特許 6279905 速い用量調節の漸増投与レジメンを用いた、インターフェロンの筋肉内投与に伴うインフルエンザ様症状を軽減するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6279905

(24)【登録日】2018年1月26日

(45)【発行日】2018年2月14日

(54)【発明の名称】速い用量調節の漸増投与レジメンを用いた、インターフェロンの筋肉内投与に伴うインフルエンザ様症状を軽減するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/21 20060101AFI20180205BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180205BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180205BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20180205BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20180205BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20180205BHJP

【ＦＩ】

   A61K38/21ZMD

   A61P25/00

   A61K45/00

   A61K31/56

   A61K31/167

   A61K31/192

【請求項の数】20

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2013-558168(P2013-558168)

(86)(22)【出願日】2012年3月15日

(65)【公表番号】特表2014-508174(P2014-508174A)

(43)【公表日】2014年4月3日

(86)【国際出願番号】US2012029201

(87)【国際公開番号】WO2012125809

(87)【国際公開日】20120920

【審査請求日】2015年2月17日

(31)【優先権主張番号】61/452,807

(32)【優先日】2011年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/476,930

(32)【優先日】2011年4月19日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】398050098

【氏名又は名称】バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000442

【氏名又は名称】特許業務法人 武和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】デイキン，アロン

【審査官】 六笠 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１３３０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−０４５１４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−１０４４８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 FROHMAN ELLIOT，DISEASE-MODIFYING THERAPY IN MULTIPLE SCLEROSIS: STRATEGIES FOR OPTIMIZING MANAGEMENT，NEUROLOGIST，米国，WILLIAMS AND WILKINS，２００２年 ７月 １日，V8 N4，P227-236

【文献】 Clinical Therapeutics，２００４年，26(4)，p.511-521

【文献】 Current Medical Research and Opinion，２００７年，23(7)，p.1667-1672

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３８／００−３８／５８

ＷＰＩ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

多発性硬化症の処置として８週間にわたるインターフェロンβ１ａの筋肉内投与に起因するインフルエンザ様症状を軽減するために使用される用量調節パッケージであって、
前記用量調節パッケージは、
インターフェロンβ１ａと、
多発性硬化症の患者に対して、１週目に７．５μｇのインターフェロンβ１ａを患者に対して筋肉内投与するための第１の送達装置、２週目に１５μｇのインターフェロンβ１ａを患者に対して筋肉内投与するための第２の送達装置、３週目に２２．５μｇのインターフェロンβ１ａを患者に対して筋肉内投与するための第３の送達装置、を備え、第１のスケジュールに従って週に一度の筋肉内投与を行う送達装置と、
を含み、
４週目から８週目にかけて週に一度ずつ、３０μｇのインターフェロンβ１ａを患者に対して筋肉内投与した場合に、
（１）８週間にわたって週に一度ずつ、３０μｇのインターフェロンβ１ａが筋肉内投与される第２のスケジュールに従ってインターフェロンβ１ａが筋肉内投与された多発性硬化症の患者において、インターフェロンβ１ａを筋肉内投与した４〜６時間後に、および、１２〜１５時間後におけるインフルエンザ様症状、
および、
（２）１週目および２週目に、７．５μｇのインターフェロンβ１ａを患者に対して筋肉内投与し、３週目および４週目に、１５μｇのインターフェロンβ１ａを患者に対して筋肉内投与し、５週目および６週目に、２２．５μｇのインターフェロンβ１ａを患者に対して筋肉内投与し、７週目および８週目に、３０μｇのインターフェロンβ１ａを患者に筋肉内投与する第３のスケジュールに従ってインターフェロンβ１ａが筋肉内投与された多発性硬化症の患者において、インターフェロンβ１ａを筋肉内投与した４〜６時間後に、および、１２〜１５時間後におけるインフルエンザ様症状、
と比較して、８週間にわたって、インターフェロンβ１ａの筋肉内投与から４〜６時間後または１２〜１５時間後に現れるインフルエンザ様症状の発症率および重篤度を軽減させる用の用量調節パッケージ。

【請求項2】

凍結乾燥状態のインターフェロンβ１ａを内容するバイアルを含む、請求項１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項3】

バイアルアダプタを備え、
前記送達装置は、凍結乾燥されたインターフェロンβ１ａを希釈する希釈剤で予め充填されたシリンジである請求項２に記載の用量調節パッケージ。

【請求項4】

前記送達装置は、あらかじめ正確な薬用量のインターフェロンβ１ａが液体の状態で充填されたシリンジである請求項１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項5】

前記送達装置は、自動注射器を含む請求項１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項6】

前記送達装置は、針を含まない請求項１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項7】

前記送達装置は、ペンである請求項１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項8】

針さし予防装置を備える請求項１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項9】

前記針さし予防装置は、針シールドを含む請求項８に記載の用量調節パッケージ。

【請求項10】

前記針シールドは患者による手作業で作動される請求項９に記載の用量調節パッケージ。

【請求項11】

前記針シールドは自動化されている請求項９に記載の用量調節パッケージ。

【請求項12】

自動化された前記針シールドは患者によって作動される請求項１１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項13】

針が患者による一切の操作なしに自動的に遮蔽される請求項１１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項14】

針が患者による一切の操作なしに遮蔽される請求項１１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項15】

用量制限用量調節装置を含む請求項１に記載の用量調節パッケージ。

【請求項16】

鎮痛薬もしくは抗炎症薬またこれらの混合物を含む請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の用量調節パッケージ。

【請求項17】

前記鎮痛薬もしくは前記抗炎症薬は、ステロイドである請求項１６に記載の用量調節パッケージ。

【請求項18】

前記鎮痛薬もしくは前記抗炎症薬は、非ステロイド系抗炎症薬である請求項１６に記載の用量調節パッケージ。

【請求項19】

前記鎮痛薬もしくは前記抗炎症薬は、アセトアミノフェンである請求項１６に記載の用量調節パッケージ。

【請求項20】

前記鎮痛薬もしくは前記抗炎症薬は、イブプロフェンである請求項１６に記載の用量調節パッケージ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は全般的に、多発性硬化症（ＭＳ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）を処置するための方法、およびインターフェロンの投与に一般に伴うインフルエンザ様症状を軽減するための方法に関する。特に、本方法は、筋肉内投与されるインターフェロンの速い用量調節の漸増投与レジメンを使用する。本発明はさらに、薬用量調節のコンプライアンスを促進するための用量調節パッケージングに関する。

