特許 6275870 ＴＡＡＲ１モジュレーターとしての５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル及び５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6275870

(24)【登録日】2018年1月19日

(45)【発行日】2018年2月7日

(54)【発明の名称】ＴＡＡＲ１モジュレーターとしての５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル及び５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/08 20060101AFI20180129BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20180129BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180129BHJP

【ＦＩ】

   C07D491/08CSP

   A61K31/5386

   A61P25/24

   A61P25/22

   A61P25/00

   A61P25/18

   A61P25/16

   A61P25/28

   A61P25/08

   A61P25/06

   A61P9/12

   A61P25/36

   A61P3/00

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P3/06

   A61P25/20

   A61P9/00

【請求項の数】14

【全頁数】66

(21)【出願番号】特願2016-562242(P2016-562242)

(86)(22)【出願日】2015年5月22日

(65)【公表番号】特表2017-511345(P2017-511345A)

(43)【公表日】2017年4月20日

(86)【国際出願番号】EP2015061348

(87)【国際公開番号】WO2015181061

(87)【国際公開日】20151203

【審査請求日】2016年10月12日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2014/078644

(32)【優先日】2014年5月28日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】チェチェーレ，ジュゼッペ

(72)【発明者】

【氏名】ガレイ，グイド

(72)【発明者】

【氏名】フウ，イミン

(72)【発明者】

【氏名】ノークロス，ロジャー

(72)【発明者】

【氏名】フリジェ，フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】シェン，ホン

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５０８７９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１５０２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１７３５０６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１４／０７２２５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５３２２７５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

［式中、
---Ｃ---は、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ａｒは、フェニル、或いは１若しくは２個のＮ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、シクロアルキルによって置換されているＣ_１−７−アルコキシ、若しくはハロゲンによって置換されているＣ_１−７−アルコキシであるか、又はシクロアルキルであり；
−（ ）−は、−ＣＨ_２−であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２である］
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項2】

---Ｃ---が−ＣＨ_２−であり、そして、ｎが１である、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項3】

以下：
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
１−（２−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
１−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−２−アミン
１−（２−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
２−エチル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、又は
Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
から選択される請求項２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項4】

---Ｃ---が−ＣＨ_２−であり、そして、ｎが０である、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項5】

以下：
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
から選択される請求項４に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項6】

---Ｃ---が−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、そして、ｎが１である、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項7】

---Ｃ---が−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、そして、ｎが０である、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項8】

以下：
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド
（ＲＳ）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド
（ＲＳ）−６−エトキシ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
（ＲＳ）−２−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−２−エチル−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ウレア
（ＲＳ）−１−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、又は
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ウレア
から選択される請求項７に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体を製造するためのプロセスであって、
式：

【化2】

で示される化合物からＮ−保護基（Ｒ^２）を開裂させて、
式Ｉ：

【化3】

［式中、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルであるＮ−保護基であり、そして、他の定義は、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物を得ること、及び
所望により、得られた化合物をその薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。

【請求項10】

請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体と、薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む、医薬組成物。

【請求項11】

鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、脂質異常症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害を処置するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体と、薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。

【請求項12】

治療活性物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項13】

鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、脂質異常症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害の処置において治療活性物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。

【請求項14】

鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、脂質異常症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害を治療的に又は予防的に処置するための医薬を調製するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式Ｉ：

【化1】

［式中、
---Ｃ---は、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ａｒは、フェニル又は１若しくは２個のＮ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルによって置換されている低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシであるか、又はシクロアルキルであり；
−（ ）−は、−ＣＨ_２−であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に好適な酸付加塩、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。

【0002】

今般、式Ｉの化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、とりわけＴＡＡＲ１に対して、良好な親和性を有することが見出された。

【0003】

本化合物は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、例えば統合失調症、神経系疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、ならびに代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害の処置に使用され得る。

【0004】

アドレナリン受容体に結合し得る化合物に関して報告されている（ＷＯ０２／０７６９５０、ＷＯ９７／１２８７４又はＥＰ ０７１７ ０３７）いくつかの生理学的作用（すなわち、心血管系作用、低血圧、鎮静の誘導）は、上述したような中枢神経系の疾患を処置することを目的とする医薬の場合、望ましくない副作用であると見なされ得る。それゆえ、アドレナリン受容体と対比してＴＡＡＲ１受容体に選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的は、アドレナリン受容体を上回るＴＡＡＲ１受容体への選択性、特に、ヒト及びラットのα１及びα２アドレナリン受容体と対比して良好な選択性を示す。

【0005】

古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質として重要な役割を果たしている［１］。それらの合成及び貯蔵、ならびにそれらの放出後の分解及び取り込みは、緊密に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病的状態下で、脳機能の変化の原因となることが知られている［２〜５］。第二のクラスの内因性アミン化合物である、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して古典的な生体アミンと著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そして、これらは、一般に古典的な生体アミンよりも低いレベルで、哺乳動物の神経系内に存在する［６］。

【0006】

それらの調節障害は、統合失調症及び鬱病のような種々の精神疾患［７］、ならびに注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の病態に関連付けられている［８，９］。

【0007】

長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳ中の解剖学的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説を立てられていたにすぎない［１０，１１］。したがって、ＴＡの薬理学的作用は、古典的な生体アミンの周知の機構を介して、それらの放出を誘発すること、それらの取り込みを阻害すること又はそれらの受容体系と「交差反応する」ことのいずれかによって媒介されると考えられていた［９，１２，１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規ファミリーの数種類のメンバーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定により大きく変化した［７，１４］。ヒトにおいて９種のＴＡＡＲ遺伝子（３種の偽遺伝子を含む）及びマウスにおいて１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含有せず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含有する）、同じ染色体断片上に互いに隣接して位置する。受容体遺伝子の系統発生学的関係は、綿密なＧＰＣＲのファーマコフォア類似性比較及び薬理学的データに従って、これらの受容体が３種の異なるサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯動物との間で高度に保存された４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一サブクラスに属する。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節障害は、鬱病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因の原因となると示され、それゆえ、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に対して高い潜在性を有する。

【0008】

それゆえ、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに対して幅広い関心がある。

【0009】

使用した参考文献：

【表1】

【0010】

本発明の目的は、式Ｉの新規化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置のための医薬の製造のためのそれらの使用、それらの製造、ならびに、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神病性障害、例えば統合失調症、神経系疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、薬物乱用、ならびに代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、ならびに心血管障害などの病気の制御又は予防における本発明に係る化合物に基づく医薬である。

【0011】

本発明の化合物を使用した好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病である。

【0012】

本明細書において使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

【0013】

本明細書において使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義したとおりでありかつそれが酸素原子を介して連結している基を示す。

【0014】

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。好ましいハロゲン基は、フッ素である。

【0015】

本明細書において使用される場合、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子に置き換わっている、用語「低級アルキル」について定義したとおりの１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基を示す。好ましいハロゲン原子は、フルオロである。そのような基の例は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＨ_２ＣＨＦ_２である。

【0016】

用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。

【0017】

用語「ハロゲンによって置換されている又はシクロアルキルによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子が上に定義したとおりのハロゲン又はシクロアルキル基に置き換わっている、上に定義したとおりのアルコキシ基を示す。

【0018】

用語「１若しくは２個のＮ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロアリール基」は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピラジニルからなる群より選択される。

【0019】

用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。

【0020】

本発明の１つの実施態様は、式Ｉ（式中、---Ｃ---は−ＣＨ_２−であり、そして、ｎは１である）で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
１−（２−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
１−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−２−アミン
１−（２−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
１−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
２−エチル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、又は
Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン。

【0021】

本発明の１つの更なる実施態様は、式Ｉ（式中、---Ｃ---は−ＣＨ_２−であり、そして、ｎは０である）で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、又は
Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン。

【0022】

本発明の１つの更なる実施態様は、式Ｉ（式中、---Ｃ---は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、そして、ｎは１である）で示される化合物である。

【0023】

本発明の１つの更なる実施態様は、式Ｉ（式中、---Ｃ---は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、そして、ｎは０である）で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド
（ＲＳ）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド
（ＲＳ）−６−エトキシ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
（ＲＳ）−２−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−２−エチル−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ウレア
（ＲＳ）−１−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、又は
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ウレア。

