特許 6285004 ＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6285004

(24)【登録日】2018年2月9日

(45)【発行日】2018年2月28日

(54)【発明の名称】ＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーター

(51)【国際特許分類】

   C07C 205/43 20060101AFI20180215BHJP

   C07C 201/08 20060101ALI20180215BHJP

【ＦＩ】

   C07C205/43CSP

   C07C201/08

【請求項の数】1

【外国語出願】

【全頁数】293

(21)【出願番号】特願2016-247687(P2016-247687)

(22)【出願日】2016年12月21日

(62)【分割の表示】特願2015-135324(P2015-135324)の分割

【原出願日】2005年6月24日

(65)【公開番号】特開2017-61565(P2017-61565A)

(43)【公開日】2017年3月30日

【審査請求日】2016年12月21日

(31)【優先権主張番号】60/582,676

(32)【優先日】2004年6月24日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/630,127

(32)【優先日】2004年11月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/635,674

(32)【優先日】2004年12月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/658,219

(32)【優先日】2005年3月3日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/661,311

(32)【優先日】2005年3月11日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】598032106

【氏名又は名称】バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】サラ エス． ハディーダ ルア

(72)【発明者】

【氏名】アナ アール． ヘーズルウッド

(72)【発明者】

【氏名】ピーター ディー． ジェイ． グルーテンヒュイ

(72)【発明者】

【氏名】フレデリック エフ． ヴァン グーア

(72)【発明者】

【氏名】アシュバニ ケー． シン

(72)【発明者】

【氏名】ジンラン チョウ

(72)【発明者】

【氏名】ジェーソン マッカートニー

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 J. Med. Chem.，１９９７年，40，1894-1900

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の援用）
本願は、２００４年６月２４日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ ＣＡＳＳＥＴＴ ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／５８２，６７６号；２００４年１１月２２日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ ＣＡＳＳＥＴＴ ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／６３０，１２７号；２００４年１２月１３日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ ＣＡＳＳＥＴＴ ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／６３５，６７４号；２００５年３月３日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ ＣＡＳＳＥＴＴ ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／６５８，２１９号；ならびに２００５年３月１１日に出願された、発明の名称が「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ ＣＡＳＳＥＴＴ ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」である米国仮特許出願第６０／６６１，３１１号；に対して、米国特許法第１１９条の下での優先権を主張する。

【0002】

（発明の技術分野）
本発明は、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーター（嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が挙げられる）、その組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、そのようなモジュレーターを使用してＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＡＢＣトランスポーターは、広範な種類の薬剤、潜在的に毒性の薬物、および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する、膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合してその特定の活性のために細胞ＡＴＰを使用する、相同な膜タンパク質である。これらのトランスポーターのうちのいくつかは、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１など）として発見されており、化学療法剤に対して悪性癌細胞を防御する。現在までに、４８種のＡＢＣトランスポーターが同定されており、その配列同一性および機能に基づいて、７つのファミリーに分類されている。

【0004】

ＡＢＣトランスポーターは、身体において種々の重要な生理学的役割を調節し、有害な環境化合物に対する防御を提供する。このことが原因で、これらは、そのトランスポーターにおける欠損に関連する疾患の処置のため、標的細胞から外に出る薬物輸送の防止のため、およびＡＢＣトランスポーター活性の調節が有益であり得る他の疾患における介入のための、重要な潜在的薬物標的を示す。

【0005】

疾患に一般的に関連するＡＢＣトランスポーターファミリーの一メンバー
は、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであるＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、種々の細胞型（吸収上皮細胞および分泌上皮細胞が挙げられる）において発現され、その細胞において、ＣＦＴＲは、膜を通るアニオンフラックスならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、身体（呼吸組織および消化組織が挙げられる）全体にわたる電解質輸送の維持のために重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復（各々の膜貫通ドメインは、６つの膜貫通へリックスを含む）とヌクレオチド結合ドメインとから構成されるタンパク質をコードする、約１４８０アミノ酸から構成される。その２つの膜貫通ドメインは、複数のリン酸化部
位を含む大きな極性調節（Ｒ）ドメインによって連結されており、このリン酸化部位は、チャネルの活性および細胞輸送を調節する。

【0006】

ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定されて配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３を参照のこと）。この遺伝子における欠損は、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）（ヒトにおいて最も一般的な致死性遺伝子疾患である）を生じるＣＦＴＲ変異を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国において約２，５００人に１人の乳児が罹患する。全米国人口のうち、１，０００万人までの人々が、見かけ上は疾患の影響を有さない欠損性遺伝子を１コピー有する。対照的に、ＣＦ関連遺伝子を２コピー有する個体は、ＣＦによる身体を衰弱させる影響および致死性の影響（慢性肺疾患を含む）に罹患する。

【0007】

嚢胞性線維症を有する患者において、呼吸上皮において内因性発現されるＣＦＴＲにおける変異は、先端（ａｐｉｃａｌ）アニオン分泌の低下をもたらし、イオン・流体輸送の不均衡を引き起こす。それから生じるアニオン輸送の低下は、肺における粘液蓄積の増加と、付随する微生物感染とに寄与し、これらは、最終的には、ＣＦ患者において死を引き起こす。呼吸疾患に加えて、ＣＦ患者は、代表的には、胃腸の問題および膵機能不全に罹患し、これらは、味処置のままでいると、死をもたらす。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は、不妊症である。嚢胞性線維症を有する女性の間では、受精能が低下する。２コピーのＣＦ関連遺伝子の深刻な影響とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラに対する抵抗性の増加および下痢から生じる脱水に対する抵抗性の増加を示す。これは、おそらく、その集団におけるＣＦ遺伝子の比較的高い頻度を説明する。

【0008】

ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、種々の疾患の原因となる変異を明らかにした（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。現在までに、ＣＦ遺伝子において１０００個を超える疾患の原因となる変異が同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａｔ／ｃｆｔｒ／）。最も一般的な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位にあるフェニルアラニンの欠失であり、これは、一般的には、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症の原因のうちの約７０％において存在し、重篤な疾患に関連する。

【0009】

ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確にフォールディングするのを防ぐ。これによって、その変異タンパク質が小胞体（ＥＲ）を出て形質膜への輸送ができないことを生じる。結果として、その膜中に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において観察される数よりもはるかに少ない。輸送の損傷に加えて、この変異は、欠損性チャネルゲーティングを生じる。一緒になると、膜中のチャネルの数の減少および欠損性ゲーティングは、上皮を通るアニオン輸送の減少をもたらし、欠損性イオン・流体輸送をもたらす（非特許文献８）。しかし、研究によって、膜中の減少した数のΔＦ５０８−ＣＦＴＲは、野生型ＣＦＴＲよりも少ないにも関わらず、機能的であることが、示されている（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇら（前出）；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、欠損性輸送、欠損性合成、および／または欠損性チャネルゲーティングを生じる、ＣＦＴＲ中の他の疾患を引き起こす変異は、アニオン分泌を変化させて疾患の進行および／もしくは重篤度を改変するように、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされ得る。

【0010】

ＣＦＴＲは、アニオンのほかに種々の分子を輸送するが、この役割（アニオン輸送）は、上皮を通してイオンおよび水を輸送する重要な機構における一要素を示すことが、明らかである。他のヨウ素としては、上皮Ｎａ^＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋コトランスポーター、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および基底外側膜Ｋ^＋チャネル（これは、細胞中への塩化物イオンの取込みを担う）が挙げられる。

【0011】

これらの要素は、細胞におけるそれらの選択的発現および局在化を介して、上皮を通る指向性輸送を達成するように協働する。塩化物イオン吸収は、頂端膜上に存在するＥＮＡＣｌおよびＣＦＴＲと、細胞の基底外側表面上に発現されたＮａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼポンプとの協働活性によって行われる。管腔側からの塩化物イオンの二次的能動輸送は、細胞内塩化物イオンの蓄積をもたらし、これはその後、Ｃｌ⁻チャネルを介して受動的にその細胞中に残り得、ベクトル的（ｖｅｃｔｏｒｉａｌ）輸送を生じる。Ｎａ^＋/２Ｃｌ
⁻/Ｋ^＋コトランスポーター、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および基底外側膜上
のＫ^＋チャネル、および管腔側にあるＣＦＴＲの配置は、管腔側にあるＣＦＴＲを介する塩化物イオンの分泌を調整する。水は多分、それ自体は決して能動輸送されないので、上皮を通る水の流れは、ナトリウムおよび塩化物イオンの大きな流れによって生成される小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。

【0012】

嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲにおける変異によって直接的には引き起こされない他の疾患（例えば、分泌疾患）、およびＣＦＴＲによって媒介される他のタンパク質フォールディング疾患のために、有益であり得る。これらとしては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定はされない。ＣＯＰＤは、進行性でありかつ完全には可逆的ではない気流制限によって特徴付けられる。変異型ＣＦＴＲのアクチベーターまたは野生型ＣＦＴＲのアクチベーターは、ＣＯＰＤにおいて共通する、粘液過剰分泌および粘液線毛クリアランス減損について可能な処置を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを通る増加するアニオン分泌は、気道表面液中への流体輸送を促進して、粘液を水和し得、線毛周囲流体粘性（ｐｅｒｉｃｉｌｉａｒｙ ｆｌｕｉｄ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）を最適化し得る。これは、粘液線毛クリアランスの増加、およびＣＯＰＤに関連する症状の低減をもたらす。ドライアイ疾患は、涙液生成の減少ならびに涙液膜の異常な液体・タンパク質・および粘液のプロフィールによって特徴付けられる。ドライアイには多くの原因が存在する。そのうちのいくつかとしては、加齢、Ｌａｓｉｋ（レーザー角膜内切削形成）眼科手術、関節炎、投薬、化学的火傷/熱的火傷、アレルギー、ならびに疾患（例えば、嚢胞性線維症、およびシ
ェーグレン症候群）が挙げられる。ＣＦＴＲを介するアニオン分泌の増加は、角膜上皮細胞から、および目の周囲の分泌腺からの流体輸送を増強して、角膜水分補給を増加させる。このことは、ドライアイ疾患に関連する症状を軽減するのを助ける。シェーグレン症候群は、自己免疫疾患であり、この疾患において、その免疫系が、身体（眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および胃が挙げられる）全体にわたって、水分生成腺を攻撃する。症状としては、ドライアイ、口の乾燥、および膣の乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。この疾患はまた、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、および多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連する。欠損性タンパク質輸送が、この疾患を引き起こすと考えられ、このための処置選択肢は、限定される。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、この疾患に罹患した種々の器官に水分補給し得、そして関連する症状を軽減するのを補助し得る。

【0013】

上記のように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確にフォールディングするのを多またげて、この変異タンパク質が小胞体（ＥＲ）を出て形質膜に移動することをできなくすると、考えられる。結果として、不十分な量のその成熟タンパク質しか、形質膜に存在せず、上皮組織内の塩化物イオン輸送は、有意に減少する。実際、小胞体（ＥＲ）機構によるＡＢＣトランスポーターの欠損性小胞体（ＥＲ）プロセシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患の基礎であるだけでなく、他の広範な孤立した疾患および遺伝性疾患の原因でもあることが、示されている。小胞体（ＥＲ）機構が機能不全であり得る２つの様式は、それらのタンパク質の小胞体（ＥＲ）からの輸出に対する共役の喪失、またはこれらの欠損性タンパク質／ミスフォールディングしたタンパク質の小胞体（ＥＲ）での蓄積のうちのいずれかによる［非特許文献１１；非特許文献１２；非
r特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。第一の種類の小胞体（ＥＲ）機能
不全に関連する疾患は、嚢胞性線維症（上記のようなミスフォールディングしたΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因する）、遺伝性気腫（α１−アンチトリプシン（非Ｐｉｚ改変体）に起因する）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−フィブリン溶解欠損（例えば、プロテインＣ欠）、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損（例えば、家族性高コレステロール血小、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー病（ｐｓｅｕｄｏ−Ｈｕｒｌｅｒ）、ムコ多糖体症（リソソーム処理酵素に起因する）、ザントホフ病／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因する）、ＩＩ型クリグラー−ナジャー病（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリルトランスフェラーゼに起因する）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターに起因する）、ラロン型小人症（成長ホルモンレセプターに起因する）、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因する）、黒色腫（チロシナーゼに起因する）である。後者の種類の小胞体（ＥＲ）機能不全に関連する疾患は、Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ ＣＤＧ １型、遺伝性気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ改変体）に起因する）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型のプロコラーゲンに起因する）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンに起因する）、ＡＣＴ欠損（α１−アンチキモトリプシンに起因する）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２レセプターに起因する）、神経性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因する）、シャルコー−マリー−ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２に起因する）、メルツバッヒャー−ペリツェーウス病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因する）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（たとえば、ハンチントン病）、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄延髄筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｎｔａｔｏｒｕｂａｌ ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィ）、ならびに海綿状脳障害（例えば、遺伝性クロイツェルフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因する）、およびシュトロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐ処理欠損に起因する））である。

【0014】

ＣＦＴＲ活性のアップレギュレーションに加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の低下は、分泌性下痢（上皮の水分輸送が、分泌促進物質により活性化された塩化物イオン輸送の結果として劇的に増加している）の処置のために有益であり得る。その機構は、ｃＡＭＰの増加およびＣＦＴＲの刺激を含む。

【0015】

下痢には多数の原因が存在するが、過度の塩化物イオン輸送から生じる下痢疾患の主要な結果は、すべてに共通し、それには、脱水症、アシドーシス、成長減損、および死亡が挙げられる。

【0016】

急性下痢および慢性下痢は、世界中の多くの領域において主要な医学的問題を示す。下痢は、栄養失調の重要な要因であり、かつ５歳未満の小児における主な主要原因（１年当たり５，０００，０００症例の死亡）である。

【0017】

分泌性下痢もまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者において、危険な状態である。毎年、先進国から発展途上国へと行く１６００万人の旅行者が、下痢を発症する。下痢の重篤度および症例数は、旅行する国および領域に依存して変動する。

【0018】

家畜およびペット（例えば、ウシ、ブタ、およびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、およびイヌ）における下痢（ｄｉａｒｒｈｅａまたはｓｃｏｕｒｓとしても公知である）は、これらの動物の主要な死亡原因である。下痢は、何らかの大きな変化（例えば、離乳、または
身体的移動）から、ならびに種々の細菌感染もしくはウイルス感染に応答して生じ得、一般的には、動物の生涯のうちの最初の数時間において生じる。

【0019】

最も一般的な下痢原因細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸毒性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的なウイルス性原因としては、ロタウイルスおよびコロナウイルスが挙げられる。他の感染因子としては、とりわけ、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、およびサルモネラが挙げられる。

【0020】

ロタウイルス感染の症状としては、水っぽい糞便、脱水症、および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、新生動物において比較的重篤な疾患を引き起こし、これは、ロタウイルス感染よりも高い死亡率を有する。しかし、しばしば、若い動物は、１種類よりも多くのウイルスに同時に感染し得るか、またはウイルス性微生物と細菌性微生物との組み合わせに同時に感染し得る。このことは、下痢の重篤度を劇的に増加する。

【0021】

従って、哺乳動物の細胞膜におけるＡＢＣトランスポーターの活性を調節するために使用され得る、ＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーターおよびその組成物についての必要性が存在する。

【0022】

そのようなＡＢＣトランスポーター活性モジュレーターを使用して、ＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置するための方法について必要性が存在する。

【0023】

哺乳動物のエキソビボ細胞膜においてＡＢＣトランスポーター活性を調節するための方法についての必要性が存在する。

【0024】

哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するために使用され得る、ＣＦＴＲ活性のモジュレーターについての必要性が存在する。

【0025】

そのようなＣＦＴＲ活性モジュレーターを使用して、ＣＦＴＲ媒介性疾患を処置するための方法についての必要性が存在する。

【0026】

哺乳動物のエキソビボ細胞膜においてＣＦＴＲ活性を調節するための方法についての必要性が存在する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0027】

【非特許文献1】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：３８２〜３８６

【非特許文献2】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：３５８〜３６２

【非特許文献3】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５：１０６６〜１０７３

【非特許文献4】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４６：３６６〜３６９

【非特許文献5】Ｄｅａｎ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ（１９９０）６１：８６３：８７０

【非特許文献6】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５：１０７３〜１０８０

【非特許文献7】Ｋｅｒｅｍ．Ｂ−Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：８４４７〜８４５１

【非特許文献8】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．（１９９０）４：２７０９〜２７２７

【非特許文献9】Ｄａｌｅｍａｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．（１９９１）３５４：５２６〜５２８

【非特許文献10】ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９５）２７０：１２３４７〜５０

【非特許文献11】Ａｒｉｄｏｒ Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．（１９９９）５’７），ｐｐ７４５〜７５１

【非特許文献12】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００３）４３，ｐｐ１〜７

【非特許文献13】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．ら、Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ（２００２）１３２、ｐｐ２１１〜２２２

【非特許文献14】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら、ＴＩＰＳ（２０００）２１，ｐｐ．４６６〜４６９

【非特許文献15】Ｂｒｏｓｓ Ｐ．ら、Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ．（１９９９）１４，ｐｐ．１８６〜１９８

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0028】

（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＡＢＣトランスポータ活性のモジュレーターとして有用であることが、ここで見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ：

【0029】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＡｒ^１は、一般に、以下のクラスおよび下位分類において、記載される。

【0030】

これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（Ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシス（Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシール（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、ニューロジェニック（Ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、パーリザエウス・メルツバッヒャー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー（Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈ
ｅｉｎｋｅｒ）病、分泌性下痢、腎多嚢胞病、ＣＯＰＤ、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群）が挙げられるがこれらに限定されない、種々の疾患、障害または状態を処置するか、またはこれらの重篤度を減少させるために、有用である。
例えば、本発明は、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ

【化1】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ａｒ^１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、必要に応じて、５〜１２員の単環式環もしくは二環式環、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環に縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ^１は、各々−ＷＲ^Ｗから独立して選択されるｍ個の置換基を有し；
Ｗは、結合であるかもしくは必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、ここでＷの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられており；
Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
ｍは０〜５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各々は、独立して、−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
Ｘは、結合または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、ここでＸの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられており；
Ｒ^Ｘは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ^６は、水素、ＣＦ_３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜８脂肪族基であり；
Ｒ^７は、水素もしくは−Ｘ−Ｒ^Ｘで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、あるいはＣ１〜Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいは２つのＲ’の出現例は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成し；
ただし：
ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である場合、Ａｒ^１は、フェニルでも、２−メトキシフェニルでも、４−メトキシフェニルでも、２−メチルフェニルでも、２，６−ジクロロフェニルでも、２，４−ジクロロフェニルでも、２−ブロモフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、４−ヒドロキシフェニルでも、２，４−ジニトロフェニルでも、３，５−ジカルボン酸フェニルでも、２，４−ジメチルフェニルでも、２，６−ジメチルフェニルでも、２−エチルフェニルでも、３−ニトロ−４−メチルフェニルでも、３−カルボン酸フェニルでも、２−フルオロフェニルでも、３−フルオロフェニルでも、３−トリフルオロメチルフェニルでも、３−エトキシフェニルでも、４−クロロフェニルでも、３−メトキシフェニルでも、４−ジメチルアミノフェニルでも、３，４−ジメチルフェニルでも、２−エチルフェニルでも、４−エトキシカルボニルフェニルでもなく；
ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり、かつＲ^４がメトキシである場合、Ａｒ^１は、２−フルオロフェニルでも３−フルオロフェニルでもなく；
ｉｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり、Ｒ^２が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル−スルホニルである場合、Ａｒ^１は、３−トリフルオロメチルフェニルではなく；
ｉｖ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^７が水素であり、Ｒ^６がメチルである場合、Ａｒ^１は、フェニルではなく；
ｖ）Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が、一緒になってメチレンジオキシである場合、Ａｒ^１は、４−クロロフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、４−ニトロフェニルでも、４−カルボエトキシフェニルでも、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−カルボエトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−ハロ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−チオシアノ−ベンゾチアゾール−２−イルでもなく、
ｖｉ）Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が、一緒になってメチレンジオキシである場合、Ａｒ^１は、置換基が−ＳＯ_２ＮＨＲ^ＸＸである４−置換フェニルではなく、ここでＲ^ＸＸは、２−ピリジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリルであり；
ｖｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である場合、Ａｒ^１は、チアゾール−２−イルでも、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルでも、１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−２−イルでもなく；
ｖｉｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり、Ｒ^４がＣＦ_３、ＯＭｅ、クロロ、ＳＣＦ_３、もしくはＯＣＦ_３である場合、Ａｒ^１は、５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４−フルオロフェニルでも、ピリミジン−２−イルでも、１−メチル−１，２−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イルでも、ピリジン−２−イルでも、フェニルでも、Ｎ−メチル−イミダゾール−２−イルでも、イミダゾール２−イルでも、５−メチル−イミダゾール−２−イルでも、１，３−オキサゾール−２−イルでも、１，３，５−（１Ｈ）−トリアゾール−２−イルでもなく；
ｉｘ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素である場合、Ａｒ^１は、ピリミジン−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、４−メトキシ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルでも；５−ブロモ−ピリジン−２−イルでも、ピリジン−２−イルでも、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルでもなく；
ｘ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^７が各々水素であり、Ｒ^６がヒドロキシである場合、Ａｒ^１は、２，６−ジクロロ−４−アミノスルホニル−フェニルではなく；
ｘｉ）Ｒ^２もしくはＲ^３が必要に応じて置換されたＮ−ピペラジル、Ｎ−ピペリジル、もしくはＮ−モルホリニルである場合、Ａｒ^１は、チアゾール−２−イル、ピリジル、フェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、もしくはインダゾリルから選択される、必要に応じて置換された環ではなく；
ｘｉｉ）Ｒ^２が必要に応じて置換されたシクロヘキシルアミノである場合、Ａｒ^１は、
必要に応じて置換されたフェニルでも、ピリジルでも、チアジアゾリルでもなく；
ｘｉｉｉ）Ａｒ^１は、必要に応じて置換されたテトラゾリルではなく；
ｘｉｖ）Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素であり、かつＲ^１およびＲ^３の両方が同時にＣＦ_３、クロロ、メチル、またはメトキシである場合、Ａｒ^１は、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルでも、チアゾール−２−イルでも、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルでもなく；
ｘｖ）Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素でありかつＡｒ^１がチアゾール−２−イルである場合、Ｒ^２およびＲ^３のいずれも、イソプロピルでも、クロロでも、ＣＦ_３でもなく；
ｘｖｉ）Ａｒ^１が４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、フェニル、もしくは３−クロロフェニルである場合、
ａ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素である場合、Ｒ^３がメトキシではないか；または
ｂ）Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素である場合、Ｒ^２がクロロではないか；または
ｃ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素である場合、Ｒ^４がメトキシではないか；または
ｄ）Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素であり、Ｒ^５がエチルである場合、Ｒ^２がクロロではないか；
ｅ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素である場合、Ｒ^３がクロロではなく；
ｘｖｉ）Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素であり、Ｒ^２がＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３である場合、Ａｒ^１は、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルではなく；
ｘｖｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が各々水素であり、Ｒ^３が水素もしくはＣＦ_３である場合、Ａｒ^１は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２（２−トリフルオロメチル−フェニル）、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）もしくは置換された１Ｈ−ピラゾール−３−イルで置換されたフェニルではなく；そして
ｘｖｉｉｉ）以下の２つの化合物：

【化2】

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は除外される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ａｒ^１が以下：

【化3】

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から選択され；
ここで環Ａ_１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり；または
Ａ_１およびＡ_２は一緒に、８〜１４員の芳香族の、二環式アリール環もしくは三環式アリール環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ_１は、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は窒素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａ_１は、必要に応じて置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ_２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ_２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａ_２は、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ａ_２は、以下：

【化4】

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【化5】

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から選択され、
ここで環Ａ_２は、２個の隣接する環原子を通じて環Ａ_１に縮合される、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^５およびＲ^６は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^３およびＲ^４は同時に水素であり；Ｒ^１は水素もしくは−ＯＨであり；そしてＲ^２は水素もしくはフルオロである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^７が水素である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＷＲ^Ｗの各出現例は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
ＷＲ^Ｗの各出現例は、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ
、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ_２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ_２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ_３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ_２ＮＨＭｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ヒドロキシ、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｃ（Ｅｔ）_３、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ
_３、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、または３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
上記化合物が、式ＨＡまたは式ＨＢ：

【化6】

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を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１５）
上記化合物が、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、または式ＩＩＩＥ：

【化7】

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を有し、ここで：
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５の各々は、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；そして
Ｘ_６は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’である、
項目２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５は、ＷＲ^Ｗおよびｍと一緒になって、必要に応じて
置換されたフェニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５は、式ＩＩＩＡの化合物において一緒になって：

【化8-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化8-2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、必要に応じて置換された環である、項目１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、またはＸ_６は、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、または式ＩＩＩＥの化合物における環Ａ_２と一緒になって：

【化9-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化9-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化9-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化9-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化9-5】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、必要に応じて置換された環である、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
上記化合物が、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、または式ＩＶＣ：

【化10】

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を有する、項目１５に記載の化合物。
（項目２０）
環Ａ_２が、必要に応じて置換された、飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の、５〜７員環であり、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
上記化合物が、式ＶＡ−Ｉ：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々が、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３−１２員の環状脂肪族、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環式から独立して選択され、該ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される、３個までのヘテロ原子を有し、該ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４は、独立して、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、ＣＨ_２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択され；そして
ＷＲ^Ｗ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、またはＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択されるか、あるいはＷＲ^Ｗ４およびＷＲ^Ｗ５は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し、該環は、３個までのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換されている、
項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々が、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３〜１２員の環状脂肪族、またはフェニルから独立して選択され、該ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４は、独立して、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択され；そして
ＷＲ^Ｗ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ_２ＮＨＲ’、またはＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）から選択される、
項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
ＷＲ^Ｗ２が、３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニル環であり、該置換基は、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、ＣＨ_２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２
Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択され；
ＷＲ^Ｗ４は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；そして
ＷＲ^Ｗ５はＯＨである、
項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々が、ＣＦ_３、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルから独立して選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々が、必要に応じて置換されたｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、またはｎ−ペンチルから独立して選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
ＷＲ^Ｗ５が、水素、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、またはＳＯ_２ＮＨＲ’から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２８）
ＷＲ^Ｗ５が、水素、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＳＯ_２ＮＨ_２から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２９）
ＷＲ^Ｗ５が、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｏ−（エトキシエチル）、−Ｏ−（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
上記化合物が、以下の特徴：
ａ．ＷＲ^Ｗ２が、水素であること；
ｂ．ＷＲ^Ｗ４が、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖の、アルキルまたは単環式脂肪族または二環式脂肪族であること；および
ｃ．ＷＲ^Ｗ５が、水素、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＳＯ_２ＮＨ_２から選択されること、
のうちの１つ、好ましくはより多く、またはより好ましくは全てを有する、項目２１に記載の化合物。
（項目３１）
上記化合物が、以下の特徴：
ａ．ＷＲ^Ｗ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、または３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロから選択されること；
ｂ．ＷＲ^Ｗ４が、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０環状脂肪族であること；および
ｃ．ＷＲ^Ｗ５が、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であること、
のうちの１つ、好ましくはより多く、またはより好ましくは全てを有する、項目２１に記載の化合物。
（項目３２）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−２：