【背景技術】

【0002】

多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の慢性神経炎症性障害であり、脱髄と軸索およびニューロンの脱落とを引き起こす自己反応性Ｔ細胞およびマクロファージが、血液脳関門を通過して病巣に浸潤することを特徴とする。ＭＳに罹患した患者には外見的には、プラークまたは病変と呼ばれる損傷がＣＮＳの白質のランダム領域のあちこちに出現する。病変部位では、神経の絶縁体ミエリンが脱髄で消失する。炎症、脱髄、オリゴデンドロサイト死、膜の損傷および軸索死はすべてＭＳの症状の一因となっている。

【0003】

ＭＳの病因は不明であるが、ＭＳはヘルパーＴ１（ＴＨ１：Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １）細胞が介在する自己免疫疾患であるというのが古典的仮説である。病変の発生は、活性化ミクログリアおよびマクロファージの蓄積を特徴とする。急性プラークは、血液脳関門の損傷、ＣＮＳ自己抗原を認識する活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞およびクロノタイプＣＤ８＋Ｔ細胞による浸潤、ならびに反応性アストロサイトおよび増殖するオリゴデンドロサイトの存在を特徴とする。また、プロ炎症性サイトカイン、たとえばインターロイキン１２（ＩＬ−１２：ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １２）および腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ：ｔｕｍｏｕｒ−ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａ）も存在する。さらに他の適応免疫細胞（たとえばＴＨ１７細胞および末梢Ｂリンパ球）および自然免疫細胞（樹状細胞、ナチュラルキラーＴ細胞およびレジデントミクログリア）がＭＳの病因に役割を果たしているという証拠もある。

【0004】

最も多く見られる疾患形態である再発寛解型ＭＳは、一定期間に増悪を繰り返すことを特徴とする。増悪は、視覚、運動、感覚および括約筋の制御ならびに認知プロセスを攻撃する。再発寛解型ＭＳの患者はこうした増悪から完全には回復せずに、その後の増悪のたびに神経障害が蓄積される。

【0005】

再発寛解型ＭＳを処置する最初の薬剤は、天然ヒト線維芽細胞インターフェロンβ（ＩＦＮ−β：ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｂｅｔａ）であった。ＩＦＮ−βは、サイトカインレベルの調節（たとえば、Ｔｈ１（ヘルパーＴ１）関連サイトカインおよびＴｈ２関連サイトカインの誘導）、Ｔ細胞の活性化および増殖の阻害、自己反応性Ｔ細胞のＣＮＳへのトランスマイグレーションの阻害、Ｔ細胞アポトーシスの増強、および抗原提示に必要とされる分子の発現の抑制を含む免疫調節作用を有する。ＩＦＮ−βは十分に確立された臨床効果を有し、いくつかの研究から、ＩＦＮ−βが免疫調節により多発性硬化症に効果があることが証明されている。

【0006】

現在、ＭＳには、２つの異なる組換えインターフェロンβ処置剤、すなわちインターフェロンβ−１ａ（ＩＦＮ−β_１ａ）とインターフェロンβ−１ｂ（ＩＦＮ−β_１ｂ）とがある。ＩＦＮ−β_１ａとＩＦＮ−β_１ｂとは、推奨薬用量、投与経路および投与間隔の異なる２つの別の分子である。ＩＦＮ−β_１ａは１６６アミノ酸の糖タンパク質で、予想分子量が約２２，５００ダルトンである。ＩＦＮ−β_１ａは、ヒトインターフェロンβ遺伝子が導入された遺伝子改変チャイニーズハムスターの卵巣細胞を用いて組換えＤＮＡ技術により製造される。アミノ酸配列は、天然ヒトインターフェロンβのそれと同一である。ＩＦＮ−β_１ｂは、１６５アミノ酸および約１８，５００ダルトンの分子量を有する。ＩＦＮ−β_１ｂは、天然材料に見られる糖側鎖を含まない。ＩＦＮ−β_１ｂは、ヒトインターフェロンβ_{ｓｅｒ１７}の遺伝子を含む遺伝子改変プラスミドを持つエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）株の細菌発酵により製造される。ＩＦＮ−β_１ａとＩＦＮ−β_１ｂの比活性は異なっており、世界保健機関（ＷＨＯ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の組換えインターフェロンβの様々な標準品、および活性の測定に使用する様々なアッセイに基づく。

【0007】

現在、ＩＦＮ−β_１ａ処置剤には、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）、およびレシゲン（Ｒｅｓｉｇｅｎｅ）がある。現在、ＩＦＮ−β_１ｂ処置剤には、米国におけるＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）および欧州におけるＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）、ならびにＥｘｔａｖｉａ（登録商標）がある。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＣｉｎｎｏＶｅｘ（商標）は筋肉内投与されるのに対し、ＭＳの他のインターフェロン処置剤は皮下投与される。

【0008】

ＩＦＮ−β_１ａとＩＦＮ−β_１ｂとの間に比活性の相違はあるものの、この２種類のインターフェロンは類似の副作用プロファイルを有する。たとえば、インターフェロン治療剤に関連する共通の有害事象は、投与後数時間以内に現れ、２４時間以内に緩和するインフルエンザ様症状である。インターフェロンの投与に伴うインフルエンザ様症状としては、発熱、筋痛（筋肉痛）、悪寒、発汗、疲労、頭痛および倦怠感が挙げられる。インフルエンザ様症状は、現れる正確なメカニズムは十分に理解されていないが、病状に関わりなくインターフェロンを使用した患者に起こる。インターフェロンは、視床下核を刺激するため、体温に影響を与えるほか、局所サイトカインを刺激して他の症状を引き起こすと考えられている。

【0009】

一般に、インフルエンザ様症状は２〜３ヶ月後には減少する。しかしながら、処置の初期のインターフェロン投与に伴うインフルエンザ様症状は、任意の治療効果の発現の前でもＭＳ治療の開始または維持の大きな障壁になる恐れがある。漸増投与レジメン（用量漸増法ともいう）は、治療開始時の副作用を管理するためインターフェロン治療剤の投与に際して日常的に行われるようになっている。用量漸増法の目的は、治療の受容および遵守を改善し、したがって、多発性硬化症の患者に対して長期的な健康効果に影響を与えることにある。現在、ラベルに用量漸増の指示があるのは、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）の２種のインターフェロンβ製品のみである。Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）はどちらも皮下投与される。

