特許 6273274 補体経路モジュレーターおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6273274

(24)【登録日】2018年1月12日

(45)【発行日】2018年1月31日

(54)【発明の名称】補体経路モジュレーターおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/062 20060101AFI20180122BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20180122BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20180122BHJP

【ＦＩ】

   C07K5/062

   A61K38/05

   A61P37/02

【請求項の数】29

【全頁数】131

(21)【出願番号】特願2015-519452(P2015-519452)

(86)(22)【出願日】2013年6月27日

(65)【公表番号】特表2015-526405(P2015-526405A)

(43)【公表日】2015年9月10日

(86)【国際出願番号】IB2013055292

(87)【国際公開番号】WO2014002051

(87)【国際公開日】20140103

【審査請求日】2016年5月11日

(31)【優先権主張番号】61/665,465

(32)【優先日】2012年6月28日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】アルトマン，エヴァ

(72)【発明者】

【氏名】ホメル，ウルリッヒ

(72)【発明者】

【氏名】ローシオイス，エドウィゲ リリアン ジャンヌ

(72)【発明者】

【氏名】メイボウム，ユルゲン クラウス

(72)【発明者】

【氏名】オスターマン，ニルス

(72)【発明者】

【氏名】カンカール，ジーン

(72)【発明者】

【氏名】ランドル，ステファン アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】ヴァルペッティ，アナ

(72)【発明者】

【氏名】ローゲル，オリヴィア

【審査官】 戸来 幸男

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５１４７０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／０００４２４５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５１１５３５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ ５／００−５／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／

ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式

【化51】

による、因子Ｄの阻害活性を有する化合物、またはその塩
［式中、
（ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、ｍ＋ｐは、１、２、３、または４であり、
Ｚ^１は、Ｃ（Ｒ^１）またはＮであり、
Ｚ^２は、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり、
Ｚ^３は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ^Ａ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アミノ、メチルアミノである）
から選択される基であり、
Ｘ^１は、ＣＲ^９Ｒ^２２または硫黄であり、
Ｘ^２は、ＣＲ^７Ｒ^８、酸素、硫黄、Ｎ（Ｈ）、もしくはＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｘ^１およびＸ^２の少なくとも１つは炭素であるか、または
Ｘ^１およびＸ^２は、組み合わされて、式−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｈ）−もしくは−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−であるオレフィンを形成し、Ｃ（Ｒ^７）はＸ^３に結合しており、
Ｘ^３は、（ＣＲ^６Ｒ^２１）_ｑもしくはＮ（Ｈ）であり、ｑは０、１もしくは２であり、Ｘ^１もしくはＸ^２の一方が硫黄であるかＸ^２が酸素であるかのいずれかの場合にＸ^３はＣＲ^６Ｒ^２１もしくは（ＣＲ^６Ｒ^２１）_２であり、または
Ｘ^２およびＸ^３は、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−であり、この際、Ｃ（Ｈ）もしくはＣ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）は、Ｘ^１に結合しており、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨもしくはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルの置換基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から出現する毎に独立して選択される０、１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
Ｒ^２０は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２１は、水素、フェニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルにより置換されており、
Ｒ^２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
ＣＲ^７Ｒ^８は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、０、１つもしくは２つの置換基により置換されている３〜６員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、一緒になって、環外のメチリデン（＝ＣＨ_２）を形成し、
Ｒ^７およびＲ^２２、またはＲ^８およびＲ^９は一緒になって、エポキシド環または３〜６員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ^６およびＲ^７、またはＲ^８およびＲ^２１は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、または
Ｒ^２０およびＲ^２２は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、
Ｒ^９およびＲ^２１は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
Ｒ^７およびＲ^２０は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびハロＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^Ｄは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ^ｃＲ^Ｄは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］。

【請求項2】

式（ＩＩ）による、因子Ｄの阻害活性を有する化合物、またはその塩

【化52】

［式中、
（ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、ｍ＋ｐは、１、２、３、または４であり、
Ｚ^１は、Ｃ（Ｒ^１）またはＮであり、
Ｚ^２は、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり、
Ｚ^３は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ^Ａ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アミノ、メチルアミノである）
から選択される基であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｒ^７は、水素もしくはフルオロであり、
Ｒ^８は、水素、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^９は、水素、もしくはメトキシであるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ^１０は、水素、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびハロＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^Ｄは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ^ｃＲ^Ｄは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）

【化53】

による、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその塩。

【請求項4】

Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも２つがＮではない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項5】

ｐが１であり、ｍが０、１または２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項6】

Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^１が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項7】

Ｚ^１がＮであり、
Ｚ^２がＣＲ^２であり、
Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５がアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項8】

Ｚ^２がＮであり、
Ｚ^１がＣＨであり、
Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５がアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項9】

Ｚ^３がＮであり、
Ｚ^１がＣＨであり、
Ｚ^２がＣＲ^２であり、
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５がアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項10】

Ｚ^１がＣＨであり、
Ｚ^２がＣＲ^２であり、
Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５がアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項11】

Ｒ^６およびＲ^７が一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ^８が水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^９が水素である、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項12】

Ｒ^６およびＲ^７が、水素であり、
Ｒ^８およびＲ^９が一緒になって、シクロプロパン環を形成する、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項13】

Ｒ^６およびＲ^８が水素であり、
Ｒ^７がフルオロであり、
Ｒ^９が水素またはメトキシである、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項14】

Ｒ^１０が水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項15】

ｐが０である、請求項２から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項16】

式（ＩＶ）

【化54】

による、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項17】

Ｒ^１１が、水素、メチルまたはフルオロである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項18】

ｎが０、１、２または３であり、Ｒ^１２が、フルオロ、クロロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびハロＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から出現毎に独立して選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項19】

（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５，６−ジメトキシ−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−５，６−ジメトキシ−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
５−メチル−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−エチル−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５，６−ジフルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−フルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−クロロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−フェニル−シクロブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［３−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（４−フェニル−シクロヘキシル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；および３−アセチル−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸からなる群から選択される化合物またはその塩。

【請求項20】

１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−５，８−ジオキサ−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−３−カルボン酸アミドである化合物またはその塩。

【請求項21】

１種または複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項22】

治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物および第２の治療活性剤を含む医薬組合せ物。

【請求項23】

対象における補体代替経路の活性を調節するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項24】

補体活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項25】

疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項26】

加齢黄斑変性を処置するための医薬組成物であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む有効量の組成物を含む、医薬組成物。

【請求項27】

医薬として使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項29】

対象において、補体の活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患の処置に使用するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、および関連眼科疾患などの補体代替経路活性化に伴う状態および疾患の罹患患者における、補体代替経路の阻害、特に因子Ｄの阻害に関する。

【背景技術】

【0002】

補体系は、自然免疫系の重要な構成要素であり、不活性状態で通常存在している一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、３つの活性化経路：古典的経路、レクチン経路、および代替経路において組織化されている（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice、R.R. Rich編、Mosby Press、1996年、363〜391頁）。微生物、抗体、または細胞構成要素に由来する分子は、これらの経路を活性化することができ、その結果、Ｃ３転換酵素およびＣ５転換酵素として知られているプロテアーゼ複合体が形成する。この古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは抗原−抗体複合体の形成により、通常、活性化される。この経路はまた、リガンドと複合体形成しているＣ反応性タンパク質の結合により、さらにはグラム陰性細菌を含む多くの病原体により、抗体に依存しない形でも活性化され得る。代替経路は、ある種の感受性表面（例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類、およびある種のバイオポリマー材料）上のＣ３の沈着および活性化により活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。

【0003】

因子Ｄは、ヒトにおけるその血漿中濃度が、極めて低い（約１．８μｇ／ｍＬ）ので、この補体経路の増幅を阻害する好適な標的となる可能性があり、代替補体経路を活性化するための制限酵素であることが示された（P. H. LesavreおよびH. J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med.、1978年、148巻、1498〜1510頁； J.E. Volanakisら、New Eng. J. Med.、1985年、312巻、395〜401頁）。

【0004】

黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に伴う中央部視覚の進行性喪失を特徴とする、疾患ファミリーについて説明するために使用されている臨床用語である。網膜の中央に、直径約１／３〜１／２ｃｍの黄斑が存在する。この斑は、円錐の密度がより高く、かつ光受容体細胞に対する神経節細胞の比が高いので、特に中央部（中心窩）に詳細な視覚をもたらす。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、ならびに網状層はすべて、（光受容体細胞の上に存在しているよりもむしろ）側面に位置しており、これにより光は、円錐に向かって一層まっすぐ通過することが可能になる。網膜の下には、脈絡膜、ブドウ膜の一部、および神経網膜と脈絡膜との間にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）が存在している。脈絡膜血管は、網膜およびその視細胞に栄養を供給する。

【0005】

黄斑変性の中で最も流行している形態である、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、視野の中央部における視力の進行性喪失、色覚の変化、ならびに暗順応および感度の異常を伴う。ＡＭＤの主要な２種の臨床的徴候は、乾燥型または萎縮型、および血管新生型または滲出型として説明される。乾燥型は、読み、運転、または顔認識などの活動に利用する繊細な視覚に必要な中央部の網膜または斑の萎縮性細胞死を伴う。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％は、新生血管性ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤとも呼ばれる）として知られている第２形態のＡＭＤへと進行する。

【0006】

血管新生型ＡＭＤは、斑および血管漏出下の血管の成長異常を特徴としており、網膜移動、出血および瘢痕が起こる。これにより、数週から数年の期間にわたり、視覚が悪化する。血管新生型ＡＭＤの症例は、中間性または進行性乾燥型ＡＭＤに起因している。この血管新生型形態は、ＡＭＤによる法的盲の８５％を占める。血管新生型ＡＭＤの中で、異常な血管が体液および血液を漏出するにつれて、中央部の網膜を破壊する瘢痕組織が形成される。

【0007】

血管新生型ＡＭＤにおける新しい血管は、通常、脈絡膜から派生し、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる。新しい脈絡膜血管の病因の理解は乏しいが、炎症、虚血、および血管新生因子の局所産生のような要因が重要であると考えられている。公表されている研究により、マウスのレーザーモデルにおいて、ＣＮＶは補体活性化により引き起こされることが示唆されている（Bora P. S.、J. Immunol.、2005年、174巻、491〜497頁）。

【0008】

ヒトの遺伝的な証拠により、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因において、補体系、特に代替経路の関与が暗示されている。補体因子Ｈ（ＣＦＨ）において、ＡＭＤと多形現象との間に重要な関連性が見いだされている（Edwards AOら、Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、421〜4頁；Hageman GSら、Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration.、Proc Natl Acad Sci USA.、2005年5月17日、102巻（20号）、7227〜32頁；Haines JLら、Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、419〜21頁；Klein RJら、Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、385〜9頁；Lau LIら、Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2006年8月、47巻（8号）、3242〜6頁；Simonelli Fら、Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.、Br J Ophthalmol.、2006年9月、90巻（9号）、1142〜5頁、およびZareparsi Sら、Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration.、Am J Hum Genet.、2005年7月、77巻（1号）、149〜53頁）、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）および補体Ｃ２（Gold Bら、Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.、Nat Genet. 2006年4月、38巻（4号）：458〜62頁、およびJakobsdottir Jら、C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.、PLoS one.、2008年5月21日3巻（5号）:e2199頁）、および補体Ｃ３におけるごく最近のもの（Despriet DDら、Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.、Ophthalmology.、2009年3月、116巻（3号）、474〜480頁、e2；Maller JBら、Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.、Nat Genet.、2007年10月、39巻（10号）、1200〜1頁、およびPark KHら、Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2009年7月、50巻（7号）：3386〜93頁、Epub 2009年2月21日。まとめると、代替経路成分ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異は、症例のほぼ８０％において、臨床の転帰を予測することができる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