【化12】

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を有し、ここで：Ｙが、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２；であり、そしてｍが、０〜４である、項目１９に記載の化合物。
（項目３３）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−３：

【化13】

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を有し、ここで：Ｑが、Ｗであり；Ｒ^Ｑが、Ｒ^Ｗであり；ｍが、０〜４であり；そしてｎが、０〜４である、項目１９に記載の化合物。
（項目３４）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−４：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、項目１９に記載の化合物。
（項目３５）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−５：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで：ｍが、０〜４である、項目１９に記載の化合物。
（項目３６）
上記化合物が、式Ｖ−Ａ−６：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで：
環Ｂが、ｎ個までの−Ｑ−Ｒ^Ｑで必要に応じて置換された、５〜７員の、単環式もしくは二環式の、複素環式環もしくはヘテロアリール環であり；
Ｑが、Ｗであり；
Ｒ^Ｑが、Ｒ^Ｗであり；
ｍが、０〜４であり；そして
ｎが、０〜４である、
項目１９に記載の化合物。
（項目３７）
環Ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、５〜７員の単環式の複素環式環であり、該環は、ｎ個までの−Ｑ−Ｒ^Ｑで必要に応じて置換されている、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
環Ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式のヘテロアリール環であり、該環は、ｎ個までの−Ｑ−Ｒ^Ｑで必要に応じて置換されている、項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
環Ｂが、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、もしくは４−メチル−ピペリジン−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルから選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−１：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで：
Ｑ_１およびＱ_３のうちの一方が、Ｎ（ＷＲ^Ｗ）であり、そしてＱ_１およびＱ_３のうちの他方が、Ｏ、Ｓ、またはＮ（ＷＲ^Ｗ）から選択され；
Ｑ_２が、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２、ＣＦ_２、またはＣＦ_２−ＣＦ_２であり；そして
ｍが、０〜３である、
項目１９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｑ_３が、Ｎ（ＷＲ^Ｗ）であり、ここで、ＷＲ^Ｗは、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族である、項目４０に記載の化合物。（項目４２）
Ｑ_２が、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２であり、そしてＱ_１がＯである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−２：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで：
Ｒ^Ｗ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか；
Ｒ^Ｗ３の各々は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか；
あるいは両方のＲ^Ｗ３が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＯ、ＳもしくはＮＲ’から選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、該環は、２個までのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換されており；そして
ｍは、０〜４である、
項目１９に記載の化合物。
（項目４４）
ＷＲ^Ｗ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族である、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
各Ｒ^Ｗ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは両方のＲ^Ｗ３が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６環状脂肪族環、またはＯ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員複素環式環を形成し、ここで、該環状脂肪族環もしくは複素環式環は、ＷＲ^Ｗ１から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、項目４３
に記載の化合物。
（項目４６）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−３：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで：
Ｑ_４は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^Ｗ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；そして
ｍは、０〜４である、
項目１９に記載の化合物。
（項目４７）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−４：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで：
ｍは、０〜４である、項目１９に記載の化合物。
（項目４８）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−５：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで：
環Ａ_２は、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、環Ａ_２および該環Ａ_２に縮合したフェニル環は、一緒になって、ＷＲ^Ｗから独立して選択される４個までの置換基を有し；そして
ｍは、０〜４である、
項目１９に記載の化合物。
（項目４９）
環Ａ_２が：

【化22】

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から選択され、該環が、必要に応じて置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
上記化合物が、式Ｖ−Ｂ−５−ａ：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで：
Ｇ_４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｇ_４は、４個までのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換されており；該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの、２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられており；
Ｇ_５は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
該インドール環系は、ＷＲ^Ｗから独立して選択される３個までの置換基でさらに必要に応じて置換されている、
項目１９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｇ_４は、水素であり、そしてＧ_５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、該脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、そしてＣ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｇ_４は、水素であり、そしてＧ_５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、項目５０に記載の化合物。
（項目５３）
Ｇ_５は、水素であり、そしてＧ_４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの、２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている、項目５０に記載の化合物。
（項目５４）
Ｇ_５は、水素であり、そしてＧ_４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＮＭｅ_２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、項目５０に記載の化合物。
（項目５５）
上記化合物が、表１から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５６）
式Ａ−Ｉ：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物、またはその塩であって；
ここで：
Ｇ_１は、水素、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_３、Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）_３、またはＢ（ＯＲ’）_２であり；
Ｇ_２は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、イソプロピル、またはフェニルであり、該イソプロピルまたはフェニルは、ＷＲ^Ｗから独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、ＷおよびＲ^Ｗは、式Ｉおよびその実施形態に関して上で定義されたとおりであり；
Ｇ_３は、イソプロピルまたはＣ_３〜Ｃ_１０環状脂肪族環であり、該Ｇ_３は、ＷＲ^Ｗから独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、ＷおよびＲ^Ｗは、式Ｉおよびその実施形態に関して上で定義されたとおりであり；
ただし、Ｇ_１がメトキシであり、Ｇ_３がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｇ_２は、２−アミノ−４−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルではない、化合物。
（項目５７）
Ｇ_１は、水素であり；
Ｇ_２は、ハロまたはイソプロピルであり、該イソプロピルは、Ｒ’から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｇ_３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、該Ｇ_３は、Ｒ’から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、
項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｇ_１は、水素であり；
Ｇ_２は、ハロであり、好ましくは、フルオロであり；そして
Ｇ_３は、Ｃ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、該Ｇ_３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、
項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｇ_１は、水素であり；
Ｇ_２は、ＣＮ、ハロ、またはＣＦ_３であり；そして
Ｇ_３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、該Ｇ_３は、Ｒ’から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、
項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
Ｇ_１は、水素であり；
Ｇ_２は、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ_３、ハロ、またはＣＮから独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；そして
Ｇ_３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、該Ｇ_３は、Ｒ’から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている、
項目５６に記載の化合物。
（項目６１）
Ｇ_３が、必要に応じて置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルから選択される、項目５６に記載の化合物。
（項目６２）
Ｇ_３が、Ｃ３〜Ｃ８の分枝脂肪族鎖である、項目５６に記載の化合物。
（項目６３）
式Ａ−ＩＩ：

【化25】

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を有する化合物、またはその塩であって、ここで：
Ｇ_４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキル、または４個までのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換されたフェニル環であり；
Ｇ_５は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
ただし、Ｇ_４とＧ_５との両方が、同時に水素ではなく；
該インドール環系は、ＷＲ^Ｗから選択される３個までの置換基でさらに必要に応じて置換されている、
化合物。
（項目６４）
Ｇ_４は、水素であり、そしてＧ_５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、該脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ｇ_４は、水素であり、そしてＧ_５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６６）
Ｇ_５は、水素であり、そしてＧ_４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている、項目６３に記載の化合物。
（項目６７）
Ｇ_５は、水素であり、そしてＧ_４は、ハロ、ＣＦ_３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＮＭｅ_２、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６８）
項目１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する、薬学的組成物。
（項目６９）
上記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤から選択されるさらなる薬剤を含有する、項目６８に記載の組成物。
（項目７０）
ＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法であって、該方法は、該ＡＢＣトランスポーターを、式（Ｉ）：

【化26】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、ここで：
Ａｒ^１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、該環は、５〜１２員の単環式環もしくは二環式環の、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環と必要に応じて縮合しており、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ^１は、ｍ個の置換基を有し、各置換基は、−ＷＲ^Ｗから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｗの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各々は、独立して、−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｘの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
Ｒ^Ｘは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ^６は、水素、ＣＦ_３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または必要に応じて置換されたＣ_１−８脂肪族基であり；
Ｒ^７は、水素または−Ｘ−Ｒ^Ｘで必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該基は、Ｃ_１〜Ｃ_８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択されるか；あるいはＲ’の２つの出現例は、該Ｒ’が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する、
方法。
（項目７１）
上記ＡＢＣトランスポーターが、ＣＦＴＲである、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
患者における疾患を処置するか、または該疾患の重篤度を低下させる方法であって、該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー病、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ニューロジェニックＤＩ、シャルコー・マリー・ツース症候群、パーリザエウス・メルツバッヒャー病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損に起因する）、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー症候群、ＣＯＰＤ、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群）から選択され、該方法は、該患者に、項目７０に記載の、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７３）
インビトロまたはインビボで、生物学的サンプルにおけるＡＢＣトランスポータまたはそのフラグメントの活性を測定する際に使用するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）項目７０に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物；
（ｉｉ）
ａ）該組成物を該生物学的サンプルと接触させること；
ｂ）該ＡＢＣトランスポータまたはそのフラグメントの活性を測定すること；
についての指示書、
を備える、キット。
（項目７４）
ａ）さらなる組成物を該生物学的サンプルと接触させること；
ｂ）該さらなる化合物の存在下での、上記ＡＢＣトランスポータまたはそのフラグメントの活性を測定すること、および
ｃ）該さらなる化合物の存在下での、上記ＡＢＣトランスポータまたはそのフラグメントの活性を、式（Ｉ）の化合物の存在下でのＡＢＣトランスポータの密度と比較すること、
についての指示書をさらに備える、項目７３に記載のキット。
（項目７５）
上記キットが、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される、項目７４に記載のキット。

【発明を実施するための形態】

【0031】

（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の一般的な説明）
本発明は、ＡＢＣトランスポータ活性のモジュレーターとして有用な、式Ｉの化合物：

【0032】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ａｒ^１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、この環は、５〜１２員の単環式環もしくは二環式環、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環に必要に応じて縮合しており、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ^１は、ｍ個の置換基を有し、各置換基は、−ＷＲ^Ｗから独立して選択され；
Ｗは、結合または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｗの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−により必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各々は、独立して、−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
Ｘは、結合または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｘの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−により必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
Ｒ^Ｘは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ^６は、水素、ＣＦ_３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基であり；
Ｒ^７は、水素、または−Ｘ−Ｒ^Ｘで必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、または必要に応じて置換された機から独立して選択され、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択されるか；またはＲ’の２つの存在例は、これらのＲが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する。

【0033】

特定の他の実施形態において、式Ｉ：

【0034】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで：
Ａｒ^１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、この環は、５〜１２員の単環式環もしくは二環式環、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環と必要に応じて縮合しており、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ^１は、ｍ個の置換基を有し、各置換基は、−ＷＲ^Ｗから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｗの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−により必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
ｍは、０〜５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各々は、独立して、−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
Ｘは、結合または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｘの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ_３ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−により必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
Ｒ^Ｘは、独立して、Ｒ^５、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ^６は、水素、ＣＦ_３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり；
Ｒ^７は、水素、または−Ｘ−Ｒ^Ｘで必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ’は、独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択されるか；またはＲ’の２つの出現例は、これらのＲ’が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成し；
但し：
ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素である場合、Ａｒ^１は、フェニルでも、２−メトキシフェニルでも、４−メトキシフェニルでも、２−メチルフェニルでも、２，６−ジクロロフェニルでも、２，４−ジクロロフェニルでも、２−ブロモフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、４−ヒドロキシフェニルでも、２，４−ジニトロフェニルでも、３，５−ジカルボン酸フェニルでも、２，４−ジメチルフェニルでも、２，６−ジメチルフェニルでも、２−エチルフェニルでも、３−ニトロ−４−メチルフェニルでも、３−カルボン酸フェニルでも、２−フルオロフェニルでも、３−フルオロフェニルでも、３−トリフルオロメチルフェニルでも、３−エトキシフェニルでも、４−クロロフェニルでも、３−メトキシフェニルでも、４−ジメチルアミノフェニルでも、３，４−ジメチルフェニルでも、２−エチルフェニルでも、４−エトキシカルボニルフェニルでもなく；
ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、水素であり、そしてＲ^４が、メトキシである場合、Ａｒ^１は、２−フルオロフェニルでも３−フルオロフェニルでもなく；
ｉｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、水素であり、Ｒ^２が、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル−スルホニルである場合、Ａｒ^１は、３−トリフルオロメチルフェニルではなく；
ｉｖ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７が、水素であり、Ｒ^６が、メチルである場合、Ａｒ^１は、フェニルではなく；
ｖ）Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が、一緒になって、メチレンジオキシである場合、Ａｒ^１は、４−クロロフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、４−ニトロフェニルでも、Ａ−カルボエトキシフェニルでも、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−カルボエトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−ハロ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルでも、６−チオシアノ−ベンゾチアゾール−２−イルもない。

【0035】

ｖｉ）Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が、一緒になって、メチレンジオキシである場合、Ａｒ^１は、置換基が−ＳＯ_２ＮＨＲ^ＸＸである４−置換フェニルではなく、Ｒ^ＸＸは、２−ピリジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリルであり；
ｖｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７が、水素である場合、Ａｒ^１は、チアゾール−２−イルでも、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルでも、１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−２−イルでもなく；
ｖｉｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７が、水素であり、そしてＲ^４が、ＣＦ_３、ＯＭｅ、クロロ、ＳＣＦ_３、またはＯＣＦ_３である場合、Ａｒ^１は、５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イルでも、チアゾール−２−イルでも、４−フルオロフェニルでも、ピリミジン−２−イルでも、１−メチル−１，２−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イルでも、ピリジン−２−イルでも、フェニルでも、Ｎ−メチル−イミダゾール２−イルでも、イミダゾール２−イルでも、５−メチル−イミダゾール２−イルでも、１，３−オキサゾール−２−イルでも、１，３，５−（１Ｈ）−トリアゾール−２−イルでもなく；
ｉｘ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素である場合、Ａｒ^１は、ピリミジン−２−イルでも、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルでも、４−メトキシ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル；５−ブロモ−ピリジン−２−イルでも、ピリジン−２−イルでも、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルでもなく；
ｘ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７の各々が、水素であり、Ｒ^６が、ヒドロキシである場合、Ａｒ^１は、２，６−ジクロロ−４−アミノスルホニル−フェニルではなく；
ｘｉ）Ｒ^２またはＲ^３が、必要に応じて置換されたＮ−ピペラジル、Ｎ−ピペリジル、またはＮ−モルホリニルである場合、Ａｒ^１は、チアゾール−２−イル、ピリジル、フェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、またはインダゾリルから選択される、必要に応じて置換された環ではなく；
ｘｉｉ）Ｒ^２が、必要に応じて置換されたシクロヘキシルアミノである場合、Ａｒ^１は、必要に応じて置換されたフェニルでも、ピリジルでも、チアジアゾリルでもなく；
ｘｉｉｉ）Ａｒ^１は、必要に応じて置換されたテトラゾリルではなく；
ｘｉｖ）Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素であり、そしてＲ^１とＲ^３との両方が、同時にＣＦ_３、クロロ、メチル、またはメトキシである場合、Ａｒ^１は、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルでも、チアゾール−２−イルでも、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルでもなく；
ｘｖ）Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素であり、そしてＡｒ^１が、チアゾール−２−イルである場合、Ｒ^２もＲ^３もいずれも、イソプロピルでも、クロロでも、ＣＦ_３でもなく；
ｘｖｉ）Ａｒ^１が、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル ２−フルオロフェニル、フェニル、または３−クロロフェニルである場合：
ａ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素である場合、Ｒ^３は、メトキシではないか；もしくは
ｂ）Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素である場合、Ｒ^２は、クロロではないか；もしくは
ｃ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素である場合、Ｒ^４は、メトキシではないか；もしくは
ｄ）Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素であり、そしてＲ^５がエチルである場合、Ｒ^２は、クロロではなく；
ｅ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素である場合、Ｒ^３は、クロロではなく；
ｘｖｉ）Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素であり、そしてＲ^２が、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３である場合、Ａｒ^１は、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルではなく；
ｘｖｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が、水素であり、そしてＲ^３が、水素またはＣＦ_３である場合、Ａｒ^１は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２（２−トリフルオロメチル−フェニル）、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）で置換されたフェニルでも、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもなく；そして
ｘｖｉｉｉ）以下の２つの化合物：

【0036】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

は、除外される。

【0037】

（２．化合物および定義）
本発明の化合物は、上で一般的に記載された化合物を包含し、そして本明細書中に開示されるクラス、下位分類、および種によって、さらに説明される。本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用されるべきである。

【0038】

用語「ＡＢＣトランスポータ」とは、本明細書中で使用される場合、ＡＢＣトランスポータタンパク質またはその少なくとも１つの結合ドメインを含むフラグメントを意味し、ここで、このタンパク質またはそのフラグメントは、インビボまたはインビトロで存在する。用語「結合ドメイン」とは、本明細書中で使用される場合、モジュレーターに結合し得る、ＡＢＣトランスポータ上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７−９０を参照のこと。

【0039】

用語「ＣＦＴＲ」とは、本明細書中で使用される場合、レギュレーター活性が可能な嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子またはそれらの突然変異体を意味し、これには、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、ＣＦＴＲ突然変異体については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照のこと）。

【0040】

用語「調節する」とは、本明細書中で使用される場合、測定可能な量で増加または減少することを意味する。

【0041】

本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌ１，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。

【0042】

本明細書中で記述される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類お
よび種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルで、所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの生成、検出、ならびに好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分も他の化学的に反応性の状態もなしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。

【0043】

本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有するものを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式もしくは三環式のＣ_８〜Ｃ_１４炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な環状脂肪族基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル（例えば、ノルボルニルもしくは［２．２．２］ビシクロ−オクチル）、または架橋三環式（例えば、アダマンチル）が挙げられる。

【0044】

本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうちの１つ以上で別個に置き換えた脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。

【0045】

本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施形態では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、硫黄、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そ
して該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。

【0046】

「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように））を含めて）を意味する。

【0047】

本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。

【0048】

本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）をいう。

【0049】

「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得る脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロ脂肪族の例には、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２−、またはペルハロアルキル（例えば、−ＣＦ_２ＣＦ_３）が挙げられる。

【0050】

「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、そしてこの環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。

【0051】

「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。

【0052】

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、以下から選択される：ハロ；−Ｒ^０；−ＯＲ^０；−ＳＲ^０；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ^０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^０で置換した−（ＣＨ_２）_１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０；−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＮＲ^０ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−ＣＯ_２Ｒ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^０；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ^０；−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２；−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^０）_２；または−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^０；ここで、Ｒ^０の各存在は、
水素、必要に応じて置換したＣ_１〜６、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ_２（Ｐｈ）であるか、または上記定義にもかかわらず、Ｒ^０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ^０基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素または硫黄から選択される。Ｒ^０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロＣ_１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ^０の前述のＣ_１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。

【0053】

脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）または＝ＮＲ^＊であって、ここで、各Ｒ^＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族から選択される。Ｒ^＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロ、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロＣ_１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ^０の前述のＣ_１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。

【0054】

非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２または−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋から選択される；ここで、Ｒ^＋は、水素、必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ_２）Ｈ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素または硫黄から選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ^＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ^＋基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される。Ｒ^＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロ、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ^＋の前述のＣ_１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。

【0055】

「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。「スピロシクロアルキリデン」との用語は、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得、同じ環炭素原子から分子の残りへの２個の結合点を有する炭素環を意味する。

【0056】

上で詳述するように、ある実施形態では、Ｒ^０（またはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、各変数が結合する原子と一緒になって、３員〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３
個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素または硫黄から選択される。Ｒ^０（またはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ^０（またはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ^０）_２を形成し、ここで、Ｒ^０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ^０（またはＲ^＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ^０の２個の存在で置換される場合（

【0057】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

）、Ｒ^０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：

【0058】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^０（またはＲ^＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。

【0059】

例えば、以下に示されるような二環式環系における、置換基の結合

【0060】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

は、その置換基が、その二環式関係のいずれかの環上の、任意の置換可能な環原子に結合し得ることを意味する。

【0061】

他に言及しない限り、本明細書中に記載される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形態；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に言及しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。例えば、式Ｉの化合物におけるＲ^５が、水素である場合、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在し得る：

【0062】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

さらに、他に言及しない限り、本明細書中に記載される構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を^１３Ｃ−に富んだ炭素または^１４Ｃに富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。

【0063】

（３．例示的な化合物の説明）
本発明のいくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、以下：

【0064】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、上記式において、環Ａ_１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または、Ａ_１およびＡ_２は、一緒になって、８〜１４員の芳香族の、二環式アリール環もしくは三環式アリール環であり、ここで、これらの環の各々は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。

【0065】

いくつかの実施形態において、Ａ_１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで、上記ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態において、Ａ_１は、必要に応じて置換されたフェニルである。または、Ａ_１は、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。または、Ａ_１は、必要に応じて置換されたピラジニルまたはトリアジニルである。または、Ａ_１は、必要に応じて置換されたピリジルである。

【0066】

いくつかの実施形態において、Ａ_１は、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環であり、ここで、上ヘテロ原子は、窒素、酸素、または、硫黄である。いくつかの実施形態において、Ａ_１は、１〜２個の窒素原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環である。１つの実施形態において、Ａ_１は、チアゾリル以外の、必要に応じて置換された５員の芳香族環である。

【0067】

いくつかの実施形態において、Ａ_２は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで、上記ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態において、Ａ_２は、必要に応じて置換されたフェニルである。または、Ａ_２は、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ａ_２は、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環であり、ここで、上記ヘテロ原子は窒素、酸素もしくは硫黄である。いくつかの実施形態において、Ａ_２は、１〜２個の窒素原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環である。特定の実施形態において、Ａ_２は、必要に応じて置換されたピロリルである。

【0069】

いくつかの実施形態において、Ａ_２は、窒素、硫黄もしくは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環式環である。例示的なこのような環としてはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。

【0070】

いくつかの実施形態において、Ａ_２は、必要に応じて置換された５〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式環である。１つの実施形態において、Ａ_２は、必要に応じて置換された５〜１０員の飽和の炭素環式環である。例示的なこのような環としては、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。

【0071】

いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、以下：

【0072】

【化36-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

【化36-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

【化36-3】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、上記式において、環Ａ_２は、２個の隣接する環原子を介して環Ａ_１に縮合している。

【0075】

他の実施形態において、Ｗは、結合であるか、または、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキリデン鎖であり、このＣ_１〜６アルキリデン鎖において、１または２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＣＯＯ、ＣＯ、ＳＯ_２ＮＲ’、ＮＲ’ＳＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’で必要に応じてかつ独立して置き換えられ、そして、Ｒ^Ｗは、Ｒ’またはハロである。なお他の実施形態において、ＷＲ^Ｗの各出現例は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ｏｒ−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（ＲＯ（Ｒ’）である。

【0076】

いくつかの実施形態において、ｍは０である。または、ｍは１である。または、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。さらに他の実施形態において、ｍは４である。

【0077】

１つの実施形態において、Ｒ^５はＸ−Ｒ^Ｘである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、水素である。または、Ｒ^５は、必要に応じて置換されたＣ_１〜８脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、必要に応じて置換されたＣ_１〜４脂肪族である。または、Ｒ^５は、ベンジルである。

【0078】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。または、Ｒ^６は、必要に応じて置換されたＣ_１〜８脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、必要に応じて置換されたＣ_１〜４脂肪族である。特定の他の実施形態において、Ｒ^６は、−（Ｏ−Ｃ_１〜４脂肪族）または−（Ｓ−Ｃ_１〜４脂肪族）である。好ましくは、Ｒ^６は、−ＯＭｅまたは−ＳＭｅである。特定の他の実施形態において、Ｒ^６は、ＣＦ_３である。

【0079】

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、同時に水素である。別の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、共に、同時に水素である。

【0080】

本発明の別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、同時に水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、同時に水素である。

【0081】

本発明の別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｘ−Ｒ^Ｘであり、ここで、Ｘは−ＳＯ_２ＮＲ
’−であり、そして、Ｒ^Ｘは、Ｒ’である；すなわち、Ｒ^２は、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２である。１つの実施形態において、内部の２個のＲ’が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子で必要に応じて置換された５〜７員環を形成する。または、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、同時に水素であり、そしてＲ^２は、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２である。

【0082】

いくつかの実施形態において、Ｘは、結合であるか、または、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキリデン鎖であり、このＣ_１〜６アルキリデン鎖において、１または２個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ_２、またはＣＯＯ、ＣＯで必要に応じてかつ独立して置き換えられ、そして、Ｒ^Ｘは、Ｒ’またはハロである。なお他の実施形態において、ＸＲ^Ｘの各出現例は、独立して、−Ｃ_１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。

【0083】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１〜４直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族である。

【0084】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｗは、以下から選択される：ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ_２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ_２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル３，４−ジメチルフェニル４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル３−トリフルオロメチルフェニル４−トリフルオロメチルフェニル４−シアノメチルフェニル４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４．−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ_３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メト
キシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ_２ＮＨＭｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ヒドロキシ、アミノメチル、フェニル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｃ（Ｅｔ）_３、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、または３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル。

【0085】

１つの実施形態において、Ｒ’は、水素である。

【0086】

１つの実施形態において、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３もしくはＯＣＨＦ_２から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。

【0087】

１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和、または、完全不飽和の単環式環であり、ここで、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。

【0088】

１つの実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系であり；ここでＲ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。

【0089】

１つの実施形態において、Ｒ’の２個の出現例は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成し、ここで、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。

【0090】

１つの実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：

【0091】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供する。

【0092】

別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥ：

【0093】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５の各々は、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；そして、Ｘ_６は、Ｏ、ＳまたはＮＲ’である。

【0094】

１つの実施形態において、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥの化合物は、置換基Ｘ−Ｒ^Ｘのｙ個の出現例を有し、ここで、ｙは０〜４である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0095】

式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５は、ＷＲ^Ｗおよびｍと一緒になって、必要に応じて置換されたフェニルである。

【0096】

式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５は、一緒になって、以下：

【0097】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

より選択される、必要に応じて置換された環である。

【0098】

式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＥのいくつかの実施形態において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５またはＸ_６は、環Ａ_２と一緒になって、以下より選択される必要に応じて置換された環である：

【0099】

【化40-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0100】

【化40-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0101】

【化40-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

【化40-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0103】

【化40-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

【化40-6】

[この文献は図面を表示できません]

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｗはハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）ＰｈまたはＮＨＳＯ_２Ｍｅから選択される。

【0105】

いくつかの実施形態において、ＸおよびＲ^Ｘは、一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、ＳＯ_２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルまたはＳＯ_２−Ｎ−ピロリジニルである。

【0106】

別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：

【0107】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供する。

【0108】

１つの実施形態において、式ＩＶＡ、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物は、置換基Ｘ−Ｒ^Ｘのｙ個の出現例を有し、ここで、ｙは０〜４である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0109】

１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、Ｘは結合であり、そしてＲ^Ｘは、水素である。

【0110】

１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ_２は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択された０〜３個のヘテロ原子で必要に応じて置換された、飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の７員環である。例示的な環としては、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニルなどが挙げられる。

