特許 6285013 ３，５−（非）置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ＩＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼの阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6285013

(24)【登録日】2018年2月9日

(45)【発行日】2018年2月28日

(54)【発明の名称】３，５−（非）置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ＩＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼの阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20180215BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20180215BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20180215BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20180215BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20180215BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180215BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P17/06

   A61P37/00

   A61P43/00 111

   A61P17/00

   A61P9/00

   A61P35/00

   A61P9/10

   A61P37/06

   A61P11/06

   A61P37/08

   A61P11/02

   A61P25/00

   A61P37/02

   A61P7/00

   C07D471/04 106C

   C07D471/04CSP

   C07D487/04 140

   A61K31/437

   A61K31/4985

   A61K31/444

   A61P35/02

【請求項の数】5

【全頁数】103

(21)【出願番号】特願2016-509089(P2016-509089)

(86)(22)【出願日】2014年4月17日

(65)【公表番号】特表2016-516823(P2016-516823A)

(43)【公表日】2016年6月9日

(86)【国際出願番号】US2014034441

(87)【国際公開番号】WO2014172513

(87)【国際公開日】20141023

【審査請求日】2015年12月22日

(31)【優先権主張番号】61/813,225

(32)【優先日】2013年4月18日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】14/254,398

(32)【優先日】2014年4月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515162202

【氏名又は名称】アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100105924

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 賢樹

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンカイアラパティ、ハリプラサド

(72)【発明者】

【氏名】ヤーラムレディー、ヴェンカタクリシュナレディー

(72)【発明者】

【氏名】ガンギレディー、パラマレディー

(72)【発明者】

【氏名】アパラネニ、ラジェンドラ、ピー．

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５０８３０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２３０８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０８３０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３１７６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０４９１７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０８１７３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５１０９７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０５２３５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５４６７９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１３５６３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５３４６１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０４２５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３４６１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１８０１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−２３８６１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０７９９０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１６−５０４３１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Heterocycles，２００１年，55(8)，p.1583-1590

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｄ ４８７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化合物から選択される

ことを特徴とする化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする、免疫不全疾患、骨髄増殖性疾患、癌、急性白血病、遺伝性赤血球増多症に関連した機能獲得型変異、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、慢性同種移植片拒絶反応、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植片対宿主病、喘息、アレルギー性急性鼻炎、乾癬性関節炎、全身性強皮症、アトピー性皮膚炎、紅斑、又は多発性硬化症の治療薬。

【請求項3】

関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性同種移植片拒絶反応、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植片対宿主病、喘息、アレルギー性急性鼻炎、乾癬性関節炎、全身性強皮症、アトピー性皮膚炎、紅斑、多発性硬化症から選択される疾患に罹患している哺乳動物を治療するための治療薬であることを特徴とする請求項２に記載の治療薬。

【請求項4】

免疫不全障害に罹患している哺乳動物を治療するための治療薬であることを特徴とする請求項２に記載の治療薬。

【請求項5】

骨髄増殖性疾患、癌、急性白血病、又は遺伝性赤血球増多症に関連した機能獲得型変異に罹患している哺乳動物を治療するための治療薬であることを特徴とする請求項２に記載の治療薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、化合物、それらの合成、及び、Ｔ細胞の活性化のために重要な非受容体型チロシンキナーゼのＴＥＣファミリーに属するＩＬ−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（「ＩＴＫ」）の調節剤又は阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明は、更に、化合物、それらの合成、及び、ヤーヌスキナーゼ（「ＪＡＫ」）：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの１つであるヤーヌスキナーゼ３（「ＪＡＫ３」）の調節剤又は阻害剤としてのそれらの使用に関する。ＪＡＫは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−１５の放出をもたらすサイトカイン誘導性シグナル伝達において重要な役割を担う転写因子のファミリーであるシグナル伝達兼転写活性化因子（「ＳＴＡＴ」）である。とくに、本発明は、ＩＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼの双方の阻害剤である３，５−（非）置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンに関する。