現在、乾燥型ＡＭＤに対する証明済みの医学的治療法が存在しておらず、ルセンチスなどの抗ＶＥＧＦ剤による現在の治療法があるにもかかわらず、血管新生型ＡＭＤ患者の多くが、法的に盲目となっている。したがって、補体媒介性疾患の処置または予防のため、特にＡＭＤを処置するための治療剤を提供することが望ましいと思われる。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、代替補体経路の活性化を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、因子Ｄ活性および／または因子Ｄ媒介性補体経路活性化を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。このような因子Ｄモジュレーターは、好ましくは、霊長類の因子Ｄ、特にヒト因子Ｄなどの補体因子Ｄの触媒活性を阻害する、親和性の高い因子Ｄ阻害剤である。

【0011】

本発明の化合物は、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的経路、レクチン経路またはフィコリン経路の活性化を含む）に関わりなく、Ｃ３活性化により引き起こされる補体系の増幅を阻害する、または抑制する。

【0012】

本発明の様々な実施形態が、本明細書で記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。

【0013】

ある種の態様の範囲内で、本明細書で提供されている因子Ｄモジュレーターは、式Ｉの化合物、ならびにその塩である。

【0014】

【化1】

【0015】

ある種の別の態様の範囲内では、本明細書で提供される因子Ｄモジュレーターは、式Ｉの化合物

【0016】

【化2】

およびその塩である。

【0017】

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその部分式の定義による化合物、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

【0018】

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその部分式の定義による化合物、および１種または複数の治療活性剤を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。

【0019】

本発明は、補体媒介性疾患を処置または予防する方法であって、補体調節療法を必要としている患者を特定するステップ、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその部分式の化合物を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。補体媒介性疾患には、眼科疾患（早期、または血管新生型加齢黄斑変性、および地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心臓血管疾患が含まれる。

【0020】

本発明の他の態様は、以下に議論されている。

【発明を実施するための形態】

【0021】

上記の通り、本発明は、因子Ｄの活性化、および／または補体系の因子Ｄ媒介性シグナル伝達を調節する化合物を提供する。こうした化合物は、様々な文脈において、因子Ｄの活性をインビトロまたはインビボで調節する（好ましくは、阻害する）ために使用することができる。

【0022】

第１の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路を調節する、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。式Ｉの化合物は、構造

【0023】

【化3】

［式中、
（ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、ｍ＋ｐは、１、２、３、または４であり、
Ｚ^１は、Ｃ（Ｒ^１）またはＮであり、
Ｚ^２は、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり、
Ｚ^３は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ^Ａ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アミノ、メチルアミノである）
から選択される基であり、
Ｘ^１は、ＣＲ^９Ｒ^２２または硫黄であり、
Ｘ^２は、ＣＲ^７Ｒ^８、酸素、硫黄、Ｎ（Ｈ）、もしくはＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｘ^１およびＸ^２の少なくとも１つは炭素であるか、または
Ｘ^１およびＸ^２は、組み合わされて、式−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｈ）−もしくは−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−であるオレフィンを形成し、Ｃ（Ｒ^７）はＸ^３に結合しており、
Ｘ^３は、（ＣＲ^６Ｒ^２１）_ｑもしくはＮ（Ｈ）であり、ｑは０、１もしくは２であり、Ｘ^１もしくはＸ^２の一方が硫黄であるかＸ^２が酸素であるかのいずれかの場合にＸ^３はＣＲ^６Ｒ^２１もしくは（ＣＲ^６Ｒ^２１）_２であり、または
Ｘ^２およびＸ^３は、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−であり、この際、Ｃ（Ｈ）もしくはＣ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）は、Ｘ^１に結合しており、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨもしくはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルの置換基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から出現する毎に独立して選択される０、１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
Ｒ^２０は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、または
Ｒ^２１は、水素、フェニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルにより置換されており、
Ｒ^２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
ＣＲ^７Ｒ^８は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、０、１つもしくは２つの置換基により置換されている３〜６員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、一緒になって、環外のメチリデン（＝ＣＨ_２）を形成し、
Ｒ^７およびＲ^２２、またはＲ^８およびＲ^９は一緒になって、エポキシド環または３〜６員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ^６およびＲ^７、またはＲ^８およびＲ^２１は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、または
Ｒ^２０およびＲ^２２は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、
Ｒ^９およびＲ^２１は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
Ｒ^７およびＲ^２０は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびハロＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれ ぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^Ｄは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ^ｃＲ^Ｄは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］
によって表される。

【0024】

第２の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路を調節する、式ＩＩの化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。式ＩＩの化合物は、構造

【0025】

【化4】

［式中、
（ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、ｍ＋ｐは、１、２、３、または４であり、
Ｚ^１は、Ｃ（Ｒ^１）またはＮであり、
Ｚ^２は、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり、
Ｚ^３は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ^Ａ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アミノ、メチルアミノである）
から選択される基であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｒ^７は、水素もしくはフルオロであり、
Ｒ^８は、水素、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^９は、水素、もしくはメトキシであるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ^１０は、水素、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびハロＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^Ｄは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ^ｃＲ^Ｄは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］
によって表される。

【0026】

第３の実施形態では、実施形態１または２による化合物またはその塩が提供される。第３の実施形態の化合物は、式ＩＩＩ

【0027】

【化5】

によって表される。

【0028】

第４の実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３の少なくとも２つがＮではない、実施形態１から３のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0029】

第５の実施形態では、ｐが１であり、ｍが０、１または２である、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0030】

第６の実施形態では、Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^１が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
実施形態１から５のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0031】

第７の実施形態では、Ｚ^１がＮであり、
Ｚ^２が、ＣＲ^２であり、
Ｚ^３が、ＣＲ^３であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
実施形態１から５のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0032】

第８の実施形態では、Ｚ^２がＮであり、
Ｚ^１が、ＣＨであり、
Ｚ^３が、ＣＲ^３であり、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
実施形態１から５のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0033】

第９の実施形態では、Ｚ^３がＮであり、
Ｚ^１が、ＣＨであり、
Ｚ^２が、ＣＲ^２であり、
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
実施形態１から５のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0034】

第１０の実施形態では、Ｚ^１がＣＨであり、
Ｚ^２が、ＣＲ^２であり、
Ｚ^３が、ＣＲ^３であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
実施形態１から５のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0035】

第１１の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７が一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ^８が、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^９が、水素である、
実施形態１から１０のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0036】

第１２の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり、
Ｒ^８およびＲ^９が一緒になって、シクロプロパン環を形成する、
実施形態１から１０のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0037】

第１３の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^８が水素であり、
Ｒ^７が、フルオロであり、
Ｒ^９が、水素またはメトキシである、
実施形態１から１０のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0038】

第１４の実施形態では、Ｒ^１０が水素である、実施形態１から１３のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0039】

第１５の実施形態では、ｐが０である、実施形態２から１４のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0040】

第１６の実施形態では、式（ＩＶ）

【0041】

【化6】

による、実施形態１から１５のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0042】

第１７の実施形態では、Ｒ^１１が水素、メチル、またはフルオロである、実施形態１から１６のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0043】

第１８の実施形態では、ｎが０、１、２または３であり、Ｒ^１２が、フルオロ、クロロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびハロＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から出現毎に独立して選択される、実施形態１から１７のいずれか１つによる化合物またはその塩が提供される。

【0044】

第１９の実施形態では、
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５，６−ジメトキシ−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−５，６−ジメトキシ−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
５−メチル−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−エチル−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−５，８−ジオキサ−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５，６−ジフルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−フルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−クロロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；および
３−アセチル−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
からなる群から選択される、実施形態２による化合物またはその塩が提供される。

【0045】

以下の化合物は、２つまたは４つのジアステレオマーの混合物として得られた。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−フェニル−シクロブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［３−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（４−フェニル−シクロヘキシル）−アミド；および
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド。

【0046】

上記に列挙された化合物の一部は、鏡像的に純粋な形態（すなわち鏡像体純度が、約８０％超、９０％超、または９５％超）で調製した。別の化合物は、立体異性体の混合物、例えば２種以上のジアステレオマーのジアステレオ異性体混合物として単離した。立体異性体の混合物として単離した化合物はそれぞれ、上記のリストでは混合物として印を付けている。

【0047】

一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくはそれらの部分式の定義、または具体的に開示されている本発明の化合物のいずれか１つによる化合物、および１種または複数の治療活性剤（好ましくは、下記に列挙されているものから選択される）を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。

【0048】

本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。

【0049】

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。

【0050】

本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、本明細書の上で定義されている二価のアルキル基を指す。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を含む。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれる。

【0051】

本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されている１つまたは複数のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２、または１０、または８つ、または６つ、または４つ、または３つ、または２つのハロ基を含有している。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルとは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられているアルキルを指す。

【0052】

用語「アリール」とは、環部分に、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。

【0053】

さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。

【0054】

非限定例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれ、これらの各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル、およびヘテロシクリルなどの１〜４つの置換基により、場合により置換されていてもよい。

【0055】

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。

【0056】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」とは、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指し、この環系は、例えば、４、５、６もしくは７員の単環式、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式、または１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員の三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しており、ＮおよびＳはやはり、場合により、様々な酸化状態に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。

【0057】

用語「ヘテロシクリル」とは、さらに以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されている、本明細書で定義されている、複素環式基のことを指す：
（ａ） アルキル、
（ｂ） ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ） アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
（ｆ） アルコキシ、
（ｇ） シクロアルキル、
（ｈ） カルボキシル、
（ｉ） 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ） アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ） メルカプト、
（ｌ） ニトロ、
（ｍ） シアノ、
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ） アリール、
（ｐ） アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ） アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ） アリール−Ｓ−、
（ｓ） アリールオキシ、
（ｔ） アルキル−Ｓ−、
（ｕ） ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ） カルバモイル、
（ｗ） アリール−アルキル−、および、
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。

【0058】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。特に提示しない限り、シクロアルキルとは、３〜９個の間の環炭素原子、または３〜７個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指し、これらの各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）_２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１つ、または２つ、または３つ以上の置換基により場合により置換され得る。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。

【0059】

本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、−−Ｏ−アリール基と０−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義されている。

【0060】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、または二環式、または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。

【0061】

用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香族環が、１個または複数のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。非限定例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、以下に限定されないが２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。

【0062】

ヘテロアリール基は、以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい：
（ａ） アルキル、
（ｂ） ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ） アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ） アルコキシ、
（ｇ） シクロアルキル、
（ｈ） カルボキシル、
（ｉ） 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ） アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ） メルカプト、
（ｌ） ニトロ、
（ｍ） シアノ、
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ） アリール、
（ｐ） アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ） アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ） アリール−Ｓ−、
（ｓ） アリールオキシ、
（ｔ） アルキル−Ｓ−、
（ｕ） ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ） カルバモイル、
（ｗ） アリール−アルキル−、および、
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。

【0063】

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

【0064】

本明細書で使用される場合、「場合により置換されている」という用語は、別段の指定がない限り、無置換であるか、または１つもしくは複数の、通常、１、２、３もしくは４つの適切な非水素置換基により置換されている基を指し、それらの各々は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ） アルキル、
（ｂ） ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ） アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ） アルコキシ、
（ｇ） シクロアルキル、
（ｈ） カルボキシル、
（ｉ） 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ） アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ） メルカプト、
（ｌ） ニトロ、
（ｍ） シアノ、
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ） アリール、
（ｐ） アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ） アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ） アリール−Ｓ−、
（ｓ） アリールオキシ、
（ｔ） アルキル−Ｓ−、
（ｕ） ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ） カルバモイル、
（ｗ） アリール−アルキル−、および、
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。

