特許 6284546 ＣＦＴＲチャネルを阻害するための三環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6284546

(24)【登録日】2018年2月9日

(45)【発行日】2018年2月28日

(54)【発明の名称】ＣＦＴＲチャネルを阻害するための三環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20180215BHJP

   C07D 487/14 20060101ALI20180215BHJP

   C07D 513/14 20060101ALI20180215BHJP

   A61K 31/542 20060101ALI20180215BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20180215BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180215BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14 102

   C07D487/14CSP

   C07D513/14

   A61K31/542

   A61K31/519

   A61P43/00 111

   A61P13/12

   A61P1/12

   A61K45/00

【請求項の数】19

【全頁数】318

(21)【出願番号】特願2015-548837(P2015-548837)

(86)(22)【出願日】2013年12月17日

(65)【公表番号】特表2016-509579(P2016-509579A)

(43)【公表日】2016年3月31日

(86)【国際出願番号】IB2013061043

(87)【国際公開番号】WO2014097148

(87)【国際公開日】20140626

【審査請求日】2016年12月8日

(31)【優先権主張番号】61/739,335

(32)【優先日】2012年12月19日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/906,141

(32)【優先日】2013年11月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100162617

【弁理士】

【氏名又は名称】大賀 沙央里

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】アーメッド，マバブ

(72)【発明者】

【氏名】アッシュオール‐ケリー，アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】グエリツ，ルイーザ

(72)【発明者】

【氏名】マッケナ，ジェフリー

(72)【発明者】

【氏名】マッケナ，ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】ムトン，シモン

(72)【発明者】

【氏名】パーマー，ラケシ

(72)【発明者】

【氏名】シェーパード，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ライト，ポール

【審査官】 清水 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０１９７３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１６６６５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０４２２７０（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２０１６−５０７４９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 SU, C. Y. et al.，PNAS，２０１０年，Vol.107, No.45，p.19151-6

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３１／５５４

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化169】

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[式中、Ｒ^１は、フェニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニルまたはＨｅｔ^１を表し、かかるＲ^１基は、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ａによって１もしくは２個の炭素原子上で置換されていてもよく、および置換基Ｒ^ａ１によって窒素原子上でさらに置換されていてもよく；
各々のＲ^ａは、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｒ^６ＯＣ（Ｏ）−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^ａ１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリルまたはチエニルを表し、かかるＲ^２は、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ｂで１から３個の炭素原子上で置換されていてもよく；
各々のＲ^ｂは、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｒ^６）_２ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
ＸはＳを表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、およびｎは１を表すか；または
ＸはＣＨＲ^４ｂを表し、ＺはＮＲ^５を表し、およびｎは１もしくは２を表すか；または ＸはＣＨＲ^４ｂを表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、およびｎは０、１もしくは２を表すか；または
ＸはＣ（＝ＣＨ_２）、ＣＦ_２もしくはＣ（ＣＨ_３）_２を表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、
およびｎは０もしくは１を表し；
各々のＲ^３は、独立してメチルまたはエチルを表し；
ＸがＳを表す場合、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、フェニル、Ｈｅｔ^１（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
ＸがＣＨＲ^４ｂを表す場合、各々のＲ^４は、独立して水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ−、フェニル、Ｈｅｔ^１（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^４ａは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^１（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４ｂは、水素またはメチルを表し；
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルまたはフェニルを表し；
Ｈｅｔ^１は、ａ）１個の酸素もしくは硫黄原子および場合により１もしくは２個の窒素原子、またはｂ）１から４個の窒素原子、を含む５または６員ヘテロアリール環を表し；
ならびに
Ｈｅｔ^２は、ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子、またはｂ）−Ｃ（Ｏ）−ならびにＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子、を含む４から７員複素環を表す]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、フェニル、シクロヘキセニル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジン−２−イルまたはピリジン−２−イルを表し、およびここでＲ^１が、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ａによって１もしくは２個の炭素原子上で置換されていてもよく、および置換基Ｒ^ａ１によって窒素原子上でさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^２が、フェニル、フラニル、チアゾリルまたはチエニルを表し、かかるＲ^２が、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ｂで１から３個の炭素原子上で置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

各々のＲ^ｂが、独立して（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル）またはシアノを表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。

【請求項5】

各々のＲ^３がメチルを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^４が水素、メチル、フェニルまたはＨＯＣＨ_２−を表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。

【請求項7】

ＸがＳを表し、ＺがＣＨＲ^４ａを表し、およびｎが１を表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^４ａが水素またはメチルを表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。

【請求項9】

前記化合物が、式（Ｉａ）：

【化170】

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の化合物である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。

【請求項10】

１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−５−フェニル−１０−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’、５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジエチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−クロロ−５−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イル）ベンゾニトリル；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−９−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−５，１０−ビス（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９，９−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド；
メチル（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート；
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミド；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８−メチレン−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル）ベンゾニトリル；
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；および
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩。

【請求項11】

（Ｒ）１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは、その医薬的に許容される塩。

【請求項12】

（Ｒ）−３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは、その医薬的に許容される塩。

【請求項13】

治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および１またはそれ以上の医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。

【請求項14】

治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および１またはそれ以上の治療活性併用薬を含む組合せ。

【請求項15】

多発性嚢胞腎疾患および下痢から選択される障害または疾患の治療のための、治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項16】

薬剤としての使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項17】

多発性嚢胞腎疾患および下痢から選択される障害または疾患の治療における使用のための、請求項１から１２いずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項18】

多発性嚢胞腎疾患および下痢から選択される障害または疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。

【請求項19】

（Ｒ）３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項９に記載の式（Ｉａ）の化合物並びにそれらの医薬的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、三環式化合物、ＣＦＴＲチャネルを阻害するためのその使用およびこれを使用して疾患を治療する方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質（ＣＦＴＲ）は、哺乳動物の気道、腸、膵臓および精巣中の上皮細胞において発現されるｃＡＭＰ活性化塩素チャネルである(Sheppard et al., Physiol. Rev. 79: S23-45 (1999); Gadsby et al., Nature 40:477-83 (2006))。ＣＦＴＲ塩素チャネルは、多くの疾患および状態、例えば嚢胞性線維症（ＣＦ）、多発性嚢胞腎疾患および分泌性下痢に関連することが公知である。

【0003】

下痢疾患は、依然として満たされていない高い医学的必要性のある領域であり、２００２年には約２００万例の死亡をもたらし、そのうち９５％以上が５歳未満の小児であった。劣悪な衛生環境と閉鎖された生活条件の結果である、感染性の分泌性下痢は、大部分の急性エピソードの原因であり、既存の経口再水和および抗生物質療法と組み合わせて使用される補助療法に対する明確な需要が存在する。

【0004】

ＣＦＴＲ阻害剤は、Thiagarajah and Verkman in Clinical Pharmacology and Therapeutics (2012): 92、3、287-290によって論じられている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Sheppard et al., Physiol. Rev. 79: S23-45 (1999)

【非特許文献2】Gadsby et al., Nature 40:477-83 (2006)

【非特許文献3】Thiagarajah and Verkman in Clinical Pharmacology and Therapeutics (2012): 92、3、287-290

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

良好な薬剤候補物である新しいＣＦＴＲ阻害剤を提供することが求められている。特に、本発明の化合物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質に強力に結合するが、一方で他の受容体にはほとんど親和性を示さず、ＣＦＴＲ阻害剤として機能的活性を示すはずである。本発明の化合物は胃腸管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するはずである。さらに、理想的な薬剤候補物は、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤される物理的形態で存在する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の化合物は、ＣＦＴＲチャネルの高親和性阻害剤であり、それゆえ広い範囲の障害、特に多発性嚢胞腎疾患および下痢（感染性分泌性下痢、旅行者下痢、ＨＩＶに関連する下痢および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む）の治療において潜在的に有用である。

【0008】

多発性嚢胞腎疾患および下痢の治療が企図される用途である。すべての形態の多発性嚢胞腎疾患および下痢、例えば感染性分泌性下痢、旅行者下痢、ＨＩＶに関連する下痢および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、潜在的に本発明の化合物で治療可能である。

【0009】

本発明はそれゆえ、実施形態１として、式（Ｉ）：

【化1】

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[式中、Ｒ^１は、フェニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニルまたはＨｅｔ^１を表し、かかるＲ^１基は、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ａによって１もしくは２個の炭素原子上で置換されていてもよく、および置換基Ｒ^ａ１によって窒素原子上でさらに置換されていてもよく；
各々のＲ^ａは、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｒ^６ＯＣ（Ｏ）−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^ａ１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリルまたはチエニルを表し、かかるＲ^２は、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ｂで１から３個の炭素原子上で置換されていてもよく；
各々のＲ^ｂは、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｒ^６）_２ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
ＸはＳを表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、およびｎは１を表すか；または
ＸはＣＨＲ^４ｂを表し、ＺはＮＲ^５を表し、およびｎは１もしくは２を表すか；または
ＸはＣＨＲ^４ｂを表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、およびｎは０、１もしくは２を表すか；または
ＸはＣ（＝ＣＨ_２）、ＣＦ_２もしくはＣ（ＣＨ_３）_２を表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、およびｎは０もしくは１を表し；
各々のＲ^３は、独立してメチルまたはエチルを表し；
ＸがＳを表す場合、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、フェニル、Ｈｅｔ^１（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
ＸがＣＨＲ^４ｂを表す場合、各々のＲ^４は、独立して水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ−、フェニル、Ｈｅｔ^１（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^４ａは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^１（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４ｂは、水素またはメチルを表し；
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルまたはフェニルを表し；
Ｈｅｔ^１は、ａ）１個の酸素もしくは硫黄原子および場合により１もしくは２個の窒素原子、またはｂ）１から４個の窒素原子、を含む５または６員ヘテロアリール環を表し；ならびに
Ｈｅｔ^２は、ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子、またはｂ）−Ｃ（Ｏ）−ならびにＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子、を含む４から７員複素環を表す]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

【0010】

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義に従う化合物またはその医薬的に許容される塩またはそのサブ処方物（subformulae）、および１またはそれ以上の医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。

【0011】

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義に従う化合物またはその医薬的に許容される塩またはそのサブ処方物、および１またはそれ以上の治療活性物質を含有する組合せ、特に組合せ医薬を提供する。

【0012】

別の実施形態では、本発明は、被験体においてＣＦＴＲ活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義に従う化合物またはその医薬的に許容される塩またはそのサブ処方物を被験体に投与することを含む方法を提供する。

【0013】

別の実施形態では、本発明は、多発性嚢胞腎疾患および下痢から選択される障害または疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義に従う化合物またはその医薬的に許容される塩またはそのサブ処方物を被験体に投与することを含む方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本発明はそれゆえ、実施形態１として上記で述べた式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0015】

特に指定されない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、前記化合物の塩、前記化合物の水和物または溶媒和物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換体を含む）を指す。本発明の化合物は、式Ｉおよび式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩の多形体をさらに含む。

【0016】

本明細書を解釈するために、以下の定義を適用し、適切な場合は常に、単数で使用される用語は複数も包含し、逆もまた同様である。

【0017】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する完全飽和分枝または非分枝炭化水素部分を指す。「Ｃ_１−４アルキル」および「Ｃ_１−２アルキル」という用語は、それに従って解釈されるものとする。Ｃ_１−６アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチルおよびｎ−ヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。

【0018】

本明細書で使用される場合、「ハロＣ_１−６アルキル」というは、水素原子の少なくとも１個がハロ原子によって置換されている、本明細書で定義されるＣ_１−６アルキル基を指す。ハロＣ_１−６アルキル基は、モノハロＣ_１−６アルキル、ジハロＣ_１−６アルキルまたはポリハロＣ_１−６アルキル、例えばペルハロＣ_１−６アルキルであり得る。モノハロＣ_１−６アルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロＣ_１−６アルキル基およびポリハロＣ_１−６アルキル基は、アルキル基内に２個もしくはそれ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。典型的には、ポリハロＣ_１−６アルキル基は、最大１２個まで、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個までのハロ基を含む。ハロＣ_１−６アルキルの非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。ペルハロＣ_１−６アルキル基は、すべての水素原子がハロ原子で置換されているＣ_１−６アルキル基を指す。

【0019】

「アリール」という用語は、環部分中に６から２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６から２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールであり、１またはそれ以上の非芳香族炭化水素環に縮合した１またはそれ以上の芳香族環を含む。非限定的な例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれる。

【0020】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１−６アルコキシ」という用語は、Ｃ_１−６アルキルが上記で定義される、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−を指す。Ｃ_１−１アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。

【0021】

本明細書で使用される場合、「Ｈｅｔ^２」または「複素環」という用語は、ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子、またはｂ）−Ｃ（Ｏ）−ならびにＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５、６または７員単環式環である、飽和または不飽和非芳香族環または環系を指す。複素環基はヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、ピロリジノニル、オキサゾリジノニルおよびチオモルホリンが含まれる。

【0022】

「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子の完全飽和または不飽和単環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。

【0023】

本明細書で使用される場合、「Ｈｅｔ^１」または「ヘテロアリール環」という用語は、ａ）１個の酸素もしくは硫黄原子および場合により１もしくは２個の窒素原子；またはｂ）１から４個の窒素原子、を含む５または６員単環式環である、芳香族環系を指す。典型的なヘテロアリール環には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）および４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリミジニルおよびピリジニルが含まれる。

【0024】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

【0025】

実施形態２．
式（Ｉ）：

【化2】

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[式中、Ｒ^１は、フェニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニルまたはＨｅｔ^１を表し、かかるＲ^１基は、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ａによって１もしくは２個の炭素原子上で置換されていてもよく、および置換基Ｒ^ａ１によって窒素原子上でさらに置換されていてもよく；
各々のＲ^ａは、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｒ^６ＯＣ（Ｏ）−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^ａ１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリルまたはチエニルを表し、かかるＲ^２は、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ｂで１から３個の炭素原子上で置換されていてもよく；
各々のＲ^ｂは、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｒ^６）_２ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
ＸはＳを表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、およびｎは１を表すか；または
ＸはＣＨＲ^４ｂを表し、ＺはＮＲ^５を表し、およびｎは１を表すか；または
ＸはＣＨＲ^４ｂを表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、およびｎは０もしくは１を表し；
各々のＲ^３は、独立してメチルまたはエチルを表し；
ＸがＳを表す場合、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−もしくはフェニルを表すか；または
ＸがＣＨＲ^４ｂを表す場合、Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ−またはフェニルを表し；
Ｒ^４ａは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４ｂは、水素またはメチルを表し；
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｈｅｔ^１は、ａ）１個の酸素もしくは硫黄原子および場合により１もしくは２個の窒素原子；またはｂ）１から４個の窒素原子、を含む５または６員ヘテロアリール環を表し；ならびに
Ｈｅｔ^２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４から７員複素環を表す]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0026】

実施形態３． Ｒ^１が、フェニル、シクロヘキセニル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジン−２−イルまたはピリジン−２−イルを表し、およびＲ^１が、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ａによって１もしくは２個の炭素原子上で置換されていてもよく、および置換基Ｒ^ａ１によって窒素原子上でさらに置換されていてもよい、実施形態１または実施形態２に従う化合物。

【0027】

実施形態４． Ｒ^１が、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チエン−２−イルまたはピラゾール−４−イルを表し、かかるＲ^１基が、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ａによって１もしくは２個の炭素原子上で置換されていてもよく、および置換基Ｒ^ａ１によって窒素原子上でさらに置換されていてもよい、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0028】

実施形態５． Ｒ^１が、置換されていなくてもよくまたは１もしくは２個の置換基Ｒ^ａによって置換されていてもよいフェニルを表す、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0029】

実施形態６． Ｒ^ａ置換基が、３位、２および３位、３および４位、３および５位、または３および６位に存在する、実施形態５に従う化合物。

【0030】

実施形態７． 各々のＲ^ａが、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、Ｒ^６ＯＣ（Ｏ）−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表す、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0031】

実施形態８． Ｒ^２が、フェニル、フラニル、チアゾリルまたはチエニルを表し、かかるＲ^２が、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ｂで１から３個の炭素原子上で置換されていてもよい、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0032】

実施形態９． 各々のＲ^ｂが、独立して（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルまたはシアノを表す、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0033】

実施形態１０． 各々のＲ^ｂが、独立してメチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシアノを表す、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0034】

実施形態１１． 各々のＲ^３がメチルを表す、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0035】

実施形態１２． Ｒ^４が水素、メチル、フェニルまたはＨＯＣＨ_２−を表す、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0036】

実施形態１３． Ｚが−ＣＨＲ^４ａを表し、およびＲ^４ａが水素またはメチルを表す、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0037】

実施形態１４． ＸがＳを表し、ＺがＣＨＲ^４ａを表し、およびｎが１を表すか；またはＸがＣＨＲ^４ｂを表し、ＺがＣＨＲ^４ａを表し、およびｎが１を表す、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0038】

実施形態１５． ＺがＮＲ^５を表し、およびＲ^５が水素を表す、実施形態１から１３のいずれか１つに従う化合物。

【0039】

実施形態１６． Ｒ^６が水素、メチルまたはエチルを表す、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0040】

実施形態１７．
化合物が、式（Ｉａ）：

【化3】

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の化合物である、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0041】

実施形態１８． 式（Ｉ）の化合物が、ラセミ化合物であるかまたは式（Ｉａ）に示す立体化学を有する、上記の実施形態のいずれかに従う化合物。

【0042】

実施形態１９． 以下から成るリストより選択される、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物：
実施例１．１
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．４
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．５
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．６
１０−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．７
１，３−ジメチル−５−フェニル−１０−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．８
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．９
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．１０
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．１１
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’、５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．１．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．１．２
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．１．３
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．１．４
１０−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１．１．５
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例２．０
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例３．０
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例３．３
１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例３．４
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例３．７
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例３．８
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例３．９
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例３．１．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例３．１．２
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例４．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジエチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例５
３−クロロ−５−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例６．１
１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例６．２
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例６．５
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例７．１
５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例７．４
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例７．５
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例７．６
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例８．１
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例８．３
５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例９．０
３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例９．２
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イル）ベンゾニトリル；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１０．２
５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１１
１，３−ジメチル−９−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例１２．０
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１２．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１２．２
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１２．３
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１２．４
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１３
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１３．１
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１３．２
１，３−ジメチル−５，１０−ビス（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１３．３
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１３．４
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１４
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．１
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．２
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．３
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．４
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．５
１０−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．６
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．７
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．８
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．９
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．１０
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．１１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．１２
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．１３
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．１４
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．１５
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．１６
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１６
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例１６．１
１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例１７
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１７．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１７．２
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１８
９，９−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１９
８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例２０
３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例２０．１
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２０．２
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２１
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２１．１
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２１．２
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２１．３
３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例２１．４
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２１．５
１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２１．６
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２１．７
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２１．８
３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例２１．９
１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２２
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２３
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２３．１
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例２４
７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２５
２−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
実施例２６
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８）メチル）メタンスルホンアミド；
実施例２６．１
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド；
実施例２６．２
メチル（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート；
実施例２６．３
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミド；
実施例２６．４
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミド；
実施例２７
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２７．１
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２７．２
７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例２７．３
３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例２８
８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例２９
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８−メチレン−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例３０
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例３０．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例３１
３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例３２
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例３３
１，３−ジメチル−１１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
実施例３４
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
およびその医薬的に許容される塩。

【0043】

実施形態２０．以下から成るリストより選択される、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物：
実施例１３ａ
（Ｒ）−３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１３．２ａ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１３．３ａ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１３．１ａ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１５
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１５．１１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１７
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１７．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例２３ａ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２３．１ａ
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例２８ａ
８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
およびその医薬的に許容される塩。

【0044】

実施形態２１．以下から成るリストより選択される、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物：
実施例１３ａ
（Ｒ）−３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１３．１ａ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１３．２ａ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１３．３ａ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１５
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１７
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例２３ａ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２３．１ａ
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル
およびその医薬的に許容される塩。

【0045】

本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を包含する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ることが理解される。「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を包含する。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーンインゴルドプレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）のＲ−Ｓシステムに従って特定される。ある化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各々のキラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかによって特定し得る。絶対立体配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において前記化合物が平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定することができる。本明細書で述べる特定の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心または不斉軸を含んでおり、したがって鏡像異性体、ジアステレオマーおよび、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義し得る他の立体異性体を生じ得る。

【0046】

出発物質および手順の選択に応じて、本発明の化合物は、可能な異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、または異性体混合物、例えば、不斉炭素原子の数に依存して、ラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む、そのようなすべての可能な異性体を包含することが意図されている。光学活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し得るか、または従来の技術を用いて分割し得る。化合物が二重結合を含んでいる場合、その置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含んでいる場合、そのシクロアルキル置換基はシスまたはトランス配置を有し得る。すべての互変異性体も包含されることが意図されている。

【0047】

本明細書で使用される場合、「塩（単数または複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「医薬的に許容される塩」が含まれる。「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、および、典型的には生物学的にまたは他の面で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはこれらに類似する基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。

【0048】

医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができ、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。

【0049】

塩を誘導することができる無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等が含まれる。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。

【0050】

塩を誘導することができる無機塩基には、例えばアンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ族からの金属が含まれる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。

【0051】

塩を誘導することができる有機塩基には、例えば第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。

【0052】

別の態様では、本発明は、実施形態２２として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェナテート、トリフルオロ酢酸塩またはキシナフォエート塩形態の、実施形態１から２１のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

【0053】

実施形態２３．ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンまたはトロメタミン塩形態である、実施形態１から２１のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0054】

本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を化学量論的量の適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇもしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって、または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製できる。そのような反応は、典型的には水もしくは有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で実施される。一般に、非水性媒質、例えばエーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの使用が、実施可能である場合は、望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」、20th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985);および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection、and Use」 by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)に見出すことができる。

【0055】

本明細書で与えられるいかなる式も、非標識形態ならびに同位体標識形態の化合物を表すことが意図されている。同位体標識化合物は、１またはそれ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書で与えられる式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ ^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉが含まれる。本発明は、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃがその中に存在するもの、または非放射性同位体、例えば^２Ｈおよび^１３Ｃがその中に存在するものを包含する。そのような同位体標識化合物は、代謝試験（^１４Ｃを用いる）、反応動態試験（例えば^２Ｈもしくは^３Ｈを用いる）、検出もしくは画像化技術、例えば薬剤もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線治療において有用である。特に、^１８Ｆまたは^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましいと考えられる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、またはこれまでに使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して以下の「実施例」および「調製」において説明するのと類似の工程によって調製することができる。

【0056】

さらに、より重い同位体、特にジュウテリウム（すなわち^２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の低減または治療指数の改善を提供し得る。これに関連してジュウテリウムは式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、同位体の存在率と特定される同位体の天然存在率との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基がジュウテリウムを意味する場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（各々の指定されるジュウテリウム原子における５２．５％のジュウテリウム組込み）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム組込み）、少なくとも４５００（６７．５％のジュウテリウム組込み）、少なくとも５０００（７５％のジュウテリウム組込み）、少なくとも５５００（８２．５％のジュウテリウム組込み）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％のジュウテリウム組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％のジュウテリウム組込み）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム組込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％のジュウテリウムの組込み）の各指定ジュウテリウム原子についての同位体濃縮
係数を有する。
本発明に従う医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯが含まれる。

【0057】

本発明の化合物、すなわち、水素結合についてのドナーおよび／またはアクセプターとして働くことができる基を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に共結晶を形成する能力を有し得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製し得る。そのような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解または結晶化条件下に溶液中で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と接触させること、およびそれによって形成された共結晶を単離することが含まれる。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されているものが含まれる。したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する共結晶をさらに提供する。

【0058】

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、当業者に公知であるように（例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990、pp. 1289- 1329参照）、ありとあらゆる溶媒、分散媒質、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味料、染料等およびこれらの組合せを包含する。任意の従来の担体が活性成分と不適合性である場合を除き、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、被験体の生物学的または医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質活性の低下もしくは阻害を生じさせるか、または症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を鈍化もしくは遅延させるか、または疾患を予防する等の、本発明の化合物の量を指す。

【0059】

１つの非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、被験体に投与した場合、（１）（ｉ）ＣＦＴＲによって媒介されるもしくは（ｉｉ）ＣＦＴＲ活性に関連するもしくは（ｉｉｉ）ＣＦＴＲの活性（正常または異常な）を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防するおよび／もしくは改善するか、または（２）ＣＦＴＲの活性を低減するもしくは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に投与した場合、ＣＦＴＲの活性を少なくとも部分的に低減するもしくは阻害するか、またはＣＦＴＲの発現を少なくとも部分的に低減するもしくは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。

【0060】

本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。被験体はまた、例えば霊長動物（例えばヒト、雄性または雌性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等も指す。特定の実施形態では、被験体は霊長動物である。さらに他の実施形態では、被験体はヒトである。

【0061】

本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスの基線活性の有意の低下を指す。

【0062】

本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」または任意の疾患または障害の「治療」という用語は、１つの実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延させる、阻止するまたは軽減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者によって認識されないことがあるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和するまたは改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば身体的パラメータの安定化）、またはこれらの両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の発症または発現または進行を予防するまたは遅延させることを指す。

【0063】

本明細書で使用される場合、被験体が治療から生物学的に、医学的にまたは生活の質において恩恵を受ける場合、そのような被験体はそのような治療を「必要とする」。

【0064】

本明細書で使用される場合、本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される「１つの」、「その」という用語および類似の用語は、本明細書で特に指示されない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。

【0065】

本明細書で述べるすべての方法は、本明細書で特に指示されない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例または例示的な言語（例えば「など」）の使用は、特に主張されない限り、単に本発明をよりよく説明することだけを意図されており、本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば炭素等）は、ラセミでまたは鏡像異性的に富化された、例えば（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置において少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス（Ｚ）形またはトランス（Ｅ）形で存在し得る。
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはこれらの混合物の１つの形態で、例えば実質的に純粋な幾何（シスもしくはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物またはこれらの混合物として存在することができる。
生じる異性体の任意の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
生じる最終生成物または中間体の任意のラセミ化合物は、公知の方法によって、例えば光学活性な酸または塩基を用いて得られるそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分をこのように使用して、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割し得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィ、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
さらに、塩を包含する、本発明の化合物は、その水和物の形態で得ることもでき、またはその結晶化に使用される他の溶媒を含有することもできる。本発明の化合物は、医薬的に許容される溶媒（水を含む）と共に、本質的にまたは意図的に溶媒和物を形成し得る；それゆえ、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）と１またはそれ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知である、製薬技術分野において一般的に使用されるもの、例えば水、エタノール等である。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
塩、水和物および溶媒和物を包含する、本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に多形体を形成し得る。

【0066】

典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下で提供されるスキームに従って調製することができる。

【0067】

ＸがＳであり、ＺがＣＨ_２であり、ｎが１であり、Ｒ^４がＨであり、ならびにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って調製し得る。
スキーム１

【化4】

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工程１（ｉ） 式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＩ）の中間体から適切な酸、例えばＨＣｌ、または酸と還元剤、例えばトリフルオロ酢酸とトリエチルシランの存在下でのトリチル部分の除去によって調製し得る。
工程１（ｉｉ） 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体からルイス酸、例えばビスマストリフラートの存在下で適切なアルデヒドとの反応によって調製し得る。
式（ＩＩ）の中間体は、スキーム２に従って調製し得る。
スキーム２