【0111】

１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ_２は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択された０〜３個のヘテロ原子で必要に応じて置換された、飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の６員環である。例示的な環としては、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニルなどが挙げられる。

【0112】

１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ_２は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択された０〜３個のヘテロ原子で必要に応じて置換された、飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の５員環である。

【0113】

１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで、環Ａ_２は、１個の炭素原子で必要に応じて置換された５員環（例えば、ピロリルまたはピロリジニル）である。

【0114】

式ＩＶＡの１つの実施形態によれば、以下の式ＶＡ−１：

【0115】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物が提供され、ここで、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々は、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３〜１２員の環状脂肪族、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環式から選択され、ここで、上記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択された３個までのヘテロ原子を有し、ここで、上記ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、ＣＨ_２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で独立して、かつ必要に応じて置換されており；そして、ＷＲ^Ｗ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２またはＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される。または、ＷＲ^Ｗ４およびＷＲ^Ｗ５は、一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し、ここで、上記環は、３個までのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換
されている。

【0116】

１つの実施形態において、式ＶＡ−１の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙ個の出現例を有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。

【0117】

１つの実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここで、Ｘは結合であり、そして、Ｒ^Ｘは、水素である。

【0118】

１つの実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここで：
ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々は、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３−１２員の環状脂肪族またはフェニルから選択され、ここで、上記ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で独立して、かつ、必要に応じて置換されており；そして
ＷＲ^Ｗ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ_２ＮＨＲ’またはＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）から選択される。

【0119】

１つの実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここで：
ＷＲ^Ｗ２は、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、ＣＨ_２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択され得る３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル環であり；
ＷＲ^Ｗ４は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；そして
ＷＲ^Ｗ５は、ＯＨである。

【0120】

１つの実施形態において、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々は、独立して、ＣＦ_３またはハロから選択される。１つの実施形態において、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々は、独立して、必要に応じて置換された水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルから選択される。特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々は、独立して、必要に応じて置換されたｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピルまたはｎ−ペンチルから選択される。

【0121】

１つの実施形態において、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々は、独立して、必要に応じて置換された３〜１２員の環状脂肪族から選択される。このような環状脂肪族の例示的な実施形態としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、［２．２．２．］ビシクロ−オクチル、［２．３．１．］ビシクロ−オクチルまたは［３．３．１］ビシクロ−ノニルが挙げられる。

【0122】

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２は水素であり、そして、ＷＲ^Ｗ４は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである。特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４は、メチル、エ
チル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルから選択される。

【0123】

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４は水素であり、そして、ＷＲ^Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである。特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ペンチルから選択される。

【0124】

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである。特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４の各々は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチルから選択される。

【0125】

１つの実施形態において、ＷＲ^Ｗ５は、水素、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’またはＳＯ_２ＮＨＲ’から選択される。または、ＷＲ^Ｗ５は、−ＯＲ’（例えば、ＯＨ）である。

【0126】

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ５は、水素、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。別の実施形態において、ＷＲ^Ｗ５は、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｏ−（エトキシエチル）、−Ｏ−（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。

【0127】

１つの実施形態において、式ＶＡ−１の化合物は、以下の特徴のうちの１つ、好ましくは、より多く、あるいは、より好ましくは全てを有する：
ｉ）ＷＲ^Ｗ２は、水素であり；
ｉｉ）ＷＲ^Ｗ４は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは単環式脂肪族または二環式脂肪族であり；そして
ｉｉｉ）ＷＲ^Ｗ５は、水素、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。

【0128】

１つの実施形態において、式ＶＡ−１の化合物は、以下の特徴：
ｉ）ＷＲ^Ｗ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはハロから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであること；
ｉｉ）ＷＲ^Ｗ４が、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０環状脂肪族であること；および
ｉｉｉ）ＷＲ^Ｗ５が、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であること、
のうちの１つ、好ましくはより多く、またはより好ましくは全てを有する。

【0129】

１つの実施形態において、Ｘ−Ｒ^Ｘは、キノリニル環の６位にある。特定の実施形態において、Ｘ−Ｒ^Ｘは、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）またはハロである。

【0130】

１つの実施形態において、Ｘ−Ｒ^Ｘは、キノリニル環の５位にある。特定の実施形態において、Ｘ−Ｒは、一緒になって、−ＯＨである。

【0131】

別の実施形態において、本発明は、ＷＲ^Ｗ４およびＷＲ^Ｗ５が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、５〜７員環を形成し、上記環は、３個までのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換されている、式ＶＡ−１の化合物を提供する。

【0132】

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４およびＷＲ^Ｗ５は、一緒になって、０個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族の環を形成する。他の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４およびＷＲ^Ｗ５は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員環を形成する。特定の他の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４およびＷＲ^Ｗ５は、一緒になって、１個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の、５〜７員環を形成する。特定の他の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４およびＷＲ^Ｗ５は、一緒になって、１個の酸素ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５〜７員環を形成する。

【0133】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−２：

【0134】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２であり；
ｍは、０〜４であり；そして
Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ、およびＲ^Ｗは、上で定義されたとおりである。

【0135】

１つの実施形態において、式ＶＡ−２の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここでｙは、０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0136】

１つの実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｏ）である。別の実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｏ）Ｏである。または、Ｙは、Ｓ（Ｏ）_２である。または、Ｙは、ＣＨ_２である。

【0137】

１つの実施形態において、ｍは、１または２である。または、ｍは１である。または、ｍは０である。

【0138】

１つの実施形態において、Wは結合である。

【0139】

別の実施形態において、Ｒ^Ｗは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ_３、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されたフェニルであり、こ
こで、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ＷＲ^Ｗの例示的な実施形態としては、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、または２−エトキシフェニルが挙げられる。

【0140】

別の実施形態において、Ｙ−Ｒ^ＷにおけるＲ^Ｗは、Ｎ（Ｒ”）_２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ”は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲ”は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される２つまでのさらなるヘテロ原子を有する、５〜７員の複素環式環を形成する。例示的なこのような複素環式環としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。

【0141】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−３：

【0142】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
Ｑは、Ｗであり；
Ｒ^Ｑは、Ｒ^Ｗであり；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；そして
Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ、およびＲ^Ｗは、上で定義されたとおりである。

【0143】

１つの実施形態において、式ＶＡ−３の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0144】

１つの実施形態において、ｎは０〜２である。

【0145】

別の実施形態において、ｍは０〜２である。１つの実施形態において、ｍは０である。１つの実施形態において、ｍは１である。または、ｍは２である。

【0146】

１つの実施形態において、ＱＲ^Ｑは、一緒になって、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ−フェニル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）_２であり、上記脂肪族およびフェニルは、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ_３から選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’
−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0147】

例示的なＱＲ^Ｑとしては、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、ＣＦ_３、ＮＭｅ_２、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＯＣＦ_３、ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｉＰｒ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＳ（Ｏ）_２Ｍｅが挙げられる。

【0148】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−４：

【0149】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで、Ｘ、Ｒ^Ｘ、およびＲ^Ｗは、上で定義されたとおりである。

【0150】

１つの実施形態において、式ＶＡ−４の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここでｙは、０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0151】

１つの実施形態において、Ｒ^Ｗは、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族、Ｃ５〜Ｃ１０環状脂肪族、またはＣ５〜Ｃ７複素環式環であり、上記脂肪族、環状脂肪族、または複素環式環は、３個までの置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、またはＣＦ_３から選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0152】

例示的なＲ^Ｗとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、シクロヘキシル、アダマンチル、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｔが挙げられ、Ｔは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル，メトキシエチル、またはテトラヒドロフラニルメチルである。

【0153】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−５：

【0154】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
ｍは０〜４であり；そしてＸ、Ｒ^Ｘ、Ｗ、Ｒ^Ｗ、およびＲ’は、上で定義されたとおりである。

【0155】

１つの実施形態において、式ＶＡ−５の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここでｙは、０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0156】

１つの実施形態において、ｍは０〜２である。または、ｍは１である。または、ｍは２である。

【0157】

別の実施形態において、両方のＲ’が、水素であるか、または一方のＲ’が水素であり、そして他方のＲ’がＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。または、両方のＲ’が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。

【0158】

別の実施形態において、ｍは、１または２であり、そして、Ｒ^Ｗは、ハロ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはフェニルであり、上記脂肪族およびフェニルは、３個までの置換基で必要に応じて置換され、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ_３から選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0159】

Ｒ^Ｗの例示的な実施形態としては、クロロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、または２−エトキシフェニルが挙げられる。

【0160】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ａ−６：

【0161】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
環Ｂは、−Ｑ−Ｒ^Ｑのｎ個までの出現例で必要に応じて置換された、５〜７員の、単環式もしくは二環式の、複素環式環もしくはヘテロアリール環であり、ここでｎは、０〜４であり、そしてＱおよびＲ^Ｑは、上で定義されたとおりであり；そして
Ｑ、Ｒ^Ｑ、Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ、およびＲ^Ｗは、上で定義されたとおりである。

【0162】

１つの実施形態において、式ＶＡ−６の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒを有し、ここでｙは、０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0163】

１つの実施形態において、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。

【0164】

１つの実施形態において、ｎは、０〜２である。または、は０である。または、ｎは１である。

【0165】

別の実施形態において、環Ｂは、−Ｑ−Ｒ^Ｑのｎ個までの出現例で必要に応じて置換された、O、SもしくはNから選択される２個までのヘテロ原子を有する、５〜７員の単環式
の複素環式環である。例示的な複素環式環としては、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。

【0166】

別の実施形態において、環Ｂは、−Ｑ−Ｒ^Ｑのｎ個までの出現例で必要に応じて置換された、O、SもしくはNから選択される２個までのヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式
のヘテロアリール環である。例示的なこのような環としては、ベンズイミダゾール２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルが挙げられる。

【0167】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−１：

【0168】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
Ｑ_１およびＱ_３のうちの一方は、Ｎ（ＷＲ^Ｗ）であり、そしてＱ_１およびＱ_３の他方は、Ｏ、ＳもしくはＮ（ＷＲ^Ｗ）から選択され；
Ｑ_２は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２、ＣＦ_２、またはＣＦ_２−ＣＦ_２であり；
ｍは、０〜３であり；そして
Ｘ、Ｗ、Ｒ^Ｘ、およびＲ^Ｗは、上で定義されたとおりである。

【0169】

１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−１の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0170】

１つの実施形態において、Ｑ_３は、Ｎ（ＷＲ^Ｗ）である；例示的なＷＲ^Ｗとしては、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族が挙げられる。

【0171】

別の実施形態において、Ｑ_３は、Ｎ（ＷＲ^Ｗ）であり、Ｑ_２は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２であり、そしてＱ_１は、Ｏである。

【0172】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−２：

【0173】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
Ｒ^Ｗ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ^Ｗ３の各々は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか；または
両方のＲ^Ｗ３は、一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮＲ’から選択される２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキルまたは複素環式環を形成し、上記環は、２個までのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０〜４であり；そして
Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ、およびＲ^Ｗは、上で定義されたとおりである。

【0174】

１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−２の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0175】

１つの実施形態において、ＷＲ^Ｗ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族である。

【0176】

別の実施形態において、各Ｒ^Ｗ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。または、両方のＲ^Ｗ３は、一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する、Ｃ３〜Ｃ６の環状脂肪族環または５〜７員の複素環式環を形成し、ここで上記環状脂肪族環もしくは複素環式環は、ＷＲ^Ｗ１から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換される。例示的なこのような環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、必要に応じて置換されたピペリジニルなどが挙げられる。

【0177】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−３：

【0178】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
Ｑ_４は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^Ｗ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
ｍは０〜４であり；そして
Ｘ、Ｗ、Ｒ^Ｗ、およびＲ^Ｘは、上で定義されたとおりである。

【0179】

１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−３の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは、０である。

【0180】

１つの実施形態において、Ｑ_４は、Ｃ（Ｏ）である。またはＱ_４は、Ｃ（Ｏ）Ｏである。別の実施形態において、Ｒ^Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例示的なＲ^Ｗ１としては、メチル、エチル、またはｔ−ブチルが挙げられる。

【0181】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−４：

【0182】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
ｍは０〜４であり；そして
Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ、およびＲ^Ｗは、上で定義されたとおりである。

【0183】

１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−４の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0184】

１つの実施形態において、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。

【0185】

別の実施形態において、上記環状脂肪族環は、５員環である。または、上記環は、６員環である。

【0186】

別の実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−５：

【0187】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
環Ａ_２は、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで、環Ａ_２と、環Ａ_２に縮合しているフェニルとは、４個までの置換基を有し、この置換基は、ＷＲ^Ｗから独立して選択され；
ｍは０〜４であり；そして
Ｘ、Ｗ、Ｒ^ＷおよびＲ^Ｘは、上で定義されたとおりである。

【0188】

１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−５の化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0189】

１つの実施形態において、環Ａ_２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である。

【0190】

１つの実施形態において、環Ａ_２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である。例示的なこのような環としては：

【0191】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられ、上記環は、上記のように、必要に応じて置換される。

【0192】

別の実施形態において、環Ａ_２は、必要に応じて置換された６員環である。例示的なこのような環としては、ピリジル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。別の実施形態において、上記環は、必要に応じて、ピリジルである。

【0193】

１つの実施形態において、環Ａ_２は、フェニルである。

【0194】

別の実施形態において、環Ａ_２は、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。

【0195】

式Ｖ−Ｂ−５における例示的なＷとしては、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ１〜Ｃ６アルキレンが挙げられる。

【0196】

式Ｖ−Ｂ−５における例示的なＲ^Ｗとしては、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜Ｃ６環状脂肪族、アリール、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環が挙げられ、上記脂肪族、フェニル、および複素環式は、３個までの置換基で独立して必要に応じて置換され、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ_３から選択され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0197】

１つの実施形態において、本発明は、式Ｖ−Ｂ−５−ａ：

【0198】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供し、ここで：
Ｇ_４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ここで、Ｇ_４は、４個までのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換され；上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられ；
Ｇ_５は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；上記インドール環系は、ＷＲ^Ｗから選択される３個までの置換基でさらに必要に応じて置換されている。

【0199】

１つの実施形態において、式Ｖ−Ｂ−５−ａの化合物は、ｙ個の出現例のＸ−Ｒ^Ｘを有し、ここで、ｙは０〜４である。１つの実施形態において、ｙは、Ｏである。または、ｙは１である。または、ｙは２である。

【0200】

１つの実施形態において、Ｇ_４は、水素である。または、Ｇ_５は、水素である。

【0201】

別の実施形態において、Ｇ_４は、水素であり、そしてＧ_５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、上記脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換され、そして上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換え
られる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0202】

別の実施形態において、Ｇ_４は、水素であり、そしてＧ_５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロペンチルである。

【0203】

別の実施形態において、Ｇ_５は、水素であり、そしてＧ_４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、上記脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0204】

別の実施形態において、Ｇ_５は、水素であり、そしてＧ_４は、ハロ、ＣＦ_３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＮＭｅ_２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル，ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。

【0205】

別の実施形態において、Ｇ_４およびＧ_５は、両方水素であり、そして上記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはベンジルで置換されており、上記脂肪族またはベンジルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0206】

別の実施形態において、Ｇ_４およびＧ_５は、両方水素であり、そして上記インドール環の窒素環原子は、アシル，ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換される。

【0207】

別の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：

【0208】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＡｒ^１は、式Ｉ’の化合物
について上で定義したとおりである。

【0209】

１つの実施形態において、式Ｉ’の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＡｒ^１の各々は、独立して、式Ｉの化合物の実施形態にいずれかについて上に定義されたとおりである。

【0210】

本発明の代表的な化合物は、以下の表１に示される。

【0211】

（表１）

【0212】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0213】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0214】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0215】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0216】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0217】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0218】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0220】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0221】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0222】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0223】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0224】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0225】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0226】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0227】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0228】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0229】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0230】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0231】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の合成において中間体として有用な化合物を提供する。１つの実施形態において、このような化合物は、式Ａ−Ｉ：

【0232】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

またはその塩を有し；ここで、
Ｇ_１は、水素、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_３、Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）_３、またはＢ（ＯＲ’）_２であり；
Ｇ_２は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、イソプロピルまたはフェニルであって、ここで、上記イソプロピルまたはフェニルは、ＷＲ^Ｗから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、ＷおよびＲ^Ｗは、式Ｉおよびその実施形態について上で定義されたとおりであり；
Ｇ_３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、ここで、上記Ｇ_３は、ＷＲ^Ｗから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここて、ＷおよびＲ^Ｗは、式Ｉおよびその実施形態について上で定義されたとおりである；
ただし、Ｇ_１がメトキシであり、Ｇ_３がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｇ_２は、２−アミノ−４−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルではない。

【0233】

１つの実施形態において、本発明は、式Ａ−Ｉの化合物を提供するが、ただし、Ｇ_２およびＧ_３が各々ｔ−ブチルである場合、Ｇ_１は水素ではない。

【0234】

別の実施形態において：
Ｇ_１は、水素であり；
Ｇ_２は、ハロまたはイソプロピルであり、ここで、上記イソプロピルは、Ｒ’から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されており；そして
Ｇ_３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、ここで、上記Ｇ_３は、Ｒ’から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。

【0235】

別の実施形態において：
Ｇ_１は、水素であり；
Ｇ_２は、ハロであり、好ましくはフルオロであり；そして
Ｇ_３は、Ｃ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、ここで、上記Ｇ_３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。

【0236】

別の実施形態において：
Ｇ_１は、水素であり；
Ｇ_２は、ＣＮ、ハロ、またはＣＦ_３であり；そして
Ｇ_３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環であり、ここで、上記Ｇ_３は、Ｒ’から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。

【0237】

別の実施形態において：
Ｇ_１は、水素であり；
Ｇ_２は、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ_３、ハロ、またはＣＮであり；そして
Ｇ_３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０環状脂肪族環から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、上記Ｇ_３は、Ｒ’から選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。

【0238】

例示的なＧ_３としては、必要に応じて置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルが挙げられる。または、Ｇ_３は、Ｃ３〜Ｃ８の分枝した脂肪族鎖である。例示的なＧ_３としては、イソプロピル、ｔ−ブチル、３，３−ジエチル−プロプ−３−イル、または３，３−ジエチル−２，２−ジメチル−プロプ−３−イルが挙げられる。

【0239】

別の実施形態において：
Ｇ_１は、水素であり；
Ｇ_２は、ｔ−ブチルであり；そして
Ｇ_３は、ｔ−ブチルである。

【0240】

別の実施形態において、本発明は、式Ａ−ＩＩ：

【0241】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を提供し、ここで：
Ｇ_４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキル、または４個までのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換された
フェニル環であり；
Ｇ_５は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
ただし、Ｇ_４およびＧ_５の両方は、同時に水素ではなく；
ここで、上記インドール環系は、さらに、ＷＲ^Ｗから選択される３個までの置換基で必要に応じて置換されている。

【0242】

１つの実施形態において、Ｇ_４は、水素である。または、Ｇ_５は、水素である。

【0243】

別の実施形態において、Ｇ_４は水素であり、そして、Ｇ_５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、ここで、上記脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、そしてここで、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0244】

別の実施形態において、Ｇ_４は水素であり、そして、Ｇ_５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである。

【0245】

別の実施形態において、Ｇ_５は、水素であり、そしてＧ_４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、上記脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換され、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0246】

別の実施形態において、Ｇ_５は、水素であり、そしてＧ_４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＮＭｅ_２、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル，ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。

【0247】

式Ａ−ＩＩの関連する実施形態において、上記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）またはベンジルで置換され、ここで、上記脂肪族またはベンジルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３-で必要に応じ
て置換され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ^’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置き換えられる。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。

【0248】

別の実施形態において、上記インドール環の窒素環原子は、アシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換される。

【0249】

（４．一般合成スキーム）
本発明の化合物は、当該分野において公知である方法によって、容易に調製される。本発明の化合物の調製のための例示的な方法が、以下に説明される。

【0250】

以下のスキームは、本発明の化合物の酸前駆体の合成を説明する。

【0251】

酸前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａ、Ｐ−ＩＶ−ＢまたはＰ−ＩＶ−Ｃの合成：

【0252】

【化78】

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酸前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａ、Ｐ−ＩＶ−ＢまたはＰ−ＩＶ−Ｃの合成：

【0253】

【化79】

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酸前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａ、Ｐ−ＩＶ−ＢまたはＰ−ＩＶ−Ｃの合成

【0254】

【化80】

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アミン前駆体Ｐ−ＩＩＩ−Ａの合成：

【0255】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａの合成：

【0256】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：

【0257】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：

【0258】

【化84-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0259】

【化84-2】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：

【0260】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：

【0261】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−ＩまたはＰ−Ｖ−Ａ−２の合成：

【0262】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−ＩまたはＰ−Ｖ−Ａ−２の合成：

【0263】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−Ｉの合成：

【0264】

【化89】

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アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−３の合成：

【0265】

【化90】

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アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−Ｉの合成：

【0266】

【化91】

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アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−Ｉの合成：

【0267】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−Ｉの合成：

【0268】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−２の合成：

【0269】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−３の合成：

【0270】

【化95】

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アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：

【0271】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

ａ）Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである場合：Ｒ^Ｘ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦまたはＣＨ_３ＣＮ；Ｘ＝ＯＨである場合：Ｒ^Ｘ、ＴＦＦＨ、ＤＩＥＡ、ＴＨＦ ｂ）Ｈ_２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、ＤＩＥＡ、ＥｔＯＨ。

【0272】

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：

【0273】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｖ−Ｂ−５の合成：

【0274】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：

【0275】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：

【0276】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：

【0277】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：

【0278】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【化102A】

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アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：

【0279】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−３およびＰ−Ｖ−Ａ−６の合成：

【0280】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−４の合成：

【0281】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−４の合成：

【0282】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−４の合成：

【0283】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−４の合成：

【0284】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉの化合物の合成：

【0285】

【化109】

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ａ）Ａｒ_１Ｒ^７ＮＨ、カップリング剤、塩基、溶媒。使用される条件の例：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ；ＢＯＰ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ＨＢＴＵ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ＰＦＰＴＦＡ、ピリジン。

【0286】

式Ｉ’の化合物の合成：

【0287】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｖ−Ｂ−５の化合物の合成：

【0288】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｖ−Ｂ−５の化合物の合成：

【0289】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｖ−Ａ−２の化合物およびＶ−Ａ−５の化合物の合成：

【0290】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｖ−Ｂ−２の化合物の合成：

【0291】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

ａ）ＰＧ＝ＢＯＣである場合：ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ＰＧ＝Ａｃである場合：ＮａＯＨまたはＨＣｌ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ。

【0292】

式Ｖ−Ａ−２の化合物の合成：

【0293】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

ａ）ＰＧ＝ＢＯＣである場合：ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0294】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

ａ）ＰＧ＝ＢＯＣである場合：ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｂ）ＲＯＣＯＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ。

【0295】

（式Ｖ−Ａ−４の化合物の合成）

【0296】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

ａ）ＰＧ＝ＢＯＣである場合：ＴＦＡ，ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｂ）Ｒ^Ｗ＝ＣＯ_２Ｒである場合；ＲＯＣＯＣｌ、ＤＩＥＡ、ＭｅＯＨ。

【0297】

上記スキームにおいて、使用されるラジカルＲは、置換基である。例えば、Ｒ^Ｗは、本明細書中上記で定義されるとおりである。当業者は、本発明の種々の置換基のために適切な合成経路が、使用される反応条件および工程が意図された置換基を修飾しないような合成経路であることを、容易に理解する。

【0298】

（５．使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されるように、本発明は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用である化合物を提供し、従って、以下のような疾患、障害または状態を治療するのに有用である：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症）、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症）、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（Ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシール（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、ニューロジェニック（Ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因））、ファブリ病およびスタウスラー・シェインカー（Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群。

【0299】

従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じ
て、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。

【0300】

本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で存在するか、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグとして存在し得ることが理解される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグとしては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは必要とする患者への投与の際に直接的かもしくは間接的に、本明細書中で他のように記載されるとおりの化合物、またはその代謝物、もしくは残留物を提供可能である、任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。

【0301】

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、そして妥当な利益／危険性の比で釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残留物を、直接的かもしくは間接的のどちらかで提供可能である塩を意味する。

【0302】

薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩ならびに無機塩基から誘導される塩および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基より誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。

【0303】

上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、このキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適するような、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８０）により、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術が開示される。あらゆる従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と非適合性である（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによるか、あるいはそうでない場合は、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによる）の場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考慮される。薬学的に受容可能なキャリアとして作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤蝋）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；大豆油）；グリコール；（例えば、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の非毒性の適合可能な滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。

【0304】

（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに別の局面において、本発明は、ＡＢＣトランスポーター（例えば、ＣＦＴＲ）活性が関係している状態、疾患または障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの欠乏が関係している状態、疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体（好ましくは、哺乳動物）に、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。

【0305】

特定の実施形態では、本発明は、以下を治療する方法を提供する：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症）、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症）、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ニューロジェニックＤＩ、シャルコー・
マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因））、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群。該方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または上で示したそれらの好ましい実施形態を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する。

【0306】

別の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または上で示したそれらの好ましい実施形態を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する。

【0307】

本発明によれば、この化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、以下のうちの１つ以上を治療するかその重症度を軽減するのに有効な量である：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症）、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症）、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ニューロジェニックＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因））、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群。

【0308】

本発明の方法に従う化合物および組成物は、以下のうちの１つ以上を治療するかその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症）、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症）、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ニューロジェニックＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性および筋緊張性ジストロフィーだけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因））、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群。

【0309】

一つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用である。

【0310】

特定の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用であり、この患者は、気道上皮および気道ではない上皮の先端膜において、残余のＣＦＴＲ活性を示す。上皮表面における残余のＣＦＴＲ活性の存在は、当該分野において公知の方法（例えば、標準的な電気生理学的技術、生化学的技術または組織化学的技術）を使用して、容易に検出され得る。このような方法は、インビボまたは生体外電気生理学的技術、汗または唾液のＣｌ⁻濃度の測定、あるいは細胞表面密度をモニタリングする生体外の生化学的技術または組織化学的技術を使用して、ＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を使用して、残余のＣＦＴＲ活性は、種々の異なる変異についてホモ接合性またはヘテロ接合性である患者（最も一般的な変異であるΔＦ５０８ＡＥＳＯＳについてホモ接合性またはヘテロ接合性である患者が挙げられる）において容易に検出され得る。

【0311】

別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用であり、この患者は、薬理学的方法または遺伝子治療を使用して、誘導または増強された残余のＣＦＴＲ活性を有する。このような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増大させ、それにより、患者において今まで存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘導するか、または患者において存在するレベルの残余のＣＦＴＲ活性を増強する。