【0002】

ＩＴＫは、抗原受容体であるＴＣＲを介した信号伝達において中心的な役割を果たす。ＴＣＲは、ＣＤ４及びＣＤ２８の同時刺激により集合的に、シグナル伝達イベントのカスケードを誘発する。Ｔｅｃキナーゼファミリーのキナーゼは、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＴＸＫ／ＲＬＫを含む。ＩＴＫは、炎症性のＴ細胞、ＮＫ、及び肥満細胞において高度に発現し、ＰＬＣ−γを含む下流のエフェクターに信号を伝達する。ＴＥＣファミリーのキナーゼは、Ｔ細胞の増殖、及び、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３、及びＩＦＮ−γなどのサイトカインの放出において、顕著な役割を果たす。

【0003】

ヤーヌスキナーゼ（「ＪＡＫ」）であるＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２は、細胞内のエフェクター経路に対する共通のチェーンシグナル伝達に関連するチロシンキナーゼであり、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーの転写因子である。チロシン受容体の結合によりＪＡＫが活性化され、自己リン酸化される。つづいて、ＪＡＫは受容体をリン酸化し、ＳＴＡＴタンパク質はリン酸化された受容体（ＳＲＣホモロジー２（ＳＨ）ドメイン）に結合し、ＪＡＫによるＳＴＡＴのリン酸化がもたらされる。リン酸化されたＳＴＡＴタンパクは二量化し、遺伝子発現を調節するために核内に移行する。

【0004】

ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害及び／又は標的化は、関節リウマチ（「ＲＡ」）の患者の治療におけるＪＡＫキナーゼ阻害剤の使用の成功により、臨床試験において有効性が示されてきた。非選択性のＪＡＫ阻害剤又はＪＡＫ３選択性の阻害剤の非存在のために、自己免疫疾患におけるＪＡＫ３の役割は遅れていた。選択性のＪＡＫ３阻害剤は、造血及び脂質代謝異常などのＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害の有害な副作用を緩和する潜在的な利点を有する。したがって、このような選択性のＪＡＫ３阻害剤の必要性は非常に高い。ＪＡＫ３の活性部位におけるシステイン残基をターゲットにした共有結合／不可逆、可逆な化合物のＦＦＤＤ（登録商標）ベースの設計の応用による新規な戦略により、有効な選択性のＪＡＫ３阻害剤を得た。また、ＩＬ−２及びＩＬ−４サイトカイン信号カスケードの阻害も提供した。

【0005】

本発明の化合物は、例えば、自己免疫疾患、炎症、関節リウマチ、及び癌疾患などの異常な細胞増殖に関連した疾病状態などのＩＴＫ及びＪＡＫ３により媒介される疾患又は状態を治療するために、ＩＴＫ及びＪＡＫ３の活性を調節（例えば、阻害）するのに有用な共有結合／不可逆及び可逆な阻害剤である。また、本発明は、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物、及び、自己免疫疾患、炎症、代謝及び癌の障害の治療における組成物の使用方法を提供する。また、本発明は、本発明の化合物の調整方法を提供する。

【背景技術】

【0006】

非受容体チロシンキナーゼＩＴＫ及びヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、サイトカイン経路の重要な調節剤であり、炎症／ＲＡ及び癌／骨髄増殖性疾患の双方において治療評価の重要なターゲットである。ＩＴＫ及びＪＡＫ３の双方の選択性の小分子阻害剤は、ＴＥＣキナーゼファミリー；ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、及びＴＸＫ／ＲＬＫ、及び、ヤーヌスファミリーメンバー；ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の高度に保護されたＡＴＰ結合ポケットのために、困難な挑戦である。ＴＥＣ及びＪＡＫ内のＡＴＰの高度な集中においても選択性を実現するために、ＡＴＰ結合ポケット内の３つの可変なアミノ酸を利用し、ＦＦＤＤ（Fragment Field Drug Design）特許技術を用いて合理的に設計した。この方法は、フラグメント、化合物の骨格、及びその後のスクリーニング及びＳＡＲエフォートを支援する。我々は、自己免疫疾患を含む多数の疾患の兆候、とくに、関節リウマチ、及び、炎症、過剰増殖性又は免疫により媒介される疾患などの他の疾患の兆候の治療に有用な、本出願において権利主張するＩＴＫ及びＪＡＫ３の双方の阻害剤の画期的新薬である、３，５−（非）置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを発見した。本発明は、本発明の化合物の人間の患者への投与を含む。化合物は、単一の投与形態として組成物に含まれてもよいし、複数の投与形態の一部として組成物に含まれてもよい。

