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）２１８、２２０、（［２Ｍ−Ｈ］−）４３７。

【0203】

ステップ２：中間体１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタン−１−オン（４ｂ）の調製
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４ａ）（１．６１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）中の懸濁液を２時間還流させた。室温に冷却した後、該混合物を真空で濃縮した。トルエン（２×１０ｍＬ）を加えて、混合物を再び濃縮して塩化アシルを得た。カリウムエチルマロネート（２．６２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の懸濁液に、窒素雰囲気下０℃でトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１．６１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を順に加えた。該混合物を室温で２．５時間攪拌して再び冷却した後、塩化アシルのアセトニトリル（６ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、０℃で冷却して１３％塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を真空で濃縮してアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで抽出し（２×１５ｍＬ）、合わせた有機層抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。次に残渣を、酢酸（１２ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）及び硫酸（１．５ｍＬ）の混合物中で６時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を真空で濃縮して酢酸を除去した。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注いで酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固して、１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタン−１−オン（４ｂ）（１．１１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、７０％）を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。

【0204】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ２．７０（ｓ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0205】

ステップ３：中間体メチル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（４ｃ）の調製
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１．４ｍＬ）との混合液中の１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタン−１−オン（４ｂ）（３０１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（３０７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２４時間攪拌した。二酸化セレン（３０７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を再び加えて、混合物を９０℃で２４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を０．２５Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）に溶解してジエチルエーテルで抽出した（２×１０ｍＬ）。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化して、酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中で２滴の硫酸の存在下に３時間還流させた。混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し（２×１０ｍＬ）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、メチル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（４ｃ）（１５４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、４２％）を黄色油状物として得た。

【0206】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ３．７０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0207】

ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（４ｄ）の調製
メチル２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（４ｃ）（１５４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（１０ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で過塩素酸（１．４ｍＬ）を加えた。該混合物を−２０℃で２時間及び室温で１時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）中に注いだ。水（６０ｍＬ）を加え、層分離して水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（４ｄ）（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３１％）を黄色油状物として得た。

【0208】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２５（ｓ、９Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0209】

ステップ５：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−４−フェノキシフェニル）アセテート（４ｅ）の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（４ｄ）（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、フェノール（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を順に加えた。該混合物を７５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−４−フェノキシフェニル）アセテート（４ｅ）（６９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、９７％）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。

【0210】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２５（ｓ、９Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）。

【0211】

ステップ６：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−ニトロ−４−フェノキシフェニル］アセテート（４ｆ）の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−４−フェノキシフェニル）アセテート（４ｅ）（６９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の脱気した混合物を、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を水（１０ｍＬ）に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−ニトロ−４−フェノキシフェニル］アセテート（４ｆ）（２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、３３％）を黄色油状物として得た。

【0212】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０３（ｓ、９Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．２０〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８１〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．０８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。

【0213】

ステップ７：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）−４−フェノキシフェニル］アセテート（４ｇ）の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−ニトロ−４−フェノキシフェニル］アセテート（４ｆ）（２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．１０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）及びパラジウムチャーコール（１０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物を、室温で水素雰囲気下に４時間攪拌した。該混合物セライト（登録商標）（メタノールで洗浄）で濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）−４−フェノキシフェニル］アセテート（４ｇ）（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５８％）を無色油状物として得た。

【0214】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０１（ｓ、９Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．１８〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９〜７．０６（ｍ、５Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ、３Ｈ）。

【0215】

ステップ８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）−４−フェノキシフェニル］酢酸の調製
エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）−４−フェノキシフェニル］アセテート（４ｇ）（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。水（５ｍＬ）を残渣に加えて、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ５まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をペンタン中で粉砕して蒸発乾固し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）−４−フェノキシフェニル］酢酸（実施例４）（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得た。

【0216】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．００（ｓ、９Ｈ）、１．９９〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４７４。

【0217】

実施例５：２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の合成

【0218】

【化55】

【0219】

ステップ１：中間体エチル２−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセテート（５ａ）の調製
塩化チタン（０．４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を、２−ナフトール（５００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びトルエン中５０％のエチルグリオキサレート（１．０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気に滴下した。該混合物を０℃で３０分間攪拌して氷水（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を３０分間攪拌し、層分離して水層をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）、エチル２−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセテート（５ａ）（０．８４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９８％）を得た。

【0220】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝０．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｔ、Ｊ＝１．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）２４５。

【0221】

ステップ２：中間体エチル２−ヒドロキシ−２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］アセテート（５ｂ）の調製
エチル２−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセテート（５ａ）（０．７３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下に臭化ベンジル（１．１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．４４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を順に加えた。該混合物を室温で４時間攪拌して水（５０ｍｌ）中に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０次に８０／２０）固体が得られ、それをシクロヘキサン中で粉砕して濾過し、エチル２−ヒドロキシ−２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］アセテート（５ｂ）（０．７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。

【0222】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．５４（ｍ、７Ｈ）、７．７８〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］＋）３１９。

【0223】

ステップ３：中間体エチル２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（５ｃ）の調製
エチル２−ヒドロキシ−２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］アセテート（５ｂ）（０．７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３４ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で過塩素酸（４．５ｍＬ）を加えた。該混合物を−２０℃で２時間及び室温で３０分間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。水（１５０ｍＬ）を加え、層分離して水層を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）、エチル２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（５ｃ）（０．３９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、４８％）を黄色油状物として得た。

【0224】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、４．００〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．５２（ｍ、７Ｈ）、７．７２〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）４１５。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３９１。

【0225】

ステップ４：２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の調製
エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液中のエチル２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（５ｃ）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流させた。該混合物を真空で濃縮し、残渣に水（５ｍＬ）を加えてジエチルエーテルで抽出した（２×５ｍＬ）。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をペンタン中で粉砕して蒸発乾固し、２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（実施例５）（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。

【0226】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２０（ｓ、９Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１１．９、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１１．９、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３６３。

【0227】

実施例６：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］酢酸の合成

【0228】

【化56】

【0229】

ステップ１：中間体エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソアセテート（６ａ）の調製
塩化アルミニウム（０．４９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びエチルクロロオキソアセテート（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の予め氷浴で冷却した無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌して氷水中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出して（２×２０ｍＬ）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して蒸発乾固して、エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソアセテート（６ａ）（０．７１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、９７％）を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0230】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２５〜４．３４（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）。

【0231】

ステップ２：中間体、エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシアセテート（６ｂ）の調製
２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソアセテート（６ａ）（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、−１０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を小分けして窒素雰囲気下で添加した。３０分攪拌した後、２〜３滴の１Ｎ塩酸溶液を加えて、生じた沈殿を濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を塩水で希釈して酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して蒸発乾固し、エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシアセテート（６ｂ）（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１００％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0232】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５〜４．３０（ｍ、６Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）。

【0233】

ステップ３：中間体、エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（６ｃ）の調製
酸化銀（０．２２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び臭化ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシアセテート（６ｂ）（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（２ｍＬ）とジクロロメタン（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、順に加えた。該反応混合物に、ｔ＝１６時間／２１時間／２４時間に、当量の酸化銀及び臭化ｔｅｒｔ−ブチルを添加して室温で４８時間攪拌した。反応が完結したら、混合物をセライト（登録商標）で濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）、エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（６ｃ）（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。

【0234】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２０〜１．２５（ｍ、１２Ｈ）、４．０８〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、４Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）。

【0235】

ステップ４：中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］アセテート（６ｄ）の調製
エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（６ｃ）（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．６ｍＬ）、トルエン（１．２６ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の溶液に、炭酸ナトリウム（９６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で５分泡立たせた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、該混合物を９５℃で終夜加熱した。次に混合物を室温で冷却して水（５ｍＬ）を加えた。水層をトルエンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］アセテート（６ｄ）（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５３％）を得た。

【0236】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９９（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．１７（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）。

【0237】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］酢酸の調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］アセテート（６ｄ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合物中の溶液を６０分間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に加えて、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ２まで酸性化して、酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］酢酸（実施例６）（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６９％）を白色固体として得た。

【0238】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９９（ｓ、９Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２１〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、４Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ、２Ｈ）。

【0239】

実施例７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］酢酸の合成

【0240】

【化57】

【0241】

ステップ１：中間体、メチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート（７ａ）の調製
（２−ブロモフェニル）酢酸（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及び硫酸（７５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の溶液を３．５時間還流させた後、室温に冷却して真空で濃縮した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を残渣に加えて酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、メチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート（７ａ）（３．０９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、９６％）を無色油状物として得た。

【0242】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、７．０７〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜２５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0243】

ステップ２：中間体メチル２−（２−ブロモフェニル）ペンタノエート（７ｂ）の調製
メチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート（７ａ）（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下に０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液（１．３１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で４５分間攪拌してヨードプロパン（１２８μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌して水（５ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（２−ブロモフェニル）ペンタノエート（７ｂ）（２６１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、７３％）を無色油状物として得た。

【0244】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【0245】

ステップ３：中間体、メチル２−（２−フェニルフェニル）ペンタノエート（７ｃ）の調製
トルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．２５ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）の混合液中のメチル２−（２−ブロモフェニル）ペンタノエート（７ｂ）（１４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流させた。該混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈して、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、メチル２−（２−フェニルフェニル）ペンタノエート（７ｃ）（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６６％）を黄色油状物として得た。

【0246】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．４８（ｍ、９Ｈ）。

【0247】

ステップ４：２−（２−フェニルフェニル）ペンタン酸の調製
メチル２−（２−フェニルフェニル）ペンタノエート（７ｃ）（８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合液中の溶液を、９０℃で９０分間攪拌した。エタノールを真空で蒸発させた。残渣水（１０ｍＬ）で希釈してジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、所望の酸（実施例７）（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。

【0248】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δδ０．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９−１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．４９（ｍ、８Ｈ）、１２．３４（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）２５３。

【0249】

実施例８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−フェニルフェニル）酢酸の合成

【0250】

【化58】

【0251】

ステップ１：中間体２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（８ａ）の調製
２−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の溶液に、二酸化セレン（３．３４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート水和物（０．６１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温でセライトで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣に水酸化ナトリウムの０．２５Ｍ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。生じた溶液をジクロロメタンで抽出した（２×６０ｍＬ）。水層を濃塩酸でｐＨ１まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×６０ｍＬ）。この有機層を水酸化ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（８ａ）（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ、６６％）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0252】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ５．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0253】

ステップ２：中間体メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（８ｂ）の調製
２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（８ａ）（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び硫酸（５４μＬ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液を、３．５時間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）を残渣に加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８５／１５）、メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（２．０７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、８４％）淡黄色固体として得た。

【0254】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．５６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0255】

ステップ３：中間体メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（８ｃ）の調製
メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（８ｂ）（２５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下で過塩素酸マグネシウム（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２４時間還流させた。水（１０ｍＬ）を加えて層を分離し、有機層をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、化合物メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（８ｃ）（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２６％）を白色固体として得た。

【0256】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２３（ｓ、９Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0257】

ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−フェニルフェニル）アセテート（８ｄ）の調製
メチル２−（２−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（８ｃ）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（８４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、水（０．４８ｍＬ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．５５ｍＬ）中のフェニルボロン酸（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。該混合物を１８時間還流させた。次に混合物を室温で冷却して水（５ｍＬ）を加えた。水層をトルエンで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−フェニルフェニル）アセテート（８ｄ）（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８８％）を無色油状物として得た。

【0258】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ０．９７（ｓ、９Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．４５（ｍ、８Ｈ）、７．６７〜７．７０（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）３２１。

【0259】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−フェニルフェニル）酢酸の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−フェニルフェニル）アセテート（８ｄ）（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合液中の溶液を９０分間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に加えて溶液をジエチルエーテルで抽出した（１０ｍＬ）。水層を濃塩酸でｐＨ１まで酸性化して、ジクロロメタンで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、所望の酸（実施例８）（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。

【0260】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δδ０．８５（ｓ、９Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、１２．６７（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）２８３。

【0261】

実施例９：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェノキシフェニル］酢酸の合成

【0262】

【化59】

【0263】

ステップ１：中間体メチル２−［５−アミノ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェノキシフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセテート（９ａ）の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−ニトロ−４−フェノキシフェニル］アセテート（４ｆ）（１２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とパラジウムチャーコール（２４ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）中の混合物を、室温で水素雰囲気下に１時間攪拌した。該混合物をセライト（登録商標）（メタノールで洗浄）で濾過して濾液を真空で濃縮し、所望のアニリン（９ａ）（１０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８７％）褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0264】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０１（ｓ、９Ｈ）、１．９８〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．１９〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．０７（ｍ、５Ｈ）、７．２６〜７．３３（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４６２。