【化5】

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［式中、Ｒは

【化6】

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または

【化7】

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を表し；Ｒ^ａはメチルもしくはｉ−プロピルを表し；ＥはＩを表し、およびＧ^１はボロン酸もしくはボロン酸エステルを表すか；またはＥはＢ（ＯＨ）_２を表し、Ｇ^１はＣｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＯＴｆを表す。］
工程２（ｉ） 式（ＩＶ）の中間体は、適切な塩基、例えばＤＭＳＯ／ＴＨＦ中のナトリウムヒドリドまたは５−メチル−テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシドの存在下で適切なピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと１−（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼンとの反応によって調製し得る。
工程２（ｉｉ） 式（Ｖ）の中間体は、化合物Ｒ−Ｃｌでの式（ＩＶ）の中間体のＮ−アルキル化によって調製し得る。
工程２（ｉｉｉ） 式（ＶＩ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体から、適切な塩基、例えばＬＤＡまたはＢｕＬｉの存在下で適切な求電子試薬、例えばＩ_２またはＢ（ＯＲ^ａ）_３との反応によって調製し得る。当業者は、Ｃ５リチウム化種を、適切な求電子試薬の存在下に予備形成し得るかまたはインサイチュで形成し得ることを認識する。
工程２（ｉｖ） 式（ＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体から、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または１，１’’ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ＰＤ−１１８）の存在下で、式Ｒ^１−Ｇ^１の化合物との鈴木クロスカップリング反応によって調製し得る。

【0068】

ＺがＣＲ^４ａであり、ｎが１であり、ならびにＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が上記で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って調製し得る。
スキーム３

【化8】

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［式中、ＬＧは適切な脱離基、例えばメシラートまたはトリフラートを表し；Ｇ^２はハロゲン化物、好ましくはブロミドを表し；およびＹはトリチルまたはアセチルを表す。］
工程３（ｉ） 式（ＶＩＩＩ）の中間体は、適切な塩基、例えばエタノール中のトリエチルアミンの存在下で、必須のアミノアルコールと式（ＶＩＩ）の中間体との反応によって調製し得る。
工程３（ｉｉ） 式（ＩＸ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体から、場合により適切な触媒、例えばＤＭＡＰの存在下で、適切な試薬、例えばメシルクロリド、メシル無水物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応によって調製し得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物中のＲ^４が−ＣＨ_２ＯＨである場合、式（ＩＸ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体から、必須のアミノジオールおよび第一級ヒドロキシ基のための適切な保護基、例えばＴＢＤＭＳを使用し、次いで工程３（ｉｉ）で述べる第二級アルコールの反応を用いて、工程３（ｉ）、３（ｖｉ）および３（ｉｉ）で述べる工程に従って調製し得る。
工程３（ｉｉｉ） 式（Ｘ）の中間体を提供するための活性第二級アルコール（ＩＸ）の直接置換は、適切な硫黄ベースの求核試薬、例えばカリウムチオアセテートまたはトリフェニルメチルメルカプタンのナトリウム塩との反応によって達成することができる。
工程３（ｉｖ） Ｙがアセチルである場合、中間体（Ｘ）の脱保護は、エタノール中のＮａＢＨ_４を用いて達成することができる。Ｙがトリチルである場合、中間体（Ｘ）は、工程１（ｉ）で述べた条件を用いて脱保護し得る。
工程３（ｖ） あるいは、式（Ｉ）の化合物を提供するための環化は、工程１（ｉｉ）で述べたのと類似の工程によって達成することができる。

【0069】

式（ＶＩＩ）の中間体は、スキーム４に従って調製し得る。
スキーム４

【化9】

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工程４（ｉ）および（ｉｉ） 式（ＸＶ）の中間体は、無水酢酸およびジメチル尿素の反応、次いで適切なルイス酸、例えば塩化亜鉛またはアルミニウムトリクロリドの存在下で必須のアシルクロリドを使用したフリーデル−クラフツアシル化の２段階工程で調製し得る。
工程４（ｉｉｉ） 式（ＶＩＩ）の中間体は、ラジカル開始剤の存在下でまたはラジカル開始剤なしで、式（ＸＶ）の中間体のハロゲン化によって調製し得る。適切には、クロロホルム中の臭素を使用し得る。

【0070】

ＸがＳであり、ＺがＣＲ^４ａであり、Ｒ^４ａがアミノ−ＣＨ_２−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ−ＣＨ_２−またはジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ−ＣＨ_２−であり、ｎが１であり、Ｒ^４がＨであり、ならびにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に従って調製し得る。
スキーム５

【化10】

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［式中、各々のＲは、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択され；およびＬＧは適切な脱離基、例えばメシラートまたはトリフラートを表す。］
工程５（ｉ）および（ｉｉ） 式（ＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体から、工程３（ｉ）、次いで工程３（ｉｉ）で述べたのと類似の工程によって調製し得る。
工程５（ｉｉｉ） 式（ＸＶＩＩ）の中間体は、適切な求核試薬、Ｒ_２ＮＨでの脱離基の置換によって式（ＸＶＩＩＩ）の対応する第二級アミンに変換し得る。
工程５（ｉｖ）および（ｖ） 式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体から、工程１（ｉ）、次いで工程１（ｉｉ）で述べたのと類似の工程によって調製し得る。

【0071】

ＸがＣＨ_２であり、ＺがＮＨであり、ｎが１であり、Ｒ^４がＨであり、ならびにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に従って調製し得る。
スキーム６

【化11】

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［式中、ＺＮＨＮＨ_２はベンジルカルバゼートである。］
工程６（ｉ） 式（ＸＸ）の中間体は、工程３（ｉ）で述べたのと類似の条件を用いて式（ＶＩＩ）の中間体とベンジルカルバゼートとの反応によって調製し得る。
工程６（ｉｉ） 式（ＸＸＩ）の中間体は、適切な塩基、例えばカリウムカーボネートの存在下に３−ブロモプロパン−１−オールでの式（ＸＸ）の中間体のＮ−アルキル化によって調製し得る。
工程６（ｉｉｉ） 式（ＸＸＩＩ）の対応する酸中間体を提供するための式（ＸＸＩ）のアルコール中間体の酸化は、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ条件を用いて適切に達成することができる。
工程６（ｉｖ） 式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、ポリリン酸（ＰＰＡ）を適切に使用して、（ＸＸＩＩ）の環化によって調製し得る。
工程６（ｖ） 式（ＸＸＩＶ）のエノール−トリフラートは、塩基、例えばルチジンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と式（ＸＸＩＩＩ）の中間体の反応によって調製し得る。
工程６（ｖｉ） （ＸＸＶ）の中間体は、適切なパラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ならびに適切な添加剤、例えばＬｉＣｌおよびＣｕＩの存在下で適切なスタンナン、例えばＲ^２−トリブチルと式（ＸＸＩＶ）のエノール−トリフラートの反応によって調製し得る。
工程６（ｖｉｉ） 式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の中間体から、適切な溶媒、例えばエタノール中、活性炭担持パラジウムの存在下でアンモニウムホルメートを使用して、移動水素化によって調製し得る。

【0072】

ＸおよびＺがＣＨ_２であり、ｎが１であり、Ｒ^４がＨであり、ならびにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に従って調製し得る。Ｒ^２が２−フリルである場合、式（Ｉ）の化合物は、工程７（ｉｖ）および７（ｖ）に従って調製し得る。
スキーム７

【化12】

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工程７（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、工程６（ｖ）、（ｖｉ）および（ｖｉｉ）で述べた反応と類似の方法で実施し得る。工程７（ｉｉｉ）は、選択的に、パラジウムまたは白金触媒作用条件下で、例えばエタノール中、活性炭担持パラジウムまたは活性炭担持白金の触媒作用下で水素化を用いて実施し得る。
工程７（ｉｖ） 式（ＸＸＩＸ）の中間体は、適切な溶媒、例えばメタノール中、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ_４を使用する式（ＸＸＶＩ）の化合物の還元によって調製し得る。
工程７（ｖ） Ｒ^２が２−フリル部分である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の中間体から金（ＩＩＩ）の触媒作用によって直接調製し得る。
工程７（ｖｉ） 式（ＸＸＸ）の中間体は、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、およびＫＯＰｈの存在下で、適切なボロン種、例えばビス（ピナコラート）ジボロンと式（ＸＸＶＩＩ）の中間体の反応によって調製し得る。
工程７（ｖｉｉ） 式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、選択的に、式（ＸＸＸ）の中間体から工程２（ｉｖ）で述べた反応と類似の方法で鈴木クロスカップリング反応によって調製し得る。

【0073】

式（ＸＸＶＩ）の中間体は、スキーム８に従って調製し得る。
スキーム８

【化13】

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工程８（ｉ） 式（ＸＸＸＩ）の中間体は、式（ＩＩ）の中間体のフッ化物または酸触媒による脱保護、例えばＴＨＦ中のＴＢＡＦによって調製し得る。
工程８（ｉｉ） 式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を与えるための式（ＸＸＸＩ）の中間体のＮ−アルキル化は、工程２（ｉｉ）で述べたのと類似の条件下で、例えばＤＭＦ中、セシウムカーボネートを用いて実施し得る。
工程８（ｉｉｉ） 式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を与えるための式（ＸＸＸＩＩ）の中間体のエステル加水分解は、適切な塩基、例えばＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中のＬｉＯＨを使用して実施し得る。
工程８（ｉｖ） 式（ＸＸＶＩ）の中間体は、工程６（ｉｖ）で述べたのと類似の条件下で式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体の環化によって、またはエチルアセテートもしくはＤＭＦ中のプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））を使用することによって調製し得る。
工程８（ｖ） あるいは、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体から、適切な溶媒、例えばエタノール中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に必須のアミノエステルを使用して調製し得る。

【0074】

ＸおよびＺがＣＨ_２であり、ｎが０であり、ならびにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物はまた、対応するω−アミノエステルを使用して、スキーム７および８に従って調製してもよい。

【0075】

あるいは、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、スキーム９に従って調製し得る。
スキーム９

【化14】

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工程９（ｉ）および（ｉｉ） 式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、アミノアセタールと式（ＶＩＩ）の中間体との反応、次いでＨＣｌを適切に使用して、酸触媒による環化によって調製し得る。
工程９（ｉｉｉ） 式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体からパラジウム触媒作用下にヘック反応を用いて、適切にはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロヒドロボレートの存在下にパラジウムアセテートを使用して調製し得る。

【0076】

式（ＸＩＶ）の中間体も、スキーム１０に従って調製し得る。
スキーム１０

【化15】

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［式中、ＬＧは脱離基、例えばメシラートまたはトリフラート、好ましくはトリフラートである。］
工程１０（ｉ） 式（ＸＸＸＶ）の中間体は、適切な塩基の存在下に適切なスルホニル化剤で、例えば２，６−ルチジンの存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによる、適切な市販のアルコールの処理によって調製し得る。
工程１０（ｉｉ） 式（ＸＸＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ）の中間体から、中間体（ＸＸＸＶ）および適切な塩基、例えばＤＭＦ中のナトリウムヒドリドでの処理によって調製し得る。
工程１０（ｉｉｉ） 式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体から適切な酸、例えばジエチルエーテル中のＨＣｌでの処理によって調製し得る。

【0077】

ＺがＣＲ^４ａであり、ｎが１であり、ならびにＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が上記で定義されたとおりである式（Ｉ）のさらなる化合物は、スキーム１１に従ってＲ^４がＣＨ_２ＯＨである式（Ｉ）の別の化合物の誘導体化によって調製し得る。
スキーム１１

【化16】

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［式中、ＬＧは適切な脱離基、例えばメシラートまたはトリフラートを表す。］
工程１１（ｉ） 式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、工程３（ｉｉ）で述べた方法で式（Ｉ）の化合物の反応によって調製し得る。
工程１１（ｉｉ） 式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒中、求核試薬での処理および熱の適用による、例えばＴＨＦ中、ジメチルアミンでの処理による、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体の反応によって調製し得る。
工程１１（ｉｉｉ） 式（Ｉ）の化合物はまた、適切な溶媒中のスルホン酸無水物の存在下に適切な求核試薬で、例えばＤＣＭ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の存在下にナトリウムイミダゾリドで、式（Ｉ）の別の化合物を直接処理することによって直接調製してもよい。

【0078】

ＸがＣＦ_２であり、およびＺがＣＨ_２であり、ｎが１であり、Ｒ^４がＨであり、ならびにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１２に従って調製し得る。
スキーム１２

【化17】

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工程１２（ｉ） 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）の中間体から、適切なルイス酸の存在下に適切なフッ素化剤および適切な塩基で、例えばマンガン（ＩＩ）ブロミドの存在下にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドおよびカリウムヘキサメチルジシラザンで処理することによって調製し得る。
工程１２（ｉｉ）および１２（ｉｉｉ）は、工程７（ｉｖ）および７（ｖ）で述べたのと類似の反応によって実施し得る。

【0079】

ＸおよびＺがＣＨ_２であり、ｎが０、１または２であり、ならびにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１３に従って調製し得る。
スキーム１３

【化18】

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［式中、Ｇ-_２はハロゲン化物、好ましくはブロミドまたはヨージドを表し、およびＡｌｋはメチルまたはエチルを表す。］
工程１３（ｉ） ｎ＝１または２に関して、式（ＸＬＩ）の中間体を与えるための市販のハロゲン化物での式（ＸＸＸＩ）の中間体のＮ−アルキル化は、工程２（ｉｉ）で述べたのと類似の条件下で、例えばＤＭＦ中のセシウムカーボネートを用いて実施し得る。あるいは、ｎ＝０に関しては、式（ＸＬＩ）の中間体を与えるための式（ＸＸＸＩ）の中間体のＮ−アルキル化は、適切なアクリレートエステルおよび適切な塩基、例えばメチルアクリレートおよびＤＢＵでの処理によって実施し得る。
工程１３（ｉｉ） あるいは、式（ＸＬＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体から、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で、例えばエタノール中のトリエチルアミンの存在下で、必須の市販のアミノエステルを使用して調製し得る。
工程１３（ｉｉｉ） 式（ＸＬＩ）の中間体のエステル加水分解は、適切な塩基、例えばリチウムヒドロキシドの使用によって式（ＸＬＩＩ）の中間体を与えるように実施し得る。
工程１３（ｉｖ） 式（ＸＬＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＬＩＩ）の中間体から、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよび適切な塩基の存在下に適切なカップリング試薬で、例えばＤＩＰＥＡの存在下にＥｔＯＡｃまたはＤＭＦ中のＴ３Ｐで処理することによって調製し得る。
工程１３（ｖ） 式（ＸＬＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＬＩ）の中間体から、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよび適切な塩基、例えばＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムブロミドでの処理によって直接調製し得る。
工程１３（ｖｉ） 式（ＸＬＩＶ）の中間体は、式（ＸＬＩＩＩ）の中間体から、適切なメタル化試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド錯体の存在下で適切なハロ化合物Ｒ_２−Ｇ_２との反応によって調製し得る。
工程１３（ｖｉｉ） 式（ＸＬＶ）の中間体は、式（ＸＬＩＶ）の中間体から適切な還元剤、例えばメタノール中のナトリウムボロヒドリド−リチウムクロリドでの処理によって調製し得る。
工程１３（ｖｉｉｉ） 式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＬＶ）の中間体から適切な活性化剤および適切な塩基での処理、例えばトリエチルアミンの存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によって調製し得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＬＩＶ）の中間体から工程１３（ｉｘ）および１３（ｘ）によって調製し得る。
工程１３（ｉｘ） 式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、適切な酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸での処理による式（ＸＬＩＶ）の中間体の処理によって調製し得る。
工程１３（ｘ）は、工程７（ｉｉ）と同様にして、パラジウムまたは白金触媒作用条件下で、例えばエタノール中、活性炭担持パラジウムまたは活性炭担持白金の触媒作用下で水素化を用いて実施し得る。

【0080】

ＺがＣＨＲ^４ｓであり、ｎが０であり、ならびにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１４に従って調製し得る。
スキーム１４

【化19】

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［式中、Ｇ_３は適切な金属またはメタロイド残基、例えばトリアルキルスタンニルを表し、ＰＧは適切な保護基、例えばトリアルキルシリルを表し、およびＬＧは脱離基、例えばメシラートを表す。］
Ｘ＝ＣＨ_２およびＺ＝ＣＨＣＨ_２ＯＨである場合、式（Ｉ）の化合物は、工程１４（ｉ）−１４（ｖｉ）に従って調製し得る。Ｘ＝ＣＭｅ_２およびＺ＝ＣＨ_２である場合、式（Ｉ）の化合物は、工程１４（ｖｉｉ）−１４（ｘ）に従って調製し得る。
工程１４（ｉ） 式（ＸＬＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＬＶＩ）の中間体から適切なルイス酸の存在下に適切なアルキル化剤での処理によって、例えばＴＨＦ中のボロントリフルオリドの存在下にトリ−ｎ−ブチルアリルスタンナンでの処理によって調製し得る。
工程１４（ｉｉ） 式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＬＶＩＩ）の中間体から、適切な溶媒中の適切なジヒドロキシル化試薬、例えばアセトニトリル／水中のオスミウムテトロキシドおよびＮ−メチルモルホリンオキシドでの処理によって調製し得る。
工程１４（ｉｉｉ） 式（ＸＬＩＸ）の中間体は、式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体から適切な塩基の存在下に化合物ＰＧ−Ｃｌで、例えばイミダゾールの存在下にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドでＯ保護することによって調製し得る。
工程１４（ｉｖ） 式（Ｌ）の中間体は、式（ＸＬＩＸ）の中間体から工程３（ｉｉ）と類似の反応によって調製し得る。
工程１４（ｖ） 式（ＬＩ）の中間体は、式（Ｌ）の中間体から、適切な溶媒中の適切な塩基、例えばＴＨＦ中のナトリウムヒドリドでの処理によって調製し得る。
工程１４（ｖｉ） 式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＩ）の中間体から、適切な酸、例えばメタノール／水混合物中のＴＦＡの存在下で保護基を除去することによって調製し得る。
工程１４（ｖｉｉ） 式（ＬＩＩ）の中間体は、式（ＸＬＶＩ）の中間体から、適切なルイス酸、例えばボロントリフルオリドの存在下に市販のシリルケテンアセタールでの処理によって調製し得る。
工程１４（ｖｉｉｉ） 式（ＬＩＩＩ）の中間体は、式（ＬＩＩ）の中間体から、適切な溶媒中の適切な還元剤での処理、例えばメタノール中のナトリウムボロヒドリド−リチウムクロリドでの処理によって調製し得る。
工程１４（ｉｘ） 式（ＬＩＶ）の中間体は、式（ＬＩＩＩ）の中間体から工程３（ｉｉ）と類似の反応によって調製し得る。
工程１４（ｘ） 式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＩＶ）の中間体から工程１４（ｖ）と類似の反応によって調製し得る。

【0081】

式（ＸＬＶＩ）の中間体は、スキーム１５に従って調製し得る。
スキーム１５

【化20】

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［式中、Ｇ_２はハロゲン化物、好ましくはブロミドまたはヨージドを表し、およびＭは金属残基、好ましくはマグネシウムハライドを表す。］
工程１５（ｉ） 式（ＬＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ）の中間体から適切なホルミル化剤、例えばＤＭＦ中のＰＯＣｌ_３との反応によって調製し得る。
工程１５（ｉｉ） 式（ＸＬＶＩ）の中間体は、式（ＬＶ）の中間体から、有機金属化合物Ｒ^２−Ｍでの処理によって調製することができ、化合物Ｒ^２−Ｍ自体は、メタル化剤、例えばイソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリドで化合物Ｒ^２−Ｇ_２を処理することによって使用の前に直接調製し得る。

【0082】

ＸがＣ＝ＣＨ_２であり、ＺがＣＨＲ^４ｓであり、ｎが０であり、ならびにＲ^１、Ｒ^２_、Ｒ^３およびＲ^４ａが上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１６に従って調製し得る。
スキーム１６

【化21】

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［式中、ＬＧは脱離基、例えばメシラートである。］
工程１６（ｉ） 式（ＬＶＩ）の中間体は、式（ＸＬＶＩ）の中間体から、適切な塩基および適切なルイス酸の存在下にジメチルマロネートで、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザンおよびボロントリフルオリドの存在下にジメチルマロネートで処理することによって調製し得る。
工程１６（ｉｉ）、１６（ｉｉｉ）および１６（ｉｖ）は、それぞれ工程１５（ｖｉｉｉ）、３（ｉｉ）および１４（ｖ）と類似の反応によって実施し得る。

【0083】

ＸがＳであり、およびＺがＣＨ_２であり、ｎが１であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａおよびＨｅｔ^２が上記で定義されたとおりであり、ならびにＷがＣ＝ＯまたはＳＯ_２である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１７に従って調製し得る。
スキーム１７

【化22】

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［式中、Ｇ_２はハロゲン化物、好ましくはブロミドである。］
工程１７（ｉ） 式（ＬＸ）の中間体は、式（ＬＩＸ）の中間体および適切な溶媒中の適切な塩基、例えばＤＭＦ中のセシウムカーボネートでの式（ＸＸＸＩ）の中間体の処理によって調製し得る。
工程１７（ｉｉ） 式（ＬＸＩ）の中間体は、式（ＬＸ）の中間体から工程１（ｉ）および１（ｉｉ）と類似の反応によって調製し得る。
工程１７（ｉｉｉ） Ｐｈｔｈ保護基の脱保護は、エタノールアミンの使用および熱の適用によって式（ＬＸＩＩ）の中間体を与えるように実施し得る。
工程１７（ｉｖ） 式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下に適切なアシル化剤またはスルホニル化剤で、例えばＤＣＭ中のＤＩＰＥＡの存在下にアセチルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドで式（ＬＸＩＩ）の中間体を処理することによって調製し得る。
工程１７（ｖ） 式（Ｉ）のさらなる化合物は、Ｒ^ａがハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシである式（Ｉ）の適切な化合物から、適切な溶媒中の適切な塩基での、例えばＴＨＦ中のナトリウムヒドリドでの処理によって調製し得る。
式（ＬＩＸ）の中間体は、スキーム１８に従って調製し得る。
スキーム１８

【化23】

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［式中、Ｇ_２はハロゲン化物、好ましくはブロミドである。］
工程１８（ｉ） 式（ＬＸＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えばメタノール中、チオ尿素での処理によって市販のエポキシドから調製し得る。
工程１８（ｉｉ） 式（ＬＩＸ）の中間体は、式（ＬＸＩＩＩ）の中間体から、適切な溶媒中の適切なトリチルハライド、例えばＤＣＭ中のトリチルブロミドでの処理によって調製し得る。

【0084】

ＸがＣＨＲ^４ｂであり、およびＺがＣＨＲ^４ａであり、ｎが１であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１９に従って調製し得る。
スキーム１９

【化24】

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［式中、ＬＧは脱離基、例えばメシラートまたはトリフラート、好ましくはトリフラートであり、Ｇ_２はハロゲン化物、好ましくはブロミドまたはヨージドであり、およびＰＧは保護基、例えばトリアルキルシリルである。］
工程１９（ｉ） 式（ＬＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ）の中間体および式（ＬＸＩＶ）の中間体から、適切な溶媒中の適切な塩基、例えばＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドでの処理によって調製し得る。
工程１９（ｉｉ） 式（ＬＸＶＩ）の中間体は、式（ＬＸＶ）の中間体から適切な塩基、例えばナトリウムヒドロキシドでの塩基媒介加水分解によって調製し得る。
工程１９（ｉｉｉ）、工程１９（ｉｖ）および１９（ｖ）は、それぞれ工程１４（ｉｉｉ）、１３（ｉｖ）および１３（ｖｉ）と類似の反応によって実施し得る。
工程１９（ｖｉ） 式（ＬＸＸ）の中間体は、式（ＬＸＩＸ）の中間体から、適切な溶媒中の適切な酸、例えばメタノールおよび水中のピリジニウムヒドロクロリドでの処理によって調製し得る。
工程１９（ｖｉｉ）は、工程７（ｉｉｉ）と類似の反応によって実施し得る。

【0085】

式（ＬＸＩＶ）の中間体は、スキーム２０に従って調製し得る。
スキーム２０

【化25】

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［式中、ＬＧは脱離基、例えばメシラートまたはトリフラート、好ましくはトリフラートである。］
工程２０（ｉ） 式（ＬＸＸＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランでの処理によって市販のジヒドロキシアセトンから調製し得る。
工程２０（ｉｉ） 式（ＬＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＬＸＸＩ）の中間体から適切な触媒、例えば２−メチルテトラヒドロフラン中の活性炭担持パラジウムでの水素化によって調製し得る。
工程２０（ｉｉｉ） 式（ＬＸＩＶ）の中間体は、式（ＬＸＸＩＩ）の中間体から適切な塩基の存在下に適切な活性化剤で、例えば２，６−ルチジンの存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによって調製し得る。

【0086】

ＸがＣＨ_２であり、およびＺがＣＨＲ^４ａであり、ｎが１であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＨｅｔ^２が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２１に従って調製し得る。
スキーム２１

【化26】

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［式中、ＬＧは脱離基、例えばメシラートである。］
工程２１（ｖ）および２１（ｖｉ）は、工程７（ｉｖ）および７（ｖ）と同様の方法で実施し得る。
工程２１（ｉ） 式（ＬＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体から適切な市販のアミノジエステルを使用して工程３（ｉ）と同様の方法で調製し得る。
工程２１（ｉｉ） 式（ＬＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＬＸＸＩＩＩ）の中間体からパラジウム触媒作用条件下での、例えばエタノール中の活性炭担持パラジウムでの水素化分解によって調製し得る。
工程２１（ｉｉｉ） 式（ＬＸＸＶ）の中間体は、式（ＬＸＸＩＶ）の中間体から工程８（ｉｖ）と類似の反応によって調製し得る。
工程２１（ｉｖ） 式（ＬＸＸＶＩ）の中間体は、式（ＬＸＸＶ）の中間体から、適切な溶媒中で熱を適用して、適切な塩基の存在下に適切なアルキル化剤で、例えば含水アセトン（wet acetone）中でカリウムカーボネートの存在下にジメチルスルフェートで処理することによって調製し得る。
工程２１（ｖ）および２１（ｖｉ）は、工程７（ｉｖ）および７（ｖ）で述べたのと類似の反応によって実施し得る。
工程２１（ｖｉｉ） 式（ＬＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の中間体から適切な還元剤、例えばＴＨＦ中のリチウムアルミニウムヒドリドでの処理によって調製し得る。
工程２１（ｖｉｉｉ） 式（ＬＸＸＸ）の中間体は、式（ＬＸＸＩＸ）の中間体から、適切な塩基の存在下に適切な活性化剤で、例えばトリエチルアミンの存在下にメタンスルホニルクロリドで処理することによって調製し得る。
工程２１（ｉｘ） 式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＸＸＸ）の中間体から、適切な塩基、例えばＤＭＦ中のカリウムカーボネートの存在下に適切な複素環Ｈｅｔ^２−Ｈでの処理によって調製し得る。

【0087】

ＸがＣＨ_２またはＣＨＭｅであり、ＺがＣＨ_２であり、ｎが１であり、Ｒ^４がＨまたはＭｅであり、ならびにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３が上記で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２２に従って調製し得る。Ｒ^２が２−フリルである場合、式（Ｉ）の化合物は、工程７（ｉｖ）および７（ｖ）に従って調製し得る。
スキーム２２

【化27】

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工程２２（ｉ）から２２（ｖｉｉ）は、スキーム７で詳述したのと類似の反応によって実施し得る。

【0088】

式（ＬＸＸＸＩ）の」中間体は、工程８（ｉｉ）において適切な中間体（ＬＸＸＸＶＩＩ）を使用して、スキーム８に従って調製し得る。式（ＬＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、スキーム２３に従って調製し得る。
スキーム２３