【0024】

本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１〜５及び６８の特定の実施例の記載に示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に反対の記載のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。

【0025】

より詳細に述べると、式Ｉの化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキーム１〜５に表示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示す方法と同様の方法によって、本記載若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。

【0026】

式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、後述のプロセスによって調製され得、該プロセスは、以下を含む：
ａ）式：

【化2】

で示される化合物からＮ−保護基（Ｒ^２）を開裂させて、
式：

【化3】

［式中、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル又はＢＯＣから選択されるＮ−保護基であり、そして、他の定義は、上述したとおりである］
で示される化合物にする工程、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程。

【0027】

一般手順
スキーム１

【化4】

【0028】

工程Ａ：グリニャール付加は、不活性雰囲気下、０℃〜室温の間の温度での、無水非プロトン性有機溶媒（ＴＨＦ及びジエチルエーテルなど）中のＮ−ＢＯＣ−４−オキソ−プロリン１の溶液への、フェニル又はベンジルグリニャール試薬２（ｎ＝０又は１、Ｘ_１＝Ｃｌ又はＢｒ）の添加によって達成され得る。

【0029】

好ましい条件は、溶媒としてＴＨＦを使用し、０℃で３０分間〜３時間である。

【0030】

工程Ｂ：カルボン酸３の対応するジオール４への変換は、非プロトン性有機溶媒（ＴＨＦ、エーテル、ＤＭＥ、及び１，４−ジオキサン、及びＴＢＭＥなど）中、ボラン試薬（ボランジメチルスルフィド錯体又はボラン−ＴＨＦ錯体など）での酸３の還元によって達成され得る。

【0031】

好ましい条件は、０℃で、ＴＨＦ中のカルボン酸３の溶液へボラン−ＴＨＦ錯体を添加し、次いで、反応を還流温度で３時間続けることである。

【0032】

工程Ｃ：環化は、スルホン酸エステル中間体が関与する光延型反応又は段階プロセスのいずれかによって達成され得る。

【0033】

光延型反応では、ジオール４は、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）又は他の非プロトン性有機溶媒（トルエン及びベンゼンなど）中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシラート（ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）など）での処理によって保護架橋モルホリン５へと変換され得る。

【0034】

好ましい条件は、ジオール４を、０℃にて、ＤＩＡＤ及びトリフェニルホスフィンで処理し、反応を室温で一晩続けることである。

【0035】

段階プロセスでは、変換は、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、又は有機塩基を溶媒として使用して、０℃〜５０℃で、一当量の塩化スルホニル（塩化メタンスルホニル又は塩化トルエンスルホニルなど）でのジオール４の処理によって達成され得る。得られたスルホン酸エステルは、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、非求核塩基（水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、又はカリウム２−メチル−２−ブトキシドなど）での処理によって保護架橋モルホリン５へと変換され得る。第一の工程のための好ましい条件は、０〜５℃で、ピリジン中のジオール４の溶液へ塩化トルエンスルホニルを添加し、次いで、３０℃で４８時間反応させることである。第二の工程のための好ましい条件は、０〜５℃で、ＴＨＦ中のスルホン酸エステルの溶液へ水素化ナトリウムを添加し、次いで、室温で１２時間反応させることである。

【0036】

工程Ｄ：ニトロ化は、発煙硝酸中又は硝酸と他の有機酸及び無機酸（トリフルオロ酢酸又は硫酸のような）の混合物中、−４０℃〜室温の間の温度での、場合により炭化水素又はハロゲン化炭化水素溶媒（ヘキサン、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）中での、保護架橋モルホリン５の処理によって達成され得る。代替的に、反応は、他の有機酸及び無機酸（トリフルオロ酢酸又は硫酸のような）中、−４０℃〜室温の間の温度での、保護架橋モルホリン５の硝酸塩（硝酸カリウム、硝酸ナトリウム又は硝酸セシウムなど）での処理によって実施され得る。

【0037】

好ましい条件は、トリフルオロ酢酸中、０〜５℃で、保護架橋モルホリン５を硝酸カリウムで処理し、次いで、室温で１２時間反応させることである。

【0038】

工程Ｅ：工程Ｅの間、窒素保護基は、ニトロ化反応条件下で除去される。架橋モルホリン６の再保護は、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）中又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、場合により有機塩基又は無機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処理によって達成され得る。

【0039】

好ましい条件は、ＴＨＦ、塩基として炭酸カリウムの存在下、室温で１６時間である。

【0040】

工程Ｆ：７のニトロ基の還元は、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、触媒（ＰｔＯ_２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルなど）を用いた、常圧若しくは高圧下での水素による水素化によって又は水素源としてギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを使用した転移水素化によって達成され得る。

【0041】

好ましい条件は、触媒としてＰｄ−Ｃ及び溶媒としてＭｅＯＨを使用し、反応を５０psiのＨ_２下、３０℃で続けることである。

【0042】

スキーム２

【化5】

【0043】

工程Ａ：ＢＯＣ−保護架橋モルホリン５の脱保護は、溶媒（ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ_２Ｏなど）中、０℃〜８０℃の間の温度での、鉱酸（Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＮＯ_３など）又は有機酸（ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ_２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）での処理によって達成され得る。

【0044】

好ましい条件は、０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いた、トリフルオロ酢酸である。

【0045】

工程Ｂ：架橋モルホリン９のトリフルオロアセトアミドとしての保護は、溶媒（ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなど）中、０℃〜６０℃の間の温度での、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）を用いた、トリフルオロアセチル化試薬（無水トリフルオロ酢酸、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＦ_３ＣＯＯ−スクシンイミジル、（トリフルオロアセチル）ベンゾトリアゾール、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｃ_６Ｆ_５など）による処理によって達成され得る。

【0046】

好ましい条件は、塩基としてトリエチルアミンを用い、無水トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン中、０℃〜２５℃である。

【0047】

工程Ｃ：架橋モルホリン１１（Ｒ_２＝ＢＯＣ又はＣＦ_３ＣＯ）のハロゲン化は、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラクロロメタンなど）中、室温〜８０℃の間の温度での、ハロゲン化試薬、例えば、ヨウ素、臭素、ヨードスクシンイミド、ブロモスクシンイミド、又はヨウ素を伴う多価ヨウ素（［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン／ヨウ素及びビス（アセトキシ）フェニルヨウ素／ヨウ素など）での処理によって達成され得る。

【0048】

好ましい条件は、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン／ヨウ素、テトラクロロメタン中、室温である。

【0049】

工程Ｄ：ハロゲン化アリール１２（Ｒ_２＝ＢＯＣ又はＣＦ_３ＣＯ）とベンゾフェノンイミンのカップリングは、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、溶媒（ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン及びＤＭＳＯなど）中、高温で、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応を使用して達成され得る。

【0050】

好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサント（dimethylxanth）（キサントホス）及びＣｓ_２ＣＯ_３、トルエン中、１００℃で５時間である。

【0051】

工程Ｅ：１３中のジフェニルメチレンＮ−保護基の除去は、触媒（ＰｔＯ_２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルなど）の存在下、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、常圧若しくは高圧下での水素による水素化によって又は水素源としてギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを使用した転移水素化によって達成され得る。

【0052】

変換はまた、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、塩基（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）を伴う、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によって実行され得る。

【0053】

好ましい条件は、酢酸ナトリウムを伴うヒドロキシルアミン塩酸塩、ＭｅＯＨ中、室温で１時間である。

【0054】

スキーム３

【化6】

【0055】

ジオール１５［CAS 282537-78-4］は、文献に報告された手順（Tetrahedron 2000, 56, 3043-3051）に従って調製され得る。

【0056】

工程Ａ：ジオール１５中の窒素の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、場合により有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）又は無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処理によって達成され得る。

【0057】

好ましい条件は、塩基として炭酸カリウム、溶媒としてＴＨＦ中、６０℃で１時間である。

【0058】

工程Ｂ：ジオール１６の環化は、ルイス酸、例えば、金属トリフラート塩（例えば、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート）、又は三フッ化ホウ素及びその錯体（三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ホウ素ジブチルエーテラート、三フッ化ホウ素アセトニトリル錯体を含む）での処理によって達成され得る。場合により、添加剤としてＥｔ_３ＳｉＨを使用することができる。溶媒は、ジクロロメタン、トルエン及びヘキサンであることができる。