【0065】

本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。化合物名中に示されているアスタリスク（^＊）は、ラセミ混合物を意味する。「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来的な技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、それらのシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。互変異性形態のすべても、包含されることが意図される。

【0066】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、かつ通常、生物学的あるいはその他の点で望ましくはないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。

【0067】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。

【0068】

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタアミンが含まれる。

【0069】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来的な化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの遊離酸の形態の化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの遊離塩基の形態の化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合には望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985年）、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）に見いだすことができる。

【0070】

本明細書に記載のいずれの式はまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉなど）が含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ、および^１４Ｃなどの放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝検討（^１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、^２Ｈまたは^３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線処置に有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物、およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。

【0071】

さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈における重水素とは、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。

【0072】

ある種の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の選択的重水素化には、Ｒ^５の重水素化が含まれ、Ｒ^５が、アルカノイルである場合、例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＤ_３である。その他の実施形態において、プロリン環上の特定の置換基は選択的に重水素を含む。例えば、Ｒ^８またはＲ^９のいずれかがメチルまたはメトキシである場合、アルキル残基は好ましくは、ＣＤ_３またはＯＣＤ_３などの重水素を含む。特定のその他の化合物において、プロリン環の２つの置換基が結合してシクロプロピル環を形成する場合、非置換のメチレン炭素は選択的に重水素を含む。

【0073】

式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来的な技法により、または添付されている実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。

【0074】

本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種または複数の溶媒分子と一緒の本発明の化合物（その塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、および他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」とは、本発明の化合物および水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯ）が含まれる。

【0075】

本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させるステップ、およびそれにより形成される共結晶を単離するステップが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。

【0076】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、色素剤など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物において、担体の使用が企図される。

【0077】

本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）因子Ｄにより媒介される、または（ｉｉ）因子Ｄの活性に関連する、または（ｉｉｉ）補体代替経路の（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患もしくは生物的過程（例えば、組織再生および複製）の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）因子Ｄの活性の低下または阻害、あるいは（３）因子Ｄの発現の低減または阻害、あるいは（４）補体系の活性化の低下または阻害、具体的にはＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ、または補体代替経路の活性化により産生される膜侵襲複合体の産生の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、因子Ｄおよび／もしくは補体代替経路の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは因子Ｄおよび／もしくは補体代替経路の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。用語「治療有効量」の意味は、因子Ｄおよび／または補体代替経路に関する上記の実施形態において例示されている。

【0078】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。

【0079】

本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。

【0080】

本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。

【0081】

本明細書で使用される場合、対象がこうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ると思われる場合、こうした対象は、処置「を必要としている」。

【0082】

本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および類似用語は、本明細書で特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。

【0083】

本明細書で記載されている方法はすべて、本明細書において特に示されていないか、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されている例のいずれかおよびすべて、または例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）の使用は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。

【0084】

本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。

【0085】

したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。

【0086】

得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。

【0087】

得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。

【0088】

本発明の化合物は、その塩としてか、またはそのプロドラッグ誘導体としてのどちらか一方の遊離形態で得られる。

【0089】

塩基性基と酸性基の両方が、同一分子中に存在している場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン分子も形成することができる。

【0090】

本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換される、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などのインビボ生理作用により、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に含まれる適性および技法は、当業者により周知である。プロドラッグは、概念的に、２種の非排他的な分類、すなわちバイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry、Ch.31〜32頁を参照されたい（Wermuth編、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年）。一般に、バイオ前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または１種もしくは複数の保護基を含有している、対応する活性薬物化合物と比べて活性が低い化合物であり、代謝または可溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態と任意の放出代謝生成物の両方が、許容されるほどの低い毒性を有するべきである。

【0091】

担体プロドラッグは、例えば、吸収、および／または作用部位への局所送達を改善する、輸送部分を含有している薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましいことに、薬物部分と輸送部分との間の連結は、共有結合であり、そのプロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、任意の放出輸送部分は許容可能な程に非毒性である。輸送部分が吸収を増強するように意図されているプロドラッグの場合、通常、輸送部分の放出は、迅速であるべきである。他の場合、遅延放出を実現する部分、例えばある種のポリマー、またはシクロデキストリンなどの他の部分を利用するのが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、１つまたは複数の以下の特性を改善するために使用することができる：親油性の向上、薬理学的作用期間の増加、部位特異性の向上、毒性および有害反応の減少、および／または薬物の製剤化の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激（organoleptic）特性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、（ａ）ヒドロキシル基と親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）とのエステル化、または（ｂ）カルボン酸基と親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール）とのエステル化により向上することができる。

【0092】

例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル、およびチオールのＳ−アシル誘導体、ならびにアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体であり、これらの場合、アシルは本明細書で定義されている意味を有する。適切なプロドラッグは、生理的条件下での加溶媒分解により、親カルボン酸に変換可能な、薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、ω−（アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、またはジ低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル（当技術分野で従来的に使用されている、ピバロイルメチルエステルなど）などの、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換低級アルキルエステルであることが多い。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Bundgaard、J. Med. Chem.、2503頁（1989年））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの、酸性ＮＨ基を含有している薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされている（Bundgaard、Design of Prodrugs、Elsevier（1985年））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ（Mannich）塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製、および使用を開示している。

【0093】

さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。

【0094】

本文の範囲内で、文脈が特に示さない限り、本発明の化合物の特定の所望最終生成物の構成成分ではない、容易に除去可能な基だけが、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press、London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻／I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives）、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年などの標準的な参照図書に記載されている。保護基の特徴とは、保護基が、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または代替として、生理的条件（例えば、酵素による開裂により）下で、容易に除去することができる（すなわち、望ましくない二次的な反応を起こすことがない）ことである。

【0095】

少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物（適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩））により、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物（対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど））により、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンにより処理することによって形成することができ、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で、例えば、該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬により処理することによって得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有している本発明の化合物の内部塩は、例えば、弱塩基で酸付加塩などの塩を等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成することができる。

【0096】

塩は、当業者に公知の方法により、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸で処理することにより、および酸付加塩は例えば適切な塩基性剤により処理することによって変換することができる。

【0097】

本発明により入手可能な異性体の混合物は、当業者に公知の方法で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間に分配することにより、再結晶化により、および／もしくは例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離により、または例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびそうして得ることができるジアステレオ異性体混合物の分離により、例えば、分別結晶化により、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。

【0098】

中間体および最終生成物は、標準的方法、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などによって、後処理および／または精製することができる。

【0099】

以下は、一般に、本明細書の上記または下記のすべての方法に適用される。

【0100】

前記の処理工程はすべて、溶媒または賦形剤（例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつそれらを溶解する溶媒または賦形剤を含む）の非存在下、または、慣用的には存在下、あるいは触媒、縮合剤、もしくは中和剤（例えば、反応および／または反応物の性質に応じて、例えばＨ＋型の陽イオン交換体などのイオン交換体）の非存在下または存在下、低温、通常の温度、または高温、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲（例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または還流温度を含む）で、大気圧下、または密封容器中（適切な場合、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下）、具体的に言及されているものを含めた、当業者に公知の反応条件下で実施することができる。

【0101】

反応のすべての段階において、形成される異性体の混合物は、個々の異性体（例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体）に、または任意の所望の異性体混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物）に、例えば「追加的な処理工程」で記載されている方法と同様に分離することができる。

【0102】

選択することができる、任意の特定の反応に適した溶媒は、具体的に記載されているもの、または方法の説明において特に示されていない限り、例えば、水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエート（例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンまたはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンまたはクロロホルムなど）、酸アミド（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、カルボン酸無水物（低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖、または分岐炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配により後処理に使用することもできる。

【0103】

それらの塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶には、例えば結晶化に使用した溶媒が含まれることがある。異なる結晶形態が存在することがある。

【0104】

本発明はまた、本方法の任意の段階の中間体として得ることができる化合物が出発原料として使用され、かつ残りの処理工程が実施される方法、または出発原料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態（例えば、保護形態または塩の形態）で使用されるか、または本発明による方法により得ることができる化合物が処理条件下で生成し、かつインシチュでさらに処理される方法の形態にも関する。

【0105】

本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。

【0106】

通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。

【0107】

式Ｖの化合物は、例えば、以下に記載されている対応する保護アミノ酸から調製することができる。

【0108】

【化7】

【0109】

式ＩＶまたはＶの化合物は、例えば、以下に記載されている対応するＮ−保護アミノ酸から調製することができる。

【0110】

【化8】

【0111】

縮合条件下、ＰＧが保護基であるＮ−保護アミノ酸Ｉまたはその反応性誘導体をアミノ化合物と反応させることにより、式ＩＩの化合物が得られる。保護基を除去して、縮合条件下、式ＩＩＩの化合物をイソシアネートと反応させると式ＩＶの化合物が得られるか、または酸もしくはその反応性誘導体と反応させると、式Ｖの化合物が得られる。

【0112】

本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発原料として使用され、かつその残りの工程が実施される、もしくはその出発原料がその反応条件下で、インシチュで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な原料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。

【0113】

本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換することもできる。

【0114】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および眼投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含み、これらの各々は、眼投与に適し得るものである）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤など）を含有することができる。

【0115】

通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。

【0116】

錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。

【0117】

経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に品位があり、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。

【0118】

ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。

【0119】

経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。

【0120】

例えば、皮膚および眼への局所施用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。こうした局所送達系は、特に、加齢黄斑変性および他の補体媒介性眼障害の処置において、例えば治療的または予防的に使用するための、眼施用、例えば眼疾患の処置に適したものとなろう。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。

【0121】

本明細書で使用される場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関することができる。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。

【0122】

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および望ましいことがある任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤を滅菌条件下で混合してもよい。

【0123】

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、（動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物など）を含有してもよい。

【0124】

散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含有することができる。

【0125】

経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現する追加的な利点を有する。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流れを高めるために使用することができる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に活性化合物を分散させるかのいずれかにより、制御することができる。

【0126】

眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。

【0127】

本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。

【0128】

本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。

【0129】

本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種または複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。

【0130】

予防的および治療的使用
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子Ｄ調節特性、補体経路調節特性、および補体代替経路特性の調節を示し、したがって、治療に適用される。

【0131】

本発明は、補体の活性向上に伴う疾患または障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための方法が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患を処置するか、または予防する方法であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、方法が提供される。

【0132】

特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか、または予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤを処置するかまたは予防する方法には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つまたは複数のＡＭＤの症状または特徴を処置または予防する方法が含まれる。

【0133】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のための、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎（birdshot retino-chorioditis）、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡（ocular dicatricial pemphigoid）、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。

【0134】

一部の実施形態では、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。

【0135】

特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ ＩＩである、方法を提供する。

【0136】

特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。

【0137】

特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。

【0138】

他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に伴う疾患および障害の処置に使用するのに適している。

【0139】

別の実施形態では、本発明の化合物は、血液採取およびサンプリングにおいて使用される、血液用アンプル、診断用キット、および他の器具に使用することができる。こうした診断用キットにおける本発明の化合物の使用により、血液のサンプリングに関連する補体経路の生体外活性化が阻害され得る。

【0140】

本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量にすることができる。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、処置される障害または疾患またはそれらの重症度に依存する。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。

