特許 6276252 アルツハイマー病の診断のための細胞マーカーおよびアルツハイマー病の進行の細胞マーカー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6276252

(24)【登録日】2018年1月19日

(45)【発行日】2018年2月7日

(54)【発明の名称】アルツハイマー病の診断のための細胞マーカーおよびアルツハイマー病の進行の細胞マーカー

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/53 20060101AFI20180129BHJP

【ＦＩ】

   G01N33/53 K

【請求項の数】15

【全頁数】31

(21)【出願番号】特願2015-502555(P2015-502555)

(86)(22)【出願日】2013年3月21日

(65)【公表番号】特表2015-511721(P2015-511721A)

(43)【公表日】2015年4月20日

(86)【国際出願番号】IL2013050277

(87)【国際公開番号】WO2013144957

(87)【国際公開日】20131003

【審査請求日】2016年3月17日

(31)【優先権主張番号】61/615,465

(32)【優先日】2012年3月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514045290

【氏名又は名称】イェダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＹＥＤＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＣＯ． ＬＴＤ

(73)【特許権者】

【識別番号】514243759

【氏名又は名称】ニューロクエスト リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】アイゼンバッハ−シュワルツ，ミハエル

(72)【発明者】

【氏名】ヨールズ，エステル

【審査官】 大瀧 真理

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１１１０４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 七田崇、吉村昭彦，脳虚血疾患における免疫細胞の役割と新規治療戦略，細胞工学，２０１１年，Vol.30, No.10，p.1036-1041

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ３３／４８ − ３３／９８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

アルツハイマー病（ＡＤ）である可能性を評価する方法であって、
（ｉ）末梢血試料中のガンマ・デルタ（γδ）Ｔ細胞のレベルと、少なくとも１種の骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）のレベルとを測定すること；ならびに
（ii）（ｉ）で測定したレベルと、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲および前記少なくとも１種のＭＤＳＣのレベル範囲により示される基準レベルとを比較して、（ｉ）の測定レベルを基準レベルに対する相対レベルとして表した分析結果を得ること
を含み、
γδＴ細胞のレベルに上昇が見られ、かつ前記少なくとも１種のＭＤＳＣのレベルのいずれにも変化が見られない場合、ＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いことが示されることを特徴とする方法。

【請求項2】

前記少なくとも１種のＭＤＳＣが、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞、またはLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞であることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記少なくとも１種のＭＤＳＣがCD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞であることを特徴とする請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記工程（ｉ）において、前記血液試料中の少なくとも１種の炎症性単球のレベルを測定すること；および
前記工程（ii）において、前記少なくとも１種の炎症性単球のレベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の前記少なくとも１種の炎症性単球のレベル範囲で示される基準レベルと比較すること
をさらに含み、
γδＴ細胞のレベルに上昇が見られ、前記少なくとも１種のＭＤＳＣのレベルのいずれにも変化が見られず、かつ前記少なくとも１種の炎症性単球のうちの少なくとも１種においてレベルの上昇が見られる場合、ＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いことが示されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記少なくとも１種の炎症性単球がCD14⁺/CD16⁺細胞であることを特徴とする請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記工程（ｉ）において、γδＴ細胞のレベルと、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞のレベルと、CD14⁺/CD16⁺細胞のレベルとを測定することを特徴とする請求項４または５に記載の方法。

【請求項7】

血液試料中のγδＴ細胞のレベルが、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベルよりも少なくとも５０％高いこと；および
血液試料中のCD14⁺/CD16⁺細胞のレベルが、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のCD14⁺/CD16⁺細胞のレベルよりも少なくとも３０％高いことを特徴とする請求項６に記載の方法。

【請求項8】

アルツハイマー病である可能性を評価する方法であって、
（ｉ）末梢血試料中のガンマ・デルタ（γδ）Ｔ細胞のレベルと、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞のレベルと、CD14⁺/CD16⁺細胞のレベルとを測定すること；ならびに
（ii）（ｉ）で測定したレベルと、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞のレベル範囲およびCD14⁺/CD16⁺細胞のレベル範囲で示される基準レベルとを比較して、（ｉ）の測定レベルを基準レベルに対する相対レベルとして表した分析結果を得ること
を含み、
γδＴ細胞レベルに上昇が見られ、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞レベルに変化が見られず、かつCD14⁺/CD16⁺細胞レベルに上昇が見られる場合、ＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いことが示されることを特徴とする方法。

【請求項9】

アルツハイマー病（ＡＤ）の治療の有効性を測定する方法であって、
（ｉ）２つの時点、すなわち前記治療の実施前または実施中である先の時点と、前記治療の実施中である後の時点とにおいて、末梢血試料中のガンマ・デルタ（γδ）Ｔ細胞のレベルを測定すること；および
（ii）２つの時点で測定したγδＴ細胞レベルを比較すること
を含み、
それぞれの時点の測定レベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲で示される基準レベルに対する相対レベルとし、後の時点を先の時点と比較したときのγδＴ細胞レベルの低下が、前記治療の有効性と相関していることを特徴とする方法。

【請求項10】

前記工程（ｉ）において、前記２つの時点で前記血液試料中の少なくとも１種の炎症性単球のレベルを測定すること；および
前記工程（ii）において、前記２つの時点で測定した前記少なくとも１種の炎症性単球のレベルを比較すること
をさらに含み、
それぞれの時点の測定レベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲および前記少なくとも１種の炎症性単球のうちの少なくとも１種のレベル範囲で示される基準レベルに対する相対レベルとし、後の時点を先の時点と比較したときのγδＴ細胞のレベルおよび／または前記少なくとも１種の炎症性単球のうちの少なくとも１種のレベルの低下が、前記治療の有効性と相関していることを特徴とする請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記少なくとも１種の炎症性単球がCD14⁺/CD16⁺細胞であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記先の時点が前記治療の実施前または実施中であり、前記後の時点が、前記先の時点から１ヶ月後またはそれ以降であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

アルツハイマー病（ＡＤ）である可能性を評価するため、またはＡＤの治療の有効性を測定するためのキットであって、
（ｉ）ガンマ・デルタ（γδ）Ｔ細胞と少なくとも１種の骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）とを含む複数種の細胞；
（ii）前記各細胞種に対する抗体；
（iii）前記抗体を検出するための試薬；
（iv）年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の前記各細胞種のレベル範囲で示される基準レベル；および
（ｖ）使用説明書
を含むキット。

【請求項14】

前記複数種の細胞が少なくとも１種の炎症性単球をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載のキット。

【請求項15】

前記少なくとも１種の炎症性単球がCD14⁺/CD16⁺細胞であることを特徴とする請求項１４に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アルツハイマー病の早期診断方法およびアルツハイマー病の進行のモニタリング方法に関する。