【0059】

好ましい条件は、ルイス酸として三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、添加剤としてＥｔ_３ＳｉＨ、ジクロロメタン中、０℃〜室温で１６時間である。

【0060】

工程Ｃ：工程Ｂの間、窒素保護基は、環化反応条件下で除去される。１７中の窒素の再保護は、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、場合により有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）又は無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処理によって達成され得る。

【0061】

好ましい条件は、塩基として炭酸カリウム、溶媒としてＴＨＦ中、６０℃で１時間である。

【0062】

工程Ｄ：架橋モルホリン１８のハロゲン化は、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラクロロメタンなど）中、室温〜８０℃での、ハロゲン化試薬、例えば、ヨウ素、臭素、ヨードスクシンイミド、ブロモスクシンイミド、又はヨウ素を伴う多価ヨウ素（［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン／ヨウ素及びビス（アセトキシ）フェニルヨウ素／ヨウ素など）での処理によって達成され得る。

【0063】

好ましい条件は、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン／ヨウ素、テトラクロロメタン中、室温で１６時間である。Ｘ_２は、ハロゲンである。

【0064】

工程Ｅ：ハロゲン化アリール１９とベンゾフェノンイミンのカップリングは、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、溶媒（ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン及びＤＭＳＯなど）中、高温で、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用して達成され得る。

【0065】

好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサント（キサントホス）及びＣｓ_２ＣＯ_３、ジオキサン中、９０℃で１６時間である。

【0066】

工程Ｆ：２０中のジフェニルメチレンＮ−保護基の除去は、触媒（ＰｔＯ_２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルなど）の存在下、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、常圧若しくは高圧下での水素による水素化によって又は水素源としてギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを使用した転移水素化によって達成され得る。

【0067】

変換はまた、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、塩基（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）を伴う、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によって実行され得る。

【0068】

好ましい条件は、酢酸ナトリウムを伴うヒドロキシルアミン塩酸塩、ＭｅＯＨ中、室温で２時間である。

【0069】

スキーム４

【化7】

【0070】

工程Ａ：ハロゲン化アリール１２−１（Ｒ_２＝ＢＯＣ又はＣＦ_３ＣＯ）とアリールアミン２２又はアリールアミド２３とのカップリングは、溶媒（ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、高温で、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用した、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基での処理によって達成され得る。

【0071】

好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサント（キサントホス）及びＣｓ_２ＣＯ_３、ジオキサン中、９０℃で１６時間である。

【0072】

工程Ｂ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ_２Ｏなど）中、０〜８０℃で、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４又はＨ_３ＰＯ_４など）又は有機酸（ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ_２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実行され得る。

【0073】

好ましい条件は、酸としてＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、室温で２時間である。

【0074】

スキーム５

【化8】

【0075】

工程Ａ：アニリン２７（Ｒ_２＝ＢＯＣ又はＣＦ_３ＣＯ）とハロゲン化アリール２８とのカップリングは、溶媒（ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、高温で、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用した、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基での処理によって達成され得る。

【0076】

好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサント（キサントホス）及びＣｓ_２ＣＯ_３、ジオキサン中、９０℃で１２時間である。

【0077】

アニリン２７（Ｒ_２＝ＢＯＣ又はＣＦ_３ＣＯ）とカルボン酸２９とのアミド形成は、カップリング試薬（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵなど）の存在下、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥを含む）中での反応によって達成され得る。

【0078】

好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを伴うＨＡＴＵ、ＤＭＦ中、室温で１６時間である。

【0079】

アニリン２７（Ｒ_２＝ＢＯＣ又はＣＦ_３ＣＯ）とイソシアナート３０とのウレア形成は、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）中での反応によって達成され得る。

【0080】

好ましい条件は、塩基としてトリエチルアミン、ジクロロメタン中、室温で１６時間である。

【0081】

工程Ｂ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ_２Ｏなど）中、０〜８０℃で、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４又はＨ_３ＰＯ_４など）又は有機酸（ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ_２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実行され得る。

【0082】

好ましい条件は、酸としてＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、室温で２時間である。

【0083】

工程Ｃ：イソシナート（isocynate）３０が市販されていない場合、それは、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）中、有機塩基（トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）又は無機塩基（炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）の存在下、対応するアミン２２のトリホスゲン、ジホスゲン又はホスゲンでの処理によって調製され得る。

【0084】

好ましい条件は、トリホスゲン及び炭酸ナトリウム、ジクロロメタンと水との混合物中、室温で２〜３時間である。

【0085】

化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせなどの任意の好適な分離又は精製手順によって実行され得る。好適な分離及び単離手順の具体的例示は、本明細書以下の調製及び実施例を参照することによって得られ得る。しかし、当然ながら、他の等価な分離又は単離手順を使用することもできる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。キラルな合成中間体のラセミ混合物もまた、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。

【0086】

式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、類似の溶媒中の酸を加える。温度は、０℃〜５０℃で維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒によって溶液から析出し得る。

【0087】

実施例１
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア

【化9】

【0088】

ａ） （２Ｓ）−４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１M、４３６mL、４３６mmol、ＣＡＳ：１５８９−８２−８）の溶液に、ＴＨＦ（２００mL）中のＮ−Ｂｏｃ−４−オキソ−Ｌ−プロリン（２５ｇ、１０９mmol、ＣＡＳ：８４３４８−３７−８）の溶液を０℃で滴下した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００mL）を０℃で加えた。混合物を室温に温めて、酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量によりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）による精製が、（２Ｓ）−４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（１６ｇ、収率４６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0089】

ｂ） tert−ブチル （２Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（３００mL）中の（２Ｓ）−４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（６４ｇ、０．２mol）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、６００mL、０．６mol）を０℃で加えた。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、溶液を４時間還流した。ＭｅＯＨ（５００mL）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量によりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）による精製が、tert−ブチル（２Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３３ｇ、収率５４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0090】

ｃ） tert−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
ピリジン（１６０mL）中のtert−ブチル （２Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１４ｇ、４５．５mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．３ｇ、５９．２mmol、ＣＡＳ：９８−５９−９）を０℃で加えた。反応混合物を、３０℃で４８時間撹拌した。混合物を、１０％クエン酸水溶液（１Ｌ）に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ×５）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）による精製が、tert−ブチル（２Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０．１ｇ）を白色の固体として与えた。

【0091】

０℃で、ＴＨＦ（５００mL）中のtert−ブチル（２Ｓ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０．１ｇ、２１．９mmol）の溶液に、ＮａＨ（１．３１ｇ、６０％、３２．８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。水（５０mL）を加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）による精製が、tert−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４．８ｇ、２工程で収率３６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.32-7.24 (m, 5H), 4.41 (d, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).

【0092】

ｄ） （１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＴＦＡ（７０mL、ＣＡＳ：７６−０５−１）中のtert−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４．８ｇ、１６．５８mmol）の溶液に、ＫＮＯ_３（５．０２ｇ、４９．８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。水（１００mL）を加えた。ＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（容量により１０／１、２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３．８８ｇ、収率１００％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９０．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0093】

ｅ） tert−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（５０mL）とＨ_２Ｏ（２０mL）との混合物中の粗（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３．８８ｇ、１６．５８mmol、工程ｄから）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．５８ｇ、１６．５８mmol、ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）及びＫ_２ＣＯ_３（４．５８ｇ、３３．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）による精製が、tert−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（２．８ｇ、２工程で収率５０％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．１（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、２７９．１（［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋）、２３５．１（［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８−ＣＯ_２＋Ｈ］^＋）。

【0094】

ｆ） tert−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（２００mL）中のtert−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５．２ｇ、１５．５mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（湿潤、５ｇ、ＣＡＳ：７４４０−０５−３）を加えた。反応混合物を、Ｈ_２４５psi雰囲気下で３０℃で一晩撹拌した。溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、更に高真空下で乾燥させて、tert−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４．５ｇ、収率９６％）を黄色の油状物として与えた。
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.01 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 4.40 (d, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.24 (d, 2 H), 2.98 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

【0095】

ｇ） １−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）中のtert−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５０mg、０．１６mmol）及びＥｔ_３Ｎ（２５mg、ＣＡＳ：１２１−４４−８）の溶液に、４−クロロフェニル イソシアナート（３０mg ＣＡＳ：１０４−１２−１）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ml）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）に溶解した。ＴＦＡ（０．５ml、ＣＡＳ：７６−０５−１）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）により精製して、１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア（２５mg、収率４４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５８．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (メタノール-d⁴, 400MHz): δ 7.43 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.77 (s, 1H).