【0141】

上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてインビトロで、および例えば、懸濁液としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかでインビボで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０^−３モル濃度から１０^−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。

【0142】

本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。

【0143】

本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時に、またはその前またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ、または異なる投与経路によって別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。

【0144】

一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、代替補体経路により媒介される疾患または状態の処置のことである。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態にある式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。

【0145】

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、本医薬組成物は、上に記載されている通りの、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。

【0146】

一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。

【0147】

本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。

【0148】

本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）併用療法に一緒にされてもよい。

【0149】

したがって、本発明は、補体代替経路により媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される使用を提供する。

【0150】

本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与される、式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与する、別の治療剤も提供する。

【0151】

本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置するための、別の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。

【0152】

本医薬組成物は、単独で、あるいは組織修復および再生、ならびに／または炎症を阻害することができる分子を含め、網膜接着、または損傷した網膜組織に対して有益な作用を有することが知られている他の分子と組み合わせて投与することができる。有用な補因子の例には、抗ＶＥＧＦ剤（ＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えばＬｕｃｅｎｔｉｓまたはＡｖａｓｔｉｎなど）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソキン（ＣＮＴＦの突然変異タンパク質）、白血病阻止因子（ＬＩＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子ＩＩ、プロスタグランジンＥ２、３０ｋＤ生存因子、タウリン、およびビタミンＡが含まれる。他の有用な補因子には、防腐剤、抗生剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤、ならびに鎮痛剤および麻酔剤を含む、症状軽減補因子が含まれる。本発明の化合物による併用処置に適した薬剤には、当技術分野に公知の、補体成分の活性を調節することができる薬剤が含まれる。

【0153】

併用療法のレジメンは、追加的であってもよく、またはそのレジメンは、相乗的な結果（例えば、補体経路活性は、２種の薬剤の組合せ使用について予期されるよりも低下する）を生じることがある。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と抗ＶＥＧＦ剤などの抗血管新生剤（ＬｕｃｅｎｔｉｓおよびＡｖａｓｔｉｎを含む）または光線力学療法（ベルテポルフィンなど）とによる、ＡＭＤまたは上記の別の補体関連眼疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。

【0154】

一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物とＢ細胞またはＴ細胞調節剤（例えば、シクロスポリンまたはそのアナログ、ラパマイシン、ＲＡＤ００１、またはそれらのアナログなど）とによる、上記の自己免疫疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。特に、多発性硬化症に関すると、治療には、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサルビ（tysarbi）、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第２のＭＳ剤との組合せが含まれ得る。

【0155】

一実施形態では、本発明は、対象における補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。本発明はさらに、対象における因子Ｄの活性を調節することによる、補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

【0156】

一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の部分式の定義による化合物を提供する。

【0157】

一実施形態では、本発明は、対象において、補体活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の部分式の定義による化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の部分式の定義による化合物の使用を提供する。

【0158】

一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための医薬製造における、より詳細には、対象において補体代替経路の過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）の定義による化合物の使用を提供する。

【0159】

一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの部分式の定義による化合物の使用を提供する。より詳細には、本発明は、補体代替経路または代替経路のＣ３増幅ループの過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害の処置における、本明細書において提供されている化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、本使用は、網膜疾患（加齢黄斑変性など）から選択される疾患または障害の処置におけるものである。

【0160】

本発明は、補体活性の向上に伴う疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、使用を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための使用が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患の処置、または予防の使用であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、使用が提供される。

【0161】

特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する、または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤの処置または予防における使用には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つまたは複数のＡＭＤの症状または特徴の処置または予防における使用が含まれる。

【0162】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。

【0163】

一部の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための使用を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。

【0164】

特定の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態など）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ ＩＩである、使用を提供する。

【0165】

特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。

【0166】

特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。

【実施例】

【0167】

以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度（℃）で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。

【0168】

本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。

【0169】

とりわけ、以下のインビトロ試験を使用することができる。

【0170】

ヒト補体因子Ｄのアッセイ：方法１
１０ｎＭ濃度の組換えヒト因子Ｄ（大腸菌（E.coli）で発現させて、標準法を使用して精製したもの）を様々な濃度の試験化合物と共に、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１Ｍ ＮａＣｌ、および０．０５％ＣＨＡＰＳを含有する、０．１Ｍ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中、室温で１時間インキュベートする。合成基質であるＺ−Ｌｙｓ−チオベンジルおよび２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−フルオレセインを添加して、それぞれ２００μＭおよび２５μＭの最終濃度にする。蛍光の増加は、マイクロプレート分光蛍光光度計で、４８５ｎｍの励起および５３５ｎｍの発光で記録する。試験化合物の濃度の関数として、補体因子Ｄの活性の阻害率からＩＣ_５０値を算出する。

【0171】

ヒト補体因子Ｄのアッセイ：方法２
１０ｎＭ濃度の組換えヒト因子Ｄ（大腸菌（E. Coli）において発現し、標準法を使用して精製したもの）を、７．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０．０７５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有している０．１Ｍ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で１時間、インキュベートする。コブラ毒因子およびヒト補体因子Ｂ基質複合体を加えて、最終濃度を２００μＭにした。室温で１時間インキュベート後、０．１５Ｍ ＮａＣｌおよび４０ｍＭ ＥＤＴＡを含有しているｐＨ９．０の０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液を添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるＢａを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、因子Ｄ活性の阻害率から、ＩＣ_５０値を算出する。

【0172】

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表しているが、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ。

【0173】

略語：
ａｂｓ． 絶対
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ｃｃ 濃
ｃ−ｈｅｘａｎｅ シクロヘキサン
ＣＳＡ カンファースルホン酸
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
Ｄｉａ ジアステレオ異性体
ＤＩＢＡＬＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＭＥ ジメトキシメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｌｏｗ 流速
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホロアミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアミン
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール
Ｌ リットル
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ｍＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅｓＣｌ 塩化メシル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析法
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ 炭素担持パラジウム
Ｐｒｅｐ 分取の
Ｐｈ フェニル
ＲＰ 逆相
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和した
ｓｃＣＯ_２ 超臨界二酸化炭素（carbone dioxyde）
ＳＥＭ−Ｃｌ 塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン（tetrahydrofurane）
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
Ｔ_３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ｔ_Ｒ 保持時間
商標
Ｃｅｌｉｔｅ ＝Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｔｈｅ Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）＝珪藻土に基づく濾過助剤
ＮＨ_２ Ｉｓｏｌｕｔｅ （＝Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ_２、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）はＡｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．に登録されている）＝シリカゲルに基づくアミノ基を有するイオン交換体
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＝Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）、Ｍａｃｈｅｒｙ＆Ｎａｇｅｌ（Ｄｕｒｅｎ、ＦＲＧ）の商標、ＨＰＬＣ材料
ＰＴＦＥ膜 ＝Ｃｈｒｏｍａｆｉｌ Ｏ−４５／１５ＭＳ ポリテトラフルオロエチレンＭａｃｈｅｒｅｙｎａｇｅｌ）
ＰＬ Ｔｈｉｏｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＝Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＰＥ、ＰＬ−Ｔｈｉｏｌ ＭＰ ＳＰＥ＋、管６ｍＬあたり５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ（名目上）

【0174】

温度は、摂氏度で測定される。特に示さない限り、反応は室温で行う。

【0175】

相分離器：Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｏｒ（部品番号：１２０−１９０８−Ｆ（７０ｍＬ用）、および部品番号：１２０−１９０９−Ｊ（１５０ｍＬ用））

【0176】

ＴＬＣ条件：ＴＬＣに関するＲ_ｆ値は、５×１０ｃｍ ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ_２５４（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）上で測定する。

【0177】

ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００または１２００シリーズの機器を使用して行った。質量スペクトルおよびＬＣ／ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの機器を使用して決定した。
ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１，８ｕｍ：４．６×５０ｍｍ ２０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／６分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／１．５分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１ｍＬ／分。
ｂ．Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８ｕｍ、４．６×５０ｍｍ、５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／６分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／１．５分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１ｍＬ／分。
ｃ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３×３０ｍｍ、２．５分間で１０〜９８％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１．４ｍＬ／分。
ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１．８μｍ；２．１×３０ｍｍ、５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／３分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／０．７５分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｅ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ、２０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／３分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／０．７５分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。

【0178】

ＵＰＬＣ条件：
ＵＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｌｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；１，８ｕｍ；２．１×５０ｍｍ １０〜９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／１．５分、Ｈ_２Ｏは０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有し、ＣＨ_３ＣＮは０．０４％ＨＣＯＯＨを含有、流速：１．２ｍＬ／分。

【0179】

項目Ａ：置換芳香族または複素芳香族（heteroromatic）ビルディングブロックの合成：

【0180】

スキームＡ１：２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製

【0181】

【化9】

【0182】

Ａ． ２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン［４４９８−７２−０］（２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。次に濾過して固体をＣＨ_３ＣＮにより洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＭＳ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．７８分。

【0183】

Ｂ． ２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ、１９５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌を続けた。次に、この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＭｅＯＨにより希釈し、揮発物を減圧下で蒸発させると表題化合物が得られた：ＭＳ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．７８分。

【0184】

スキームＡ２：（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩の調製に関する一般プロトコル

【0185】

【化10】

【0186】

Ａ． （３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｓｐｈｉｎｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＬＬＣ、カタログ番号：ＰＰＹ−１−ＣＳ０１）（２．４５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。この反応混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：０から０：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．７；ＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．０６分。

【0187】

Ｂ． （３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製についてスキームＡ１の工程Ｂにおいて記載されているものと同様の方法で、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：０．６９分。

【0188】

（３−アセチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩

【0189】

【化11】

これは、スキームＡ２において、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩の合成について記載したものと同様の手順を使用し、１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｓｐｈｉｎｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＬＬＣ、カタログ番号：ＰＰＹ−ＣＳ０００１）から調製した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).