【背景技術】

【0002】

アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患はいずれも慢性進行性の経過をたどり、最終的には神経軸索損傷、アポトーシス、グリオーシスなどの神経変性を引き起こす。これらの神経変性疾患の発生機序および病態生理は極めて複雑であり、部分的にしか理解されていない。疾患の違いに依らず、年齢は神経変性疾患の病態生理において重要な役割を果たす共通のリスクファクターである。さらに、興奮毒性、酸化ストレス、タンパク質の凝集、炎症、アポトーシスなどの病的事象がこれらの疾患の進行において一定の役割を果たしていることを示す実質的証拠がある。科学界および医学界により、２０年以上にわたり世界中で努力が尽くされ、知識が蓄積されてきたにもかかわらず、神経変性疾患はなお予防することができず、不治の病であり、その大部分は治療できない。さらに、確定診断を行うための客観的検査法も存在しない。一般的な神経変性疾患の診断は、進行期に臨床的評価を行うことによって実施されるが、そのときには損傷は既に深刻なものとなっており、疾患の進行を遅らせることのできる可能性は低い。

【0003】

免疫系は、多彩な細胞ネットワークを利用した元来生体に備わっているメカニズムであり、外来物に対する宿主防御や、組織の維持、治癒、再生および異常細胞増殖の監視（すなわち腫瘍細胞または形質転換細胞の認識）を行っている。しかしながら、中枢神経系（ＣＮＳ）における末梢免疫細胞の活動は、どのようなものであっても望ましくないと長い間考えられてきた。脊椎動物のＣＮＳには「血液脳関門」と呼ばれる特殊な防御機構（ＣＮＳ内の毛細血管のタイトジャンクションによる物理的な防御障壁システム）が存在し、これによって、毒素、侵入病原体、炎症性細胞および巨大分子から保護されている。病態が存在しない正常な状態では、血液によって脳へと運ばれた免疫細胞が標準的な組織学的方法によって検出されることはほとんどない。健常なＣＮＳ実質においては血液に運ばれた免疫細胞がほとんど存在しないことと、ＣＮＳは「免疫特権部位」であるという概念から、正常な状態のＣＮＳは免疫細胞の活動が全く存在しない条件下において最も効果的に機能するという見解が一般的である。

【0004】

このような一般的な見解とは対照的に、神経系と免疫系とは相互に密接なコミュニケーションをとっていることが最近明らかになった。さらに、免疫細胞は、神経前駆細胞の増殖、生存、遊走および分化を包含する神経発生の様々なステップで一定の役割を果たしていることが分かっている（ZivおよびSchwartz（2008）；Ekdahlら（2008））。

【0005】

活性化Ｔ細胞は、正常な状態、病的な状態のいずれにおいてもＣＮＳを常に監視していることが報告されており、また、活性化Ｔ細胞を除去した動物においては記憶力が低下するが、Ｔ細胞を補充することによって記憶力を回復させることができることが報告されている（Butovskyら（2006a）；Kipnisら（2004）；Zivら（2006））。

【0006】

自己反応性Ｔ細胞は、正常な状態、病的な状態のいずれにおいても脳の正常な活動を維持するという有益な役割を果たしていることが様々な文献で報告されている（Schwartz（2001）;Schoriら（2001）;Mizrahiら（2002）;Nevoら（2003）;Nevoら（2004））。病態が存在しない条件下において、脳の活動（たとえば集中的な学習活動など）に、ホメオスタシスの回復に必要な自己反応性Ｔ細胞による継続的支援が関わっていることが示唆されている。このようなＴ細胞は脳の辺縁部に存在する。「ＣＮＳの辺縁部」では、ＣＮＳに特異的なＴ細胞が活性化されて、サイトカインおよび増殖因子を分泌するとともに、ミクログリアに直接作用し、ミクログリアがニューロンの生存および増殖を助けている。

【0007】

最近になって分かったことであるが、損傷を受けたＣＮＳにおいて、免疫系は、増殖因子の分泌、死につつあるニューロンの除去、および環境からの毒性排除によって神経毒性を調節しており、このような知見は、免疫系が有益な作用と有害な作用とを拮抗させながら複雑な機構でＣＮＳを調節していることを示唆している（Shakedら（2005）；Shakedら（2004）；Zivら（2006）；Kipnisら（2004）；Ron-HarelおよびSchwartz（2009））。

【0008】

さらに、急性損傷に対する応答には、自己抗原に対するエフェクターＴ細胞（Ｔ−ｅｆｆ）（自己免疫Ｔ細胞）が修復応答の一部として必要とされる（Rapalinoら（1998）；Haubenら（2000）；Haubenら（2003）；SchwartzおよびHauben（2002）；Moalemら（1999）；Yolesら（2001）；Kipnisら（2001）；Schwartzら（2003））。ただし、この活性は、自己免疫疾患を制御するためのメカニズムの一部を担う制御性Ｔ細胞（Ｔ−ｒｅｇ）によって厳重に調節されなければならない（TaamsおよびAkbar（2005））（Kipnisら（2002）；SchwartzおよびKipnis（2002）；SchwartzおよびKipnis（2004）；KipnisおよびSchwartz（2005））。このように、自己免疫性の増強は、急性または慢性神経変性障害の動物モデルにおいて有益であることが示されている。

【0009】

免疫老化として知られている年齢に依存した免疫力の低下は、宿主防御能の低下と関連しており、感染症に対する感受性の増加およびワクチン接種後の免疫獲得能の低下として現れる（Awら（2007））。高齢者における免疫力の低下の大部分は、造血幹細胞の機能が変化すること、および造血幹細胞から様々な免疫細胞系統への分化能が変化することに起因する。これは、年齢とともに胸腺が萎縮するのに伴って起こり、その結果、新たな外来抗原に対する応答に利用されるナイーブ細胞の数も減少する。しかしながら、組織の維持、治癒および再生における免疫系の役割については、ほとんど注目されてこなかった。免疫系のこのような役割は、脳の老化と記憶力の低下と免疫の老化との関連性を理解する上で特に重要である。

【0010】

ＡＤは年齢関連疾患である。ＡＤの動物モデルにおいて、酢酸グラチラマーワクチン接種により適応免疫応答を増強すると、斑形成が低下し、神経発生が誘導された（Butovskyら（2006b））。さらに、この治療によって、ＡＤ罹患脳への血液単球の動員が誘導された。また、血液から血液単球を除去すると、アミロイド斑の形成が有意に増加した（Butovskyら（2007））。さらに、同一の動物モデルを使用した進行病期における実験では、Ｔ細胞応答の誘導に伴い、アミロイド斑が減少したことが示された（Nicholら（2008））。斑形成に関与する免疫細胞の別のサブセットとして、天然型CD4⁺CD25⁺制御性Ｔ細胞が報告されていている。凝集βアミロイドの眼内注射によって引き起こされたニューロンの喪失は、正常マウスよりも免疫不全マウスにおいて顕著に多かった。この神経変性は、天然型CD4⁺CD25⁺制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を除去することによって減弱され、天然型CD4⁺CD25⁺制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を投与することによって増強された（Avidanら（2004））。