【化28】

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［式中、ＸはＣＨ_２またはＣＨＭｅであり、およびＲ^４はＨまたはＭｅである。］
工程２３（ｉ） 式（ＬＸＸＸＶＩ）の中間体は、市販のラクトンから、パラジウム触媒作用条件下で、例えばエチルアセテート中、活性炭担持パラジウムまたは活性炭担持白金の触媒作用下で水素化を用いて調製し得る。
工程２３（ｉｉ） 式（ＬＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＬＸＸＸＶＩ）の中間体からＤＣＭ中のボロントリブロミドでの処理によって調製し得る。

【0089】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路用に、例えば経口投与、非経口投与および直腸投与等のために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されることなく、カプセル、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）または液体形態（限定されることなく、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で製造することができる。医薬組成物は、従来の製薬操作、例えば滅菌に供することができ、ならびに／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤もしくは緩衝剤、ならびに佐剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤等を含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、以下と共に活性成分を含有する錠剤またはゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についても同様
ｃ）結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望する場合は
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡性混合物；ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料。

【0090】

錠剤は、当分野で公知の方法に従ってフィルム被覆または腸溶被覆し得る。

【0091】

経口投与のための適切な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態で有効量の本発明の化合物を含有する。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で公知の任意の方法に従って製造され、そのような組成物は、医薬的に外観が美しく、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および防腐剤から成る群より選択される１またはそれ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばカルシウムカーボネート、ナトリウムカーボネート、ラクトース、カルシウムホスフェートまたはナトリウムホスフェート；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えばマグネシウムステアレート、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、被覆されていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるために公知の技術によって被覆され、これにより、より長い期間にわたって持続的な作用を提供する。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えばカルシウムカーボネート、カルシウムホスフェートもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。

【0092】

特定の注射用組成物は水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は脂質エマルジョンまたは懸濁液から好都合に調製される。前記組成物は、滅菌され得、ならびに／または佐剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくは緩衝剤を含有し得る。加えて、これらは、他の治療上有益な物質も含有し得る。前記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒または被覆方法に従って調製され、約０.１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含有する。

【0093】

経皮適用のための適切な組成物は、有効量の本発明の化合物を適切な担体と共に含有する。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚を介した通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮送達装置は、裏打ち部材、場合により担体と共に本発明の化合物を含むレザバー、場合により長時間にわたって制御された所定の速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリア、およびこの装置を皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。

【0094】

例えば皮膚および眼への、局所適用のための適切な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えばエアロゾル等による送達のための噴霧用製剤等を含む。そのような局所送達システムは、皮膚適用のために、例えば皮膚癌の治療のために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレー等での予防的使用に特に適切である。これらはしたがって、化粧品を含む、当分野で周知の局所製剤における使用に特に適する。これらは、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および防腐剤を含有し得る。

【0095】

本明細書で使用される場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも適し得る。これらは、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥混合物として、もしくは例えばリン脂質との混合成分粒子として)、または適切な推進剤を使用してもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザまたはネブライザからエアロゾルスプレー形態で好都合に送達され得る。

【0096】

本発明は、水が特定の化合物の分解を促進し得るので、本発明の化合物を活性成分として含有する無水医薬組成物および投薬形態をさらに提供する。

【0097】

本発明の無水医薬組成物および投薬形態は、無水または低含水量成分および低含水量または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製され、保存され得る。したがって、無水組成物は、水への暴露を防止することが公知の材料を使用して、それらが適切な処方物キットに含まれ得るように包装される。適切な包装の例には、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。

【0098】

本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減する１またはそれ以上の作用物質を含有する医薬組成物および投薬形態をさらに提供する。本明細書では「安定剤」と称される、そのような作用物質には、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤等が含まれるが、これらに限定されない。
ＣＦＴＲ塩素チャネルは、多くの疾患および状態、例えば嚢胞性線維症（ＣＦ）(Quinton, Physiol. Rev. 79: S3-S22 (1999); Boucher, Eur. Respir. J 23:146-58 (2004))、多発性嚢胞腎疾患(O'Sullivan et al., Am. J Kidney Dis. 32:976-983 (1998); Sullivan et al., Physiol. Rev. 78:1165-91 (1998); Strong et al., J Clin. Invest. 93:347-54 (1994); Mall et al., Gastroenterology 126:32-41 (2004); Hanaoka et al., Am. J Physiol. 270:C389-C399 (1996); Kunzelmann et al., PhysioI. Rev. 82:245-289 (2002); Davidow et al., Kidney Int. 50:208-18 (1996); Li et al., Kidney Int. 66:1926-38 (2004); AI-Awqati, J Clin. Invest. 110:1599-1601 (2002); Thiagarajah et al., Curr. Opin. Pharmacol. 3:594-99 (2003))および分泌性下痢(Clarke et al., Science 257:1125-28 (1992); Gabriel et al., Science 266:107-109 (1994); Kunzelmann and Mall, Physiol. Rev. 82:245-89 (2002); Field, M. J Clin. Invest. 111:931-43 (2003);およびThiagarajah et al., Gastroenterology 126:511-519 (2003))に関連することが公知である。

【0099】

遊離形態または塩形態の式（Ｉ）の化合物は、有益な薬理学的特性、例えばＣＦＴＲ調節特性、例えば次の章で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示されるような特性を示し、それゆえ治療法のためまたは研究化学物質として、例えばツール化合物としての使用のために適応される。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、嚢胞性線維症のモデルの開発においてインビボで有用であり得る。

【0100】

本発明の化合物は、感染性分泌性下痢、旅行者下痢、ＨＩＶに関連する下痢および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む、多発性嚢胞腎疾患および下痢から選択される適応症の治療において有用であり得る。

【0101】

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療法における式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、治療法は、ＣＦＴＲの阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上記で挙げたリスト、適切には多発性嚢胞腎疾患および下痢、より適切には多発性嚢胞腎疾患、感染性分泌性下痢、旅行者下痢、ＨＩＶに関連する下痢および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される。

【0102】

別の実施形態では、本発明は、治療上許容される量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の投与を含む、ＣＦＴＲの阻害によって治療される疾患を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上記で挙げたリスト、適切には多発性嚢胞腎疾患および下痢、より適切には多発性嚢胞腎疾患、感染性分泌性下痢、旅行者下痢、ＨＩＶに関連する下痢および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される。

【0103】

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、薬剤の製造のための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、薬剤は、ＣＦＴＲの阻害によって治療され得る疾患の治療用である。別の実施形態では、疾患は、上記で挙げたリスト、適切には多発性嚢胞腎疾患および下痢、より適切には多発性嚢胞腎疾患、感染性分泌性下痢、旅行者下痢、ＨＩＶに関連する下痢および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される。

【0104】

実施形態２４．多発性嚢胞腎疾患および下痢、より適切には多発性嚢胞腎疾患、感染性分泌性下痢、旅行者下痢、ＨＩＶに関連する下痢および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療における使用のための、前記実施形態１から２１のいずれか１つに従う化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0105】

本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの被験体について約１〜２０００ｍｇの活性成分、または約１〜１０００ｍｇまたは約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇまたは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投薬量であり得る。化合物、その医薬組成物または組合せの治療有効投薬量は、被験体の種、体重、年齢および個々の状態、治療される障害または疾患またはその重症度に依存する。当分野の医師、臨床家または獣医は、障害または疾患の進行を防止する、治療するまたは阻害するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定することができる。

【0106】

上記で挙げた投薬特性は、好都合には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離された器官、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で実証できる。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態にてインビトロで、および経腸的に、非経口的に、好都合には静脈内に、例えば懸濁液または水溶液としてインビボで適用することができる。インビトロでの投薬量は、約１０^−３モルから１０^−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇまたは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

【0107】

本発明に従う化合物の活性は以下の方法によって評価することができる。

【0108】

ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏアッセイ：
ＣＦＴＲ活性は、ホールセル形態のパッチクランプ技術を使用して、電気生理学の方法によって定量化することができる(Hamill O, Marty A, Neher E, Sakmann B and Sigworth F. 「Improved patch-clamp techniques for high resolution current recording from cells and cell-free membrane patches.」Pflugers Archive 1981 391: 85-100)。このアッセイは、ＣＦＴＲチャネルを通るクロリド流に関連する電流を、膜貫通電圧を維持または調節しながら直接測定する。このアッセイは、天然または組換え細胞系からのＣＦＴＲ活性を測定するために単一ガラスマイクロピペットまたは平行な平面アレイのいずれかを使用することができる。平行な平面アレイを使用して測定された電流を、適切に装備された装置、例えばＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて定量化することができる。
Ｑｕａｔｔｒｏシステムは、単一細胞／記録ウェル(ＨＴ配置)または６４細胞の集団／ウェル（ポピュレーションパッチクランプ ＰＰＣ）(Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. 「Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.」 J Biomol Screen. 2006 Aug; 11(5):488-96)からのＣＦＴＲ電流を測定することができる。

【0109】

細胞培養：
ＷＴ−ＣＦＴＲチャネルを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞をＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ実験のために使用した。細胞を、１０％（ｖ／ｖ） ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１００μｇ／Ｌ メトトレキサートを添加したＭＥＭα培地中、３７℃、５％ｖ／ｖ ＣＯ_２、１００％湿度で維持した。実験のために、細胞を２２５ｃｍ^２組織培養フラスコ中でほぼ集密まで増殖させた。トリプシン−ＥＤＴＡを使用して細胞をフラスコから取り出し、即時実験のために細胞外記録溶液に再懸濁した。

【0110】

ＣＦＴＲ阻害剤アッセイ：
細胞を、１５０万〜２００万／ｍＬの密度で、Ｑｕａｔｔｒｏシステムに入れ、平面パッチプレートに添加して、シールを５−１０分間確立させた。シール抵抗（典型的には＞５０ＭΩ）を評価した後、１００μｇ／ｍＬ アンホテリシンＢでの穿孔によってホールセルアクセスを得た。基線電流を、−１００から＋１００ｍＶの電圧勾配を適用して得られた化合物前走査によって測定した。パッチプレートの３８４ウェルの各々に１０μＭ フォルスコリンを添加してＣＦＴＲを活性化した。５分間のインキュベーション後、化合物後の１電流を、再び−１００から＋１００ｍＶの電圧勾配の適用によって測定した。次に、細胞外溶液中のＤＭＳＯ中の１０ｍＭ 原液から希釈した試験化合物をパッチプレートに添加し、さらに１０分間インキュベートした。化合物後の２電流を、−１００から＋１００ｍＶの同じ電圧勾配の適用によって測定した。ＣＦＴＲの阻害を、フォルスコリン添加（化合物後１）と試験化合物（化合物後２）の間の電流の差から決定した。これを、内向きと外向きの電流をそれぞれ示す、−１００ｍＶと＋１００ｍＶの両方で決定した。

【0111】

溶液：
細胞外溶液（ＥＣＳ）：１４５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＣｓＣｌ、５ｍＭ Ｄ−グルコース、１０ｍＭ ＴＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ
細胞内溶液（ＩＣＳ）：１１３ｍＭ Ｌ−アスパラギン酸、１１３ｍＭ ＣｓＯＨ、２７ｍＭ ＣｓＣｌ、１ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＴＥＳ。ＣｓＯＨでｐＨ７．２。使用前にフィルタを滅菌した。

【0112】

ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏアッセイ（本出願で述べた）を使用して、本発明の化合物は表Ａに従うＣＦＴＲ阻害効果を示す：

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【0113】

本発明の化合物は、１またはそれ以上の他の治療薬と同時にまたは他の治療薬の前もしくは後に投与し得る。本発明の化合物は、または他の治療薬と同じもしくは異なる投与経路によって別々に投与し得るか、同じ医薬組成物中で一緒に投与し得る。

【0114】

１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他の治療薬を含有する製品を、治療法における同時、別個または連続的使用のための組合せ調製物として提供する。１つの実施形態では、治療法は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態の治療である。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物およびその他の治療薬を同じ医薬組成物中で一緒に含有する組成物、または別々の形態、例えばキットの形態で式（Ｉ）の化合物およびその他の治療薬を含有する組成物が含まれる。

【0115】

１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を含有する医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、上述したように医薬的に許容される担体を含有し得る。

【0116】

１つの実施形態では、本発明は、２またはそれ以上の別々の医薬組成物を含むキットであって、組成物のうちの少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含有するキットを提供する。１つの実施形態では、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割瓶(divided bottle)または分割ホイルパケット(divided foil packet)を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル等の包装に典型的に使用される、ブリスターパックである。

【0117】

本発明のキットは、異なる投薬形態、例えば経口と非経口の投薬形態を投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別々の組成物を互いに対して滴定する（titrating）ために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的には投与のための指示を含む。

【0118】

本発明の組合せ療法において、本発明の化合物とその他の治療薬は、同じまたは異なる製造者によって製造および／または製剤化されてよい。さらに、本発明の化合物とその他の治療薬は、（ｉ）組合せ製品の医師への提供の前に（例えば本発明の化合物とその他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば本発明の化合物とその他の治療薬の連続的な投与の間に、一緒に併用療法に組み合わせ得る。

【0119】

したがって、本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療するための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用を提供し、ここで薬剤は、別の治療薬との投与用に調製される。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療薬の使用も提供し、ここで前記薬剤は式（Ｉ）の化合物と共に投与される。

【0120】

本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、ここで式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、別の治療薬との投与用に調製される。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための別の治療薬も提供し、ここで前記他の治療薬は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物との投与用に調製される。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物も提供し、ここで式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、別の治療薬と共に投与される。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための別の治療薬も提供し、ここで前記他の薬剤は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物と共に投与される。

【0121】

本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供し、ここで患者は、それまでに（例えば２４時間以内に）別の治療剤で治療されている。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療薬の使用も提供し、ここで患者は、それまでに（例えば２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で治療されている。

【0122】

１つの実施形態では、本発明は、実施形態１から２４のいずれかに従う治療有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組合せを提供し、１またはそれ以上の治療活性併用薬（therapeutically active co-agent）は、下痢止め薬、例えば経口再水和薬；抗生物質；および腸運動抑制薬、例えばロペラミドから選択される。

【0123】

特定の治療上の恩恵を提供し得る具体的な個別の組合せは、実施形態１から２４のいずれかに従う式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、およびロペラミドの組合せを含む。

【実施例】

【0124】

一般的条件：
マススペクトルは、以下の一連の装置からエレクトロンスプレー、化学イオン化および電子衝撃イオン化法を用いてＬＣ−ＭＳ、ＳＦＣ−ＭＳまたはＧＣ−ＭＳシステムで取得した：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムとＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０質量分析計、またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計またはＴｈｅｒｍｏ ＬＴＱ質量分析計；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムとＳＱＤ質量分析計、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＨＰＬＣシステムと３１００質量分析計、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２システムとＴＱＤ質量分析計またはＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ ＳＦＣ−ＭＳシステムとＳＱＤ２質量分析計。［Ｍ＋Ｈ］^＋は、化学種のプロトン付加分子イオンを指す。ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下にＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ ＮＭＲ質量分析計で測定した。スペクトルは、特に指示されない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して参照した。

【0125】

以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、本発明への限定と解釈されるべきではない。温度は摂氏で示す。特に記載がない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば微量分析および分光特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。定義されない場合、用語は一般的に受け入れられている意味を有する。
略語：
ＢＯＣ 第三級ブチルカルボキシ
ｂｒ 広幅
ＣＢＡ 弱カチオン交換（例えばＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＣＢＡカラム）
ｄ 二重項
ｄ．ｅ．またはｄｅ ジアステレオマー過剰率
ｄｅｇＣ ℃
ｄｄ 二重項の二重項
ｄｄｄ 二重項の二重項の二重項
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅ．ｅ．またはｅｅ エナンチオマー過剰率
ＥｔＯＡｃ エチルアセテート
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＩＲ 赤外線
ＫＯｔＢｕ カリウムｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィおよび質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ メタノール
２−Ｍｅ−ＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＳ 質量分析
ｍ 多重項
ｍｕｌｔ 多重項
ｍｉｎ 分
ｍＬまたはｍｌ ミリリットル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮａＯＨ ナトリウムヒドロキシド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ−１１８ １，１’’ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
ｐｐｍ １００万分の１
ＰＳ ポリマー担持
ＲＴ 室温
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重項
ＳＣＸ−２ 強カチオン交換（例えばＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム）
ＳＥＭ−Ｃｌ （２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ｔ 三重項
Ｔ３Ｐ（登録商標） ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド溶液
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフロリド溶液
ＴＢＳ−Ｃｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0126】

以下の実施例を参照して、本明細書で述べる方法または当分野で公知の他の方法を用いて好ましい実施形態の化合物を合成した。

【0127】

好ましい実施形態の様々な出発物質、中間体および化合物は、適切な場合、従来技術、例えば沈殿、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィを用いて単離および精製し得る。特に明記されない限り、すべての出発物質は商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用する。塩は、化合物から公知の塩形成手順によって製造し得る。

【0128】

好ましい実施形態に従う有機化合物は互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書内の化学構造は可能な互変異性体の１つだけしか示すことができないので、好ましい実施形態は、記載されている構造のあらゆる互変異性体を包含することが理解されるべきである。

【0129】

特に指示されない限り、分析ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである：
２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
カラム Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、どちらも０．１％ＴＦＡ含有
流速 ０．８ｍＬ／分
勾配 ０．２０分 ５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを１．３０分、０．２５分 ９５％Ｂ
１０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
カラム Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ_２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、どちらも０．１％ＴＦＡ含有
流速 ０．８ｍＬ／分
勾配 ０．２０分 ５％Ｂ；５％〜９５％Ｂを７．８０分、１．００分 ９５％Ｂ
２ｍｉｎＬｏｗｐＨ：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度： ５０℃
移動相： Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速： １．０ｍＬ／分
勾配： ０．０分 ５％Ｂ、０．２〜１．３分 ５〜９８％Ｂ、１．３〜１．５５分 ９８％Ｂ、１．５５〜１．６分 ９８〜５％Ｂ
２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度： ５０℃
移動相： Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速： １．０ｍＬ／分
勾配： ０．０分 ５％Ｂ、０．２〜１．５５分 ５〜９８％Ｂ、１．５５〜１．７５分 ９８％Ｂ、１．７５〜１．８分 ９８〜５％Ｂ
２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０２：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度： ５０℃
移動相： Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
流速： １．０ｍＬ／分
勾配： ０．０分 ５％Ｂ、０．２〜１．５５分 ５〜９８％Ｂ、１．５５〜１．７５分 ９８％Ｂ、１．７５〜１．８分 ９８〜５％Ｂ
２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度： ５０℃
移動相： Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速： １．０ｍＬ／分
勾配： ０．０分 ５％Ｂ、０．２〜１．８分 ５〜９８％Ｂ、１．８〜２．１分 ９８％Ｂ、２．１〜２．３分 ９８％Ｂ
２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０４：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ
温度： ５０℃
移動相： Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
流速： １．０ｍＬ／分
勾配： ０．０分 ５％Ｂ、０．２〜１．８分 ５〜９８％Ｂ、１．８〜２．１分 ９８％Ｂ

【0130】

最終化合物の調製
特に指示されない限り、化学名はラセミ化合物またはジアステレオマー混合物を指す。「エナンチオマー１」という用語は、分離されたエナンチオマーのより活性なものを指し、クロマトグラム内の溶出ピークの相対的位置を指示しない（分離が指定される条件下でＳＦＣによって達成される場合）。「ジアステレオマー１」という用語は、分離されたジアステレオマーのより活性なものを指し、クロマトグラム内の溶出ピークの相対的位置を指示しない（分離が指定される条件下でＳＦＣによって達成される場合）。

【0131】

実施例１．１
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化29】

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トルエン（５ｍｌ）中の６−（２−メルカプト−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（中間体Ａ）（２０７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）およびビスマストリフラート（４３．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に、５−メチルフラン−２−カルボアルデヒド（市販品）（０．０６５ｍｌ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４５（５Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ），５．８８（１Ｈ，ｄ），４．１８−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．０３−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋ 方法２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た。
移動相： ５０％ＭｅＯＨ／５０％ＣＯ_２
カラム： Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
検出： ＵＶ ２２０ｎｍ
流速： １０ｍＬ／分
注入量： ２００μｌ

【0132】

実施例１．２および１．３はエナンチオマーである。

【0133】

実施例１．２：１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１：
ＳＦＣ保持時間＝５．０９分。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４５（５Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ），５．８８（１Ｈ，ｄ），４．１８−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．０３−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
キラル純度 ９９％ｅｅ

【0134】

実施例１．３：１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー２：
ＳＦＣ保持時間＝６．８２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４５（５Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ），５．８８（１Ｈ，ｄ），４．１８−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．０３−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋ 方法２ｍｉｎＬｏｗｐＨ
キラル純度９９％ ｅｅ

【0135】

以下の表に示す実施例の化合物（表１）は、適切なチオール（以下で述べる調製物）および市販のアルデヒドから実施例１．１と同様の方法によって調製した。

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【0136】

以下の表に示す実施例の化合物（表１．１）は、適切なラセミ化合物のＳＦＣクロマトグラフィ分割によって調製した。

【表3-1】

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【表3-2】

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【0137】

実施例 １．１．１
Ｘ線結晶構造解析
（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの絶対立体化学をＸ線結晶構造解析によって確認した：

【化30】

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表１．結晶データおよび構造精密化
実験式 Ｃ２１ Ｈ１８ Ｃｌ Ｎ３ Ｏ３ Ｓ
式重量 ４２７．８９
温度 １００（２）Ｋ
波長 １．５４１７８Å
結晶系 斜方晶系
空間基 Ｐ２１２１２１
単位セル寸法 ａ＝７．１０３０（１０）Å α＝９０°
ｂ＝１１．３３０（２）Å β＝９０°
ｃ＝２３．８５１（４）Å γ＝９０°
体積 １９１９．５（５）Å^３
Ｚ ４
密度（算出） １．４８１ｇ／ｃｍ^３
吸収係数 ３．０３０ｍｍ^−１
Ｆ（０００） ８８８
結晶サイズ ０．３１×０．１４×０．０３ｍｍ^３
データ収集のθ範囲 ３．７１〜６８．３６°
指数範囲 −８＜＝ｈ＜＝８、−１３＜＝ｋ＜＝１３、−２８＜＝ｌ＜＝２８
収集された反射 ４０３７４
独立の反射 ３５１７［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０３８９］
θに対する完全性＝６８．３６° ９９．９％
吸収補正 等価反射から半経験的
最大および最小透過率 ０．９１４６および０．４５３５
精密化法 Ｆ^２に関する全マトリクス最小二乗
データ／拘束／パラメータ ３５１７／６８／２７３
Ｆ^２に関する適合度 １．０４０
最終Ｒ指数［Ｉ＞２σ（Ｉ）］ Ｒ１＝０．０２４０、ｗＲ２＝０．０６３５
Ｒ指数（全データ） Ｒ１＝０．０２４３、ｗＲ２＝０．０６３７
絶対構造パラメータ ０．０１０（１０）
最大差ピークおよびホール ０．１９０および−０．２２５ｅ．Å^−３

【0138】

実施例２．０
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化31】

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（Ｓ）−６−（１−（ジメチルアミノ）−３−メルカプトプロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｂ）（３７０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、５−メチルフルフラール（０．１０９ｍＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）およびビスマストリフラート（６５．２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で合わせ、混合物を１００℃で１時間４０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー混合物（実施例２．０）を得た。
ジアステレオ異性体を以下の条件下で分離し、以下に列挙する化合物を得た：
移動相： ２０％（ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）／８０％ＣＯ_２
カラム： Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ×５μｍ
検出： ＵＶ ２２０ｎｍ
流速： １０ｍＬ／分

【0139】

実施例２．１：７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
ＳＦＣ保持時間＝８．４２分（第二溶出ピーク）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．７５分；ＭＳ ４６５．６ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４−７．３３（５Ｈ，ｍｕｌｔ），５．９６−５．８３（３Ｈ，ｍｕｌｔ），４．５８（１Ｈ，ｄｄｄｄ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ），２．７７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ），１．８９（６Ｈ，ｓ）．

【0140】

実施例３．０
（８Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化32】

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（Ｓ）−６−（２−メルカプトプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｅ）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル（０．５〜２ｍＬ）に添加した。バイアルにトルエン（２ｍｌ）を添加し、次いでビスマストリフラート（３８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および５−クロロフラン−２−カルボアルデヒド（８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１００℃に１５分間加熱し、次に減圧下で減量した。生じた残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、油を得た。褐色の油を最小極小容量（smallest minimal volume)のＤＣＭ中に溶解し、イソヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィによって精製して、（８Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー混合物を淡黄白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）。
ジアステレオ異性体を以下の条件下で分離し、以下に列挙する化合物を得た：
移動相：５０％イソプロパノール／５０％ＣＯ_２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
流速：１０ｍｌ／分

【0141】

実施例３．１：
（８Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体１
ＳＦＣ保持時間＝２．４５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ７．５３−７．４９（３Ｈ，ｍ）；７．４４−７．４１（２Ｈ，ｍ）；６．１３（１Ｈ，ｄ）；５．９３（１Ｈ，ｄｄ）；５．７６（１Ｈ，ｓ ｗｉｔｈ ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）；４．１９（１Ｈ，ｄｄ）；３．７４（１Ｈ，ｄｄ）；３．５４（３Ｈ，ｓ）；３．３７−３．２９（１Ｈ，ｍ）；３．２８（３Ｈ，ｓ）；１．１７（３Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
＞９９％ｄｅ

【0142】

実施例３．２：（８Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体２
ＳＦＣ保持時間 ４．３５分

【0143】

実施例３．３
（８Ｓ）−１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化33】

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ジアステレオ異性体混合物を、（Ｓ）−６−（２−メルカプトプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｅ）および適切なアルデヒドから実施例３．０と同様にして調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１９／１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0144】

ジアステレオ異性体を以下の条件下で分離し、表題化合物を得た；
ＥｔＯＨ ３ｍｌ中の試料１１０ｍｇ＋ＴＨＦ １．５ｍｌ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：３５％メタノール／６５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
実施例３．３ａ：（８Ｓ）−１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体１
＞９９％ｄｅ
ＳＦＣ保持時間：Ｒｔ ３．７１
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．１８分；ＭＳ ４３９ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３−７．４１（５Ｈ，ｍ）；６．８４（１Ｈ，ｓ）；６．０２（１Ｈ，ｓ）；４．２２（１Ｈ，ｄｄ）３．７９（１Ｈ，ｄｄ）；３．６０（３Ｈ，ｓ）；３．５１−３．４２（１Ｈ，ｍ）；３．３５（３Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；１．１７（３Ｈ，ｄ）．

【0145】

実施例３．４
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化34】

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トルエン（５ｍｌ）中に３−（６−（２−メルカプトエチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｇ）（１５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、５−クロロフラン−２−カルボアルデヒド（５７．５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）およびビスマストリフラート（２８．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液を、マイクロ波照射を用いて１００℃に１０分間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過して、濃縮し、褐色の油を得た。イソヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィによって精製を行った。関連画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得た。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を油に添加し、白色固体を得た。固体を吸引ろ過によって単離し、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．４ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔ），６．１３（１Ｈ，ｄ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ），５．７４（１Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ）．
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た。
移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２
カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
流速：１０ｍＬ／分

【0146】

実施例３．５および３．６はエナンチオマーである。
実施例３．５：３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１
ＳＦＣ保持時間＝４．１２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６４（１Ｈ，ｔ），６．１３（１Ｈ，ｄ），５．９８（１Ｈ，ｄ），５．７３（１Ｈ，ｓ），４．２３−４．０６（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８７（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．

【0147】

実施例３．６：３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルのエナンチオマー２
ＳＦＣ保持時間＝４．８８分．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６４（１Ｈ，ｔ），６．１３（１Ｈ，ｄ），５．９８（１Ｈ，ｄ），５．７４（１Ｈ，ｓ），４．２４−４．０７（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８７（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．