【0010】

Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（１０／０７）のラベルには、下記のような６週間の期間にわたるＩＦＮ−β_１ｂの皮下投与の用量調節の指示があり、７週目から規定用量になる：
１〜２週目−用量の１／４（０．０６２５ｍｇ／０．２５ｍｌ）
３〜４週目−用量の１／２（０．１２５ｍｇ／０．５ｍｌ）
５〜６週目−用量の３／４（０．１８７５ｍｇ／０．７５ｍｌ）
７週目−規定用量（０．２５ｍｇ／１ｍｌ）
Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）のラベルには、用量漸増法がインフルエンザ様症状を軽減する場合があることが表示されている。欧州のＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）のラベル（１−８−２４）には、下記のような３週間の期間にわたる皮下投与の用量調節の指示があり、４週目から規定用量になる：
１週目−用量の１／４（０．０６２５ｍｇ／０．２５ｍｌ）
２週目−用量の１／２（０．１２５ｍｇ／０．５ｍｌ）
３週目−用量の３／４（０．１８７５ｍｇ／０．７５ｍｌ）
４週目−規定用量（０．２５ｍｇ／１ｍｌ）
欧州のＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）のラベルには、用量を１／４ずつ増量する３週間の用量調節期間を設けてあるが、一般に治療の開始時のみに忍容性を高め、副作用を軽減するため、処置の開始時の用量漸増が推奨されている。６週間の用量調節期間とインフルエンザ様症状の軽減の可能性とが表示されている米国のＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）のラベルと異なり、欧州のＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）のラベルには、３週間の用量調節期間におけるインフルエンザ様症状の処置に関する記載がない。２つの臨床試験から、３週間の期間にわたり用量を１／４ずつ増量しても、緩徐な用量調節レジメンと比較してインフルエンザ様症状があまり軽減されないことが明らかにされる。

【0011】

ライスら（Ｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ）（ライスＧＰＡ、エーベルス（Ｅｂｅｒｓ）ＧＣ、ルブリン（Ｌｕｂｌｉｎ）ＦＤ、ノブラー（Ｋｎｏｂｌｅｒ）ＲＬ。ＭＳの患者におけるイブプロフェン処置とインターフェロンβ−１ｂの漸増導入（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｖｅｒｓｕｓ Ｇｒａｄｕａｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ−１ｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＭＳ）。ニューロロジー（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）１９９９年；５２：ｐ．１８９３〜１８９５）は、再発寛解型（Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−Ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ）および二次性進行型多発性硬化症（ＲＲおよびＳＰＭＳ）患者４９例を対象に、皮下投与したＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）のインフルエンザ様副作用の軽減について、イブプロフェンと組み合わせて用量漸増法の有効性を評価した。これは、無作為化、非盲検試験であり、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）の用量調節を行わなかったが、イブプロフェン予防法を受けた患者（Ａ群）を、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）の用量調節を行い、イブプロフェン処置を受けた患者（Ｂ群）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）の用量調節を行い、イブプロフェン処置を受けなかった患者（Ｃ群）と比較するものであった。Ａ群には、１日おきに８百万ＩＵ（ＭＩＵ）のＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（標準用量）を０〜４週目に投与した。Ｂ群およびＣ群には各々、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）を用量調節スケジュールに従い投与し、２ＭＩＵ（標準用量の２５％）から始めて０〜４週目に２ＭＩＵ（標準用量の２５％）ずつ増量させた。０〜４週目に、Ａ群の患者の１１％（１８例のうち２例）がインフルエンザ様症状を発症し、Ｂ群の患者の６％（６例のうち１例）がインフルエンザ様症状を発症し、Ｃ群の患者の４０％がインフルエンザ様症状を発症した（ライスらの表１）。イブプロフェン処置のみを受けた群（Ａ群）と薬用量の段階的増量およびイブプロフェン処置を受けた群（Ｂ群）との間のインフルエンザ様症状の発症率の相違は、あまり大きくないようである。

【0012】

さらに、ライスらは、この試験の患者４９例のうち５例（Ａ群から３例、Ｂ群から１例およびＣ群から１例）（１０％）がＩＦＮ−β_１ｂの用量を漸増させている間に困難を経験し、これらの患者は、薬用量の減量または漸増スケジュールの遅延のどちらかを必要としたことを報告した。

【0013】

これは、バヤス（Ｂａｙａｓ）らによれば、よくあることであった（バヤスＡおよびリーケマン（Ｒｉｅｃｋｍａｎｎ）Ｐ。多発性硬化症におけるインターフェロン−β治療の有害作用の管理（Ｍａｎａｇｉｎｇ ｔｈｅ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−β Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）。ドラッグセイフティ（Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ）２０００年２月：２２（２）：ｐ．１４９〜１５９）。バヤスらは、処置を１週間２０〜２５％用量から始め、第２週に５０％用量に増量し、処置に忍容性があった場合、規定用量まで増量する、ＩＦＮ−β_１ｂの投与（皮下投与のみ）の用量漸増法について記載した。バヤスらによれば、インターフェロン−βの薬用量は、減らすか、または薬剤忍容性の改善により増量が可能になるまでより長い時間同じレベルに維持すべきである。ワルサー（Ｗａｌｔｈｅｒ）ら（ワルサーＥＵ、ホールフェルド（Ｈｏｈｌｆｅｌｄ）Ｒ。インターフェロンβ治療における多発性硬化症の副作用およびその管理（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ Ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）。ニューロロジー１９９９年；５３：ｐ．１６２２〜１６２７）は、４〜６週間増量するのではなく１回の減量（２５〜５０％）を維持することを推奨した。したがって、用量調節スケジュールが長期化し過ぎるのが一般的であった。