【0190】

（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸

【0191】

【化12】

これは、スキームＡ２において、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩の合成について記載したものと同様の手順を使用し、１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｓｐｈｉｎｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＬＬＣ、［８８９４５１−３１−４］、ＰＹＰ−３−００４３）から調製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８．２［Ｍ−Ｈ］−；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．５１分。

【0192】

スキームＡ３：２−（３−アセチル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製

【0193】

【化13】

【0194】

Ａ． ３−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル
表題化合物は、３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル［１９２９４５−５６−５］から、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製に関するスキームＡ１の工程Ａにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：３９２［Ｍ＋Ｎａ］＋、３１３［Ｍ−ｔＢｕ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：４．０８分。

【0195】

Ｂ． ３−アセチル−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル
３−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１．７５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．４５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１００℃で７時間加熱した。次に、この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で５時間、さらに加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を撹拌しながら、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌにより、室温で１６時間、処理した。揮発物を蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／２０分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／２分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製すると、純粋なフラクションを凍結乾燥した後に、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋、３５５［Ｍ＋Ｎａ］；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．８３分。

【0196】

Ｃ． ２−（３−アセチル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、３−アセチル−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルから、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ１の工程Ｂにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９５分。

【0197】

スキームＡ４：２−（３−アセチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製

【0198】

【化14】

【0199】

Ａ． ５，６−ジメトキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール
表題化合物は、G. LuoらのJ. Org. Chem. 2006年、71巻、5392〜5395頁により記載されているものと同様の方法で調製した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５，６−ジメトキシインダゾール［７７４６−３０−７］（３５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルメチルアミン（０．５１ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）、続いてＳＥＭ−Ｃｌ（０．４３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈して水性１Ｎ ＮａＯＨによりクエンチした。層を分離して、有機層を水およびブラインにより洗浄し、次に乾燥（相分離器）して蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを４：１から１：１）により精製し、望ましくない位置異性体５，６−ジメトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾールを除去すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）＝０．３７；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．７０分。

【0200】

Ｂ． １−（５，６−ジメトキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン
表題化合物は、G. LuoらのJ. Org. Chem. 2006年、71巻、5392〜5395頁により記載されているものと同様の方法で調製した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５，６−ジメトキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（０．２９ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。この反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次に、塩化アセチル（０．０７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液をこの反応混合物に添加し、続いて３０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃにより２回抽出し、合わせた有機物をブラインにより洗浄して乾燥（相分離器）し、蒸発させると粗製表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。

【0201】

Ｃ． １−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン
表題化合物は、G. LuoらのJ. Org. Chem. 2006年、71巻、5392〜5395頁により記載されているものと同様の方法で調製した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−（５，６−ジメトキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（２．８５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を１６時間還流し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水およびブラインにより連続して洗浄し、次に乾燥（相分離器）して蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／２０分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／２分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製すると、精製したフラクションを凍結乾燥した後に表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．６１分。

【0202】

Ｄ． ２−（３−アセチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、１−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノンから、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製に関するスキームＡ１の工程Ａにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．５８分。

【0203】

Ｅ． ２−（３−アセチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、２−（３−アセチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ１の工程Ｂにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．７３分。

【0204】

スキームＡ５：（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製

【0205】

【化15】

【0206】

Ａ． ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド［９０００４−０４−９］（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を１６時間還流した。次に、この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ_３ＣＮで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の反応工程に直接使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．２２分。

【0207】

Ｂ． （３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸
２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中で懸濁し、再度濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：１．７９分。

【0208】

スキームＡ６：２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製に関する一般プロトコル

【0209】

【化16】

【0210】

Ａ． ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン［２７１−４７−６］（４．００ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１２．８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．７０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（相分離器）し、濃縮した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．４８分。

【0211】

Ｂ． ２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（６．２４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０６ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を２時間還流した。この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ_３ＣＮで洗浄して、濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１、次に２：１、次に１：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９３分。

【0212】

Ｃ． ２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
水（４ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．３５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１００℃で１６時間撹拌した。室温で冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×）、およびブラインにより洗浄し、乾燥（相分離器）、濃縮、およびシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１から０：１）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．１０分。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ８：２でカラムから溶出させて、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、５μｍ、４０×２５０ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、溶離液：５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／２０分、１００％ＣＨ_３ＣＮ／２分、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製すると、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルが副生成物として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．３９分。

【0213】

Ｄ． ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸
２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）溶液に、１４０℃で９０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、揮発物を真空で再度、除去した。ＭＳ：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２３分。

【0214】

２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから：
２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、揮発物を真空で再度、除去すると表題化合物が得られた。

【0215】

（３−カルバモイル−５−エチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸

【0216】

【化17】

これは、５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンから、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸（スキームＡ６）の調製に関するものと同じ手順を使用することにより調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．４９分。

【0217】

５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
トリエチルアルミニウム（２１．７ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ、トルエン中２５ｗｔ％溶液）をアルゴン下で激しく撹拌した５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン［９２９６１７−３５−６］（４．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６５℃で６０時間撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、廃棄した。濾液および合わせた洗浄物をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（相分離器）し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを５：５から０：１０）精製すると、所望の物質が得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：３）＝０．２２；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．７１分。

【0218】

スキームＡ７：（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製に関する一般プロトコル

【0219】

【化18】

【0220】

Ａ． ３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン［７６００６−０６−９］（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（２．８６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．０５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６０時間撹拌した。この混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、得られた懸濁液を濾過した。この固体を水により洗浄し、次に真空下で乾燥した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２８分。

【0221】

Ｂ． ２−（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中の３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を１６時間還流した。この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ_３ＣＮで洗浄して、濾液を濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９６分。

【0222】

Ｃ． ２−（３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
水（２．７ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、１２０℃で３０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し、濾液を水およびＥｔＯＡｃにより希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（相分離器）、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１から１：１）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．０４分。

【0223】

Ｄ． （３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸
２−（３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液に、１４０℃で９０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をメタノール中に懸濁し、再度、真空で濃縮した。ＭＳ：２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２４分。

【0224】

（３−カルバモイル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸

【0225】

【化19】

これは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン［２７１−７３−８］から、（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ７のものと同じ手順を使用することにより調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．８７分。

【0226】

（３−カルバモイル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸

【0227】

【化20】

これは、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン［２７１−５２−３］から、（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ７のものと同じ手順を使用することにより調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．１９分。

【0228】

（３−カルバモイル−６，７−ジヒドロ−５，８−ジオキサ−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）−酢酸

【0229】

【化21】

これは、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］インダゾール（Ｓｉｎｏｖａ、ＳＬ−０６１４６）から、（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ７のものと同じ手順を使用することにより調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．８９分。

【0230】

スキームＡ８：（３−カルバモイル−５，６−ジメトキシ−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製

【0231】

【化22】

【0232】

Ａ． （３−シアノ−５，６−ジメトキシ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル［２９２８１−０９−２］から、２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製に関するスキームＡ６の工程Ｂにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．６３分。

【0233】

Ｂ． （３−カルバモイル−５，６−ジメトキシ−インダゾール−１−イル）−酢酸
表題化合物は、（３−シアノ−５，６−ジメトキシ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ７の工程Ｄおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．９０分。

【0234】

スキームＡ９：（３−カルバモイル−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製

【0235】

【化23】

【0236】

Ａ． ５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
表題化合物は、３−ブロモ−５−フルオロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［８８５２７１−５７−８］から、２−（３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製に関するスキームＡ７の工程Ｃにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0237】

Ｂ． （３−シアノ−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルから、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製に関するスキームＡ２の工程Ａにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｎａ］＋。

【0238】

Ｃ． （３−カルバモイル−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
表題化合物は、（３−シアノ−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ７の工程Ｄおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．３５分。

【0239】

（３−カルバモイル−５，６−ジフルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸

【0240】

【化24】

これは、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル［８８５２７８−３６−４］から、（３−カルバモイル−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ９の工程ＢおよびＣおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．５３分。

【0241】

（３−カルバモイル−５−クロロ−インダゾール−１−イル）−酢酸

【0242】

【化25】

これは、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル［２９６４６−３５−３］から、（３−カルバモイル−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ９の工程ＢおよびＣおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．６３分。

【0243】

項目Ｂ：様々な５員複素環の合成：
スキームＢ１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製

【0244】

【化26】

【0245】

Ａ． （Ｓ）−４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
Ｎ_２雰囲気下、０℃、２５分間でＤＭＦ（６．３９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ_３（７．５９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌した。０℃で、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）、続いて（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、完了するようにした。この混合物を１０Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）の氷冷水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×２）、水により洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から９：１）により精製すると、所望の物質が黄色油状物として得られた。Ｒ_ｆ、ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）＝０．２；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋、１７０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．９３分。

【0246】

Ｂ． （Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
窒素雰囲気下、（Ｓ）−４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（３．３２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５１．４ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、−７８℃の温度に維持しながら、固体のＮａＢＨ_４（１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。ＭｅＯＨ（２５．７ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を０℃に到達させ、０℃で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から０：１０）により精製すると、所望の物質が黄色油状物として得られた。Ｒ_ｆ、ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）＝０．３０；ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３１６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．７４分。

【0247】

Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）、および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
アルゴン下、（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１．１２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１５ｍＬ）溶液に、−２０℃でジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、８．２６ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．７３ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この反応混合物を−１０℃で２時間さらに撹拌した。ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、８．２６ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．７３ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を再度添加し、この反応混合物を−１０℃で２時間さらに撹拌し、反応を完結させた。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを−２０℃でゆっくりと添加し（発熱）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２を添加した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（×２）により抽出した。合わせた有機層にＮａ_２Ｓの結晶を数粒、および水（比はＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ２０：１）を添加し、二相混合物を３０分間撹拌した。水を添加して層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製すると、ジアステレオ異性体（４：６（１Ｒ、３Ｓ、５Ｓ）／（１Ｓ、３Ｓ、５Ｒ））の混合物が得られた。ジアステレオ異性体の絶対立体化学は、ＮＭＲによって決定した。Ｒ_ｆ、ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）＝０．２５；ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）：１８６．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、２３０．２［Ｍ−ｔＢｕ］＋、２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．７５分。

【0248】

Ｄ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３６０ｇ）の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣにより、そのジアステレオ異性体に分離し（カラム：８ ＳＭＢ ｃｏｌｕｍｎｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液：ヘプタン−ＥｔＯＨ８０：２０）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ｐｒｅｐ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ８０／２０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：６．９４分、および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ｐｒｅｐ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ８０／２０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：４．２０分が得られた。

【0249】

Ｅ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＯＨ（水中１Ｍ、０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ_４（ｐＨ１まで）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した（×３）。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ：２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 12.5 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.41 および1.33 (2 s, 9H), 0.79 (m, 1H), 0.67 (m, 1H).

【0250】

スキームＢ２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボン酸の調製

【0251】

【化27】

【0252】

Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−アリルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４０時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌにより洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から４：６）により精製した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）：１６７．９［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、２９０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。

【0253】

Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−アリルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５．８ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、続いて凍結乾燥すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ：１６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0254】

Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−アリルエステル塩酸塩（１．０３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。１．３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（２．７０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．７ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物を飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせて、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から０：１０）により精製した。Ｒ_ｆ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）＝０．６；ＭＳ（ＬＣＭＳ）：３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３９１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．７８分。

【0255】

Ｄ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、アリル塩化パラジウムダイマー（０．０８４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（０．２８８ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．６９ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却した後、ギ酸（０．５１３ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（１．８６５ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．３８ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物を飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−Ｔｉｏｌ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ上で濾過した。濾液を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：２０分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを５％から８０％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥した。白色固体。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３５１．０［ＭＨ＋Ｎａ］；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：１．８４分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆):δ(ppm) 8.66 (dd, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 1H), 8.54-8.61 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 0.95-1.07 (m, 1H), 0.67-0.81 (m, 1H).