【0011】

脳に存在する自己タンパク質を認識する免疫は、ＣＮＳのホメオスタシスから逸脱した様々な状態を感知してそれに応答することにより組織の統合性を維持することができるメカニズムを担っていることが示唆されている（SchwartzおよびZiv（2008a）；SchwartzおよびZiv（2008b））。したがって、老年期になると、組織の維持を行う必要性が増すにもかかわらず、老化した免疫系は必要とされるこのような支援を提供することができない。抗自己応答において中心的な役割を果たす免疫成分のレベル／作用強度が閾値レベルに達したときに、神経変性疾患が発症すると考えられる。

【0012】

ＷＯ２０１１／１１１０４３には、血液中細胞マーカーを使用したＡＬＳの早期診断方法およびＡＬＳの進行のモニタリング方法が開示されている。開示された特定の方法では、試験対象の個体から得た末梢血試料中のγδＴ細胞、CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、およびCD14⁺/CD16⁺細胞のレベルをそれぞれ測定し、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のこれらの細胞種のレベル範囲と比較する。この方法において、CD14⁺/CD16⁺細胞のレベルに変化が見られず、これ以外の細胞種のレベルがそれぞれ上昇した場合、試験した個体は年齢を一致させた対照群よりもＡＬＳである可能性が高い。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明によれば、アルツハイマー病患者、ＡＬＳ患者および健常ボランティアから得た血液中のリンパ球および単球の量には差異は見られなかったが、アルツハイマー病患者においては適応免疫応答の調節に通常関与するリンパ球および単球の亜集団に有意な差異が観察されたことが分かった。具体的には、そのような差異の１つは、ガンマ・デルタ（γδ）Ｔ細胞のレベルに見られ、健常対照群と比較してアルツハイマー病患者ではγδＴ細胞レベルが有意に上昇していた（ただしＡＬＳ患者よりは低かった）。また、炎症性サブセットであるCD14⁺/CD16⁺単球においても差異が見られ、ＡＬＳ患者では上昇していなかったが、アルツハイマー病患者では顕著に上昇していた。さらに、ＡＬＳ患者の血液中においては、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）に関連する表現型であるCD14^-/CD11b⁺/CD15⁺マーカーを有する単球のパーセンテージが劇的に上昇していることが見出されたが、この細胞のパーセンテージは、アルツハイマー病患者と健常対照群とでは差がないことが分かった。

【課題を解決するための手段】

【0014】

したがって、一態様において、本発明は、
試験した個体がＡＤである可能性を診断する方法であって、
（ｉ）上記個体から得た末梢血試料中のγδＴ細胞のレベルと、少なくとも１種のＭＤＳＣのレベルとを測定すること；ならびに
（ii）（ｉ）で測定したレベルと、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲および上記少なくとも１種のＭＤＳＣのレベル範囲により示される基準レベルとを比較して、（ｉ）の測定レベルを基準レベルに対する相対レベルとして表した分析結果を得ること
を含み、
上記個体のγδＴ細胞のレベルに上昇が見られ、かつ上記少なくとも１種のＭＤＳＣのレベルのいずれにも変化が見られない場合、上記個体がＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いことが示されることを特徴とする方法
に関する。

【0015】

特定の実施形態において、この方法は、
上記工程（ｉ）において、上記血液試料中の少なくとも１種の炎症性単球のレベルを測定すること；および
上記工程（ii）において、上記少なくとも１種の炎症性単球のレベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の上記少なくとも１種の炎症性単球のレベル範囲で示される基準レベルと比較すること
をさらに含み、
上記個体のγδＴ細胞のレベルに上昇が見られ、上記少なくとも１種のＭＤＳＣのレベルのいずれにも変化が見られず、かつ上記少なくとも１種の炎症性単球のうちの少なくとも１種においてレベルの上昇が見られる場合、上記個体がＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いことが示されることを特徴とする。

【0016】

別の一態様において、本発明は、
ＡＤに罹患していると診断された患者におけるＡＤの治療の有効性を測定する方法であって、
（ｉ）２つの時点、すなわち上記治療の実施前または実施中である先の時点と、上記治療の実施中である後の時点とにおいて、上記患者から得た末梢血試料中のγδＴ細胞のレベルを測定すること；および
（ii）２つの時点で測定したγδＴ細胞レベルを比較すること
を含み、
それぞれの時点の測定レベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲で示される基準レベルに対する相対レベルとし、後の時点を先の時点と比較したときのγδＴ細胞レベルの低下が、上記治療の有効性と相関していることを特徴とする方法
に関する。

【0017】

特定の実施形態において、この方法は、
上記工程（ｉ）において、上記２つの時点で上記血液試料中の少なくとも１種の炎症性単球のレベルを測定すること；および
上記工程（ii）において、上記２つの時点で測定した上記少なくとも１種の炎症性単球のレベルを比較すること
をさらに含み、
それぞれの時点の測定レベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲および上記少なくとも１種の炎症性単球のうちの少なくとも１種のレベル範囲で示される基準レベルに対する相対レベルとし、後の時点を先の時点と比較したときのγδＴ細胞のレベルおよび／または上記少なくとも１種の炎症性単球のうちの少なくとも１種のレベルの低下が、上記治療の有効性と相関していることを特徴とする。

【0018】

さらなる一態様において、本発明は、
試験した個体がＡＤである可能性を診断するため、またはＡＤに罹患していると診断された患者におけるＡＤの治療の有効性を測定するためのキットであって、
（ｉ）γδＴ細胞と少なくとも１種のＭＤＳＣとを含む複数種の細胞；
（ii）上記各細胞種に対する抗体；
（iii）上記抗体を検出するための試薬；
（iv）年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の上記各細胞種のレベル範囲で示される基準レベル；および
（ｖ）使用説明書
を含むキット
を提供する。

【0019】

特定の実施形態では、本発明のキットに含まれる上記複数種の細胞には、少なくとも１種の炎症性単球がさらに含まれる。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】生きているＰＢＭＣ全体における単一マーカーの分布を示す。ＦＩＴＣ、ＰＥまたはＡＰＣで標識した、ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ１５、ＣＤ１１ｃまたはＣＤ３４に対する単核細胞抗体を用いて、健常ボランティアから新たに単離したＰＢＭＣを染色した。各マーカーの比率（陽性細胞のパーセンテージ；図１Ａ）および発現レベル（平均蛍光強度；図１Ｂ）をＦＡＣＳで分析した。４〜６個の血液試料の平均値±標準誤差（ＳＥ）を図に示す。

【図2】リンパ球の亜集団を示す。ＣＤ３に対するＡＰＣ標識単核細胞抗体と、ＦＩＴＣまたはＰＥで標識した、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＴＬＡ４またはＴＣＲｇｄに対する単核細胞抗体とを用いて、健常ボランティアから新たに単離したＰＢＭＣを二重染色した。グラフの棒は、ＣＤ３陽性細胞集団のうち各マーカーを発現する細胞のパーセンテージ（図２Ａ）および各マーカーの発現強度（図２Ｂ）の平均値±標準誤差（ＳＥ）を表す。４つの実験から得たデータを示す。