【0014】

ロー（Ｗｒｏｅ）（ローＳＪ。多発性硬化症の患者におけるインターフェロンβ−１ｂの忍容性および有効性に対する用量漸増法の作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ−１ｂ ｉｎ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）。ジャーナル・オブ・インターナショナル・メディカル・リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）２００５年；３３：ｐ．３０９〜１８）は、２５０μｇのＩＦＮ−β_１ｂの皮下投与について、最終用量まで４週間で４段階の緩徐な用量調節の方が、より急速な２週間で２段階の用量調節よりも再発寛解型（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ）ＭＳの患者の忍容性を３ヶ月間にわたり改善し得るかどうかを評価した。緩徐な用量調節群では、ＩＦＮ−β_１ｂを最初に６２．５μｇ（１／４用量）で９日間１日おきに皮下投与し、次いで１１日目および２１日目に用量を１／４ずつ増量（それぞれ１２５μｇおよび１８７．５μｇ）し、３１日目（すなわち５週目の半ば）から３ヶ月の処置の残りの期間にわたって規定用量（２５０μｇ）で皮下投与した。ローらの図１を参照されたい。速い用量調節群では、ＩＦＮ−β_１ｂを最初に１２５μｇ（１／２用量）で２週間１日おきに皮下投与し、次いで３ヶ月の処置の残りの期間にわたって規定用量で皮下投与した。評価対象の主な有害事象の１つは、インフルエンザ様症状であった。ローは、２つの処置群間に有害事象の発生率について顕著な相違がなく、たとえば、インフルエンザ様症状の発症率は、緩徐な用量調節群（３２．４％）および急速な用量調節群（４１．９％）で類似していると報告した（ローらの図３）。ローは、急速な用量調節レジメン（１／２用量ずつ増量し、３週目から規定用量）では臨床的効果の発現が速くなり、緩徐な用量調節（用量を１／４ずつ増量し、５週目の半ばから規定用量）では急速な用量調節レジメンと比較してインフルエンザ様症状があまり軽減されないことが示されると結論した。

【0015】

Ｒｅｂｉｆ（登録商標）のラベルには、下記のようにＩＦＮ−β_１ａを週３回４週間の期間皮下投与し、５週目に規定用量を投与する用量調節の指示がある：
１〜２週目−用量の１／５−皮下注射３×／週
（３３μｇの用量調節用量＝４．４μｇ）
（４４μｇの用量調節用量＝８．８μｇ）
３〜４週目−用量の１／２−皮下注射３×／週
（３３μｇの用量調節用量＝１１μｇ）
（４４μｇの用量調節用量＝２２μｇ）
５週目−規定用量−皮下注射３×／週
欧州のＲｅｂｉｆ（登録商標）のラベルには、４週間の期間に徐々に増量して有害反応を低下させることが推奨されている。最初の２週間に１／５用量にすると、タキフィラキシーが発現し、したがって副作用を軽減できるという目的が満たされる。米国および欧州のラベルにはどちらも、インターフェロンβの投与に伴うインフルエンザ様症状の処置に関する記載がない。これまで考察した製品および臨床試験はすべて、ＩＦＮ−β_１ａまたはＩＦＮ−β_１ｂの皮下投与に関するものである。

【0016】

ブランデス（Ｂｒａｎｄｅｓ）ら（ブランデスＤＷ、ビグレー（Ｂｉｇｌｅｙ）Ｋ、ホーンステイン（Ｈｏｒｎｓｔｅｉｎ）Ｗ、コーヘン（Ｃｏｈｅｎ）Ｈ、アウ（Ａｕ）Ｗ、シュービン（Ｓｈｕｂｉｎ）Ｒ。用量漸増法および鎮痛薬を用いた筋肉内インターフェロンβ−１ａ治療によるＭＳ患者のインフルエンザ様症状の軽減：パイロット試験（Ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ Ｆｌｕｌｉｋｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｗｉｔｈ Ｄｏｓｅ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ ｉｎ ＭＳ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｎ Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ−１ａ Ｔｈｅｒａｐｙ： ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ）。カレント・メディカル・リサーチ・アンド・オピニオン（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｏｐｉｎｉｏｎ）２００７年；２３：７：ｐ．１６６７〜１６７２）は、最初にＩＦＮ−β_１ａの筋肉内投与（ＩＭ：ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の用量漸増法を調査したようである。ブランデスらは、再発寛解型（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ）多発性硬化症の患者４７例におけるＡｖｏｎｅｘ（登録商標）（ＩＦＮ−β_１ａ）のインフルエンザ様副作用の軽減について、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンと組み合わせて用量漸増法の有効性を評価した。

【0017】

ブランデスらの試験は、１２週間の多施設、無作為化非盲検試験であった。群１の患者には、用量調節を行わずにＩＦＮ−β_１ａを３０μｇの用量で週１回投与（ＩＭ）した。群２および３には、ＩＦＮ−β_１ａを１週目および２週目に１／４用量で、３週目および４週目に１／２用量で、５週目および６週目に３／４用量で、７〜１２週目に規定用量（３０μｇ）で投与（ＩＭ）した。群１および２には、毎回（ＩＭ）ＩＦＮ−β_１ａ注射の１時間前、次いで必要に応じて４時間ごとにアセトアミノフェン６５０ｍｇを投与した。群３には、毎回（ＩＭ）ＩＦＮ−β_１ａ注射の１時間前、注射の６時間後に再度、次いで必要に応じて６時間ごとにイブプロフェン４００ｍｇを投与した。３つの時点、すなわちベースライン（鎮痛薬の初回投与、注射の１時間前）；時間Ａ（鎮痛薬の２回目の投与、注射の４時間後）；および時間Ｂ（注射の１２〜１５時間後）でインフルエンザ様症状を記録した。

【0018】

ブランデスらは、４分の１の用量調節（群２および３）では、用量調節なしと比較して最初の２週間の注射の４時間後のみで、インフルエンザ様症状スコアがベースラインから平均≧２増加した患者の割合が有意に低下することが分かった（ブランデスらの図１Ａ、ｐ＝０．０１５を＊で示す）。用量が増加された３〜１２週目における４時間では、４分の１の用量調節（群２および３）と用量調節なし（群１）との間に有意差はなかった。これらのデータから、１／４の用量漸増によりインフルエンザ様症状が軽減されないことが示唆され、さらに長期の用量調節、すなわち、一層緩徐な用量調節が必要であると考えられることが示唆された。

【0019】

また、最初の２週間を含む任意の週における１２〜１５時間でも、４分の１の用量調節（群２および３）と用量調節なし（群１）との間に有意差はなかった。これらのデータから、１／４用量でＩＦＮ−β_１ａの注射（ＩＭ）を開始しても、１／４用量は、インフルエンザ様症状の発現を遅延させるのみで、しかも最初の２週間しかそうでないため、インフルエンザ様症状を軽減する効果は限定的であることが示唆された。