【0148】

以下の表に示す実施例の化合物（表３）は、中間体Ｇを適切な出発化合物（中間体Ｆおよび工程１の適切なハロ化合物から中間体Ｇと同様に方法によって調製した）および市販のアルデヒドに置き換えることによって実施例３．４と同様にして調製した：

【表4】

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【0149】

以下の表に示す実施例の化合物（表３．１）は、（中間体Ｇ）を適切な出発化合物（中間体Ｆおよび工程１の適切なハロ化合物から中間体Ｇと同様に方法によって調製した）および市販のアルデヒドに置き換えることによって実施例３．４と同様にして調製した。生じたラセミ化合物をＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、単一エナンチオマーを得た。

【表5】

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【0150】

実施例４．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジエチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化35】

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１，３−ジエチル−６−（２−メルカプトエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｈ）（３２９ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）、５−クロロフルフラール（１３８ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）およびビスマストリフラート（６２．９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をトルエン（容量：１０ｍＬ）中で合わせ、混合物を９５℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、シリカ上に蒸発させた。シリカを１０ｇシリカカートリッジ上に載せ、系を１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから勾配溶出させた。生成物を２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、画分を合わせて、蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンで粉砕し、沈殿物をろ過によって収集して、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４−７．４１（５Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ），５．４８（１Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄｄｄ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ），３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ），３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ），１．３５（３Ｈ，ｔ），１．２１（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３７分；ＭＳ ４５６．４ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た：
移動相：４５％ＭｅＯＨ／５５％ＣＯ_２
カラム：ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、直径５μｍ、３５℃
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
流速：１０ｍＬ／分
実施例４．２：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジエチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
ＳＦＣ保持時間＝５．００分。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．４１分；ＭＳ ４５６．２ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４−７．４１（５Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ），５．４８（１Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄｄｄ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ），３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ），３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ），１．３５（３Ｈ，ｔ），１．２１（３Ｈ，ｔ）．
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジエチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー２
ＳＦＣ保持時間＝６．８８分
も単離した。

【0151】

実施例５
３−クロロ−５−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化36】

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３−クロロ−５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（中間体ＧＡ）（１４６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、５−クロロフラン−２−カルボアルデヒド（３４．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびビスマス（ＩＩＩ）トリフラート（３１．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をトルエン（容量：２．５ｍｌ）中に懸濁した。次に反応物をマイクロ波照射下で１００℃に３時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁し、シリカに吸着させた。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＳｉＯ２ １２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆカラムによって精製した。画分を合わせ、蒸発させて、淡黄色のガムを得た。ガムをＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に溶解し、イソヘキサン（３０ｍＬ）を添加して懸濁液を得た。溶媒を蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．１／４８９．１／４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ），５．９８（１Ｈ，ｄ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄｔ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｔ）．

【0152】

実施例６．１
１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化37】

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工程１：１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｉ）（１８０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（市販品）（０．０８５ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（市販品）（０．２５１ｍＬ、１．１７１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２．５ｍＬ）中で合わせ、混合物を窒素で３０分間スパージした。次に［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（市販品）（３８．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下に１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１１０℃でさらに６時間加熱した。さらなる分（portions）の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（０．０８５ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃でさらに５時間加熱した。さらなる［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（０．０８５ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃でさらに６時間加熱した。さらなる［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃でさらに６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機相をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。イソヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程１）（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、１０重量％の活性炭担持パラジウム（１０ｍｇ、９．５４μｍｏｌ）およびアンモニウムホルメート（３０．１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、混合物を５０℃で１９時間撹拌して、１７時間後に追加の１０重量％活性炭担持パラジウム（１０ｍｇ、９．５４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ物質）カートリッジ（１０ｇ）でろ過して、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと水に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題生成物を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｔ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２９分 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２２ （方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）

【0153】

実施例６．２
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化38】

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工程１：１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｉ）、２−ブロモ−５−メチルフラン（市販品）（３９０ｍｇ、２．４２１ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（市販品）（３６．２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロヒドロボレート（市販品）（９４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（市販品）（０．６９１ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中で合わせ、混合物を窒素で３０分間スパージした。次に混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。イソヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程１）（４１１ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）、１０重量％活性炭担持パラジウム（１１３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびアンモニウムホルメート（６６９ｍｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。さらなる分の１０重量％活性炭担持パラジウム（１１３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃でさらに１時間加熱を続けた。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ物質）カートリッジ（１０ｇ）でろ過して、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を少量のＭｅＯＨ中に取り、ジエチルエーテルを添加して固体を沈殿させた。塩をろ過によって除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を、イソヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから沈殿させ、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，１Ｈ），３．７２（ｔｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．１７分 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）。
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た：
移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
流速：１０ｍＬ／分
注入量：２００μｌ

【0154】

実施例６．３および６．４はエナンチオマーである。
実施例６．３：（Ｒ）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
ＳＦＣ保持時間＝８．３５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓｔ，１Ｈ），３．７２（ｔｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．１７分 ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．５［Ｍ＋Ｈ］（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）。
キラル純度 ９９％ｅｅ

【0155】

実施例６．４：（Ｓ）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
ＳＦＣ保持時間＝７．１２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓｔ，１Ｈ），３．７２（ｔｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．１７分 ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．５［Ｍ＋Ｈ］（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）。
キラル純度＞９９％ｅｅ

【0156】

Ｘ線結晶構造解析
前記エナンチオマーの絶対立体化学を（Ｓ）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのＸ線結晶構造解析によって確認した：

【化39】

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表１．結晶データおよび構造精密化
実験式 Ｃ２３ Ｈ２３ Ｎ３ Ｏ３
式重量 ３８９．４４
温度 １００（２）Ｋ
波長 １．５４１７８Å
結晶系 斜方晶系
空間基 Ｐ２１２１２１
単位セル寸法 ａ＝６．３９１（２）Å α＝９０°
ｂ＝７．７３１（２）Å β＝９０°
ｃ＝４０．４８０（１１）Å γ＝９０°
体積 ２０００．１（１０）Å^３
Ｚ ４
密度（算出） １．２９３ｍｇ／ｍ^３
吸収係数 ０．７０３ｍｍ^−１
Ｆ（０００） ８２４
結晶サイズ ０．３０×０．１４×０．０７ｍｍ^３
データ収集のθ範囲 ２．１８〜６８．１８°
指数範囲 −７＜＝ｈ＜＝７，−９＜＝ｋ＜＝９，−４８＜＝ｌ＜＝４８
収集された反射 ３９９３０
独立の反射 ３６５１［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０４１２］
θに対する完全性＝６８．１８° １００．０％
吸収補正 等価反射から半経験的
最大および最小透過率 ０．９５２５および０．８１６９
精密化法 Ｆ^２に関する全マトリクス最小二乗
データ／拘束／パラメータ ３６５１／０／２６５
Ｆ^２に関する適合度 １．１１１
最終Ｒ指数［Ｉ＞２σ（Ｉ）］ Ｒ１＝０．０２９５、ｗＲ２＝０．０７５３
Ｒ指数（全データ） Ｒ１＝０．０２９７、ｗＲ２＝０．０７５４
絶対構造パラメータ ０．０５（１７）
最大差ピークおよびホール ０．１８８および−０．１７５ｅ．Å^−３

【0157】

実施例６．５
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化40】

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工程１：１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−メチル−２−トリブチルスタンナニルチアゾール（中間体Ｊ）（４９１ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸２，４−ジメチル−１，３−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−２，４，８ａ−トリアザ−フルオレン−５−イルエステル（中間体Ｋ）（４８０ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（４．４７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨージド（２０．０７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を窒素下で２時間加熱還流した。さらなる４−メチル−２−トリブチルスタンナニルチアゾール（中間体Ｊ）（４９１ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、還流で２時間混合を続け、次にさらなる４−メチル−２−トリブチルスタンナニルチアゾール（中間体Ｊ）（４９１ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、希ＮＨ_４ＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏで粉砕し、沈殿物をろ過によって収集した。沈殿物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製した。Ｅｔ_２Ｏで粉砕し、ろ過によって収集して、１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを淡黄色固体として得た。
工程２：１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程１から）（１７４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（市販品）（４５．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびアンモニウムホルメート（２７１ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍｌ）中で合わせ、混合物を６０℃で２日間加熱した。反応の完了を確実にするために必要に応じてさらなる分のＰｄ／Ｃ（４５．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびアンモニウムホルメート（２７１ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ物質）カートリッジ（１０ｇ）でろ過して、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと水に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製した。Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンから沈殿させ、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０７．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た：
移動相：５０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／５０％ＣＯ_２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
流速：１０ｍＬ／分
注入量：２００μｌ

【0158】

実施例６．６および６．７はエナンチオマーである。
実施例６．６：（Ｒ）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
ＳＦＣ保持時間＝８．２１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５２−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．０３分 ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．５［Ｍ＋Ｈ］（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）。
キラル純度＞９９％ｅｅ

【0159】

実施例６．７：（Ｓ）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
ＳＦＣ保持時間＝４．７５分
も単離した。
キラル純度＞９９％ｅｅ

【0160】

実施例７．１
５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化41】

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ＭｅＣＮ（２９１２μＬ）中の２−メチルフラン（３１．１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）および５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｌ）（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、金（ＩＩＩ）クロリド（８．８３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。添加後、白色懸濁液は暗褐色溶液を形成した。反応物を３０分間放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。二相溶液を相分離装置に通し、次に減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。残留物を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ．Ｓｙｓｔｅｍ（５０〜９８％、低ｐＨ）を用いて精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０１。

【0161】

実施例７．２および７．３はエナンチオマーである。
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た：
移動相：３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ_２
カラム：２×Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ連結（coupled）２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
流速：１０ｍＬ／分

【0162】

実施例７．２：５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
ＳＦＣ保持時間＝１４．４０分：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（１Ｈ，ｑ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．１１（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ），５．６３（１Ｈ，ｄ），４．７７（１Ｈ，ｔ），４．０６−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．７９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法）２ｍｉｎｌｏｗｐＨＶ０１。
＞９９％ｅｅ

【0163】

実施例７．３：５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー２
ＳＦＣ保持時間＝１３．０７分
も単離した。
＞９９％ｅｅ

【0164】

以下に列挙する実施例は、５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｌ）を適切な出発物質（中間体Ｌａまたは中間体Ｌｂのいずれか）に置き換えて、実施例７と同様の方法で調製した。ジアステレオマーの混合物を列挙される条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分割し、表題化合物を得た。

【0165】

実施例７．４：
（９Ｒ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（９Ｒ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（９Ｓ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（９Ｓ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化42-1】

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（９Ｒ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化42-2】

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（９Ｓ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化42-3】

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（９Ｒ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化42-4】

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（９Ｓ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：２５％イソプロパノール／７５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝４．４９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２０−７．１２（２Ｈ，ｍｕｌｔ），５．８５（１Ｈ，ｄ），５．６１（１Ｈ，ｄ），４．３８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．９６−３．８１（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．６４−１．５８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．２６（３Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２２．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）．

【0166】

実施例７．５ａおよび７．５ｂ
（８Ｒ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化43-1】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化43-2】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化43-3】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化43-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：２連結Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：１５％メタノール／８５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0167】

実施例７．５ａ：５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１、
Ｒｔ＝１１．８０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ），４．７６（１Ｈ，ｄ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．３４（１Ｈ，ｄ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｔｄ），１．００（３Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２２．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0168】

実施例７．５ｂ：５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２、
Ｒｔ＝１３．８２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄｄ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ），４．６８（１Ｈ，ｔ），３．８３（１Ｈ，ｄｑ），３．４７（１Ｈ，ｂｒ ｔ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２２．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0169】

実施例７．６：
（９Ｒ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（９Ｓ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（９Ｒ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（９Ｓ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化44-1】

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（９Ｒ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化44-2】

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（９Ｓ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化44-3】

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（９Ｓ，１０Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化44-4】

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（９Ｒ，１０Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５．２℃
移動相：２５％メタノール／７５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝４．２２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．１４（２Ｈ，ｍｕｌｔ），６．８２（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｔｄ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．４０（４Ｈ，ｍｕｌｔ），２．０６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．７５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．０９（３Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３９．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0170】

実施例８．１
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化45】

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１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｍ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（２０ｍＬ）中に溶解し、生じた溶液を、水素の大気圧および２０℃で６時間半、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（１０％活性炭担持白金ＣａｔＣａｒｔ（登録商標））を使用して水素化した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、１〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、ガムを得た。ジエチルエーテルを添加し、減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（１Ｈ，ｔ），７．３０−７．２３（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．８８（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．０７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．７２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．３６（４Ｈ，ｍｕｌｔ），１．９２−１．８２（２Ｈ，ｍｕｌｔ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．２０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２１．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）。
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た：
移動相：２５％ＩＰＡ／７５％ＣＯ_２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ２５０×１０ｍｍ、５μＭ
検出：ＵＶ ２２０ｎＭ
流速：１０ｍＬ／分
注入量：５０μＬ

【0171】

実施例８．２：１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１：
第一溶出ピークＲｔ＝５．１５分
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（１Ｈ，ｔ），７．２７−７．２２（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．７６（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ），４．０６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．７１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．９６−１．８０（２Ｈ，ｍｕｌｔ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．１９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２１．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）；
キラル純度＞９９．９％ｅｅ

【0172】

実施例８．３
５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１

【化46】

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表題化合物を実施例８．１と同様にして調製した。ラセミ化合物を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離した：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×１０ｍｍ
共溶媒 ＩＰＡ３５％
総流量 １０ｍｌ／分
カラム温度 ３４．９℃
ＳＦＣ保持時間＝５．０３分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２８分；ｍ／ｚ ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨＶ０１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｔ），４．１１−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８０（２Ｈ，ｍ）．

【0173】

実施例９．０
３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化47】

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工程１：１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ナトリウムヒドリド（鉱油中６０％、３３５ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ工程２）（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．４８５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の氷冷部分懸濁液に添加した。混合物を放置して緩やかに室温に戻し、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和アンモニウムクロリド溶液（８０ｍＬ、滴下）で注意深くクエンチングし、次にエチルアセテート（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×４０ｍＬ）、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、その後マグネシウムスルフェートで乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をイソヘキサンで粉砕し、減圧下に５０℃で乾燥した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），０．９３（２Ｈ，ｔ），０．００（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0174】

工程２：１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸
ブチルリチウム（１．２６Ｍ、２８．４ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．６３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を−４０℃未満に保持しながら−７８℃で滴下した。添加が完了すれば、フラスコ内容物を放置して−５℃に温め、次に−７８℃に再冷却した。生じた混合物を、約３０分間にわたって−７８℃でＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程１）（６．９３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にカニューレで導入した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にトリイソプロピルボレート（８．３ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間半撹拌し、次に飽和アンモニウムクロリド（２００ｍＬ）を注意深く添加することによってクエンチングした。

【0175】

混合物を放置して室温に戻し、エチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をエーテル／ヘキサンで粉砕し、減圧下に５０℃で乾燥した。固体を再び母液と合わせ、これを減圧下で減量した。生じた半固体物質をイソヘキサンで粉砕し、減圧下に５０℃で乾燥して、表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0176】

工程３：３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ｎ−ブチルアセテート（４０ｍＬ）中の１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸（工程２）（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（９３７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（１６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネート（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、次に水（２．２３ｍＬ、１２４．０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃で９０分間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、層をできる限り分離して、水相（および残留有機部分）をＤＣＭ（１×１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。

【0177】

生じた残留物をメタノールから再結晶化し、減圧下に５０℃で乾燥して、表題化合物を得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７−７．８２（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｔ），６．５９（１Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），０．９１（２Ｈ，ｔ），０．００（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0178】

工程４：３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ＴＢＡＦ溶液（２０．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（工程３）（８３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、溶液を得て、これを６０℃で１時間撹拌した。有機溶媒の大部分を反応混合物から除去し、水（１００ｍＬ）を添加して、混合物を５分間撹拌した。水性懸濁液をクロロホルム（４×１００ｍＬ）で抽出した。多量の混合物が乳濁液中に残存した。飽和ブライン（１００ｍＬ）を添加して乳濁液を細分化（bureak up）し、水相をさらなるクロロホルム（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、赤色油を得た。粗赤色油をメタノールで粉砕し、桃色固体を得て、これを減圧下に５０℃で乾燥した。固体を再びメタノールで粉砕し、減圧下に５０℃で乾燥した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0179】

工程５：メチル４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタノエート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（工程４）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモブタノエート（２９１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（６９７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。３回目の洗浄後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下に５０℃で乾燥した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0180】

工程６：４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタン酸
リチウムヒドロキシド（９６５ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）／水（９ｍＬ）中のメチル４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタノエート（工程５）（１．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で大部分除去し、２Ｍ ＨＣｌを使用して残留物をｐＨ１に酸性化した。生じたスラリーを水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下で減量し、白色固体を得て、これを減圧下に５０℃で一晩、さらに乾燥した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１４（１Ｈ，ｖ ｂｒ），７．９５−７．８９（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．０９（２Ｈ，ｔ），１．８２（２Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０２）

【0181】

工程７：３−（１，３−ジメチル−２，４，１０−トリオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化48】

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Ｔ３Ｐ（登録商標）溶液（２．４５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタン酸（工程６）（１．５４ｇ、４．２ｍｍｏｌと仮定する）の溶液に添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。さらなるＴ３Ｐ（登録商標）溶液２．４５ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を３時間後に添加し、さらなる分（１．２４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を４時間後に添加した。反応混合物をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ナトリウムビカーボネート（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（１Ｈ，ｄ），７．７８−７．７２（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６７（１Ｈ，ｔ），４．０１（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．２６（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
工程８：５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イルトリフルオロメタンスルホネート

【化49】

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【0182】

トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２１μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−２，４，１０−トリオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル（工程７）（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１７６μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。溶液を氷浴温度で２時間撹拌し、さらなる分の２，６−ルチジン（８８μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0183】

工程９：３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化50】

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トルエン（１０ｍＬ）中の５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イルトリフルオロメタンスルホネート（工程８）（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）およびカリウムフェノキシド（J. Am. Chem. Soc., 1959, Vol.81, pp 2705-2715、１９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製した。合わせた画分を減圧下で濃縮し、表題生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（１Ｈ，ｄ），７．７５−７．７１（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６０（１Ｈ，ｔ），６．８２（１Ｈ，ｔ），３．８１（２Ｈ，ｔ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．３６（１２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0184】

工程１０：３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化51】

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アセトニトリル／水（１：１、２ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル（工程９）（２０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−ヨード−４−メチルチアゾール（中間体Ｏ）（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびバリウムヒドロキシド（１３７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間および８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧下で除去した。０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１．５〜２．０％ＭｅＯＨで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題生成物を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．８２−７．７４（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６２（１Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｔ），３．９１（２Ｈ，ｔ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｍｕｌｔ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0185】

工程１１：３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化52】

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エタノール／ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル（工程１０）（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温および水素の大気圧で１９時間、１０％活性炭担持白金で水素化した。さらなる分の活性炭担持白金触媒を添加し（１０ｍｇ）、前記のように２４時間水素化を続けた。さらなる分の活性炭担持白金触媒を添加し（６０ｍｇ）、前記のようにさらに１８時間水素化を続けた。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙でろ過し、触媒を除去して、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで十分に洗浄した。ろ液を減圧下で減量した。粗物質をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）中に再溶解し、溶液を脱気して、１０％活性炭担持白金（６０ｍｇ）を添加した。混合物を室温および水素の大気圧で２０時間水素化した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙でろ過し、触媒を除去して、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで十分に洗浄した。ろ液を減圧下で減量した。０．５〜１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、黄色の油性残留物を得た。ジエチルエーテルを残留物に添加し、減圧下で除去して、白色固体を得、これを減圧下に５０℃で乾燥した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１−７．７０（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），６．８１（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．９３（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０２）
３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリルをこれらの条件下でキラル分離によって精製し、以下に列挙する化合物を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０μｍ

【0186】

実施例９．１：３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１
ＳＦＣ保持時間 ４．０９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
１００％ｅｅ

【0187】

実施例９．２：
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イル）ベンゾニトリル

【化53】

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表題化合物を、２−ヨード−４−メチルチアゾール（工程１０）を３−ブロモベンゾニトリルに置き換えることによって実施例９と同様にして調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８−７．４４（７Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３２−７．２４（２Ｈ，ｍｕｌｔ），４．９１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．８０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．１０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．８５−１．７０（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１１．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0188】

実施例１０．０
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化54】

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工程１：（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（１．１５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ベンジルカルバゼート（市販品）（２．８３ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２６ｍｌ、１０．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中で合わせ、混合物を１５分間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を水とＤＣＭに分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏで粉砕し、沈殿が生じるまで氷中で冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，９Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），ｏｔｈｅｒ ３Ｈ ｓｉｎｇｌｅｔ ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｂｙ ｗａｔｅｒ ｓｉｇｎａｌ．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．００分；ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）

【0189】

工程２：（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
３−ブロモプロパン−１−オール（０．６４５ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（工程１）（２．２２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２７６ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．１０２ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を６０℃に加熱し、４０分間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄して、ナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を白色の泡として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｏｂｓｃｕｒｅｄ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９８分；ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）．

【0190】

工程３：３−［ベンジルオキシカルボニル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミノ］−プロピオン酸
テトラプロピルアンモニウムパールテネート（０．１５２ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍｌ）中の（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（工程２）（２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンオキシド一水和物（市販品）（２．９２ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をイソプロパノール（５０ｍＬ）でクエンチングし、２０分間撹拌した。次に混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ、次いで１％酢酸／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５−７．３０（ｍ，１０Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９８分；ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）

【0191】

工程４：１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン
３−［ベンジルオキシカルボニル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アミノ］−プロピオン酸（工程３）（１．０９ｇ、２．２８８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（３ｇ、２．２８８ｍｍｏｌ）を１００℃（ブロック温度）で３０分間一緒に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、残留物を最小容量の水に溶解した。２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を緩やかに添加して混合物を塩基性にし、クロロホルム（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．８３分；ＥＳ＋ ｍ／ｚイオンは明確でない［Ｍ＋Ｈ］^＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）。

【0192】

工程５：トリフルオロ−メタンスルホン酸５，７−ジメチル−６，８−ジオキソ−９−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，５，７，９ａ−テトラアザ−フルオレン−４−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５４ｍｌ、１．５０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン（工程４）（２２２ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（市販品）（０．１５９ｍｌ、１．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で緩やかに添加し、混合物を１．７５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０７分；ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９９．３［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］^＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）

【0193】

工程６：１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
トリフルオロ−メタンスルホン酸５，７−ジメチル−６，８−ジオキソ−９−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，５，７，９ａ−テトラアザ−フルオレン−４−イルエステル（工程５）（２８０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．６０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、銅ヨージド（１１．６８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および４−メチル−２−トリブチルスタンナニル−チアゾール（中間体Ｊ）（４．４５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中で合わせ、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４４．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を希ＮＨ_４ＯＨ（水溶液）、１Ｍ ＫＦ（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって残留物を精製し、表題化合物を粗淡褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９７分；ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）。

【0194】

工程７：１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程６）（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、１０重量％活性炭担持パラジウム（２６．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびアンモニウムホルメート（１５６ｍｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で合わせ、混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ物質）カートリッジ（１０ｇ）でろ過して、残留物を多量のＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、固体をろ過によって収集した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、粗物質を得て、これを、以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製した：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
勾配：０．０分〜０．５分 ３０％Ｂ ３０ｍＬ／分、０．５〜１．０分 ３０％Ｂ ３０〜５０ｍＬ／分、１．０〜７．２５分 ３０〜７０％Ｂ ５０ｍＬ／分、７．２５〜７．３ ７０〜９８％Ｂ ５０ｍＬ／分、７．３〜８．３分 ９８％Ｂ ５０ｍＬ／分、８．３〜８．５分 ９８〜３０％Ｂ ５０ｍＬ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
流速：１０ｍＬ／分
注入量：２００μｌ
表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６２−７．５７（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．５２−７．４３（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．９６（１Ｈ，ｄ），５．５３（１Ｈ，ｄｄ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｄ），２．５０−２．４２（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９３分；ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）。
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ；
移動相：５０％ＭｅＯＨと０．１％ＤＥＡ／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍＬ／分

【0195】

実施例１０．１：１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
ＳＦＣ保持時間＝２．７６分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．００分；ＭＳ ４０８．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（２Ｈ，ｄ），７．５１−７．３９（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ），５．０９（１Ｈ，ｔ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｄ），２．３６（１Ｈ，ｍ）．

【0196】

実施例１０．２：
５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化55】

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表題化合物を、中間体Ｃを適切な出発化合物（工程２において適切な３−クロロ−ベンゾイルクロリドを使用して中間体Ｃと同様の方法によって調製した）に置き換えることによって実施例１０と同様にして調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０２）

【0197】

実施例１１．０
１，３−ジメチル−９−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化56】

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【0198】

工程１：メチル３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパノエート
ＥｔＯＨ（６３．６ｍＬ）中の５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（３ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、βアラニンメチルエステルヒドロクロリド（１．２４２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４８０ｍＬ、１７．８０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射を用いて１００℃に９０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈し、水および０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機部分を相分離カートリッジに通すことによって乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９８分；ＭＳ ３４２．６［Ｍ＋Ｈ］；（方法：２ｍｉｎｌｏｗｐＨ）

【0199】

工程２：３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン酸
ＴＨＦ（３３．９ｍＬ）／水（３３．９ｍＬ）中のメチル３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパノエート（工程２）（３．２４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の混合物およびＬｉＯＨ（２．２７３ｇ、９５ｍｍｏｌ）を５０℃に１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。次に有機物を水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。水性抽出物を合わせ、５Ｍ ＨＣｌでｐＨを約ｐＨ３に調整した。生じた沈殿物を、吸引ろ過を用いて単離した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．８７分；ＭＳ ３２８．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（５Ｈ，ｍｕｌｔ），７．００（１Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｔ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．

【0200】

工程３：１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４，９（３Ｈ）−トリオン
ＤＭＦ中５０％の３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン酸（工程２）（２．１１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（４．３４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を１００℃に一晩加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、吸引ろ過を用いて沈殿物を単離した。単離した橙色固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空炉中５０℃で乾燥した。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．５４（３Ｈ，ｍｕｌｔ），４．３４（２Ｈ，ｔ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９６分；ＭＳ ３１０．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0201】

工程４：１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４，９（３Ｈ）−トリオン（工程３）（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１１３ｍｌ、０．９７０ｍｍｏｌ）を窒素下で合わせ、次に氷浴中で０℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１９ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で３５分間撹拌し、その後水１０ｍｌでクエンチングした。水性物質をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、相分離カートリッジに通すことによって乾燥した。粗生成物を減圧下で濃縮した。粗生成物を４０ｇシリカカートリッジに負荷し、生成物を３５％ＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサンで溶出した。関連画分を合わせ、濃縮して、黄色のガムを得た。ジエチルエーテルをガムに添加し、混合物をもう一度濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．２９分；ＭＳ ４４３．２ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）
^１Ｈ ＮＭＲ：ａｖ７０４３１（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７６（２Ｈ，ｄ），７．４９（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．３６（１Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｄ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６６．３（ＣＦ_３）．

【0202】

工程５：１，３−ジメチル−９−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（工程４）（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．３１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、リチウムブロミド（３９．４ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のトリブチル（５−メチルフラン−２−イル）スタンナン（１６８ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−１１８（１４．７７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を１０分間加熱還流した。反応混合物をガラスろ紙でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を最小量のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１２ｇシリカカートリッジに負荷して、イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出した。所望生成物を３０％ＥｔＯＡｃで溶出した。関連画分を合わせ、濃縮して、黄色固体を得た。単離した固体をＥｔ_２Ｏ中に懸濁し、固体をろ過して、表題生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．３０分；ＭＳ ３７４．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｔ），６．４４（１Ｈ，ｄ），６．１６（１Ｈ，ｔ），６．０９（１Ｈ，ｄ），４．７１（２Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．