【図3】実施例２に記載の研究で得られた結果に基づいて分析したγδＴ細胞の受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を示す。リンパ球および単球全体に対するγδＴ細胞のパーセンテージを使用して感度および正確度の高いＡＤ診断を実施できることが示唆された。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本発明は、ＡＤの発症の初期危険因子としての、加齢に伴う末梢血中の免疫変化を同定するための新たなアプローチを提供する。

【0022】

本発明に従って実施された後述する予備的研究では、特異的かつ一貫した変化、具体的には、アルツハイマー病患者の末梢血試料中のγδＴ細胞レベルおよびCD14⁺/CD16⁺炎症性単球レベルにおいて、年齢を一致させた対照群から得た末梢血試料中の測定レベルからの上昇が見られ、一方、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺ＭＤＳＣレベルにはなんら変化は観察されなかった。このような変化パターンは、上記のＷＯ２０１１／１１１０４３に開示されているＡＬＳを示す変化パターン、すなわちＡＬＳ患者の末梢血試料中ではCD14⁺/CD16⁺細胞レベルに変化が見られず、様々なＭＤＳＣのレベルの上昇が明確に観察されるという変化パターンとは、大いに異なるものである。これらの知見は、上述のような特定のＴ細胞サブセットまたは単球サブセットのレベルの特異的変化を、ＡＤの診断とＡＤの進行および治療効果のモニタリングのための血液マーカーとして、他のマーカーとは別個にまたは他のマーカーと組み合わせて使用することができることを示している。

【0023】

したがって、一態様において、本発明は、
試験した個体がＡＤである可能性を診断する方法であって、
（ｉ）上記個体から得た末梢血試料中のγδＴ細胞のレベルと、少なくとも１種のＭＤＳＣのレベルとを測定すること；ならびに
（ii）（ｉ）で測定したレベルと、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲および上記少なくとも１種のＭＤＳＣのレベル範囲により示される基準レベルとを比較して、（ｉ）の測定レベルを基準レベルに対する相対レベルとして表した分析結果を得ること
を含み、
上記個体のγδＴ細胞のレベルに上昇が見られ、かつ上記少なくとも１種のＭＤＳＣのレベルのいずれにも変化が見られない場合、上記個体がＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いことが示されることを特徴とする方法
に関する。

【0024】

本明細書において「ガンマ・デルタＴ細胞」（γδＴ細胞）は、特徴的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を表面に持つＴ細胞の小さなサブセットを指す。大部分のＴ細胞のＴＣＲは、ＴＣＲα鎖およびＴＣＲβ鎖と呼ばれる２種の糖タンパク質鎖から構成されているが、γδＴ細胞のＴＣＲはγ鎖およびδ鎖で構成されている。γδＴ細胞は免疫監視および免疫制御において一定の役割を果たしていることが示されており（Girardi（2006））、ＩＬ−１７の重要な供給源であること（Roarkら（2008））、および強力なＣＤ８^＋細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘導すること（Brandesら（2009））が分かっている。

【0025】

本明細書において「骨髄由来抑制細胞」（ＭＤＳＣ）は、骨髄系前駆細胞および未熟骨髄細胞（ＩＭＣ）からなる不均一な細胞集団を指す。健常者では、骨髄中で急速に産生されるＩＭＣは、成熟顆粒球、マクロファージまたは樹状細胞（ＤＣ）へと分化する。ＩＭＣの成熟骨髄細胞への分化が阻害されると、ＭＤＳＣ集団が増加する。がんおよび他の疾患の免疫応答において、ＭＤＳＣが負の調節に寄与していることを示す証拠が相次いで報告されている。ヒトがんでは、骨髄細胞サブセットがアルギナーゼ活性を有意に上昇させてＴ細胞受容体ＣＤ３ζ鎖の発現をダウンレギュレートすること、さらに、Ｔ細胞の増殖を抑制することが分かっており、骨髄細胞が腫瘍関連免疫抑制を媒介する可能性が示唆されている（Ochoaら（2007）；Zeaら（2005））。また、ＭＤＳＣの抑制活性においてＩＬ−１３が重大な役割を果たしていることが報告されていることから（Beersら（2008））、ＭＤＳＣ活性が疾患の進行と関連しているという本発明者らの提案は、ＡＬＳ患者の血液中のCD4⁺IL-13⁺Ｔ細胞およびCD8⁺IL-13⁺Ｔ細胞のパーセンテージがいずれも健常対照群よりも有意に高いことを示した報告と一致していると見ることができる。CD4⁺IL-13⁺Ｔ細胞の比率は、ＡＬＳ機能評価スケールのスコアと有意な負の相関を示し、疾患の進行速度とは有意な正の相関を示すことが報告されている（Chiuら（2008））。

【0026】

ＭＤＳＣとしては、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞、およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞が挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞、Lin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞のうちのいずれか１種とである。

【0028】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、上に挙げたＭＤＳＣの任意の２種、すなわち、CD11b⁺/CD14^-細胞およびCD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞およびCD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞およびLin^-/DR^-細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびCD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；またはCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞である。

【0029】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、上に挙げたＭＤＳＣの任意の３種、すなわち、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびCD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR
^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；またはCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞である。

【0030】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、上に挙げたＭＤＳＣの任意の４種、すなわち、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、
ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；またはARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞である。

【0031】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、上に挙げたＭＤＳＣの任意の５種、すなわち、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/DR^-/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/
DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；またはCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞である。

【0032】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、上に挙げたＭＤＳＣの任意の６種、すなわち、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin
^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；Lin^-/DR^-細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；またはLin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞である。

【0033】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、上に挙げたＭＤＳＣの任意の７種、すなわち、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびARG⁺/CD14⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；またはLin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞である。

【0034】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、上に挙げたＭＤＳＣの任意の８種、すなわち、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；またはCD11b⁺/CD14^-細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞である。

【0035】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、上に挙げたＭＤＳＣの任意の９種、すなわち、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびCD14⁺/HLA-DR^-/low細胞；CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞；またはCD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞である。

【0036】

特定の実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞と、上に挙げた１０種すべてのＭＤＳＣ、すなわち、CD11b⁺/CD14^-細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、CD11b⁺/CD14⁺/CD15⁺細胞、Lin^-/DR^-細胞、Lin^-/DR^-/CD33⁺細胞、CD34⁺/CD33⁺/CD13⁺細胞、ARG⁺/CD14⁺細胞、CD34⁺/Lin^-/DR^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞、CD14⁺/HLA-DR^-/low細胞およびLin^-/HLA-DR^-/low/CD11b⁺/CD33⁺細胞である。

【0037】

特定の一実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞とCD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞とである。

【0038】

特定の実施形態では、本発明は、
試験した個体がＡＤである可能性を診断する上記の方法であって、
上記工程（ｉ）において、上記血液試料中の少なくとも１種の炎症性単球のレベルを測定すること；および
上記工程（ii）において、上記少なくとも１種の炎症性単球のレベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の上記少なくとも１種の炎症性単球のレベル範囲で示される基準レベルと比較すること
をさらに含み、
上記個体のγδＴ細胞のレベルに上昇が見られ、上記少なくとも１種のＭＤＳＣのレベルのいずれにも変化が見られず、かつ上記少なくとも１種の炎症性単球のうちの少なくとも１種においてレベルの上昇が見られる場合、上記個体がＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いことが示されることを特徴とする方法
に関する。

【0039】

本明細書において「炎症性単球」は、CD14⁺⁺単球から発生した、CD14の低レベルの発現とさらなるCD16受容体の共発現とを特徴とする非古典的単球（CD14⁺/CD16⁺単球）を指す。

【0040】

したがって、このような実施形態のうちの特定の形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞；上に挙げたＭＤＳＣのうちの少なくとも１種；およびCD14⁺/CD16⁺細胞である。このような実施形態のうちのさらなる特定の形態では、上記のＭＤＳＣのうちの１種、あるいは上記のＭＤＣＳのうちの２種、３種、４種、５種、６種、またはそれ以上の任意の組み合わせを測定する。

【0041】

本明細書において例示される特定の一実施形態では、本発明の上記方法の工程（ｉ）において血中レベルを測定する対象細胞は、γδＴ細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞およびCD14⁺/CD16⁺細胞であり、上記個体のγδＴ細胞レベルに上昇が見られ、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞レベルに変化が見られず、かつCD14⁺/CD16⁺細胞レベルに上昇が見られる場合、上記個体がＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いことが示される。

【0042】

したがって、このような態様のうちの特定の形態において、本発明は、
試験した個体がＡＤである可能性を診断する方法であって、
（ｉ）上記個体から得た末梢血試料中のγδＴ細胞のレベルと、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞のレベルと、CD14⁺/CD16⁺細胞のレベルとを測定すること；ならびに
（ii）（ｉ）で測定したレベルと、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞のレベル範囲およびCD14⁺/CD16⁺細胞のレベル範囲で示される基準レベルとを比較して、（ｉ）の測定レベルを基準レベルに対する相対レベルとして表した分析結果を得ること
を含み、
上記個体のγδＴ細胞レベルに上昇が見られ、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞レベルに変化が見られず、かつCD14⁺/CD16⁺細胞レベルに上昇が見られる場合、上記個体がＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いことが示されることを特徴とする方法
に関する。

【0043】

特定の実施形態において、本発明は、上記の方法であって、
上記工程（ｉ）において血中レベルが測定される対象細胞が、γδＴ細胞、CD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞、およびCD14⁺/CD16⁺細胞であり、
上記工程（ii）で得られ、工程（ｉ）で測定した各細胞種のレベルで表される分析結果において、分析した血液試料中すなわち試験対象の個体から得た血液試料中のγδＴ細胞レベルが、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲で示される基準レベルと比較して、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、約１００％、またはそれ以上、好ましくは約１００％上昇している場合；分析した血液試料中のCD14⁺/CD16⁺細胞レベルが、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のCD14⁺/CD16⁺細胞のレベル範囲で示される基準レベルと比較して、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、約５０％、またはそれ以上、好ましくは約５０％上昇している場合などに、試験した個体がＡＤである可能性が高いことが示されることを特徴とする方法に関する。

【0044】

本発明の上記方法の工程（ｉ）において分析される末梢血試料は、ＡＤである可能性の診断を受ける個体から血液試料を採取することによって得られ；この血液試料を、血中レベルを測定しようとしている各細胞種またはサブセット（すなわち、γδＴ細胞、上記のＭＤＳＣの少なくとも１種、および必要に応じて上記の炎症性単球の少なくとも１種）に対する様々な種類の抗体と接触させる。ここで使用される各種抗体は、たとえば蛍光マーカーなどで、直接的または間接的に標識されている。次いで、当技術分野で公知の任意の適切な技術、好ましくは後述の実施例に記載されているようなＦＡＣＳを使用して、血液試料中の各細胞種またはサブセットのレベルを測定する。

【0045】

試験対象の各細胞種またはサブセットについて本発明の診断方法の工程（ｉ）に従って測定したレベルは、年齢を一致させた対照群、すなわち、試験した個体と年齢が同じ集団に属する健常者群から得た血液試料中のこれらの細胞種またはサブセットのレベル範囲で示される基準レベルと比較する。本明細書において「正常レベル範囲」とも呼ばれる上記のレベル範囲は、利用可能な医学知識に基づくものであり、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中において試験された特定の細胞種またはサブセットのレベルの正常範囲を表す。

【0046】

この方法の工程（ii）によれば、試験した各細胞種またはサブセットの測定レベルを、これらの基準レベル（すなわち正常レベル範囲）と比較することによって、試験対象の個体から得た血液試料中の試験した各細胞種またはサブセットのレベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のこれらの細胞種またはサブセットのレベルに対する相対レベルとして表した分析結果が得られる。

【0047】

本発明の診断方法の工程（ii）で得られる分析結果は相対的な分析結果であり、試験対象の個体から得た血液試料中の各細胞種またはサブセットのレベルをこの診断方法によって測定し、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のこれらの細胞種またはサブセットの基準レベルに対する相対レベルとして表したものである。実際的には、測定レベルの比較対照としての基準レベルは、試験した個体と年齢が同じ集団に属する健常者の血液試料中の上記細胞種またはサブセットのレベル範囲で示されるため、試験した血液試料において測定された各レベルは、正常基準の中央値または上限値、好ましくは上限値と比較することができる。

【0048】

上記方法の工程（ｉ）では、γδＴ細胞のレベル、少なくとも１種のＭＤＳＣのレベル、および必要に応じて少なくとも１種の炎症性単球のレベルが測定されるため、工程（ii）で得られる分析結果は、少なくとも２種の上記の細胞種またはサブセットのレベル、すなわち、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、またはそれ以上、好ましくは３種以上の上記の細胞種またはサブセットのレベルを含む。

【0049】

分析結果において、測定された各細胞種またはサブセットの相対レベルの「上昇」が示された場合、試験した血液試料中のこれらの細胞種またはサブセットのレベルが、正常レベル範囲の上限値、すなわち、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の上記細胞種またはサブセットのレベル範囲の上限値と比較して、少なくとも約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、またはそれ以上上昇しており；「低下」が示された場合、試験した血液試料中の各細胞種またはサブセットのレベルが、正常レベル範囲の下限値と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上低下しており；「変化なし」が示された場合、試験した血液試料中の各細胞種またはサブセットのレベルは上記のような上昇も低下もしておらず、すなわち、正常レベル範囲内、あるいは正常レベル範囲付近である。