【0020】

ＭＳの治療管理の包括的な検討においてフローマン（Ｆｒｏｈｍａｎ）ら（フローマンＥら。多発性硬化症の疾患修飾性治療：管理を最適化するための戦略（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）。ニューロロジスト（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ）２００２年；８：ｐ．２２７〜２３６）は、ステロイドレジメンの漸減期に処置を開始し、非ステロイド性抗炎症薬を組み合わせてＡｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）またはＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）のいずれかで処置した患者に分割投与スキームを適用することを推奨している。特に、患者は推奨用量の２５％から開始し、薬用量を１週間おきに毎週２５％ずつ増加させた。フローマンらは、インターフェロン関連副作用が用量反応と関連していることを考慮して、２５％用量を「通常、副作用がほとんどないかまったくない用量」としている。意義深いことに、フローマンらは、「用量を増やして、患者が重度の制限副作用を経験したら、我々は一般に用量調節期間を延長し、２〜４週ごとに同じ増加率で漸増させる。このアプローチにより、薬剤投与開始に失敗する患者はごくわずかであった」と述べた。このため、フローマンは、たとえ誤っても用量調節スケジュールを長期化する方が良いと教示している。

【0021】

したがって、インターフェロンの筋肉内投与に伴うインフルエンザ様症状をさらに軽減する方法であって、ＭＳのインターフェロン治療のコンプライアンスおよび継続を促進する方法を提供することが望ましい。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0022】

驚くべきことに、本発明者らは、インターフェロンの筋肉内投与の用量漸増スケジュールの短縮（「速い用量調節」）によって、より長い用量漸増スケジュール（「緩徐な用量調節」）と比較してインフルエンザ様症状の出現が大きく抑制されることを見出した。

【0023】

このため、本発明は、多発性硬化症を処置する方法であって、患者にインターフェロンを週１回筋肉内投与することを含む、特にインターフェロンを漸増用量レジメンで投与する初期用量調節期間（「用量調節期間」）を含む方法を提供する。特に、用量調節期間は、１週目に４分の１用量、２週目に２分の１用量、３週目に４分の３用量、および４週目以降に規定の治療有効用量を含む。

【0024】

本発明はまた、多発性硬化症の患者へのインターフェロンの投与に伴うインフルエンザ様症状を軽減する方法であって、（ａ）１〜３週目に漸増投与レジメンに従い患者にインターフェロンを筋肉内投与すること；および（ｂ）４週目にインターフェロンの規定の治療有効用量を筋肉内投与することを含む方法を提供する。

【0025】

本発明はさらに、インターフェロンの薬用量が一定の期間にわたり変化するこれらの方法のコンプライアンスを可能にするための用量調節パッケージに関する。用量調節パッケージは、インターフェロンと、用量調節期間中に漸増用量レジメンでインターフェロンを患者に投与するための指示とを含むインターフェロン送達装置を含む。

【0026】

本発明の前述および他の目的、特徴および利点は、以下の本発明の好ましい実施形態のより詳細な説明から明らかになるであろう。

【0027】

本明細書に組み込まれ本明細書の一部を形成する添付の図は、本発明の実施形態を図示するものであり、その説明と共に、本発明の原理をさらに説明するのに役立つ。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】「速いと緩徐な」用量調節試験のデザインを示すフローチャートである。下記の実施例では、追加の被験者が調査されたことに留意されたい。

【図2】臨床試験の用量調節スケジュールを示す表である。処置群１の患者にはＡｖｏｎｅｘ（登録商標）の規定の筋肉内用量を８週間毎週投与した。処置群２の患者には速い用量調節スケジュール（１週目に１／４用量、２週目に１／２用量、３週目３／４用量および４〜８週目に規定用量）に従いＡｖｏｎｅｘ（登録商標）の筋肉内用量を投与した。処置群３の患者には緩徐な用量調節スケジュール（１〜２週目に１／４用量、３〜４週目に１／２用量、５〜６週目に３／４用量および７〜８週目に規定用量）に従いＡｖｏｎｅｘ（登録商標）の筋肉内用量を投与した。すべての患者群に予防投与を行った。

【図3】本発明によるインフルエンザ様症状（ＦＬＳ：ｆｌｕ−ｌｉｋｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）のスコアリングの方法を記載する。

【図4】主要な結果変数の線グラフであり、注射前から注射から４〜６時間後の、８週間におけるインフルエンザ様症状（ＦＬＳ）の総スコアの変化を示す。

【図5】副次的な結果変数の線グラフであり、注射前から注射から１２〜１５時間後の、８週間におけるインフルエンザ様症状（ＦＬＳ）の総スコアの変化を示す。

【図6】副次的な結果変数の表であり、注射から４〜６時間後および１２〜１５時間後の、８週間におけるインフルエンザ様症状（ＦＬＳ）スコアの発症率のオッズ比を示す。

【図7】用量調節なし、速い用量調節および緩徐な用量調節のインフルエンザ様症状に対する作用を比較したデータを示す。

【図8】用量調節なしと速い用量調節とを比較し、４〜６時間でのインフルエンザ様症状（ＦＬＳ）の変化を比べた棒グラフである。

【図9】インフルエンザ様症状に対する用量調節なしの作用を緩徐な用量調節と比較したデータを示す。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本発明は、初期漸増薬用量レジメンまたは用量調節期間を用いてインターフェロンを筋肉内投与することにより多発性硬化症の被験者を処置する方法を提供する。処置は好ましくは週１回である。漸増薬用量レジメンは典型的には、１週目に４分の１用量、２週目に２分の１用量、３週目に４分の３用量、および４週目以降に規定の治療有効用量の投与を含む。

【0030】

好ましい実施形態では、１週目の用量は約７．５マイクログラム、２週目の用量は約１５マイクログラム、３週目の用量は約２２．５マイクログラム、および４週目の用量は約３０マイクログラムである。

【0031】

好ましい実施形態では、インターフェロンはインターフェロンβである。より好ましい実施形態では、インターフェロンはインターフェロンβ_１である。最も好ましい実施形態では、インターフェロンはインターフェロンβ_１ａである。

【0032】

本発明はまた、インターフェロンの筋肉内投与に伴って起こることがあるインフルエンザ様症状を軽減する方法を提供する。特に、本発明は、１〜３週目に漸増投与レジメンに従いインターフェロンを患者に筋肉内投与すること；およびその後４週目にインターフェロンの規定の治療有効用量を投与すること方法を提供する。

【0033】

インフルエンザ様症状の軽減は、症状の重症度の低下、および／またはインフルエンザ様症状の発症率の低下で測定することができる。低下については、注射の後の様々な時点で、たとえば注射後４〜６時間および注射後１２〜１５時間で測定してもよい。

【0034】

好ましくは、４〜６時間でのインフルエンザ様症状の重症度の低下は、少なくとも４０％、一層好ましくは少なくとも５０％、なお一層好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも７０％である。１２〜１５時間でのインフルエンザ様症状の重症度の低下は、好ましくは少なくとも１０％、一層好ましくは少なくとも２０％、なお一層好ましくは少なくとも２５％、最も好ましくは少なくとも３０％である。