【0096】

実施例２
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア

【化10】

標記化合物を、工程（ｇ）の４−クロロフェニル イソシアナートの代わりに、３−クロロフェニル イソシアナート（ＣＡＳ：２９０９−３８−８）を用い、実施例１と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0097】

実施例３
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン

【化11】

【0098】

ａ） tert−ブチル ５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート
６−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−３−オール（（２Ｒ，５Ｓ）−ｒｅｌ−５−ヒドロキシ−５−フェニル−２−ピペリジンメタノール［ＣＡＳ：２８２５３７−７８−４］と（２Ｒ，５Ｒ）−ｒｅｌ−５−ヒドロキシ−５−フェニル−２−ピペリジンメタノール［ＣＡＳ：２８２５３７−８０−８］の混合物）を、既知の文献の手段に従って調製した（X. Wu et al. / Tetrahedron 2000, 56, 3043-3051）。

【0099】

ＴＨＦ（５００mL）中の６−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−ピペリジン−３−オール（３１．０ｇ、１５０mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（３９．２ｇ、１７９mmol）の撹拌した溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６２．０ｇ、４４９mmol）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷やして、濾過した。濾液を集め、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として与えた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量によりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）により精製して、tert−ブチル ５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（２６ｇ、収率６５％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0100】

ｂ） ４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）中のtert−ブチル ５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート（３０７mg、１．０mmol）及びＥｔ_３ＳｉＨ（１．２ｇ、１０．０mmol、ＣＡＳ：６１７−８６−７）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．１４ｇ、８．０mmol、ＣＡＳ：１０９−６３−７）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄した。揮発物を減圧下で除去した。更に残留物を高真空下で乾燥させて、粗４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．３ｇ）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (メタノール-d⁴, 400 MHz): δ 7.49-7.32 (m, 5H), 4.42 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).

【0101】

ｃ） tert−ブチル ４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（２００mL）中の４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（５．０ｇ、２６．４mmol）、Ｂｏｃ_２Ｏ（８．６ｇ、３９．６mmol、ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）の撹拌した溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．０ｇ、７９．２mmol）を室温で加えた。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜２０：１）による精製が、tert−ブチル ４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（１．９４ｇ、２工程で収率２５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３４．１（［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋）、１９０．１（［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８−ＣＯ_２＋Ｈ］^＋）。

【0102】

ｄ） tert−ブチル ４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
ＣＣｌ_４（３．３mL）中のtert−ブチル ４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（２８９mg、１．０mmol）の溶液に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５１６mg、１．２mmol、ＣＡＳ：２７１２−７８−９）及びヨウ素（２５４mg、１．０mmol、ＣＡＳ：７５５３−５６−２）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）で希釈し、５％ ＮａＨＳＯ_３（２０mL）及び１０％ ＮａＣｌ（２０mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）による精製が、tert−ブチル ４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（０．２５ｇ、収率５８％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．０（［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８−ＣＯ_２＋Ｈ］^＋）。

【0103】

ｅ） （ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（２．０ml）中のtert−ブチル ４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（５０mg、０．１２mmol）の溶液に、２−アミノ−５−クロロピリジン（２６mg、０．２mmol、ＣＡＳ：１０７２−９８−６）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１２mg、０．０２mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８mg、０．０２mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（６５mg、０．２mmol、ＣＡＳ：５３４−１７−８）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｃ−１８カラム）により精製して、tert−ブチル ４−［４−［（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラートを白色の固体として与えた。

【0104】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ml）中のtert−ブチル ４−［４−［（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラートの溶液に、ＴＦＡ（０．４ml、ＣＡＳ：７６−０５−１）を加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ−１８カラム）による精製が、（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン（２５mg、収率６６％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．９（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３１５．９（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (メタノール-d⁴, 400MHz): δ 8.05 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.37(d, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.36-2.19 (m, 4H).

【0105】

実施例４
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン

【化12】

標記化合物を、工程（ｅ）の２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：７４７８４−７０−６）を用い、実施例３と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0106】

実施例５
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド

【化13】

１，４−ジオキサン（２．０ml）中のtert−ブチル ４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（５０mg、０．１２mmol）の溶液に、４−クロロベンズアミド（３２mg、０．２１mmol、ＣＡＳ：６１９−５６−７）、キサントホス（１２mg、０．０２mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８mg、０．０２mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（６５mg、０．２mmol、ＣＡＳ：５３４−１７−８）を加えた。ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで、反応混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｃ−１８カラム）により精製して、tert−ブチル ４−［４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラートを褐色の固体として与えた。

【0107】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ml）中のtert−ブチル ４−［４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラートの溶液に、ＴＦＡ（０．５ml、ＣＡＳ：７６−０５−１）をＮ_２雰囲気下、０℃で加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ−１８カラム）による精製が、白色の固体として（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド（２１mg、収率５１％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４３．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (メタノール-d⁴, 400MHz): δ 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.38-2.21 (m, 4H).

【0108】

実施例６
３−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド

【化14】

標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、３−クロロベンズアミド（ＣＡＳ：６１８−４８−４）を用い、実施例５と同様にして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．９（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４２．９（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0109】

実施例７
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン

【化15】

【0110】

ａ） （２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸
無水ＴＨＦ（５００mL）中のＮ−Ｂｏｃ−４−オキソ−Ｌ−プロリン（５０ｇ、０．２２mol、ＣＡＳ：８４３４８−３７−８）の溶液を、無水ＴＨＦ（５００mL）中のフェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１N、６５０mL、ＣＡＳ：１００−５８−３）に、０℃で加えた。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を０℃で１５分撹拌した。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。更に高真空下で乾燥させて、粗（２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸（４０ｇ、収率５９％）を黄色の固体として与えた。
¹HNMR (DMSO-d⁶, 400 MHz): δ7.46-7.44 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).

【0111】

ｂ） tert−ブチル （２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（４００mL）中の（２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸（４０ｇ、０．１３mol）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（３９０mL、０．３９mol、ＣＡＳ：１４０４４−６５−６）を０℃で加えた。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を還流温度で３時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（５０mL）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量によりＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、tert−ブチル （２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシラート（２８ｇ、収率：７４％）を白色の固体として与えた。
¹HNMR (DMSO-d⁶, 400 MHz): δ 7.48 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

【0112】

ｃ） tert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
無水トルエン（３００mL）中のtert−ブチル （２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボキシラート（２５ｇ、８０mmol）の溶液に、ＰＰｈ_３（９６ｇ、９６mmol、ＣＡＳ：６０３−３５−０）及びＤＩＡＤ（２７．５ｇ、９６mmol、ＣＡＳ：２４４６−８３−５）を０℃で加えた。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、混合物をＮ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル（５００mL）に溶解して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）による精製が、tert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１３．５ｇ、収率５８％）を白色の固体として与えた。
¹HNMR (DMSO-d⁶, 400 MHz): δ 7.49 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 4.64 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.26 (d, 1H), 2.06 (d, 1H), 1.49 (d, 9H)

【0113】

ｄ） tert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
無水ＣＣｌ_４（１５mL）中のtert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１．３ｇ、４．７mmol）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２．４ｇ、５．６mmol、ＣＡＳ：２７１２−７８−９）、及びヨウ素（１．３ｇ、５．２mmol、ＣＡＳ：７５５３−５６−２）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次に、溶液をクロロホルム（２００mL）で希釈し、飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液（２×２００mL）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５×１００mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、tert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５００mg、収率２６％）を褐色の油状物として与えた。
¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.72 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.22 (d, 1H), 1.99 (d, 1H), 1.49 (d, 9H).