【0265】

ステップ２：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェノキシフェニル］アセテート（９ｂ）の調製
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下に６０℃でメチル２−［５−アミノ−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェノキシフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−アセテート（９ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の溶液を滴下した。攪拌を６０℃で３０分間継続し、次に室温で冷却して水（１０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を１Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェノキシフェニル］アセテート（９ｂ）（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４６％）を得た。

【0266】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．００（ｓ、９Ｈ）、２．０１〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．２１〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８２〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0267】

ステップ３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェノキシフェニル］酢酸の調製
エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェノキシフェニル］アセテート（９ｂ）（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）との混合物を１時間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。水（５ｍＬ）を残渣に加えてから、１Ｍ塩酸によりｐＨ１にした。水層を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をペンタン中で粉砕して真空で濃縮し、所望の酸（実施例９）（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として得た。

【0268】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９９（ｓ、９Ｈ）、２．００〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４３１。

【0269】

実施例１０：２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の合成

【0270】

【化60】

【0271】

ステップ１〜２：中間体ナトリウム３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−カルボキシレート（１０ｂ）の調製
臭化ベンジル（１．４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。該反応混合物を終夜還流させて、次に真空で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して蒸発乾固し、ベンジル３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−カルボキシレート（１０ａ）（２．１６ｇ）を得た。エタノール（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合液中の粗生成物と水酸化ナトリウム（０．８５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）との混合物を３０分間還流させた。室温に冷却した後、沈殿を濾過してエタノールで洗浄した。固体をトルエンに溶解して蒸発乾固し、ナトリウム３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−カルボキシレート（１０ｂ）（０．８２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２ステップで５１％）を白色固体として得た。

【0272】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δδ５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．５５〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．７５（ｍ、２Ｈ）。

【0273】

ステップ３：中間体、［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］メタノール（１０ｃ）の調製
ナトリウム３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−カルボキシレート（１０ｂ）（０．４９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を、１Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性化して、酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。粗生成物と塩化チオニル（５ｍＬ）の混合物を６０分間還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させて、油状物を得、それを水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の無水ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下１０℃でゆっくり加えた。室温で９０分間攪拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に加えてから、酢酸（２ｍＬ）により水素化ホウ素ナトリウムを完全に分解した。混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ８まで塩基性化して酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して蒸発乾固して、所望のアルコール（１０ｃ）（０．４４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１００％）を油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。

【0274】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ４．８９（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．５１（ｍ、７Ｈ）、７．７１〜７．８０（ｍ、３Ｈ）。

【0275】

ステップ４：中間体、３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−カルボアルデヒド（１０ｄ）の調製
［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］メタノール（１０ｃ）（０．４４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（１．４５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）で濾過して濾液を蒸発乾固し、３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−カルボアルデヒド（１０ｄ）（０．４３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、９９％）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0276】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ５．２９（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｓ、１Ｈ）。

【0277】

ステップ５：中間体（｛１−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝オキシ）トリメチルシラン（１０ｅ）の調製
３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−カルボアルデヒド（１０ｄ）（４３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下０℃でヨウ化亜鉛（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（０．２４ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を２時間攪拌してから、室温に達するに任せた。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固し、（｛１−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝オキシ）トリメチルシラン（１０ｅ）（４５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、７５％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0278】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．２３（ｓ、９Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．５５（ｍ、７Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。

【0279】

ステップ６：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−ヒドロキシアセテート（１０ｆ）の調製
無水メタノール（５ｍＬ）を０℃で冷却して塩化水素で５分間泡立てた。（｛１−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝オキシ）トリメチルシラン（１０ｅ）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、次に混合物を室温で３０分間加温して真空で濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸（５ｍＬ）に溶解して、室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出して（２×１０ｍＬ）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−ヒドロキシアセテート（１０ｆ）（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９７％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0280】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．６９〜７．８０（ｍ、３Ｈ）。

【0281】

ステップ７：中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１０ｇ）の調製
酸化銀（１９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び臭化ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−ヒドロキシアセテート（１０ｆ）（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、シクロヘキサン（２ｍＬ）とジクロロメタン（０．５ｍＬ）との混合液中の溶液に順に加えた。該反応混合物を室温で４日間攪拌しながら、酸化銀及び臭化ｔｅｒｔ−ブチルを、作業日の１時間毎に反応の進行が止まるまで添加した。混合物をセライト（登録商標）で濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７５／２５）、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１０ｇ）（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。

【0282】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２７（ｓ、９Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．５１（ｍ、７Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）。

【0283】

ステップ８：２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の調製
メチル２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１０ｇ）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、エタノール（１ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合液中の溶液を６０分間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。水（５ｍＬ）を残渣に加えて、溶液をジエチルエーテルで抽出した（１０ｍＬ）。水層を濃塩酸でｐＨ２まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固し、２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（実施例１０）（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、８９％）を白色固体として得た。

【0284】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２６（ｓ、９Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．５３（ｍ、７Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。

【0285】

実施例１１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メチルフェニル］酢酸の合成

【0286】

【化61】

【0287】

ステップ１：中間体１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタン−１−オン（１１ａ）の調製
２−ブロモ−３−メチル安息香酸（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）中の懸濁液を２時間還流させた。室温に冷却した後、該混合物を真空で濃縮した。トルエン（２×１０ｍＬ）を加えて、混合物を再び濃縮して塩化アシルを得た。カリウムエチルマロネート（１．６６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の懸濁液に、窒素雰囲気下０℃でトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１．０２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を順に加えた。該混合物を室温で２．５時間攪拌して再び冷却した後、塩化アシルのアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、０℃で冷却して、１３％塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた。層を分離して、有機層を真空で濃縮してアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層抽出物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。次に残渣を酢酸（８ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び硫酸（１．０ｍＬ）の混合物中で３時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を真空で濃縮して酢酸を除去した。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注いで酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固し、１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタン−１−オン（１１ａ）（５８６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、５９％）を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0288】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0289】

ステップ２：中間体、メチル２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１１ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合液中の１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタン−１−オン（１１ａ）（５７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（５９４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で終夜攪拌した。室温に冷却した後、混合物をセライト（登録商標）で濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解して０．５Ｍ ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を３７％塩酸でｐＨ３まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中で２滴の硫酸の存在下に１時間還流させた。混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、メチル２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１１ｂ）（２９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４２％）を黄色油状物として得た。

【0290】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、３Ｈ）。

【0291】

ステップ３：中間体メチル２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１１ｃ）の調製
メチル２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１１ｂ）（２９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（２０ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で過塩素酸（２．７ｍＬ）を加えた。該混合物を−２０℃で２時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水（１００ｍＬ）を加え、層分離して水層を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１１ｃ）（２３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、６４％）を黄色油状物として得た。

【0292】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２３（ｓ、９Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。

【0293】

ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メチルフェニル］アセテート（１１ｄ）の調製
トルエン（１．１ｍＬ）、水（０．５５ｍＬ）及びエタノール（０．４８ｍＬ）の混合液中のメチル２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１１ｃ）（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、該混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層をトルエンで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メチルフェニル］アセテート（１１ｄ）（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７８％）を無色油状物として得た。

【0294】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０２及び１．０３（ｓ、９Ｈ）、２．０４〜２．０９（ｍ、５Ｈ）、２．７６〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６１及び３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．２２〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．８９及び４．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８３〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）３９１。

【0295】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メチルフェニル］酢酸の調製
エタノール（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−メチルフェニル］アセテート（１１ｄ）（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。水（２ｍＬ）を残渣に加えて生じた溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を石油エーテル中で粉砕して蒸発乾固し、所望の酸（実施例１１）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。

【0296】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０９及び１．１０（ｓ、９Ｈ）、２．０８〜２．１１（ｍ、５Ｈ）、２．７６〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．９７及び４．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８５〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３５３。

【0297】

実施例１２：２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］−２−エトキシ酢酸の合成

【0298】

【化62】

【0299】

ステップ１〜２：中間体エチル２−エトキシ−２−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセテート（１２ｂ）の調製
２−ナフトール（１．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）とトルエン中５０％のエチルグリオキサレート（２．０６ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下に塩化チタン（０．８０ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。黒色の混合物を０℃で４５分間攪拌してから氷（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物を３０分間攪拌して、水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄した。塩基性の水性層を３７％塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解して、２滴の硫酸の存在下で１時間還流させた。混合物を真空で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解して酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）、エチル２−エトキシ−２−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセテート（１２ｂ）（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、７％）を黄色固体として得た。

【0300】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．６０〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．２６（ｍ、２Ｈ），５．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）２７３。

【0301】

ステップ３：中間体エチル２−エトキシ−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ナフタレン−１−イル｝アセテート（１２ｃ）の調製
エチル２−エトキシ−２−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセテート（１２ｂ）（１３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２６４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下にトリエチルアミン（１３７μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、水層をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−エトキシ−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ナフタレン−１−イル｝アセテート（１２ｃ）（１９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、９７％）を黄色油状物として得た。

【0302】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．５０（ｄｑ、Ｊ＝９．０７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｑ、Ｊ＝９．０７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｑ、Ｊ＝１０．７７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｑ、Ｊ＝１０．７７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．５３〜８．５６（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４０５。

【0303】

ステップ４：中間体エチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］−２−エトキシアセテート（１２ｄ）の調製
エチル２−エトキシ−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ナフタレン−１−イル｝アセテート（１２ｃ）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）、水（０．５５ｍＬ）及びエタノール（０．４８ｍＬ）中の混合物を、８５℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層をトルエンで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）、エチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］−２−エトキシアセテート（１２ｄ）（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６９％）を無色油状物として得た。

【0304】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０８〜１．１３（ｍ、６Ｈ）、２．０４〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｑ、Ｊ＝１０．７７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．２７（ｍ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．９５〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）４１３。

【0305】

ステップ５：２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］−２−エトキシ酢酸の調製
エタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合液中のエチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］−２−エトキシアセテート（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１２ｄ）（３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０分間還流させた。該混合物を真空で濃縮し、水（２ｍＬ）を残渣に加えて水層をジエチルエーテルで抽出した（５ｍＬ）。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、所望の酸（実施例１２）（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７４％）を白色固体として得た。

【0306】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３６１。

【0307】

実施例１３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル］酢酸の合成

【0308】

【化63】

【0309】

ステップ１：中間体メチル２−（４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１３ａ）の調製
ＮＨ₃中７Ｍのメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセテート（４ｄ）（１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液を、６０℃で３０分間攪拌した。該混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、メチル２−（４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１３ａ）（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５０％）を黄色油状物として得た。

【0310】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２４（ｓ、９Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３１５。

【0311】

ステップ２：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１３ｂ）の調製
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、メチル２−（４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の溶液を６０℃で滴下した。該混合物を６０℃で１時間攪拌して、水（１０ｍＬ）中に注ぎ酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解して真空で濃縮し、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１３ｂ）（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、９６％）を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0312】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２５（ｓ、９Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．７８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。

【0313】

ステップ３：中間体、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−ニトロフェニル］アセテート（１３ｃ）の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）アセテート（１３ｂ）（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１．１ｍＬ）、水（０．５５ｍＬ）及びエタノール（０．４８ｍＬ）中の混合物を８５℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、該混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層をトルエンで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−ニトロフェニル］アセテート（１３ｃ）（２９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、４５％）を黄色油状物として得た。

【0314】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０２（ｓ、９Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．２４〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．４８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．４８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。

【0315】

ステップ４：中間体、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル］アセテート（１３ｄ）の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−ニトロフェニル］アセテート（１３ｃ）（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．１２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及びパラジウムチャーコール（１０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）中の混合物を、室温で水素雰囲気下に２時間攪拌した。該混合物をミリポアで濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、中間体のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル］アセテート（１３ｄ）（２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、８２％）を無色油状物として得た。

【0316】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．００（ｓ、９Ｈ）、２．０１〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．２１〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．７８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５〜７．１３（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３９８。

【0317】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル］酢酸の調製
エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル］アセテート（１３ｄ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を９０分間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。水（２ｍＬ）を残渣に加えて生じた溶液をジエチルエーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ４まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をペンタン中で粉砕して蒸発乾固し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル］酢酸（実施例１３）（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。