【0312】

一つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用であり、この患者は、残余のＣＦＴＲ活性を示す特定の遺伝子型（例えば、クラスＩＩＩ変異（制御またはゲーティングの障害）、クラスＩＶ変異（コンダクタンスの変更）またはクラスＶ変異（合成の低下）（Ｌｅｅ Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ，Ｐａｍｅｌａ Ｌ．，Ｚｅｉｔｌｉｎ、Ｔｙｐｅ Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ ａｎｄ Ｖ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：５２１〜５２９、２０００））を有する。残余のＣＦＴＲ活性を示す他の患者の遺伝子型としては、これらのクラスの１つについてホモ接合性である患者または任意の他のクラスの変異（クラスＩ変異、クラスＩＩ変異または分類されていない変異が挙げられる）とヘテロ接合性である患者が挙げられる。

【0313】

一つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有用であり、この患者は、特定の臨床上の表現型（例えば、代表的に上皮の先端膜における残余のＣＦＴＲ活性の量と関連する、中程度〜軽度の臨床上の表現型）を有する。このような表現型としては、膵臓の充足性（ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）を示す患者あるいは特発性膵炎および精管の先天性両側欠損（ｂｉｌａｔｅｒａｌ ａｂｓｅｎｃｅ）または軽度の肺疾患を有すると診断される患者が挙げられる。

【0314】

必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、確かな医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物体のた
めの特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。

【0315】

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏またはドロップにより）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで、経口的または非経口的に投与され得る。

【0316】

経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピレンアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、芳香剤および矯味矯臭剤）も含有できる。

【0317】

注射可能調製物（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。

【0318】

これらの注射可能処方物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で滅菌剤を取り込むことにより、滅菌できる。

【0319】

本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。このことは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用により達成され得る。したがって、この化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）で形成することにより作製される。化合物と重合体との比および使用する特定の重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物もまた、その
化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と適合性である）に取り込むことにより、調製される。

【0320】

直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、坐剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋（これらは、周囲温度で固形であるが、体温で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。

【0321】

経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、その投薬形態はまた、緩衝剤を含有し得る。

【0322】

類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを、またはその活性成分を優先的に、放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋が挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。

【0323】

これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを、またはその活性成分を優先的に放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋が挙げられる。

【0324】

本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な
防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方物、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御して送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、調製される。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することによるか、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることによることのいずれかにより、制御できる。

【0325】

一般的に上記のように、本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用である。それゆえ、いかなる特定の理論に束縛されるのも望ましくないが、この化合物および組成物は、ＡＢＣトランスポーターの機能亢進または不活性が、特定の疾患、状態または障害に関係する、疾患、状態または障害の重症度を処置または軽減するのに特に有用である。ＡＢＣトランスポーターの機能亢進または不活性が、特定の疾患、状態あるいは障害に関係する場合、この疾患、状態または障害はまた、「ＡＢＣトランスポーター媒介性疾患、状態、または障害」と呼ばれ得る。従って、別の局面において、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの機能亢進または不活性が疾患状態に関係する疾患、状態または障害を治療するかその重症度を軽減するための方法を提供する。

【0326】

ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして本発明において利用される化合物の活性は、当該技術分野および本明細書中の実施例において一般に記載される方法に従って、アッセイされ得る。

【0327】

本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用治療において使用され得、すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の他の所望の治療方法または医学的手順と同時にか、あるいはこれらより先または後に投与され得ることが理解される。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療方法または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療法および／または手順ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療法は、同じ障害についての所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、または、これらは、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療剤は、「治療する疾患または状態に対して適当である」として、知られている。

【0328】

一つの実施形態において、追加薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、栄養剤から選択される。

【0329】

本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。

【0330】

本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物へ組み込まれ得る。従って本発明は、別の局面において、一般的に上記のような本発明の化合物を含む移植可能デバイスをコーティングするための組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアを包含する。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記のような本発明の化合物を含む組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアで被覆された移植可能デバ
イスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、代表的に、生物適合性重合物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、必要に応じて、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによりさらに被覆され得、これらのトップコートは、組成物において制御された放出特性を提供し得る。

【0331】

本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者（例えば、インビトロまたはインビボ）においてＡＢＣトランスポーターの活性を調節することに関し、この方法は、患者へ式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物を投与する工程、または上記生物学的サンプルと式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物とを接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙もしくは他の体液またはこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0332】

生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣトランスポーター（例えば、ＣＦＴＲ）活性の調節は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的現象および病理学的現象におけるＡＢＣトランスポーターの研究；およびＡＢＣトランスポーターの新規のモジュレーターの比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。

【0333】

さらに別の実施形態において、インビトロまたはインビボでのアニオンチャネルの活性を調節する方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）の化合物とそのチャネルを接触させる工程を包含する。好ましい実施形態において、そのアニオンチャネルは、塩化物イオンチャネルまたは炭酸水素イオンチャネル（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｃｈａｎｎｅｌ）である。他の好ましい実施形態において、そのアニオンチャネルは、塩化物イオンチャネルである。

【0334】

代替的な実施形態において、本発明は、細胞膜において機能性ＡＢＣトランスポーターの数を増大する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物とその細胞を接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、この用語「機能性ＡＢＣトランスポーター」とは、トランスポート活性（輸送活性）の能力があるＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい実施形態において、この機能性ＡＢＣトランスポーターは、ＣＦＴＲである。

【0335】

別の好ましい実施形態に従って、ＡＢＣトランスポーターの活性は、膜電位差（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｖｏｌｔａｇｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を測定することによって測定される。この生物学的サンプル（生物学的試料）の膜を横切って電位差を測定するための手段としては、当該分野で公知である方法（例えば、光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法）のいずれを用いてもよい。

【0336】

上述の光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ （１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」 Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）： １２７２−８０，ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ （１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃ
ｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７）によって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）のような蛍光変化を測定するための器具とともに利用する。

【0337】

上述のような電位感受性アッセイは、膜可溶性の電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ_２（３）と、細胞膜の外表面リーフレットに結合してＦＲＥＴのドナーとして作用する蛍光性リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位の変化（Ｖ_ｍ）によって、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ_２（３）が細胞膜に亘って再分配され、それにしたがって、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移の量が変化する。蛍光発光の変化は、９６ウェルまたは３８４ウェルのマイクロタイタープレートでの細胞ベースのスクリーニングを実施するように設計されている、統合型液体ハンドラ／蛍光ディテクタであるＶＩＰＲ^ＴＭＩＩを使用してモニタリングされ得る。

【0338】

別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボで、生物学的サンプル中の、ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する用途のためのキットを提供し、このキットは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む組成物もしくは上述の実施形態；および（ｉｉ）指示書を備え、この指示書は、ａ）その生物学的サンプルを上述の組成物と接触させ、そして、ｂ）ＡＢＣトランスポーターまたはフラグメントの活性を測定するための指示書である。１つの実施形態において、このキットは、ａ）その生物学的サンプルをさらに別の組成物と接触させ、ｂ）その追加された化合物の存在下でＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し、そして、ｃ）その別の化合物の存在下のＡＢＣトランスポーターの活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下のＡＢＣトランスポーターの密度とを比較するための指示書をさらに備える。好ましい実施形態において、このキットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。

【0339】

本明細書中に記載される発明をより十分に理解するために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例証する目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されないことが理解されるべきである。

【実施例】

【0340】

（実施例１）
（酸部分を調製するための一般スキーム）

【0341】

【化118】

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（具体例：２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル）

【0342】

【化119】

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アニリン（２５．６ｇ、０．２８ｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６２．４ｇ、０．２９ｍｏｌ）との混合物を、１４０℃〜１５０℃で２時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、そして減圧下で乾燥させて、２フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを、固体として得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。

【0343】

【化120】

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（４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
機械攪拌子を備えた１Ｌの三口フラスコに、２−フェニルアミノエチレン−アロン酸ジエチルエステル（２６．３ｇ、０．１ｍｏｌ）、ポリリン酸（２７０ｇ）および塩化ホスホリル（７５０ｇ）を入れた。この混合物を約７０℃まで加熱し、そして４時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その残渣を、水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルが、淡褐色固体として得られた（１５．２ｇ、７０％）。この粗生成物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。

【0344】

（Ａ−１；４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸）
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）中に懸濁させ、そして還流下で２時間攪拌した。冷却後、この混合物を濾過し、そしてその濾液を、２Ｎ ＮＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）を青白い固体として得た（１０．５ｇ、９２％）。

【0345】

【化121】

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（具体例：Ａ−２；６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸）

【0346】

【化122】

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６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−２）を、４−フルオロ−フェニルアミンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全収率（５３％）。

【0347】

【化123】

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（実施例２）

【0348】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミン）
１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）とＲａｎｅｙ Ｎｅ（５ｇ）との、エタノール（１００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で４時間、室温で攪拌した。Ｒａｎｅｙ Ｎｉを濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−５−メトキシフェニルアミンを得た（７．５ｇ、８６％）。

【0349】

（２−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル）
２−ブロモ−５−メトキシフェニルアミン（５４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を、メタノール（１０ｍＬ）から再結晶して、２−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステルを、黄色固体として得た（０．８ｇ、８１％）。

【0350】

（８−ブロモ−５−メトキシ−４−オキソ−１，４ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル）
２−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（３０ｇ）に１２０℃でゆっくりと添加した。この混合物を、この温度でさらに３０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。無水エタノール（３０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、３０分間還流した。この混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で２５℃で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（４×１００ｍＬ）。その有機層を合わせ、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、８−ブロモ−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（２．３ｇ、３０％）。

【0351】

（５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
８−ブロモ−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム（５８０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）と、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）との、氷酢酸（５０ｍｌ）中の混合物を、Ｈ_２（２．５ａｔｍ）下で一晩攪拌した。この触媒を濾過により除去し、そして反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、そして重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、黄色固体として得た（１ｇ、５７％）。

【0352】

（Ａ−４；５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸）
５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇｇ、７．１ｍｍｏｌ）の、１０％ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流し、次いで室温まで冷却した。この混合物を、エーテルで抽出した。その水層を分離し、そして濃ＨＣｌ溶液でｐＨ１〜２まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集して、５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−４）を得た（５３０ｍｇ、５２％）。

【0353】

【化125】

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（実施例３）

【0354】

【化126】

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（ナトリウム２−（メルカプト−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステル）
ＮａＨ（鉱油中６０％、６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ中の懸濁液に、室温で、３０分間かけて、マロン酸エチル（２４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を滴下した。次いで、イソチオシアン酸フェニル（２０．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、攪拌しながら一晩かけて、室温で滴下した。その固形分を濾過し、無水エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、ナトリウム２−（メルカプト−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステルを、淡黄色の粉末として得た（４６ｇ、９７％）。

【0355】

（２−（メチルスルファニル−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステル）
３０分間の時間にわたって、ヨウ化メチル（１７．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却しているナトリウム２−（メルカプト−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステル（３３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２−（メチルスルファニル−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステルを、淡黄色固体として得た（２７ｇ、８４％）。

【0356】

（４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
２−（メチルスルファニル−フェニルアミノ−メチレン）マロン酸ジエチルエステル（２７ｇ、８７ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロベンゼン（１００ｍＬ）中の混合物を、１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその油状の残渣を、ヘキサンで粉砕して、淡黄色の固体を得、この固体を、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８ｇ、３５％）を得た。

【0357】

（Ａ−１６；２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸）
４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）中で、１．５時間加熱還流した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。得られた固体を濾過により終止、水（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１６）を、白色固体として得た（６ｇ、８５％）。

【0358】

【化127】

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（実施例４）

【0359】

【化128】

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（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−アセトイミドイルクロリド）
Ｐｈ_３Ｐ（１３８．０ｇ、５２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２１．３ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ_４（１７０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で１０分間攪拌した。アニリン（１９．６ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）に溶解し、添加した。この混合物を、３時間還流しながら攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてヘキサンを添加した。沈殿物（Ｐｈ_３ＰＯおよびＰｈ_３Ｐ）を濾別し、そしてヘキサンで洗浄した。その濾液を減圧下で蒸留して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−アセトイミドイルクロリド（１９ｇ）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。

【0360】

（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルイミノ−エチル）−マロン酸ジエチルエステル）
ＮａＨ（３．４７ｇ、１４５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の懸濁液に、マロン酸ジエチル（１８．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、この温度で３０分間攪拌し、そして、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−アセトイミドイルクロリド（１９ｇ、９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、飽和重炭酸溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルイミノ−エチル）−マロン酸ジエチルエステルを得、これを、さらに精製せずに次の工程において直接使用した。

【0361】

（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル意味の−エチル）−マロン酸字エチルエステルを、２１０度で１時間、攪拌を続けながら加熱した。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（１２ｇ、３工程にわたって２４％）。

【0362】

（Ａ−１５；４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸）
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の、１０％ ＮａＯＨ水溶液中の懸濁液を、２時間加熱還流した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、そして水相を分離し、そして濃ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水およびＥｔ_２Ｏで洗浄して、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１５）を得た（３．６ｇ、８０％）。

【0363】

【化129】

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（実施例５）

【0364】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

（３−アミノ−シクロヘキサ−２−エノン）
シクロヘキサン−１，３−ジオン（５６．１ｇ、０．５ｍｏｌ）と、ＡｃＯＮＨ_４（３８．５ｇ、０．５ｍｏｌ）との、トルエン中の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて５時間加熱還流した。得られた油状の層を分離し、そして減圧下で濃縮して、３−アミノ−シクロヘキサ−２−エノンを得（４９．９ｇ、９０％）、これをさらに精製せずに、次の工程において直接使用した。

【0365】

（２−［（３−オキソ−シクロヘキサ−１−エニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル）
３−アミノ−シクロヘキサ−２−エノン（３．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃で４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して、２−［（３−オキシ−シクロヘキサ−１−エニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステルを得た（７．５ｇ、９０％）。

【0366】

（４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル）
２−［（３−オキソ−シクロヘキサ−１−エチルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（２．８ｇ、１ｍｍｏｌ）とジフェニルエーテル（２０ｍＬ）との混合物を、１５分間還流した。冷却後、ｎ−ヘキサン（８０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過により単離し、そしてメタノールから再結晶して、４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（１．７ｇ、７２％）。

【0367】

（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル）
４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の、エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ヨウ素（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１９時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体を咲く実散る、水およびアセトンで洗浄し、次いで、ＤＭＦから再結晶して、５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（７００ｍｇ、４３％）。

【0368】

（Ａ−３；５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸）
５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の、１０％ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中の混合物を、一晩加熱還流した。冷却後、この混合物を、エーテルで抽出した。その水相を分離し、そして濃ＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−３）を得た（５４０ｍｇ、８７％）。

【0369】

【化131】

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（実施例６）

【0370】

【化132】

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（２，４−ジクロロキノリン）
キノリン−２，４−ジオール（１５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ_３中の懸濁液を、２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去して、２，４−ジクロロキノリンを得、これを、さらに精製せずに使用した。

【0371】

（２，４−ジメトキシキノリン）
２，４−ジクロロキノリンの、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（５０ｇ）を添加した。この混合物を、２日間加熱還流した。冷却後、この混合物を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、この残渣を水に溶解し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、２，４−ジメトキシキノリンを白色固体として得た（１３ｇ、２工程にわたって７４％）。

【0372】

（２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル）
２，４−ジメトキシキノリン（１１．５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４８．６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１．５時間攪拌した後に、この混合物を、無水ＴＨＦ中のクロロギ酸エチルの溶液に添加し、そして０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で精製して、２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチルを得た（９．６ｇ、６０％）。

【0373】

（Ａ−１７；２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸）
２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）中で１時間加熱還流した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、そして水およびエーテルで洗浄して、２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸（Ａ−１７）を白色固体として得た（６７０ｍｇ、５０％）。

【0374】

【化133】

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（市販の酸）

【0375】

【化134】

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（アミン部分）
（Ｎ−１置換６−アミノインドール）
（実施例１）
一般スキーム：

【0376】

【化135-1】

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具体例：

【0377】

【化135-2】

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（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
６−ニトロインドール（４．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．６３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５．３３ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で比トン晩攪拌した後に、この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物である１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（４．３ｇ、９８％）。

【0378】

（Ｂ−１；１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（４．３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．４３ｇ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で室温で一晩攪拌した。濾過後、その濾液を濃縮し、そしてＨＣｌ−ＭｅＯＨ（５ｍｏｌ／Ｌ）で酸性化して、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン塩酸塩（Ｂ−１）（１．７４ｇ、４９％）を灰色粉末として得た。

【0379】

【化136】

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他の実施例：

【0380】

【化137】

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（Ｂ−２；１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２）を、６−ニトロインドールおよび臭化ベンジルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（約４０％）。ＨＰＬＣ保持時間２．１９分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２２３．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0381】

【化138】

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（Ｂ−３；１−（６−アミノ−インドール−１−イル）エタノン
１−（６−アミノ−インドール−１−イル）−エタノン（Ｂ−３）を、６−ニトロインドールおよび塩化アセチルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（約４０％）。ＨＰＬＣ保持時間０．５４分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ １７５．１ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0382】

（実施例２）

【0383】

【化139】

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（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル）
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（３７ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６０．６ｇ、０．６ｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の攪拌溶液に、クロロギ酸イソブチル（２７．３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で−２０℃で滴下した。０．５時間攪拌した後に、メチル網の−酢酸エチルエステル塩酸塩（３０．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。この混合物を室温まで温め（約１時間）、そして水（５００ｍＬ）でクエンチした。その有機層を分離し、１０％クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステルを得た（１２．５ｇ、２２％）。

【0384】

（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸）
｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１２．３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（８．９ｇ，２１４ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液を、一晩攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、そしてその残留物を、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その水相を希ＨＣｌ溶液でｐＨ３まで酸性化し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸を、無色の油状物として得た（１０ｇ、９０％）。

【0385】

【化140】

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（メチル（｛メチル−［２−（６−ニトロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝酢酸（１３．８ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（２１．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（２７．７ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を室温で、窒素下で添加した。この溶液を室温で２０分間攪拌した。６−ニトロインドール（８．６ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、６０度で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして組成混合物をＥｔＯＡｃと水との間で再分配した。その有機層を分離し、水（３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した、ジエチルエーテルを添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。得られた固体を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、メチル−（｛メチル−［２−（６−ニトロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（６．４２ｇ、３０％）。

【0386】

【化141】

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（Ｂ−２６；（｛［２−（６−アミノ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
メチル−（｛メチル−［２−（６−ニトロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（３４．５ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（７４．８ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）との、エタノール（１１２ｍＬ）中の混合物を、７０℃まで３時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、そしてこの混合物を、セライトのショートプラグに通して濾過した。その有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、（｛［２−（６−アミノ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−２６）を得た（１１．４ｇ、定量的）。ＨＰＬＣ保持時間２．１１分、１０〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ３７５．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0387】

（２−置換６−アミノインドール）
（実施例１）

【0388】

【化142】

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（Ｂ−４−ａ；（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩）
３−ニトロ−フェニルアミン（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）および３７％ ＨＣｌ（４０ｍＬ）との混合物に０℃で溶解し、次いで、３７％ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のＳｎＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ（１３５．５ｇ、０．６ｍｏｌ）をその温度で添加した。０℃で０．５時間攪拌した後に、その固体を濾過により単離し、そして水で洗浄して、（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｂ−４−ａ）を得た（２７．６ｇ、７３％）。

【0389】

（２−［（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル）
（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｂ−４−ａ）（３０．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）および２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２２．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）二溶解した。この混合物を、室温で４時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させて、２−［（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルを得、これを、次の工程において直接使用した。

【0390】

（Ｂ−４−ｂ；４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）
先の工程から得た２−［（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルを、トルエン（３００ｍＬ）に溶解した。ＰＰＡ（３０ｇ）を添加した。この混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。その溶媒を除去して、４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルと、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物（Ｂ−４−ｂ）を得た（１５ｇ、４０％）。

【0391】

（Ｂ−４；２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
ＬｉＡｌＨ_４（７．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の懸濁液に、４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルと、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物（Ｂ−ｂ）（６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（５０ｍＬ）中）を、０℃でＮ_２下で滴下した。この混合物を一晩加熱還流し、次いで０℃まで冷却した。Ｈ_２Ｏ（７．８ｍＬ）および１０％ ＮａＯＨ（７．８ｍＬ）を、この混合物に０℃で添加した。不溶性の固体を濾過により除去した。その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その組成残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−４）を得た（０．３ｇ、８％）。

【0392】

【化143】

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（実施例２）

【0393】

【化144】

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（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）
４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルと、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物（Ｂ−４−ｂ）（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）（１０％ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中）を、一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を、エーテルで抽出した。その水相を分離し、そしてＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化した。得られた固体を濾過により単離して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸との混合物を得た（０．３ｇ、６８％）。

【0394】

（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドおよび４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド）
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）と、ＳＯＣｌ_２（５０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）との、ベンゼン（１５０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。ベンゼンおよび過剰のＳＯＣｌ２を、減圧下で除去した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）に溶解した。ＮＨ_４ＯＨ（２１．７６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、０℃で滴下した。この混合物を、室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾過により単離して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドとの組成混合物（９ｇ、６８％）を得、これを、次の工程において直接使用した。

【0395】

（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルおよび４−ニトロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニトリル）
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドとの混合物（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（２４．２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加し、続いて（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ（５１．２４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１時間攪拌し、そして水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。組成残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルとの混合物を得た（２．５ｇ、５５％）。

【0396】

（Ｂ−５；６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルおよび４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）と、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（５００ｍｇ）との混合物を、室温で、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で１時間攪拌した。Ｒａｎｅｙ Ｎｉを濾別した。その濾液を、減圧下でエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｂ−５）を得た（１ｇ、４９％）。

【0397】

【化145】

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（実施例３）

【0398】

【化146】

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（２，２−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリル−プロピオンアミド）
ｏ−トリルアミン（２１．４ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２２．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液に、２，２−締め散る−ぷろぴおにるくろりど（２５．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）を１０℃で添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、
水性ＨＣｌ（５％、８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２，２−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリル−プロイオンアミドを得た（３５．０ｇ、９２％）。

【0399】

（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール）
２，２−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリル−プロピオンアミド（３０．１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９０ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を、１５℃で一晩攪拌し、氷水浴中で冷却し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で処理した。その有機層を分離し、そしてその水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた勇気層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドールを得た（２３．８ｇ、８８％）。

【0400】

（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４を１０℃で添加した。この混合物を、１０℃で２０分間攪拌し、氷で冷却しながらＨ_２Ｏを滴下して処理し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、出発物質と、２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールとの混合物（４．９ｇ）を得、これを、次の工程において直接使用した。

【0401】

（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、８０ｍＬ）中の、２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールと２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドールとの混合物（９．７ｇ）に、ＫＮＯ_３（５．６ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、砕いた氷に注意深く注ぎ、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ約８まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（４．０ｇ、２工程にわたって３２％）。

【0402】

（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＤＱを室温で添加した。２．５時間還流した後に、この混合物を濾過し、そしてその濾液を、減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．６ｇ、８０％）。

【0403】

（Ｂ−６；２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（０．２ｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で３時間、室温で攪拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を石油エーテルで洗浄して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−６）を得た（１．０ｇ、８９％）。

【0404】

【化147】

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（３−置換６−アミノインドール）
（実施例１）

【0405】

【化148】

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（Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジン）
水酸化ナトリウム溶液（１０％、１５ｍＬ）を、（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｂ−４−ａ）（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、ｐＨ６になるまでゆっくりと添加した。酢酸（５ｍＬ）を、この混合物に添加し、次いで、プロピオンアルデヒド（０．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後に、この混合物を氷水に注ぎ、そして得られた沈殿物を、濾過により単離し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥させて、Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジンを得、これを、次の工程において直接使用した。

【0406】

（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジンの、８５％ Ｈ_３ＰＯ_４（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶解した混合物を、９０℃〜１００℃まで２時間加熱した。冷却後、トルエンを減圧下で除去した。得られた油状物を、１０％ ＮａＯＨでｐＨ８になるまで塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールと３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールとの混合物（１．５ｇ、２工程にわたって８６％）を得、これを、次の工程において直接使用した。

【0407】

（Ｂ−７；３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
エタノール（３０ｍＬ）中の、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３ｇ、１７ｍｏｌ）と、１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）との混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下室温で一晩攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製
して、３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−７）を得た（０．６ｇ、２４％）。

【0408】

【化149】

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（実施例２）

【0409】

【化150】

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（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル）
６−ニトロインドール（４．８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２４．３ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２４３ｍＬ）中の溶液に、ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ（５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３９ｍＬ）中の溶液を、０℃で滴下した。天下後、この反応物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７〜８になるまで延期静止、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４．６ｇ、８２％）を得た。

【0410】

（Ｂ−８；６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル）
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．４６ｇ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下室温で、一晩攪拌した。濾過後、その濾液を濃縮し、そしてその残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｂ−８）を桃色粉末として得た（１ｇ、９９％）。

【0411】

【化151】

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（実施例３）

【0412】

【化152】

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（ジメチル−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン）
ジメチルアミン（２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１４．４ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）の、酢酸（１００ｍＬ）中の溶液を、０℃で３０分間攪拌した。この溶液に、６−ニトロ−１Ｈ−インドール（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。室温で３日間攪拌した後に、この混合物を、１５％水性ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）に０℃で注いだ。その沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、ジメチル−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンを得た（２３ｇ、８７％）。

【0413】

（Ｂ−９−ａ；（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）およびＭｅＩ（７４．６ｇ、０．５３ｍｏｌ）の、水（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）中の混合物に、ジメチル−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（２３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間還流した後に、シアン化カリウム（５４．６ｇ、０．８４ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、一晩還流状態に維持した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９−ａ）を得た（７．５ｇ、３６％）。

【0414】

（Ｂ−９；（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル）
（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９−ａ）（１．８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温で、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過により除去し、そしてその濾液をエバポレートして、（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９）を得た（１．１ｇ、９０％）。

【0415】

【化153】

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（実施例４）

【0416】

【化154】

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（［２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（Ｂ−９−ａ）８．６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体（２１４ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。この混合物を、窒素下で一晩、加熱還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１４ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８９．０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を添加した。この反応混合物を、一晩攪拌したままにし、次いで、氷水に注いだ。その有機層を分離し、そしてその水相を、ＥｔＯＡｃ（２００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、［２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（５ｇ、３８％）。

【0417】

（Ｂ−１０；［２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
［２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（１ｇ）との、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、室温で、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で５時間攪拌した。Ｒａｎｅｙ Ｎｉを濾別し、そしてその濾液を、減圧下でエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−１０）を得た（３ｇ、６７％）。

【0418】

【化155】

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（実施例５）
一般スキーム：

【0419】

【化156】

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具体例；

【0420】

【化157】

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（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
６−ニトロインドール（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１．７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（１１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下で添加した。この反応混合物を、１２０℃で１０分間攪拌し、次いで、臭化ｔ−ブチル（０．７０７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１２０℃で４５分間攪拌した。固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させ、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２０：１）で精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを、黄色固体として得た（０．２５ｇ、１９％）。

【0421】

【化158】

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（Ｂ−１１；３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（０．５ｇ）の、エタノール中の懸濁液を、室温でＨ３（１ａｔｍ）下で３時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１１）を灰色固体として得た（２．０ｇ、７７．３％）。