【0050】

ＡＤの発症が完全に明らかになるまでにかかる時間は分かっておらず、患者によっても異なるため、何年も診断がされないまま疾患が進行する場合がある。さらに、ＡＤの初期症状はしばしば「加齢に伴う」問題やストレスの現れと誤解される。ＡＤは、通常、特徴的な神経学的症状および神経心理学的症状が存在することおよび他の疾患の兆候を示す状態が存在しないことに基づき、患者の既往歴、家族歴および臨床観察から臨床的に診断される。上述の方法は、試験した個体がＡＤである可能性の診断、より具体的には試験した個体がＡＤである可能性の早期診断を目的としており、この方法が適用される個体は、ＡＤに関連すると考えられる特定の徴候を示す個体、特に、（「エピソード記憶」とも呼ばれる個人の人生に関する古い記憶、学習した情報である「意味記憶」や、体で覚えた技能である「潜在記憶」よりも（これらの記憶は疾患の影響をそれほど受けない））最近の出来事を思い出す際に困難を生じる個体であり、これはＡＤの初期段階において最も一般的に見られる症状である。

【0051】

本発明の方法によりＡＤである可能性が高いと診断された個体には、次いで確定診断を行うことができる。あるいは、ＡＤの認知症状の治療を目的とした治療を開始してもよく、このような治療としては、たとえば、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、ならびに心理社会的介入が挙げられる。ＡＤが疑われる場合、診断は、通常、挙動および思考能力を評価する検査によって確認し、次いで、実施可能であれば神経画像検査とも呼ばれる脳スキャンを行うことが多い。コンピューター断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、またはシングルフォトンエミッション断層撮影（ＳＰＥＣＴ）もしくはポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）による高度な医用イメージングを使用することにより、他の脳病変または認知症の亜型を除外することができる。後続の確定診断が必要かどうか、または治療を行うことができるどうかの判断は、医師によって適切に行われる。

【0052】

進行性ＡＤの患者の血液試料を測定した場合、第１の時点で特定の細胞種またはサブセットのレベルに関して観察される変化は、第１の時点から約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、またはそれ以上経過した後の第２の時点で同一の患者から採取した血液試料において測定される変化よりも小さい、すなわち顕著でないことが予想される。言い換えれば、ＡＤの進行は、試験した１種以上の細胞種またはサブセットの測定レベルに反映されると仮定され、試験した少なくとも１種の細胞種またはサブセットの測定レベルとこれらの正常レベル範囲との差は、先の時点よりも後の時点の方が有意に大きいと考えられる。同様に、ＡＤに対して効果的な治療が上記患者に行われた場合、第１の時点で観察された変化のうちの少なくともいくつかは後の時点で緩和されていることが検出できると予想される。

【0053】

したがって、別の一態様において、本発明は、
ＡＤに罹患していると診断された患者におけるＡＤの治療の有効性を測定する方法であって、
（ｉ）２つの時点、すなわち上記治療の実施前または実施中である先の時点と、上記治療の実施中である後の時点とにおいて、上記患者から得た末梢血試料中のγδＴ細胞のレベルを測定すること；および
（ii）２つの時点で測定したγδＴ細胞レベルを比較すること
を含み、
それぞれの時点の測定レベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲で示される基準レベルに対する相対レベルとし、後の時点を先の時点と比較したときのγδＴ細胞レベルの低下が、上記治療の有効性と相関していることを特徴とする方法
に関する。

【0054】

特定の実施形態では、本発明は、
ＡＤに罹患していると診断された患者におけるＡＤの治療の有効性を測定する上記の方法であって、
上記工程（ｉ）において、上記２つの時点で上記血液試料中の少なくとも１種の炎症性単球のレベルを測定すること；および
上記工程（ii）において、上記２つの時点で測定した上記少なくとも１種の炎症性単球のレベルを比較すること
をさらに含み、
それぞれの時点の測定レベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲および上記少なくとも１種の炎症性単球のうちの少なくとも１種のレベル範囲で示される基準レベルに対する相対レベルとし、後の時点を先の時点と比較したときのγδＴ細胞のレベルおよび／または上記少なくとも１種の炎症性単球のうちの少なくとも１種のレベルの低下が、上記治療の有効性と相関していることを特徴とする方法
に関する。

【0055】

このような実施形態のうちの特定の形態において、本発明の上記の方法は、
工程（ｉ）において、２つの時点、すなわち上記治療の実施前または実施中である先の時点と、上記治療の実施中である後の時点とにおいて、上記患者から得た末梢血試料中のγδＴ細胞のレベルとCD14⁺/CD16⁺細胞のレベルとを測定すること；および
工程（ii）において、２つの時点で測定したγδＴ細胞レベルおよびCD14⁺/CD16⁺細胞レベルをそれぞれ比較すること
を含み、
それぞれの時点の測定レベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のγδＴ細胞のレベル範囲およびCD14⁺/CD16⁺細胞のレベル範囲で示される基準レベルに対する相対レベルとし、後の時点を先の時点と比較したときのγδＴ細胞レベルおよび／またはCD14⁺/CD16⁺細胞レベルの低下、すなわち、γδＴ細胞レベルおよびCD14⁺/CD16⁺細胞レベルのいずれかまたはその両方の低下が、上記治療の有効性と相関していることを特徴とする。

【0056】

上述の診断方法、すなわち、試験対象の個体から得た血液試料中の特定の細胞種またはサブセットのレベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のこれらの細胞種またはサブセットのレベルと比較することによる診断方法とは異なり、アルツハイマー病患者におけるＡＤの治療の有効性を測定するこの方法では、ＡＤ患者から得た末梢血試料中の特定の細胞種またはサブセットのレベルを２つの時点において測定し、次いでこれら２つの時点の測定値を比較することによって、ＡＤの進行、またはＡＤ患者に施されたＡＤ治療の有効性を評価する。

【0057】

本明細書において、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の特定の細胞種またはサブセットについて述べるとき、「レベル範囲」は、上記で定義したように、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の特定の細胞種またはサブセットのレベルの正常範囲を指す。

【0058】

「それぞれの時点で測定した特定の細胞種またはサブセットのレベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の該細胞種のレベル範囲で示される基準レベルに対する相対レベルとし、後の時点を先の時点と比較したときの該細胞種またはサブセットのレベルの低下」とは、先の時点で測定した特定の細胞種またはサブセットのレベルと正常レベル範囲との差が、後の時点で測定した該細胞種またはサブセットのレベルと正常レベル範囲との差よりも有意に大きい場合を指す。したがって、この定義に従うと、「それぞれの時点で測定した特定の細胞種またはサブセットのレベルを、該細胞種またはサブセットの正常レベル範囲に対する相対レベルとし、後の時点を先の時点と比較したときの該細胞種またはサブセットのレベルの低下」は、先の時点において該細胞種またはサブセットの相対レベルが初めから上昇している場合にはわずかな上昇として認められる可能性がある。