【0318】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９９（ｓ、９Ｈ）、２．００〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）、４．２０〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、６．７１〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３８２。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３８４。

【0319】

実施例１４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−２−イル］酢酸の合成

【0320】

【化64】

【0321】

ステップ１：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセテート（１４ａ）の調製
メチル２−［３−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１０ｇ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びパラジウムチャーコール（１２ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中の混合物を、室温で水素雰囲気下に４日攪拌した。該混合物をミリポアで濾過して、濾液を真空で濃縮し、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセテート（１４ａ）（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、９６％）を得た。

【0322】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．３１（ｓ、９Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜３３（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜４４（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。

【0323】

ステップ２：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ナフタレン−２−イル｝アセテート（１４ｂ）の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）アセテート（１４ａ）（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下にトリエチルアミン（８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加えて、水層をジクロロメタンで抽出した（２×７ｍＬ）。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５ｍＬ）の順で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル５０／５０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ナフタレン−２−イル｝アセテート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６９％）を得た。

【0324】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２９（ｓ、９Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８９〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。

【0325】

ステップ３：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−２−イル］アセテート（１４ｃ）の調製
トルエン（１．２６ｍＬ）、エタノール（０．６ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ナフタレン−２−イル｝アセテート（１４ｂ）（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間泡立てた。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を９５℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、水（２ｍＬ）を加え、水層をトルエンで抽出した（２×８ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し（５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−２−イル］アセテート（１４ｃ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８１％）を得た。

【0326】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０４〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．１４〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８５〜７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。

【0327】

ステップ４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−２−イル］酢酸の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−２−イル］アセテート（１４ｃ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、エタノール（２ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合液中の溶液を６０分間還流させた。該混合物を真空で濃縮した。水（８ｍＬ）を残渣に加えて、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ２まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより（ジクロロメタン／メタノール９５／５）精製して、所望の酸（実施例１４）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２９％）を得た。

【0328】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０３（ｓ、９Ｈ）、２．０２〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）５．３７（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２９〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３８９。

【0329】

実施例１５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］酢酸の合成

【0330】

【化65】

【0331】

ステップ１：中間体エチル２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−（メトキシメトキシ）アセテート（１５ａ）の調製
エチル２−ヒドロキシ−２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］アセテート（５ｂ）（３４１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下に０℃でジイソプロピルアミン（３５３μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（１５４μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌した後、水（５ｍＬ）を加えた。層分離して水層をジクロロメタンで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解して、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、エチル２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−（メトキシメトキシ）アセテート（１５ａ）（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、９９％）を無色油状物として得た。

【0332】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、４．０６〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．５１（ｍ、９Ｈ）、７．７５〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３７９。

【0333】

ステップ２：中間体エチル２−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（メトキシメトキシ）アセテート（１５ｂ）の調製
エチル２−［２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−（メトキシメトキシ）アセテート（１５ａ）（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びパラジウムチャーコール（６０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で水素雰囲気下に４８時間攪拌した。該混合物をミリポアで濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）、所望のフェノール（１５ｂ）（１０７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、３６％）を無色油状物として得た。

【0334】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、４．０８〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）３１３。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）２８９。

【0335】

ステップ３：エチル２−（メトキシメトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ナフタレン−１−イル｝アセテート（１５ｃ）の調製
エチル２−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（メトキシメトキシ）アセテート（１５ｂ）（１０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド（１９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下にトリエチルアミン（１０３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて水層をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−（メトキシメトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ナフタレン−１−イル｝アセテート（１５ｃ）（１５１ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、９６％）を黄色固体として得た。

【0336】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、４．０２〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４２１。

【0337】

ステップ４：エチル２−（メトキシメトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］アセテート（１５ｄ）の調製
トルエン（１．１ｍＬ）、水（０．５５ｍＬ）及びエタノール（０．４８ｍＬ）の混合液中の２−（メトキシメトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ナフタレン−１−イル｝アセテート（１５ｃ）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、該混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層をトルエンで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）、エチル２−（メトキシメトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］アセテート（１５ｄ）（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４８％）を無色油状物として得た。

【0338】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、４．００〜４．２７（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）４２９。

【0339】

ステップ５：エチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］−２−ヒドロキシアセテート（１５ｅ）の調製
エチル２−（メトキシメトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］アセテート（１５ｄ）（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を室温で２日間攪拌した。該混合物を真空で濃縮した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を残渣に加えた。水層をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、エチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］−２−ヒドロキシアセテート（１５ｅ）（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７４％）を無色油状物として得た。

【0340】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．２６（ｍ、４Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］＋）３４５。

【0341】

ステップ６：エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］アセテート（１５ｆ）の調製
エチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］−２−ヒドロキシアセテート（１５ｅ）（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（２．３ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で過塩素酸（０．３ｍＬ）を加えた。該混合物を−２０℃で２時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和水溶液に注いだ。水（１０ｍＬ）を加え、層分離して水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］アセテート（１５ｆ）（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４２％）を無色油状物として得た。

【0342】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９６（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．２８（ｍ、４Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７６〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）４４１。

【0343】

ステップ７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］酢酸の調製
エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液中のエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ナフタレン−１−イル］アセテート（１５ｆ）（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を７時間還流させた。該混合物を真空で濃縮し、水（２ｍＬ）を残渣に加えて水層をジエチルエーテルで抽出した（５ｍＬ）。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性化してジエチルエーテルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより（ジクロロメタン／メタノール９５／５）精製して、所望の酸（実施例１５）（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。

【0344】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．８９（ｓ、９Ｈ）、２．０３（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒｏａｄｓ、３Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３８９。

【0345】

実施例１６：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］酢酸の合成

【0346】

【化66】

【0347】

ステップ１：中間体エチル２−ヒドロキシ−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセテート（１６ａ）の調製
ジイソプロピルアミン（０．８５７ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍｉｎヘキサン、３．８２ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でアルゴン雰囲気下に滴下した。−７８℃で３０分後に、シクロヘキサノン（５００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の溶液を加えた。該混合物を１０分間攪拌してエチルグリオキサレート（トルエン中５０％、１．２２ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃に３時間３０分保ち、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で反応を停止させてジクロロメタンで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、エチル２−ヒドロキシ−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセテート（１６ａ）（４１２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、４０％、両方のジアステレオ異性体の混合物）淡黄色液体として得た。

【0348】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．３２〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０〜４．７２（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２０１。

【0349】

ステップ２：中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセテート（１６ｂ）の調製
酸化銀（１．２２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及び臭化ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ）を、エチル２−ヒドロキシ−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセテート（１６ａ）（３５２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１７．５ｍＬ）中の溶液に順に加えた。該反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この時間中に、２当量の酸化銀及び臭化ｔｅｒｔ−ブチルを反応時間の５時間後及び７時間後に加えた。反応が完結したら、混合物を濾別して濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセテート（１６ｂ）（３０３．７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６７％、両ジアステレオ異性体の混合物）を得た。

【0350】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２３及び１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．２９〜１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．５６〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３６〜４．５１（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）２７９。

【0351】

ステップ３：中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］シクロヘキサ−１−エン−１−イル｝アセテート（１６ｃ）の調製
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセテート（１６ｂ）（２７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃でアルゴン雰囲気下に加えた。−７８℃で１時間後に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の溶液を、混合物に−７８℃でゆっくり加え、それを−７８℃で１．５時間攪拌した。反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により停止させて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］シクロヘキサ−１−エン−１−イル｝アセテート（１６ｃ）の単一異性体（２７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、６７％）を得た。

【0352】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２５（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）４１１。

【0353】

ステップ４：中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］アセテート（１６ｄ）の調製
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］シクロヘキサ−１−エン−１−イル｝アセテート（１６ｃ）（２６５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の、トルエン（２．６５ｍＬ）とエタノール（０．７ｍＬ）との混合液中の溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６８２ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３９．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１９５．２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を８０℃で２０時間加熱した。次に混合物を室温で冷却して水を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）精製し、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］アセテート（１６ｄ）（１３１ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、５２％）を得た。

【0354】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０１〜１．０２（ｍ、９Ｈ）、１．３１〜１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．９６〜２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．７８〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１７〜４．２７（ｍ、４Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜６．９９（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）３９５。

【0355】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］酢酸の調製
水酸化リチウム（２３．７ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）と水（３．３ｍＬ）との混合液中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］アセテート（１６ｄ）（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を７０℃で２０時間加熱し、この間に、３当量の水酸化リチウムを反応時間の７時間後に加えた。反応が完結したら、混合物を真空で濃縮した。残渣を水とジクロロメタンとに分配した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより（ジクロロメタン／メタノール９５／５）精製して所望の酸（実施例１６）（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６３％）を得た。

【0356】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０７（ｓ、９Ｈ）、１．６７〜２．４７（ｍ、１０Ｈ）、２．７７〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）３６７。

【0357】

実施例１７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−３−イル］酢酸の合成

【0358】

【化67】

【0359】

ステップ１：中間体、エチル２−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセテート（１７ａ）の調製
窒素雰囲気下に、クロマノン（７６８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃でトリフルオロ酢酸（３．８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）及びエチルグリオキサレート（トルエン中５０％、０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を０℃で１０分間次に室温で終夜攪拌した。揮発成分を蒸発させて粗材料を分取ＴＬＣにより（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）精製して、エチル２−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセテートを無色油状物（１７ａ）（２３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、９３％、ジアステレオ異性体の混合物）として得た。

【0360】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２４〜１．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２９〜４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．４８〜４．９８（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．９０〜７．９７（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２５１。

【0361】

ステップ２：中間体エチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセテート（１７ｂ）の調製
エチル２−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセテート（１７ａ）（２３５ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（５．６ｍＬ）中の懸濁液に、−１０℃で過塩素酸（７０％、１６８μＬ）を加えた。該混合物を−５℃で５時間攪拌して、次に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセテート（１７ｂ）を固体（１３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４７％、ジアステレオ異性体の混合物）として得た。

【0362】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１７〜１．３４（ｍ、１２Ｈ）、２．９９〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．５７〜４．７２（ｍ、３Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．９２〜７．９５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）３２９。

【0363】

ステップ３：中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−クロメン−３−イル｝アセテート（１７ｃ）の調製
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセテート（１ｂ）（１４４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．４８ｍＬ）との混合液中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍｉｎテトラヒドロフラン、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でアルゴン雰囲気下に加えて、該混合物を同じ温度で１時間攪拌した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１９３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（０．１４ｍＬ）の混合液中の溶液を混合物に−７８℃でゆっくり加えて、それを同じ温度で１時間さらに攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により停止させて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−クロメン−３−イル｝アセテート（１７ｃ）（１７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８５％）を得た。

【0364】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２８〜１．３３（ｍ、１２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）４６１。

【0365】

ステップ４：中間体、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−３−イル］アセテート（１７ｄ）の調製
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−クロメン−３−イル｝アセテート（１７ｃ）（１７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、トルエン（１．６０ｍＬ）とエタノール（０．４ｍＬ）との混合液中の溶液に、炭酸ナトリウム２Ｍ（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２２．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１１１．６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を２０時間還流させた。次に混合物を室温で冷却して水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−３−イル］アセテート（１ｄ）（１２９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。

【0366】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．２９〜１．３６（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．３０（ｍ、４Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４〜６．９１（ｍ、５Ｈ）、７．０４〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝１．７，６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）４４５。

【0367】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−３−イル］酢酸（実施例）の調製
水酸化リチウム（２０．２ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）と水（２．８ｍＬ）との混合液中のエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２Ｈ−クロメン−３−イル］アセテート（１７ｄ）（１１９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を真空で濃縮して、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。水層を１Ｎ塩酸で酸性化して酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより（ジクロロメタン／メタノール９５／５）精製して、所望の酸（実施例１７）（６７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、５７％）を得た。

【0368】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１６（ｓ、９Ｈ）、２．０７〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８〜４．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７８〜６．９３（ｍ、５Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３９３。

【0369】

実施例１８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）酢酸の合成

【0370】

【化68】

【0371】

ステップ１：中間体１−メトキシ−４−［（ペンタ−３−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（１８ａ）の調製
水素化ナトリウム（油中６０％、０．５０ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の懸濁液に、窒素雰囲気下に０℃で３−ペンチン−３−オール（０．５０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０℃で３０分間攪拌して、次に１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．２１ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０８９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させて酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／ジクロロメタン３０／７０）、１−メトキシ−４−［（ペンタ−３−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（１８ａ）（１．０３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、８５％）を黄色油状物として得た。

【0372】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．８１（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。