【0422】

【化159】

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他の実施例：

【0423】

【化160】

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（Ｂ−１２；３−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１２）を、６−ニトロインドールおよび臭化エチルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（４２％）。ＨＰＬＣ保持時間１．９５分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ １６１．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0424】

【化161】

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（Ｂ−１３；３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１３）を、６−ニトロインドールおよびヨウ化イソプロピルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（１７％）。ＨＰＬＣ保持時間２．０６分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ １７５．２ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0425】

【化162】

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（Ｂ−１４；３−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１４）を、６−ニトロインドールおよび２−ブロモブタンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（２０％）。ＨＰＬＣ保持時間２．３２分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ １８９．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0426】

【化163】

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（Ｂ−１５；３−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１５）を、６−ニトロインドールおよびヨード−シクロペンタンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（１６％）。ＨＰＬＣ保持時間２．３９分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ ２０１．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0427】

【化164】

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（Ｂ−１６；３−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
３−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１６）を、６−ニトロインドールおよび１−ブロモ−２−エトキシ−エタンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（１５％）。ＨＰＬＣ保持時間１．５６分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ ２０５．１ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0428】

【化165】

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（Ｂ−１７；（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル）
（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル（Ｂ−１７）を、６−ニトロインドールおよびヨード−酢酸エチルエステルで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（２４％）。ＨＰＬＣ保持時間０．９５分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ ２１９．２ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0429】

（４−置換６−アミノインドール）

【0430】

【化166】

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（２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸）
ＨＮＯ_３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０度でゆっくりと添加した。天下後、この反応混合物を、温度を３０℃未満に維持しながら、１．５時間攪拌し、氷水に注ぎ、そして１５分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸を得た（７０ｇ、８４％）。

【0431】

（２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の、ＳＯＣｌ_２（８０ｍＬ）中の混合物を、４時間加熱還流し、次いで、濃縮乾固させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（８０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮乾固させて、２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（５０ｇ、８８％）。

【0432】

（２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチル−アミン（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を、１００℃で５時間加熱した。この混合物を、氷水に注いだ、その沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（１１．３ｇ、４８％）。

【0433】

（Ｂ−１８；６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルエステル）
２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（１１．３ｇ、０．０３７ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ_２（８３ｇ、０．３７ｍｏｌ）の、エタノール中の混合物を、４時間加熱還流した。この混合物を、濃縮乾固させ、そしてその残渣を水に注ぎ、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ８まで塩基性化した。その沈殿物を濾別し、そしてその濾液を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−１８）を得た（３ｇ、４０％）。

【0434】

【化167】

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（５−置換６−アミノインドール）
（実施例１）
一般スキーム：

【0435】

【化168】

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具体例：

【0436】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

（１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン）
氷浴中で冷却している、ＨＮＯ_３（６０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（８０ｍＬ）の混合溶液に、１−フルオロ−３−メチル−ベンゼン（２７．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、温度が３５℃を超えないような温度で添加した。この混合物を、室温で３０分間攪拌し、そして氷水（５００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物（所望の生成物と１−フルオロ−３−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンとの、約７：３の混合物）を、濾過により収集し、そして５０ｍＬのイソプロピルエーテルからの再結晶により精製して、１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンを、白色固体として得た（１８ｇ、３６％）。

【0437】

（［２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミン）
１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ジメトキシメチル−ジメチルアミン（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。この溶液を冷却し、そして水に注いだ。赤色の沈殿物を濾過により収集し、水で十分に洗浄し、そして乾燥させて、［２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミンを得た（８ｇ、６３％）。

【0438】

（Ｂ−２０；５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
［２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミン（８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（８ｇ）の、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ_２（４０ｐｓｉ）下室温で１時間攪拌した。濾過後、その濾液を濃縮し、そしてその残渣を、クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２０）を、褐色固体
として得た（１ｇ、１６％）。

【0439】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

他の実施例：

【0440】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｂ−２１；５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２１）を、１−クロロ−３−メチル−ベンゼンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（７％）。

【0441】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｂ−２２；５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２１）を、１−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（２％）。

【0442】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例２）

【0443】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
ＤＭＡＰ（１．５ｇ）、塩化ベンゼンスルホニル（２４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１４．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の混合物に、氷水浴中で、Ｅｔ_３Ｎ（１９ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を滴下した。天下後、この混合物を室温で一晩攪拌し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固させて、１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（３０．９ｇ、９６％）。

【0444】

（１−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノン）
ＡｌＣｌ_３（１４４ｇ、１．０８ｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０７０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、無水酢酸（５４ｍＬ）を添加した。この混合物を、１５分間攪拌した。１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４６．９ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０７０ｍＬ）中の溶液を、滴下した。この混合物を５時間攪拌し、そして砕いた氷をゆっくりと添加することによって、クエンチした。有機層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノンを得た（４２．６ｇ、７９％）。

【0445】

（１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
機械的に攪拌しているＴＦＡ（１６００ｍＬ）に、０℃で、ホウ素化水素ナトリウム（６４ｇ、１．６９ｍｏｌ）を、１時間かけて添加した。この混合物に、１−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノン（４０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＴＦＡ（７００ｍＬ）中の溶液を、１時間かけて滴下した。この混合物を、２５℃で一晩攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１６００ｍｌ）で希釈し、そして水酸化ナトリウムペレットで０℃で塩基性化した。有機層を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧課で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（１６．５ｇ、４３％）。

【0446】

（５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の、ＨＢｒ（４８％、１６２ｍＬ）中の混合物を、６時間加熱還流した。この混合物を、飽和ＮａＯＨ溶液でｐＨ９まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出
した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（２．５ｇ、３２％）。

【0447】

（５−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＮＯ_３（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、この混合物を、０℃〜１０℃で１０分間攪拌し、氷に注意深く注ぎ、ＮａＯＨ溶液でｐＨ９まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（１．９ｇ、５８％）。

【0448】

（５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
５−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ_２（４ｇ，４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で８時間攪拌した。固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させて、粗製５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．９ｇ、定量的）。

【0449】

（Ｂ−２３；５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（１ｇ）の懸濁液を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２３）を得た（７６０ｍｇ、４８％）。

【0450】

【化175】

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（実施例３）

【0451】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

（２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４４７ｇ、３ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮＢＳ（５３１ｇ，３ｍｏｌ）を室温で滴下した。完了時に、この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程において直接使用した。

【0452】

（２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン）
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１６２ｇ、０．７１ｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（４１０ＭＬ）に室温で滴下して、透明な溶液を得た、次いで、この透明な溶液を、−５℃〜−１０℃まで冷却した。温度を−５℃と−１０℃との間に維持しながら、ＫＮＯ_３（８２．５ｇ、０．８２ｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（４１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。完了時に、この反応混合物を氷／水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％ Ｎａ_２ＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １／１０）により精製して、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミンを、黄色固体として得た（１５２ｇ、７８％）。

【0453】

（４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン）
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（２７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の、トルエン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（２７．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．１１ｇ，３ｍｍｏｌ）ＣｕＩ（９５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２１．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を、密封した圧力フラスコ内で２．５時間、７０℃で加熱し、室温まで冷却し、そしてセライトのショートプラグに通して濾過した。そのフィルタケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を、５％ ＮＨ４ＯＨ溶液および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリエチルシラニルエチニル−フェニルアミンを、褐色の粘性液体として得た（２５ｇ、８１％）。

【0454】

（５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（８．２ｇ，４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、密封した圧力フラスコ内で１３５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、そしてセライトのショートプラグに通して濾過した。そのフィルタケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを、黄色固体として得た（１２．９ｇ、６９％）。

【0455】

（Ｂ−２４；５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（３ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１４．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、水素（１ａｔｍ）下３０℃で３時間攪拌した。触媒を濾別した。その濾液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。粗製の暗褐色の粘性油状物を、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２４）を、灰色固体として得た（１１ｇ、８７％）。

【0456】

【化177】

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（実施例４）

【0457】

【化178】

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（５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸）
ＨＮＯ_３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、３−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、温度を３０度未満に維持しながら、この混合物を１．５時間攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そして１５分間攪拌した。その沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸と、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸との混合物を得た（７０ｇ、８４％）。この混合物の、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ_２（５３．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２時間加熱還流し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１２０ｍＬ）で抽出した。その有機層は、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを含有し、一方で、その水層は、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸を含有することがわかった。この有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮乾固させて、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（２０ｇ、２０％）。

【0458】

（５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチルアミン（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を、１００℃で５時間加熱した。この混合物を、氷水に注いだ、その沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄して、５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（１５ｇ、２８％）。

【0459】

（Ｂ−２５；５−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル）
５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（５ｇ）の、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−２５）を得た（３ｇ、３０％）。

【0460】

【化179】

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（実施例５）

【0461】

【化180】

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（１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン）
氷水浴中で冷却している、ＮａＨＣＯ_３（５０４ｇ、６．０ｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６０ｇ、０．５ｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）中の懸濁液に、塩化アセチル（７８．５ｇ、１．０ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、室温で２時間攪拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンを得た（８２ｇ、１００％）。

【0462】

（１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン）
１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（５８．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の、酢酸（３０００ｍＬ）中の溶液に、Ｂｒ_２（８７．０ｇ、０．５４ｍｏｌ）を、１０℃で添加した。この混合物を、室温で４時間攪拌した。その沈殿物を濾過により収集して、粗製１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１００ｇ、９６％）を得、これを、次の工程において直接使用した。

【0463】

（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）の、ＨＣｌ（２０％，１２００ｍＬ）中の混合物を、６時間加熱還流した。この混合物を、Ｎａ２ＣＯ３で、ｐＨ８．５〜１０まで塩基性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（３７ｇ、５５％）。

【0464】

（５−ブロモ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４５ｇ、０．２２７ｍｏｌ）の、Ｈ_２ＳＯ_４（９８％，２００ｍＬ）中の溶液に、ＫＮＯ_３（２３．５ｇ，０．２３ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、この混合物を、０〜１０℃で４時間攪拌し、氷に注意深く注ぎ、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ８まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた勇気抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾湖させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（４２ｇ、７６％）。

【0465】

（５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）
５−ブロモ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中の溶液に、ＤＤＱ（３０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８０度で２時間攪拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より精製して、５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（７．５ｇ、３８％）。

【0466】

（Ｂ−２７；５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン）
５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（７３．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（１ｇ）の、エタノール中の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）しも室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮間越させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２７）を得た（２ｇ、３０％）。

【0467】

【化181】

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（７−置換６−アミノインドール）

【0468】

【化182】

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（３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸）
ＨＮＯ_３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、３−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、温度を３０℃未満に維持しながら、この混合物を１．５時間攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そして１５分間攪拌した。その沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸と、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸との混合物（７０ｇ、８４＄）を得た。この混合物の、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＳｏＣｌ_２（５３．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、２時間加熱還流し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１２０ｍＬ）で抽出した。その有機層は、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを含有することがわかった。その水生を、ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化し、そして得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥させて、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸を得た（３９ｇ、４７％）。

【0469】

（３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２（８０ｍＬ）の混合物を、４時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ_２を減圧下で除去し、
そしてその残渣を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（５０ｍＬ）の溶液に滴下した。この混合物を、２０℃で１時間攪拌し、そして濃縮間子させた。その残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３（１０％、４０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（２０ｇ、５３％）。

【0470】

（３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル）
３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチルアミン（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を、１００℃で５時間加熱した。この混合物を氷水に注ぎ、そしてその沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄して、３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（２５ｇ、５８％）。

【0471】

（Ｂ−１９；６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルエステル）
３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（１０ｇ）の、ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮乾湖させた。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより生成して、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−１９）を、オフホワイトの固体として得た（３．２ｇ、１６％）。

【0472】

【化183】

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（フェノール）
（実施例１）

【0473】

【化184】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン）
硫酸（９０％、５０ｍＬ）の冷溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。硝酸カリウム（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。この反応混合物を、０〜５℃で５分間攪拌し、氷水に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の除去後、その残渣を、７０％ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏを使用する再結晶により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリンを得た（３．７ｇ、６４％）。

【0474】

【化185】

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（Ｃ−１−ａ；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、４０ｍＬの１５％ Ｈ_２ＳＯ_４中の混合物に、ＮａＮＯ_２（７６３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液を、０℃で添加した。得られた混合物を、０〜５℃で５分間攪拌した。過剰のＮａＮＯ_２を尿素で中和し、次いで、５ｍＬのＨ_２ＳＯ_４−Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ １：２）を添加し、そしてこの混合物を、５分間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）を得た（１．２ｇ、６２％）。

【0475】

【化186】

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（Ｃ−１；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の還流溶液に、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１４０ｍｇの１０％ Ｐｄ−Ｃを添加した。この反応混合物を、さらに３０分間還流し、室温まで冷却し、そしてセライトのプラグに通して濾過した。その濾駅を濃縮乾固させ、そしてカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノール（Ｃ−１）を得た（１４４ｍｇ、８７％）。

【0476】

【化187】

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（実施例２）
一般スキーム：

【0477】

【化188】

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具体例：

【0478】

【化189】

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（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ_３Ｉ（４０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた、濾過後、その濾液をエバポレートして乾固させ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２メトキシ−４−ニトロベンゼンを得（８２ｇ、７６％）、これを、さらに精製せずに使用した。

【0479】

【化190】

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（Ｃ−２；４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシアニリン）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の還流溶液に、水（１ｍＬ）中のギ酸カリウム（３００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１０％ Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、さらに６０分間還流させ、室温まで冷却し、そしてセライトに通して濾過した。その濾液を濃縮乾固して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシアニリン（Ｃ−２）を得（５２ｍｇ、７２％）、これを、さらに精製せずに使用した。ＨＰＬＣ保持時ｋな２．２９分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ １８０．０ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0480】

他の実施例：

【0481】

【化191】

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（Ｃ−３；３−（２−エトキシエトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンアミン）
３−（２−エトキシエトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンアミン（Ｃ−３）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）および１−ブロモ−２−エトキシエタンで出発して、上記一般スキームに従って合成した。

【0482】

【化192】

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（Ｃ−４；２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノキシ）エタノール）
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノキシ）エタノール（Ｃ−４）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）および２−ブロモエタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．０８分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２１０．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0483】

（実施例３）

【0484】

【化193】

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（Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドおよび酢酸３−ホルミルアミノ−フェニルエステル）
３−アミノ−フェノール（５０ｇ、０．４６ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１９３．２ｇ、２．３ｍｏｌ）の、クロロホルム（１Ｌ）中の充分に攪拌している懸濁液に、クロロアセチルクロリド（４６．９ｇ、０．６ｍｏｌ）を、１０分間にわたって、０℃で滴下した。この添加が完了した後に、この反応混合物を一晩還流し、次いで、室温まで冷却した。過剰のＮａＨＣＯ_３を、濾過により除去した。その濾液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドと、酢酸３−ホルミルアミノ−フェニルエステルとの混合物を得た（３
５ｇ、ＮＭＲ分析により４；１）。この混合物を、次の工程において直接使用した。

【0485】

（Ｎ−［３−（３−メチル−ブト−３−エニルオキシ）−フェニル］−アセトアミド）
Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドと酢酸３−ホルミルアミノ−フェニルエステルとの混合物（１８．１２ｇ、０．１２ｍｏｌ）、３−メチル−ブト−３−エン−１−オール（８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（８７ｇ，０．２ｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３１．４４ｇ，０．１２ｍｏｌ）の、ベンゼン（２５０ｍＬ）中の懸濁液を、一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてその有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（３−メチル−ブト−３−エニルオキシ）−フェニル］−アセトアミドを得た（１１ｇ、５２％）。

【0486】

（Ｎ−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−アセトアミド）
Ｎ−［３−（３−メチル−ブト−３−エニルオキシ）−フェニル］−アセトアミド（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４．５２ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）の、フルオロ−ベンゼン（５０ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流した。冷却後、この反応混合物を、水に注いだ。その有機層を分離し、そしてその水相を、ＥｔＯＡｃ（４０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−アセトアミドを得た（１．３５ｇ、５４％）。

【0487】

（Ｃ−５；３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−アミン）
Ｎ−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−アセトアミド（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の、２０％ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）中の混合物を、３時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を、１０％水性ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−アミン（Ｃ−５）を得た（１ｇ、９２％）。

【0488】

【化194】

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（実施例４）
一般スキーム：

【0489】

【化195】

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具体例

【0490】

【化196】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノール）
４−フルオロフェノール（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５．９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（９８％、３ｍＬ）で処理した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。その有機層を水で洗浄し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノールを得た（３．１２ｇ、４２％）。

【0491】

【化197】

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（炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチル）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノール（２．６３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．１３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４５ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（１．２７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した．この混合物を、室温で１時間攪拌した．沈殿物を、濾過により除去した．次いで、その濾液を、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル抽出物を、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた、溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチルを得た（２．０８ｇ、５９％）。

【0492】

【化198】

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（炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル（Ｃ−７−ａ）および炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチル（Ｃ−６−ａ））
炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチル（１．８１ｇ、８ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２ＳＯ_４（９８％，１ｍＬ）中の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）およびＨＮＯ_３（１ｍＬ）の冷混合物を０℃でゆっくりと添加した。室温に温めながら、この混合物を２時間攪拌し、氷に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル（Ｃ−７−ａ）（１．２ｇ、５５％）および炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチル（Ｃ−６−ａ）（２７０ｍｇ、１２％）を得た。炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル（Ｃ−７−ａ）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチル（Ｃ−６−ａ）：

【0493】

【化199】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノール）
炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル（Ｃ−７−ａ）（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（３．９４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（３×）で抽出した。この水層を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノールを得た（５３０ｍｇ、６２％）。

【0494】

【化200】

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（Ｃ−７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−フルオロフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の還流溶液に、５％ Ｐｄ−Ｃ（２６０ｍｇ）を添加した。この混合物を、さらに１時間還流し、冷却し、そしてセライトに通して濾過した。溶媒をエバポレーションにより除去して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−フルオロフェノール（Ｃ−７）を得た（５５０ｍｇ、８３％）。

【0495】

【化201】

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他の実施例：

【0496】

【化202】

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（Ｃ−１０；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−クロロフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−クロロフェノール（Ｃ−１０）を、４−クロロフェノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（６％）。ＨＰＬＣ保持時間３．０７分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２００．２ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0497】

【化203】

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（Ｃ−１３；５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノール）
５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノール（Ｃ−１３）を、４−フルオロフェノールおよび１−メチルシクロヘキサノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（３％）。ＨＰＬＣ保持時間３．００分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２２４．２ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0498】

【化204】

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（Ｃ−１９；５−アミノ−２−（３−エチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール）
５−アミノ−２−（３−エチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール（Ｃ−１９）を、４−フルオロフェノールおよび３−エチル−３−ペンタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。全体の収率（１％）。

【0499】

【化205】

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（Ｃ−２０；２−アダマンチル−５−アミノ−４−フルオロ−フェノール）
２−アダマンチル−５−アミノ−４−フルオロ−フェノール（Ｃ−２０）を、４−フルオロフェノールおよびアダマンタン−１−オールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。

【0500】

【化206】

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（Ｃ−２１；５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘプチル）フェノール）
５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘプチル）フェノール（Ｃ−２１）を、４−フルオロフェノールおよび１−メチル−シクロヘプタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。

【0501】

【化207】

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（Ｃ−２２；５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロオクチル）フェノール）
５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロオクチル）フェノール（Ｃ−２２）を、４−フルオロフェノールおよび１−メチル−シクロオクタノールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。

【0502】

【化208】

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（Ｃ−２３；５−アミノ−２−（３−エチル−２，２−ジメチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール）
５−アミノ−２−（３−エチル−２，２−ジメチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール（Ｃ−２３）を、４−フルオロフェノールおよび３−エチル−２，２−ジメチル−ペンタン−３−オールで出発して、上記一般スキームに従って合成した。

【0503】

（実施例５）

【0504】

【化209】

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（Ｃ−６；炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−アミノフェニルメチル）
炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチル（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の還流溶液に、５％ Ｐｄ−Ｃ（１７０ｍｇ）を添加した。この混合物を、さらに１時間還流し、冷却し、そしてセライトに通して濾過した。溶媒を、エバポレーションにより除去し、そしてその残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜１５％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、炭酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−アミノフェニルメチル（Ｃ−６）を得た（６０ｍｇ、２７％）。ＨＰＬＣ保持時間３．３５分
、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施、ＥＳＩ−ＭＳ ２４２．０ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0505】

（実施例６）

【0506】

【化210】

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（炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル）
クロロギ酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で０℃に冷却している２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３．２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の溶液に滴下した。一晩攪拌しながら、この混合物を室温まで温め、次いで、シリカゲル（約１Ｌ）に通して、１０％酢酸エチル−ヘキサン（約４Ｌ）を溶出液として使用して、濾過した．あわせた濾液を濃縮して、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステルを、黄色油状物として得た（１３２ｇ、定量的）。

【0507】

【化211】

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（炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル）
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル（４．７６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の、濃硫酸（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、氷水浴中で冷却しながら、硫酸（２ｍＬ）および硝酸（２ｍＬ）の冷混合物を添加した。この添加をゆっくり行い、反応温度が５０℃を超えないようにした。この反応物を、室温まで温めながら２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を氷水に添加し、そしてジエチルエーテルに抽出した。このエーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−
フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルを、淡黄色固体として得（４．２８ｇ）、これを、次の工程において直接使用した。

【0508】

（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノールおよび２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール）
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルと炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルとの混合物（４．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶解し、そしてＫＯＨ（２．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、この反応物を、濃ＨＣｌを添加することにより賛成（ｐＨ２〜３）にし、そして水とジエチルエーテルとの間で分配した。このエーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、２工程にわたって２９％）および２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ，ＯＨ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール：

【0509】

【化212】

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（Ｃ−９；５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール）
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．８６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）の、エタノール（７５ｍＬ）中の還流溶液に、活性炭担持Ｐｄ−５重量％（９００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を還流状態で２時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてセライトに通して濾過した。このセライトをメタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮して、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを灰色固体として得た（１．６６ｇ、定量的）

【0510】

【化213】

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（Ｃ−８；６−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール）
５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ニトロ−フェノール（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波オーブン内で１００℃で３０秒間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、そしてセライトに通して濾過した。その有機層を分離し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた、溶媒をエバポレーションにより除去して、６−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（Ｃ−８）を得、これを、さらに精製せずに使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．７４分、
１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ２２２．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0511】

（実施例７）

【0512】

【化214】

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（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェノール）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（４０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＳＯ_２Ｃｌ_２（３７．５ｇ，０．２８ｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液に、ＭｅＯＨ（９．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後に、この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した．合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェノールを得た（４７．０ｇ、９５％）。

【0513】

（炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルメチル）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノール（４７．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５０．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ）およびクロロギ酸メチル（３５．４ｇ、０．３８ｍｏｌ）を、０℃で添加した。この反応物を室温まで温め、そしてさらに３０分間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、そしてその有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルメチルを得（５６．６ｇ、９２％）、これを、次の工程において直接使用した。

【0514】

（炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロフェニルメチル）
炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルメチル（３６．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）に、０℃で溶解させた。ＫＮＯ３（０．５３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって少しずつ添加した。この反応混合物を、１．５時間攪拌し、そして氷（２００ｇ）に注いだ。その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロフェニルメチルを得（４１．０ｇ）、これを、さらに精製せずに使用した。

【0515】

（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロ−フェノール）
水酸化カリウム（１０．１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の炭酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロフェニルメチル（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、この反応物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして字クロロメタンで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下
で濃縮した。その粗製残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３０：０）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロ−フェノールを得た（２３．０ｇ、２工程にわたって６８％）。

【0516】

（Ｃ−１１；４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−アミノ−フェノール）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロ−フェノール（１２．６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎｉ（１．２ｇ）を添加した。この反応物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で４時間震盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−アミノ−フェノール（Ｃ−１１）を得た（８．５ｇ、７８％）。

【0517】

【化215】

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（実施例８）

【0518】

【化216】

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（炭酸２−アダマンチル−４−メチル−フェニルエチル）
クロロギ酸エチル（０．６４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で０℃に冷却しているジクロロメタン（８ｍＬ）中の２−アダマンチル−４−メチルフェノール（１．０９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）の溶液に滴下した。この混合物を、一晩攪拌しながら室温まで温め、次いで、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、炭酸２−アダマンチル−４−メチル−フェニルエチルを黄色油状物として得た（１．３２ｇ、９４％）。

【0519】

（炭酸２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェニルエチル）
炭酸２−アダマンチル−４−メチル−フェニルエチル（１．３２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、１０ｍＬ）中の冷却溶液に、ＫＮＯ_３（５１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。この混合物を、室温まで温めながら３時間攪拌し、氷に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その残渣を、カラムク
ロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、炭酸２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェニルエチルを得た（３７８ｍｇ、２５％）。

【0520】

（２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェノール）
炭酸２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェニルエチル（３７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（１．０ｍＬ）を添加した。この溶液を、室温で１時間攪拌し、減圧下でシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェノールを得た（２３１ｍｇ、７７％）。

【0521】

（Ｃ−１２；２−アダマンチル−４−メチル−５−アミノフェノール）
２−アダマンチル−４−メチル−５−ニトロフェノール（２３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、炭素担持Ｐｄ−５重量％（１０ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で一晩攪拌し、次いで、セライトに通して濾過した。その濾液をエバポレートして乾固させ、２−アダマンチル−４−メチル−５−アミノフェノール（Ｃ−１２）を得、これを、さらに精製せずに使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．５２分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２５８．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0522】

（実施例９）

【0523】

【化217】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２５０ｇ、１．６７ｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（１５００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（３００ｇ，１．６７ｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を除去した。石油エーテル（１０００ｍＬ）を添加し、そして得られた白色沈殿物を濾別した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェノールを得（３８０ｇ）、これを、さらに精製せずに使用した。

【0524】

（炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェニル））
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェノール（３８０ｇ、１．６７ｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２０２ｇ、２ｍｏｌ）を室温で添加した、クロロギ酸メチル（１５５ｍＬ）を、この溶液の上部に、０℃で滴下した。添加後、この混合物を０℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして水で希釈した。その有機層を分離し、そして水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェニル）を得（４７０ｇ）、これを、さらに精製せずに使用した。

【0525】

（炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェニル））
炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェニル）（４７０ｇ、１．４９ｍｏｌ）を、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１０００ｍｌ）に０℃で溶解した。ＫＮＯ_３（２５３ｇ、２．５ｍｏｌ）を、９０分間かけて滴下した。この反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、そして氷水（２０Ｌ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、そして水で徹底的に洗浄し、乾燥させ、そしてエーテルから再結晶して、炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェニル）を得た（３３２ｇ、３工程にわたって６０％）。

【0526】

（Ｃ−１４−ａ；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール）
炭酸メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェニル（１２１．５ｇ、０．３６６ｍｏｌ）の、メタノール（１０００ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（３０．７５ｇ、０．５４９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、この混合物を室温で３時間攪拌し、そして１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７まで酸性化した。メタノールを除去し、そして水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（Ｃ−１４−ａ）を得た（１００ｇ、９９％）。