【0007】

本発明は、人間の患者における関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性同種移植片拒絶反応、急性同種移植片拒絶反応（心臓、肝臓、腎臓、肺、骨髄、皮膚、及び角膜の移植からのものを含む）、慢性移植片対宿主病、喘息、アレルギー性急性鼻炎、乾癬性関節炎、全身性強皮症、アトピー性皮膚炎、紅斑、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、及び、免疫不全、骨髄増殖性疾患、及び癌（急性白血病、遺伝性赤血球増多症に関連した機能獲得型変異）を含む多くの疾患を治療するための、本明細書の化合物の使用を含む。

【0008】

国際特許公開ＷＯ２０１３／０２４２８２号には、癌の治療のためのＴＢＫ１及びＩＫＫεキナーゼ阻害剤が記載されている。米国特許第７，７０９，６４５号、第７，３６１，７６３号、第７，３６１，７６４号、及び７，９０６，６４８号には、キナーゼ調節剤としてのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の調整が記載されている。

【0009】

これらの化合物は、化学データベースにおいて既知である。

【化1】

【発明の概要】

【0010】

本発明は、プロテインキナーゼ、とくに、変異を含むＩＴＫ及びＪＡＫ３に作用する化合物、それらの疾病の治療における使用、及びこれらのキナーゼの活性の調整に関する条件に関する。とくに、本発明は、下記の式Ｉの化合物に関する。このように、本発明は、プロテインキナーゼＩＴＫ及びＪＡＫ３の阻害及び／又は調節を含む治療方法のための新規な化合物の使用を提供する。

【0011】

本発明は、式Ｉにより記述される化合物

【化2】

それらの医学上許容される組成物又は塩、それらの合成、このような化合物を含むＩＴＫ及びＪＡＫ３阻害剤としてのそれらの使用、及び、自己免疫疾患などの様々な疾病及び障害の治療におけるそれらの使用方法に関する。

【0012】

本発明は、式Ｉ及びその亜属である下記の式ＩＡ、ＩＢ、及びＩＣに係る化合物、及びそれらの医学上許容される組成物及び塩、それらの合成、このような化合物を含むＩＴＫ及びＪＡＫ３阻害剤としてのそれらの使用、及び、関節リウマチ、乾癬、炎症、過剰増殖性疾患、免疫によって媒介される疾患などの様々な疾病及び障害の治療におけるそれらの使用方法に関し、このような化合物の人間の患者への投与を含む。

【化3】

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明の化合物は、下記の式Ｉにより記述される化合物又はその医薬上許容される塩であって、

【化4】

Ｘ^１及びＸ^２のうちの一方がＮであって他方がＣＨであり、又は、Ｘ^１及びＸ^２の双方がＣＨであり、又は、Ｌ^１がＨであってＸ^１がＣＨであってＸ^２が＞Ｃ＝Ｏであり、

【化5】

Ｒ^１は、ぞれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、又はＣ_１−４アルコキシであり、

【化6】

【化7】

ｍは、０、１、２、又は３であり、

【0014】

ｎは、０、１、又は２であり、
ただし、この化合物は、下記の化合物ではない。

【化8】

【0015】

本発明のある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0016】

本発明の本態様のある実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｌ^１は

【化9】

であり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0017】

本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｌ^１は

【化10】

であり、Ｚはフェニルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0018】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｌ^１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（Ｃ_１−４アルキル）、

【化11】

から独立に選択され、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0019】

本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｌ^１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（Ｃ_１−４アルキル）、

【化12】

から独立に選択され、Ｚはフェニルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0020】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｌ^１はＨであり、Ｚはフェニルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0021】

本発明の化合物は下記を含む。

【化13】

【0022】

本発明の別の態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＮであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0023】

本発明の本態様のある実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＮであり、Ｚはフェニルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0024】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＮであり、Ｚはフェニルであり、Ｌ^１はＣ_１−４アルキルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0025】

本発明の化合物は下記を含む。

【化14】

【0026】

本発明の更に別の態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0027】

本発明の本態様のある実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはフェニルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0028】