【0256】

スキームＢ３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製

【0257】

【化28】

【0258】

Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の０℃で冷えた溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１２．３ｍＬ）を添加した。３０分の撹拌後、得られた混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦ（４１ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、次に、臭化ベンジル（１．０４５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させて、残留物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から８：２）により精製した。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）＝０．４５；ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．８９分。

【0259】

Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０．６ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて凍結乾燥した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0260】

Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（２．９８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。３．２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（５．１５ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水中１Ｎ ＨＣｌにより、次にＮａＨＣＯ_３５％水溶液により洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：から０：１０）により精製した。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．３３；ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９７分。

【0261】

Ｄ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．２６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。反応を水素雰囲気下に置き、７２時間撹拌した。触媒をセライトパッドにより濾過することによって除去し、ＭｅＯＨにより洗浄した。溶媒を濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．２９分。

【0262】

スキームＢ４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製

【0263】

【化29】

【0264】

Ａ． （Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０．６ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の冷えた溶液に、クロロギ酸ベンジル（３２．ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を終夜室温で撹拌した。揮発物を蒸発させた。この残留物をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、層をＥｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）により抽出した。この水層を６Ｎ ＨＣｌにより酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出した。最後に合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。粗製生成物を、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．６６分。

【0265】

Ｂ． （Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（２９．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（２．１５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４２．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（１７．０９ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に、これを、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から８：２）により精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．３１分。

【0266】

Ｃ． （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステル
表題化合物は、J. Kenneth Robinsonら、Tetrahedron、1998年、54巻、981〜996頁により記載されているものと同様の方法で調製した。（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル（７．５ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７．６７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）および４，４’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）（０．７９７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を９０℃で終夜、加熱した。反応物を濃縮した。粗製残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中で希釈し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５の水溶液、および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から８：２）により精製すると表題化合物を得た。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．２４分。また（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステルを分離した：ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．１５分。

【0267】

Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステル（３０ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（３０ｇ）を添加した。この反応混合物を６５℃で終夜加熱し、次に室温まで冷却して濾過した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５の残留物をＭｅＯＨにより洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から５：５）により精製すると、２種の位置異性体の混合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋、４３０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．０７分。

【0268】

Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
アルゴン下、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル（１７．８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（１２．２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温に到達させて、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により注意深くクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により２回抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して濾過し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から０：１０）により精製すると、２種の位置異性体の混合物が黄色固体として与えた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４０５．３［Ｍ＋ＮＨ_４］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．３４分。

【0269】

Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル（４３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌し、次に、ガラスファイバー上で濾過して、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）によりすすいだ。濃縮後、この残留物を終夜、凍結乾燥した。得られた粉末をＴＨＦ／水１／１（２０ｍＬ）に溶解し、次に水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．７５５ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（４１２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から６：４）により精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：０．６５分。

【0270】

Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルアミン（項目Ｃにおいて記載した通り調製した、１０１ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４３３ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９８ｍＬ、２．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに希釈して水性１Ｎ ＨＣｌにより洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、濃縮して分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、グラジエント：２０分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０から１００％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速４０ｍＬ／分）により精製した。純粋なフラクションを合わせて、凍結乾燥した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２３．０［Ｍ−ｔＢｕ］＋、４２３．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。

【0271】

項目Ｃ：２−フェニル−シクロプロピルアミン中間体の合成：
スキームＣ１：（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルアミン、および（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルアミンの調製

【0272】

【化30】

【0273】

Ａ． （±）−ｔｒａｎｓ２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピル）−アセトアミド
（±）−ｔｒａｎｓ−２−フェニル−シクロプロピルアミン塩酸塩（９．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏに溶解し、水性４Ｎ ＮａＯＨにより希釈した。この溶液を４回、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮すると（±）−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミンが８．２ｇ得られた。

【0274】

（±）−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミン（８．２ｇ、５６．５８ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（１００ｍＬ）溶液に、メトキシ酢酸メチル（１３．７５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびリパーゼ３３（ＮＯＶＯ４３５）（０．７ｇ）を添加した。この反応混合物を７２時間フラスコ震とう器に置き、濾過して濃縮して乾燥した。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）＝０．５６。

【0275】

Ｂ． （１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピル）−アセトアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピル）−アセトアミド
（±）−ｔｒａｎｓ２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピル）−アセトアミドの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２０ｕｍ、５００×１００ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ６０：４０、流速６０ｍＬ／分）によりその鏡像体に分離し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピル）−アセトアミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ＡＤ、５ｕＭ、２５０×４ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ６０：４０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：７．１８分、および（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピル）−アセトアミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ＡＤ、５ｕＭ、２５０×４ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ６０：４０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１０．９分が得られた。

【0276】

Ｃ． （１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルアミン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピル）−アセトアミド（５．６１ｇ、２７ｍｍｏｌ）に、２Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を終夜還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。水性４Ｎ ＮａＯＨにより水層をアルカリ性のｐＨに調節し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により数回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、蒸発させて乾燥すると表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）＝０．３４。

【0277】

（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルアミン
表題化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−シクロプロピル）−アセトアミドから、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルアミンの合成に関するスキームＣ１の工程Ｃにおいて記載されている通り調製した。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）＝０．３４。

【0278】

スキームＣ２：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミンおよび（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミンの調製

【0279】

【化31】

【0280】

Ａ． （±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−アセトアミド
（±）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミン塩酸塩（５．５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を水性Ｋ_２ＣＯ_３に溶解し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮すると（±）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミンが得られた。

【0281】

（±）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミン（４．６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、メトキシ酢酸メチル（２．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（触媒）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して乾燥し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１００％）により精製した。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）＝０．６４。

【0282】

Ｂ． Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−アセトアミド、およびＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−アセトアミド
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−アセトアミドの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、５００×５０ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ９０：１０、流速７０ｍＬ／分）によりその鏡像体に分離し、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−アセトアミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ９０：１０、流速１．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：７．７４分、およびＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−アセトアミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ９０：１０、流速１．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１２．３１分が得られた。

【0283】

Ｃ． （１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミン
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−アセトアミド（３．０２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に、水性２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３時間還流した。この反応混合物を室温にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄した。続いて、水性４Ｎ ＮａＯＨにより水層をアルカリ性のｐＨに調節し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により数回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、蒸発させて乾燥すると表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）＝０．３８。

【0284】

（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミン
表題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−アセトアミドから、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミンの合成に関するスキームＣ２の工程Ｃにおいて記載されている通り調製した。Ｒ_ｆ、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）＝０．３８。

【0285】

スキームＣ３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルアミン塩酸塩、および（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルアミン塩酸塩の調製

【0286】

【化32】

【0287】

Ａ． （（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−ｔｒａｎｓ−（２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ、３０９２４２−３１−７）の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０ｕｍ、３７５×７６．５ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ９０：１０、流速８０ｍＬ／分）によりその鏡像体に分離し、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ（９０：１０）、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：６．２２分、および（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ（９０：１０）、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：８．０４分が得られた。

【0288】

Ｂ． （１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルアミン塩酸塩
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．６ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．９９５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。凍結乾燥により、表題化合物が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１５１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：１．６７分。

【0289】

（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルアミン塩酸塩
表題化合物は、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルアミン塩酸塩の調製に関するスキームＣ３の工程Ｂにおいて記載されている通り調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１５１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：１．４３分。

【0290】

スキームＣ４：（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピルアミンの調製に関する一般プロトコル

【0291】

【化33】

【0292】

Ａ． （１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
アルゴン下、２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（３．５７ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＥ（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（１０．４０ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次に、（Ｓ）−２−フェニル−オキシラン（１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を１１０℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ入れ、Ｅｔ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：２０分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを４０％から１００％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：５．４１分。

【0293】

Ｂ． （１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８１５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５１ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に８５℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水性１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．２３分。

【0294】

Ｃ． （１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボニルアジド
Ｎ_２雰囲気下、（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（７３０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．６３５ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（０．９８２ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から９：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．９５分。

【0295】

Ｄ． （（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロパンカルボニルアジド（７１４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１１．８ｍＬ）溶液を７０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から７：３）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．９５分。

【0296】

Ｅ． （１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピルアミン
（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．９６０ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、Ｈ_２Ｏを添加し、この溶液をＥｔＯＡｃにより洗浄した。続いて、水性６Ｎ ＮａＯＨにより水層をアルカリ性のｐＨに調節し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0297】

（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピルアミン

【0298】

【化34】

【0299】

表題化合物は、（Ｒ）−２−フェニル−オキシランから、（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピルアミンの調製に関するスキームＣ４において記載されているものと同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0300】

スキームＣ５：２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製

【0301】

【化35】

【0302】

Ａ． ２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Ｎ_２雰囲気下、Ｃｕ（ａｃａｃ）_２（ビス（２，４−ペンタンジオナト）銅（ＩＩ））（５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２．５ｍＬ）溶液に、フェニルヒドラジンを数滴、および２，４−ジフルオロ−１−ビニルベンゼン［６５３−３４−９］（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流して撹拌し、ジアゾ酢酸エチル（１．３２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液をシリンジポンプにより５時間かけて添加した。この反応混合物を還流下で５時間、維持した。室温まで冷却した後、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から８：２）によって精製すると、表題化合物が得られた。ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．１８〜２．２８分。

【0303】

Ｂ． ２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、水性１０％ＮａＯＨ（６．３７ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応（creaction）混合物をＥｔ_２Ｏにより抽出し、続いて、水性６Ｎ ＨＣｌにより水層を酸性にしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：１９７［Ｍ−Ｈ］−、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．６９〜１．７９分。

【0304】

Ｃ． ［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（７２０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のｃ−ヘキサン（３０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（１１００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３．４７ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．６０８ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次に、Ｂｏｃ無水物（１１８９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を８０℃でさらに３時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３により洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から８：２）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．２８分。

【0305】

Ｄ． ２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０８７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を蒸発させると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：１７０［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．０６分。

【0306】

スキームＣ６：２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製

【0307】

【化36】

【0308】

Ａ． （±）−ｔｒａｎｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（１７ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（１．３１５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．０６３ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５°Ｃで終夜加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させて、残留物を水性０．５Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から０：１０）、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：２０分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から８０％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２９０［Ｍ＋Ｎａ］＋、１６７［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．６９分。

【0309】

Ｂ． （±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームＣ５の工程Ｄにおいて記載されているものと同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．４１分。

【0310】

スキームＣ７：２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製

【0311】

【化37】

【0312】

Ａ． （Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍ）（４．９８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間、滴下添加した。次に、反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から５：５）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 3.75 (s, 3 H), 6.75 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 7.86 (t, 1 H).

【0313】

Ｂ． （±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（５９０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ（１：２；１００ｍＬ）の溶液に、０℃でジアゾメタンのＥｔ_２Ｏ溶液（２７．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分かけて室温にし、次に室温で２時間撹拌した。１０ｍＬのＡｃＯＨを添加することによりこの反応物をクエンチした。得られた混合物を水およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0314】

Ｃ． （±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２０７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水性１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：２０分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から１００％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．８５分。

【0315】

Ｄ． （±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニルアジド
表題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸から、（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピルアジドの調製に関するスキームＣ４の工程Ｃにおいて記載されているものと同じ手順を使用して調製した。ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．４７分。

【0316】

Ｅ． （±）−ｔｒａｎｓ−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニルアジド（２８０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３．８ｍＬ）溶液を、８０℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から８：２）により精製した。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）＝０．６７；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３０８［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．７１分。

【0317】

Ｆ． （±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームＣ５の工程Ｄにおいて記載されているものと同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．５５分。

【0318】

スキームＣ８：２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製

【0319】

【化38】

【0320】

Ａ． １−（２−ブロモ−１−フルオロ−エチル）−２−フルオロ−ベンゼン
１−フルオロスチレン（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＮＢＳ（８．７４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にこの反応温度を室温まで上昇させ、室温での撹拌をさらに１６時間継続した。反応混合物を氷／水上に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和してＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 7.41 - 7.62 (m, 2 H), 7.12 - 7.41 (m, 2 H), 5.80 - 6.13 (m, 1 H), 3.89 - 4.04 (m, 2 H).

【0321】

Ｂ． １−フルオロ−２−（１−フルオロ−ビニル）−ベンゼン
１−（２−ブロモ−１−フルオロ−エチル）−２−フルオロ−ベンゼン（６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のペンタン（２００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．６３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物を氷／水上に注ぎ入れた。有機層を分離してブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 7.60 (m, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 1 H), 7.26 - 7.43 (m, 2 H), 5.23 - 5.35 (m, 1 H), 5.20 (d, 1 H).

【0322】

Ｃ． ２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
表題化合物は、１−フルオロ−２−（１−フルオロ−ビニル）−ベンゼンから、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームＣ５の工程Ａにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ジアステレオ異性体の１：１混合物¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 7.72-7.47 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 2.66 (m, 0.5H), 2.34 (m, 0.5H), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 3H).