【0373】

ステップ２：中間体３−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エチル｝−２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１８ｂ）の調製
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物（０．４２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（１０ｍＬ）を含有する封管をアルゴンで３回脱気した。１−メトキシ−４−［（ペンタ−３−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（１８ａ）（０．９４９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＮ−［（２Ｅ）−２−（フェニルメチリデン）シクロヘキシリデン］ヒドロキシルアミン（０．８５０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，９３５９−９３６４により調製した）をこの順で加えて、反応混合物を１３０℃で１６時間攪拌し続けた。該混合物を短いセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、３−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エチル｝−２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１８ｂ）（０．５６１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、３４％）を褐色油状物として得た。

【0374】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．６５〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ ２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３８８。

【0375】

ステップ３：中間体、２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）エタン−１−オール（１８ｃ）の調製
３−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エチル｝−２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１８ｂ）（０．５６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２．２１ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でゆっくり中和して（最終ｐＨ約８〜９）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９５／５）、２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）エタン−１−オール（１８ｃ）（０．２２３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５８％）をベージュのメレンゲとして得た。

【0376】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．６５〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８〜７．４９（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２６８。

【0377】

ステップ４：中間体、メチル２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセテート（１８ｄ）の調製
アセトニトリル（４ｍＬ）、四塩化炭素（４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合液中の２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）エタン−１−オール（１８ｃ）（０．１８７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の二相性溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．６１３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．００３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４５分間激しく攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈してジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。この材料をメタノール（７ｍＬ）で溶解し、混合物を０℃に冷却して塩化チオニル（０．０５１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌しながら濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り込み、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）、メチル２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセテート（１８ｄ）（０．０５０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、２４％）を無色油状物として得た。

【0378】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．６７〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２９６。

【0379】

ステップ５：中間体メチル２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセテート（１８ｅ）の調製
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下にメチル２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセテート（１８ｄ）（０．１６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌して次にＤａｖｉｓ試薬（０．２１９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２０８７〜２０８９により調製した）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液を加えた。−７８℃で７５分後、反応を塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で停止させて、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／ジクロロメタン５０／５０）、メチル２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセテート（１８ｅ）（０．１３０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、７５％）を白色メレンゲとして得た。

【0380】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．６３〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．４８（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３１２。

【0381】

ステップ６：中間体、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセテート（１８ｆ）の調製
メチル２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセテート（１８ｅ）（０．０９０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３ｍＬ）中の溶液に、過塩素酸（０．０５７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０分間室温で攪拌した。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で停止させて、酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセテート（１８ｆ）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５０％）を黄色油状物として得た。

【0382】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９５（ｓ、９Ｈ）、１．５０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｄｔ、Ｊ＝１７．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．５０（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３６８。

【0383】

ステップ７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）酢酸の調製
水酸化リチウムの水溶液（２Ｎ、０．６７８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセテート（１８ｆ）（０．０８３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に加えた。該混合物を７０℃で１４０分間攪拌した。メタノールを真空で蒸発させた。残渣を水（５ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。１Ｍ塩酸で水層のｐＨをおよそ５〜６に調節した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×８ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固し、所望の酸（実施例１８）（０．０７３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。

【0384】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．５１〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９４（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｄｔ、Ｊ＝１７．０、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．５５（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３５４。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３５２。

【0385】

実施例１９：エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］酢酸の合成

【0386】

【化69】

【0387】

ステップ１：中間体エチル２−（２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１９ａ）の調製
２−ニトロレゾルシノール（２．９５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びトルエン中５０％のエチルグリオキサレート（４．９ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下に塩化チタン（２．５ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この黒色混合物を０℃で２０分間攪拌し、次に氷（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物を２０分間攪拌して、水層をジクロロメタンで抽出した（２×４０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０次に５０／５０）、エチル２−（２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１９ａ）（３．６４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、７４％）を橙色固体として得た。

【0388】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）２５６。

【0389】

ステップ２：中間体エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセテート（１９ｂ）の調製
エチル２−（２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（１９ａ）（２．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下に０℃でｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．４１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２．５時間攪拌し、次に塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセテート（１９ｂ）（１．６８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、５８％）を橙色固体として得た。

【0390】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．１４（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．１３〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．０３（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３７０。

【0391】

ステップ３：中間体、エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセテート（１９ｃ）の調製
エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセテート（１９ｂ）（０．６０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びパラジウムチャーコール（６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で水素雰囲気下に４０分間攪拌した。次に混合物をミリポアで濾過して濾液を真空で濃縮した。残渣をトリメチルオルトアセテート（６ｍＬ）に溶解して１滴の硫酸を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌し、真空で濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に加えて、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセテート（１９ｃ）（１６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２７％）を白色固体として得、エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）アセテート（２２７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。

【0392】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、４．１０〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３６６。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３６４。

【0393】

ステップ４：中間体、エチル２−ヒドロキシ−２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセテート（１９ｄ）の調製
エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセテート（１９ｃ）（１２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（５８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をこの順で加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し（２×５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフランに溶解して、テトラヒドロフラン（０，４０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）、中間体エチル２−ヒドロキシ−２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセテート（１９ｄ）（９６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、８３％）を無色油状物として得た。

【0394】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３４２。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３４０。

【0395】

ステップ５：中間体、エチル２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１９ｅ）の調製
エチル２−ヒドロキシ−２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセテート（１９ｄ）（９６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（４．６ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で過塩素酸（０．６ｍＬ）を加えた。該混合物を−２０℃で１．２５時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。水（１５ｍＬ）を加えて層分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１９ｅ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６２％）を無色油状物として得た。

【0396】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、４．００〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３９８。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３９６。

【0397】

ステップ６：中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセテート（１９ｆ）の調製
エチル２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１９ｅ）（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びパラジウムチャーコール（１３ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）中の混合物を、室温で水素雰囲気下に１時間攪拌した。該混合物をミリポアで濾過して濾液を真空で濃縮し、中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセテート（１９ｆ）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１００％）を無色油状物として得た。

【0398】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、４．０９〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．７６（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３０８。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３０６。

【0399】

ステップ７：中間体、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］アセテート（１９ｇ）の調製
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アセテート（１９ｆ）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下にトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４時間攪拌した。Ｎ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を終夜攪拌した。水（５ｍＬ）を加えて水層をジクロロメタンで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］アセテート（１９ｇ）（８６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、９６％）を無色油状物として得た。

【0400】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、４．０４〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４４０。

【0401】

ステップ８：中間体、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］アセテート（１９ｈ）の調製
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］アセテート（１９ｇ）（８６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１．１ｍＬ）、水（０．５５ｍＬ）及びエタノール（０．４８ｍＬ）の混合液中の溶液を１１０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、次に分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］アセテート（１９ｈ）（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１４％）を無色油状物として得た。

【0402】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．００（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０１〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２２〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４２４。

【0403】

ステップ９：エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］酢酸の調製
エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液中のエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］アセテート（１９ｈ）（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させた。該混合物を真空で濃縮して、水（１ｍＬ）を残渣に加えた。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をペンタン中で粉砕して真空で濃縮し、所望の酸（実施例１９）（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、９６％）を白色固体として得た。

【0404】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９９（ｓ、９Ｈ）、２．０１〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７７〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３９６。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３９４。

【0405】

実施例２０：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）キノリン−５−イル］酢酸の合成

【0406】

【化70】

【0407】

ステップ１：中間体６−アミノキノリン−５−カルボニトリル（２０ａ）の調製
ニトロキノリン（５ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）を、エチルシアノアセテート（９．７４ｇ、８６．１３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４．８３ｇ、８６．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８７ｍＬ）中の攪拌されている溶液に加えた。該混合物を室温で２２時間攪拌した。次に溶媒を真空で除去して、残渣を、１０％塩酸で、３時間還流して加水分解した。混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化してクロロホルムで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ジクロロメタン／メタノール９５／５）、６−アミノキノリン−５−カルボニトリル（２０ａ）（３．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、７０％）を得た。

【0408】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ４．９２（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．３及び８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．６及び４．３Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）１７０。

【0409】

ステップ２：中間体６−ブロモキノリン−５−カルボニトリル（２０ｂ）の調製
アルゴン下で、臭化銅（１．５８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を、６−アミノキノリン−５−カルボニトリル（２０ａ）（１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で１０分後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２０μＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、それを６０℃で８時間加熱した。混合物を室温でさらに１０時間攪拌した。１Ｎ塩酸を混合物に加えて、それを４時間攪拌して酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で蒸発し、６−ブロモキノリン−５−カルボニトリル（２０ｂ）をベージュの固体（１．３４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、９８％）として得た。

【0410】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２３３／２３５。

【0411】

ステップ３：中間体６−ブロモキノリン−５−カルボアルデヒド（２０ｃ）の調製
窒素雰囲気下に−１０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、１１．１５ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を６−ブロモキノリン−５−カルボニトリル（２０ｂ）のトルエン（１０５ｍＬ）中の溶液にゆっくり加えた。該混合物を−５℃で５０分間攪拌した。−５℃で、５％硫酸の溶液を、該混合物に加えて、それを室温で１時間攪拌した。次に混合物を炭酸水素塩の飽和溶液で塩基性化して酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ジクロロメタン／メタノール９５／５）、６−ブロモキノリン−５−カルボアルデヒド（２０ｃ）（９００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、６８％）を得た。

【0412】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．２及び８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６及び４．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．４５〜９．４８（ｍ、１Ｈ）、１０．７２（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２３６／２３８。

【0413】

ステップ４：中間体２−（６−ブロモキノリン−５−イル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（２０ｄ）の調製
窒素雰囲気下で、トリメチルシリルシアニド（２５５μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を、０℃で６−ブロモキノリン−５−カルボアルデヒド（２０ｃ）（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３ｍＬ）中の溶液に加えた。７時間後、トリメチルシリルシアニド（２５５μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を混合物に加えて、反応を完結させた。さらに１５時間攪拌した後、反応を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で停止させてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発し、２−（６−ブロモキノリン−５−イル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（２０ｄ）（５２９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、９３％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３３５／３３７。

【0414】

ステップ５：中間体メチル２−（６−ブロモキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２０ｅ）の調製
３７％塩酸（８ｍＬ）を、２−（６−ブロモキノリン−５−イル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（２０ｄ）（５２９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液に加えた。該混合物を７０℃で４時間、５０℃で１４時間、最後に９０℃で２時間加温した。室温でメタノール（１１ｍＬ）及び３７％塩酸（１ｍＬ）を混合物に加え、それを９０℃で５時間加温した。さらにそれを室温で４８時間攪拌した。反応を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で停止させた。メタノールを蒸発させて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。粗材料を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０）、メチル２−（６−ブロモキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２０ｅ）をベージュの粉末（３２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、４９％）として得た。

【0415】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δδ３．５７（ｓ、３Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．２及び８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９〜８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６及び４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２９６／２９８。

【0416】

ステップ６：中間体メチル２−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）キノリン−５−イル］−２−ヒドロキシアセテート（２０ｆ）の調製
アルゴン雰囲気下に、炭酸ナトリウム（８８．６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、及び２−（６−ブロモキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２０ｅ）（２２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（２１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。該溶液をアルゴン下で脱気して、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱した。次に混合物を室温で冷却し、水を加えて水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５〜６／４）、メチル２−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）キノリン−５−イル］−２−ヒドロキシアセテート（２０ｆ）（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３９％）を得た。

【0417】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ２．０４〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．２４〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．８４〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．１５〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．５２〜８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．９０〜８．９２（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３５０。

【0418】

ステップ７：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）キノリン−５−イル］アセテート（２０ｇ）の調製
メチル２−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）キノリン−５−イル］−２−ヒドロキシアセテート（２０ｆ）（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（８．６ｍＬ）中の懸濁液に、−１０℃で過塩素酸（７０％、１４４μＬ）を加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌して室温で１時間さらに加温した。次に混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）キノリン−５−イル］アセテート（２０ｇ）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２４％）を得た。

【0419】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９４〜０．９５（ｍ、９Ｈ）、２．０７〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．６９（ｍ、３Ｈ）、４．２６〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、５．６０〜５．６４（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．８５〜８．０８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４０６。

【0420】

ステップ８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）キノリン−５−イル］酢酸の調製
水酸化カリウム（１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）キノリン−５−イル］アセテート（２０ｇ）（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８ｍＬ）と水（１．７７ｍＬ）との混合液中の溶液に加える。反応混合物を変換が完了するまで８５℃に加温した。次にエタノールを濃縮した。水を反応混合物に加えて、それをジクロロメタンで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（ジクロロメタン／メタノール９０／１０）、所望の酸（実施例２０）（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２１％）を得た。