【0114】

ｅ） ５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（１０mL）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（１７５mg、１．３５mmol、ＣＡＳ：１０７２−９８−６）及びtert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５００mg、１．２５mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ、３．７５mmol、ＣＡＳ：５３４−１７−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１００mg、０．１２５mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）及びキサントホス（１３０mg、０．２５mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応物をＮ_２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）により精製して、tert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−［４−［（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（８０mg）を黄色の油状物として与えた。

【0115】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）中のtert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−［４−［（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（８０mg）の溶液に、ＴＦＡ（１７０mg、１．５mmol、ＣＡＳ：７６−０５−１）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。水（１０mL）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えてｐＨを約９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｃ−１８カラム）により精製して、５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン（５mg、収率１．３％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３０２．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (メタノール-d⁴, 400MHz): δ 8.08 (d, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.39 (m 2H), 6.81 (d, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.35-3.24 (m, 2H), 2.18 (m, 2H).

【0116】

実施例８
１−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア

【化16】

標記化合物を、工程（ｇ）の４−クロロフェニル イソシアナートの代わりに、４−（トリフルオロメチル）フェニル イソシアナート（ＣＡＳ：１５４８−１３−６）を用い、実施例１と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0117】

実施例９
１−（２−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア

【化17】

標記化合物を、工程（ｇ）の４−クロロフェニル イソシアナートの代わりに、２−クロロフェニル イソシアナート（ＣＡＳ：３３２０−８３−０）を用い、実施例１と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0118】

実施例１０
１−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア

【化18】

標記化合物を、工程（ｇ）の４−クロロフェニル イソシアナートの代わりに、３−（トリフルオロメチル）フェニル イソシアナート（ＣＡＳ：３２９−０１−１）を用い、実施例１と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0119】

実施例１１
（ＲＳ）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド

【化19】

【0120】

ａ）ａ） ４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド
ＤＭＦ（２．０mL）中の４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（３８４mg、ＣＡＳ：３５５３９１−０５−８）、ＨＡＴＵ（８３６mg、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）及びＥｔ_３Ｎ（６０６mg、ＣＡＳ：１２１−４４−８）の溶液に、水中のＮＨ_３（２５％〜２８％、１．０mL）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。混合物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製して、４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド（２７５mg、収率７２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0121】

ｂ） （ＲＳ）−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド
標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミドを用い、実施例５と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0122】

実施例１２
（ＲＳ）−６−エトキシ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド

【化20】

標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、６−エトキシピリジン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ：４７３６９３−８４−４）を用い、実施例５と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0123】

実施例１３
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド

【化21】

標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ：６７６５３３−５１−０）を用い、実施例５と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0124】

実施例１４
（ＲＳ）−２−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド

【化22】

【0125】

ａ） ２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０mL）中の２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸（３２８mg、ＣＡＳ：６４８４２３−７９−４）、ＨＡＴＵ（８３６mg、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）及びＥｔ_３Ｎ（６０６mg、ＣＡＳ：１２１−４４−８）の溶液に、水中のＮＨ_３（２５％〜２８％、１．０mL）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。混合物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製して、白色の固体として、２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド（２４１mg、収率７４％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0126】

ｂ） （ＲＳ）−２−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド（ＣＡＳ：１４４７６０７−１８−２）を用い、実施例５と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0127】

実施例１５
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド

【化23】

ＤＭＦ（１mL）中の４−クロロ安息香酸（３５．９mg、０．２３mmol、ＣＡＳ：７４−１１−３）の溶液に、ＨＡＴＵ（９６．２mg、０．２５３mmol、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９．１mg、０．６９mmol、ＣＡＳ：７０８７−６８−５）及びtert−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（７０mg、０．２３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）で希釈した。溶液をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）及びＴＦＡ（１mL）に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ−１８カラム）により精製して、黄色の固体としてＲＷ−０４−０１２−０１（２６mg、収率の３３％）を与えた。
¹H NMR(400 MHz, メタノール-d⁴): 7.92-7.90 (d, 2H), 7.65-7.63 (d, 2H), 7.54-7.52 (d, 2H), 7.31-7.28 (d, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.25-3.16 (m, 4H), 2.01-1.92 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．９（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４２．９（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0128】

実施例１６
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化24】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１３４０５７８−２０−２）を用い、実施例１５と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３７５．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0129】

実施例１７
３−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド

【化25】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ：５３５−８０−８）を用い、実施例１５と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４３．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0130】

実施例１８
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド

【化26】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ：１３１７４７−４１−６）を用い、実施例１５と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0131】

実施例１９
４−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド

【化27】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、４−エトキシ安息香酸（ＣＡＳ：６１９−８６−３）を用い、実施例１５と同様にして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0132】

実施例２０
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン

【化28】

【0133】

ａ） tert−ブチル （１Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
tert−ブチル （１Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートは、tert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートと同様に調整することができ、これは、実施例７の調製中の工程（ａ）のＮ−Ｂｏｃ−４−Ｌ−プロリンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−４−オキソ−Ｄ−プロリン（ＣＡＳ：３６４０７７−８４−９）を用いて、実施例７の調製中の工程（ｃ）の生成物である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．２（［Ｍ＋Ｎａ^＋］）、２２０．１（［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋）、１７６．２（［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８−ＣＯ_２＋Ｈ］^＋）
¹H NMR (メタノール-d⁴, 400MHz): δ 7.50 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.62-3.31 (m, 2H), 2.31 (t, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.49 (d, 9H).

【0134】

ｂ） （１Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５００mg、１．８２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２６９mg、２．３６mmol、ＣＡＳ：７６−０５−１）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して、（１Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１００mg、収率３１％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１７６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

【0135】

ｃ） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中の（１Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５００mg、２．８５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．２ｇ、５．７１mmol、ＣＡＳ：４０７−２５−０）及びＥｔ_３Ｎ（８６５mg、８．５５mmol、ＣＡＳ：１２１−４４−８）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（２００mg、収率２６％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0136】

ｄ） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン
ＣＣｌ_４（５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（２００mg、０．７４mmol）の溶液に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５９４mg、０．８１mmol、ＣＡＳ：２７１２−７８−９）及びヨウ素（１８８mg、０．７４mmol、ＣＡＳ：７５５３−５６−２）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した。混合物をクロロホルム（５０mL）で希釈して、５％ ＮａＨＳＯ_３水溶液、続いて１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（１６０mg、収率５４％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0137】

ｅ） ５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
オーブンで乾燥させたシュレンクチューブに、２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（８０mg、０．２０mmol）、２−アミノ−５−クロロピリジン（２５mg、０．２mmol、ＣＡＳ：１０７２−９８−６）、キサントホス（４６mg、０．０８mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３mg、０．０８mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）を加えた。チューブを脱気して、窒素でフラッシュした。Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３０ｇ、０．４mmol）及び１，４−ジオキサン（３mL）を、窒素下で加えた。チューブを密閉した。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｃ−１８カラム）により精製して、１−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−［４−［（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを白色の固体として与えた。

【0138】

１−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−［４−［（５−クロロ−２−ピリジル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを、ＭｅＯＨ（１０mL）と水（５mL）の混合物に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（７００mg、５．０６mmol）を加えた。ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｃ−１８カラム）により精製して、５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン（１０mg、収率１７％）をロウ状の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３０２．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (メタノール-d⁴, 400 MHz): δ 8.07 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 2.03 (d, 1H).

【0139】

実施例２１
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド

【化29】

【0140】

ａ） （２Ｒ）−４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸
０℃で、ベンジルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１M、４３６mL、ＣＡＳ：１５８９−８２−８）の溶液に、ＴＨＦ（１０００mL）中の（Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（６０ｇ、２５９mmol、ＣＡＳ：３６４０７７−８４−９）を滴下した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物に、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０００mL）を０℃で加えた。溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃ（１０００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量によりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）による精製が、（２Ｒ）−４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、収率１２％）を黄色の油状物として与えた。

【0141】

ｂ） tert−ブチル （２Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中の（２Ｒ）−４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５ｇ、１５．６mmol）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１M、５０mL、ＣＡＳ：１４０４４−６５−６）を０℃で加えた。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。反応混合物に、ＭｅＯＨ（１００mL）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量によりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）による精製が、tert−ブチル （２Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、収率３１％）を黄色の油状物として与えた。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): δ 7.32-7.22 (m, 5H), 3.86 (d, 2H), 3.61 (t,1H), 3.51 (t, 1H), 3.29 (d, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.88 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H).