【0527】

（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（Ｃ−１４−ａ）（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物に、臭化ベンジル（５００μＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で４時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた、溶媒を除去した後に、その残渣をカラムクロマトグラフィー（１〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−ニトロベンゼンを得た（１．３７ｇ、９４％）。

【0528】

【化218】

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（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン（９１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（５９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸メチル（１．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１２５℃で、密封した試験管内で一晩攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた．溶媒を除去し
た後に、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼンを得た（５９１ｍｇ、６７％）。

【0529】

【化219】

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（Ｃ−１４；５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェノール）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および蟻酸アンモニウム（３５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の還流溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２４５ｍｇ）を添加した。この混合物を、さらに２時間還流し、室温まで冷却し、そしてセライトに通して濾過した。溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェノール（Ｃ−１４）を得た（１２０ｍｇ、５２％）。

【0530】

【化220】

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（実施例１０）
一般スキーム：

【0531】

【化221】

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具体例：

【0532】

【化222】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−ニトロフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）（８．２
２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の溶液に、２−エトキシフェニルボロン酸（５．４８ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、９０度で３時間、窒素下で加熱した。溶媒を、減圧下で除去した。その残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル、１０：１）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−ニトロフェノールを得た（９．２ｇ、９２％）。

【0533】

【化223】

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（Ｃ−１５；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−ニトロフェノール（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０ｍｌ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル、６：１）により精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１５）を得た（２．３５ｇ、９２％）。

【0534】

【化224】

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他の実施例：

【0535】

【化225】

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（Ｃ−１６；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１６）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）および３−エトキシフェニルボロン酸で出発して、上記一般スキームに従って合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．７７分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ
２８６．１ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0536】

【化226】

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（Ｃ−１７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１７））
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１６）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）および３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸で出発して、上記一般スキームに従って合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．７０分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ３００．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0537】

（実施例１１）

【0538】

【化227】

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（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化メチル（５１５０μＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、その残渣をヘキサンで洗浄して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロベンゼンを得た（１．１ｇ、６９％）。

【0539】

【化228】

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（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベ
ンゼン）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン（８６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３４８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（７１４ｍｇ，６ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（６８４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸メチル（２．２ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、１２５℃で、密封した試験管中で一晩攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた、溶媒の除去後、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼンを得た（５１２ｍｇ、６１％）。

【0540】

【化229】

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（Ｃ−１８；１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−アミノベンゼン）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン（４７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４７３ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の還流溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を１時間還流し、冷却し、そしてセライトに通して濾過した。溶媒をエバポレーションにより除去して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン（Ｃ−１８）を得た（４０３ｍｇ、９５％）。

【0541】

【化230】

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（実施例１２）

【0542】

【化231】

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（Ｃ−２７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−アミノ−フェノール）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（Ｃ−１４−ａ）（１２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の溶液に、Ｎｉ（２．４ｇ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で４時間攪拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その粗生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−アミノ−フェノール（Ｃ−２７）を得た（７．２ｇ、７０％）。

【0543】

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例１３）

【0544】

【化233】

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（Ｃ−２４；２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）フェノール）
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−アミノ−フェノール（Ｃ−９）（５．０８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＣＨ（４．４１ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、３時間還流条件下で攪拌した。溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、３０：１）により精製して、（Ｃ−２４）を得た（８８００ｍｇ、１５％）。

【0545】

【化234】

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（実施例１４：）

【0546】

【化235】

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（２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オール）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸（８２ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃でボラン−ジメチルスルフィド（２Ｍ、１００ｍＬ）を滴下した。この混合物を３０分間にわたってこの温度で撹拌し、次いで１時間にわたって加熱還流した。冷却後、メタノール（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オールを油状物（７０ｇ、７７％）として得た。

【0547】

（２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼン）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（２９ｇ、０．７５ｍｏｌ）の懸濁物に、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オール（７５ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を２０℃にて３０分間にわたって撹拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１０４ｇ、０．７５ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この混合物を２０℃にて一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）によって精製して、２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼンを油状物（２８ｇ、２７％）として得た。

【0548】

（１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼン）
ＣＨＣ１_３（２００ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼン（５２ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ_３（５０．５ｇ、０．
５ｍｏｌ）およびＴＭＳＣＬ（５４ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃にて３０分間にわたって撹拌し、次いでＡｌＣｌ_３（９５ｇ、０．７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃にて１時間にわたって撹拌し、そして氷水に注いだ。有機層を分離させ、そして水層をＣＨＣ１_３（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）によって精製して、１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼン（６ｇ、１０％）を得た。

【0549】

（４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼン（８．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（１ｇ）の懸濁物をＨ_２（１ａｔｍ）の下で室温にて１時間にわたって撹拌した。この触媒を濾別し、そして濾液を濃縮して４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン（５．５ｇ、７７％）を得た。

【0550】

（４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニルアミン）
Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）中の４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＫＮＯ_３（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、この混合物をこの温度で２０分間にわたって撹拌し、次いで氷水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）によって精製して、４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニルアミン（５ｇ、７１％）を得た。

【0551】

（Ｎ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニル｝−アセトアミド）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）の懸濁物に、０〜５℃にて４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニルアミン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃にて一晩撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離させ、そして水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮乾固してＮ−（４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニル｝−アセトアミド（５．０ｇ、８７％）を得た。

【0552】

（Ｎ−｛３−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニル｝−アセトアミド（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（１ｇ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で室温にて１時間にわたって撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）によって精製して、Ｎ−｛３−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（１．６ｇ、３５％）を得た。

【0553】

（Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル
−エチル］−フェニル｝−アセトアミド）
Ｈ_２ＳＯ_４（１５％、６ｍＬ）中のＮ−｛３−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃にてＮａＮＯ_２を添加した。この混合物をこの温度で２０分間にわたって撹拌し、次いで氷水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）によって精製して、Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（０．７ｇ、３８％）を得た。

【0554】

（Ｃ−２５；２−（１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−アミノフェノール）
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル）−アセトアミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を１時間にわたって加熱還流した。この混合物をＮａ_２ＣＯ_３溶液で塩基性にしてｐＨ９にし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）によって精製して、２−（１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−アミノフェノール（Ｃ−２５）（６１ｍｇ、６％）を得た。

【0555】

【化236】

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（実施例１５：）

【0556】

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン）
酢酸（１１５ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン（４．２０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＯ_３（１５ｍＬ）を
ゆっくりと添加した。この混合物を６０℃にて４０分間にわたって加熱し、その後、これをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。この混合物を室温にて２時間にわたって静置し、次いで氷浴中に１時間にわたって配置した。固体を収集し、そして水で洗浄して４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン（１．２ｇ、２４％）を得た。

【0557】

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）
分液漏斗において、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、４００ｍＬ）、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン（４．５９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を配置した。この分液漏斗にストッパーを取り付け、そして２分間振盪した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、そして有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（３．４ｇ、７４％）を得た。これをさらなる精製を行わずに用いた。

【0558】

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｃ−２６；４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンゼン−１，２−ジオール）
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（１．９２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に炭素担持Ｐｄ（５重量％）（２００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ_２（１ａｔｍ）下にて２時間にわたって撹拌した。この反応物に炭素担持Ｐｄ（５重量％）（２００ｍｇ）を再度入れ、そしてＨ_２（１ａｔｍ）下にてさらに２時間にわたって撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％ 酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンゼン−１，２−ジオール（Ｃ−２６）（５６０ｍｇ、３３％）を得た。

【0559】

【化240】

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（アニリン）
（実施例１：）
（一般的スキーム）

【0560】

【化241】

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（具体的な実施例：）

【0561】

【化242】

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（Ｄ−１；４−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン）
エタノール（２．５ｍＬ）中の１−クロロ−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。水を添加し、次いでこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ７〜８に塩基性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−１）（７９ｍｇ、定量的）を得た。ＨＰＬＣ保持時間０．３８分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ １４３．１ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0562】

（他の実施例：）

【0563】

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｄ−２；４，６−ジクロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン）
４，６−ジクロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−２）を、１，５−ジクロロ−２，４−ジニトロ−ベンゼンから出発して上記の一般的スキームに従って合成した。収率（９５％）。ＨＰＬＣ保持時間１．８８分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ １７７．１ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0564】

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｄ−３；４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン）
４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−３）を、１−メトキシ−２，４−ジ
ニトロ−ベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。収率（定量的）。ＨＰＬＣ保持時間０．３１分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施。

【0565】

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｄ−４；４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン）
４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−４）を、２，４−ジニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。収率（８９％）。ＨＰＬＣ保持時間０．９１分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ １９３．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0566】

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｄ−５；４−プロポキシベンゼン−１，３−ジアミン）
４−プロポキシベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−５）を、５−ニトロ−２−プロポキシ−フェニルアミンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。収率（７９％）。ＨＰＬＣ保持時間０．５４分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ １６７．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0567】

（実施例２：）
（一般的スキーム）

【0568】

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

（具体的な実施例：）

【0569】

【化248】

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（２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン）
濃Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）中のプロピルベンゼン（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて３０分間にわたって冷却し、そして予め０℃に冷却した濃Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）および発煙ＨＮＯ_３（２５ｍＬ）の溶液を少しずつ１５分間かけて添加した。この混合物を０度にてさらに３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を氷（２００ｇ）−水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（１５．６ｇ、８９％）を得た。

【0570】

【化249】

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（Ｄ−６；４−プロピル−ベンゼン−１，３−ジアミン）
エタノール（１００ｍＬ）中の２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（２．０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ_２（９．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を２時間にわたって還流し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして固体の重炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を１０％ ＮａＯＨ溶液でさらに塩基性にしてｐＨを約１０にし、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−プロピル−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−６）（１．２ｇ、８３％）を得た。次の工程において使用するためにはさらなる精製は不要であった；しかし、この生成物は長期間にわたって安定ではなかった。

【0571】

【化250】

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（他の実施例：）

【0572】

【化251】

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（Ｄ−７；４−エチルベンゼン−１，３−ジアミン）
４−エチルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−７）を、エチルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（７６％）。

【0573】

【化252】

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（Ｄ−８；４−イソプロピルベンゼン−１，３−ジアミン）
４−イソプロピルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−８）を、イソプロピルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（７８％）。

【0574】

【化253】

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（Ｄ−９；４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，３−ジアミン）
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−９）を、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（４８％）。

【0575】

【化254】

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（実施例３：）
（一般的スキーム）

【0576】

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

（具体的な実施例：）

【0577】

【化256】

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（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン）
Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、６０ｍＬ）中に溶解した４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１０．０ｇ、６７．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＫＮＯ_３（８．１ｇ、８０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物を氷水中に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にしてｐＨ８にした。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン（１０ｇ、７７％）を得た。

【0578】

（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４．７２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、７４％）を得た。

【0579】

（Ｄ−１０；（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１０．１９ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）の懸濁物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１０）を褐色油状物（２．５ｇ、９３％）として得た。

【0580】

【化257】

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（他の実施例：）

【0581】

【化258】

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（Ｄ−１１；（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１１）を、イソプロピルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（５６％）。

【0582】

【化259】

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（Ｄ−１２；（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１２）を、エチルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（６４％）。

【0583】

【化260】

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【0584】

【化261】

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（Ｄ−１３；（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１３）を、プロピルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（４８％）。

【0585】

（実施例４：）

【0586】

【化262】

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（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル）
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１２／１、８ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−９）（６５７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下した。この混合物を０℃にて１５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。１時間後、この混合物を１Ｍクエン酸（２×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルを褐色の粘性ゴム（０．９７ｇ）として得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0587】

【化263】

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（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中の（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．９７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中のギ酸−酢酸無水物（３．５ｍｍｏｌ、ギ酸（１５８μＬ、４．２ｍｍｏｌ、１．３当量）と無水酢酸（０．３２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）とをニートで混合し、１時間にわたって攪拌することにより調製した）の溶液を２分間にわたって滴下した。添加が完了した後、この混合物を室温まで温め、その後すぐにこれは沈澱物を沈澱させ、そして得られたスラリーを一晩撹拌した。この混合物を１Ｍクエン酸（２×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濾
過した。濁った混合物は乾燥剤上に固体の薄いベッドを沈澱させ、ＨＰＬＣ分析は、これが所望のホルムアミドであることを示した。濾液を約５ｍＬに濃縮し、そしてヘキサン（１５ｍＬ）で希釈してさらなるホルムアミドを沈澱させた。乾燥剤（Ｎａ_２ＳＯ_４）をメタノール（５０ｍＬ）でスラリーにし、濾過し、そして濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン再結晶からの物質と合わせた。得られた混合物を濃縮して、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルをオフホワイトの固体（６５０ｍｇ、２工程全体で５０％）として得た。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）は、この生成物をラセミ混合物と示す。

【0588】

【化264】

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（Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホルムアミド）
１００ｍＬのフラスコに（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を入れ、そしてＨ_２（１ａｔｍ）下で２０時間にわたって攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を添加して触媒をクエンチし、次いで混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過紙、そして濃縮してＮ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホルムアミドをオフホワイトの固体（３６６ｍｇ、９６％）として得た。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）によってロータマー。

【0589】

【化265-1】

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【0590】

【化265-2】

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（Ｄ−１４；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン）
１００ｍＬのフラスコにＮ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホルムアミド（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を入れ、そして窒素をパージした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ（４．４ｍＬ、１Ｍ溶液）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を２分間にわたって添加した。次いで、この混合物を室温まで温めた。１５時間の還流後、黄色の懸濁物を０℃まで冷却し、水（１７０μＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（１７０μＬ）、および水（５１０μＬ）（これらを
、順次添加した）でクエンチし、そして室温にて３０分間にわたって攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、そして濾過ケークをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、灰褐色の固体を得た。この固体をクロロホルム（７５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−１４）を褐色の油状物として得た。この油状物を静置して凝固させた（３１３ｍｇ、９８％）。

【0591】

【化266】

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（実施例５：）
（一般的スキーム：）

【0592】

【化267】

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（具体的な実施例：）

【0593】

【化268】

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（２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン）
濃Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）中のプロピルベンゼン（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて３０分間にわたって冷却し、そして予め０℃に冷却した濃Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）
および発煙ＨＮＯ_３（２５ｍＬ）の溶液を１５分間にわたってすこしずつ添加した。この混合物を０℃にてさらに３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を氷（２００ｇ）−水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（１５．６ｇ、８９％）を得た。

【0594】

【化269】

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（４−プロピル−３−ニトロアニリン）
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の懸濁物をほぼ還流で加熱し、そして激しく攪拌した。ポリスルフィドの透明な橙赤色の溶液（３００ｍＬ（１０当量）、硫化ナトリウムナノハイドレート（ｎａｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（１０．０ｇ）、硫黄粉末（２．６０ｇ）およびＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）を加熱することにより予め調製した）を４５分間にわたって滴下した。赤褐色の溶液を１．５時間にわたって加熱還流した。この混合物を０℃まで冷却し、次いでエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して４−プロピル−３−ニトロアニリン（１．６ｇ、９３％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0595】

（（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
４−プロピル−３−ニトロアニリン（１．６９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながらピリジン（３０ｍＬ）中に溶解した。Ｂｏｃ無水物（２．０５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌し、そして１時間にわたって加熱還流し、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に再度溶解し、そして水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。モノアシル化ニトロ生成物およびビスアシル化ニトロ生成物の両方を含む粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）によって精製して、（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、８７％）を得た。

【0596】

（メチル−（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ_２Ｏ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、そしてＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾過ケークをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮した。粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）によって精製して、メチル−（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物（１１０ｍｇ、５２％）として得た。

【0597】

【化270】

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（Ｄ−１５；（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のメチル−（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて２日間にわたって室温にて撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了したら、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して、（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１５）を無色の結晶化合物（８０ｍｇ、８１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ２６５．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0598】

（他の実施例：）

【0599】

【化271】

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（Ｄ−１６；（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１６）を、エチルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（５７％）。

【0600】

【化272】

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（Ｄ−１７；（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１７）を、イソプロピルベンゼンから出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。全体の収率（３８％）。

【0601】

（実施例６：）

【0602】

【化273】

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（２’−エトキシ−２，４−ジニトロ−ビフェニル）
加圧フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−エトキシフェニルボロン酸（０．６６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．７７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）_３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および２，４−ジニトロ−ブロモベンゼン（０．９９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を入れた。この容器にアルゴンを１分間にわたってパージし、続いてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０％溶液）を添加した。この反応容器にアルゴンをさらに１分間パージし、シールし、そして８０℃にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、この溶液をＣｅｌｉｔｅプラグに通して濾過した。濾過ケークをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）でリンスし、そして合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して粗製生成物２’−エトキシ−２，４−ジニトロ−ビフェニル（０．９５ｇ、８２％）を得た。さらなる精製を行わなかった。

【0603】

【化274】

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（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イルアミン）
硫化ナトリウム一水和物（１０ｇ）、硫黄（１．０４ｇ）および水（１６０ｍＬ）を加熱することにより予め調製したポリスルフィドの透明な橙赤色溶液（１２０ｍＬ、７．５当量）を、水（４０ｍＬ）中の２’−エトキシ−２，４−ジニトロ−ビフェニル（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に９０℃にて４５分間かけて添加した。赤褐色の溶液を１．５時間にわたって加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして固体のＮａＣｌ（５ｇ）を添加した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた橙色の抽出物を濃縮して２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イルアミン（０．９８ｇ、９５％）を得た。これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。

【0604】

【化275】

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（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
２’−エトキシ−２−ニトロフェニル−４−イルアミン（０．９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物をヒートガンで加熱した。ＴＬＣによって出発物質の消費が示されたら、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、８３％）を得た。

【0605】

【化276】

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（Ｄ−１８；（２’−エトキシ−２−アミノビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃にてＮａＢＨ_４（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が観察され、そして黒色の沈澱物が形成された。５分間攪拌した後、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。さらなるＮａＢＨ_４（８０ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を３つに分けて２０分間にわたって添加した。この反応物を０℃にて２０分間にわたって撹拌し、続いてＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ、２５％水溶液）を添加した。得られた溶液を２０分間にわたって撹拌した。粗製混合物をシリカの短いプラグを通して濾過した。シリカケークをＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗い流し、そして合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、（２’−エトキシ−２−アミノビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１８）（０．３６ｇ、定量的）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。ＨＰＬＣ保持時間２．４１分、１０〜１００％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の勾配；ＥＳＩ−ＭＳ ３２９．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0606】

（実施例７：）

【0607】

【化277】

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（Ｄ−１９；Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホ
ンアミド）
ピリジン（０．５２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（６．５ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１７１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、溶液の温度が１０℃未満のままになるような速度でゆっくりと添加した。この混合物を約８℃で撹拌し、次いで３０分後、室温まで温めた。室温にて４時間攪拌した後、ＬＣＭＳ分析により示されたところによれば、反応はほぼ完了した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｄ−１９）を赤褐色の半固体（０．３５ｇ、９７％）として得た。この半固体をさらなる精製を行わずに用いた。

【0608】

【化278】

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（環状アミン）
（実施例１：）

【0609】

【化279】

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（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン）
Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、１５０ｍＬ）中に溶解した１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＫＮＯ_３（１８．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物を氷水中に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にしてｐＨ８にした。ＣＨ_２Ｃｌ_２での抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（６．６ｇ、２５％）を得た。

【0610】

（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（４．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．２９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４ｇ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。水で希釈した後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して粗製７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これをさらなる精製を行わずに次の工程で用い
た。

【0611】

（ＤＣ−１；ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の粗製７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１６．２ｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．４５ｇ）の懸濁物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＤＣ−１）を褐色固体（１．２ｇ、２工程全体で２２％）として得た。

【0612】

【化280】

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（実施例２：）

【0613】

【化281】

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（３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）
エタン−１，２−ジオール（１００ｍＬ）中のオキシインドール（５．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ ｎｉｃｋｅｌ（１０ｇ）の攪拌混合物を、オートクレーブ中で加熱した。反応が完了した後、この混合物を濾過し、そして過剰のジオールを減圧下で除去した。残った油状物をヘキサンで粉砕して３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを無色結晶固体（４．６ｇ、７０％）として得た。

【0614】

（１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−オン）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ
−インドール−２−オン（４．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−２０℃にて滴下した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−オンを黄色固体（２．５ｇ）として得た。この固体を次の工程において直接用いた。

【0615】

（１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドール）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドール−２−オン（２．５ｇ粗製）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を還流するまで過熱した後、これを砕いた氷に注ぎ、アンモニア水で塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、粗製１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドールを黄色固体（約２ｇ）として得た。この固体を次の工程で直接用いた。

【0616】

（６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール）
Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、３０ｍＬ）中のＮａＮＯ_３（１．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−５℃〜−１０℃）に１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（２ｇ、粗製）を２０分間にわたって滴下した。添加後、この反応混合物をさらに４０分間撹拌し、そして砕いた氷（２０ｇ）に注いだ。次いで、この冷却した混合物をＮＨ_４ＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドールを暗灰色固体（１．３ｇ）として得た。

【0617】

（１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール）
ＮａＨＣＯ_３（５ｇ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、粗製）の溶液に懸濁した。激しく攪拌しながら、塩化アセチル（７２０ｍｇ）を滴下した。この混合物を１時間にわたって撹拌し、そして濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（０．９ｇ、４工程全体で１５％）を得た。

【0618】

（ＤＣ−２；１−アセチル−６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドール）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈインドール（３８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、室温にてＨ_２（１ａｔｍ）下で１．５時間にわたって撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して、１−アセチル−６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（ＤＣ−２）（３００ｍｇ、９０％）を塩酸塩として得た。

【0619】

（実施例３：）

【0620】

【化282】

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（３−メチル−ブト−２−エン酸フェニルアミド）
３−メチル−ブト−２−エン酸（１００ｇ、１ｍｏｌ）およびＳＯＣ１_２（１１９ｇ、１ｍｏｌ）の混合物を３時間にわたって加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を添加し、続いて０℃にてＥｔ_３Ｎ（１０１ｇ、１ｍｏｌ）中のアニリン（９３ｇ、１．０ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１時間にわたって撹拌し、そしてＨＣｌ（５％、１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離させ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、３−メチル−ブト−２−エン酸フェニルアミド（１２０ｇ、８０％）を得た。

【0621】

（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
ＡｌＣｌ_３（５００ｇ、３．８ｍｏｌ）を、ベンゼン（１０００ｍＬ）中の３−メチル−ブト−２−エン酸フェニルアミド（１０５ｇ、０．６ｍｏｌ）の懸濁物に注意深く添加した。この反応混合物を８０℃にて一晩撹拌し、そして氷水に注いだ。有機層を分離させ、そして水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９０ｇ、８６％）を得た。

【0622】

（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３５ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（１８ｇ、０．４７ｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。添加後、この混合物を室温にて３０分間にわたって撹拌し、次いで１時間にわたって還流になるまでゆっくりと加熱した。次いで、この混合物を０℃まで冷却した。水（１８ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）を注意深く添加して反応をクエンチした。固体を濾別し、そして濾液を濃縮して４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た。

【0623】

（４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン）
Ｈ_２ＳＯ_４（１２０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３３ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＫＮＯ_３（２０．７ｇ、０．２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、この混合物を室温にて２時間にわたって撹拌し、
注意深く氷水に注ぎ、そしてＮａ_２ＣＯ_３で塩基性にしてｐＨを８にした。この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２１ｇ、５０％）を得た。

【0624】

（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル）
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（５５ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて２日間撹拌した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ、２２％）を得た。

【0625】

（ＤＣ−３；ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）
メタノール（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄してｔｏ ｇｉｖｅ ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＤＣ−３）（７．２ｇ、９５％）で洗浄した。

【0626】

【化283】

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（実施例４：）

【0627】

【化284】

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（１−クロロ−４−メチルペンタン−３−オン）
エチレンを、５℃にて無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）中の塩化イソブチリルの溶液（
５０ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＡｌＣｌ_３（６８．８ｇ、０．５２ｍｏｌ）を通した。４時間後、エチレンの吸収が止まり、そしてこの混合物を室温にて一晩撹拌した。この混合物を冷希ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。あわせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製１−クロロ−４−メチルペンタン−３−オンを得た。これは、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。

【0628】

（４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オン）
ＣＨ_３ＣＮ（１０００ｍＬ）中の粗製１−クロロ−４−メチルペンタン−３−オン（約６０ｇ）、アニリン（６９．８ｇ、０．７５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２１０ｇ、２．５ｍｏｌ）の懸濁物を一晩加熱還流した。冷却後、不溶性の塩を濾別し、そして濾液を濃縮した。残渣をＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１０％ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オンを得た。

【0629】

（４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オール）
−１０℃において、ＮａＢＨ_４（５６．７ｇ、１．５ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の粗製４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オン（約８０ｇ）の混合物に徐々に添加した。添加後、この反応混合物を室温まで温め、そして２０分間にわたって攪拌した。この溶媒を除去し、そして残渣を水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたゴム状物をエーテルで粉砕して４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オールを白色固体（２２ｇ、２３％）として得た。

【0630】

（５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］エゼピン）
９８％ Ｈ_２ＳＯ_４（２５０ｍＬ）中の４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オール（２２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて３０分間にわたって攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＯＨ溶液で塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを褐色油状物（１．５ｇ、８％）として得た。

【0631】

（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］エゼピン）
０℃において、ＫＮＯ_３（０．７６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２ＳＯ_４（１５ｍＬ）中の５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンｅ（１．１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液にすこしずつ添加した。この温度で１５分間の攪拌後、この混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、粗製５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．２ｇ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。

【0632】

（１−（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン）
塩化アセチル（０．７７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の粗製５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１．３７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。この混合物を、１時間にわたって加熱還流した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン（１．０５ｇ、２工程全体で６４％）を得た。

【0633】

（ＤＣ−４；１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５，５−ジメチルベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラｌｉｙｄｒｏベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン（１．０５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）の懸濁物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で室温にて４時間にわたって撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５，５−ジメチルベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノンを白色固体（ＤＣ−４）（８８０ｍｇ、９４％）として得た。

【0634】

【化285】

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（実施例５：）

【0635】

【化286】

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（スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル）
飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のスピロ［ＩＨ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸，２，３−ジヒドロ−３−オキソ−，１，１−ジメチルエチルエステル（９．５０ｇ、３１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、オフホワイトの固体（７．５０ｇ）を得た。乾燥ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中のこの固体の溶液に、無水Ｋ_２ＣＯ_３（７．８５ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）を添
加した。懸濁物を５分間にわたって攪拌し、そして臭化ベンジル（５．９３ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。この混合物を２時間にわたって撹拌し、砕いた氷に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗製 スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル（７．９３ｇ、８７％）を得た。これをさらなる精製を行わずに用いた。