【0421】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９１（ｓ、９Ｈ）、２．０４〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２４〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８８〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、８．０５〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．７０〜８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．８４〜８．８６（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３９２。

【0422】

実施例２１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］酢酸の合成

【0423】

【化71】

【0424】

ステップ１：中間体１−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタン−１−オン（２１ａ）の調製
２−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）中の溶液を２時間還流させた。室温に冷却した後、該混合物を真空で濃縮した。トルエン（２×１０ｍＬ）を加え、混合物を再び濃縮して塩化アシルを得た。カリウムエチルマロネート（６６４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の懸濁液に、窒素雰囲気下に０℃でトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（４０７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をこの順で加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌して再び冷却した後、塩化アシルのアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、０℃で冷却して１３％塩酸水溶液（４ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。次に残渣を酢酸（３．２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び硫酸（０．４ｍＬ）の混合物中で３時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を真空で濃縮した。残渣を氷水に注いで（２０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固し、１−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタン−１−オン（２１ｂ）（３８２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、７７％）を黄色油状物として得てそれをさらに精製することなく使用した。

【0425】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ２．６３（ｓ、３Ｈ）、７．４５〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0426】

ステップ２：中間体、メチル２−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（２１ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合液中の１−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタン−１−オン（２１ａ）（３８２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（３１７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（８９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜攪拌した。室温に冷却した後、該混合物をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解して０．５ＭのＮａＯＨで洗浄した（３×１５ｍＬ）。水層を３７％塩酸でｐＨ３まで酸性化して、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中で５滴の硫酸の存在下で１時間還流させた。混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解して重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固し、メチル２−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（２１ｂ）（２９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４２％）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。

【0427】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0428】

ステップ３：中間体メチル２−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２１ｃ）の調製
メチル２−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（２１ｂ）（３３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（２０ｍＬ）中の溶液に、−１５℃で過塩素酸（３ｍＬ）を加えた。該混合物を−１５℃で２時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いだ（５０ｍＬ）。層分離して水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２１ｃ）（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５４％）を黄色油状物として得た。

【0429】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２２（ｓ、９Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0430】

ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アセテート（２１ｄ）の調製
メチル２−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２１ｃ）（１３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１４５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の混合物を、１時間照射した（２００Ｗ、８０℃）。該混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アセテート（２１ｄ）（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、７０％）を黄色油状物として得た。

【0431】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０３及び１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０５〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．２４〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．８３及び４．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８２〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７〜７．９３（ｍ、１Ｈ）。

【0432】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］酢酸の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］アセテート（２１ｄ）（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．１６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。補完の水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌を２４時間継続した。次に溶液を一塩基性リン酸ナトリウム溶液で酸性化して酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を最初にフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル１０／９０）、次にアセトニトリルと水の混合物中で粉砕しして、所望の酸（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得た。

【0433】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δδ０．９５（ｓ、９Ｈ）、１．９４〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、６．７８〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、１２．６５（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４０７。

【0434】

実施例２２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸の合成

【0435】

【化72】

【0436】

ステップ１：中間体１−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）エタン−１−オン（２２ａ）の調製
実施例２１のステップ１で記載した手順を使用して、２−ブロモ−６−メチル安息香酸（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を１−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）エタン−１−オン（２２ａ）（６８４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、６９％）に変換すると橙色油状物となり、それをさらに精製することなく使用した。

【0437】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、７．１２〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0438】

ステップ２：中間体メチル２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（２２ｂ）の調製
実施例２１のステップ２に記載した手順を使用して、１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタン−１−オン（２２ａ）（６８４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、メチル２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（２２ｂ）（７５７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、９１％）に変換すると橙色油状物となり、それをさらに精製することなく使用した。

【0439】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0440】

ステップ３：中間体メチル２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２２ｃ）の調製
実施例２１のステップ３に記載した手順を使用して、メチル２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（２２ｂ）（７５６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を変換すると、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）で精製後、ベージュの固体としてメチル２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２２ｃ）（２４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２７％）が得られた。

【0441】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．２２（ｓ、９Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0442】

ステップ４：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセテート（２２ｄ）の調製
実施例２１のステップ４に記載した手順を使用して、メチル２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２２ｃ）（１２４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製後（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセテート（２２ｄ）（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、６４％）を黄色油状物として得た。

【0443】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９１（ｓ、９Ｈ）、２．０３〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６〜７．２０（ｍ、５Ｈ）。

【0444】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸の調製
実施例２１のステップ５に記載した手順を使用して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］アセテート（２２ｄ）（２６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで（シクロヘキサン／酢酸エチル１０／９０）で精製し、アセトニトリルと水の混合液中で再結晶後、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−メチルフェニル］酢酸（実施例２２）を（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２３％）を白色固体として得た。

【0445】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δδ０．８２（ｓ、９Ｈ）、１．９３〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６８〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜７．２０（ｍ、５Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３５３。

【0446】

実施例２３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェニル−フェニル］酢酸の合成

【0447】

【化73】

【0448】

ステップ１：中間体５−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２３ａ）の調製
４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下にＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．３５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌して水中に注ぎ（１００ｍＬ）、水層をジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル４０／６０）、５−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２３ａ）（１．４７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、９３％）を無色油状物として得た。

【0449】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）。

【0450】

ステップ２：中間体４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ベンズアルデヒド（２３ｂ）の調製
トルエン（１９ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合液中の５−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２３ａ）（１．４５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．７０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１．５７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流させた。該混合物を水中に注いだ（２０ｍＬ）。水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）、メチル４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ベンズアルデヒド（２３ｂ）（１．１８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。

【0451】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ２．０３〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）。

【0452】

ステップ３：中間体２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（２３ｃ）の調製
４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ベンズアルデヒド（２３ｂ）（１．３０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下にヨウ化亜鉛（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（０．５４ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を順に加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、層分離して水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（２３ｃ）（１．５０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、９８％）を得た。

【0453】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．０６（ｓ、９Ｈ）、２．０４〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、６．８４〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0454】

ステップ４：中間体メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］−２−ヒドロキシアセテート（２３ｄ）の調製
２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（２３ｃ）（４．８ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を３Ｍ塩酸メタノール溶液（３７ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）中に溶解して１０日間攪拌し、３Ｍ塩酸メタノール溶液（１８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を毎日加えた。該混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０次に８０／２０）、メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］−２−ヒドロキシアセテート（２３ｄ）（１．３９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、３０％）を橙色固体として得た。

【0455】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ２．０３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．２１〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．４３（ｍ、６Ｈ）。

【0456】

ステップ５：中間体メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２３ｅ）の調製
メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］−２−ヒドロキシアセテート（２３ｄ）（１．３６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（６４ｍＬ）中の溶液に、−１０℃で過塩素酸（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を−１０℃で１時間、次に０℃で１時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。層分離して水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８５／１５）、メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２３ｅ）（４６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３０％）を無色油状物として得た。

【0457】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９８（ｓ、９Ｈ）、２．０３〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８３〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0458】

ステップ６：中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２３ｆ）の調製
メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２３ｅ）（４１７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８０ｍＬ）中の溶液を終夜Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化した（Ｈ−ｃｕｂｅ）。次に該溶液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８５／１５次に７５／２５）、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２３ｆ）（３１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、９４％）を白色発泡体として得た。

【0459】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ δ０．９７（ｓ、９Ｈ）、２．０４〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．２３〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0460】

ステップ７：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］アセテート（２３ｇ）の調製
メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２３ｆ）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の混合物に、０℃で窒素雰囲気下にＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４３３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて水層をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］アセテート（２３ｇ）（４７０ｍｇ）を無色油状物として得た。

【0461】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．９９（ｓ、９Ｈ）、２．０５〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．２４〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0462】

ステップ８：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェニル−フェニル］アセテート（２３ｈ）の調製
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］アセテート（２３ｇ）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の混合物を１時間照射した（２００Ｗ、８０℃）。該混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェニルフェニル］アセテート（２３ｈ）（３７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、４１％）を無色油状物として得た。

【0463】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０３（ｓ、９Ｈ）、２．０３〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．２４〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0464】

ステップ９：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェニル−フェニル］酢酸の調製
エタノール（２．１ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−フェニル−フェニル］アセテート（２３ｈ）（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で２４時間攪拌した。水酸化カリウム（１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて該混合物を６時間攪拌した。エタノールを真空で蒸発させて、リン酸一ナトリウムの１０％水溶液をｐＨが酸性になるまで加えた。固体を濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解して、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル１０／９０）、所望の酸（実施例２３）（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。

【0465】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．０２（ｓ、９Ｈ）、２．０５〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．６２（ｍ、１０Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋ＮＨ₄］＋）４３４。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４１５。

【0466】

実施例２４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］酢酸の合成

【0467】

【化74】

【0468】

ステップ１：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］アセテート（２４ａ）の調製
ジオキサン（１．２ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］アセテート（２３ｇ）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間照射した（２００Ｗ、８０℃）。該混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０次に５０／５０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］アセテート（２４ａ）（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５０％）を無色油状物として得た。

【0469】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ１．００（ｓ、９Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。

【0470】

ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］酢酸の調製
エタノール（２．９ｍＬ）と水（１．１ｍＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］アセテート（２４ａ）（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で２４時間攪拌した。水酸化カリウム（１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を６時間攪拌した。エタノールを真空で蒸発させて、リン酸一ナトリウムの１０％水溶液をｐＨが酸性になるまでを加えた。固体を濾過して酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル１０／９０次にジクロロメタン／メタノール９０／１０）、所望の酸（実施例２４）（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得た。

【0471】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δδ０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．９５〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４２１。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４１９。

【0472】

実施例２５：２−［４−ベンジル−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−オキソ−２，３、４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の合成

【0473】

【化75】

【0474】

ステップ１：中間体、２−ブロモ−３−シアノ−６−フルオロ安息香酸（２５ａ）の調製
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルアミン（１．０５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で加えた。該溶液を−１０℃で１５分間加温した。次に該混合物を−７８℃で３０分間冷却して、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後、注射器を用いて二酸化炭素（気体）で混合物を５分間泡立てた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌して、室温で１５時間加温した。次に混合物を水で反応停止させ、２０分間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム（１０％）で３回抽出した。水層を塩酸（６Ｎ）で酸性化してジクロロメタンで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発し、２−ブロモ−３−シアノ−６−フルオロ安息香酸（２５ａ）を橙色粉末（７００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、６３％）として得た。

【0475】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ７．２６〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．４及び８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）２４２／２４４。

【0476】

ステップ２：中間体ベンジル（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝）アミン（２５ｂ）の調製
アルゴン雰囲気下０℃で、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（９９７ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を、２−（ベンジルアミノ）エタン−１−オール（１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８０．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。該反応混合物を室温で６時間攪拌したままにした。次にジエチルエーテル及び水を加えて、水性相をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール９５／５）、ベンジル（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝）アミン（２５ｂ）（１．１７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６７％）を無色油状物として得た。

【0477】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ），７．２４〜７．３３（ｍ、５Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２６６。

【0478】

ステップ３：中間体４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−カルボニトリル（２５ｅ）の調製（３ステップ）
２−ブロモ−３−シアノ−６−フルオロ安息香酸（２５ａ）（９９３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２０ｍＬ）中の溶液を８５℃で３時間加熱した。該混合物をトルエンと共に２回共沸させた。残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に希釈して、０℃でトリエチルアミン（８５１μＬ、６．１０ｍｍｏｌ）及びベンジル−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝）アミン（２５ｂ）（１．０８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１５時間ゆっくり加温した。水を混合物に加えて、それを酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）、保護された中間体（２５ｃ）（１．７６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。

【0479】

窒素雰囲気下で、生じた生成物（２５ｃ）をジオキサンに溶解して、塩酸（４Ｍｉｎジオキサン、２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）により室温で１８時間、さらに５０℃で２時間処理した。次に溶媒を真空で除去して、残渣を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で塩基性化して酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルで濾過して、粗生成物Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−シアノ−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（２５ｄ）（８７５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３７７／３７９。

【0480】

窒素雰囲気下で、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、鉱油に分散、１２０．５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、（２５ｂ）（８７４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１１．４ｍＬ）中の溶液に加えた。１時間後、該混合物を室温で５時間加温した。次に混合物を水により加水分解して、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／酢酸エチル９５／５）、４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−カルボニトリル（２５ｅ）（３４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２４％）を白色固体として得た。