【0142】

ｃ） tert−ブチル （２Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ピリジン（４０mL）中のtert−ブチル （２Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．８ｇ、１４．６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．１ｇ、１３．３mmol、ＣＡＳ：９８−５９−９）を、０℃で加えた。溶液を３０℃で４８時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液（５００mL）に注いだ。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００mL×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）による精製が、tert−ブチル （２Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、収率２５％）を黄色の油状物として与えた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): δ 7.78 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 5H), 4.22 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.86~2.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.40 (s, 9H).

【0143】

ｄ） tert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル （２Ｒ）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．０５ｇ、２．２mmol）の溶液に、６０％ ＮａＨ（１３２mg、３．３mmol）を０℃で加えた。溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応液に水（５０mL）を加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１〜３／１）による精製が、tert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（６００mg、収率７０％）を白色の固体として与えた。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): 7.28 (m, 5H), 4.41 (s, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.12 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.46 (d, 9H).

【0144】

ｅ） （１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
トリフルオロ酢酸（１５mL、ＣＡＳ：７６−０５−１）中のtert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１．２６ｇ、４．３５mmol）の溶液に、ＫＮＯ_３（１．３２ｇ、１３mmol）を０℃で加えた。次に、溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００mL）で希釈した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて、ｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０／１、２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の油状物として（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．５ｇ、粗）を与えて、これを精製することなく次の工程においてそのまま使用した。

【0145】

ｆ） tert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（４５mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．５ｇ、粗）の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（２ｇ、９mmol、ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）及びＫ_２ＣＯ_３（３ｇ、２２．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００mL）で希釈した。混合物をブライン（５０mL）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発物を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）による精製が、tert−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５９０mg、２工程で収率４３％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．０（Ｍ＋Ｎａ^＋）、２７９．０（Ｍ−Ｃ_４Ｈ_９＋Ｈ）^＋。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): 8.19 (d, 2H), 7.55 (d, 2H) 4.43 (s, 1H), 3.80 (s, 2 H), 3.34-3.14 (m, 4 H), 1.86 (t, 1 H), 1.66 (d, 1H), 1.46 (d, 9 H).

【0146】

ｇ） tert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（２０mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（８５０mg、２．５mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５００mg）を加えた。混合物を、Ｈ_２ ５０psi雰囲気下で３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、更に高真空下で乾燥させて、tert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（７５０mg、収率９７％）を澄明な油状物として与えた。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): 7.01 (d, 2H), 6.69 (d, 2H) 4.40 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.24 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.47 (m, 9 H).

【0147】

ｈ） ４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド
tert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４０mg、０．１３mmol）、４−クロロ安息香酸（２７mg、０．１４mmol、ＣＡＳ：７４−１１−３）、ＨＡＴＵ（５０mg、０．１５７mmol、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０mg、０．４７mmol、ＣＡＳ：７０８７−６８−５）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解した。ＬＣＭＳ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、溶液を室温で撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。混合物をＨ２Ｏ（２０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、粗tert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−［［４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを黄色の油状物として与え、続いてこれをＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）に溶解した。ＴＦＡ（１mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ−１８カラム）による精製が、４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド（２１mg、収率４７％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４３．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): 7.94 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.35 (s, 1 H), 4.03 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.24~3.18 (m, 4H), 1.9 (dd, 2 H).

【0148】

実施例２２
１−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア

【化30】

tert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４０mg、０．１３mmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニル イソシアナート（２２mg、０．１４mmol、ＣＡＳ：１５４８−１３−６）及びトリエチルアミン（６４mg、０．５mmol、ＣＡＳ：１２１−４４−８）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）に溶解した。ＬＣＭＳ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、溶液を室温で撹拌した。水（１０mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、粗tert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−［［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを黄色の油状物として与え、次にこれをＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）に溶解した。ＴＦＡ（１mL）を溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（容量により１０：１）の混合物に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０mL）及びブライン（５mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ−１８カラム）により精製して、白色の固体として１−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１１mg、収率２５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): 7.65 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.23-3.14 (m, 4H), 1.98 (dd, 2H).

【0149】

実施例２３
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア

【化31】

標記化合物を、４−（トリフルオロメチル）フェニル イソシアナートの代わりに、４−クロロフェニル イソシアナート（ＣＡＳ：１０４−１２−１）を用い、実施例２２と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0150】

実施例２４
１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア

【化32】

標記化合物を、４−（トリフルオロメチル）フェニル イソシアナートの代わりに、３−クロロフェニル イソシアナート（ＣＡＳ：２９０９−３８−８）を用い、実施例２２と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0151】

実施例２５
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド

【化33】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（ＣＡＳ：３５５３９１−０５−８）を用い、実施例１５と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0152】

実施例２６
６−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド

【化34】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、６−エトキシ−ニコチン酸（ＣＡＳ：９７４５５−６５−７）を用い、実施例１５と同様にして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0153】

実施例２７
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド

【化35】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ：１７５２０４−９０−７）を用い、実施例１５と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0154】

実施例２８
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド

【化36】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、２−シクロプロピル−５−ピリミジンカルボン酸（ＣＡＳ：６４８４２３−７９−４）を用い、実施例１５と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0155】

実施例２９
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化37】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９１２７５−８３−６）を用い、実施例１５と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３７３．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0156】

実施例３０
５−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−２−アミン

【化38】

ジオキサン（３mL）中のtert−ブチル （１Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（７０mg、０．２３mmol）及び２−ブロモ−５−クロロピリジン（４４mg、０．２３mmol、ＣＡＳ：４０４７３−０１−６）の溶液に、キサントホス（４０mg、０．０７mmol ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１mg、０．０２３mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）を加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）に希釈した。溶液をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）とＴＦＡ（１mL）の混合物に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ−１８カラム）により精製して、標記化合物（２８mg、３９％＝収率）を白色の固体として与えた。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): δ 8.04 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.24-3.12 (m, 4H), 1.96 (dd, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３１６．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0157】

実施例３１
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン

【化39】

標記化合物を、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：５０４８８−４２−１）を用い、実施例３０と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0158】

実施例３２
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン

【化40】

標記化合物を、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ：７９９５５７−８７−２）を用い、実施例３０と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0159】

実施例３３
Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

【化41】

標記化合物を、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＣＡＳ：６９０３４−１２−４）を用い、実施例３０と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0160】

実施例３４
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化42】

【0161】

ａ） tert−ブチル ４−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（６．０ml）中のtert−ブチル ４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（３００mg、０．７２mmol）の溶液に、ベンゾフェノンイミン（１５７mg、０．８７mmol、ＣＡＳ：１０１３−８８−３）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、８３mg、０．１４４mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３２mg、０．１４４mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４６９mg、１．４４mmol、ＣＡＳ：５３４−１７−８）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、濾過した。濾液を水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、容量により石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）による精製が、tert−ブチル ４−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（３３９mg、＞９９％収率）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0162】

ｂ） tert−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
メタノール（４mL）中のtert−ブチル ４−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（３３９mg、０．７２mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５０mg、３．６mmol、ＣＡＳ：５４７０−１１−１）及び酢酸ナトリウム（５９３mg、７．２mmol、ＣＡＳ：１２７−０９−３）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｃ−１８カラム）による精製が、tert−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（７０mg、収率３２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0163】

ｃ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（１mL）中のtert−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（２０mg、０．０６３mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８mg、０．１mmol、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）及びＤＩＰＥＡ（２６mg、０．２mmol、ＣＡＳ：７０８７−６８−５）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。４−クロロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３８mg、０．２mmol、ＣＡＳ：８０１９４−６９−０）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）に溶解し、次に水及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗tert−ブチル ４−［４−［（４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラートを黄色の固体として与えて、これを次の工程でそのまま使用した。

【0164】

乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）中の粗tert−ブチル ４−［４−［（４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラートの溶液に、ＴＦＡ（０．５mL、ＣＡＳ：７６−０５−１）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ−１８カラム）により精製して、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６mg、収率６８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３７７．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (メタノール-d⁴, 400MHz): δ 7.74 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.38-2.23 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).