本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｌ^１はＨであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0029】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｌ^１はハロであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0030】

本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｌ^１はＣ_１−４アルキルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0031】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｌ^１は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−４アルキル）であり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0032】

本発明の本態様のある実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｌ^１は

【化15】

であり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0033】

本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｌ^１は

【化16】

であり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0034】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｌ^１はオプションで置換されたフェニルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0035】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚは

【化17】

であり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0036】

本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚは

【化18】

であり、Ｌ^１はＨであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0037】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚは

【化19】

であり、Ｌ^１はＣ_１−４アルキルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0038】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはピリジルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0039】

本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはピリジルであり、Ｌ^１はＨであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0040】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはピリジルであり、Ｌ^１はＣ_１−４アルキルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0041】

本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚはピリジルであり、Ｌ^１はオプションで置換されたフェニルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0042】

本発明の本態様のある実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚは

【化20】

であり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0043】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚは

【化21】

であり、Ｌ^１はＨであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0044】

本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２はＣＨであり、Ｚは

【化22】

であり、Ｌ^１はＣ_１−４アルキルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0045】

本発明の化合物は下記を含む。

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【0046】

本発明のある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｌ^１はＨであり、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２は＞Ｃ＝Ｏであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0047】

本発明の本態様のある実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｌ^１はＨであり、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２は＞Ｃ＝Ｏであり、Ｚはフェニルであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0048】

本発明の本態様のある実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、Ｌ^１はＨであり、Ｘ^１はＣＨであり、Ｘ^２は＞Ｃ＝Ｏであり、Ｚはフェニルであり、Ｌ^１はＨであり、他の変数は上記の式（Ｉ）で定義された通りである。

【0049】

本発明の化合物は下記を含む。

【化28】

【0050】

本発明は、以下の非限定的な実施例を考慮することにより更に理解されよう。式Ｉの化合物又はそれらの医薬上許容される塩の上述した実施の形態のいずれかの範囲に属する表１の任意の化合物が他の態様又は実施の形態に含まれる。

【0051】

別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される次の用語は、下記で説明される意味を有する。

【0052】

「アルキル」は、炭素原子が１〜６、好ましくは１〜４の飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、又は２−プロピルである。飽和直鎖アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含み、他方、飽和分岐鎖アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどを含む。環状アルキルは、本明細書では「シクロアルキル」という。

【0053】

不飽和アルキルは、少なくとも１つの隣接する炭素原子間の二重又は三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」という）。直鎖及び分岐鎖アルケニルの代表例は、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどを含み、他方、直鎖及び分岐鎖アルキニルの代表例は、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。

【0054】

「Ｃ_０−４アルキル」は、炭素原子が０、１、２、３、又は４つのアルキルを指す。炭素原子が０のＣ_０−４アルキルは、末端の場合は水素原子であり、鎖内の場合は直接結合である。

【0055】

「アルキレン」は、炭素原子が１〜６個の直鎖飽和２価炭化水素基又は炭素原子が３〜６個の分岐鎖飽和２価炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどであり、好ましくは、メチレン、エチレン、又はプロピレンである。

【0056】

「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜８個の飽和環式炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。

【0057】

「アルコキシ」は、−ＯＲ_ａ基を意味し、ここで、Ｒ_ａは上記で定義されたアルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。

【0058】

「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ及びクロロである。

【0059】

「ハロアルキル」は、１以上、好ましくは、１、２、又は３個の同一又は異なるハロ原子で置換されたアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３などである。

【0060】

「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ_ｂ基を意味し、ここで、Ｒ_ｂは上記で定義されたハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、２，２−ジクロロプロポキシなどである。

【0061】

「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ基を意味し、ここで、Ｒ_ｃは水素原子、又は上記で定義されたアルキル又はハロアルキルであり、例えば、ホルミル、アセチル、トリフロロアセチル、ブタノイルなどである。

【0062】

「アリール」は、完全に共役されたπ電子系を有する炭素原子が６〜１２個の、全て炭素の単環又は縮合環（すなわち、隣接する炭素原子の組を共有する環）基を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルであるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されても置換されなくてもよい。とくにそうではないと明記しない限り、「置換されたアリール」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリーロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）からなる群から独立して選択された１以上、より好ましくは、１、２、又は３、更に好ましくは、１又は２個の置換基で置換されたアリール基を指す。