【0035】

４〜６時間でのインフルエンザ様症状の発症率の低下は、好ましくは少なくとも５％、一層好ましくは少なくとも１０％、なお一層好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは約２０％である。好ましくは、１２〜１５時間でのインフルエンザ様症状の発症率の低下は、少なくとも１０％、一層好ましくは少なくとも１５％、なお一層好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは約２５％である。

【0036】

好ましい実施形態では、本発明は、１週目に治療有効用量の４分の１、２週目に治療有効用量の半分、および３週目に規定の治療有効用量の４分の３を投与することを含む。

【0037】

最も好ましい実施形態では、規定の治療有効用量は３０マイクログラムである。

【0038】

インフルエンザ様症状として、たとえば、発熱、筋痛（筋肉痛）、悪寒、発汗、疲労、頭痛および倦怠感が挙げられ、図３の方法に従いスコア化することができる。

【0039】

本発明の方法は、鎮痛薬もしくは抗炎症剤またはこれらの混合物の投与をさらに含んでもよい。薬剤は、ステロイド系抗炎症剤でも、または非ステロイド系抗炎症剤でもよい。好ましい薬剤として、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンがある。

【0040】

本発明はまた、漸増薬用量レジメン、そして最終的にはインターフェロンを使用した長期間の処置のコンプライアンスを促進するようにインターフェロンが提供される用量調節パッケージを提供する。

【0041】

好ましい実施形態では、パッケージは、インターフェロンおよびインターフェロンの送達装置を含む。インターフェロンは、凍結乾燥形態であってもよく、したがってジャーまたはバイアルに包装されている。この場合には、このパッケージは好ましくは、凍結乾燥インターフェロンの希釈液が事前に充填されたシリンジなどの装置をさらに含む。

【0042】

あるいは、インターフェロンは液体形態であってもよい。この場合には、インターフェロンは、プレフィルドシリンジで提供してもよい。シリンジには、１〜４週目およびそれ以降の正確な薬用量が充填されていてもよい。あるいは、シリンジと組み合わせて使用した場合、漸増薬用量レジメンの特定の週（用量調節期間）の正確な量または薬用量の調節ができる、送達装置の付属品をさらに提供してもよい。

【0043】

インターフェロンがシリンジで提供される場合、シリンジはまた、針刺し予防装置を備えていてもよい。こうした予防装置として、自動化されていてもよい針シールドを挙げることができる。シールドは、完全自動でもよいし（すなわち、患者による一切の行為のない）、または患者が作動させてもよい。

【0044】

インターフェロンはまた、他の送達装置、たとえばペンで提供してもよい。

【0045】

用量調節パッケージは好ましくは、インターフェロンが、好ましくは１週目に４分の１用量、２週目に２分の１用量、３週目に４分の３用量、および４週目に規定の治療有効用量で投与される用量調節期間中に患者がインターフェロンを筋肉内投与するための指示書を含む。

【0046】

本明細書では以下の用語が使用される。

【0047】

インターフェロン−「インターフェロン」（「ＩＦＮ」とも呼ばれる）は、種々の誘導因子、たとえばウイルス、ポリペプチド、マイトジェンおよび同種のものの曝露に応答して哺乳動物細胞により生産される、小さな種特異的一本鎖ポリペプチドである。本発明に使用されるのに最も好ましいインターフェロンは、残基８０（Ａｓｎ８０）がグリコシル化され、かつ好ましくは組換えＤＮＡ技術により得られたグリコシル化ヒトインターフェロン−βである。この好ましいグリコシル化インターフェロン−βは、「インターフェロン−β_１ａ」と呼ばれる。また、「インターフェロン−β_１ａ」という用語は、ミュータントがやはりＡｓｎ８０残基でグリコシル化されているのであれば、すべてのミュータント形態（すなわち、実施例１）を包含することを意図している。

【0048】

タンパク質を製造するための組換えＤＮＡ法は、公知である。

【0049】

本発明の本方法に使用してもよい、好ましいインターフェロン−β_１ａポリヌクレオチドは、様々な脊椎動物、好ましくは哺乳動物の野生型インターフェロンβ遺伝子配列に由来するものであり、以下の米国特許に記載された方法など当業者によく知られた方法を用いて得られる：米国特許第５，６４１，６５６号（１９９７年６月２４日に発行：トリＩ型インターフェロンプロタンパク質および成熟トリＩ型インターフェロンをコードするＤＮＡ（ＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａｖｉａｎ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｍａｔｕｒｅ ａｖｉａｎ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ））、米国特許第５，６０５，６８８号（１９９７年２月２５日−組換えイヌおよびウマＩ型インターフェロン（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｄｏｇ ａｎｄ ｈｏｒｓｅ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ））；米国特許第５，２３１，１７６号（１９９３年７月２７日、ヒト白血球インターフェロンをコードするＤＮＡ分子（ＤＮＡ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ））；）；米国特許第５，０７１，７６１号（１９９１年１２月１０日、ヒトリンパ芽球様インターフェロンＬｙＩＦＮ−α−２およびＬｙＩＦＮ−α−３の部分配列をコードするＤＮＡ配列（ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｄｉｎｇ ｆｏｒ ｓｕｂ−ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ ＬｙＩＦＮ−ａｌｐｈａ−２ ａｎｄ ＬｙＩＦＮ−ａｌｐｈａ−３））；米国特許第４，９７０，１６１号（１９９０年１１月１３日、ヒトインターフェロンγをコードするＤＮＡ配列（ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｄｉｎｇ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ））；米国特許第４，７３８，９３１号（１９８８年４月１９日、ヒトインターフェロンβ遺伝子を含むＤＮＡ（ＤＮＡ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ ｇｅｎｅ））；米国特許第４，６９５，５４３号（１９８７年９月２２日、ヒトα−インターフェロンＧｘ−１遺伝子（ｈｕｍａｎ ａｌｐｈａ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｘ−１ ｇｅｎｅ）、および米国特許第４，４５６，７４８号（１９８４年６月２６日、様々な天然白血球インターフェロンの部分配列をコードするＤＮＡ（ＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｓｕｂ−ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ，ｎａｔｕｒａｌｌｙ，ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ））。