【0165】

実施例３５
（ＲＳ）−２−エチル−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド

【化43】

【0166】

ａ） ２−エチルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０mL）中の２−エチルピリミジン−５−カルボン酸（３０４mg、ＣＡＳ：７２７９０−１６−０）、ＨＡＴＵ（８３６mg、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）及びＥｔ_３Ｎ（６０６mg、ＣＡＳ：１２１−４４−８）の溶液に、水中のＮＨ_３（２５％〜２８％、１．０mL）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製して、２−エチルピリミジン−５−カルボキサミド（１２０mg、収率４０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0167】

ｂ） （ＲＳ）−２−エチル−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ：６７６５３３−５１−０）を用い、実施例５と同様にして得た。ロウ状の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0168】

実施例３６
Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン

【化44】

標記化合物を、工程（ｅ）中の２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＣＡＳ：６７２−４２−４）を用い、実施例３と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0169】

実施例３７
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド

【化45】

ａ） ２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０mL）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（３８２mg、２．０mmol、ＣＡＳ：１３１７４７−４１−６）、ＨＡＴＵ（８３６mg、２．２mmol、ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１）及びＥｔ_３Ｎ（６０６mg、６．０mmol、ＣＡＳ：１２１−４４−８）の溶液に、水中のＮＨ_３（２５％〜２８％、１．０mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣＭＳにより検出されたとおり完了した。混合物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製して、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（２２８mg、収率６０％）を白色の固体として与えた。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0170】

ｂ） （ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミドを用い、実施例５と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0171】

実施例３８
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化46】

標記化合物を、４−クロロ安息香酸の代わりに、３−イソプロピルピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：９２９３３−４７−６）を用い、実施例１５と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0172】

実施例３９
３−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド

【化47】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ：５３５−８０−８）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４３．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0173】

実施例４０
Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド

【化48】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ：１３１７４７−４１−６）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0174】

実施例４１
４−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化49】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：１３４０５７８−２０−２）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３７５．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0175】

実施例４２
５−クロロ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−２−アミン

【化50】

ジオキサン（５mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（７０mg、０．２３mmol）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（４６mg、０．２５mmol、ＣＡＳ：４０４７３−０１−６）、キサントホス（２６mg、０．０４６mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１mg、０．０２３mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２２４mg、０．６９mmol）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水（５０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄色の固体を与え、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）とＴＦＡ（１mL）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ−１８カラム）により精製して、標記化合物（２５mg、収率３４％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３１６．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): 8.05 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.93 (d, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.03 (d, 1H), 91 (d, 1H), 3.23~ 3.16 (m, 4H), 1.99 (t, 2 H).

【0176】

実施例４３
１−（２−クロロフェニル）−３−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ウレア

【化51】

標記化合物を、４−（トリフルオロメチル）フェニル イソシアナートの代わりに、２−クロロフェニル イソシアナート（ＣＡＳ：３３２０−８３−０）を用い、実施例２２と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0177】

実施例４４
１−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア

【化52】

標記化合物を、４−（トリフルオロメチル）フェニル イソシアナートの代わりに、３−（トリフルオロメチル）フェニル イソシアナート（ＣＡＳ：３２９−０１−１）を用い、実施例２２と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0178】

実施例４５
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド

【化53】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（ＣＡＳ：３５５３９１−０５−８）を用い、実施例２１と同様にして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0179】

実施例４６
６−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド

【化54】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、６−エトキシニコチン酸（ＣＡＳ：９７４５５−６５−７）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0180】

実施例４７
Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド

【化55】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ：１７５２０４−９０−７）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0181】

実施例４８
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化56】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：１２９１２７５−８３−６）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３７３．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0182】

実施例４９
４−エトキシ−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド

【化57】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、４−エトキシ安息香酸（ＣＡＳ：６１９−８６−３）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0183】

実施例５０
２−エチル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド

【化58】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、２−エチルピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ：７２７９０−１６−０）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0184】

実施例５１
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド

【化59】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ：６４８４２３−７９−４）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0185】

実施例５２
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化60】

標記化合物を、工程（ｈ）中の４−クロロ安息香酸の代わりに、３−イソプロピルピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ：９２９３３−４７−６）を用い、実施例２１と同様にして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0186】

実施例５３
４−エトキシ−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ベンズアミド

【化61】

標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、４−エトキシベンズアミド（ＣＡＳ：５５８３６−７１−０）を用い、実施例５と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0187】

実施例５４
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド

【化62】

ジオキサン（２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（８０mg、０．２mmol）、４−クロロベンズアミド（３７mg、０．２４mmol、ＣＡＳ：６１９−５６−７）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６mg、０．０４mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）、キサントホス（３８mg、０．０８mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３２６mg、１mmol）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製し、４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミドを褐色の油状物として与えた。４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミドを、ＭｅＯＨ（１０mL）と水（５mL）の混合物に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（７００mg、５．０６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して、標記化合物（７．０mg、収率１１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３２９．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (メタノール-d⁴, 400 MHz): δ 7.92 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.54-7.48 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.17 (d, 1H), 2.03 (d, 1H).

【0188】

実施例５５
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド

【化63】

標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、３−クロロベンズアミド（ＣＡＳ：６１８−４８−４）を用い、実施例５４と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３２９．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0189】

実施例５６
Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン

【化64】

標記化合物を、工程（ｅ）の２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＣＡＳ：６７２−４２−４）を用い、実施例２０と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0190】

実施例５７
Ｎ−［４−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン

【化65】

標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（実施例３７、工程［ａ］中で調製した）を用い、実施例５４と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0191】

実施例５８
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド

【化66】

【0192】

ａ） （１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）中のtert−ブチル （１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１０ｇ、０．０３６mol）の溶液に、ＴＦＡ（２４．８ｇ、０．２２mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で直接除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量によりＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜５：１）により精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２．１ｇ、収率３３％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８．２（［Ｍ＋Ｎａ^＋］）、１７６．１（［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８−ＣＯ_２＋Ｈ］^＋）。

【0193】

ｂ） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０mL）中の（１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４ｇ、０．０２２mol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（９．２ｇ、０．０４４mol、ＣＡＳ：４０７−２５−０）及びＥｔ_３Ｎ（６．７ｇ、０．０６６mol）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（２ｇ、収率３４％）を黄色の油状物として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0194】

ｃ） ２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン
ＣＣｌ_４（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（５００mg、１．８４mmol）の溶液に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（８７０mg、２．０２mmol、ＣＡＳ：２７１２−７８−９）及びヨウ素（４６７mg、１．８４mmol、ＣＡＳ：７５５３−５６−２）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した。混合物をクロロホルム（１００mL）で希釈し、５％ ＮａＨＳＯ_３水溶液（１００mL×２）、続いて１０％ ＮａＣｌ水溶液（１００mL）で洗浄した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容量により石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（４００mg、収率５５％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0195】

ｄ） ４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド
オーブンで乾燥させたシュレンクチューブに、２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（８０mg、０．２０mmol）、４−クロロベンズアミド（３８mg、０．２４mmol、ＣＡＳ：６１９−５６−７）、キサントホス（４６mg、０．０８mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３mg、０．０８mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３０mg、０．４mmol）を加えた。１，４−ジオキサン（３mL）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で２４時間撹拌した。水（２０mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド（２５mg、収率２９％）を黄色の油状物として与えた。

【0196】

次に、４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド（２５mg、０．０６５mmol）を、ＭｅＯＨ（５mL）と水（２mL）の混合物に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（３５０mg、２．５３mmol）を０℃で加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド（５mg、収率３３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３２９．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): δ 7.95 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.56~7.50 (m, 4H), 4.01 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.19 (d, 2H), 2.19 (d, 1H), 2.04 (d, 2H).

【0197】

実施例５９
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］ベンズアミド

【化67】

標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、３−クロロベンズアミド（ＣＡＳ：６１８−４８−４）を用い、実施例５８と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３２９．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0198】

実施例６０
Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド

【化68】

標記化合物を、４−クロロベンズアミドの代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（実施例３７、工程［ａ］中で調製した）を用い、実施例５８と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0199】

実施例６１
Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン

【化69】

オーブンで乾燥させたシュレンクチューブに、２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（８０mg、０．２０mmol）、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（３９mg、０．２４mmol、ＣＡＳ：７４７８４−７０−６）、キサントホス（４６mg、０．０８mmol、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３mg、０．０８mmol、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３０mg、０．４mmol）を加えた。１，４−ジオキサン（３mL）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で２４時間撹拌した。水（２０mL）を加えた。混合物を、酢酸エチル（５０mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［４−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（３５mg、収率４１％）を黄色の油状物として与えた。

【0200】

次に、２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［４−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］フェニル］−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エタノン（３５mg、０．０８mmol）を、ＭｅＯＨ（１０mL）と水（５mL）の混合物に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（５００mg、３．６１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ_２Ｏ；Ｂ、ＣＨ_３ＣＮと共に０．５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して、Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８mg、収率３０％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): δ 8.41 (s, 1 H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (d, 1H), 2.05 (d, 1H).