【0203】

工程６：１，３−ジメチル−９−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
アンモニウムホルメート（４５．６ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−９−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（工程５）（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７．６９ｍｇ、７．２３μｍｏｌ）の混合物とドライアイスの小片にエタノール（１４４６μＬ）を添加した。反応混合物を６０℃に２５分間加熱し、ＲＴで一晩静置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ガラスろ紙でろ過した。ろ液を水で洗浄し、有機物を収集して、相分離カートリッジに通すことによって乾燥した。有機物を減圧下で濃縮した。粗生成物を４ｇシリカカートリッジに負荷し、ＩＳＣＯを用いて精製した。生成物をイソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（２Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｔ），５．８９（２Ｈ，ｍｕｌｔ），４．６６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．０６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：２５％ＭｅＯＨと０．１％ＤＥＡ／７５％ＣＯ_２
流速：１０ｍＬ／分

【0204】

実施例１１．１：１，３−ジメチル−９−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
ＳＦＣ保持時間＝５．８３分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．２３分；ＭＳ ３７６．９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｔ），５．８９（２Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．０６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．

【0205】

実施例１２．０
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化57】

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工程１：６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（６７０ｍｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（０．２３１ｍｌ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５４ｍｌ、３．９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中で合わせ、１５分間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと希ＨＣｌ（水溶液）に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ Ｒｔ ０．７６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３０．３ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0206】

工程２：６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程１）（１．６６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６８６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６２ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＳ−Ｃｌ（０．８３６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＲＴで一晩撹拌した。さらなるＴＢＳ−Ｃｌ（０．８３６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）およびブライン（３×）で洗浄した。有機相をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に再溶解し、シリカ上に蒸発させた。シリカを２５ｇシリカカートリッジに載せ、系を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、粘着性黄色固体を得た。固体をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ Ｒｔ １．３７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４４．４ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0207】

工程３：１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イルメタンスルホネート
ＤＣＥ（２０ｍｌ）中の６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程２）（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５７ｍｌ、１１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８９ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。固体Ｋ_２ＣＯ_３を反応混合物に添加し、次にこれを水で希釈して、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油として得、これをさらに精製することなく使用した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0208】

工程４：Ｓ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）エタンチオエート
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イルメタンスルホネート（工程３）（１．３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をカリウムチオアセテート（１．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を７０℃で７時間およびＲＴで３日間撹拌した。混合物を７０℃で一晩加熱し、ＲＴに冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブライン（×３）で洗浄して、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１；

【0209】

工程５：６−（３−ヒドロキシ−２−メルカプトプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中のＳ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）エタンチオエート（工程４）（１．６２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（０．６１ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を水中のＴＦＡ（２０ｍｌ、５０％）に緩やかに添加した。生じた固体をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。生じた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、油を得た。この油を最小容量のＤＣＭ中に溶解し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ、１２ｇ、液体負荷、イソヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃによって精製して、表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９０、０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１；

【0210】

工程６：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
６−（３−ヒドロキシ−２−メルカプトプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程５）（２７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル（２〜５ｍＬ）に添加した。バイアルにトルエン（３ｍｌ）、次いでビスマストリフラート（４８．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および５−メチルフラン−２−カルボアルデヒド（１１２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次にバイアルを密封し、マイクロ波反応器中で１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で減量し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水を添加し、層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、油を得た。この油を最小容量のＤＣＭ中に再溶解し、シリカに負荷した。イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出する、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ、２４ｇシリカによって精製し、表題化合物のジアステレオマー混合物（実施例１２．０）を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１；

【0211】

超臨界流体クロマトグラフィによるジアステレオマー混合物（工程６）のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：３０％メタノール／７０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
装置：Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ１
試料濃度：エタノール２ｍｌ＋ＴＨＦ １ｍｌ中１１１ｍｇ（３７ｍｇ／ｍｌ）

【0212】

実施例１２ａ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体１
ＳＦＣ保持時間＝５．８０分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４−７．４１（５Ｈ，ｍ）；６．１５（１Ｈ，ｄ）；６．１２（１Ｈ，ｄ）；５．７８（１Ｈ，ｓ）；４．４１（１Ｈ，ｄｄ）；４．２１（１Ｈ，ｄｄ）；３．６６（３Ｈ，ｓ）；３．４７−３．３６（５Ｈ，ｍ）；３．２３−３．１７（１Ｈ，ｍ）．

【0213】

実施例１２ｂ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体２
ＳＦＣ保持時間＝４．８４分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５−７．４３（５Ｈ，ｍ）；６．１４（１Ｈ，ｄ）；６．１１（１Ｈ，ｄ）；５．７９（１Ｈ，ｓ）；４．４９（１Ｈ，ｄｄ）；３．９７（１Ｈ，ｄｄ）；３．７１（２Ｈ，ｄ）；３．６７（３Ｈ，ｓ）；３．５７−３．５１（１Ｈ，ｍ）；３．３７（３Ｈ，ｓ）．

【0214】

以下も単離した：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体３
ＳＦＣ保持時間＝３．９８分
および１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体４
ＳＦＣ保持時間＝５．８０分

【0215】

実施例１２．１ａ、１２．１ｂ、１２．１ｃおよび１２．１ｄ：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン、
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン、
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンおよび
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化58-1】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン、
または

【化58-2】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン、

【化58-3】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化58-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【0216】

工程１：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメチルスルホン酸無水物（７．０３ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１２６ｍＬ）中のソルケタール（４．７０ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５．７３ｍｌ、４９．２ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間かけて滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離して、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を粗物質として得、これを直接使用した。

【0217】

工程２：６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ナトリウムヒドリド（鉱油中６０％）（２３４ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２８．１ｍＬ）中の５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｎｆ）（１０００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（１３２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。溶液を室温に温め、２０分間撹拌して、次に０℃に再冷却した。（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｓｂ）（１５４７ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を赤色／褐色無定形固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２０分 ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．３（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0218】

工程３：６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ）（９２ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５．１ｍＬ）中の６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（７．１５ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）および水（６．６５ｇ、３６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ０．８５分 ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．３（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨＶ０３）

【0219】

工程４：６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６９５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３．９７ｍＬ）中の６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．８２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５７１ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５１２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に１０％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．５２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６２．４（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0220】

工程５：１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イルメタンスルホネート
１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物（０．６７９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、０℃で１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４４ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）および６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．６ｇ、１．３００ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌して、次に水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．５２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４０．６（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0221】

工程６：（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）エタンチオエート
ＤＭＦ（４９６４μＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イルメタンスルホネート（７０５ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）およびカリウムチオアセテート（７０９ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で４時間加熱した。さらなる分のカリウムチオアセテート（７０９ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を必要に応じて添加し、反応を完了させた。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．７３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２０．４（２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0222】

工程７：６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メルカプトプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ナトリウムボロヒドリド（７４．３ｍｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）を、０℃でエタノール（６５４２μＬ）中の（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）エタンチオエート（３４０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を０℃にて１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でクエンチングし、１０分間撹拌して、次にＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．６８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７８．３（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0223】

工程８：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
トリフルオロ酢酸（１６１μｌ、２．０９４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０９４μＬ）中のビスマストリフラート（４１．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、５−クロロフラン−２−カルボアルデヒド（３０．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メルカプトプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７６．１（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）
ジアステレオマー混合物を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、列挙される単一ジアステレオマー化合物を得た。
分離条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0224】

実施例１２．１ａ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１、Ｒｔ＝４．４１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．５５−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２０（３Ｈ，ｍ），６．２５−６．２１（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．２１（６Ｈ，ｍ），３．２０−３．１０（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７６．１（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0225】

実施例１２．１ｂ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２、Ｒｔ＝２．５３分を、以下の条件下でＳＦＣによってさらに精製した；
カラム：２連結Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：３０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／７０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
Ｒｔ＝２３．６３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２２（３Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ），６．２５（１Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．８９−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．３０（１０Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７６．２（２ｍｉｎｌｏｗｐＨＶ０３）

【0226】

実施例１２．１ｃ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー３、Ｒｔ＝３．５６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）．７．５５−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２０（３Ｈ，ｍ），６．２５−６．２１（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．２１（６Ｈ，ｍ），３．２０−３．１０（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７６．２（２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0227】

実施例１２．１ｄ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー４、Ｒｔ＝４．４３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２２（３Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ），６．２５（１Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．８９−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．３０（１０Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７６．２（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0228】

以下に列挙する実施例は、工程２（実施例１２．４ａから１２．４ｃを除く）における５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｎｆ）を、工程８における３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９、工程４）および適切なアルデヒド（市販品または本明細書で述べる中間体のいずれか）に置き換えることにより、実施例１２ａから１２ｄと同様の方法で調製した。ジアステレオマー混合物を列挙される条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を得た。

【0229】

実施例１２．２ａから１２．２ｃ：
３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化59-1】

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３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化59-2】

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３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化59-3】

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３−（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化59-4】

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３−（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル 分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：３５％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／６５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0230】

実施例１２．２ａ：３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー１を以下の条件下でさらに精製した：
カラム：２×Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ−Ｃ２連結、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
Ｒｔ＝２７．６７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８２−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６０（１Ｈ，ｍ），６．１５（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ），５．７９（１Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ），４．２２−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８３．３（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0231】

実施例１２．２ｂ：３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー２
Ｒｔ＝３．０４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５−７．６０（１Ｈ，ｍ），６．１５（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ），５．７９（１Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ），４．２２−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８３．３（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0232】

実施例１２．２ｃ：３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー３、Ｒｔ＝６．４７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８０−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６０（１Ｈ，ｍ），６．１７−６．１４（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），４．４１−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３１（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８３．２（２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0233】

実施例１２．３ａから１２．３ｄ：
３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化60-1】

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３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化60-2】

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３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化60-3】

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３−（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化60-4】

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３−（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３４．６℃
移動相：２２％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／７８％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0234】

実施例１２．３ａ：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー１、Ｒｔ＝１６．３７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．６３（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ），３．９８−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．０−２．９０（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５００．２（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0235】

実施例１２．３ｂ：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー２、Ｒｔ＝１１．３７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．２３−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５００．５（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0236】

実施例１２．３ｃ：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー３、Ｒｔ＝１４．４８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．２３−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５００．２（２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0237】

実施例１２．３ｄ：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー４、Ｒｔ＝１４．４８分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５００．２（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．６３（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ），３．９８−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．０−２．９０（１Ｈ，ｍ）

【0238】

実施例１２．４ａ〜１２．４ｃ：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド ［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化61-1】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化61-2】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化61-3】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化61-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド ［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：４５％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／５５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0239】

実施例１２．４ａ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１ Ｒｔ＝６．９９分を、以下の条件下でさらに精製した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：３０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／７０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
Ｒｔ＝１２．８８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．０５−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．０４−２．９５（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．２（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0240】

実施例１２．４ｂ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
Ｒｔ＝１３．８５分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．１（２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．δ ７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），５．２３−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．４２（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．４８（３Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｍ）

【0241】

実施例１２．４ｃ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー３
Ｒｔ＝８．６９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．０５−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．０４−２．９５（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．１（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0242】

実施例１３：
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化62】

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【0243】

工程１：リチウム４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタノエート
リチウムヒドロキシド一水和物（１．１５８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９９ｍｌ）および水（３２．９ｍｌ）中のメチル４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタノエート（実施例９、工程５）（１０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を２時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９４分；［Ｍ−Ｌｉ＋Ｈ］^＋３６７．４；（方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0244】

工程２：４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド
Ｔ３Ｐ（登録商標）（３１．３ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２６３ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．７０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８．３９ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）およびリチウム４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタノエート（９．８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温で４０分間撹拌し、水（２５０ｍＬ）でクエンチングした。生じた沈殿物を減圧下でろ過によって収集し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０．５（２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）

【0245】

工程３：３−（６−（４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−オキソブチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．０６７ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２４．４２ｍＬ）中の４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（１ｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｑ、工程２）（０．５３３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。さらなる分のイソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．０６７ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃でさらに３０分撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。メタノールで粉砕し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６８．４ ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３。

【0246】

工程４：３−（６−（４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ナトリウムボロヒドリド（０．６０６ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）を、０℃でエタノール（５３．４ｍＬ）中の３−（６−（４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−オキソブチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（２．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、水（２５ｍＬ）でクエンチングして、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７０．４（２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０３）。

【0247】

工程５：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．９５ｍｌ、２３．４１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＤＣＭ（２１３ｍＬ）中の３−（６−（４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（５ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５６ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液） （１００ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗ラセミ３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０−７．７２（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６３（１Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．０５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．７９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４４（６Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．９８−１．８４（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５２．４（Ｃｌ同位体）（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ化合物のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、以下に列挙する化合物を得た：

【0248】

実施例１３ａ：
（Ｒ）−３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化63】

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カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
エナンチオマー（Ｒ）−３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル Ｒｔ＝５．４８分
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．００（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．９８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．９０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．８４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．６８（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５２．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
他方のエナンチオマー（Ｓ）はＲｔ＝４．５４分で単離した。

【0249】

以下の実施例の化合物を、適切な出発物質（工程３において適切なハロ化合物を使用してメチル４−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタノエート（実施例９、工程５）と類似の方法によって調製した）から、実施例１３および１３ａと同様の方法によって調製した。ラセミ化合物を、記載されている条件に従ってＳＦＣクロマトグラフィによって分割した。

【0250】

実施例１３．１：
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化64】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），５．５０−５．３８（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｔｄ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｄ），１．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６４．４／４６６．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）。

【0251】

実施例１３．１ａ
（Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化65-1】

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（Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化65-2】

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（Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ−Ｃ４、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0252】

実施例１３．１ａ：
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１：Ｒｔ＝３．２５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ），５．３６（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔｄ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｓ），１．６９（１Ｈ，ｏｂｓ ｑ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６４．３／４６６．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
２番目のエナンチオマーをＲｔ＝４．２０分で単離した。

【0253】

実施例１３．２：
１，３−ジメチル−５，１０−ビス（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化66】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．６０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．０１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３２（６Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．８６（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２８．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0254】

実施例１３．３：
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化67】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．２６（５Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．６７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．２４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．０４−１．８９（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３０分；［Ｍ＋Ｈ］^＋４３３．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）。

【0255】

実施例１３．３ａ：
（Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化68-1】

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【化68-2】

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カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４５％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／５５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：２２０ｎｍ
実施例１３．３ａ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１ Ｒｔ＝４．３４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ），４．７１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．０８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．０２−１．８２（２Ｈ，ｍｕｌｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４８．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）．
２番目のエナンチオマーをＲｔ＝６．３８分で単離した。

【0256】

実施例１３．４：
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化69】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ），３．８７（１Ｈ，ｔｄ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｄ），２．２５（１Ｈ，ｔ），１．８７（１Ｈ，ｄ），１．６８（１Ｈ，ｑ）．
ＬＣＭＳ Ｒｔ １．２４分 ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0257】

実施例１３．４ａ：
（Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化70-1】

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（Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化70-2】

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（Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ×５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
実施例１３．４ａ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１：Ｒｔ＝３．８２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｔｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４８．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０４）
２番目のエナンチオマーをＲｔ＝４．９１分で単離した。

【0258】

実施例１４：
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化71-1】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化71-2】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化71-3】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化71-4】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
メタンスルホン酸無水物（６０．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１６ｍｌ）中の１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（実施例１２．０）（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０４１ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＴＨＦ（６ｍｌ）中に再溶解した。ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間、３５℃で１６時間、５５℃で６時間、再び室温で３日間、次に５５℃で４時間撹拌し、最後にマイクロ波照射下に８０℃で２０分間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭおよびメタノール中に再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カラムを最初にメタノール／ＤＣＭ（１：１、５０ｍｌ）で洗浄し、次に３．５Ｍ ＮＨ_３／メタノール（５０ｍｌ）で溶出した。塩基性溶離液を減圧下で蒸発させ、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．７５および０．７８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
ジアステレオマーを以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ ２５０×１０ｍｍ ５μｍ ３５℃
移動相：２０％メタノール＋０．１％ＤＥＡ／８０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0259】

実施例１４ａ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体１
Ｒｔ＝４．８５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５０−７．４４（５Ｈ，ｍ）；６．４３（１Ｈ，ｄ）；６．２６（１Ｈ，ｄ）；６．１４（１Ｈ，ｓ）；４．１６−４．０６（２Ｈ，ｍ）；３．５２−３．４７（４Ｈ，ｓ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）；２．０２（２Ｈ，ｄｄ）；１．９４（６Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．８４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0260】

実施例１４ｂ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体２
Ｒｔ＝６．８８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５０−７．４３（５Ｈ，ｍ）；６．４２（１Ｈ，ｄ）；６．３２（１Ｈ，ｄ）；６．１５（１Ｈ，ｓ）；４．３５（１Ｈ，ｄｄ）；３．７０（１Ｈ，ｄｄ）；３．６４−３．５５（１Ｈ，ｍ）；３．５３（３Ｈ，ｓ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）；２．３８（２Ｈ，ｄｄ）；２．０６（６Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．８１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0261】

実施例１５：
（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化72-1】

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（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化72-2】

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（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【0262】

工程１：エチル２−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＦＡ（０．８５８ｍｌ、１１．１４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．４ｍｌ）中のエチル２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（中間体ＧＢ）（４７３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１１９ｍｌ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびビスマストリフラート（２４４ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７３（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｄｔ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．３／５０９．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0263】

工程２：ｒａｃ−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ナトリウムボロヒドリド（４５．１ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）を、０℃でエタノール（７．５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）中のエチル２−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（３０２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびリチウムクロリド（５０．５ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温に温め、７時間撹拌した。さらなる分のリチウムクロリド（５０．５ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）およびナトリウムボロヒドリド（４５．１ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）溶液（５０ｍｌ）でクエンチングし、水（２０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６８（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄ），５．４０（１Ｈ，ｔ），４．６５（２ｈ，ｄ），４．５４（１Ｈ，ｄｔ），４．３８（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．０３−２．９６（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６５．３／４６７．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0264】

工程３：（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ラセミ１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの分離を以下の条件下で実施し、表題化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１または（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
Ｒｔ＝６．７３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６８（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ），５．３９（１Ｈ，ｔ），４．６５（２Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｄｔ），４．３８（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．０４−２．９６（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６５．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｅ．ｅ．
他方のエナンチオマーをＲｔ＝５．０７分で単離した。
以下の実施例の化合物を、中間体ＧＢ（工程１）を適切な出発化合物（中間体Ｆおよび適切なハロ化合物から中間体ＧＢと同様の方法によって調製した）および市販のアルデヒドに置き換えることによって実施例１５（工程１および２）と同様にして調製した。

【0265】

実施例１５．１：
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化73】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３７９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ），４．７２−４．６０（３Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．０２（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８２．０（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0266】

実施例１５．２：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化74】

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ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７２．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（１Ｈ，ｔ），６．９９（２Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｄ），５．９３（１Ｈ，ｄ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１０（３Ｈ，ｍｕｌｔ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．４５（３Ｈ，ｔ）

【0267】

実施例１５．３：
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化75】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３９（１Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．０１−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５５．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0268】

実施例１５．４：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化76】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３８（１Ｈ，ｔ），７．０２（３Ｈ，ｏｂｓ ｔ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．１５−６．１１（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｔ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．９２（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５８．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0269】

実施例１５．５：
１０−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化77】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８０（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．３７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｍｕｌｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１３分［Ｍ＋Ｈ］^＋４４９．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0270】

実施例１５．６：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化78】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．０９（１Ｈ，ｄ），５．９６（１Ｈ，ｄ），５．７１（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．４６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８９（１Ｈ，ｍｕｌｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３２．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0271】

実施例１５．７：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化79】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），６．００（１Ｈ，ｍｕｌｔ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．２５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．０２（１Ｈ，ｍｕｌｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．７６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３２．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0272】

実施例１５．８：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化80】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ），５．９２（１Ｈ，ｄ），５．７１（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ）４．０１（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．８０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３０．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０２）

【0273】

実施例１５．９：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化81】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１２（１Ｈ，ｄ），５．９７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．６０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．９７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．７１（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６５．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0274】

実施例１５．１０：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化82】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋５ ｄｒｏｐｓ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６８（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ），６．０９（１Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄｔ），４．３５（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｔ），２．２９（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３３．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
以下の実施例の化合物を、中間体ＧＢ（工程１）を適切な出発化合物（中間体Ｆおよび適切なハロ化合物から出発して中間体ＧＢと同様の方法によって調製した）および市販のアルデヒドに置き換えることにより、実施例１５ａおよび１５ｂと同様にして調製した。生じたラセミ化合物をＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、単一エナンチオマーを得た。

【0275】

実施例１５．１１：
（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化83-1】

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（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化83-2】

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（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×１０ｍｍ ５μｍ ３５．１℃
溶離液：５０％ＭｅＯＨ／５０％超臨界ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１ Ｒｔ＝７．６７分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３２．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｄ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ），４．４４（１Ｈ，ｄｔ），４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．００−２．９４（２Ｈ，ｍ）

【0276】

実施例１５．１２：
（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化84-1】

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（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化84-2】

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（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３、１５０×２．１ｍｍ ３μｍ ４０℃
溶離液：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２
流速：０．４ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１ Ｒｔ＝６．８５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（１Ｈ，ｔ），６．９８（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．１０（１Ｈ，ｄ），５．９３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．３２（４Ｈ，ｍｕｌｔ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．４５（３Ｈ，ｔ）

【0277】

実施例１５．１３：
（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化85-1】

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（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化85-2】

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（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×１０ｍｍ ５μｍ ３４．８℃
移動相：３５％メタノール／６５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０〜２６０ｎｍ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１ Ｒｔ＝５．４０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３８（１Ｈ，ｔｄ），７．０７−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．１６−６．１０（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｔ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．９８−−２．９２（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５８．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0278】

実施例１５．１４：
（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化86-1】

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（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化86-2】

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（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１ Ｒｔ＝６．６４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．４２（１Ｈ，ｄ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ），４．５５（１Ｈ，ｄｔ），４．２７（１Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｄｔ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３４．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0279】

実施例１５：１５
（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化87-1】

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（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化87-2】

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（Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化87-3】

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（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化87-4】

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（Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：３０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／７０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体１ Ｒｔ＝５．７２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６４（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｔ），４．４１（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．０５−２．９５（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９５．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0280】

実施例１５．１６：
（Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化88-1】

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（Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化88-2】

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（Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５．１℃
移動相：５０％ＭｅＯＨ／５０％ＣＯ_２
流速：１５ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１ Ｒｔ＝４．４０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｔ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８２．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0281】

実施例１６：
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化89】

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工程１：３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
イソプロピルマグネシウムブロミド溶液（２．９Ｍ、３．０３ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパノエート（実施例１１．０、工程１）（１．５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）および市販のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．５１４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に緩やかに添加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。さらなる分のイソプロピルマグネシウムブロミド溶液（２．９Ｍ、３．０３ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、混合物をさらに６０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１〜８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７１．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７−７．２９（５Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ）．

【0282】

工程２：６−（３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−オキソプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（１．３Ｍ、２．９３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（４７０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｑ）（２５２ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２９分；［Ｍ＋Ｈ］^＋４２９．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0283】

工程３：６−（３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ナトリウムボロヒドリド（４１５ｍｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の６−（３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−オキソプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（４７０ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチングし、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６−７．４３（５Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０６（１Ｈ，ｓ），（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．２４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．１４（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0284】

工程４：９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５７６ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６−（３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（４９０ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９２ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。さらなる分のトリエチルアミン（０．７９２ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５７６ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加して、反応を完了させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。以下の条件下で質量指定ＨＰＬＣ（mass-directed HPLC）によって精製し、表題化合物を得た。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ＝水中０．１％ＤＥＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ＤＥＡ
勾配：
０．０〜０．５分：３０％Ｂ ３０ｍＬ／分
０．５〜１．０分：３０％Ｂ ３０〜５０ｍＬ／分
１．０〜７．２分：３０〜７０％Ｂ
７．２〜７．３分：７０〜９８％Ｂ
７．３〜９．４分：９８％Ｂ
９．４〜９．５分：３０％Ｂ ５０ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（２Ｈ，ｄ），７．４９（２Ｈ，ｔ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．０６（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．２１（１Ｈ，ｄｄｄ），４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４０（６Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ ｓ），３．１２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄｄ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２７分；［Ｍ＋Ｈ］^＋４１３．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0285】

実施例１６ａ：
（Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化90-1】

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（Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化90-2】

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（Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
以下の条件下での超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（実施例１６）のキラル分離によって表題化合物を得た；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0286】

実施例１６ａ：９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１ Ｒｔ＝３．６８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｔ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．０６（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ），４．２１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４０（６Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ ｓ），３．１２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８８１（１Ｈ，ｄｄ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１３．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
２番目のエナンチオマーをＲｔ＝５．７０分で単離した。
以下の実施例は、工程２における２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｑ）を２−ヨード−４−メチルチアゾール（中間体Ｏ）に置き換えることにより、実施例１６および１６ａと同様にして調製した。

【0287】

実施例１６．１：
１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化91】

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ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１９分 ［Ｍ＋Ｈ］３９３．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（２Ｈ，ｄ），７．５６−７．４１（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０３（１Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１７（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．９４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６５（３Ｈ，ｓ）

【0288】

実施例１６．１ａ：
（Ｒ）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化92-1】

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（Ｒ）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化92-2】

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（Ｓ）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｍｍ×１０ｍｍ×５μｍ ３５℃
移動相：４０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ含有）／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0289】

実施例１６．１ａ：１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー Ｒｔ＝４．０１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（２Ｈ，ｄ），７．４９（２Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９３．３ ｍ／ｚ（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
２番目のエナンチオマーをＲｔ＝５．５２分で単離した。

【0290】

実施例１７：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化93-1】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化93-2】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化93-3】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化93-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
工程１：２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）オキシラン
ｐ−メトキシベンジルクロリド（２．３２６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２５ｍＬ）中のナトリウムヒドリド（鉱油中６０％分散、０．５９４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に緩やかに添加し、混合物を２５分間撹拌した。次にグリシドール（１ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下し、混合物を室温に温めて、３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０５分 ［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．８（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0291】

工程２：２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チイラン
チオ尿素（０．９３５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）オキシラン（１．０８４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌して、次に減圧下で蒸発させた。０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２９分 ［Ｍ−Ｈ］⁻２０９．０（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0292】

工程３：（１−クロロ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）プロパン−２−イル）（トリチル）スルファン
２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チイラン（４９６ｍｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリチルクロリド（５９８ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、粗物質を得て、これをメタノールで粉砕し、表題化合物を得た。

【0293】

工程４：６−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（トリチルチオ）プロピル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
カリウムヨージド（９．８０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中の１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｎｄ）（８１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、（１−クロロ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）プロパン−２−イル）（トリチル）スルファン（１５８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（１９１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）とエチルアセテート（２０ｍｌ）に分配し、相を分離して、水相をエチルアセテート（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．８２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋７２９．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0294】

工程５：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
トリフルオロ酢酸（０．１５５ｍｌ、２．０１７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）中の６−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（トリチルチオ）プロピル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（９８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、５−クロロフラン−２−カルボアルデヒド（１９．３０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびビスマストリフラート（４４．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなる分の５−クロロフラン−２−カルボアルデヒド（２６ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍｌ）で洗浄して、疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題ラセミ化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0295】

ラセミ化合物を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を単一エナンチオマーとして得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４５％メタノール／５５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
ＳＦＣ Ｒｔ＝４．６８分
１Ｈ ＮＭＲ１（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0296】