【0063】

「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子としてＮ、Ｏ、又はＳから選択された１、２、３、又は４個の環内のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、更に、完全に共役されたπ電子系を有する単環又は縮合環（すなわち、隣接する炭素原子の組を共有する環）基を指す。置換されないヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、及びカルバゾールであるが、これらに限定されない。とくにそうではないと明記しない限り、「置換されたヘテロアリール」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）からなる群から独立して選択された１以上、より好ましくは、１、２、又は３、更に好ましくは、１又は２個の置換基で置換されたアリール基を指す。

【0064】

「炭素環」は、３〜１４個の環原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族環式を指す。飽和であっても部分的に不飽和であっても、「炭素環」という用語は、オプションで置換された環も指す。「炭素環」という用語は、アリールを含む。「炭素環」という用語は、例えば、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルのように、１以上の芳香族又は非芳香族環に縮合された脂肪族環であって、基又は結合点が脂肪族環上にあるものも含む。炭素環基は、置換されても置換されなくてもよい。とくにそうではないと明記しない限り、「置換された炭素環基」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）からなる群から独立して選択された１以上、より好ましくは、１、２、又は３、更に好ましくは、１又は２個の置換基で置換された炭素環基を指す。

【0065】

「複素環」は、３〜１４個の環原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族環式であって、１、２、又は３個の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｍ（ｍは０〜２の整数）から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるものを指す。１又は２個の炭素原子がオプションでカルボニル基に置換されてもよい。「複素環」という用語は、ヘテロアリールを含む。とくにそうではないと明記しない限り、「置換された複素環基」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）、アラルキル、ヘテロアラルキル、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノ、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノアルキル、及び、−ＣＯＲ_ｄ（Ｒ_ｄはアルキル）からなる群から独立して選択された１以上、好ましくは、１、２、又は３個の置換基で置換された複素環基を指す。より具体的には、複素環基という用語は、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、ピロリジノ、モルホリノ、４−シクロプロピルメチルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−エチルオキシカルボニルピペラジノ、３−オキソピペラジノ、２−イミダゾリドン、２−ピロリジノン、２−オキソホモピペラジノ、テトラヒドロピリミジン−２−オン、及び、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルを含むそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。特定の実施の形態において、複素環基は、オプションで、ハロ、アルキル、カルボキシで置換されたアルキル、エステル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノ、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノアルキル、又はジアルキルアミノから独立して選択された１又は２個の置換基で置換される。

【0066】

「選択的」又は「オプションで」とは、後に続いて記述される事象又は状況が生じても生じなくてもよく、その記述が、事象又は状況が生じる例も生じない例も含むことを意味する。例えば、「オプションでアルキル基により置換された複素環基」とは、アルキルがあってもなくてもよく、この記述が、複素環基がアルキル基により置換された状態と、複素環基がアルキル基により置換されない状態とを含むことを意味する。

【0067】

最後に、とくにそうではないと明記しない限り、本明細書で用いられる「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置き換えられた上記の基のいずれか（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環など）を意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ）」）の場合、２つの水素原子が置き換えられる。本発明の文脈の範囲内で、「置換基」は、指定のない場合、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）、ヒドロキシアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、−ＮＲ_ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｆ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆ、−ＮＲ_ｅＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｆ、−ＮＲ_ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｅＲ_ｆ、−ＮＲ_ｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｆ、−ＮＲ_ｅＳＯ２Ｒ_ｆ、−ＯＲ_ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｅＮＲ_ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｅＮＲ_ｆ、−ＳＨ、−ＳＲ_ｅ、−ＳＯＲ_ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ_ｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ_ｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ_ｅ、ここで、Ｒ_ｅ及びＲ_ｆは、同一又は異なり、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロシクルアルキル、又は置換されたヘテロシクルアルキルである。