【0050】

本発明ではインターフェロン−β_１ａのミュータントを使用してもよい。突然変異は、当業者に公知の特異的突然変異誘発の従来の方法を用いて起こされる。さらに、本発明は、機能的に等価なインターフェロンβ−１ａポリペプチドをコードする機能的に等価なインターフェロン−β_１ａポリヌクレオチドを提供する。

【0051】

要約すると、「インターフェロン」という用語は、以下に限定されるものではないが、上記の薬のほか、それらと機能的に等価なものを含む。したがって本明細書で使用する場合、「機能的に等価なもの」という用語は、インターフェロン−β_１ａタンパク質、または哺乳動物レシピエントに対して、機能的に等価なものと見なされるインターフェロンと同一または改善された有益な作用を有するインターフェロンβ−１ａタンパク質をコードするポリヌクレオチドをいう。当業者であれば理解するように、機能的に等価なタンパク質は、組換え技術により、たとえば、「機能的に等価なＤＮＡ」を発現させることにより作製することができる。したがって、本発明は、天然ＤＮＡによりコードされたインターフェロン−β_１ａタンパク質のほか、天然ＤＮＡによりコードされたのと同じタンパク質をコードする非天然ＤＮＡによりコードされたインターフェロン−β_１ａタンパク質を包含する。ヌクレオチドコード配列の縮重により、他のポリヌクレオチドを使用してインターフェロン−β_１ａをコードしてもよい。こうしたものには、配列内で同じアミノ酸残基をコードする異なるコドンを置換して、もってサイレント変異を施すことにより変化した上記の配列の全部、または一部が含まれる。こうした変化した配列は、これらの配列の等価物と見なされる。たとえば、Ｐｈｅ（Ｆ）は、２つのコドンＴＴＣまたはＴＴＴによりコードされ、Ｔｙｒ（Ｙ）はＴＡＣまたはＴＡＴによりコードされ、Ｈｉｓ（Ｈ）はＣＡＣまたはＣＡＴによりコードされる。一方、Ｔｒｐ（Ｗ）は１つのコドンＴＧＧによりコードされる。したがって、特定のインターフェロンをコードする個々のＤＮＡ配列には、それをコードする多くのＤＮＡ縮重配列が存在することが理解されよう。

【0052】

インターフェロンは、それ自体で投与しても、さらにはその薬学的に許容されるエステル、塩および他の生理的機能を有する誘導体の形態で投与してもよい。こうした医薬製剤および薬物製剤では、インターフェロンは、好ましくは１種または複数種の薬学的に許容されるキャリア（単数または複数）、および任意に他の任意の治療成分と一緒に利用される。キャリア（単数または複数）は、製剤の他の成分との適合性があり、かつそのレシピエントにあまり有害でないという意味で薬学的に許容されるものでなければならない。インターフェロンは、上記のような所望の薬理効果を達成するのに効果的な量で、かつ所望の１日用量を実現するのに適切な量で与える。

【0053】

製剤は、筋肉内投与に好適なものを含む。

【0054】

製剤は、単位剤形で提供すると好都合である場合があり、薬学の技術分野において周知の方法のいずれにより調製してもよい。こうした方法は一般に、１種または複数種の副成分を構成するキャリアと活性成分（単数または複数）を混合するステップを含む。典型的には、活性成分（単数または複数）を液体キャリアと均一かつ均質に混合することにより製剤を調製する。

【0055】

製剤は、単位用量形態で提供しても、複数用量形態で提供してもよい。

【0056】

製剤は、前述の成分に加えて、希釈液、緩衝液、錠剤分解物質、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）および同種のものから選択される１種または複数種の副成分（単数または複数）をさらに含んでもよい。

【0057】

本発明の追加の実施形態である以下の項目により本発明をさらに詳細に記載する。

【0058】

１．多発性硬化症を処置する方法であって、患者にインターフェロンを週１回筋肉内投与することを含み、処置は、１週目に４分の１用量、２週目に２分の１用量、３週目に４分の３用量、および４週目以降に規定の治療有効用量でインターフェロンを投与する用量調節期間から開始する方法。

【0059】

２．１週目の用量は約７．５マイクログラム、２週目の用量は約１５マイクログラム、３週目の用量は約２２．５マイクログラム、および４週目の用量は約３０マイクログラムである、項目１に記載の方法。

【0060】

３．インターフェロンはインターフェロンβ_１ａである、項目１に記載の方法。

【0061】

４．多発性硬化症の患者へのインターフェロンの投与に伴うインフルエンザ様症状を軽減する方法であって、
（ａ）１〜３週目に漸増投与レジメンに従い患者にインターフェロンを筋肉内投与すること；および
（ｂ）４週目にインターフェロンの規定の治療有効用量を筋肉内投与すること
を含む方法。

【0062】

５．漸増投与レジメンは１週目に治療有効用量の４分の１、２週目に治療有効用量の半分、および３週目に治療有効用量の４分の３を投与することを含む、項目４に記載の方法。

【0063】

６．インターフェロンはインターフェロンβ_１ａである、項目４に記載の方法。

【0064】

７．規定の治療有効用量は３０マイクログラムである、項目４に記載の方法。

【0065】

８．インフルエンザ様症状は、発熱、筋痛、悪寒、発汗、疲労、頭痛および倦怠感を含む、項目４に記載の方法。

【0066】

９．一定の期間にわたりインターフェロンの薬用量を変化させるレジメンのコンプライアンスを可能にするための用量調節パッケージであって、インターフェロンを含むインターフェロン送達装置、および用量調節期間中の患者による投与のための指示書を含み、インターフェロンは１週目に４分の１用量、２週目に２分の１用量、３週目に４分の３用量、および４週目に規定の治療有効用量で投与される、用量調節パッケージ。

【0067】

１０．指示書は約７．５マイクログラムの１週目の薬用量、約１５マイクログラムの２週目の用量、約２２．５マイクログラムの３週目の薬用量、および約３０マイクログラムの４週目の薬用量を記載する、項目９に記載の用量調節パッケージ。