以下に列挙する実施例は、１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程４）（中間体Ｎｄ）を、適切な出発物質（適切なハロ化合物を使用して中間体Ｎｄと同様の方法で調製した）に置き換えることにより、実施例１７と同様の方法で調製した。ジアステレオマーをＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を得た。

【0297】

実施例１７．１：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化94-1】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化94-2】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化94-3】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化94-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体１
Ｒｔ＝４．２８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８２（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．２０（１Ｈ，ｄ），６．１５（１Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．１６（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６２．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0298】

実施例１７．２：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化95-1】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化95-2】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化95-3】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化95-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体１
Ｒｔ＝４．６９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．０（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0299】

実施例１８：
９，９−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化96】

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工程１：９，９−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の市販のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．７７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のマンガン（ＩＩ）ブロミド（１．８９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン（中間体Ｌ、工程１）（７５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下し、次いでカリウムヘキサメチルジシラジド溶液（１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−６０℃で２時間および室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１５０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。以下の条件を用いて質量指定ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ＝水中０．１％ギ酸、Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸
溶出勾配：
０．０〜０．５分：３０％Ｂ ３０ｍＬ／分
０．５〜１．０分：３０％Ｂ ３０〜５０ｍＬ／分
１．０〜７．２分：３０〜７０％Ｂ、７．２〜７．３分：７０〜９８％Ｂ、７．３〜９．４分：９８％Ｂ
９．４〜９．５分：３０％Ｂ ５０ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３１−７．１６（３Ｈ，ｍｕｌｔ），４．２１（２Ｈ，ｔ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０８．７，−１１０．９．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７８．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0300】

工程２：９，９−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ナトリウムボロヒドリド（７．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の９，９−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（６×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２４−７．１２（３Ｈ，ｍｕｌｔ），５．２９（１Ｈ，ｔ），４．２０−４．１３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．９７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．６９（２Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３４（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８０．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0301】

工程３：９，９−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
金（ＩＩＩ）クロリド（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の９，９−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−メチルフラン（１５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解して、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。以下の条件を用いて質量指定ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ＝水中０．１％ギ酸、Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸
溶出勾配：
０．０〜０．５分：４０％Ｂ ３０ｍＬ／分
０．５〜１．０分：４０％Ｂ ３０〜５０ｍＬ／分
１．０〜７．２分：４０〜８０％Ｂ、７．２〜７．３分：８０〜９８％Ｂ、７．３〜９．４分：９８％Ｂ
９．４〜９．５分：４０％Ｂ ５０ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．１６（２Ｈ，ｍｕｌｔ），５．９４（１Ｈ，ｄ），５．９０（１Ｈ，ｄ），５．０４（１Ｈ，ｔ），４．２３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．９９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３３−２．２３（４Ｈ，ｍｕｌｔ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−９９．９，−１１２．３．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４４．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0302】

実施例１９：
（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド ［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化97-1】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化97-2】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド ［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化97-3】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化97-4】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
工程１：２−（チイラン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン
チオ尿素（１．８７３ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中のＮ−（２，３−エポキシプロピル）フタルイミド（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍｌ）で希釈し、エチルアセテート（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋２２０．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0303】

工程２：２−（３−ブロモ−２−（トリチルチオ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
トリチルブロミド（１１４７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（チイラン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７７８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて少しずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈して、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。

【0304】

工程３：６−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（トリチルチオ）プロピル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
セシウムカーボネート（１．５３７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｎｄ）（０．６５２ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモ−２−（トリチルチオ）プロピル） イソインドリン−１，３−ジオン（２．０１１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）とエチルアセテート（１５０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄して、マグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．７１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋７３８．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0305】

工程４：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
トリフルオロ酢酸（０．３９９ｍｌ、５．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍｌ）中の６−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（トリチルチオ）プロピル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（７６４ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次にビスマストリフラート（３４０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）および５−クロロフラン−２−カルボアルデヒド（２０３ｍｇ、１．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に混合物をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋６０８．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0306】

工程５：
立体異性体の混合物としての８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
エタノールアミン（０．３２０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（５３７ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、次に１６時間室温に冷却し、その後７０℃でさらに２時間半加熱して、再び室温に冷却した。混合物を水（１００ｍｌ）およびエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍｌ）で洗浄して、疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．８２分 ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．３およびＲｔ ０．８９分 ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
混合物を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を単一エナンチオマーとして得た。
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体１
Ｒｔ＝３．２３分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．８１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７８．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．１７（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）

【0307】

実施例２０：
３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化98】

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工程１：メチル３−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパノエート
ＤＢＵ（０．６５６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９、工程４）（１．２２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびメチルアクリレート（０．３９２ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。さらなる分のメチルアクリレート（０．３９２ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６５６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を必要に応じて添加し、反応を完了させた。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、粗物質を得て、これをＤＣＭ／ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６７．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０−７．７１（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６４（１Ｈ，ｔ），６．５１（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ ｔ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ）

【0308】

工程２：３−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
イソプロピルマグネシウムブロミド（２．８２ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパノエート（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．３１９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に緩やかに添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６４（１Ｈ，ｔ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９６．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0309】

工程３：３−（６−（３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−オキソプロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（４．５８ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（７８４ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｑ、工程２）（３９４ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に緩やかに添加した。混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９−７．５９（４Ｈ，ｍｕｌｔ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｔ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５４．０（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0310】

工程４：３−（６−（３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ナトリウムボロヒドリド（４０８ｍｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の３−（６−（３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−オキソプロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（４９０ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２５分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングして、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０−７．５９（４Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１６（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２４（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0311】

工程５：３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４４５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（６−（３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で９０分間撹拌した。さらなる分のトリエチルアミン（０．５５０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４４５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、粗物質を得て、これをＤＣＭ／ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．８８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．７１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０８（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ），４．２６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８６（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３８．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0312】

実施例２０ａ：
（Ｒ）−３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
（Ｓ）−３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化99-1】

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（Ｒ）−３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化99-2】

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（Ｓ）−３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ実施例２０のキラル分離によって表題化合物を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0313】

実施例２０ａ：３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１
ＳＦＣ Ｒｔ＝４．７７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６１（１Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ），４．２６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｅａｋ），３．１６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８６（１Ｈ，ｍｕｌｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３８．０ ｍ／ｚ（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
他方のエナンチオマーをＲｔ＝６．９７分で単離した。
以下の化合物を、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルを適切な出発化合物（以下で述べる）に置き換えることにより、実施例２０と同様にして調製した。実施例２０．２をＳＦＣクロマトグラフィによって分離し、実施例２０．２ａを得た。

【0314】

実施例２０．１：
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化100】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．９７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．５２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．５１（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３４．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0315】

実施例２０．２：
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化101】

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ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＭＳ ４３１．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９−７．３９（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０６（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．２１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４０（６Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ ｓ），３．１２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８３（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．

【0316】

実施例２０．２ａ：
（Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化102-1】

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（Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化102-1】

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（Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0317】

実施例２０．２ａ：９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
Ｒｔ＝３．２４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９−７．３７（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｔ），５．０２（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１１（１Ｈ，ｔ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｅａｋ），３．１２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0318】

実施例２１
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化103】

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工程１：７−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（１．３Ｍ、２．８２ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｑ、工程２）（７２９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に緩やかに添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に０℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中の１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（中間体Ｎａ）（４１６ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）に滴下して、生じた混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、粗物質を得て、これをＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１１分；［Ｍ＋Ｈ］^＋４０３．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０４（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．７３（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．４８−７．３８（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２５（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｄ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ）．

【0319】

工程２：メチル３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
ボロントリフルオリドＴＨＦ錯体（０．０２８ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１１４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および市販の（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（０．１４３ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８３（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８７．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0320】

工程３：７−（１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ナトリウムボロヒドリド（４６．６ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ ｍＬ）中のメチル３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびリチウムクロリド（５２．２ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７１（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５９．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0321】

工程４：３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の７−（１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を粗物質として得、これをさらに精製することなく使用した；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0322】

工程５：９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
ナトリウムヒドリド（６０重量％、３８．０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホネート（１７０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。反応物を水でクエンチングし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４１．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0323】

実施例２１ａ：
（Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化104-1】

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または

【化104-2】

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超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ実施例２１のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、表題化合物を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：３０％メタノール／７０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0324】

実施例２１ａ：９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
Ｒｔ＝５．４８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．００（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｄ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４１．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
他方のエナンチオマーをＲｔ＝４．２７分で単離した。
以下に列挙する化合物を、適切な出発物質（その調製を以下で述べる）を使用して、実施例２１と同様の方法で調製した。

【0325】

実施例２１．１：
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化105】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．４３（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１０（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ），３．７７（１Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５９．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0326】

実施例２１．２：
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化106】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４１．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0327】

実施例２１．３
３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化107】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｔ），６．９９（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３０分；［Ｍ＋Ｈ］^＋４４６．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0328】

実施例２１．４：
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化108】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．４３（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．００（１Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄ），３．７９（１Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３９．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0329】

実施例２１．５：
１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化109】

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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄ），３．８１（１Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２１．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
以下に列挙する実施例の化合物を、適切なラセミ化合物のＳＦＣクロマトグラフィ分割によって調製した。

【0330】

実施例２１．６：
（Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化110-1】

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（Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化110-2】

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（Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
Ｒｔ＝１．９９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．４２（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０９（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ），３．７７（１Ｈ，ｄ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５９．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0331】

実施例２１．７：
（Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化111-1】

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（Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化111-2】

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（Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：２０％メタノール／８０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
Ｒｔ＝３．１３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），６．８５（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．７５（１Ｈ，ｄ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３９．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0332】

実施例２１．８：
（Ｒ）−３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
（Ｓ）− ３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化112-1】

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（Ｒ）−３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化112-2】

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（Ｓ）−３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：２０％メタノール／８０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１
Ｒｔ＝３．８０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｔ），７．０２（１Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３０分；［Ｍ＋Ｈ］^＋４４６．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0333】

実施例２１．９：
（Ｒ）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化113-1】

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（Ｒ）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化113-2】

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（Ｓ）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：２５％メタノール／７５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
Ｒｔ＝２．８９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｄ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３３分；［Ｍ＋Ｈ］^＋４２１．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0334】

実施例２２：
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化114】

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工程１：１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
表題化合物を、工程３において３−ブロモベンゾニトリルを３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９．０、工程４）と同様の方法によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．８５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋２５９．０（方法 ５ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0335】

工程２：４−（１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド
１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（８００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（中間体Ｐ）（８４３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（２０１１ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．１００ｍｌ）中に懸濁し、混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。以下の条件下で質量指定ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ＝水中０．１％ＤＥＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ＤＥＡ
勾配：
０．０〜０．５分：１０％Ｂ ３０ｍＬ／分
０．５〜１．０分：１０％Ｂ ３０〜５０ｍＬ／分
１．０〜７．２分：１０〜３５％Ｂ、７．２〜７．３分：３５〜９８％Ｂ、７．３〜９．４分：９８％Ｂ
９．４〜９．５分：１０％Ｂ ５０ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７６（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），４．２７（２Ｈ，ｔ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｔ），１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．８７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８９．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0336】

工程３：６−（４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−オキソブチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、１．１８８ｍｌ、１．５４５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３．２８０ｍｌ）中の４−（１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（２００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｑ、工程２）（１１２ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。次に混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる分のイソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、３００μｌ）を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（６ｍｌ）でクエンチングし、水（２０ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ．ｄ），６．９３ ９１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），４．３５（２Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３０６（２Ｈ，ｔ），２．０９（２Ｈ，ｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４７．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0337】

工程４：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ピリジンヒドロクロリド（６．０２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（８２ｍｌ）および水（８．１７ｍｌ）中の６−（４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−オキソブチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２．３３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。次に混合物をクロロホルム（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３×１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、粗物質を得て、これをメタノールで粉砕し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｔ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｑ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２９．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0338】

工程５：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
エタノール（２．２ｍｌ）およびＴＨＦ（６．６ｍｌ）中の１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持白金（１２ｍｇ、６．１５ μｍｏｌ）の懸濁液を水素の雰囲気下で７日間撹拌した。混合物をろ過し、残留物をエタノールで十分に洗浄して、合わせたろ液を減圧下で蒸発させた。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、粗物質を得て、これをジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｏｂｓ ｄ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｔ），１．８７（１Ｈ，ｄ），１．６４（１Ｈ，ｑ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0339】

実施例２３ａ、２３ｂおよび２３ｃ：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化115-1】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化115-2】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化115-3】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
または

【化115-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
工程１：４−（ヒドロキシメチル）フラン−２（５Ｈ）−オン
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（６３．８ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、４回に分けてＤＣＭ（１６５ｍＬ）中の１，３−ジヒドロキシアセトン（１５．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水相を脱色炭３ｇで処理し、ろ過して、残留物を少量の水で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、次にトルエンから再び蒸発させて、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０５（１Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｂｒ）．

【0340】

工程２：４−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
２−メチルテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）フラン−２（５Ｈ）−オン（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を水素の雰囲気下で２３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残留物をエチルアセテートで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１４（１Ｈ，ｄｄ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ），３．７４−３．６６（２Ｈ，ｍｕｌｔ），２．７８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ），２．２６（１Ｈ，ｂｒ）．

【0341】

工程３：（５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＣＭ（１１１ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４．７５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（７．１５ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。生成物混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。
３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６０−４．４９（３Ｈ，ｍｕｌｔ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ），３．１３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−７４．２．

【0342】

工程４：５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−（（５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２．５０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２４２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ添加し、室温で１５分間撹拌した。次にＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の（５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（２．６１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、水浴を使用して温度を約２０℃に維持した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７２．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0343】

工程５：ナトリウム４−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ブタノエート
ナトリウムヒドロキシド（２Ｍ、２．００ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２７ｍＬ）中の５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−（（５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９３分 ［Ｍ−Ｎａ＋Ｈ］^＋３９０．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0344】

工程６：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）メチル）ブタン酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．３７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中のナトリウム４−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ブタノエート（１．５１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２．５７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。さらなる分の２，６−ルチジン（６４１μＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（８４３μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１×２５ｍＬ）で洗浄して、有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２５ｍＬ）中に懸濁し、ピリジンヒドロクロリド（４２４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および水（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．５１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５０４．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0345】

工程７：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド
Ｔ３Ｐ（登録商標）（２．６２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）メチル）ブタン酸（１．１３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２６３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をエチルアセテート（４０ｍＬ）で希釈し、水（１×２０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１×２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．６２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４７．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0346】

工程８：６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−オキソブチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（１．３Ｍ、１．６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（８２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｑ、工程２）（４１８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる分のイソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（１．３Ｍ、１１６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）でクエンチングし、エチルアセテート（４０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．８０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋６０５．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0347】

工程９：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ピリジンヒドロクロリド（５１６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１４ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中の６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−オキソブチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をエチルアセテート（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、３５℃で１５分間温めて、その後減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７３．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0348】

工程１０：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
エタノール（２２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持白金（３１０ｍｇ）の混合物を水素の雰囲気下で３日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（２２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中に溶解し、新鮮１０％活性炭担持白金（３１０ｍｇ）を添加して、混合物を水素の雰囲気下で５日間さらに撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １０ｍＬ中に溶解し、溶液をシリカ−ＴＭＴ（トリメルカプトトリアジン官能基化シリカ、約１ｇ）で５分間処理して、その後ろ過した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0349】

工程１０：（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ジアステレオマーの混合物を、以下の組合せの連続する２つのＳＦＣ条件を用いてＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を単一ジアステレオマーとして得た。

【0350】

１回目の分離は、ジアステレオ異性体２を別のジアステレオ異性体から分割する。
２回目の分離は、ジアステレオ異性体１とジアステレオ異性体３を分割する。
分離条件１：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0351】

実施例２３ｂ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２、Ｒｔ＝５．７０分（１回目の分離）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．４１−７．２８（３Ｈ，ｍｕｌｔ），５．２９（１Ｈ，ｔ），４．７５（１Ｈ，ｔ），３．８９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．７４（１Ｈ，ｔ），３．４２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．１８−３．１４（６Ｈ，ｍｕｌｔ），２．０３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．７２（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの別のジアステレオマー、Ｒｔ＝２．４２分を単離した（１回目の分離）。

【0352】

２回目の分離はジアステレオマー１とジアステレオマー３を分割する
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0353】

実施例２３ａ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１、Ｒｔ＝６．０２分（２回目の分離）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３６−７．２９（３Ｈ，ｍｕｌｔ），５．３６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．６９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．６２（１Ｈ，ｔ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｄ），２．０２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．９１（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0354】

実施例２３ｃ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのジアステレオマー３、Ｒｔ＝７．０３分（２回目の分離）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３６−７．２８（３Ｈ，ｍｕｌｔ），５．３６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．６９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．６２（１Ｈ，ｔ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｄ），２．０２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．９１（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0355】

以下に列挙する実施例は、工程４における５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを適切な物質（調製を以下で述べる）に置き換えて、実施例２３ａ、２３ｂおよび２３ｃと同様の方法で調製した。ジアステレオマーの混合物を、列挙する条件下でのＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を単一ジアステレオマーとして得た。

【0356】

実施例２３．１ａ、２３ｂおよび２３ｃ：
３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化116-1】

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３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化116-2】

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３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化116-3】

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３−（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化116-4】

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３−（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル
分離条件：
カラム：ＬＵＸ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：５０％ＭｅＯＨ／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0357】

実施例２３．１ａ：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー１、Ｒｔ＝１７．２６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９−７．７２（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６３（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ），３．６５−３．５５（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄ），２．２１−２．１０（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８２．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0358】

実施例２３．１ｂ：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー２、Ｒｔ＝９．４３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０−７．７４（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６２（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｔ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．７５−３．６６（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ），３．３７−３．３５（６Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．１７−２．０８（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８２．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0359】

実施例２３．１ｃ：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー３、Ｒｔ＝１４．６７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０−７．７４（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６２（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｔ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．７５−３．６７（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ），３．３７−３．３４（６Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．１６−２．０８（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４８２．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
ジアステレオマー４はＲｔ＝２７．８７分で単離した。

【0360】

実施例２４：
（７Ｓ）−７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（７Ｒ）−７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド ［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化117-1】

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（７Ｓ，１０Ｒ）−７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは

【化117-2】

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（７Ｒ，１０Ｓ）−７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
工程１：（Ｓ）−ジベンジル２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ペンタンジオエート
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（２．０４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ジベンジル２−アミノペンタンジオエート（市販品）（４．５３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３７ｍＬ、２４．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通した。２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．２５（１５Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４４（１Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄ），４．９５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．９２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．０９（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６６．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0361】

工程２：（Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ペンタン二酸
エタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ジベンジル２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ペンタンジオエート（３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（０．５６４ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を水素雰囲気下で１４０ 分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）カートリッジ（１０ｇ、フィルタ物質）でろ過し、残留物をメタノールおよび７Ｎ ＮＨ_３／メタノールで十分に洗浄した。合わせたろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４５−７．３８（５Ｈ，ｍｕｌｔ），６．９０（１Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｔ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．１１−１．８７（３Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．７８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８６．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0362】

工程３：（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，４，１０−トリオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−カルボン酸
（Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ペンタン二酸（２．４４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（４．８５ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ）を合わせ、１１０℃で８５分間加熱した。反応混合物を約５０℃に冷却し、水で希釈して、流体混合物を得た。次に混合物を室温に冷却し、水でさらに希釈して、クロロホルム（５×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．８８分 ［Ｍ−Ｈ］⁻３６６．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0363】

工程４：（Ｓ）−メチル１，３−ジメチル−２，４，１０−トリオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−カルボキシレート
（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，４，１０−トリオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−カルボン酸（１．８５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、カリウムカーボネート（２．０８８ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフェート（１．４４４ｍＬ、１５．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で合わせた。混合物を１時間半加熱還流し、次に室温に冷却して、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと水に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８２．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0364】

工程５：（７Ｓ）−メチル１０−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−カルボキシレート
ナトリウムボロヒドリド（０．１７９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，４，１０−トリオキソ５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−カルボン酸（１．８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に緩やかに添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８４．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0365】

工程６：（７Ｓ）−メチル１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−カルボキシレート
金（ＩＩＩ）クロリド（０．１４２ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（７Ｓ）−メチル１０−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−カルボキシレート（１．８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）および２−メチルフラン（０．４６６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２５分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４８．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0366】

工程７：（７Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
リチウムアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．４４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（７Ｓ）−メチル１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−カルボキシレート（１．４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（１ｍＬ）を緩やかに滴下して０℃でクエンチングし、０℃で５分間激しく撹拌して、次にＥｔＯＡｃで希釈し、さらに２０分間激しく撹拌した。混合物をろ過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２０．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0367】

工程８：（（７Ｓ）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−イル）メチルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド（０．４８３ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（７Ｓ）−７−（ヒドロキシルメチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２９６ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１０５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。４０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９８．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0368】

工程９：（７Ｓ）−７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（（７Ｓ）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−７−イル）メチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、カリウムカーボネート（１６７ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリアゾール（０．０７０ｍＬ、１．２０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせ、混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をブライン（４×）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７１．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０４）
工程１０：（７Ｓ）−７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは（７Ｒ）−７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（７Ｓ）−７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのジアステレオマー混合物を以下の条件下でＳＦＣによって分離し、表題化合物と単一ジアステレオマーとして得た。
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ×５μｍ ３４．５℃、ＵＶ ２２０ｎｍ
溶離液：２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0369】

実施例２４：（７Ｓ）−７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
Ｒｔ＝１２．２９分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３７分［Ｍ＋Ｈ］^＋４７１．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２−７．３９（５Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２０（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），５．６２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．９９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．６８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．２４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．２２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．８１−１．６２（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
２番目のジアステレオマーはＲｔ＝５．９３分で単離した。

【0370】

実施例２５：
２−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸

【化118】

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エチル２−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート （実施例１５、工程１）（７２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびリチウムヒドロキシド一水和物（５．９６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、混合物を室温で２４時間撹拌した。この期間中にリチウムヒドロキシド一水和物（５．９６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を２回に分けて（two portions of）添加した。次に水（２ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。生じた混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水（２０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１にした。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に再懸濁し、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＰＥ−ＡＸイオン交換カートリッジ（１ｇ）に負荷した。カートリッジをＤＣＭ（５０ｍｌ）、１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０ｍｌ）および４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで溶出した。酸性溶離液を減圧下で蒸発させ、残留物をＴＢＭＥ：イソヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ），４．６１（１Ｈ，ｄｔ），４．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．１０−２．９４（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0371】

実施例２６ａ、２６ｂおよび２６ｃ：
Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８）メチル）メタンスルホンアミド

【化119-1】

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Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミド
または

【化119-2】

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Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミド

【化119-3】

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Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミド
または

【化119-4】

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Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８）メチル）メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロリド（０．１１２ｍＬ、１．４４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（実施例１９）（６９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にエチルアセテート（２０ｍｌ）で希釈して、水（２０ｍｌ）、１０％ｗ／ｗクエン酸（水溶液）（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。以下の条件下で質量指定ＨＰＬＣによって精製し、２つのラセミジアステレオマーを得た。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ＝水中０．１％ＤＥＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ＤＥＡ
勾配：
０．０〜０．５分：３０％Ｂ ３０ｍＬ／分
０．５〜１．０分：３０％Ｂ ３０〜５０ｍＬ／分
１．０〜７．２分：３０〜７０％Ｂ、７．２〜７．３分：７０〜９８％Ｂ、７．３〜９．４分：９８％Ｂ
９．４〜９．５分：３０％Ｂ ５０ｍＬ／分
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミドのジアステレオマー対１
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５６．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミドのジアステレオマー対２
ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５６．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0372】

ジアステレオマー対１を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によってエナンチオマーに分割し、列挙する化合物を得た。
カラム：ＯＪ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0373】

実施例２６ｂ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミドのジアステレオマー２
Ｒｔ＝３．３２分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５６．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，５Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．

【0374】

ジアステレオマー対２を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によってエナンチオマーに分割し、列挙する化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0375】

実施例２６ａ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミドのジアステレオマー１、Ｒｔ＝５．６９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５６．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0376】

実施例２６ｃ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）メタンスルホンアミドのジアステレオマー３
Ｒｔ＝４．４５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５６．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0377】

以下に列挙する実施例は、メタンスルホニルクロリドを適切なアシルクロリドに置き換えることによって実施例２６ａ、ｂおよびｃと同様の方法で調製した。精製およびクロマトグラフィ条件は記載されているとおりである。

【0378】

実施例２６．１ａ、２６．１ｂおよび２６．１ｃ：
Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド

【化120-1】

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Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド
または

【化120-2】

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Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド

【化120-3】

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Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド
または

【化120-4】

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Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド
アキラルＳＦＣによるラセミジアステレオマーの分離：
カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＤＥＡＰ ２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ＝メタノール、Ｂ＝ＣＯ_２
流速：１００ｍＬ／分
勾配：
０〜０．５分：１％Ａ
０．５〜８．０分：１〜１０％Ａ
８．０〜８．１分：１０〜４０％Ａ
８．１〜８．６分：４０％Ａ
８．６〜８．７分：４０〜１％Ａ

【0379】

Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミドのジアステレオマー対１
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．２１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0380】

Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミドのジアステレオマー対２
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．２１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0381】

ジアステレオマー対１を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、列挙する化合物を得た；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４５％メタノール／５５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0382】

実施例２６．１ｂ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミドのジアステレオマー２、Ｒｔ＝２．８８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0383】

ジアステレオマー対２を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、列挙する化合物を得た；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４０％イソプロパノール／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0384】

実施例２６．１ａ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミドのジアステレオマー１、Ｒｔ＝５．２１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２３分 ［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0385】

実施例２６．１ｃ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミドのジアステレオマー３、Ｒｔ＝３．５５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２３分 ［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0386】

実施例２６．２ａおよび２６．２ｂ
メチル（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメートまたは
メチル（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメートまたは
メチル（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメートまたは
メチル（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート

【化121-1】

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メチル（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート
または

【化121-2】

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メチル（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート

【化121-3】

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メチル（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート
または

【化121-4】

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メチル（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート
ジアステレオマーの混合物を以下の条件下で質量指定ＨＰＬＣによって２つのラセミジアステレオマーに分離した；
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ＝水中０．１％ＤＥＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ＤＥＡ
勾配：
０．０〜０．５分：４０％Ｂ ３０ｍＬ／分
０．５〜１．０分：４０％Ｂ ３０〜５０ｍＬ／分
１．０〜７．２分：４０〜８０％Ｂ、７．２〜７．３分：８０〜９８％Ｂ、７．３〜９．４分：９８％Ｂ
９．４〜９．５分：４０％Ｂ ５０ｍＬ／分

【0387】

メチル（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメートのジアステレオマー対１
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３６．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0388】

メチル（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメートのジアステレオマー対２
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３６．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0389】

ジアステレオマー対１を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって単一ジアステレオマーに分割し、列挙する化合物を得た；
カラム：ＯＪ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0390】

実施例２６．２ａ：メチル（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメートのジアステレオマー１、Ｒｔ＝３．４６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３６．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0391】

ジアステレオマー対２を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって単一ジアステレオマーに分割し、列挙する化合物を得た；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0392】

実施例２６．２ｂ：メチル（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメートのジアステレオマー２、Ｒｔ＝６．１０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３６．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0393】

実施例２６．３ａ、２６．３ｂ、２６．３ｃおよび２６ｄ：
Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミド

【化122-1】

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Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミド
または

【化122-2】

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Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミド

【化122-3】

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Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミド
または

【化122-4】

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Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミド
ジアステレオマーの混合物を、列挙する条件下で1段階ＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：３０％イソプロパノール／７０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0394】

実施例２６．３ａ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミドのジアステレオマー１、Ｒｔ＝９．３８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．９９（ｔ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２０．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0395】