【0323】

Ｄ． ２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の冷ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）溶液に、水酸化（hydroxyde）カリウム（３．１６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した（partitionned）。層を分離し、水層を６Ｎ ＨＣｌにより酸性にし、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）により抽出した。最後に合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 12.32 (bs, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 0.5H), 2.23 (m, 0.5H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H).

【0324】

Ｅ． ［２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸から、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームＣ５の工程Ｃにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２８７［Ｍ＋ＮＨ_４］＋、２１４［Ｍ−ｔＢｕ］＋。

【0325】

Ｆ． ２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、［２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームＣ５の工程Ｄにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0326】

スキームＣ９：（Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルアミンの調製に関する一般プロトコル

【0327】

【化39】

【0328】

Ａ． （Ｓ）−３−フェニル−シクロペンタノンオキシム
（Ｓ）−３−フェニル−シクロペンタノン（１．１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１１ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（０．９５７ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を水とＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配した（partioned）。層を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：４．０３分。

【0329】

Ｂ． （Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルアミン
（Ｓ）−３−フェニル−シクロペンタノンオキシム（１．２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、亜鉛末（１．３４４ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、セライト上で濾過して水により洗浄し、濾液を濃縮した。粗製残留物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水性１Ｎ ＨＣｌの間に分配した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）により洗浄した。水性飽和ＮａＨＣＯ_３により水層をｐＨ９に調節し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：１６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．０９分。

【0330】

（Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルアミン

【0331】

【化40】

【0332】

（Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルアミンは、（Ｒ）−３−フェニル−シクロペンタノンから、（Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルアミンの調製に関するスキームＣ９において記載した手順を使用して調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．０７分。

【0333】

項目Ｄ：実施例１〜８７の合成
選択化合物の１Ｈ ＮＭＲデータは、項目Ｄの終わりに見いだすことができる。

【0334】

スキームＤ１：実施例１の調製に関する一般プロトコル：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド

【0335】

【化41】

【0336】

Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルアミン（項目Ｃにおいて記載されている通り調製した。２５８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌおよび水性５％ＮａＨＣＯ_３により洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から３：７）により精製した。Ｒ_ｆ、ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）＝０．２３；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、３６５［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．０８分。

【0337】

Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮すると所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：０．６７分。

【0338】

Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した、３０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、溶離液：２０分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から８０％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速４０ｍＬ／分）により直接精製した。純粋なフラクションは、ＶａｒｉＰｕｒｅ ＩＰＥカートリッジ上で濾過し、ＴＦＡを除去して凍結乾燥すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．０９分。

【0339】

以下の実施例は、特に明記されていない場合（表１の最後の注釈を参照されたい）、市販のビルディングブロックから、実施例１の調製に関するスキームＤ１に記載されている一般手順に従って調製した。

【0340】

【表1】

[実施例２８]

【0341】

（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド

【0342】

【化42】

【0343】

（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イルメチルエステル（９６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液を、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：４５ｍＬ／分、溶離液：１２分間でＨ２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から９９％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ_３を含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥した；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．５７分。

【0344】

（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イルメチルエステル。
表題化合物であるＮ，Ｏビスアシル化物は、工程ＡにおいてＤＭＦの代わりにＣＨ_２Ｃｌ_２、工程ＢにおいてＴＦＡの代わりにジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ、および工程Ｃにおいて２当量の（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載したもの）を使用し、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（項目Ｂにおいて記載されている通り調製した）から、スキームＤ１の工程Ａ、ＢおよびＣに従って調製した。工程Ｃにおける粗生成物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：６７５［Ｍ＋Ｈ］＋、６９７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
[実施例２９]

【0345】

（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド

【0346】

【化43】

【0347】

（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イルメチルエステル（実施例２８のＮ，Ｏビスアセチル化類似体に関して記載した通り調製した、９６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液に室温で５時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：４５ｍＬ／分、溶離液：１２分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から９９％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ_３を含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥した；ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋、４９６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：１．９８分。
[実施例３０]

【0348】

１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド

【0349】

【化44】

【0350】

（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イルメチルエステル（実施例２８のＮ，Ｏビスアセチル化類似体に関して記載した通り調製した）１３０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１；１ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：４５ｍＬ／分、溶離液：１２分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から９９％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ_３を含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋、５３０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．５２分。
[実施例３１]

【0351】

（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド

【0352】

【化45】

【0353】

（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イルメチルエステル（実施例２８のＮ，Ｏビスアセチル化類似体に関して記載した通り調製した）１３０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。この反応混合物（miture）を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：４５ｍＬ／分、溶離液：１２分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から９９％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ_３を含有）により精製した。純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋、５３０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．３３分。

【0354】

スキームＤ２：実施例３２の調製に関する一般プロトコル：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド

【0355】

【化46】

【0356】

（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（項目Ｂにおいて記載した通り調製した、２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロピルアミン（１１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：４５ｍＬ／分、溶離液：１２分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から９９％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ_３を含有）により精製した。純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が４種のジアステレオ異性体の混合物として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、５３２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．０５分。

【0357】

以下の実施例は、特に明記されていない場合（表２の最後の注釈を参照されたい）、市販のビルディングブロックから、実施例３２の調製に関するスキームＤ２に記載されている一般手順に従って調製した。

【0358】

【表2】

【0359】

スキームＤ３：実施例３８：１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド、および実施例３９：１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミドの調製に関する一般プロトコル

【0360】

【化47】

【0361】

Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピルアミン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水性１Ｎ ＨＣｌ、次に水性５％ＮａＨＣＯ_３により洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から５：５）により精製した。Ｒ_ｆ、ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：５）＝０．４８；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、３８３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．１８分。

【0362】

Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８．８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０３ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮すると所望の生成物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．５７〜２．６２分。

【0363】

Ｃ． １−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド、および１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：４５ｍＬ／分、溶離液：１２分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から９９％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ_３を含有）により精製した。純粋なフラクションを合わせて、凍結乾燥した；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋、４８４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．７２分。

【0364】

Ｄ． 実施例３８：１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド、および実施例３９：１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−−３−カルボン酸アミド
表題化合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：５０、流速１１ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド３８：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：５０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：５．０６分、および１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド３９：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：５０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：８．０６分が得られた。

【0365】

以下の実施例は、特に明記されていない場合（表３の最後の注釈を参照されたい）、市販のビルディングブロックから、実施例３８および３９の調製に関するスキームＤ３に記載されている一般手順に従って調製した。

【0366】

【表3】

【0367】

スキームＤ４：実施例５４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド、および実施例５５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミドの調製に関する一般プロトコル

【0368】

【化48】

【0369】

Ａ． （（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（項目Ｂにおいて記載した通り調製した、６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩（項目Ｃにおいて記載した通り調製した、７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（５％）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：４５ｍＬ／分、溶離液：１２分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から９９％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ_３を含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋、５０２［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．１７分。

【0370】

Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド実施例５４、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド実施例５５。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミドの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：５０、流速２０ｍＬ／分）によりそのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：５０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：８．６０分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：５０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１３．９６分が得られた。

【0371】

以下の実施例は、特に明記されていない場合（表４の最後の注釈を参照されたい）、市販のビルディングブロックから、実施例５４および５５の調製に関するスキームＤ４に記載されている一般手順に従って調製した。

【0372】

【表4】

【0373】

スキームＤ５：実施例５８の調製に関する一般プロトコル：１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド

【0374】

【化49】

【0375】

Ａ． （（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩（エナミンＥＮ３００−６１５１０）（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．４０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水性１Ｎ ＨＣｌおよび水性ＮａＨＣＯ_３（５％）により洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から３：７）により精製した。ＴＬＣ、Ｒ_ｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：５）＝０．３５；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋、３９９［ＭＨ＋Ｎａ］＋、ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．３５分。

【0376】

Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ９０：５：５、流速１８ｍＬ／分）によりそのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８５：１０：５、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：６．３分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８５：１０：５、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：９．２９分が得られた。

【0377】

Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮すると所望の物質が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．６７分。

【0378】

Ｄ． １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド５８
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した、１８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、溶離液：１２分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から９９％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ_３を含有、流速４５ｍＬ／分）により直接精製した。純粋なフラクションを合わせて、凍結乾燥した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．８１分。

【0379】

以下の実施例は、特に明記されていない場合（表５の最後の注釈を参照されたい）、市販のビルディングブロックから、実施例５８の調製に関するスキームＤ５に記載されている一般手順に従って調製した。

【0380】

【表5】

[実施例８７]

【0381】

３−アセチル−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸

【0382】

【化50】

【0383】

３−アセチル−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、流速４０ｍＬ／分、溶離液：１７分間でＨ_２Ｏ中のＣＨ_３ＣＮを２０％から１００％、ＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋、５２７［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．８７分。

【0384】

３−アセチル−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、工程ＣにおいてＴＦＡの代わりにジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ、および工程Ｄにおいて３−アセチル−１−カルボキシメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（項目Ａにおいて記載した）を使用し、スキームＤ５に従って調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋、５４１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔ_Ｒ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：３．２３分。

【0385】

分離項目：
方法１：
実施例４０および実施例４１の混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：２５：２５、流速５０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：２５：２５、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１３．２６分、および１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：２５：２５、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：２５．６０分が得られた。

【0386】

方法２：
実施例４２および実施例４３の混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液：ＥｔＯＨ１００、流速８ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ１００、流速０．７５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１９．９３分、および１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ１００、流速０．７５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：４１．００分が得られた。

【0387】

方法３：
実施例４４および実施例４５の混合物は、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×３０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ_２：ｉ−ＰｒＯＨ：ＩＰＡ７０：３０：０．３、流速８０ｍＬ／分、圧力１５０ｂａｒ）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド：ｔ_Ｒ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ_２：ｉ−ＰｒＯＨ：ＩＰＡ７０：３０：０．３、流速３ｍＬ／分、検出：ＵＶ３０４ｎｍ、圧力１５０ｂａｒ）：８．７５分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド：ｔ_Ｒ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ_２：ｉ−ＰｒＯＨ：ＩＰＡ７０：３０：０．３、流速３ｍＬ／分、検出：ＵＶ３０４ｎｍ、圧力１５０ｂａｒ）：７．４７分が得られた。

【0388】

方法４：
実施例４６および実施例４７の混合物は、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ_２：ＭｅＯＨ８５：１５、流速８０ｍＬ／分、圧力１５０ｂａｒ）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド：ｔ_Ｒ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ_２：ＭｅＯＨ７５：２５、流速３ｍＬ／分、検出：ＵＶ３０８ｎｍ、圧力１５０ｂａｒ）：２．７２分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド：ｔ_Ｒ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ_２：ＭｅＯＨ７５：２５、流速３ｍＬ／分、検出：ＵＶ３０８ｎｍ、圧力１５０ｂａｒ）：２．３９分が得られた。

【0389】

方法５：
実施例４８および実施例４９の混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ｐｒｅｐ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ７０：２０：１０：０．１）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ｐｒｅｐ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ６０：２０：２０：０．１、検出：ＵＶ２３０ｎｍ）：５．４９分、および１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ｐｒｅｐ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ６０：２０：２０：０．１、検出：ＵＶ２３０ｎｍ）：３．４９分が得られた。

【0390】

方法６：
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２００×２０ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８０：１０：１０、流速８ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド−Ｄｉａ１：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８０：１１：９、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：７．１４分、１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド−Ｄｉａ２：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８０：１１：９、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１０．２８分、１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド−Ｄｉａ３：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８０：１１：９、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：２２．７３分、および１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド−Ｄｉａ４：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８０：１１：９、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：２９．２９分が得られた。