【0636】

（スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル，オキシム）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル（７．９３ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩化物（３．７９ｇ、５４．５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（４．０２ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を１時間にわたって還流し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、そして２００ｍＬの水を添加した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮してスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’ベンジル，オキシム（７．５７ｇ、９１％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0637】

（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−（Ｎ’−ベンジル−ピペリジン））
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中のスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル，オキシム（７．５７ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３５．７ｍＬ、トルエン中の１Ｍ）を０℃にて滴下した。この混合物を０℃にて３時間にわたって撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＦ（２０．７８ｇ、４９５ｍｍｏｌ）および水（６．７ｇ、３７２ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた懸濁物を、０℃にて３０分間にわたって激しく撹拌した。濾過後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、オフブラウン色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ、３０：１）によって精製して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−（Ｎ’−ベンジル−ピペリジン）（２．７２ｇ、３８％）を得た。

【0638】

（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−ピペリジン）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−（Ｎ’−ベンジル−ピペリジン）（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（３０ｍｇ）の懸濁物を、Ｈ_２（５５ｐｓｉ）下にて５０℃にて一晩撹拌した。冷却後、触媒を濾別し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−ピペリジンを白色固体（１７６ｍｇ、８５％）として得た。この固体をさらなる精製を行わずに用いた。

【0639】

（７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＫＮＯ_３（６９．９７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、０℃にて９８％ Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−ピペリジン（１３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁物に少しずつ添加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温まで温め、そしてさらに２時間攪拌した。次いで、この混合物を砕いた氷に注ぎ、そして１０％ ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨを約８にした。Ｂｏｃ_２Ｏ（１７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’
（１’Ｈ）−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）を得た。これをさらなる精製を行わずに次の工程において用いた。

【0640】

（７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
塩化アセチル（２６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ_３（１．１１ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。この反応混合物を４時間還流した。冷却後、この懸濁物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、２工程全体で５８％）を得た。

【0641】

（ＤＣ−５；７’−アミノ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（Ｉ’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（１５ｍｇ）の懸濁物をＨ_２（１ａｔｍ）下で２５℃にて一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、７’アミノ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＣ−５）（１３３ｍｇ、９６％）を得た。

【0642】

（実施例７：）

【0643】

【化287】

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（２−（２，４−ジニトロフェニルチオ）−酢酸）
Ｅｔ_３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびメルカプト−酢酸（１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、室温にて、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温にて５時間にわたって攪拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、２−（２，４−ジニトロフェニルチオ）−酢酸（２．３ｇ、７４％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0644】

（ＤＣ−７；６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン）
エタノール（３０ｍＬ）中の２−（２，４−ジニトロフェニルチオ）−酢酸（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。減圧下での溶媒の除去後、残りのスラリーを水（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で塩基性にしてｐＨを８にした。得られた懸濁物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（ＤＣ−７）を黄色粉末（１ｇ、５２％）として得た。

【0645】

【化288】

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（実施例７：）

【0646】

【化289】

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（Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド）
酢酸無水物（１．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を、２５℃にて氷酢酸（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロアニリン（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。この反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、次いで水に注いだ。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、Ｎ−（２−ブロモ−５ニトロフェニル）アセトアミドをオフホワイトの固体（３．６ｇ、９０％）として得た。

【0647】

（Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド）
２５℃において、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルプロペン（３．４ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（３．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を２５℃にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、そして濾液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で処理した。有機層を分離させ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−ブロモ−５ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミドを金色の固体（３．１ｇ、８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ３１３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）として得た。

【0648】

（１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノン）
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド（３．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ），テトラエチルアンモニウムクロリド水和物（２．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．７６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．３２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で８０℃にて１５時間
にわたって撹拌した。冷却後、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノンを褐色固体（２．１ｇ、８８％）として得た。

【0649】

（ＤＣ−８；１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン）
１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノン（２．１ｇ，９ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。この反応物をＨ_２（４０ｐｓｉ）下で室温にて一晩撹拌した。Ｐｄ−Ｃを濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（ＤＣ−８）（１．３ｇ、６１％）を得た。

【0650】

（実施例８：）

【0651】

【化290】

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（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン）
ＤＩＢＡＬ（９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物をこの温度で２時間にわたって撹拌した。反応をジクロロメタン（３０ｍＬ）でクエンチし、続いてＮａＦ（２ｇ、０．３６ｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁物の激しい攪拌を、０℃にて３０分間にわたって続けた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを無色の油状物（１．９ｇ、７０％）として得た。

【0652】

（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン）
−１０℃において、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）中のＫＮＯ_３（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を４０分間撹拌し、砕いた氷に注ぎ、アンモニア水で塩基性にしてｐＨを１３にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。あわせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを黒色固体（１．３ｇ、５１％）として得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0653】

（１−（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン）
塩化アセチル（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。１時間にわたって攪拌した後、この混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノンを黄色固体（１．３ｇ、８０％）として得た。

【0654】

（ＤＣ−９；１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン）
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１−（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で室温にて１．５時間にわたって撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅの層を通して濾過し、そして濾液を濃縮して１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン（ＤＣ−９）を白色固体（１ｇ、９０％）として得た。

【0655】

【化291】

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（実施例９：）

【0656】

【化292】

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（６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）
０℃において、塩化クロロアセチル（８．７５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を、３０分間にわたって、クロロホルム（３５０ｍＬ）中の４−ニトロ−２−アミノフェノール（１５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム（１８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（４２ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物に滴下した。添加後、この反応混合物を０℃にて１時間にわたって撹拌し、次いで５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を水（５０ｍＬ）で処理した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そしてエタノールから再結晶して、６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを淡黄色固体（８ｇ、４１％）として得た。

【0657】

（６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）
ＴＨＦ（２Ｍ、７．７５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）中のＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓの溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。この混合物を室温にて一晩撹拌した。この反応物を０℃にてＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを赤色の固体（０．５ｇ、８９％）として得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0658】

（４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）
室温での激しい攪拌下で、塩化アセチル（１．０２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（７．１４ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。添加後、この反応物を、１時間にわたってこの温度で撹拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、攪拌しながら３０分間にわたってＥｔ_２Ｏ：ヘキサン（１：２、５０ｍＬ）で処理し、次いで濾過して、４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを淡黄色固体（２ｇ、９０％）として得た。

【0659】

（ＤＣ−１０；４−アセチル−６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１．５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して、４−アセチル−６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩（ＤＣ−１０）をオフホワイトの固体（１．１ｇ、８５％）として得た。

【0660】

【化293】

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（実施例１０：）

【0661】

【化294】

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（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキノリン塩酸塩）
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２５ｍＬ）の攪拌した氷冷溶液に滴下した。ＫＮＯ_３（５．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら、少しずつ添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌し、濃ＮＨ_４ＯＨの氷冷溶液に注意深く注ぎ、次いでＣＨＣ１_３で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。得られた暗褐色油状物をＥｔＯＨに溶解し、氷浴中に冷却し、そして濃ＨＣｌで処理した。黄色沈澱物を濾過により収集し、そしてメタノールから再結晶して１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキノリン塩酸塩を黄色固体（２．５ｇ、２３％）として得た。

【0662】

【化295】

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（ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキノリン（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１２ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を氷浴中に冷却し、そしてＢｏｃ_２Ｏ（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて２．５時間にわたって撹拌し、５％ ＫＨＳＯ_４溶液で酸性にしてｐＨを２〜３にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、定量的）を得た。これをさらなる精製を行わずに用いた。

【0663】

【化296】

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（ＤＣ−６；ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ＩＨ）−カルボキシレート）
Ｐｄ（ＯＨ）_２（３３０．０ｍｇ）を、Ｎ_２雰囲気下でＭｅＯＨ（５６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に添加した。この反応混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で室温にて７２時間にわたって撹拌した。固体をＣｅｌｉｔｅに通した濾過によって除去した。濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１５〜３５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＤＣ−６）をピンク色の油状物（２．０ｇ、６９％）として得た。

【0664】

【化297】

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（他のアミン）
（実施例１：）

【0665】

【化298】

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（４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリル）
濃Ｈ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて硝酸（６ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃にて３０分間にわたって撹拌し、次いで室温にて２．５時間にわたって攪拌した。得られた溶液を氷水に注いだ。白色の沈澱物を濾過により収集し、そして洗浄液が中性になるまで水で洗浄した。固体をエタノール／水混合物（１：１、２０ｍＬ）から２回再結晶して、４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリルを白色の結晶状固体（２．８ｇ、５６％）として得た。

【0666】

【化299】

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（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル）
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−エトキシフェニルボロン酸（７３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２
（ｄｂａ）_３（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（７８６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を入れた。この反応容器を排気し、アルゴンを充填した。乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加し、続いてＰ（ｔ−Ｂｕ）_３（０．１１ｍＬ、ヘキサン中１０％ｗｔ．）を添加した。この反応混合物を室温にて３０分間にわたって撹拌した。次いで、８０℃にて１６時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、そして濃縮した。２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボニトリルを黄色固体（１．１２ｇ、９５％）として単離した。

【0667】

【化300】

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（４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イルアミン）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦの溶液（５．６ｍＬ、ＴＨＦ中の１０％ｗｔ．、５．６ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分間にわたって添加した。この反応混合物を０℃にて３時間にわたって撹拌し、次いで室温にて１５時間にわたって撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、そしてＨ_２Ｏ／ＴＨＦ混合物（３ｍＬ）を添加した。室温にて６時間にわたって攪拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性にしてｐＨを１にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。減圧下で乾燥した後、４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イルアミンを褐色油状物（３７０ｍｇ、８２％）として単離した。

【0668】

【化301】

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（Ｅ−１；（２−アミノ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ_２Ｏ（１２３ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イルアミン（２７４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間にわたって添加した。この反応混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。揮発物を回転エバポレーターで除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：４）によって精製して、（２−アミノ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ−１）を淡黄色油状物（１１９ｍｇ、３１％）として得た。

【0669】

【化302】

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（実施例２：）

【0670】

【化303】

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（２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン）
５０ｍＬの９０％硫酸中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（７．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を室温にて一晩続け、次いでこの混合物を希硫化水素ナトリウム溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（１２．７ｇ、９８％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0671】

【化304】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（２．１３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、シールした容器中で、２０５℃にて５時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（１，３３ｇ、８０％）を得た。

【0672】

【化305】

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（Ｅ−２；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゾニトリル）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（８１６
ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の還流中の溶液に、ギ酸アンモニウム（８１６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１０％ Ｐｄ−Ｃ（５７０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をさらに９０分間還流し、室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゾニトリル（Ｅ−２）（６３０ｍｇ、９１％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。ＨＰＬＣ保持時間２．６６分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ １７５．２ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0673】

（実施例３：）

【0674】

【化306】

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（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（６１２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下のＢＨ_３・ＴＨＦ（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、７０℃にて一晩撹拌し、そして０℃まで冷却した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、続いて１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。３０分間にわたって還流した後、この溶液を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン（２６８ｍｇ、４３％）を得た。

【0675】

【化307】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２２９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって還流した。室温まで冷却した後、この溶液を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、この濾液を濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、７８％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0676】

【化308】

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（Ｅ−４；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
５％ ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下の１０％ Ｐｄ−Ｃ（１４ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ_２（１ａｔｍ）下で室温にて１時間にわたって撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅに通した濾過によって除去し、そして濾液を濃縮して２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ−４）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0677】

【化309】

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（実施例４：）

【0678】

【化310】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸）
５ｍＬの７５％ Ｈ_２ＳＯ_４中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃にて３０分間にわたって電子レンジ加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、９０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0679】

【化311】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸メチル）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ_３Ｉ（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間にわたって撹拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸メチルを得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0680】

【化312】

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（Ｅ−６；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ安息香酸メチル）
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾエート（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の還流溶液に、水（１ｍＬ）中のギ酸カリウム（４００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０ｍｇの１０％ Ｐｄ−Ｃを添加した。反応混合物をさらに４０分間還流し、室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、２−ｔｅｒｔブチル−５−アミノ安息香酸メチル（Ｅ−６）（７６ｍｇ、９５％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0681】

【化313】

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（実施例５：）

【0682】

【化314】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド）
濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミン（０．９７１ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁物を５〜１０℃まで冷却し、そしてＨ_２Ｏ（０．８３ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（０．４３３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。攪拌を０．５時間続け、その後、混合物を真空濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（２．７ｍＬ）中のＮａ_２ＳＯ_３（１．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液と同時に、３〜５℃にて、ＨＣｌ（１１．７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．７ｍＬ）中のＣｕＳＯ_４（０．１９０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＳＯ_３（１．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。攪拌を０．５時間続け、そして得られた沈澱物を路別し、水で洗浄し、そして乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２３５ｇ、１７％）を得た。

【0683】

【化315】

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（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド）
エーテル（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１００ ｍｇ，０．３ ６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１２８μＬ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド（３１．６ｍｇ、３４％）を得た。

【0684】

（Ｅ−７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゼン−１−スルホンアミド）
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＳｎＣ１_２・２Ｈ_２Ｏ（１３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃にて３０分間にわたって高周波レンジで加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、そしてＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機層を水から分離させ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒をエバポレーションによって除去して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゼン−１−スルホンアミド（Ｅ−７）（２８ｍｇ、１００％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。ＨＰＬＣ保持時間１．９９分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２２９．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0685】

（実施例６：）

【0686】

【化316】

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（Ｅ−８；（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェニル）メタノール）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ安息香酸メチル（１５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＬｉＡｌＨ_４（１．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間にわたって還流し、Ｈ_２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェニル）メタノール（Ｅ−８）（２５ｍｇ、２０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0687】

【化317】

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（実施例７：）

【0688】

【化318】

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（１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩）
硫酸メチル（３０ｍＬ、３９．８ｇ、０．３１５ｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２５．０ｇ、０．３１６ｍｏｌ）に滴下した。この混合物を室温にて１０分にわたって撹拌し、次いで１００℃にて２時間にわたって撹拌した。この混合物を室温まで冷却して、粗製１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩（６４．７ｇ、定量的）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0689】

（１−メチル−２−ピリジン）
水（５４ｍＬ）中の１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩（５０ｇ、０．２４３ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。水（３２０ｍＬ）中のフェリシアン化カリウム（１６０ｇ、０．４８６ｍｏｌ）および水（６７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４０ｇ、１．０００ｍｏｌ）という別々の溶液を調製し、そして２つの分液漏斗から、１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩の充分に攪拌した溶液に、反応混合物の温度が１０℃より高くまで上昇しない速度で滴下した。これらの２つの溶液の添加速度を、カリウムの半分が導入されたときに、水酸化ナトリウム溶液の全てがこの反応混合物に導入されるように調節した。シアン化鉄（ＩＩＩ）溶液を添加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。乾燥重炭酸ナトリウム（９１．６ｇ）を添加し、そしてこの混合物を１０分間にわたって撹拌した。有機層を分離させ、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮して、１−メチル−２−ピリドン（２５．０ｇ、９４％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0690】

（１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン）
１−メチル−２−ピリドン（２５．０ｇ、０．２２９ｍｏｌ）を０℃にて硫酸（５００ｍＬ）に添加した。５分間にわたって攪拌した後、硝酸（２００ｍＬ）を０℃にて滴下した。添加後、反応温度を１００℃まで徐々に上昇させ、次いで５時間にわたって維持した。反応混合物を氷に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン（１２．５ｇ、２８％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0691】

（２−イソプロピル−５−ニトロ−ピリジン）
メチルアルコール（２０ｍＬ）中の１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−２−ブタノン（５．１ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてメチルアルコール中のアンモニア溶液（１０．０ｇ、１７％、１０
０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を大気圧下で７０℃にて２．５時間加熱した。」溶媒を減圧下で除去し、そして残った油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、次いで濾過した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、２−イソプロピル−５−ニトロ−ピリジン（１．８８ｇ、２８％）を得た。

【0692】

（Ｅ−９；２−イソプロピル−５−アミノ−ピリジン）
２−イソプロピル−５−ニトロ−ピリジン（１．３０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を、メチルアルコール（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＲａｎｅｙ Ｎｉ（０．２５ｇ）を添加した。この混合物をＨ_２（１ａｔｍ）下で室温にて２時間にわたって撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して２−イソプロピル−５−アミノ−ピリジン（Ｅ−９）（０．５５ｇ、５２％）を得た。

【0693】

【化319】

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（実施例８：）

【0694】

【化320】

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（リン酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルジエチルエステル）
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、６．９９ｇ、１７４．７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、０℃にてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノー
ル（３５ｇ、１６９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃にて１５分間にわたって撹拌し、次いでホスホロクロリジン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ
ａｃｉｄ）ジエチルエステル（３０．１５ｇ、１７４．７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。添加後、この混合物をこの温度で１５分間にわたって撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離させ、そして水相をＥｔ_２Ｏ（３５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗製リン酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルジエチルエステルを黄色油状物（５１ｇ、いくつかの鉱油が夾雑していた）として得た。これを次の工程で直接用いた。

【0695】

（１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）
ＮＨ_３（液体、２５０ｍＬ）を、−７８℃にてＮ_２雰囲気下でＥｔ_２Ｏ（無水、１５０ｍＬ）中のリン酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルジエチルエステル（５１ｇ、最後の工程からの粗製物、約０．２ｍｏｌ）溶液に添加した。青色が保持されるまで、リチウム金属をこの溶液に小片ずつ添加した。この反応混合物を、−７８℃にて１５分間撹拌し、次いで混合物が無色になるまで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。液体ＮＨ_３をエバポレートし、そして残渣を水に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、粗製１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンを黄色油状物（３０．４ｇ、２工程全体で９４％、いくらかの鉱油が夾雑していた）として得た。これを、次の工程で直接用いた。

【0696】

（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド）
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）中の１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（３０ｇ、１５７．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、０℃にてＴｉＣｌ_４（３７．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＣＨＣｌ_２（２７．３ｇ、２３６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、そして１時間にわたって攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド（２１ｇ、６１％）の混合物を得た。

【0697】

（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒド）
Ｈ_２ＳＯ_４（２５０ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドの混合物に、０℃にて、ＫＮＯ_３（７．６４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物をこの温度で２０分間にわたって撹拌し、次いで砕いた氷に注いだ。混合物をＮａＯＨ溶液で塩基性にしてｐＨを８にし、そしてＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＮＭＲによれば２：１）を黄色固体（１４．７ｇ、８２％）として得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によるさらなる精製後、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１０％の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを含む）が単離された。

【0698】

（１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼンおよび１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−２−ニトロ−ベンゼン）
ニートのデオキソフルオロ（ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）溶液中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１０％の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒドが夾雑していた）を、室温にて５時間にわたって撹拌した。反応混合物を冷却した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼン（１．５ｇ）および１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼンと１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−２−ニトロ−ベンゼン（０．７５ｇ、２８％の１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−２−ニトロ−ベンゼンを含む）との混合物を得た。

【0699】

（Ｅ−１０；１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−アミノ−ベンゼン）
５０％酢酸（２５ｍＬ）中の鉄粉末（５．１ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼン（１．３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃にて１５分間にわたって加熱した。固体を濾別し、酢酸およびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した。沈澱物を濾過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥して、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−アミノ−ベンゼンＨＣｌ塩（Ｅ−１０）を白色固体（１．２０ｇ、９０％）として得た。

【0700】

【化321】

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（実施例９）
（一般的スキーム：）

【0701】

【化322】

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（方法Ａ）
２ドラムバイアルにおいて、２−ブロモアニリン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および対応するアリールボロン酸（０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｈ_２Ｏ（５００μＬ）を添加し、続いてＫ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルにアルゴンをパージし、そしてシールした。次いで、このバイアルを７５℃にて１８時間にわたって加熱した。粗製サンプルをＥｔＯＡｃ中に希釈し、そしてシリカゲルプラグに通して濾過した。有機物をＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ−ｖａｃにより濃縮した。この粗製アミンをさらなる精製を行わずに用いた。

【0702】

（方法Ｂ）
２ドラムバイアルにおいて、対応するアリールボロン酸（０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫＦ（１１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。固体をＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁し、次いで２−ブロモアニリン（７０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルにアルゴンを１分間パージした。Ｐ（^ｔＢｕ）_３（１００μＬ、ヘキサン中１０％溶液）を添加し、続いてＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９００μＬ、ＴＨＦ中０．００５Ｍ）を添加した。このバイアルにアルゴンを再度パージし、そしてシールした。このバイアルを軌道式シェーカーで室温にて３０分間にわたって攪拌し、そして加熱ブロック中で８０℃にて１６時間にわたって加熱した。次いで、このバイアルを２０℃まで冷却し、そしてこの懸濁物をＣｅｌｉｔｅパッドに通した。このパッドをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。この有機物を合わせ、そして減圧下で濃縮して、粗製アミンを得た。この粗製アミンを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0703】

（以下の表は、上記の一般的スキームに従って作製されたアミンを包含する。

【0704】

【化323】

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【0705】

【化324】

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【0706】

【化325】

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（実施例１０：）

【0707】

【化326】

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（２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル）
ナトリウムｔ−ブトキシド（４６６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を０℃にてＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加した。この濁った溶液を５℃まで再度冷却した。４−ニトロフェニル酢酸エチル（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。紫色のスラリーを５℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル（０．６８８ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって添加した。この混合物を５〜１０℃にて２０分間にわたって撹拌し、次いでナトリウムｔ−ブトキシド（４６６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．６９９ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を再度入れた。この混合物を５〜１０℃にて２０分間にわたって撹拌し、そして３回目の充填物であるナトリウムｔ−ブトキシド（４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．０５７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（０．１Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（９００ｍｇ、８０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0708】

（Ｇ−１；２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（９００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％ Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）で処理し、そして４５℃まで加熱した。Ｈ_２Ｏ（１１ｍＬ）中のギ酸カリウム（４．１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって添加した。この反応混合物を６５℃にて２時間にわたって撹拌し、次いでさらに３００ｍｇのＰｄ／Ｃで処理した。この反応物を１．５時間にわたって撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。この溶媒の体積を、減圧下で約５０％減らし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（Ｇ−１）（６７０ｍｇ、８５％）を得た。

【0709】

【化327】

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（実施例１１：）

【0710】

【化328】

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（Ｇ−２；２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．２２６ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）で処理し、そして１５分間にわたって攪拌した。この反応物を０．１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｇ−２）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた：

【0711】

【化329】

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（実施例１２：）

【0712】

【化330】

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（２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパンニトリル）
０℃にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の懸濁物を４−ニトロフェニルアセトニトリル（１０００ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして１０分間にわたって攪拌した。ヨウ化メチル（４００μＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。この溶液を０〜１０℃にて１５分間にわたって撹拌し、次いで室温にてさらに１５分間攪拌した。この紫色の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１５分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル（４００μＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて敵かし、そしてこの溶液を一晩撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃にて１０分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル（１８６μＬ，２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間にわたって撹拌した。次いで、この反応物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパンニトリルを緑色のロウ質固体（１．２５ｇ、９９％）として得た。

【0713】

【化331】

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（２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパンニトリル（６７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ＢＨ_３（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。この混合物を室温まで温め、そして７０℃にて２時間
にわたって加熱した。１Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を添加し、続いてｐＨが＞７になるまで、ＮａＯＨを添加した。この混合物をエーテルで抽出し、そしてエーテル抽出物を濃縮して、２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン（６１０ｍｇ、９０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0714】

【化332】

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（２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、０℃にて、Ｂｏｃ_２Ｏ（７４２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応物を５％ ＫＨＳＯ_４溶液で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、２−メチル−２−（４ニトロフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２５ｍｇ、８０％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0715】

【化333】

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（Ｇ−３；２−メチル−２−（４−アミノフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７００ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の還流溶液に、炭素担持Ｐｄ−５％ｗｔ（４００ｍｇ）を添加した。この混合物を１時間にわたって還流し、冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、２−メチル−２−（４−アミノフェニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｇ−３）（５５０ｍｇ、８３％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。

【0716】

【化334】

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（実施例１３：）

【0717】

【化335】

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（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール）
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＢＨ_４（７８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を撹拌した室温にて２０分間にわたって撹拌し、次いで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ 酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（１６３ｍｇ、８０％）を得た。

【0718】

【化336】

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（Ｈ−１；７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール）
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（１４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのフラスコにＮ_２（ｇ）をフラッシュした。１０％ Ｐｄ−Ｃ（１０ ｍｇ）を添加し、そしてこの反応物を室温にて一晩、Ｈ_２（１ａｔｍ）下で撹拌した。この反応物を濾過し、そして濾液を濃縮して、７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（Ｈ−１）（１１３ｍｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間０．５８分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ １６４．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0719】

（実施例１４：）

【0720】

【化337】

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（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム）
ピリジン（２ｍＬ）中の７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン溶液（１ｍＬ、水中約５０％溶液）を添加した。この反応物を室温にて１時間にわたって撹拌し、次いで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ 酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（４７１ｍｇ、８８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．６７分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２０７．１ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0721】

（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，７−ジアミン）
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（２７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのフラスコをＮ_２（ｇ）でフラッシュした。１０％ Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、そして反応物をＨ_２（１ａｔｍ）下で室温にて一晩撹拌した。この反応物を濾過し、そして濾液を濃縮して、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，７−ジアミン（２０７ｍｇ、９６％）を得た。

【0722】

【化338】

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（Ｈ−２；（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
０℃に冷却したメタノール（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｌ，７−ジアミン（１５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃にて撹拌し、次いで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（５〜５０％メタノール−ジクロロメタン）によって精製して、（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ−２）（３２７ｍｇ、定量的）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１．９５分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２６３．１ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0723】

（実施例１５：）

【0724】

【化339】

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（Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）
メタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモベンジルアミン（１．３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸エチル（１．５４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温にて１時間にわたって撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（３．１５ｇ、定量的）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．８６分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実
施；ＥＳＩ−ＭＳ ２８３．９ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0725】

（Ｉ−１；Ｎ−（４’−アミノ−ビフェニル−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）
Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ_３（４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして４Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（０．５ｍＬ）を添加した。この反応物を８０℃にて一晩加熱した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４’−アミノ−ビフェニル−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（Ｉ−１）（１４３ｍｇ、４９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１．９０分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２９５．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0726】

（市販のアミン）

【0727】

【化340】

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【0728】

【化341】

[この文献は図面を表示できません]

【0729】

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

【0730】

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

【0731】

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

【0732】

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

【0733】

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

【0734】

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

【0735】

【化348】

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（アミド（式１の化合物））
（一般的スキーム：

【0736】

【化349】

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ａ）Ａｒ_１Ｒ７ＮＨ、カップリング試薬、塩基、溶媒。用いた条件の例：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ＢＯＰ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ＨＢＴＵ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ＰＦＰ−ＴＦＡ、ピリジン。

【0737】

（具体的な実施例：）

【0738】

【化350】

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（２１５；４−オキソ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４．９μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にアニリン（１８．２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。得られた溶液を濾過し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して、４−オキソ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２１５）（１２ｍｇ、４５％）を得た。

【0739】

【化351】

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以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。

【0740】

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

【0741】

【化353】

[この文献は図面を表示できません]