実施例２６．３ｂ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミドのジアステレオマー２、Ｒｔ＝１２．０３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２０．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0396】

実施例２６．３ｃ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミドのジアステレオマー３、Ｒｔ＝４．８２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｔ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２０．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0397】

実施例２６．３ｄ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミドのジアステレオマー４、Ｒｔ＝５．８２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２０．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0398】

実施例２６．４ａおよび２６．４ｂ：
Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミドまたは
Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミド

【化123-1】

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Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミド
または

【化123-2】

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Ｎ−（（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミド

【化123-3】

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Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミド
または

【化123-4】

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Ｎ−（（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミド
ジアステレオマーの混合物を、列挙する条件下で1段階ＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を得た。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ−Ａ２ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％イソプロパノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0399】

実施例２６．４ａ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミドのジアステレオマー１、Ｒｔ＝６．９４分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３８分 ［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ）

【0400】

実施例２６．４ｂ：Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミドのジアステレオマー２、Ｒｔ＝６．９４分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３６分 ［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）

【0401】

実施例２７ａおよび２７ｂ：
（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンおよび
（７Ｓ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化124-1】

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（７Ｓ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
および

【化124-2】

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（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
工程１：７−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
表題化合物を、５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（中間体Ｎｃ）および２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｑ、工程２）から、７−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（実施例２１、工程１）と類似の方法によって調製した；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４０（１Ｈ，ｄ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２１．２ ｍ／ｚ（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0402】

工程２：７−（１−（４−クロロチアゾール−２−イル）ブト−３−エン−１−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ボロントリフルオリドＴＨＦ錯体（０．２０５ｍＬ、１．８６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した７−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（８７０ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）およびアリルトリ−ｎ−ブチルチン（０．６４１ｍＬ、２．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｍ ＫＦ（水溶液）（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４５．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｔ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ），７．０５（１Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），５．１７−５．０９（２Ｈ，ｍｕｌｔ），４．８５（１Ｈ，ｔ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．

【0403】

工程３：７−（１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
オスミウムテトロキシド（２．５重量％、２．０３２ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の７−（１−（４−クロロチアゾール−２−イル）ブト−３−エン−１−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（７２０ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（２８４ｍｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１０５分間撹拌した。反応物を飽和ナトリウムメタビスルファイト水溶液でクエンチングし、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0404】

工程４：７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシブチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３０９ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−（１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（８１７ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２３２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０．８４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５０分間撹拌した。さらなる分のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１×）およびブライン（３×）で洗浄した。有機相をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．６８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５９３．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0405】

工程５：１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタン−２−イルメタンスルホネート
メタンスルホン酸無水物（３４７ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシブチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５９０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１６ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を粗物質として得、これを直接使用した。

【0406】

工程６：７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
ナトリウムヒドリド（１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（４−クロロチアゾール−２−イル）−４−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ブタン−２−イルメタンスルホネート（７１２ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３５分間撹拌した。反応物を水でクエンチングし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．７７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５７５．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0407】

工程７：９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体混合物
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５７０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。さらなる分の水（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーの分割を、以下の条件下で連続的なＳＦＣクロマトグラフィ分割によって実施し；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ ５μｍ
溶離液：３０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２５ｎｍ
次いで以下の条件下で実施した；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ ５μｍ
溶離液：３０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２５ｎｍ

【0408】

実施例２７ａ：ジアステレオマー（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、Ｒｔ＝５．２４分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６１．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ），７．０６（１Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ），４．８２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．５２−３．４４（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｄｔ）

【0409】

実施例２７ｂ：ジアステレオマー（７Ｓ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、Ｒｔ＝４．３０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１６（１Ｈ，ｔｄ），７．０９（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ），４．８６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８８（１Ｈ，ｍｕｌｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６１．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0410】

以下に列挙する実施例の化合物を、工程１における適切な出発物質（以下で述べる）および適切なハロ化合物から、実施例２７ａおよび２７ｂと同様の方法によって調製した。生じたジアステレオマー混合物を、列挙する条件下でＳＦＣクロマトグラフィによって分離した。

【0411】

実施例２７．１ａおよび２７．１ｂ：
（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（７Ｓ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（７Ｒ，９Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（７Ｓ，９Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化125-1】

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（７Ｓ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化125-2】

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（７Ｓ，９Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化125-3】

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（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化125-4】

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（７Ｒ，９Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
分離条件：連続分離
１回目の分離：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
溶離液：４０％メタノール／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
２回目の分離：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５００×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
溶離液：３０％メタノール／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0412】

実施例２７．１ａ：９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのジアステレオマー1
Ｒｔ＝１３．０３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８−７．５２（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．５０−７．３９（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．７９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４９−３．３６（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３６（１Ｈ，ｍｕｌｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０９分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４３．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0413】

実施例２７．１ｂ：９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
Ｒｔ＝１４．５６分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１２分［Ｍ＋Ｈ］^＋４４３．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１−７．５５（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．５１−７．４１（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０９（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ），４．８４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．５０−３．３８（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８４（１Ｈ，ｍｕｌｔ）

【0414】

実施例２７．２ａおよび２７．２ｂ：
（７Ｒ，９Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（７Ｒ，９Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（７Ｒ，９Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（７Ｒ，９Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化126-1】

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（７Ｓ，９Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化126-2】

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（７Ｒ，９Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化126-3】

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（７Ｓ，９Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
または

【化126-4】

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（７Ｒ，９Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：３５％メタノール／６５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0415】

実施例２７．２ａ：７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝４．７８分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２３．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（２Ｈ，ｄ），７．５０−７．３８（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．８１（１Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ），４．８０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．２７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．５５−３．３４（３Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．

【0416】

実施例２７．２ｂ：７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
Ｒｔ＝４．４９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（２Ｈ，ｄ），７．５１−７．４１（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ），４．８６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．７６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．５１，３．３７（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．８４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．４７（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２３．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0417】

実施例２７．３ａおよび２７．３ｂ：
３−（（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化127-1】

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３−（（７Ｓ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化127-2】

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３−（（７Ｓ，９Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化127-3】

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３−（（７Ｒ，９Ｒ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル
または

【化127-4】

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３−（（７Ｒ，９Ｓ）−９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：３５％メタノール／６５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0418】

実施例２７．３ａ：３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー１
Ｒｔ＝４．８１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２−７．７４（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｔ），６．９９（１Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄ），４．７２（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４６−３．３３（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．２７（１Ｈ，ｍｕｌｔ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ），３．２５（３Ｈ，ｓ，ｄｉｓｔｉｎｃｔ），３．２５（３Ｈ，ｓ，ｄｉｓｔｉｎｃｔ）２．７３（１Ｈ，ｄ），２．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６８．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0419】

実施例２７．３ｂ：３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー２
Ｒｔ＝５．０３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９−７．８３（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ），４．８７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｍｕｌｔ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ）３．２２（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６８．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0420】

実施例２８ａおよび２８ｂ：
（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化128-1】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化128-2】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化128-3】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化128-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ナトリウムイミダゾリド（８６ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２４ｍｌ）中のラセミ１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（１１５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）（実施例１７）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４９ｍｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。０〜２０％メタノール／ＤＣＭで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９０分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２９．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
ジアステレオマーの混合物を以下の条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール＋０．１％ＤＥＡ／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0421】

実施例２８ａ：８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１、Ｒｔ＝１２．０５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９３分 ［Ｍ＋Ｈ］＋５２９．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0422】

実施例２８ｂ：８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
Ｒｔ＝７．４０分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９０分 ［Ｍ＋Ｈ］＋５２９．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄｔ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，３Ｈ）

【0423】

実施例２９：
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８−メチレン−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化129】

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工程１：ジメチル２−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）マロネートＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７．１３ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（実施例２７、工程１）（１ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）、ジメチルマロネート（０．８１９ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）およびボロントリフルオリドＴＨＦ錯体（０．２３６ｍＬ、２．１３９ｍｍｏｌ）の混合物に緩やかに添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0424】

工程２：７−（１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ナトリウムボロヒドリド（１９０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のジメチル２−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）マロネート（８９５ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）およびリチウムクロリド（２１３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなる分のリチウムクロリド（２１３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムボロヒドリド（１９０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0425】

工程３：２−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アリルメタンスルホネート
メタンスルホン酸無水物（１６９９ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７−（１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（９３４ｍｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６３１ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなる分のトリエチルアミン（１．６３１ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（１６９９ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を必要に応じて添加し、反応を完了させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３９．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0426】

工程４：９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８−メチレン−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
ナトリウムヒドリド（鉱油中６０重量％、３１．２ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（（４−クロロチアゾール−２−イル）（５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アリルメタンスルホネート（１４０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる分のナトリウムヒドリド（３１．２ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了させた。反応物を水でクエンチングし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３４−７．２５（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．１０（１Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．９７（１Ｈ，ｄ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６１（１Ｈ，ｍｕｌｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４３．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0427】

実施例３０ａ、３０ｂ、３０ｃおよび３０ｄ：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化130-1】

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８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化130-2】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化130-3】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化130-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
工程１：２−クロロエチル（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート
表題化合物を、メタンスルホニルクロリドを２−クロロエチルクロロホルメートに置き換えて、実施例２６、工程１と同様の方法で調製した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３６分 ［Ｍ＋Ｈ］＋５８４．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0428】

工程２：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ナトリウムヒドリド（鉱油中６０重量％、６．６９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−クロロエチル（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート（４８．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１８時間加熱還流した。さらなる分のナトリウムヒドリド（鉱油中６０重量％、３３．４ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２日間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）でクエンチングして、エチルアセテート（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。以下の条件下で質量指定ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ＝水中０．１％ＦＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ＦＡ
勾配：
０．０〜０．５分：３０％Ｂ ３０ｍＬ／分
０．５〜１．０分：３０％Ｂ ３０〜５０ｍＬ／分
１．０〜７．２分：３０〜７０％Ｂ、７．２〜７．３分：７０〜９８％Ｂ、７．３〜９．４分：９８％Ｂ
９．４〜９．５分：３０％Ｂ ５０ｍＬ／分
ジアステレオマーの混合物を、列挙する条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を単一ジアステレオマーとして得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0429】

実施例３０ａ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１、Ｒｔ＝７．０２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４８．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0430】

実施例３０ｂ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２、Ｒｔ＝９．４５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔｄ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４８．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0431】

実施例３０ｃ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー３、Ｒｔ＝７．９１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔｄ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４８．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0432】

実施例３０ｄ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー４、Ｒｔ＝６．２５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２０．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0433】

以下の実施例は、工程１における２−クロロエチルクロロホルメートを４−ブロモブチリルクロリドに置き換えて、実施例３０ａ〜ｄと同様の方法で調製した。ジアステレオマーの混合物を、列挙する条件下でＳＦＣクロマトグラフィ分割によって分離し、表題化合物を単一ジアステレオマーとして得た。

【0434】

実施例３０．１ａ、３０．１ｂ、３０．１ｃおよび３０．１ｄ：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化131-1】

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（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化131-2】

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（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン

【化131-3】

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（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
または

【化131-4】

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（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
分離条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：４０％メタノール／６０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0435】

実施例３０．１ａ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１、Ｒｔ＝５．２５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４６．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0436】

実施例３０．１ｄ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー４、Ｒｔ＝７．６９分
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４６．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｑ，２Ｈ）

【0437】

ジアステレオマー２と３を以下の条件下でさらに分離し、単一ジアステレオマーを得た。
カラム：ＬＵＸ Ａ２、２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：５０％メタノール／５０％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ

【0438】

実施例３０．１ｂ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２、Ｒｔ＝１４．８０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｑ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４６．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0439】

実施例３０．１ｃ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー３、Ｒｔ＝１０．３８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４６．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0440】

実施例３１：
（Ｒ）−３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
（Ｓ）−３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル）ベンゾニトリル

【化132】

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工程１：エチル５−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ペンタノエート
表題化合物を、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９、工程４）およびエチル５−ブロモペンタノエート（０．７１２ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）から、実施例９、工程５と類似の方法によって調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．１８分；ＭＳ ４０９．６ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９−７．６９（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６２（１Ｈ，ｔ），６．４７（１Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ），３．９３（２Ｈ，ｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｔ），１．７４（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．５２（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．２６（３Ｈ，ｔ）．

【0441】

工程２：５−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド
表題化合物を、エチル５−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ペンタノエートから、実施例１３、工程２と同様の方法によって調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．０６分；ＭＳ ４２４．３ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７−７．７０（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４９（１Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｔ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ），１．７５（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．５４（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．

【0442】

工程３：３−（６−（５−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−オキソペンチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
表題化合物を、５−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドおよび２−ブロモ−４−クロロチアゾールから、実施例１３、工程３と同様の方法によって調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．３０分；ＭＳ ４８２．２ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８−７．７０（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．６２（１Ｈ，ｔ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ），１．７９（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．６４（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．

【0443】

工程４：３−（６−（５−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシペンチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
表題化合物を、３−（６−（５−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−オキソペンチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルから、実施例１３、工程４と同様の方法によって調製した。

【0444】

工程５：３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル）ベンゾニトリル
表題化合物を、３−（６−（５−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシペンチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルから、実施例１３、工程５と同様の方法によって調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．３４分；ＭＳ ４６６．４ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０４

【0445】

工程６：（Ｒ）または（Ｓ）−３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル）ベンゾニトリル
超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル）ベンゾニトリルのキラル分離を以下の条件を用いて実施し、表題化合物を得た；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃
移動相：１５％メタノール／８５％ＣＯ_２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル）ベンゾニトリルのエナンチオマー１ ＳＦＣ保持時間＝２６．２６分
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．３６分；ＭＳ ４６６．５ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０−７．４９（４Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０１（１Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．０２−１．８９（５Ｈ，ｍｕｌｔ）
２番目のエナンチオマーをＳＦＣ Ｒｔ＝３２．０７分で単離した。

【0446】

実施例３２：
（Ｒ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化133】

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工程１：５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
表題化合物を、１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸（実施例９、工程２）および１−ブロモ−３−フルオロベンゼンから、実施例９、工程３と同様の方法によって調製した；
ＬＣＭＳ；Ｒｔ １．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；２ｍｉｎｌｏｗｐＨＶ０３

【0447】

工程２：５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
表題化合物を、５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンから、実施例９、工程４と同様の方法によって調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３

【0448】

工程３〜９：（Ｒ）−または（Ｓ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
表題化合物を実施例３１、工程１〜６と同様の方法によって調製した。

【0449】

１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
ＳＦＣ Ｒｔ＝４．３８分 ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃、３５％メタノール／６５％ＣＯ_２、１０ｍｌ／分、検出：ＵＶ ２２０ｎｍ、＞９９％ｅ．ｅ．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４５分；ＭＳ ４５９．４ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），７．２３−７．１０（３Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０９（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．１１−１．８８（５Ｈ，ｍｕｌｔ）

【0450】

実施例３３：
１，３−ジメチル−１１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化134】

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工程１：エチル５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ペンタノエート
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（１．３８ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、エチル５−アミノバレレートヒドロクロリド（１．１０９ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７１１ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、混合物を４０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を水とＤＣＭに分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、シリカ上に蒸発させた。シリカを２５ｇシリカカートリッジに載せ、系を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．２９分；ＭＳ ３８４．３ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４−７．３７（５Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），３．９３（２Ｈ，ｔ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｔ），１．７４（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．５３（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．２６（３Ｈ，ｔ）．

【0451】

工程２〜５：１，３−ジメチル−１１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
表題化合物を、エチル５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ペンタノエートから、実施例３１、工程２〜５と同様の方法によって調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．３４分；ＭＳ ４２１．２ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５−７．３４（５Ｈ，ｍｕｌｔ），６．９５（１Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．１９−１．７９（５Ｈ，ｍｕｌｔ）．

【0452】

実施例３３ａ：
（Ｒ）−１，３−ジメチル−１１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１，３−ジメチル−１１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化135】

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超臨界流体クロマトグラフィによるラセミ１，３−ジメチル−１１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（実施例３３）のキラル分離を以下の条件を用いて実施し、表題化合物を得た；
ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０ｍｍ×１０ｍｍ×５μｍ、溶離液：３５％ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ含有）／６５％ＣＯ_２、１０ｍｌ／分 ３５℃、検出：２２０ｎｍ

【0453】

１，３−ジメチル−１１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
ＳＦＣ保持時間＝３．９６分、＞９９％ｅｅ
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．３９分；ＭＳ ４２１．３ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（ａｖ８１８５１，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２−７．３７（５Ｈ，ｍｕｌｔ），６．８８（１Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．０８（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．９１（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．５７（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．
２番目のエナンチオマーをＳＦＲ Ｒｔ＝６．３１分で単離した。

【0454】

実施例３４：
（Ｒ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンまたは
（Ｓ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン

【化136】

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表題化合物を、２−ヨード−４−メチルチアゾール（実施例３３、工程３）を２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｑ、工程２）に置き換えることによって実施例３３ａと同様の方法によって調製した；
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．４５分；ＭＳ ４４１．３ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４−７．３４（５Ｈ，ｍｕｌｔ），７．０８（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．１２−１．８５（５Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ ３５℃、４５％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ ＤＥＡ／５５％ＣＯ_２、１０ｍｌ／分、検出：ＵＶ ２２０ｎｍ、Ｒｔ ４．７９分、＞９９％ｅ．ｅ．
中間体の調製

【0455】

中間体Ａ
６−（２−メルカプト−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン

【化137】

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工程１：１，３−ジメチル−５−フェニル−６−（２−トリチルスルファニル−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
トリエチルアミン（０．２１１ｍｌ、１．５１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（５１０ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）および２−トリチルスルファニル−エチルアミン（中間体Ｄ）（４８３ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をマイクロ波照射下に１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で蒸発させた。表題生成物を淡黄色固体として得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．３７分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５８．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）

【0456】

工程２：６−（２−メルカプト−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
ＴＦＡ（５．９７５ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１，３−ジメチル−５−フェニル−６−（２−トリチルスルファニル−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（工程１）（８６５ｍｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．４７７ｍｌ、１５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）に分配し、相を分離した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、固体をろ過によって収集した。表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４５（５Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｑ），２．３３（ＳＨ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９５分；［Ｍ＋Ｈ］^＋３１６．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）

【0457】

中間体Ｂ
（Ｓ）−６−（１−（ジメチルアミノ）−３−メルカプトプロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【化138】

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工程１：（Ｓ）−２−アミノ−３−（トリチルチオ）プロパン−１−オール
Ｄ−システイン（２．３６ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加し、混合物をＲＴで６時間撹拌した。反応物をＤＭＦ（７ｍＬ）でクエンチングし、２５分間撹拌した。トリチルクロリド（５．９７ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと水に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃおよび２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９−７．１７（１％，ｍｕｌｔ），３．５５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．７４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．４９（２Ｈ，ｍｕｌｔ）．

【0458】

工程２：（Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−３−（トリチルチオ）プロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−２−アミノ−３−（トリチルチオ）プロパン−１−オール（工程１）（１．５８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４５４ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）および５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（１．１７３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中で合わせ、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと水に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６−７．１７（２０Ｈ，ｍｕｌｔ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６７（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．５１（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．４０分 ［Ｍ＋Ｈ］＋５８８．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0459】

工程３：（Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−３−（トリチルチオ）プロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−３−（トリチルチオ）プロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程２）（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（１．１８６ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加して、次いでメタンスルホニルクロリド（０．３９８ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、さらなるメタンスルホニルクロリドを添加して、混合物を５０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。イソヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（４Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３９（２Ｈ，ｍｕｌｔ），７．３５−７．２２（９Ｈ，ｍｕｌｔ），６．３０（１Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．１７（１Ｈ，ｍｕｌｔ），４．０９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．７３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．４９（１Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．４５分 ［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0460】

工程４：６−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−トリチルスルファニル−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
（Ｓ）−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−３−（トリチルチオ）プロピルメタンスルホネート（工程３）（１．７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、ジメチルアミン（４０重量％、水溶液）（１．４５５ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（４×）で洗浄した。有機相をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に再溶解し、シリカ上に蒸発させた。イソヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（５Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４２（１Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６４（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．５７（６Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．０７分；ＭＳ ６１５．７ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0461】

工程５：（Ｓ）−６−（１−（ジメチルアミノ）−３−メルカプトプロパン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【化139】

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６−（（Ｓ）−１−ジメチルアミノメチル−２−トリチルスルファニル−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（工程４）（１．３ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．６７５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１時間２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で徹底的に蒸発させた。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃおよび１０％（ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３）／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（５Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４２（１Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６４（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．５７（６Ｈ，ｍｕｌｔ）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．６４分；ＭＳ ３７３．５ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0462】

中間体Ｃ
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化140】

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工程１：１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎ_２下でピリジン（３００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジメチル尿素（市販品）（７２．１ｇ、８１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｇ、８１９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に無水酢酸（２５５ｍＬ、２７０１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。添加の完了後、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。この時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粘性橙色ピリジン溶液を得て、これに生成物を種入れした（which was seeded with product）。混合物を０〜４℃で７日間保存した。次に、生じた結晶性固体を減圧下でろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥し、表題化合物を無色の結晶として得た。母液を、イソヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィによってさらに精製した。生じた固体をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、０〜４℃で一晩保存した。生じた結晶をろ取し、イソヘキサンで洗浄して、次に乾燥し、表題化合物を無色の結晶として得て、これを合わせた。表題生成物を白色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．５８（１Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝０．５５分 ［Ｍ＋Ｈ］＋１５５．４（方法： ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）．

【0463】

工程２：５−ベンゾイル−１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程１）（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（５０ｍＬ）を三つ口フラスコに充填し、容器を窒素で排気した。ベンゾイルクロリド（市販品）（１１．２ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで亜鉛（ＩＩ）クロリド（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を一度に添加して、その後反応物を１１０℃に１６時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、次に水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下でろ過し、蒸発させて、橙色固体を得た。この固体をヘキサン、次いで熱いジエチルエーテルで洗浄し、生成物をオフホワイト色固体として得た。母液を、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによってさらに精製した。表題生成物を淡橙色固体として得た；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（２Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．４８（２Ｈ，ｔ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）；
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８０分 ［Ｍ＋Ｈ］＋２５９（方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）

【0464】

工程３：５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
臭素（０．４９７ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しながらクロロホルム（５０ｍＬ）中の５−ベンゾイル−１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程２）（２．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に混合物を５５℃に２時間加熱した。次にさらなる分の臭素（０．２５ｍＬ、０．５当量）を添加し、５５℃でさらに３０分間加熱を続けた。その後混合物をＲＴに冷却し、ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ナトリウムチオスルフェート溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、水相をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下でろ過した。次に溶媒を減圧下で蒸発させ、淡黄色固体を得た。固体を熱いＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、結晶化が認められるまで緩やかに蒸発させた。生じた白色固体を減圧ろ過によって収集し、冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄して、風乾した。化合物を減圧下に５０℃で２時間、さらに乾燥した。表題生成物を白色微細針状結晶として単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９０（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｔ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝２．７５分 ［Ｍ＋Ｈ］＋３３７／３３９（方法 １０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）．

【0465】

中間体Ｄ：
２−トリチルスルファニル−エチルアミン

【化141】

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システアミン（市販品）（９００ｍｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍｌ）中のトリフェニルメタノール（市販品）（３．０３７ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。混合物を、固体Ｋ_２ＣＯ_３を緩やかに添加して塩基性にした。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通して、溶媒を減圧下で蒸発させた。この物質をさらに精製することなく使用した。

【0466】

中間体Ｅ
（Ｓ）−６−（２−メルカプトプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【化142】

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工程１：（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル（１０〜２５ｍＬ）に添加した。バイアルに、エタノール（１０ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（０．４１ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（市販品）（２２３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをマイクロ波反応器中で１００℃に１時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、固体を得た。この固体をＤＣＭ中に溶解し、水を添加した。ＤＣＭ・水混合物を分離し、水性物質をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄して、疎水性フリットに通した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0467】

工程２：（Ｒ）−１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イルメタンスルホネート
ＤＣＥ（１６ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程１）（９２５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．０５ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．１５ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。固体Ｋ_２ＣＯ_３を反応混合物に添加し、生じた混合物を水で希釈して、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0468】

工程３：（Ｓ）−１，３−ジメチル−５−フェニル−６−（２−（トリチルチオ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のトリフェニルメチルチオール（０．９３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でナトリウムヒドリド（２２５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌した。生じた黄色溶液に、０℃で粗（Ｒ）−１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イルメタンスルホネート（工程２）（１．１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液として添加した。溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応物を希ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を連続的に水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の油／半固体を得た。この油を最少容量のＤＣＭ中に溶解し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ、２４ｇ、流体負荷、２０〜３５％イソヘキサン：ＥｔＯＡｃによって精製して、生成物を３０％で溶出し、１２の画分を得た。対応する画分を減圧下で減量し、表題化合物の油を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0469】

工程４：（Ｓ）−６−（２−メルカプトプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の粗（Ｓ）−１，３−ジメチル−５−フェニル−６−（２−（トリチルチオ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程３）（１．３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４．０９ｍｌ、５３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．７ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の溶液を得た。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／水に分配し、相を分離した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。固体を最少容量のＤＣＭ中に溶解し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ、４０ｇシリカ、流体負荷、０〜６０％イソヘキサン：ＥｔＯＡｃによって精製して、生成物を５０％で溶出し、７つの純粋な画分を得た。対応する画分を減圧下で減量し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２−７．４３（５Ｈ，ｍ）；６．４４（１Ｈ，ｓ）；４．０１（２Ｈ，ｄ）；３．４４（３Ｈ，ｓ）；３．３６（３Ｈ，ｓ）；３．１２（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ）；１．４３（１Ｈ，ｄ）；１．１６（３Ｈ，ｄ）．
ＬＣＭＳ Ｒｔ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0470】

中間体Ｆ
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸

【化143】

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工程１：（２−クロロエチル）（トリチル）スルファン
Trujillo, D.A.; McMahon, W.A.; Lyle, R.E. J. Org. Chem., 1987, 52, 2932-2933の修正法によって合成した。
（クロロメタントリイル）トリベンゼン（１００ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解した。エチレンスルフィド（２５ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を充填し、反応物を室温で２２時間熟成させた（the reaction aged）。次に溶媒を減圧下で蒸発させ、淡黄色固体を得た。固体を熱い（６０℃）トルエン（１５０ｍＬ）中に溶解し、重力下で熱ろ過して、その後緩やかに室温に冷却した。生じた白色結晶性固体を減圧ろ過によって収集し、トルエン（２×１００ｍＬ）およびイソヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄して、減圧下に５０℃で１６時間乾燥した。表題化合物を白色結晶性固体として単離した；
ＬＣＭＳ Ｒｔ １．５７分； ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３８−７．３２（１２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２４（３Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ），２．５５（２Ｈ，ｔ）．

【0471】

工程２：１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（市販品、４０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（市販品、８４ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を、窒素下に３０℃で２−ＭｅＴＨＦ（１０００ｍＬ）中に溶解し、５分間保持した。容器を０℃（内部）に冷却した。次に２−ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（市販品、６４．１ｇ、５７１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が５℃未満のままであるように、滴下漏斗によって３０分間かけて前記溶液に添加した。ＫＯｔＢｕ溶液の添加後、橙色沈殿物が形成した。次に追加分の２−ＭｅＴＨＦ（４５５ｍＬ）を滴下漏斗によって５分間かけて充填した。４０分後、暗橙色懸濁液を、滴下漏斗によって１５分間かけて充填した飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２×４００ｍＬ）でクエンチングした。懸濁液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下でろ過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色半固体を得た。固体をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に懸濁し、超音波処理して、室温で１５分間撹拌し、減圧ろ過によってろ過して、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下に５０℃で２４時間乾燥した。表題化合物を淡褐色無定形固体として得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８１（１Ｈ ｂｒ ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ）；６．７４（１Ｈ，ｄ）；３．２９（３Ｈ，ｓ）；３．２０（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．５９分；イオン化せず；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
２番目の収穫物の物質は、ＭｅＯＨの蒸発によって入手することができ、赤色油を得た。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で粉砕し、減圧下でろ過して、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に５０℃で１６時間乾燥して、表題化合物を淡褐色無定形固体として得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｔ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ）．