【0391】

方法７：
実施例５６および実施例５７の混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ６０：４０、流速１１ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ５０：５０、流速１．１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：８．３分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ５０：５０、流速１．１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１５．１１分が得られた。

【0392】

方法８：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（±）−ｔｒａｎｓ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、３２０×７６．５ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ９１：６：３、流速７０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ９１：６：３、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：１０．１４分、および（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ９１：６：３、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：１４．６４分が得られた。

【0393】

方法９：
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（±）−ｔｒａｎｓ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、３２０×７６．５ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８０：１０：１０、流速７０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：１８：１２、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：３．４５分、および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：１８：１２、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：５．００分が得られた。

【0394】

方法１０：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（±）−ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物は、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｕｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ_２：ｉ−ＰｒＯＨ８０：２０、流速１２０ｍＬ／分、圧力１５０ｂａｒ）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ９０：１０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：７．５分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、５ｕＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ９０：１０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：８．８９分が得られた。

【0395】

方法１１：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（±）−ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ９０：１０、流速４２ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ９０：１０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：６．３８分、および（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ９０：１０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：８．３９分が得られた。

【0396】

方法１２：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、５００×５０ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２０：１０、流速６０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ１：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２０：１０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：５．３１分、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ２：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２０：１０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：５．７４分、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２０：１０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：９．３０分、および（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２０：１０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１２．１０分が得られた。

【0397】

方法１３：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×２０ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７７．５：１２．５：５：５、流速４０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ１：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６８．５：１７．５：７：７、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：４．９２分、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ２：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６８．５：１７．５：７：７、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：６．６７分、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ３：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６８．５：１７．５：７：７、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：８．０１分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ４：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６８．５：１７．５：７：７、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：１０．９４分が得られた。

【0398】

方法１４：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０ｕｍ、３７５×７６．５ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ６７：３０：３、流速８０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ１：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ６７：３０：３、流速１．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：９．７３分、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ２：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ６７：３０：３、流速１．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１２．０９分、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ３：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ６７：３０：３、流速１．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１４．７２分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ４：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ６７：３０：３、流速１．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１９．４４分が得られた。

【0399】

方法１５：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ｐｒｅｐ、２０ｕｍ、５００×５０ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ６５：３５、流速８０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ１：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ７０：３０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：４．２７分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ２：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ７０：３０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：６．００分が得られた。

【0400】

方法１６：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、５００×５０ｍｍ；溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ６５：３５、流速８０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離すると、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ１：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ７０：３０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：４．３分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ２：ｔ_Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ７０：３０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：５．６０分が得られた。

【0401】

選択化合物の１Ｈ ＮＭＲデータ：
実施例１８：¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆)回転異性体の4:1混合物 δ (ppm) : 8.73 (d, 0.2H), 8.30 (d, 0.8H), 8.18 (d, 1H), 7.68 (bs., 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (bs., 1H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 5.34 - 5.70 (m, 3H), 4.78 (t, 0.2H), 4.30 (t, 0.8H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 3.80 - 4.03 (m, 1H), 2.92 (m, 0.2H), 2.71 - 2.80 (m, 0.8H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 1.97 - 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.16 - 1.28 (m, 0.4H), 1.00 - 1.12 (m, 1.6H).
実施例２２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 9.23 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24 (bs., 1H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 4H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.02 - 2.17 (m, 1H), 1.77 - 1.91 (m, 1H), 0.96 - 1.12 (m, 4H), 0.76 - 0.89 (m, 4H).
実施例３１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9.20 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.97 - 8.21 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.13 - 7.33 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 5.96 (dd, 1H), 4.74 - 4.91 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.44 - 3.64 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.25 - 2.37 (m, 1H), 2.06 - 2.23 (m, 2H), 1.01 - 1.30 (m, 4H).
実施例３６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 回転異性体の4:1混合物, δ (ppm) : 8.65 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.27 (m, 0.2H), 8.03 (m, 0.8H), 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 5.57 - 5.88 (m, 2H), 4.11 - 4.26 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.18 - 2.43 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.97 - 1.09 (m, 1H), 0.64 - 0.76 (m, 1H).
実施例３９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 8.28 (bs., 1H), 8.18 (d, 1H), 7.56 - 7.76 (m, 2H), 7.17 - 7.52 (m, 8H), 5.33 - 5.90 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.62 - 3.81 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.03 - 2.30 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.58 - 1.74 (m, 1H), 1.39 - 1.57 (m, 1H), 0.94 - 1.10 (m, 1H), 0.66 - 0.78 (m, 1H).
実施例５３：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 8.22 - 8.29 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.53 (m, 2H), 7.38 (bs., 1H), 7.23 - 7.31 (m, 3H), 5.47 および 5.78 (ABq, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.47 - 1.65 (m, 2H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 0.73 - 0.79 (m, 1H).
実施例７９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 8.17 (d, 1H), 7.50 - 7.74 (m, 3H), 7.31 - 7.44 (m, 2H), 7.09 - 7.31 (m, 6H), 5.73 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 3.54 - 3.71 (m, 2H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 2.04 - 2.24 (m, 2H), 1.64 - 1.89 (m, 5H), 1.23 - 1.49 (m, 3H), 1.07 - 1.23 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 1H), 0.61 - 0.72 (m, 1H).
実施例８６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 9.21 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 - 7.94 (m, 2H), 7.56 (br. s., 1H), 7.13 - 7.34 (m, 5H), 5.95 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.04 - 4.24 (m, 2H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 2.90 - 3.07 (m, 1H), 2.17 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 1.79 - 2.04 (m, 3H), 1.51 - 1.76 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 1H), 0.98 - 1.07 (m, 1H), 0.72 - 0.80 (m, 1H).

【0402】

【表6】

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。

［１］ 式

【化51】

による化合物、またはその塩
［式中、
（ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、ｍ＋ｐは、１、２、３、または４であり、
Ｚ^１は、Ｃ（Ｒ^１）またはＮであり、
Ｚ^２は、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり、
Ｚ^３は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ^Ａ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アミノ、メチルアミノである）
から選択される基であり、
Ｘ^１は、ＣＲ^９Ｒ^２２または硫黄であり、
Ｘ^２は、ＣＲ^７Ｒ^８、酸素、硫黄、Ｎ（Ｈ）、もしくはＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｘ^１およびＸ^２の少なくとも１つは炭素であるか、または
Ｘ^１およびＸ^２は、組み合わされて、式−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｈ）−もしくは−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−であるオレフィンを形成し、Ｃ（Ｒ^７）はＸ^３に結合しており、
Ｘ^３は、（ＣＲ^６Ｒ^２１）_ｑもしくはＮ（Ｈ）であり、ｑは０、１もしくは２であり、Ｘ^１もしくはＸ^２の一方が硫黄であるかＸ^２が酸素であるかのいずれかの場合にＸ^３はＣＲ^６Ｒ^２１もしくは（ＣＲ^６Ｒ^２１）_２であり、または
Ｘ^２およびＸ^３は、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−であり、この際、Ｃ（Ｈ）もしくはＣ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）は、Ｘ^１に結合しており、
Ｒ^６は、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨもしくはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルの置換基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から出現する毎に独立して選択される０、１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
Ｒ^２０は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２１は、水素、フェニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルにより置換されており、
Ｒ^２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
ＣＲ^７Ｒ^８は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、０、１つもしくは２つの置換基により置換されている３〜６員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、一緒になって、環外のメチリデン（＝ＣＨ_２）を形成し、
Ｒ^７およびＲ^２２、またはＲ^８およびＲ^９は一緒になって、エポキシド環または３〜６員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ^６およびＲ^７、またはＲ^８およびＲ^２１は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、または
Ｒ^２０およびＲ^２２は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、
Ｒ^９およびＲ^２１は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
Ｒ^７およびＲ^２０は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびハロＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^Ｄは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ^ｃＲ^Ｄは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］。
［２]
式（ＩＩ）による化合物、またはその塩

【化52】

［式中、
（ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、１または２であり、ｍ＋ｐは、１、２、３、または４であり、
Ｚ^１は、Ｃ（Ｒ^１）またはＮであり、
Ｚ^２は、Ｃ（Ｒ^２）またはＮであり、
Ｚ^３は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり、Ｚ^１、Ｚ^２、またはＺ^３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂからなる群から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲ^Ａ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびＣＯ_２Ｈから選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アミノ、メチルアミノである）
から選択される基であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｒ^７は、水素もしくはフルオロであり、
Ｒ^８は、水素、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^９は、水素、もしくはメトキシであるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
Ｒ^８およびＲ^９は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ^１０は、水素、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびハロＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^Ｄは、水素、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ^ｃＲ^Ｄは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］。
［３]
式（ＩＩＩ）

【化53】

による、［１もしくは［２］に記載の化合物、またはその塩。
［４]
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３の少なくとも２つがＮではない、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［５]
ｐが１であり、ｍが０、１または２である、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［６]
Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^１が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［７]
Ｚ^１がＮであり、
Ｚ^２がＣＲ^２であり、
Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５がアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
［１］から［５］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［８]
Ｚ^２がＮであり、
Ｚ^１がＣＨであり、
Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５がアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
［１］から［５］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［９]
Ｚ^３がＮであり、
Ｚ^１がＣＨであり、
Ｚ^２がＣＲ^２であり、
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５がアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
［１］から［５］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１０]
Ｚ^１がＣＨであり、
Ｚ^２がＣＲ^２であり、
Ｚ^３がＣＲ^３であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、水素、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５がアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
［１］から［５］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１１]
Ｒ^６およびＲ^７が一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ^８が水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ^９が水素である、
［１］から［１０］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１２]
Ｒ^６およびＲ^７が、水素であり、
Ｒ^８およびＲ^９が一緒になって、シクロプロパン環を形成する、
［１］から［１０］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１３]
Ｒ^６およびＲ^８が水素であり、
Ｒ^７がフルオロであり、
Ｒ^９が水素またはメトキシである、
［１］から［１０］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１４]
Ｒ^１０が水素である、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１５]
ｐが０である、［２］から［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１６]
式（ＩＶ）

【化54】

による、［１］から［１５］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１７]
Ｒ^１１が、水素、メチルまたはフルオロである、［１］から［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１８]
ｎが０、１、２または３であり、Ｒ^１２が、フルオロ、クロロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、およびハロＣ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から出現毎に独立して選択される、［１］から［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
［１９]
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５，６−ジメトキシ−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−５，６−ジメトキシ−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
５−メチル−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−エチル−１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−５，８−ジオキサ−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５，６−ジフルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−フルオロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−クロロ−１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−フェニル−シクロブチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［３−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（４−フェニル−シクロヘキシル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（−３−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−オキソ−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−フェニル−シクロペンチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；および３−アセチル−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸からなる群から選択される、［２］に記載の化合物またはその塩。
［２０]
１種または複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の［１］から［１９］のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
［２１]
治療有効量の［１］から［１９］のいずれかに記載の化合物および第２の治療活性剤を含む組合せ物、特に医薬組合せ物。
［２２]
対象における補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の［１］から［１９］のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
［２３]
対象において補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の［１］から［１９］のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
［２４]
疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［２５]
加齢黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする対象に、［１］から［１８］のいずれかに記載の化合物を含む有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
［２６]
医薬として使用するための、［１］から［１９］のいずれかに記載の化合物。
［２７]
対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、［１］から［１９］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２８]
加齢黄斑変性の処置のための、［１］から［１９］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２９]
対象において、補体の活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患の処置に使用するための、［１］から［１９］のいずれかに記載の化合物。