【0481】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ３．４２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３５７／３５９。

【0482】

ステップ４：中間体、４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−カルボアルデヒド（２５ｆ）の調製
窒素雰囲気下に−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−カルボニトリル（２５ｅ）（２１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に滴下した。該混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。次に混合物を塩酸（１Ｎ）で加水分解して室温で加温した。ジクロロメタンで抽出後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で蒸発した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０）、４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−カルボアルデヒド（２５ｆ）（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。

【0483】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δδ３．４３〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３６０／３６２。

【0484】

ステップ５：中間体、２−（４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（２５ｇ）の調製
窒素雰囲気下で、トリメチルシリルシアニド（４６μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、０℃で４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−カルボアルデヒド（２５ｆ）（１１０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．９ｍＬ）中の溶液に加えた。室温で４時間後に、反応を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で停止させてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発し、２−（４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（２５ｇ）（１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、９３．５％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0485】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ０．２８（ｓ、９Ｈ）、３．２９〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４５９／４６１。

【0486】

ステップ６：中間体メチル２−（４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２５ｈ）の調製
窒素雰囲気下で、塩化アセチル（４０６μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を−１０℃で無水メタノール（０．７ｍＬ）に加えた。該混合物を３０分間攪拌した。メタノール（０．４ｍＬ）とジクロロメタン（０．５ｍＬ）との混合液中の２−（４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル（２５ｇ）の溶液を、上記の混合物に加えて、それを０℃で４時間、次に室温でさらに２時間攪拌した。濃縮した後、混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応停止させてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（ジクロロメタン／メタノール９８／２）、メチル２−（４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２５ｈ）（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４３％）を得た。

【0487】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ３．３３〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９７〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、５．７１〜５．７２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．４３（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４２０／４２２。

【0488】

ステップ７：中間体メチル２−（４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２５ｉ）の調製
メチル２−（４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−ヒドロキシアセテート（２５ｈ）（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（７３７μＬ）中の懸濁液に、−１０℃で過塩素酸（７０％、２２μＬ）を加えた。該混合物を−１０℃で１時間攪拌した。次に混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０）、メチル２−（４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２５ｉ）（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。

【0489】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．２４（ｓ、９Ｈ）、３．３０〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９６〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．８２〜４．９１（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、７．０３〜７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．７１〜７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４７６／４７８。

【0490】

ステップ８：中間体メチル２−［４−ベンジル−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２５ｊ）の調製
アルゴン雰囲気下で、メチル２−（４−ベンジル−６−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２５ｉ）（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（２８．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１１．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｈ₂Ｏ（２．３ｍＬ／０．７ｍＬ）に溶解した。該溶液をアルゴン下で脱気して、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温で冷却し、水を加えて水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０）、メチル２−［４−ベンジル−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２５ｊ）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３６％）を得た。

【0491】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ０．９８及び１．０１（ｓ、９Ｈ）、２．０２〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６３及び３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．００〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．２２〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、５．０７及び５．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８１〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．６及び９．７Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）５３０。

【0492】

ステップ９：２−［４−ベンジル−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の調製
メチル２−［４−ベンジル−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（２５ｊ）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のエタノール／水（０．４５ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液を、８５℃に５時間加温した。エタノールを蒸発させて水を反応混合物に加え、それをジクロロメタンで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２まで酸性化して、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発し、所望の酸（実施例２５）（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６５％）を白色粉末として得た。

【0493】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．０３及び１．０７（ｓ、９Ｈ）、２．０１〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．０２〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４８〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、５．０７及び５．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７８〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）５１４。

【0494】

実施例２６：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］酢酸の合成

【0495】

【化76】

【0496】

ステップ１：中間体（２Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチリデン）シクロヘキサン−１−オン（２６ａ）の調製
クロマン−６−カルボアルデヒド（０．８６５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアンモニウムジメチルカルバメート（ＤＩＭＣＡＲＢ、３ｍＬ）に室温で攪拌しながら加えた。ガスが発生した。該溶液を５０℃に加熱して、シクロヘキサノン（１．１０ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５０℃で４時間後、反応混合物を０．５Ｍ硫酸（３０ｍＬ）で酸性化してジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／ジエチルエーテル：９０／１０〜８０／２０）、（２Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチリデン）シクロヘキサン−１−オン（２６ａ）（１．０５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、８２％）を黄色固体として得た。

【0497】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．７３〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２４３。

【0498】

ステップ２：中間体Ｎ−［（２Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチリデン）シクロヘキシリデン］ヒドロキシルアミン（２６ｂ）の調製
（２Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチリデン）シクロヘキサン−１−オン（２６ａ）（１．９２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１０ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して還流させ、１０Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を滴下して、還流を２時間３０分継続した。反応中に生成した沈殿を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に取り込み、水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、Ｎ−［（２Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチリデン）シクロヘキシリデン］ヒドロキシルアミン（２６ｂ）（１．８３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。

【0499】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．５８〜１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９５〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２５８。

【0500】

ステップ３：中間体４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エチル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２６ｃ）の調製
実施例１８のステップ２に記載した手順を使用して、１−メトキシ−４−［（ペンタ−３−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（１８ａ）（１．５０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（２Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチリデン）シクロヘキシリデン］ヒドロキシルアミン（２６ｂ）（１．７２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エチル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２６ｃ）（０．９３２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３１％）に誘導して、褐色油状物として得た。

【0501】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６６〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４４４。

【0502】

ステップ４：中間体２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］エタン−１−オール（２６ｄ）の調製
実施例１８のステップ３に記載した手順を使用して、中間体４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エチル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２６ｃ）（０．９０７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製（ジクロロメタン／メタノール１００／０〜９０／１０）した後、２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］エタン−１−オール（２６ｄ）（０．６６２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１００％）をベージュのメレンゲとして得た。

【0503】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．６５〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ、７Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３２４。

【0504】

ステップ５：中間体、メチル２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］アセテート（２６ｅ）の調製
２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］エタン−１−オール（２６ｄ）（０．６６５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）一水和物（２．７８ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．５ｍＬ）に溶解した。テトラｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ、０．０７２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で４０分間攪拌した。反応を過剰の２−プロパノール（３ｍＬ）で停止させて真空で濃縮した。水（１０ｍＬ）を加えて、ｐＨを１Ｎ塩酸溶液の添加により４〜５に調節した。水性相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。この材料をメタノールに溶解し（１５ｍＬ）、混合物を０℃に冷却して塩化チオニル（０．３６５ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌したままにして濃縮し乾燥させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り込み、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）、メチル２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］アセテート（２６ｅ）（０．２３２ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、３２％）をベージュの固体として得た。

【0505】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．６２〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔｄ、Ｊ＝２．２、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３５２。

【0506】

ステップ６：中間体、メチル２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−ヒドロキシアセテート（２６ｆ）の調製
実施例１８のステップ５に記載した手順を使用して、中間体メチル２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］アセテート（２６ｅ）（０．２１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製（シクロヘキサン／酢酸エチル５０／５０）した後、メチル２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−ヒドロキシアセテート（２６ｆ）（０．２２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、９８％）を、黄色油状物として得る。

【0507】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．６３〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２及び２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０９及び３．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０及び３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７９〜６．８６（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）３６８。

【0508】

ステップ７：中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］アセテート（２６ｇ）の調製
実施例１８のステップ６に記載した手順を使用して、中間体メチル２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−ヒドロキシアセテート（２６ｆ）（０．２２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）した後、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］アセテート（２６ｇ）（０．１４０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、５５％）を無色油状物として得る。

【0509】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．４６〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．９８〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．３４〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｂｒｏａｄｓ、３Ｈ）、２．７０〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６７及び３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６及び４．９７（ｓ、１Ｈ）、６．７５〜６．９８（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４２４。

【0510】

ステップ８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］酢酸の調製
実施例１８のステップ７に記載した手順を使用して、中間体メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］アセテート（２６ｇ）（０．１４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を変換し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］酢酸（実施例２６）（０．０８２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６０％）を黄色油状物として得る。

【0511】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ０．９９（ｓ、９Ｈ）、１．５１〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．９９〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．６４及び２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６９〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４及び５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７７〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．２０及び７．２２（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４１０。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４０８。

【0512】

実施例２７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］酢酸の合成

【0513】

【化77】

【0514】

ステップ１：中間体、３，６−ジメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７ａ）の調製
２，５−ジメチルフェノール（７．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３０．１ｍＬ、０．２１２ｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（８．１７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１５分間攪拌した後、パラホルムアルデヒド（１１．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。アセトニトリルを蒸発真空により除去して、残渣に１０％塩酸溶液を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌して、ジクロロメタンで抽出した（２×４０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ジクロロメタン）、３，６−ジメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７ａ）（３．５６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、４２％）を得た。

【0515】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１２．１８（ｓ、１Ｈ）。

【0516】

ステップ２：中間体、２−ホルミル−３，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２７ｂ）の調製
３，６−ジメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７ａ）（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物に、０℃で窒素雰囲気下にＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．５６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えて水層をジクロロメタンで抽出し（２×２０ｍＬ）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／ジクロロメタン５０／５０）、２−ホルミル−３，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２７ｂ）（１．６６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、８９％）を得た。

【0517】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）。

【0518】

ステップ３：中間体、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルベンズアルデヒド（２７ｃ）の調製
トルエン（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合液中の、２−ホルミル−３，６−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２７ｂ）（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４４９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（３５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（６２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間照射した（２００Ｗ、８０℃）。混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルベンズアルデヒド（２７ｃ）（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、５７％）を黄色油状物として得た。

【0519】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．９８〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．７８〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８３〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）。

【0520】

ステップ４：中間体２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセトニトリル（２７ｄ）の調製
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルベンズアルデヒド（２７ｃ）（８００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下にヨウ化亜鉛（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（３７２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、層分離して水層をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をメタノール（４ｍＬ）中の３Ｎ塩酸に溶解して終夜室温で攪拌し、次に真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセトニトリル（２７ｄ）（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、７９％）を黄色油状物として得た。

【0521】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．００（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６３及び２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７８〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０〜６．８８（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0522】

ステップ５：中間体、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセテート（２７ｅ）の調製
２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセトニトリル（２７ｄ）（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の１２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。該混合物をジクロロメタンで抽出し（２×１０ｍＬ）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸（０．５ｍＬ）を加えて混合物を１６時間還流させた。メタノールを真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセテート（２７ｅ）（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２０％）を褐色固体として得た。

【0523】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２９及び２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７８〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７０及び３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．２１〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0524】

ステップ６：中間体、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］アセテート（２７ｆ）の調製
メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］−２−ヒドロキシアセテート（２７ｅ）（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（１０ｍＬ）中の溶液に、−１５℃で過塩素酸（１．４５ｍＬ）を加えた。該混合物を−１５℃で２時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いだ（３０ｍＬ）。層分離して水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９７／３次に（９０／１０））、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］アセテート（２７ｆ）（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、８％）を得た。

【0525】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９９（ｓ、９Ｈ）、１．９８及び１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６５及び３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．２４〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．０５及び５．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７９〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0526】

ステップ７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］酢酸の調製
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（０．７ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び１Ｍ水酸化リチウム溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合液中の、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３，６−ジメチルフェニル］アセテート（２７ｆ）（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２０時間攪拌した。２Ｍ塩酸をｐＨ３になるまで加えた。固体を濾過して水で洗浄し、所望の酸（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、８４％）を黄色固体として得た。

【0527】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．００（ｓ、９Ｈ）、２．００〜２．０５（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２２〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、６．７９〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３６７。

【0528】

実施例２８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸の合成

【0529】

【化78】

【0530】

ステップ１：中間体、メチル２−ブロモ−３−メチルベンゾエート（２８ａ）の調製
２−ブロモ−３−メチル安息香酸（５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．５ｍＬ）の無水メタノール（１００ｍＬ）中の混合物を２０時間還流し、次に真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、メチル２−ブロモ−３−メチルベンゾエート（２８ａ）（４．４３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、８３％）を得た。

【0531】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0532】

ステップ２：中間体、メチル２−ブロモ−３−ホルミルベンゾエート（２８ｂ）の調製
メチル２−ブロモ−３−メチルベンゾエート（２８ａ）（３．３５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．２０ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（３６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１５分間脱気して終夜還流させた。混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を４０％ジエチルアミン（４６ｍＬ）に溶解して６０℃で１５分間照射した（２００Ｗ）。溶液をジクロロメタンで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、メチル２−ブロモ−３−ホルミルベンゾエート（２８ｂ）（２．１２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、５８％）を白色固体として得た。