【0472】

工程３：１，３−ジメチル−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン）（工程２）（１０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、（２−クロロエチル）（トリチル）スルファン（工程１）（２０．８１ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）、カリウムヨージド（１．８５３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（３６．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）中に懸濁し、暗橙色懸濁液を形成した。容器を排気し、Ｎ_２（×３）を戻し充填して、窒素下に５０℃で４１．７時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、撹拌水（８００ｍＬ）およびＥｔＡｃＯ（２００ｍＬ）混合物中に緩やかに傾瀉した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。存在する固体を減圧ろ過によって収集した（固体１）。合わせた有機層を水（４×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下でろ過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、淡黄色固体を得て、これをＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に懸濁し、室温で１０分間撹拌した；次に減圧ろ過によって淡黄褐色固体を収集した（固体２）。抽出混合物から収集した固体（固体１）を水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）中で室温にて１０分間撹拌し、減圧ろ過によって収集した。両方の固体を減圧下に５０℃で１６時間乾燥した。次に両方の収穫物を混合し、表題化合物を黄褐色固体として得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ ｄ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0473】

工程４：１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸
１，３−ジメチル−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程２）（３．６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したフラスコ中で室温にて無水ＴＨＦ（６７．３ｍＬ）に溶解した。フラスコを排気し、窒素（×３）を戻し充填して、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（０．７１９Ｍ、１６．６３ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、次いでトリイソプロピルボレート（２．７６ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を−７８℃で２時間熟成させた。反応物を、窒素下でシリンジによって添加した飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）でクエンチングし、混合物を室温に温めて、窒素下で一晩撹拌した。次に混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で約２０ｍＬに減量して、生じた赤色油にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。減圧下で溶媒容量を約２５ｍＬに減量し、白色固体の沈殿物を得た。固体を減圧ろ過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄して、減圧下に５０℃で１６時間乾燥し、表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．６１（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．２０（９Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ）．

【0474】

中間体Ｇ
３−（６−（２−メルカプトエチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化144】

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工程１：３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ｎ−ＢｕＯＡｃ（５７１０μＬ）中に１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸（中間体Ｆ）（３００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびバリウムヒドロキシド（１９６ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液をＰｄ−１１８（１８．６１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃に加熱した。水（２４７μＬ、１３．７０ｍｍｏｌ）を８０℃で添加し、懸濁液を９０分間急速に撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をＲＴで一晩静置した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水性部分をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで粉砕することによって精製し、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ １．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋５８３．６。方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１。

【0475】

工程２：３−（６−（２−メルカプトエチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（工程１）（５７３ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、透明な褐色溶液を形成して、２×５００ｍｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標））Ｓｉ−ＴＭＴ（２，４，６−トリメルカプトトリアジンのシリカ結合等価物）カートリッジに通し、無色の溶液を得た。溶液を窒素雰囲気下に置き、急速に撹拌しながら、トリエチルシラン（１．５７１ｍｌ、９．８３ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（３．７９ｍｌ、４９．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。ＲＴで１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。単離した粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、真空炉中５０℃で乾燥して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．３。方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１。

【0476】

中間体ＧＡ
３−クロロ−５−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化145】

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表題化合物を、ブロモベンゾニトリルを３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリルに置き換えることにより、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（中間体ＧＡ、工程１）と同様にして調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ ６１７．３／６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0477】

中間体ＧＢ
エチル２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート

【化146】

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（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ボロン酸（中間体Ｆ）（１００１ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（４０９ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、ナトリウム水素カーボネート（２９１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−１１８（１１３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアセテート（１２．３ｍｌ）中に懸濁し、８０℃に加熱した。次に水（３．０８ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で２１時間加熱した。その後混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。シリカ−ＴＭＴ（３０ｇ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌して、次にろ過した。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。生じた残留物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．１８（９Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ），４．３２（２Ｈ，ｑ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ），１．３０（３Ｈ，ｔ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．７６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋６３７．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0478】

中間体Ｈ
１，３−ジエチル−６−（２−メルカプトエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【化147】

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工程１：１，３−ジエチル−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。ＮａＯＨ（１７．４４ｇ、４３６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、溶液を形成した。エチルヨージド（１４．１０ｍｌ、１７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３日間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈した。混合物をクロロホルム（３×）で抽出した。塩基性抽出物を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、シリカ上に蒸発させた。シリカを２５ｇシリカカートリッジに載せ、系を１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンおよびＥｔＯＡｃで漸次溶出し、表題化合物を無色の油として得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．５９（１Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｑ），３．９２（２Ｈ，ｑ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ），１．２４（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．７２分；ＭＳ １８３．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0479】

工程２：５−ベンゾイル−１，３−ジエチル−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１，３−ジエチル−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程１）（６８０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（１．２９９ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）およびスズ（ＩＶ）クロリド（１．３１４ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（３０ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）中で合わせ、混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、塩基性になるまで２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、シリカ上に蒸発させた。シリカを１０ｇシリカカートリッジに載せ、系を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物は４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する。画分を減圧下で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た；
１Ｈ ＮＭＲ（，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．４８（２Ｈ，ｔ），４．０３（２Ｈ，ｑ），４．０２（２Ｈ，ｑ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ），１．２４（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．００分；ＭＳ ２８７．５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0480】

工程３：５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジエチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
５−ベンゾイル−１，３−ジエチル−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程２）（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（容量：６０ｍＬ）中に溶解し、臭素（０．２８８ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。さらなる分の臭素（０．２８８ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間加熱し、さらなる臭素（０．２８８ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに冷却し、ナトリウムメタビスルファイト水溶液で洗浄した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、シリカ上に蒸発させた。シリカを１０ｇシリカカートリッジに載せ、系を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。画分を含有する生成物を減圧下で濃縮した。生じた油性残留物をヘキサンで粉砕し、これをろ過によって収集した。表題化合物をオフホワイト色固体として収集した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（２Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｔ），７．４９（２Ｈ，ｔ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ），４．０２（２Ｈ，ｑ），１．４３（３Ｈ，ｔ），１．２５（３Ｈ，ｔ）．

【0481】

工程４：１，３−ジエチル−５−フェニル−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジエチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程３）（８５０ｍｇ、２．３２７ｍｍｏｌ）、２−（トリチルチオ）エタンアミン（市販品、１１１５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９７３ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（容量：２０ｍＬ）中で合わせ、混合物を２０分間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭと水に分配し、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、シリカ上に蒸発させた。シリカを１０ｇシリカカートリッジに載せ、イソヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を白色固体として得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（４Ｈ，ｍｕｌｔ），７．４０−７．２１（１６Ｈ，ｍｕｌｔ），５．９９（１Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．８８（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．６６（２Ｈ，ｍｕｌｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），１．３４（３Ｈ，ｍｕｌｔ），１．１９（３Ｈ，ｍｕｌｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．５９分；ＭＳ ５８６．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０２）

【0482】

工程５：１，３−ジエチル−６−（２−メルカプトエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
１，３−ジエチル−５−フェニル−６−（２−（トリチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程４）（１．４５ｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルシラン（０．７９１ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を緩やかに添加して塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、シリカ上に蒸発させて、シリカを１０ｇシリカカートリッジに載せた。系をイソヘキサン中２０％〜６０％ＥｔＯＡで溶出し、表題化合物を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３−７．４４（５Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４６（１Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ），４．０３（２Ｈ，ｑ），３．９４（２Ｈ，ｑ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ），１．３７（３Ｈ，ｔ），１．２１（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１９分；ＭＳ ３４４．６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0483】

中間体Ｉ
１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化148】

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ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（１．１６９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、４，４−ジエトキシブタン−１−アミン（０．６５９ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９６６ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０分間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に再溶解し、１Ｍ 塩酸（３．４７ｍＬ）を添加して、混合物をＲＴで１時間半撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄して、有機相をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、沈殿物をろ過によって収集して、表題生成物を淡桃色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄｔ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．１１分 ［Ｍ＋Ｈ］＋３０８（方法 ２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）

【0484】

中間体Ｊ
４−メチル−２−トリブチルスタンナニル−チアゾール

【化149】

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４−メチルチアゾール（０．５ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．１５ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にトリ−ｎ−ブチルチンクロリド（１．６４０ｍｌ、６．０５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、混合物を−７８℃で手早く撹拌して、その後ＲＴに温め、一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチングし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させ、表題生成物を粗淡黄色油として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。

【0485】

中間体Ｋ
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イルトリフルオロメタンスルホネート

【化150】

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工程１：４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−酪酸エチルエステル
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（９９６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、エチル４−アミノブタノエートヒドロクロリド（４８９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２３ｍｌ、５．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中で合わせ、２時間半加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機相をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７０．５（方法：２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）

【0486】

工程２：４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−酪酸
４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−酪酸エチルエステル（工程１）（１．０１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）およびリチウムヒドロキシド（０．６５５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。さらなるリチウムヒドロキシド（０．６５５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに２４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を使用して残留物を酸性にし、クロロホルム（５×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。表題生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．８２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４２．５（方法：２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）

【0487】

工程３：１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン
４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−酪酸（工程２）（１．３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を合わせ、８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈して、クロロホルム（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。表題生成物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２４（方法：２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）

【0488】

工程４：１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イルトリフルオロメタンスルホネート
１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン（工程３）（９２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．４９７ｍｌ、４．２７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５７７ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、混合物を氷浴中で１時間半撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４−７．４６（ｍ，５Ｈ），６．００（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄｔ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．１４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６（方法：２ｍｉｎＬｏｗｐＨ）．

【0489】

中間体Ｌ
５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化151】

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工程１：５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン
表題化合物を、３−ブロモベンゾニトリル（工程３）を１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（市販品）に置き換えることにより、３−（１，３−ジメチル−２，４，１０−トリオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９、工程１〜７）と同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１

【0490】

工程２：５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
０℃でＭｅＯＨ（２１９７μＬ）中の５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン（工程１）（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムボロヒドリド（４９．９ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた黄色溶液を室温に温め、１５分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５０（１Ｈ，ｑ），７．３３−７．２４（３Ｈ，ｍ），５．３４−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．１５（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ ０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０１。

【0491】

中間体Ｌａ
５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化152】

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工程１：５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン
表題化合物を、３−ブロモベンゾニトリル（工程３）を１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（市販品）に置き換え、メチル４−ブロモブタノエート（工程５）をメチル４−ブロモ−３−メチルブタノエート（中間体Ｔ）に置き換えることにより、３−（１，３−ジメチル−２，４，１０−トリオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９、工程１〜７）と同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０５分；［Ｍ＋Ｈ］^＋３５６．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0492】

工程２：５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物を、５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン（工程２）を５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオンに置き換えることにより、中間体Ｌと同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３５８．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0493】

中間体Ｌｂ
５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３，９−トリメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化153】

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表題化合物を、メチル４−ブロモ−３−メチルブタノエート（中間体Ｔ）をメチル４−ブロモ−２−メチルブタノエート（中間体Ｓ）に置き換えることにより、５−（３−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１，３，８−トリメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｌａ）と同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０１分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３５８．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）

【0494】

中間体Ｍ
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化154】

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工程１：エチル４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタノエート
表題化合物を、５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）を６−ブロモメチル−１，３−ジメチル−５−（３−メチル−ベンゾイル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（中間体Ｆ）に置き換えることにより、中間体Ｉ、工程１と同様にして調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７（１Ｈ，ｔ），７．２７−７．２０（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４０（１Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ），３．９６（２Ｈ，ｔ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｔ），１．９９（２Ｈ，ｔ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．１６分；［Ｍ＋Ｈ］^＋３８４．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）。

【0495】

工程２：４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタン酸
リチウムヒドロキシド（２．６４ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４８ｍＬ）／水（１２ｍＬ）中のエチル４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタノエート（工程１）（４．８３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で大部分除去し、１Ｍ ＨＣｌを使用して残留物をｐＨ１に酸性化した。沈殿物をクロロホルム（１×１００ｍＬ、４×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生じた固体を減圧下に５０℃で乾燥し、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．３７（１Ｈ，ｔ），７．２７−７．２２（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．４０（１Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｔ），１．９９（２Ｈ，ｍｕｌｔ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］^＋３５６．３（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）。

【0496】

工程３：１，３−ジメチル−５−ｍ−トリル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン
Ｔ３Ｐ（登録商標）の溶液（ＤＭＦ中の１−プロピルホスホン酸環状無水物５０％溶液）（１．０Ｍ、３２９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、固体の４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ｍ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）ブタン酸（工程２）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に添加し、ペーストを得た。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、溶液を形成した。溶液を室温で１時間および１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ナトリウムビカーボネート（１×５ｍＬ）およびブライン（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．４２（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．２３（２Ｈ，ｍｕｌｔ），４．００（２Ｈ，ｍｕｌｔ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｔ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｍｕｌｔ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．０５分；［Ｍ＋Ｈ］^＋３３８．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）。

【0497】

工程４：１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ｍ−トリル−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５３μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の１，３−ジメチル−５−ｍ−トリル−８，９−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４，１０（１Ｈ，３Ｈ，７Ｈ）−トリオン（工程３）（３８８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２０１μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。溶液を放置して緩やかに室温に戻し、１６時間撹拌した。さらなる分のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×８ｍＬ）および飽和ブライン（１×８ｍＬ）で洗浄した。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、回転蒸発器の水浴を２０℃に保持しながら、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝ １．３１分；［Ｍ＋Ｈ］^＋４７０．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）。

【0498】

工程５：１，３−ジメチル−１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
トルエン（８ｍＬ）中の１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ｍ−トリル−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イルトリフルオロメタンスルホネート（工程４からの未精製物質、１．１５ｍｍｏｌと仮定する）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３２１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびカリウムフェノキシド（J.Am.Chem.Soc., 1959, Vol.81, pp2705-2715、２２８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、生成物を油として得た。イソヘキサンを添加し、その後減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（１Ｈ，ｔ），７．２８−７．２２（３Ｈ，ｍｕｌｔ），６．７５（１Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．３５（１２Ｈ，ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．３６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４８．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）。

【0499】

工程６：１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
アセトニトリル／水（１：１、３ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１０−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８−ジヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（工程５）（２９５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ヨード−４−メチルチアゾール（中間体Ｏ）（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（１９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびバリウムヒドロキシド（２０６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ＝１．２４分；［Ｍ＋Ｈ］^＋４１９．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１）。

【0500】

中間体Ｎａ：
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド

【化155】

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工程１：１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １３．４ａ（中間体Ｃ）（２．３３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（２．９０ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８９ｍＬ、２０．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中で合わせ、混合物を２２時間加熱還流した。さらなる分のヘキサメチルジシラザン（２．９０ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８９ｍＬ、２０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了させた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相をナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９８分；ＭＳ ２５６．１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３

【0501】

工程２：１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド
リンオキシクロリド（１．０８１ｍＬ、１１．６０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２．９６ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで希釈して、混合物を一晩撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄して、ナトリウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９７分；ＭＳ ２８４．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ 方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３

【0502】

中間体Ｎｂ：
３−（７−ホルミル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル

【化156】

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表題化合物を、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９．０、工程４）から出発し、工程１を省いて、１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（中間体Ｎａ）と同様の方法で調製した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ ０．９３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０９．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0503】

中間体Ｎｃ：
５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド

【化157】

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表題化合物を、５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程３において適切なハロ化合物を使用して、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９．０、工程４）と同様の方法で調製した）から出発し、工程１を省いて、１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（中間体Ｎａ）と同様の方法で調製した。

【0504】

中間体Ｎｄ：
１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【化158】

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表題化合物を、工程３において３−ブロモベンゾニトリルを２−ヨード−４−メチルチアゾール（中間体Ｏ）に置き換えることにより、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９．０、工程４）と同様にして調製した；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ０．９５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７７．４（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）。

【0505】

中間体Ｎｅ：
５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【化159】

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表題化合物を、工程３において３−ブロモベンゾニトリルを３−フルオロ−１−ブロモベンゼンに置き換えることにより、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９．０、工程４）と同様にして調製した；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０６分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７４．１（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0506】

中間体Ｎｆ：
５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【化160】

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表題化合物を、３−ブロモベンゾニトリル（工程３）を１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（市販品）に置き換えることにより、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９、工程４）と類似の方法によって調製した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．０４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７４．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）。

【0507】

中間体Ｏ
２−ヨード−４−メチルチアゾール

【化161】

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メチルリチウム溶液（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ、１８９ｍｌ、３０３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジエチルエーテル（５０５ｍｌ）中の４−メチルチアゾール（２２．９４ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にヨウ素（８３ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を０℃に緩やかに温め、４５分間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を添加して反応物をクエンチングし、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈して、層を分離した。水相をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ナトリウムチオスルフェート水溶液（１５０ｍｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次にマグネシウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。０〜５％ＴＢＭＥ／イソヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（１Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．００分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋２．２６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0508】

中間体Ｐ
４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド

【化162】

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ＤＣＭ（６４ｍｌ）中の４−ブロモブタノイルクロリド（５．６２ｍｌ、４８．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（３２ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（１７．８０ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．９７ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に緩やかに添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２×５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．１７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）．

【0509】

中間体Ｑ
４−クロロチアゾール−２−カルボアルデヒド

【化163】

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工程１：２，５−ジブロモ−４−クロロチアゾール
２，４−ジクロロチアゾール（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を酢酸（５０．０ｍｌ）中に溶解し、６０℃に加熱した。臭素（１５．０５ｍｌ、２９２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を９０℃で５時間半撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体ナトリウムカーボネートを緩やかに添加して塩基性にし、次に水（１００ｍＬ）で希釈して、Ｅｔ_２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ナトリウムチオスルフェート水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．４３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７５．９／２７７．９／２７９．９／２８１．９（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0510】

工程２：２−ブロモ−４−クロロチアゾール
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．２１ｍＬ、１８．０３ｍｍｏｌ）を、−９０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−４−クロロチアゾール（５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）に２０分間かけて滴下し、混合物を−９０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水（０．３４１ｍＬ、１８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を緩やかに室温まで温めながら撹拌した。反応物を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ）でクエンチングし、Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させ、生成物を淡黄色の油として得て、これを淡黄色針状結晶として緩やかに結晶化させた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．１２分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋１９９．９（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0511】

工程３：４−クロロチアゾール−２−カルボアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（１．７３２ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジエチルエーテル（２５．２ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロチアゾール（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．２１５ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４０分間かけて−３５℃に温めた。反応物を６Ｍ ＨＣｌでクエンチングし、相を分離した。水相をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。水層を、５℃で固体カリウムカーボネートを添加してｐＨ１０にし、ジエチルエーテル（３×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）．

【0512】

中間体Ｒ：
５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【化164】

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工程１：エチル２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸（実施例９、工程２）および適切な市販のハロ化合物を使用して、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９、工程３）と類似の方法によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ），３．４４（２Ｈ，ｔ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ），０．７５（２Ｈ，ｔ），−０．１５（９Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．５５分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６５．３ （方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0513】

工程２：５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ナトリウムボロヒドリド（０．８５６ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を、０℃でエタノール（１４５ｍｌ）およびＴＨＦ（２９０ｍｌ）中のエチル２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（工程１）（５．２５４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）およびリチウムクロリド（０．９５９ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなる分のリチウムクロリド（０．９５９ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）およびナトリウムボロヒドリド（０．８５６ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２５０ｍｌ）でクエンチングし、水（１００ｍｌ）で希釈して、クロロホルム（３×３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍｌ）およびブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６０（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｔ），４．６３（２Ｈ，ｄｄ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），０．７３（２Ｈ，ｍ），−０．１２（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２８分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２３．２（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0514】

工程３：５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンおよび５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ナトリウムヒドリド（６０重量％、０．６３７ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を、０℃でＮＭＰ（容量：４４ｍｌ）中の５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（工程２）（４．４３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、１時間撹拌した。パラ−メトキシベンジルクロリド（１．４０４ｍｌ、１０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。さらなる分のパラ−メトキシベンジルクロリド（２２０μｌ）およびナトリウムヒドリド（６０重量％、６４ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応物を０℃にて飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（５０ｍｌ）でクエンチングし、水（２００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈して、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物および５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを混合物として得て、この混合物をさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．６３分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３．６（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0515】

工程５：５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４８．３ｍｌ、４８．３ｍｍｏｌ）を、６０℃でＴＨＦ（容量：１３．９１ｍｌ）中の５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンおよび５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５．２４ｇ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に分配し、相を分離した。有機相を水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、両方の相を６０時間静置した。両方の相をろ過し、固体を減圧下で乾燥して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．１２−７．０５（３Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ １．２４分 ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１３．５（方法 ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０３）

【0516】

中間体Ｓ
メチル４−ブロモ−２−メチルブタノエート

【化165】

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ボロントリブロミド溶液（４４．４ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、４４．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（４７ｍＬ）中のα−メチル−γ−ブチロラクトン（市販品）（４．２３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を室温に温め、１９時間撹拌した。反応物を０℃にてメタノール（１０．５ｍＬ）でクエンチングし、室温で３０分間撹拌して、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７２（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｂｒ ｔ），２．７４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．２９（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．９４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．２２（３Ｈ，ｍｕｌｔ）

【0517】

中間体Ｓａ：
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート

【化166】

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トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３９８ｍｌ、８．３２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２５．２ｍＬ）中の市販のＲ−ソルケタール（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．１３９ｍｌ、９．８４ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次に混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をマグネシウムスルフェートで乾燥し、表題化合物を粗物質として得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0518】

中間体Ｓｂ：
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート

【化167】

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表題化合物を、市販のラセミソルケタールから中間体Ｅａと類似の方法によって調製した。

【0519】

中間体Ｔ：
メチル４−ブロモ−３−メチルブタノエート

【化168】

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工程１：４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（１７ｍＬ）中の４−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（８００ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（８０ｍｇ）の混合物を水素の雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４０（１Ｈ，ｍｕｌｔ），３．８６（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．６９−２．５９（２Ｈ，ｍｕｌｔ），２．１３（１Ｈ，ｍｕｌｔ），１．１５（３Ｈ，ｄ）．

【0520】

工程２：メチル４−ブロモ−３−メチルブタノエート
ボロントリブロミド溶液（９．１ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、９．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（９ｍＬ）中の４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（８７０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、メタノール（２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温に温め、さらに３０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１×１０ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾燥して、減圧下で蒸発させた。２０〜５０％ＤＣＭ／ヘキサンで溶出する、シリカでのクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７０（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｍｕｌｔ），２．５４（１Ｈ，ｍｕｌｔ），２．３８−２．２３（２Ｈ，ｍｕｌｔ），１．０８（３Ｈ，ｄ）．
本願は以下の発明に関するものです。
（１） 式（Ｉ）：

【化169】

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[式中、Ｒ^１は、フェニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニルまたはＨｅｔ^１を表し、かかるＲ^１基は、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ａによって１もしくは２個の炭素原子上で置換されていてもよく、および置換基Ｒ^ａ１によって窒素原子上でさらに置換されていてもよく；
各々のＲ^ａは、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｒ^６ＯＣ（Ｏ）−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^ａ１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリルまたはチエニルを表し、かかるＲ^２は、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ｂで１から３個の炭素原子上で置換されていてもよく；
各々のＲ^ｂは、独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｒ^６）_２ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
ＸはＳを表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、およびｎは１を表すか；または
ＸはＣＨＲ^４ｂを表し、ＺはＮＲ^５を表し、およびｎは１もしくは２を表すか；または ＸはＣＨＲ^４ｂを表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、およびｎは０、１もしくは２を表すか；または
ＸはＣ（＝ＣＨ_２）、ＣＦ_２もしくはＣ（ＣＨ_３）_２を表し、ＺはＣＨＲ^４ａを表し、
およびｎは０もしくは１を表し；
各々のＲ^３は、独立してメチルまたはエチルを表し；
ＸがＳを表す場合、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、フェニル、Ｈｅｔ^１（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
ＸがＣＨＲ^４ｂを表す場合、各々のＲ^４は、独立して水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ−、フェニル、Ｈｅｔ^１（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−を表し；
Ｒ^４ａは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ジ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^１（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｈｅｔ^２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−またはＲ^６ＯＣ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^４ｂは、水素またはメチルを表し；
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルまたはフェニルを表し；
Ｈｅｔ^１は、ａ）１個の酸素もしくは硫黄原子および場合により１もしくは２個の窒素原子、またはｂ）１から４個の窒素原子、を含む５または６員ヘテロアリール環を表し；
ならびに
Ｈｅｔ^２は、ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子、またはｂ）−Ｃ（Ｏ）−ならびにＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子、を含む４から７員複素環を表す]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
（２） Ｒ^１が、フェニル、シクロヘキセニル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジン−２−イルまたはピリジン−２−イルを表し、およびここでＲ^１が、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ａによって１もしくは２個の炭素原子上で置換されていてもよく、および置換基Ｒ^ａ１によって窒素原子上でさらに置換されていてもよい、上記（１に記載の化合物。
（３） Ｒ^２が、フェニル、フラニル、チアゾリルまたはチエニルを表し、かかるＲ^２が、置換されていなくてもよくまたは置換基Ｒ^ｂで１から３個の炭素原子上で置換されていてもよい、上記（１または上記（２に記載の化合物。
（４） 各々のＲ^ｂが、独立して（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル）またはシアノを表す、上記（１）から（３）のいずれかに記載の化合物。
（５） 各々のＲ^３がメチルを表す、上記（１）から（４）のいずれかに記載の化合物。
（６） Ｒ^４が水素、メチル、フェニルまたはＨＯＣＨ_２−を表す、上記（１）から（５）のいずれかに記載の化合物。
（７） ＸがＳを表し、ＺがＣＨＲ^４ａを表し、およびｎが１を表す、上記（１）から（６）のいずれかに記載の化合物。
（８） Ｒ^４ａが水素またはメチルを表す、上記（１）から（７）のいずれかに記載の化合物。
（９） 前記化合物が、式（Ｉａ）：

【化170】

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の化合物である、上記（１）から（８）のいずれかに記載の化合物。
（１０） １，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−５−フェニル−１０−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’、５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジエチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−クロロ−５−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８−トリメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，９−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−ｍ−トリル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−１０−イル）ベンゾニトリル；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−９−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：
３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−５，１０−ビス（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（２−クロロチアゾール−４−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（４−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９，９−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
５−（３−フルオロフェニル）−１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１，３，８，８−テトラメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
７−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリミド［４，５−ａ］インドリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）−２−メトキシアセトアミド；
メチル（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）カルバメート；
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−８−イル）メチル）ベンズアミド；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８−メチレン−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ａ］ピロリジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−５−イル）ベンゾニトリル；
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
から選択される式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩。
（１１） 治療有効量の上記（１）から（１０）のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および１またはそれ以上の医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
（１２） 治療有効量の上記（１）から（１０）のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および１またはそれ以上の治療活性併用薬を含む組合せ。
（１３） 被験体においてＣＦＴＲ活性を調節する方法であって、治療有効量の上記（１）から（１０）のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記被験体に投与することを含む方法。
（１４） 多発性嚢胞腎疾患および下痢から選択される障害または疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記（１）から（１０）のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を被験体に投与することを含む方法。
（１５） 薬剤としての使用のための、上記（１）から（１０）のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
（１６） 多発性嚢胞腎疾患および下痢から選択される障害または疾患の治療における使用のための、上記（１）から（１０）のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
（１７） 多発性嚢胞腎疾患および下痢から選択される障害または疾患の治療のための薬剤の製造における、上記（１）から（１０）のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。