【0059】

この方法によれば、上記２つの時点のうち、先の時点は上記治療の実施前または実施中であり、後の時点は上記治療の実施中である。したがって、特定の実施形態では、上記２つの時点のうち先の時点は上記治療の実施前であり、後の時点は上記治療の約１ヶ月後、２ヶ月後、３ヶ月後、４ヶ月後、５ヶ月後、６ヶ月後、またはそれ以降である。別の実施形態では、上記２つの時点のうち先の時点は、上記治療の実施期間中の任意の時点であり、後の時点は、先の時点から約１ヶ月後、２ヶ月後、３ヶ月後、４ヶ月後、５ヶ月後、６ヶ月後、またはそれ以降である。

【0060】

上述したように、ＡＬＳなどの特定の神経変性疾患とは異なり、アルツハイマー病患者の末梢血試料中では、正常レベル範囲と比較してCD11b⁺/CD14^-/CD15⁺ＭＤＳＣレベルに変化は観察されなかった。したがって、試験した個体がＡＤである可能性を診断する際に、この単球のレベルも、上述した他の細胞種またはサブセットのレベルと組み合わせて使用することはできるが、この特定の単球のレベルは、ＡＤの進行のモニタリングやアルツハイマー病患者におけるＡＤ治療の有効性の測定において重要ではない。

【0061】

しかしながら、上記の方法を実施する際に、２つの時点のそれぞれにおいて試験した様々な細胞種またはサブセットの測定レベルが炎症などの外的要因の影響を受けておらず、よって信頼に足るものであることを保証するために、アルツハイマー病患者におけるレベルが正常レベル範囲内（すなわち年齢を一致させた対照群から得た血液試料中におけるレベル範囲内）にある少なくとも１種の細胞種またはサブセットのレベルをこの方法の工程（ｉ）においてさらに測定し、対照として使用することが推奨される。このような細胞種としては、上記のＭＤＳＣのいずれか、たとえばCD11b⁺/CD14^-/CD15⁺細胞などが挙げられ、該少なくとも１種の細胞種またはサブセットそれぞれの測定レベルは、両方の時点において正常範囲内に入っているべきである。

【0062】

アルツハイマー病患者におけるＡＤ治療の有効性を測定する本発明の上記の方法では、ＡＤの進行を評価すること、または上記治療によって患者の状態が改善したかどうかを評価することができる。患者の状態の有意な改善を示す指標がこの方法において得られた場合、臨床症状のある程度の改善が観察されると考えられる。しかしながら、患者の状態の改善を示す指標がそれほど顕著でない場合においては、臨床症状に改善が見られないことも予想される。いずれの場合においても、すなわち、本発明の方法によって得られる指標がどのようなものであっても、またどの程度のものであっても、得られた結果の分析は医師によって行われ、患者が受けているＡＤ治療を継続するか変更するかに関わる判断もすべてその医師によって行われる。

【0063】

さらなる態様において、本発明は、
試験した個体がＡＤである可能性を診断するため、またはＡＤに罹患していると診断された患者におけるＡＤの治療の有効性を測定するためのキットであって、
（ｉ）γδＴ細胞と上記ＭＤＳＣの少なくとも１種、すなわち、１種、２種、３種、４種、５種、６種またはそれ以上とを含む複数種の細胞；
（ii）上記各細胞種に対する抗体；
（iii）上記抗体を検出するための試薬；
（iv）年齢を一致させた対照群から得た血液試料中の上記各細胞種のレベル範囲で示される基準レベル；および
（ｖ）使用説明書
を含むキット
を提供する。

【0064】

本発明のキットは、治療を目的としない上記の方法、すなわち、試験した個体がＡＤである可能性を診断する方法、およびアルツハイマー病患者におけるＡＤの治療の有効性を測定する方法のいずれを実施するためにも使用することができる。

【0065】

特定の実施形態において、本発明のキットは、上述のように、試験した個体がＡＤである可能性を診断するため、またはＡＤに罹患していると診断された患者におけるＡＤの治療の有効性を測定するために使用され、上記複数種の細胞が上記の少なくとも１種の炎症性単球をさらに含むことを特徴とする。このような実施形態のうちの特定の形態において、上記炎症性単球はCD14⁺/CD16⁺細胞である。

【0066】

本発明のキットは、上記各細胞種に対する抗体と、各抗体の検出に必要な試薬とをさらに含む。これらの抗体は、モノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体であることが好ましい。提供される抗体および試薬はいずれも、上記血液試料中の上記の細胞種のレベルを測定するために使用される。

【0067】

治療を目的としない本発明の方法のいずれでも説明したように、上記の各細胞種の測定レベルを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料におけるこれらの細胞種のレベル範囲と比較し、測定レベルがこれらの細胞種の正常レベル範囲（すなわち年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のこれらの細胞種のレベル範囲）よりも高いのか、あるいはその範囲内にあるのかを評価する。また、測定データを、年齢を一致させた対照群から得た血液試料中のこれらの細胞種のレベル範囲で示される基準レベル（この基準レベルもまたキットに含まれる）と比較することによって、試験した個体がＡＤである可能性が、年齢を一致させた対照群よりも高いかどうかを判断する。別の方法において、すなわち、アルツハイマー病患者から採取した血液試料を試験する場合において、測定データを、先の時点または後の時点で同一患者から得たデータと比較し、これによって、患者に施されたＡＤ治療が効果的であるかどうかを判断してもよい。

【0068】

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、本発明はこれらに限定されない。

【実施例】

【0069】

材料と方法
患者：
患者群には、ＡＤに罹患していることが臨床的に診断されており、インフォームドコンセントへの署名に合意した患者（男性および女性）が含まれていた。対照群には、ＡＤの臨床症状を示さず、インフォームドコンセントへの署名に合意した男女のボランティアが含まれていた。研究を実施する前に、参加したアルツハイマー病患者群および対照群に簡易知能検査を行い、認知能力を検査した。２０ｍＬ以下の血液試料を採取して実験室に送付し、ＨＣＶ、ＨＢＳＡＧ、ＨＩＶ、ＨＴＬＶまたはＴＰＨＡのウイルス反応が存在しないことを確認した後、様々な細胞成分について分析した。血液分析は採取から１８〜２４時間後に行った。

【0070】

全血のＦＡＣＳ染色：
全血試料５０μＬを指定の各モノクローナル抗体５μＬとともに４℃で４５分間インキュベートした。ＦＡＣＳｌｙｓｅ（ベクトン・ディッキンソン社、カリフォルニア州サンノゼ）２ｍＬを各チューブに加え、チューブを室温で１２分間インキュベートし、ＰＢＳ２ｍＬで洗浄した。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ベクトン・ディッキンソン社、カリフォルニア州サンノゼ）によって各試料から１０^５のイベントを記録し、ＦＣＳ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｖ３ソフトウェアで分析した。

【0071】

指定モノクローナル抗体：
ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、Ｌｉｎ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ３３、ＴＣＲｇｄ（ベクトン・ディッキンソン社、カリフォルニア州サンノゼ）
ＴＬＲ４（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、カリフォルニア州サンディエゴ）