【0533】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）。

【0534】

ステップ３：中間体、メチル２−ブロモ−３−｛シアノ［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（２８ｃ）の調製
メチル２−ブロモ−３−ホルミルベンゾエート（２８ｂ）（１．３９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下にヨウ化亜鉛（１８１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（０．８９ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を順に加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、層分離して水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮して、メチル２−ブロモ−３−｛シアノ［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（２８ｃ）（１．８４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。

【0535】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．２７（ｓ、９Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0536】

ステップ４：中間体、メチル２−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（２８ｄ）の調製
メチル２−ブロモ−３−｛シアノ［（トリメチルシリル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（２８ｃ）（１．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、メタノール中の３Ｍ塩酸溶液（３５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）に溶解して室温で２日間攪拌した。メタノール中の３Ｍ塩酸溶液（１８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を、反応が完結するまで毎日加えた（１０日）。混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７５／２５次に６０／４０）、メチル２−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（２８ｄ）（１．１２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、７０％）を黄色油状物として得た。

【0537】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0538】

ステップ５：中間体、メチル２−ブロモ−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ベンゾエート（２８ｅ）の調製
メチル２−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（２８ｄ）（１．７０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（１０７ｍＬ）中の溶液に、−１０℃で過塩素酸（１７ｍＬ）を加えた。該混合物を−１０℃で１時間、次に０℃で１時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。層分離して水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０次に６５／３５）、メチル２−ブロモ−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ベンゾエート（２８ｅ）（１．４３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、７１％）を無色油状物として得た。

【0539】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２２（ｓ、９Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0540】

ステップ６：中間体、メチル３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ベンゾエート（２８ｆ）の調製
メチル２−ブロモ−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ベンゾエート（２８ｅ）（３００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（３０４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（４８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．６ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）中の混合物を３×１時間照射した（２００Ｗ、８０℃）。混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ベンゾエート（２８ｆ）（３３９ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、９８％）を黄色油状物として得た。

【0541】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．００（ｓ、９Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５９及び３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６２及び３．６４（ｓ、３Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．９８及び５．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７８〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜８７（ｍ、１Ｈ）。

【0542】

ステップ７：中間体２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸（２８ｇ）の調製
メチル３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ベンゾエート（２８ｆ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。１Ｍ塩酸（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び塩水（１０ｍＬ）を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル３０／７０）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸（２８ｇ）（１７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、８９％）を黄色油状物として得た。

【0543】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．００及び１．０１（ｓ、９Ｈ）、１．９５〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５７及び３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．２３〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．０６及び５．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７５〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．７４（ｍ、１Ｈ）。

【0544】

ステップ８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸の調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸（２８ｇ）（２７０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、１滴のシクロヘキシルアミンの存在下０℃で窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの３Ｍ溶液（１．３６ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間攪拌した後、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの３Ｍ溶液（０．９０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物終夜攪拌して塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（酢酸エチル／メタノール９５／５次に８０／２０）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸（実施例２８）（１２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５０％）を白色固体として得た。

【0545】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０６（ｓ、９Ｈ）、２．０４〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３７〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．９２及び４．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８１〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３６９。

【0546】

実施例２９：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（メトキシメチル）フェニル］酢酸の合成

【0547】

【化79】

【0548】

ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（メトキシメチル）フェニル］酢酸の調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸（実施例２８）（１２１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素雰囲気下に、油中６０％の水素化ナトリウム（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５分間攪拌してヨードメタンを加えた（０．０３ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）。次に混合物を室温で２４時間攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍＬ）を加えた。Ｎａ₂ＨＰＯ₄をｐＨ３になるまで加えて、水層を酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ジクロロメタン／メタノール９９／１次に９５／５）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−（メトキシメチル）フェニル］酢酸（実施例２９）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３２％）を無色油状物として得た。

【0549】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０３（ｓ、９Ｈ）、２．０４〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、４．０７〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．９３及び４．９５（ｓ、１Ｈ）、６．７９〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３８３。

【0550】

実施例３０：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］フェニル］酢酸の合成

【0551】

【化80】

【0552】

ステップ１：中間体３−（３−クロロフェニル）ピリジン（３０ａ）の調製
トルエン（７．５ｍＬ）、エタノール（２．５ｍＬ）及び水（２．８ｍＬ）の混合液中の３−クロロフェニルボロン酸（２３９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（２８５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７６８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で終夜攪拌した。トルエン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えて、層分離して水層をトルエン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７５／２５）、３−（３−クロロフェニル）ピリジン（３０ａ）（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、９０％）を得た。

【0553】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３８〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８７〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）。

【0554】

ステップ２：中間体、３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（３０ｂ）の調製
３−（３−クロロフェニル）ピリジン（３０ａ）（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ビピナコラトジボロン（２０９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．６ｍＬ）中の混合物を１時間照射した（２００Ｗ、８０℃）。該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈してセライトで濾過した。水（１０ｍＬ）を濾液に加えて、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ジクロロメタン／酢酸エチル８５／１５）、３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（３０ｂ）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５２％）を淡黄色固体として得た。

【0555】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３７（ｓ、１２Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）。

【0556】

ステップ３：中間体、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］フェニル］アセテートの調製（３０ｃ）
ジオキサン（１．９ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］フェニル］アセテート（２３ｇ）（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（３０ｂ）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間照射した（２００Ｗ、８０℃）。混合物を水（１０ｍＬ）中に注いで、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０次に６５／４５）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］フェニル］アセテート（３０ｃ）（１５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、９０％）を無色油状物として得た。

【0557】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０３（ｓ、９Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．２４〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．６９（ｍ、６Ｈ）、７．７６〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．０３〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）。

【0558】

ステップ４：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］フェニル］酢酸の調製
エタノール（８．７ｍＬ）と水（３．３ｍＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］フェニル］アセテート（３０ｃ）（１６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で１６時間攪拌した。水酸化カリウム（２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を８時間攪拌した。エタノールを真空で蒸発させて、リン酸一ナトリウムの１０％水溶液をｐＨが酸性になるまで加えた。固体を濾過して酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ジクロロメタン／メタノール９５／５）、所望の酸（実施例３０）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４４％）を橙色固体として得た。

【0559】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．９４〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７２〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４９４。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４９２。

【0560】

実施例３１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（ジエチルカルバモイル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］酢酸の合成

【0561】

【化81】

【0562】

ステップ１：中間体メチル２−（２−ブロモ−３−ホルミルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（３１ａ）の調製
メチル２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（１１ｃ）（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えて還流を２時間継続した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈して、炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をジオキサン（６ｍＬ）に溶解して、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２５７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物終夜還流させて次に真空で濃縮した。残渣酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解して、塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（２−ブロモ−３−ホルミルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（３１ａ）（１２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６０％）を無色油状物として得た。

【0563】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２４（ｓ、９Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）。

【0564】

ステップ２：中間体、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ホルミルフェニル］アセテート（３１ｂ）の調製
ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液中のメチル２−（２−ブロモ−３−ホルミルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（３１ａ）（１２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（１４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で終夜加熱した。該混合物を水（５ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ホルミルフェニル］アセテート（３１ｂ）（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７０％）を黄色油状物として得た。

【0565】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０１〜１．０５（ｍ、９Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６５及び３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．２４〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、５．０１〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）。

【0566】

ステップ３：中間体、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）安息香酸（３１ｃ）の調製
アセトニトリル（２００μＬ）と水（５０μＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−ホルミルフェニル］アセテート（３１ｂ）（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２７０μＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を５５℃で３日間加熱した。亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（２ｍＬ）及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間室温で攪拌して、ジエチルエーテルで抽出した（２×５ｍＬ）。水層を１Ｍ塩酸で酸性化してジエチルエーテルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）安息香酸（３１ｃ）（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、３５％）を黄色油状物として得た。

【0567】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．００（ｓ、９Ｈ）、２．００〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６２及び３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．２１〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．９６及び４．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７６〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．８４〜７．９０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３９７。

【0568】

ステップ４：中間体、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（ジエチルカルバモイル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］アセテート（３１ｄ）の調製
３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）安息香酸（３１ｃ）（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌して水（５ｍＬ）中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル５０／５０）、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（ジエチルカルバモイル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］アセテート（３１ｄ）（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、８９％）を黄色油状物として得た。

【0569】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．６１〜０．７１（ｍ、３Ｈ）、０．８２〜０．９７（ｍ、９Ｈ）、１．１０〜１．１２（ｍ、３Ｈ）、１．９４〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．９４〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５２及び３．５４（ｓ、１Ｈ）、３．７１及び３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．９７〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７１〜７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．７４（ｍ、１Ｈ）。

【0570】

ステップ５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（ジエチルカルバモイル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］酢酸の調製
エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［３−（ジエチルカルバモイル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）フェニル］アセテート（３１ｄ）（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で９０分間攪拌した。エタノールを真空で蒸発させた。残渣を水（２ｍＬ）で希釈して、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性化してジエチルエーテルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をペンタン中で粉砕して真空で濃縮し、所望の酸（実施例３１）（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。

【0571】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．６４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６及び０．９８（ｓ、８Ｈ）、１．０８及び１．０９（ｓ、１Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．９２〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．８８及び４．９１及び５．０６及び５．１１（ｓ、１Ｈ）、６．６６〜６．８３１（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．５０（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）４４０。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４３８。

【0572】

実施例３２：（２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸の合成

【0573】

【化82】

【0574】

ステップ１：中間体、２−クロロ−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド（３２ａ）の調製
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２５μＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチルシクロヘキサノン（４５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）中の溶液に加えた。混合物を１１０℃で３時間攪拌し、室温に冷却して氷と酢酸エチルの混合物で反応停止させた。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発し、２−クロロ−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド（３２ａ）（５２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、８５％）を得た。

【0575】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．６２〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）。

【0576】

ステップ２：中間体、２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド（３２ｂ）の調製
窒素雰囲気下で、２−クロロ−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド（３２ａ）（５２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、パラジウムジアセテート（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（７８１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（９６５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の溶液を７０℃で３時間攪拌した。次に混合物を室温で冷却して、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ジクロロメタン）、２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド（３２ｂ）（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、４９％）を得た。

【0577】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、６．７２〜６．８２（ｍ、３Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２７１。

【0578】

ステップ３：中間体メチル（２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ヒドロキシ−アセテート（３２ｃ）の調製
実施例２５のステップ５及びステップ６に記載した手順を使用して、中間体２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド（３２ｂ）（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製（ジクロロメタン／酢酸エチル９５／５）した後、メチル（２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ヒドロキシ−アセテート（３２ｃ）（２００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、４１％）を得た。

【0579】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９３〜０．９７（４ｓ、６Ｈ）、１．５１〜１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．９７〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７４及び３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．１６〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．４３及び４．４４（ｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．８１（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）３５３。

【0580】

ステップ４：中間体、メチル（２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセテート（３２ｄ）の調製
窒素雰囲気下で、過塩素酸（７０％、０．２５ｍＬ）を、−１０℃でメチル（２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ヒドロキシ−アセテート（３２ｃ）（２００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（６．３ｍＬ）中の溶液に加えた。１時間後、反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で停止させてジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で蒸発した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８５／１５）、メチル（２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセテート（３２ｄ）を白色固体（１６０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、６８％）として得た。

【0581】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．８５及び０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９７及び０．９８（ｓ、３Ｈ）、１．００及び１．０１（ｓ、９Ｈ）、１．４８〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６５及び３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．１８〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．３１及び４．３３（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．８２（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）４０９。

【0582】

ステップ５：（２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸の調製
実施例２５のステップ９に記載した手順を使用して、中間体メチル（２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセテート（３２ｄ）（１６０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を変換して、分取ＴＬＣにより（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）精製後、（２−１−ベンゾピラン−６−イル−３，３−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸（実施例３２）（５１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。

【0583】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、１．０４及び１．０５（ｓ、３Ｈ）、１．０８及び１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．５２〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４２及び４．４４（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３７１。

【0584】

実施例３３：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成

【0585】

【化83】

【0586】

ステップ１：中間体１−（メトキシメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３ａ）の調製
３−（トリフルオロメチル）フェノール（２．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３６ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下に０℃でジイソプロピルエチルアミン（６．４４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．１ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を順に加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加えた。層分離して、水層をジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ）。合わせた有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮して、１−（メトキシメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３ａ）（２．５３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、９０％）を淡黄色油状物として得た。