【0201】

実施例６２
Ｎ−［４−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン

【化70】

標記化合物を、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンの代わりに、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＣＡＳ：６７２−４２−４）を用い、実施例６１と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0202】

実施例６３
Ｎ−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル］メチル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン

【化71】

標記化合物を、２−ブロモ−５−クロロピリジンの代わりに、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：５０４８８−４２−１）を用い、実施例４２と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0203】

実施例６４
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン

【化72】

標記化合物を、工程（ｅ）の２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに、５−トリフルオロメチル−２−アミノピラジン（ＣＡＳ：６９８１６−３８−２）を用い、実施例３と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0204】

実施例６５
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

【化73】

標記化合物を、工程（ｅ）の２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（ＣＡＳ：６９０３４−０８−８）を用い、実施例３と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0205】

式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、とりわけＴＡＡＲ１に対して、良好な親和性を有することが見出された。

【0206】

本化合物を本明細書で以下に示す試験に従って調査した。

【0207】

実施例６６
（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ウレア

【化74】

tert−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（４０mg、０．１３mmol）、４−クロロフェニル イソシアナート（２２mg、０．１４mmol、ＣＡＳ：１０４−１２−１）及びトリエチルアミン（６４mg、０．５mmol、ＣＡＳ：１２１−４４−８）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）に溶解した。ＬＣＭＳ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、溶液を室温で撹拌した。水（１０mL）を加えた。混合物を、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥させた。次に、残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）に溶解した。ＴＦＡ（１mL）を溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮと共に０．１％ ＴＦＡ、Ｃ−１８カラム）により精製して、（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ウレア（１２mg）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d⁴): 7.46 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 4.40 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 4H).

【0208】

実施例６７
（ＲＳ）−１−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア

【化75】

標記化合物を、４−クロロフェニル イソシアナートの代わりに、４−（トリフルオロメチル）フェニル イソシアナート（ＣＡＳ：１５４８−１３−６）を用い、実施例６６と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0209】

実施例６８
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−［４−（５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）フェニル］ウレア

【化76】

標記化合物を、４−クロロフェニル イソシアナートの代わりに、３−クロロフェニル イソシアナート（ＣＡＳ：２９０９−３８−８）を用い、実施例６６と同様にして得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

【0210】

材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemann等によって記載されるとおりゲノムＤＮＡから増幅させた［１４］。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ^２＋と共に使用し、精製したＰＣＲ産物を、製造業者の指示に従って、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ産物をｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローニングし、細胞株への導入の前に発現ベクターを配列検証した。

【0211】

ＨＥＫ２９３細胞（ATCC # CRL-1573）を、基本的にはLindemann等によって記載されるとおり培養した（２００５）。安定的にトランスフェクトされた細胞株の生成のために、ＨＥＫ２９３細胞に、製造業者の指示に従ってリポフェクトアミン２０００（Invitrogen）を用いて、ＴＡＡＲコード配列（上述）を含有するｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミドをトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培養培地に１mg/ml Ｇ４１８（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、増殖させ、そして、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System（Amersham）を用いて、製造業者によって提供される非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、微量アミンに対する反応性を試験した（すべての化合物は、Sigmaから購入した）。１５継代の培養期間にわたって安定なＥＣ_５０を示したモノクロナール細胞株をすべての後続の研究に使用した。

【0212】

ラットＴＡＡＲ１での放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、３７℃及び５％ＣＯ_２にて、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間加熱不活性化した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及び３７５μg/mlジェネティシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で維持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを使用して培養フラスコから剥がし、収集し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋不含）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、凍結し、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに懸濁し、Polytron（PT 6000, Kinematica）を用いて１４’０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジェネートを、４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。その後、上清を除去及び廃棄し、Polytron（１４’０００ｒpmで２０秒間）を使用してペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに再懸濁した。この手順を繰り返し、最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに再懸濁して、Polytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mlアリコートを−８０℃で保存した。新しい膜バッチごとに、解離定数（Ｋ_ｄ）を飽和曲線によって決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド^３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ ２００８／０９８８５７に記載されている）を、計算したＫ_ｄ値に等しい濃度（通常、２．３nM前後であった）で使用し、結果として、放射性リガンドのおよそ０．２％の結合及び全結合のおよそ８５％に相当する特異的結合を生じた。非特異的結合を、１０μM未標識リガンドの存在下で結合した^３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。すべての化合物を、広範な濃度範囲（１０pM〜１０μM）で、２連で試験した。試験化合物（２０μl／ウェル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移し、ＭｇＣｌ_２（１０mM）及びＣａＣｌ_２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μl、３．３×Ｋ_ｄの濃度（nM単位）の放射性リガンド^３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μl、ならびに膜（１ml当たりタンパク質５０μgで再懸濁した）５００μlを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及び予めポリエチレンイミン（０．３％）中に１時間浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）に通す急速濾過によって終了し、冷結合緩衝液１mlで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μlの添加後、Unifilter−９６プレートを密閉し、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を使用して放射活性を計数した。

【0213】

マウスＴＡＡＲ１での放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、３７℃及び５％ＣＯ_２にて、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間加熱不活性化した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及び３７５μg/mlジェネティシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で維持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを使用して培養フラスコから剥がし、収集し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋不含）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、凍結し、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに懸濁し、Polytron（PT 6000, Kinematica）を用いて１４’０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジェネートを、４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。その後、上清を除去及び廃棄し、Polytron（１４’０００rpmで２０秒間）を使用してペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに再懸濁した。この手順を繰り返し、最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに再懸濁して、Polytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mlアリコートを−８０℃で保存した。新しい膜バッチごとに、解離定数（Ｋ_ｄ）を飽和曲線によって決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド^３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ ２００８／０９８８５７に記載されている）を、計算したＫ_ｄ値に等しい濃度（通常、０．７nM前後であった）で使用し、結果として、放射性リガンドのおよそ０．５％の結合及び全結合のおよそ７０％に相当する特異的結合を生じた。非特異的結合を、１０μM未標識リガンドの存在下で結合した^３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。すべての化合物を、広範な濃度範囲（１０pM〜１０μM）で、２連で試験した。試験化合物（２０μl／ウェル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移し、ＭｇＣｌ_２（１０mM）及びＣａＣｌ_２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μl、３．３×Ｋ_ｄの濃度（nM単位）の放射性リガンド^３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μl、ならびに膜（１ml当たりタンパク質６０μgで再懸濁した）５００μlを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及び予めポリエチレンイミン（０．３％）中に１時間浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）に通す急速濾過によって終了し、冷結合緩衝液１mlで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μlの添加後、Unifilter−９６プレートを密閉し、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を使用して放射活性を計数した。

【0214】

本化合物は、以下の表に示すように、マウス又はラットにおいてＴＡＡＲ１（μM単位）についてのＫ_ｉ値（μM）を示す。

【0215】

【表2】

【0216】

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的にも実施され得る。

【0217】

式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

【0218】

医薬製剤は、更に、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。

【0219】

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１つ以上の他の治療有用物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造プロセスも、本発明の目的である。

【0220】

本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の治療又は予防である。

【0221】

投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるだろう。経口投与の場合には、成人への投与量は、一日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩と変更することができる。一日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与してもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

【0222】

錠剤の処方（湿式造粒法）
項目 成分 ｍｇ／１錠剤当たり
５ｍｇ ２５ｍｇ １００ｍｇ ５００ｍｇ
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ１５００ ６ ６ ６ ３０
４．微結晶セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１

【0223】

製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を好適な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し；好適な成形機で圧縮する。

【0224】

カプセル剤の処方
項目 成分 ｍｇ／１カプセル当たり
５ｍｇ ２５ｍｇ １００ｍｇ ５００ｍｇ
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００

【0225】

製造手順
１．項目１、２及び３を好適なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。