【0072】

実施例１ 健常ボランティアから得た結果の正確性および頑健性
この研究では、生きている末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）全体における単一マーカーの分布を試験した。まず若年健常ボランティアから得た血液を使用して測定の正確性および頑強性を調査し、次いでアルツハイマー病患者と年齢を一致させた対照群とを比較した対照研究を行った。

【0073】

フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、フィコエリトリン（ＰＥ）またはアロフィコシアニン（ＡＰＣ）で標識した、ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ３４またはＣＤ１５に対する単核細胞抗体を用いて、健常ボランティアから新たに単離したＰＢＭＣを染色し、これらの各マーカーの比率および発現レベルを蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）で分析した（図１Ａおよび図１Ｂ）。

【0074】

ＣＤ３に対するＡＰＣ標識単核細胞抗体と、ＦＩＴＣまたはＰＥで標識した、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＴＬＡ４またはＴＣＲｇｄに対する単核細胞抗体とを用いて、健常ボランティアから新たに単離したＰＢＭＣを二重染色し、ＣＤ３陽性細胞集団のうちこれらの各マーカーを発現している細胞のパーセンテージおよび各マーカーの発現強度を測定した（表１；図２Ａおよび図２Ｂ）。

【0075】

図１および図２に示した結果では、様々な血液試料間における各マーカーのばらつきの程度は比較的小さいことから、各マーカーのモニタリングが可能であることが示されている。表１に示した結果では、ＣＤ１４およびＣＤ１６の分布から末梢血単球をＣＤ１４発現強陽性（ｈｉｇｈ）、弱陽性（ｄｉｍ）、陰性の３つの亜集団へと分類できることが示されており、それぞれの亜集団は異なる細胞表現型を示している。

【0076】

【表1】

【0077】

実施例２ 健常対照群と比較したアルツハイマー病患者のＰＢＭＣにおけるγδＴ細胞レベルおよびCD14⁺/CD16⁺細胞レベルの上昇
この研究は、約３２個の血液試料を使用して実施し、そのうちの約半数はアルツハイマー病患者から得たものであり、残りの半数は年齢を一致させた健常ボランティアから得たものであった。さらに、別の神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の患者から得た７個の血液試料も分析した。血液試料にはすべて符号を振り、結果の分析は盲検的に行った。

【0078】

【表2】

【0079】

表２は、フローサイトメトリーによって測定したＰＢＭＣ集団の比率（単球−ＣＤ１４、Ｔ細胞−ＣＤ３およびＢ細胞−ＣＤ１９）を示し、患者群と健常対照群との間で有意差がないことが示されている。

【0080】

患者群および健常対照群から得た血液中のＴ細胞（ＣＤ３陽性細胞）全体に対するヘルパーＴ細胞（ＣＤ４陽性細胞）および細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８陽性細胞）のパーセンテージ、ならびにこれら２つの細胞集団の比率をフローサイトメトリーによって測定した。患者群と健常対照群との間で差は見られなかった（表３）。

【0081】

【表3】

【0082】

上記に示したように、血液中のリンパ球の量および単球の量は、ＡＤ患者、ＡＬＳ患者、健常ボランティアの間で差は見られなかったが、表４に示すようにリンパ球および単球の亜集団においては有意差が見られた。これらの亜集団に属する細胞は、後述するように適応免疫応答の調節に通常関与する。

【0083】

【表4】

【0084】

ガンマ・デルタ（γδ）Ｔ細胞は、健常対照群と比較してＡＤ患者で有意に増加していたが、その量はＡＬＳ患者よりも少なかった。γδＴ細胞群は複雑な挙動を示し、「第１防衛線」、「制御性細胞」および「自然免疫応答と適応免疫応答の架け橋」として機能することが報告されている。ＡＤの病的カスケードにおけるγδＴ細胞群の正確な役割についてはさらなる研究がなされるべきである。しかしながら、この実験の予備的な結果から、γδＴ細胞群を使用して比較的高い正確度でＡＤを診断することができる可能性が示唆される。

【0085】

炎症性単球サブセット（CD14⁺/CD16⁺）レベルの上昇がＡＤ患者において見られたが、ＡＬＳ患者では見られなかった。より具体的には、健常ドナーにおいて、この単球は単球全体の約１０％であったのに対し、ＡＤ患者では単球全体の約１６％を占めた。CD14⁺/CD16⁺細胞は、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−αを効率的に産生するが、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０を全くあるいはほとんど産生しないことが示されている（Belgeら（2002））。CD14⁺/CD16⁺細胞がこのような特性を有することから、適応免疫応答の表現型が有益なＴｈ２型応答ではなくＴｈ１型応答へとシフトすると考えられる。したがって、CD14⁺/CD16⁺細胞レベルとＡＤの重症度との相関性を評価することは重要である。

【0086】

単球集団うち、CD14^-/CD11b⁺/CD15⁺マーカー（骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）に関連した表現型）を有する細胞のパーセンテージの劇的な増加がＡＬＳ患者の血液中で見られたのに対し、ＡＤ患者および健常対照群においてはこの細胞のパーセンテージの変化は見られなかった。CD14^-/CD11b⁺/CD15⁺細胞は強力な免疫抑制能を有する未熟骨髄細胞集団を構成している。

【0087】

上述したような、ＡＤ患者と、年齢を一致させた対照群およびＡＬＳ患者とを比較した白血球組成の顕著な差を利用して、ＡＤの正確な診断を行うことができる。

【0088】

上述の知見をＡＤの正確な診断を行うためのバイオマーカーとして利用できるかどうかを評価するために分析を行った。この分析では、データ処理のための高度な分析アルゴリズムを使用して上記の独立した免疫系抗原を評価することにより、ＡＤの診断に関してこれらの抗原と上記試験の性能との分子的関連性を明らかにすることを試みた。この際、さらに、上記マーカーの有用性についてマーカーごとに評価を行い、正確性に関する意義深い結果を得た。具体的には、感度と特異度の合計の最大値、および受信者操作特性曲線の下の面積（ＲＯＣ曲線のＡＵＣ）を評価した。ＡＵＣは全体的な試験の正確性を示す。例外はあるものの、一般的に、マーカーが診断に使用可能であると判断するにはＡＵＣは約０．８以上であるべきである。

【0089】

図３は、γδＴ細胞のＲＯＣ曲線を示す。表５に示すように、ＡＤの診断においてこのマーカーは感度も正確度も高いと考えられる。このマーカーを別のマーカーと組み合わせて使用することによって、この試験の感度、選択度および特異度を上げることができると予想される。さらに、この細胞のレベルは疾患の重症度とも相関している可能性が示唆される。

【0090】

【表5】

【0091】

引用文献
Avidan H., Kipnis J., Butovsky O., Caspi R.R., Schwartz M., Vaccination with autoantigen protects against aggregated beta-amyloid and glutamate toxicity by controlling microglia: effect of CD4⁺CD25⁺ T cells. Eur J Immunol., 2004, 34(12), 3434-3445
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【図1】

【図2】

【図3】