【0742】

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

【0743】

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

【0744】

【化356】

[この文献は図面を表示できません]

【0745】

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

【0746】

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

【0747】

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

【0748】

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

【0749】

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

【0750】

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

【0751】

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

（インドール）
（実施例１：）
（一般的スキーム：）

【0752】

【化364-1】

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【0753】

（具体的な実施例：）

【化364-2】

[この文献は図面を表示できません]

（１８８−Ｉ；６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１８８）（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）の混合物を、８５℃にて一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にしてｐＨを５にし、そして沈澱物を濾過し、水で洗浄し、そして風乾して６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１８８−１）（３８６ｍｇ、９３％）を得た。

【0754】

【化365】

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（３４３；Ｎ−［５−（イソブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１８８−Ｉ）（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルアミン（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６５℃にて一晩撹拌した。得られた溶液を濾過し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して生成物Ｎ−［５−（イソブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３４３）（２０ｍｇ、６６％）を得た。

【0755】

【化366】

[この文献は図面を表示できません]

（別の実施例：）

【0756】

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

（１４８；４−オキソ−Ｎ−［５−（１−ピペリジルカルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
４−オキソ−Ｎ−［５−（１−ピペリジルカルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１４８）を、上記の一般的スキームに従って、酸（１８８−１）とピペリジンを結合させ、合成した。全体の収率（１２％）。ＨＰＬＣ保持時間２．７９分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ４１５．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0757】

（実施例２：）
（一般的スキーム：）

【0758】

【化368】

[この文献は図面を表示できません]

（具体的な実施例：）

【0759】

【化369】

[この文献は図面を表示できません]

（１５８；４−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＤＭＦ（１ｍＬ）Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（Ｂ−２７−１）（３８ｍｇ、０．１ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２（触媒量）、およびＫ_２ＣＯ_３（１００μＬ、２Ｍ溶液）の混合物を電子レンジにおいて１８０℃にて１０分間にわたって加熱した。この反応物を濾過し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して、生成物４−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１５８）（５ｍｇ、１３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間３．０５分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ３８０．２ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0760】

以下の表は、上記の一般的スキームに従って合成した他の実施例を列挙する。

【0761】

【化370】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例３：）

【0762】

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

（２７；Ｎ−［１−［２−［メチル−（２−メチルアミノアセチル）−アミノ］アセチル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミ
ド）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）との混合物中に溶解したメチル−｛［メチル−（２−オキソ−２−（６−［（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）−アミノ］−インドール−１−イル｝−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−２６−１）（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ、メタノール中１．２５Ｍ）を添加した。この反応物を室温にて６４時間にわたって撹拌した。沈澱した生成物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高減圧下で乾燥して、生成物Ｎ−［１−［２−［メチル−（２−メチルアミノアセチル）−アミノ］アセチル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７）のＨＣｌ塩を灰白色の固体（１．２５ｇ、７０％）として得た。

【0763】

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

（フェノール）
（実施例１：）
（一般的スキーム：）

【0764】

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

（具体的な実施例：）

【0765】

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

（２７５；４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−キノリン−３−カルボキサミド）
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４２８）（６．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｎＢｒ（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣを用いて精製して、４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−キノリン−３−カルボキサミド（２７５）を得た。

【0766】

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

（別の実施例：）

【0767】

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

（４１５；Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メトキシ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メトキシ−キノリン−３−カルボキサミド（４１５）を、上記の一般的スキームに従ってＮ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４２８）とヨウ化メチルとを反応させて合成した。

【0768】

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例２：）

【0769】

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

（４７６；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（Ｃ−２７−１）（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。この混合物を高周波レンジにおいて２００℃にて１時間にわたって加熱し、濾過し、そして分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（４７６）を得た。

【0770】

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

（アニリン）
（実施例１：）
（一般的スキーム：）

【0771】

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

（具体的な実施例：）

【0772】

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

（２６０；Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
［３−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］アミノギ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５３）（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２６０）（１５ｍｇ、５６％）を得た。

【0773】

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

以下の表は、上記の一般的スキームに従って合成された他の実施例を列挙する。

【0774】

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例２：）
（一般的スキーム：）

【0775】

【化384】

[この文献は図面を表示できません]

（具体的な実施例：）

【0776】

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

（４８５；Ｎ−（３−ジメチルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７１）（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、酢酸（２５０μＬ）およびホルムアルデヒド（２６８μＬ、３．６ｍｍｏｌ、水中３７ｗｔ％）を添加した。１０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）をいっぺんに添加した。さらなるホルムアルデヒド（１３５μＬ、１．８ｍｍｏｌ、水中３７ｗｔ％）を１．５時間および４．２時間において添加した。Ａｆｔｅｒ ４．７時間後、この混合物をエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、そして濃縮した。得られた赤褐色の泡状物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４８５）（１０８ｍｇ、１７％）を得た。

【0777】

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

以下の表は、以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。

【0778】

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例３：）
（一般的スキーム：）

【0779】

【化388-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0780】

（具体的な実施例：）

【化388-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0781】

（９４；Ｎ−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３８μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−５−ニトロフェニルアミン（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を電子レンジにおいて１５０℃にて２０分間にわたって加熱し、そして得られた溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（２９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にしてｐＨを７〜８にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（９４）（６ｍｇ、８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．０６分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ２９４．２ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0782】

（別の実施例：）

【0783】

【化389】

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（１７；Ｎ−（５−アミノ−２−プロポキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−（５−アミノ−２−プロポキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１７）を、４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）および５−ニトロ−２−プロポキシ−フェニルアミンから出発して、上記の一般的スキームに従って作製した。収率（９％）。ＨＰＬＣ保持時間３．７４分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ３３８．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0784】

（実施例４：）
（一般的スキーム：）

【0785】

【化390】

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（具体的な実施例：）

【0786】

【化391】

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（２４８；Ｎ−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１６７）（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１６μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温にて３０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、ジアシル化が生じたことを示した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のピペリジン（８１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの反応物をさらに３０分間攪拌し、この時点では、ＬＣＭＳによって所望の生成物しか検出されなかった。この反応溶液を濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯに溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２
Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２４８）（４ｍｇ、１１％）を得た。

【0787】

【化392】

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以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。

【0788】

【化393-1】

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【0789】

【化393-2】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例５：）
（一般的スキーム：）

【0790】

【化394】

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（具体的な実施例）

【0791】

【化395】

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（４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−５−（ビニルスルホンアミド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４２９）（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＮＭＭ（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。β−クロロエチルスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気で添加した。この混合物を室温にて６と１／２時間にわたって撹拌し、その後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ、８：２）は、出発物質と非常に類似したＲ_ｆを有する新たなスポットを示した。さらに０．５当量のＮＭＭを添加し、この混合物を室温にて一晩撹拌した。粗製混合物のＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への＞８５％の変換を示した。この混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−５−（ビニルスルホンアミド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを橙色の泡状物（０．４９５ｇ、７９％）として得た。これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。

【0792】

【化396】

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（３１８；４−オキソ−Ｎ−［３−［２−（１−ピペリジル）エチルスルホニルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−５−（ビニルスルホンアミド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１８μＬ、１．６当量）およびＬｉＣｌＯ_４（２０ｍｇ、１．７当量）の混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：イソプロパノール（１．５ｍＬ）の１：１溶液中に懸濁した。この混合物を７５℃にて１８時間還流した。この時点で、ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への＞９５％の変換を示した。粗製混合物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−オキソ−Ｎ−［３−［２−（１−ピペリジル）エチルスルホニルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３１８）を黄色がかった固体（１５ｍｇ、２５％）として得た。

【0793】

【化397】

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下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。

【0794】

【化398】

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（実施例６：）
（一般的スキーム：）

【0795】

【化399】

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（具体的な実施例：）

【0796】

【化400】

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（２５８；Ｎ−インドリン−６−イル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−（１−アセチルインドリン−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２３３）（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）の混合物を４８時間にわたって加熱還流した。この溶液を濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）によって精製して、生成物Ｎ−インドリン−６−イル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２５８）（１０ｍｇ、２０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．０５分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩＭＳ ３０６．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0797】

以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。

【0798】

【化401】

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（実施例２：）
（一般的スキーム：）

【0799】

【化402】

[この文献は図面を表示できません]

（具体的な実施例：）

【0800】

【化403】

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（２９９；４−オキソ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）によって精製して、生成物４−オキソ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２９９）（７ｍｇ；３２％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．１８分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ３２０．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0801】

（別の実施例：）

【0802】

【化404】

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（３００；Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３００）を、４，４−ジメチル−７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８）から出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。収率（３３％）。

【0803】

【化405】

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（他）
（実施例１：）
（一般的スキーム：）

【0804】

【化406】

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（具体的な実施例：）

【0805】

【化407】

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（１６３；４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イル）−アミド）
｛２’−エトキシ−２−［（４−オキソ−ｌ，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０４）（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ混合物（３：１、２０ｍＬ）中で室温にて１時間にわたって撹拌した。揮発物を回転エバポレーターで除去した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣｔによって精製して、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−アミノメチル−２’−エトキシビフェニル−２−イル）アミン（１６３）を黄褐色固体（１４ｍｇ、４３％）として得た。

【0806】

【化408】

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（別の実施例：）

【0807】

【化409】

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（３９０；Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３９０）を、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］メチルアミノギ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６５）から出発して、上記の一般的スキームに従って合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．４４分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の勾配；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0808】

（実施例２：）
（一般的スキーム：）

【0809】

【化410】

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（具体的な実施例：）

【0810】

【化411】

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（３−（２−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン）
（２−メチル−２−｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−エチル］−フェニル）−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８）（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を合わせ、そして室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。沈澱物を濾過によって収集して、生成物３−（２−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセチル）キノリン−４（１Ｈ）−オンを褐色固体（６５１ｍｇ、９１％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間２．２６分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ３３６．５ｍＬ）（ＭＨ^＋）。

【0811】

（３２３；［２−メチル−２−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］フェニル］−プロピル］アミノギ酸メチルエステル）
クロロギ酸メチル（０．０１２ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、３−（２−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｍｏｌ、０．０２１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に添加し、そして室温にて１時間にわたって攪拌した。次いで、ピペリジン（０．０７４ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）によって精製して、生成物［２−メチル−２−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］フェニル］−プロピル］アミノギ酸メチルエステル（３２３）を得た。

【0812】

【化412】

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以下の表は、上記の一般的スキームによって合成される他の実施例を列挙する。

【0813】

【化413】

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（実施例３：）
（一般的スキーム：）

【0814】

【化414】

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（具体的な実施例：）

【0815】

【化415】

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（２７３−１；Ｎ−（１−アミノテトラリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３）（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温にて３０分間にわたって撹拌した。さらなるジクロロメタン（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で洗浄した。沈澱物が有機層中に形成され始め、それゆえ、合わせた有機層を濃縮して、Ｎ−（１−アミノテトラリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７３−１）（１８５ｍｇ、９３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間１．９４分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ３３４．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0816】

（１５９；［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸メチルエステル）
メタノール（１ｍＬ）中のＮ−（１−アミノテトラリン−７−イル）−４−オキソ−１
Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７３−１）（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（２２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて１時間にわたって撹拌した。この反応混合物のＬＣＭＳ分析は、１付加生成物および２付加生成物の両方に対応するピークを示した。ピペリジン（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌し、その後、１付加生成物のみが観察された。得られた溶液を濾過し、そしてＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）によって精製して、生成物［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸メチルエステル（１５９）（２７ｍｇ、３５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．６８分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ３９２．３ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0817】

（別の実施例：）

【0818】

【化416】

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（４８２；［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸エチルエステル）
［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸 エチルエステル（４８２）を、上記の一般的スキームに従って、アミン（２７３−１）およびクロロギ酸エチルから合成した。全体の収率（１８％）。ＨＰＬＣ保持時間２．８４分、１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ、５分間の実施；ＥＳＩ−ＭＳ ４０６．５ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

【0819】

以下に示すのは、上記の実施例に従って調製した本発明の化合物についての特徴付けデータである。

【0820】

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

【0821】

【化418】

[この文献は図面を表示できません]

【0822】

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

【0823】

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

【0824】

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

選択された化合物についてのＮＭＲを以下の表２−Ａに示す：

【0825】

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

【0826】

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

【0827】

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

【0828】

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

【0829】

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

【0830】

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

【0831】

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

【0832】

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

【0833】

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

【0834】

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

【0835】

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

【0836】

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｂ）化合物のＡＦ５０８−ＣＦＴＲ矯正特性を検出および測定するためのアッセイ）
（Ｉ）化合物のＡＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための膜電位光学方法）
光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」，Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７）を、電圧／イオンプローブリーダ（ＶＩＰＲ）のような蛍光変化を測定するための機器（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）と組み合わせて利用した。

【0837】

これらの電位感受性アッセイは、蛍光共鳴エネルギー輸送（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。
膜可溶性の電位感受性色素ＤｉＳＢＡＣ_２（３）および蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、原形質膜の外膜に結合しており、そしてＦＲＥＴドナーとして作用する）。膜電位（Ｖｍ）における変化は、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ_２（３）を、原形質膜をまたがって再分布させ、そしてＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動の量はそれに従って変化する。蛍光発光における変化を、ＶＩＰＲＴＭ ＩＩを用いてモニタリングした。これは、９６ウェルまたは３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリ
ーニングを行うように設計された、統合された液体ハンドラーおよび蛍光検出器である。

【0838】

（矯正化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連した輸送の欠損を矯正する低分子を同定するために、単回添加によるＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。細胞を、試験化合物の存在下または非存在下（ネガティブコントロール）において３７℃にて１６時間にわたって無血清培地中でインキュベートし、ポジティブコントロールとして、３８４ウェルプレートにプレーティングした細胞を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを「温度矯正（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｃｏｒｒｅｃｔ）」するために、２７℃にて１６時間にわたってインキュベートした。細胞を続いてＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒｓ溶液で３回リンスし、そして電位感受性色素でローディングした。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭ フォルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤ゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ⁻を含まない培地とともに各ウェルに添加した。Ｃ１⁻を含まない培地を添加することにより、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ⁻流出が促進され、その結果、膜脱分極が、ＦＲＥＴに基づく電位差センサ色素を用いて光学的にモニタリングされた。

【0839】

（増強剤化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するために、二回添加によるＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。最初の添加において、試験化合物を加えたＣｌ⁻を含まない培地、または試験化合物を加えずにＣｌ⁻を含まない培地を、それぞれのウェルに添加した。２２秒後に、２〜１０μＭのフォルスコリンを含む、Ｃｌ⁻を含まない培地の第２の添加物を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるために添加した。両方の添加の後の、細胞外Ｃｌ⁻濃度は、２８ｍＭであった。この添加によって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ⁻流出が促進され、その結果、膜脱分極が、ＦＲＥＴに基づく電位差センサ色素を使用して光学的にモニタリングされた。

【0840】

（溶液）
バス溶液（Ｂａｔｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）＃１（ｍＭ）：ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ_２ ２、ＭｇＣｌ_２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ ７．４とした。

【0841】

塩化物イオンを含まないバス溶液：バス溶液＃１における塩化物塩は、グルコン酸塩で置換される。

【0842】

ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中で１０ｍＭストック溶液として調製して、−２０℃で貯蔵した。

【0843】

ＤｉＳＢＡＣ_２（３）：ＤＭＳＯ中で１０ｍＭストック溶液として調製して、−２０℃で貯蔵した。

【0844】

（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に使用する。その細胞を、５％ＣＯ_２中で３７℃、湿度９０％にて、１７５ｃｍ^２培養フラスコ中で、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持する。全ての光学的アッセイについて、細胞を、３８４ウェルの、マトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）で被覆したプレートに３０，０００／ウェルで播種して、３７℃で２時間培養した後に、その増強剤アッセイのために、２７℃で２４時間培養した。この矯正アッセイ（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）のために、１６〜２４時間に亘って、試験化合物を加えてまたは加えずに、２７℃または３７℃で細胞を培養した。

【0845】

（Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電位生理学的アッセイ）
１．ウッシングチャンバアッセイ（Ｕｓｓｉｎｇ Ｃｈａｍｂｅｒ Ａｓｓａｙ）
ウッシングチャンバ実験を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現している分極した上皮細胞において実施して、光学的アッセイによって同定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴づけた。Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入物にて増殖させたＦＲＴ^{ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ}上皮細胞を、ウッシングチャンバ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に入れ、そして、Ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ，ＩＡ，およびＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、単一層を連続的に短絡処理した。経上皮抵抗を、２ｍＶパルスを印加することによって測定した。これらの条件下において、そのＦＲＴ上皮で、４ＫΩ／ｃｍ^２以上の抵抗が実証された。この溶液を、２７℃で維持し、空気を通気した。電極のオフセット電位および流体抵抗を、細胞を含まない挿入物を使用して矯正した。これらの条件の下で、その電流は、頂側膜（ａｐｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ）に発現したΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通るＣｌ⁻流を反映する。Ｉ_ｓｃを、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）を利用してデジタル方式で得た。

【0846】

（矯正化合物の同定）
代表的なプロトコルは、側底膜から頂側膜へのＣｌ⁻の濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、規定濃度のリンゲル液を側底膜において使用して、他方、頂側膜のＮａＣｌを等モル量のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４まで滴定した）によって置換し、上皮を横切ってＣｌ⁻の大きな濃度勾配を与えた。全ての実験を、インタクトな単層を使用して実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、フォルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥインヒビターＩＢＭＸ（１００μＭ）を適用し、その後、ＣＦＴＲ増強剤であるゲニステイン（５０μＭ）を添加した。

【0847】

他の細胞型において観察されたように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベーションによって、原形質膜におけるＣＦＴＲの機能性であるもの密度が増大する。矯正化合物の活性を決定するために、その細胞を、１０μＭの試験化合物とともに３７℃で２４時間に亘ってインキュベートして、その後、記録作業を行う前に３回洗浄した。化合物処理した細胞におけるこのｃＡＭＰ媒介性かつゲニステイン媒介性のＩ_ｓｃを２７℃および３７℃のコントロールに対して規格化して、活性パーセンテージとして表現した。この矯正化合物と細胞とをプレインキュベーションすると、３７℃のコントロールと比較してｃＡＭＰ媒介性およびゲニステイン媒介性のＩ_ｓｃは有意に増大した。

【0848】

（増強剤化合物の同定）
代表的なプロトコルは、側底膜から頂側膜へのＣｌ⁻の濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、規定濃度のリンゲル液を側底膜において使用して、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で膜を透過性として、他方、頂側膜のＮａＣｌを等モル量のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定した）によって置換し、上皮をまたいだＣｌ⁻の大きな濃度勾配を与えた。全ての実験を、ナイスタチンによる透過化後３０分間において実施した。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養挿入物の両側に添加した。推定されるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効力を、既知の増強剤であるゲニステインの効力と比較した。

【0849】

（溶液）
側底膜用溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２（１．２）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（２．４）、ＫＨＰＯ_４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。この溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定した。

【0850】

頂側膜用溶液（ｍＭ）：側底膜用溶液と同じ溶液において、ＮａＣｌをグルコン酸ナトリウム（１３５）で置換したもの。

【0851】

（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するフィッシャーラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴ^{ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ}）を、本発明者らの光学的アッセイによって同定された推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターについてのウッシングチャンバ実験について使用した。この細胞を、Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入物にて培養させて、５日間に亘り３７℃かつ５％ＣＯ_２にて、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したクーン（Ｃｏｏｎ）改変ハム（Ｈａｍ）Ｆ−１２培地にて培養した。化合物の増強剤活性を特徴づけるために使用する前に、その細胞を２７℃で１６〜４８時間に亘りインキュベートして、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて矯正した。矯正化合物の活性を決定するために、この細胞を、試験化合物を加えてまたは加えずに、２４時間に亘り２７℃または３７℃でインキュベートした。

【0852】

（２．ホールセル記録）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現する、温度矯正処理ＮＩＨ３Ｔ３細胞および試験化合物矯正ＮＩＨ３Ｔ３細胞における、巨視的なΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（Ｉ_{ΔＦ５０８}）を、穿孔パッチ（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ−ｐａｔｃｈ）法により、ホールセル記録を用いてモニタリングした。簡潔には、Ｉ_{ΔＦ５０８}の電位クランプ法（ｖｏｌｔａｇｅ ｃｌａｍｐ）による記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して室温で実施した。全ての記録は、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で得られ、１ｋＨｚで低域フィルター処理をした。ピペットは、細胞内溶液で満たされた場合５〜６ＭΩの抵抗を有していた。これらの記録条件の下、室温におけるＣｌ⁻について計算された逆電位（ｒｅｖｅｒｓａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（Ｅ_Ｃｌ）は−２８ｍＶであった。全ての記録は、シール抵抗（ｓｅａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）が２０ＧΩを超え、直列抵抗は１５ＭΩ未満であった。パルス発生、データ取得、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）とともにＤｉｇｉｄａｔａ １３２０ Ａ／Ｄインターフェースを実装したＰＣを使用して実施した。このバスは、２５０μＬ未満の生理食塩水を含み、重力駆動型灌流システムを使用して２ｍｌ／分の速度で連続的に灌流させた（ｐｅｒｉｆｕｓｅ）。

【0853】

（矯正化合物の同定）
原形質膜における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を矯正化合物が増大させる活性を決定するために、本発明者らは、矯正化合物での２４時間の処置後の電流密度を測定するために、上述の穿孔パッチ記録技術を使用した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、１０μＭのフォルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを、細胞に添加した。発明者らの記録条件下で、２７℃で２４時間インキュベーションした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベーションした後に観察された電流密度よりも高かった。これらの結果は、原形質膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベーションの既知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、細胞を、１０μＭの試験化合物とともに、３７℃にて２４時間に亘りインキュベートし、そしてその電流密度を２７℃および３７℃のコントロールに対して比較した（活性％）
。記録する前に、細胞を、細胞外記録用培地で３回洗浄して、残留しているあらゆる試験化合物を取り除いた。１０μＭの矯正化合物とともにプレインキュベーションすると、３７℃のコントロールと比較して、ｃＡＭＰ依存性電流およびゲニステイン依存性電流が有意に増大した。

【0854】

（増強剤化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤が巨視的なΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ⁻電流（Ｉ_{ΔＦ５０８}）を増大させる能力もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調べた。光学的アッセイから同定した増強剤は、Ｉ_{ΔＦ５０８}の用量依存的増大を惹起し、類似の潜在能力および効力が光学アッセイにおいて観察された。調べた細胞の全てにおいて、増強剤を適用する前およびその適用中の逆電位は、計算値Ｅ_Ｃｌ（−２８ｍＶ）どおり、約−３０ｍＶであった。

【0855】

（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ）：アスパラギン酸セシウム（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ_２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）ならびに２４０μｇ／ｍｌアンフォテリシン−Ｂ（ｐＨは、ＣｓＯＨを用いて７．３５に調整されている）
細胞外溶液（ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ_２（２）、ＣａＣｌ_２（３）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨは、ＨＣｌで７．３５に調整されている）。

【0856】

（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、ホールセル記録のために使用する。その細胞を、５％ＣＯ_２中で３７℃、湿度９０％にて、１７５ｃｍ^２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持した。ホールセル記録のために、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジン被覆ガラスガバースリップ上に播種して、増強剤の活性を調べるために使用する前に２７℃にて２４〜４８時間に亘って培養して、その矯正剤の活性の測定のために３７℃で矯正化合物を加えてまたは矯正化合物を加えずにインキュベートした。

【0857】

（３．シングルチャネル記録）
ＮＩＨ３Ｔ３細胞で安定発現された温度矯正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのシングルチャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り出して内側を外に出した膜パッチを使用して観察した。手短にいうと、シングルチャネル活性の電位クランプ法による記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ穿孔パッチ固定増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を使用して室温にて実施した。全ての記録は、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で得られ、４００Ｈｚで低域フィルター処理をした。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｋｏｖａｒ Ｓｅａｌｉｎｇ ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から作製されたものであり、上述の細胞外溶液で満たされた場合５〜８ＭΩの抵抗を有している。このΔＦ５０８−ＣＦＴＲを、切り出した後に、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、ならびに７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を添加することによって、活性化した。チャネル活性が安定化した後に、そのパッチを、重力駆動型微小灌流法（ｍｉｃｒｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して灌流した（ｐｅｒｉｆｕｓｅ）。この流入は、そのパッチに近接して配置したので、１〜２秒間以内に完全な溶液交換が生じた。迅速な灌流（ｒａｐｉｄ ｐｅｒｉｆｕｓｉｏｎ）の間にΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的なホスファターゼインヒビターＦ⁻（１０ｍＭ ＮａＦ）を、そのバス溶液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、そのパッチ記録の期間にわたって（６０分間まで）一定であった
。細胞内溶液から細胞外溶液に移動する正の電荷によって（アニオンは、反対方向に移動する）生じた電流は、正の電流として示される。ピペット電位（Ｖｐ）を、８０ｍＶに維持した。

【0858】

チャネル活性を、２以下の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。最大数の同時開口により、その実験経過中の活性チャネルの数が決定された。このシングルチャネル電流の振幅を決定するために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性の１２０秒間の記録データを、１００Ｈｚを「オフライン」としてフィルター処理し、次いで、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｍｐ．，Ｆｒａｎｃｅ）を使用してマルチガウス関数（ｍｕｌｔｉｇａｕｓｓｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）でフィッティングした全点における振幅のヒストグラムを構築するために使用した。微視的な電流の合計および開口確率（ｏｐｅｎ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ；Ｐｏ）を、１２０秒間のチャネル活性から決定した。このＰ_ｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用することにより、またはＰ_ｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）の関係（ここで、Ｉ＝平均電流；ｉ＝シングルチャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ中の活性チャネルの数）から決定した。

【0859】

（溶液）
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ_２（５）、ＭｇＣｌ_２（２）およびＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨは、Ｔｒｉｓ塩基で７．３５に調整されている）。

【0860】

細胞内溶液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ_２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）およびＴｒｉｓ塩基（１４）（ｐＨは、ＨＣｌを用いて７．３５に調整されている）。

【0861】

（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切片膜パッチ固定記録（ｅｘｃｉｓｅｄ−ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）のために使用する。その細胞を、５％ＣＯ_２中で３７℃、湿度９０％にて、１７５ｃｍ^２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持する。シングルチャネル記録のために、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジン被覆ガラスガバースリップ上に播種し、そして使用する前に２７℃にて２４〜４８時間に亘って培養した。

【0862】

本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用である。以下の表３は、表１における特定の実施形態のＥＣ５０および相対的効力を例証する。

【0863】

以下の表３において、以下の意味が適用される：ＥＣ５０：「＋＋＋」は、１０μＭ未満を意味する；「＋＋」は、１０μＭと２５μＭとの間を意味する；「＋」は、２５μＭと６０μＭとの間を意味する。

【0864】

効力％：「＋」は、２５％未満を意味し、「＋＋」は、２５％〜１００％を意味し、そして、「＋＋＋」は、１００％より高いことを意味する。

【0865】

【化434】

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【0866】

【化435】

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【0867】

【化436】

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【0868】

【化437】

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【0869】

【化438】

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