【0587】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．４９（ｓ、３Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0588】

ステップ２：中間体エチル２−［２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３３ｂ）の調製
窒素雰囲気下に、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１．９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（３．０４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に−７８℃で加えた。混合物を１５分間攪拌した後、１−（メトキシメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３ａ）（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。該混合物を−７８℃で９０分間攪拌して、塩化エチルオキサリル（０．７５ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でカニューレを通して加えた。混合物を−７８℃で４５分間攪拌して水（４０ｍＬ）を加えた。層分離して水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、エチル２−［２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３３ｂ）（２７８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３７％）を黄色油状物として得た。

【0589】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0590】

ステップ３：中間体、エチル２−ヒドロキシ−２−［２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｃ）の調製
エチル２−［２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３３ｂ）（２７８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下で、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌して、水（２ｍＬ）を加えた。メタノールを真空で蒸発させて、生じた溶液を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、エチル２−ヒドロキシ−２−［２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｃ）（２６７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得、それをさらに精製することなく使用した。

【0591】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、４．１３〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１５〜５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．４１（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ］＋）３３１。

【0592】

ステップ４：中間体、エチル２−ヒドロキシ−２−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｄ）の調製
エチル２−ヒドロキシ−２−［２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｃ）（５５４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、３Ｎ塩酸（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を、６５℃で３時間３０分加熱した。テトラヒドロフランを真空で除去した。水（１０ｍＬ）を残渣に加えて、この溶液を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、エチル２−ヒドロキシ−２−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｄ）（３８７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0593】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．７２（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、４．１４〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）２６３。

【0594】

ステップ５：中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｅ）の調製
エチル２−ヒドロキシ−２−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｄ）（２４７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、酸化銀（８６７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び臭化ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２４時間攪拌した。さらに酸化銀（８６７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び臭化ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌をさらに２４時間継続した。混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｅ）（２２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、７４％）を淡黄色油状物として得た。

【0595】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、４．１０〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３１９。

【0596】

ステップ６：中間体、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝アセテート（３３ｆ）の調製
実施例２７のステップ２に記載した手順を使用して、中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｅ）（２２２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）した後、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝アセテート（３３ｆ）（３１４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１００％）を黄色油状物として得た。

【0597】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【0598】

ステップ７：中間体、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｇ）の調製
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝アセテート（３３ｆ）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の脱気した溶液を、８５℃で１６時間加熱した。水（３ｍＬ）を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより２回精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５次に８０／２０）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｇ）（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７２％）を無色油状物として得た。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７〜４．２５（ｍ、４Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。

【0599】

ステップ８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の調製
エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液中のエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３３ｇ）（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（６１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２４時間攪拌した。さらに水酸化カリウム（４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をさらに２４時間還流させた。エタノールを真空で蒸発させた。残渣を水（２ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をペンタン中で粉砕して真空で濃縮し、所望の酸（実施例３３）（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た。

【0600】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９５（ｓ、９Ｈ）、２．０２〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４０７。

【0601】

実施例３４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成

【0602】

【化84】

【0603】

ステップ１：中間体、１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３４ａ）の調製
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下に０℃でジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（１．２６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加えた。層分離して水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３４ａ）（２．４９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１００％）を淡黄色油状物として得た。

【0604】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．５３（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。

【0605】

ステップ２：中間体、エチル２−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｂ）の調製
窒素雰囲気下に、ヘキサン（３．５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液及びテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に−７８℃で加えた。該混合物を１５分間攪拌した後、１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３４ａ）（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、カニューレを通してテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の塩化エチルオキサリルの溶液（１．４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で４５分間攪拌して水（５０ｍＬ）を加えた。層分離して水層を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）、エチル２−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｂ）（８４０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５８％）を黄色油状物として得た。

【0606】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0607】

ステップ３：中間体、エチル２−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｃ）の調製
エチル２−［３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｂ）（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）中の溶液を５０℃で終夜加熱した。該混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル６０／４０）、エチル２−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｃ）（３９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９１％）を黄色油状物として得た。

【0608】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．２６〜７．３５（ｍ、２Ｈ）。

【0609】

ステップ４：中間体、エチル２−｛３−フルオロ−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソアセテート（３４ｄ）の調製
エチル２−［３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｃ）（３９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下−７８℃でトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酸（０．２６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を順に加えた。該混合物を−７８℃で４５分間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮して、エチル２−｛３−フルオロ−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソアセテート（３４ｄ）（５４８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９４％）を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0610】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。

【0611】

ステップ５：中間体、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｅ）の調製
エチル２−｛３−フルオロ−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソアセテート（３４ｄ）（４７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン（３９２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の脱気した溶液を８５℃で終夜加熱した。水（１０ｍＬ）を加えてジオキサンを真空で蒸発させた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を３７％塩酸でｐＨ２まで酸性化し、次にジエチルエーテルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をシクロヘキサン（５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）に０℃で溶解して、ジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、０℃で冷却して酢酸を発泡が終了するまで加えた。混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮し、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｅ）（３４３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、７７％）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。

【0612】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．９８〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、４．１９〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0613】

ステップ６：中間体、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセテート（３４ｆ）の調製
メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｅ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加えて、１，２−ジメトキシエタンを真空で蒸発させた。生じた溶液を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセテート（３４ｆ）（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。

【0614】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．００〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５７及び３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0615】

ステップ７：中間体、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３４ｇ）の調製
実施例２８のステップ５に記載した手順を使用して、中間体メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセテート（３４ｆ）（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣにより（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）精製した後、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３４ｇ）（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２９％）を無色油状物として得た。

【0616】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９７及び０．９８（ｓ、９Ｈ）、２．０３〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．２２〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８３〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0617】

ステップ８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の調製
エタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３４ｇ）（２８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１８時間攪拌した。エタノールを真空で蒸発させた。残渣を水（２ｍＬ）で希釈して１Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えて酸性化して、ジエチルエーテルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をペンタン中で粉砕して真空で濃縮し、所望の酸（実施例３４）（２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。

【0618】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．００（ｓ、９Ｈ）、２．０１〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．２４及び５．２８（ｓ、１Ｈ）、６．８６〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）４２５。

【0619】

実施例３５：２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の合成

【0620】

【化85】

【0621】

ステップ１：中間体、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３５ａ）の調製
無水ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の油中６０％の水素化ナトリウムの懸濁液（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素雰囲気下に、無水ベンジルアルコール（５４μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で３０分間攪拌した後、メチル２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３４ｅ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌して、次に室温で油中６０％の水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（２５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を３時間継続した。混合物を塩水（５ｍＬ）に注いで、１Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで抽出して（２×１０ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をシクロヘキサン（３ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）に０℃で溶解して、トリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ溶液を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した後、２〜３滴の酢酸を加えた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７５／２５）、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３５ａ）（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６２％）を無色油状物として得た。

【0622】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．９７〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、４．１９〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。

【0623】

ステップ２：中間体、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセテート（３５ｂ）の調製
メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソアセテート（３５ａ）（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した後、追加分の水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌した後、水（５ｍＬ）を加えて、メタノールを真空で蒸発させた。生じた溶液を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセテート（３５ｂ）（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。

【0624】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．０１〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５８及び３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．２２〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．３８及び５．３９（ｓ、１Ｈ）、６．７９〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0625】

ステップ３：中間体、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（３５ｃ）の調製
メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセテート（３５ｂ）（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセテート（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で過塩素酸（０．４ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間時間次に３０分間室温で攪拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。層分離して水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）、メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（３５ｃ）（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２０％）を無色油状物として得た。

【0626】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．９９及び１．３６及び１．３７（ｓ、９Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５９及び３．６１及び３．６９及び３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．２２〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．００〜５．４１（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜７．３２（ｍ、９Ｈ）、７．６３〜７．７０（ｍ、１Ｈ）。

【0627】

ステップ４：２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸の調製
実施例３３のステップ８に記載した手順を使用して、中間体メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセテート（３５ｃ）（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、２−［３−（ベンジルオキシ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）酢酸（実施例３５）（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７０％）の白色固体に変換する。

【0628】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０１及び１．３３及び１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１７〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．００〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．２４及び５．２９及び５．４６及び５．４８（ｓ、１Ｈ）、６．７２〜７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）５１３。

【0629】

実施例３６：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成

【0630】

【化86】

【0631】

ステップ１：中間体、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３６ａ）の調製
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝アセテート（３３ｆ）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の脱気した溶液を、８５℃で１６時間加熱した。水（３ｍＬ）を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３６ａ）（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６１％）を無色油状物として得た。

【0632】

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．００（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0633】

ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の調製
実施例３３のステップ８に記載した手順を使用して、中間体エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（３６ａ）（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣにより（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）精製した後、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（実施例３６）（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、３６％）を無色油状物として得た。

【0634】

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．００（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）、１．４８〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ、１Ｈ）７．３９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ−Ｈ］−）３８３。

【0635】

抗ウイルス活性
本発明による化合物の抗ウイルス活性、特にＨＩＶに対する活性を、下記のプロトコルにより評価した。

【0636】

ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株のウイルスストックの調製（Ａｄａｃｈｉ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｖｉｒｏｌ、１９８６、５９（２）：２８４〜９１）
ウイルスは、Ｌｏｐｅｚら（Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．， ２００６、１０３（４０）：１４９４７〜５２）に記載されたように、２×１０⁶個の２９３Ｔ細胞（ＣＲＬ−１５７３、ＡＴＣＣ）を以下により改変してトランスフェクトすることにより調製した。すなわち、６μｇのＮＬ４−３プロウイルスのＤＮＡ分子のクローンをＲｏｃｈｅからのＦｕｇｅｎｅ ６トランスフェクション試薬と混合して、メーカーの指示に従って使用した。４８時間後に、トランスフェクトされた細胞の上清を捕集して、０．４５μｍ孔径のフィルタを通して濾過し、ＨＩＶ−１ｐ２４抗原を、Ｉｎｎｏｔｅｓｔ ＨＩＶ抗原ｍＡｂアッセイ（Ｉｎｇｅｎ）をメーカーの指示に従って使用することにより定量化して、感染実験に使用した。

【0637】

化合物の調製
試験すべき化合物の逐次希釈を、完全ＲＰＭＩ培地中で１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から調製して、９６ウェルのＦａｌｃｏｎ ３５３０７２ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ ＴＭ組織培養プレート中に、各ウェル中のＤＭＳＯ最終濃度が感染細胞の添加後に０．５％になるように２０μｌの体積で分注した。対照ウェルにもＤＭＳＯを最終濃度０．５％で入れたが化合物は入れなかった。

【0638】

細胞の感染
ＲＰＭＩ完全培地中のＭＴ４細胞（ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍから）を計数し（Ｆａｌｃｏｎ ３５３０４７ Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ（登録商標）、２４ウェル中の１ウェル当たり１０×１０⁶細胞）、３７°で２時間、０．０００１〜０．００００１の感染多重度（ｍｏｉ）で感染させた。次に細胞を３０００ｒｐｍで３分遠心分離して、１ｍｌのＰＢＳ中で２回洗浄し、細胞に侵入しなかったウイルスを除去した。感染した細胞を完全ＲＰＭＩ中に１．２５×１０⁶細胞／ｍｌで再懸濁して、８０μｌの感染細胞を、試験すべき化合物を入れた各ウェル又は対照ウェル中に分注した。次にプレートを３７°で５日間インキュベートした。

【0639】

化合物によるＨＩＶ複製の阻害を測定するために使用したアッセイ（Ｇｒｅｇｇ Ｓ．Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００９，５３（３）：１１９４−１２０３による）
５日インキュベーション後、５０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ，ＵＳＡ）を各ウェルに加えた。細胞溶解は室温で１０分間実施して、１５０μｌの溶解物をＰａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅの９６ウェルに移して、化学発光をＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で読み取った。

【0640】

ＥＣ５０、すなわち有効濃度５０は、ＮＬ４−３ウイルスを感染させたＭＴ４細胞に基づくＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）の生存能力アッセイにおける細胞保護が５０％になる化合物濃度である。

【0641】

【表1】

【0642】

結果は、本発明による化合物はＨＩＶ複製を阻害することができ、したがって抗ＨＩＶ化合物として使用することができることを示す。