【0068】

１１．インターフェロンはバイアル中に凍結乾燥形態で提供される、項目９に記載の用量調節パッケージ。

【0069】

１２．バイアルアダプターと、前記凍結乾燥インターフェロンの希釈液を予め充填したシリンジとをさらに含む、項目１１に記載の用量調節パッケージ。

【0070】

１３．インターフェロンは液体製剤で提供される、項目９に記載の用量調節パッケージ。

【0071】

１４．液体インターフェロン製剤はプレフィルドシリンジで提供される、項目１３に記載の用量調節パッケージ。

【0072】

１５．プレフィルドシリンジは１〜４週目の正確な薬用量が充填されている、項目１４に記載の用量調節パッケージ。

【0073】

１６．送達装置は自動注射器を含む、項目９に記載の用量調節パッケージ。

【0074】

１７．送達装置は針を含まない、項目９に記載の用量調節パッケージ。

【0075】

１８．送達装置はペンである、項目９に記載の用量調節パッケージ。

【0076】

１９．針刺し予防装置をさらに含む、項目９に記載の用量調節パッケージ。

【0077】

２０．針刺し予防装置は針シールドを含む、項目１９に記載の用量調節パッケージ。

【0078】

２１．シールドは患者による手作業で作動される、項目２０に記載の用量調節パッケージ。

【0079】

２２．シールドは自動化されている、項目２０に記載の用量調節パッケージ。

【0080】

２３．自動シールドは患者により作動される、項目２２に記載の用量調節パッケージ。

【0081】

２４．針は患者による一切の行為なしに自動的に遮蔽される、項目２２に記載の用量調節パッケージ。

【0082】

２５．針は患者による一切の行為なしに遮蔽される、項目２２に記載の用量調節パッケージ。

【0083】

２６．パッケージは用量制限用量調節装置をさらに含む、項目９に記載の用量調節パッケージ。

【0084】

２７．鎮痛薬もしくは抗炎症剤またはこれらの混合物の投与をさらに含む、項目１〜８のいずれかに記載の方法。

【0085】

２８．薬剤はステロイドである、項目２７に記載の方法。

【0086】

２９，薬剤は非ステロイド系抗炎症薬である、項目２７の方法。

【0087】

３０．薬剤はアセトアミノフェンである、項目２７に記載の方法。

【0088】

３１．薬剤はイブプロフェンである、項目２７に記載の方法。

【実施例】

【0089】

本発明の組成物およびプロセスは、説明のみを意図し、本発明の範囲を限定することを意図していない以下の例と共に理解が深まるであろう。開示された実施形態に対する様々な変更および修正が当業者には明らかになるであろう。そうした変更および修正は、以下に限定されるものではないが、本発明のプロセス、製剤および／または方法に関連する変更および修正を含み、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲を逸脱しない範囲でなされ得る。

【0090】

Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）について、無作為化、３群、用量盲検、並行群間試験で検討して、健常志願者のＩＦＮ−β_１ａ関連インフルエンザ様症状の重症度および発症率に対する、筋肉内投与されたＡｖｏｎｅｘ（登録商標）の用量漸増法の作用を判定した。Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の承認された治療用量は、ＩＭ投与により週１回３０μｇである。

【0091】

この盲検、並行群間試験では、被験者を３つの処置群：群１−用量調節なし（８週間、週１回、ＩＭ ＩＦＮ−β_１ａを３０μｇ）；群２−速い用量漸増法（３週間かけて毎週４分の１用量ずつ３０μｇまで増量、８週目まで規定用量）；および群３−緩徐な用量漸増法（６週かけて２週間ごとに４分の１用量ずつ３０μｇまで増量、８週目まで規定用量）のいずれかに無作為に割り付けた。図１を参照されたい。管理された条件におけるインフルエンザ様症状（ＦＬＳ）を評価し、バイアスを防ぐため、すべての被験者に、症状に関係なく予防投与（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の注射の１時間前と、注射の４〜６時間後、８〜１０時間後および１２〜１５時間後とにアセトアミノフェン６５０ミリグラム（ｍｇ）の経口投与）を行った。

【0092】

毎週、注射前、注射の４〜６時間後および１２〜１５時間後に発熱、筋痛（筋肉痛）、悪寒および疲労の症状の有無および重症度を記録した。治験責任医師が各ＦＬＳに０〜３のスコアを以下の通り割り当てた：０＝なし；１＝軽度、日常生活を妨げなかった；２＝中等度、日常生活を妨げるほど；３＝重度、床上安静が必要。体温を記録し、以下のスケールを用いて発熱の有無を判定した：０（＜９９．１°Ｆ）；１（≧９９．１°Ｆだが＜１００．１°Ｆ）；２（≧１００．１°Ｆだが＜１０１．１°Ｆ）；３（≧１０１．１°Ｆ）。データ解析において、３つの時点（注射前、４〜６時間および１２〜１５時間）ごとに総スコア（３つの症状スコアと発熱スコアとの合計）を計算した。時点ごとの最大総スコアは１２、最小総スコアは０であった。総スコアが注射前のスコアより２ポイント以上高いものをＦＬＳの有無に対して陽性と見なした。

【0093】

合計２３４例の被験者を組み入れ、各群７８例とし、１９５例（８３％）が試験を完了した。被験者の過半数は女性であり（６２％）、平均年齢は３２．９歳であった。速い用量調節群および緩徐な用量調節群の被験者は規定用量群の被験者より、注射から４〜６時間後（０．１３２［Ｐ＜０．００１］および０．２６７［Ｐ＜０．００１］と０．５３９）（図２を参照）、および注射から１２〜１５時間後（０．４７５［＜０．００１］および０．５１５［Ｐ＝０．００２］と０．７５３）（図３を参照）に８週間にわたりＦＬＳの重度が有意に低下した。ＦＬＳの発症率は、注射から４〜６時間後の用量調節なし群と比較して、速い用量調節群（オッズ比［ＯＲ］：０．１７９［０．０７５、０．４２９］、Ｐ＜０．００１）、および緩徐な用量調節群（ＯＲ：０．４１４［０．１９４、０．９９４］、Ｐ＝０．０２３）（図４を参照）で有意に低下した。注射から１２〜１５時間後でも同様の結果が立証された（速い用量調節のＯＲ：０．４６９［０．２７２、０．９０７］、Ｐ＝０．００６；緩徐な用量調節のＯＲ：０．５６２［０．３３８、０．９３６］、Ｐ＝０．０２７）（図４を参照）。

【0094】

本明細書に言及した特許および科学文献は、当業者に入手可能な知識を証明する。本明細書に引用する米国特許および公開もしくは未公開米国特許出願についてはすべて援用する。本明細書に引用する公開された外国特許および特許出願については、本明細書に援用する。本明細書に引用する他の公表された参考文献、文書、原稿および科学文献も本明細書に援用する。

【0095】

本発明についてその好ましい実施形態を参照しながら詳細に図示して記載してきたが、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱しない範囲で、本発明の形式および細部に様々な変更が可能であることが当業者により理解されるであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】