【0068】

同一の分子式を有するが、性質、それらの原子の結合順、又はそれらの原子の空間的配置が異なる化合物を、「異性体」という。原子の空間的配置が異なる異性体を「立体異性体」という。互いに鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」といい、互いに重なり合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」という。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基が結合している場合、１組のエナンチオマーが生じうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けられ、カーン・プレローグ順位則（Cahn, R., Ingold, C., and Prelog, V. Angew. Chem. 78:413-47, 1966; Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5:385-415, 511, 1966）によりＲ−及びＳ−で記述され、又は、分子が偏光面を回転させるる方向により、右旋性又は左旋性と（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体と）呼ばれる。キラル化合物は、それぞれ個々のエナンチオマーとして、又は、それらの混合物として存在しうる。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0069】

本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有してもよい。このような化合物は、個別の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として生成されてもよいし、それらの混合物として生成されてもよい。別段の指定がない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、それらの個々のエナンチオマー及び混合物の双方、ラセミ体又はその他を含むことを意図されている。立体化学の測定及び立体異性体の分離の方法は、当該分野においてよく知られている（Ch. 4 of ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 第４版, March, J., John Wiley and Sons, New York City, 1992の議論を参照）。

【0070】

本発明の化合物は、互変異性及び構造異性の現象を示してもよい。本発明は、ＩＴＫ及びＪＡＫ３の活性を変調する能力を有する全ての互変異性体又は構造異性体及びその混合物を包含し、互変異性体又は構造異性体のいずれかに限定されない。

【0071】

本発明の化合物は、人などの生物の体内で酵素により代謝され、プロテインキナーゼの活性を変調することができる代謝物質を生成するであろうと考えられる。このような代謝物質は、本発明の範囲に属する。

【0072】

本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、そのまま患者に投与されてもよいし、上記の物質が適切な担体又は付形剤と混合された医薬組成物で投与されてもよい。薬の製剤及び投与の技術は、例えば、REMINGTON'S PHARMACOLOGICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, PA, 最新版にある。

【0073】

「医薬組成物」は、本明細書に記載された１以上の化合物又はその医薬上許容される塩又はプロドラッグと、他の化学的成分、例えば医薬上許容される付形剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を容易にすることである。

【0074】

「医薬上許容される付形剤」は、化合物の投与を更に容易にするために医薬組成物に追加される不活性物質を指す。付形剤の非限定的な例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及びでんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールを含む。

【0075】

「医薬上許容される塩」は、親化合物の生物学的利用能及び特性を維持したそれらの塩を指す。このような塩は、（１）親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、（Ｄ）−又は（Ｌ）−リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸、好ましくは塩酸又は（Ｌ）−リンゴ酸との反応により得られる酸付加塩、又は、（２）親化合物に存在する酸性プロトンのいずれかが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置換された場合、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位された場合に形成される塩を含んでもよい。

【0076】

本発明の化合物は、プロドラッグとして作用してもよいし、プロドラッグとして作用するように設計されてもよい。「プロドラッグ」は、生体内で親薬剤に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、ある状況においては、親薬剤よりも容易に投与することができるので、しばしば有用である。それらは、例えば、親薬剤が経口で投与できなくても、経口投与により生物学的に利用可能でありうる。プロドラッグは、親薬剤よりも高い医薬組成物への可溶性を有してもよい。プロドラッグの非限定的な例は、エステル（「プロドラッグ」）、リン酸塩、アミド、カルバミン酸塩、又は尿素として投与される本発明の化合物であろう。

【0077】

「治療上有効量」は、治療している障害の症状の１以上をある程度除去するであろう、投与される化合物の量を指す。癌の治療に関して言えば、治療上有効量は、（１）腫瘍の大きさを小さくする、（２）腫瘍の転移を抑制する、（３）腫瘍の増大を抑制する、（４）癌に関連する１以上の症状を除去する効果を有する量を指す。炎症の治療に関して言えば、治療上有効量は、痛み、熱、及び／又は炎症の腫れの兆候を、局所的に又は全体的に低減させる効果を有する量を指す。

【0078】

本明細書で使用される「疾病」という用語は、ＩＴＫ又はＪＡＫ３が役割を果たすと知られている任意の疾病又は他の有害な状態を意味する。「疾病」という用語は、ＩＴＫ又はＪＡＫ３モジュレーターによる治療により緩和されるこれらの疾病又は状態も意味する。このような状態は、癌及び他の過剰増殖性疾患や炎症を含むが、これらに限定されない。特定の実施の形態において、癌は、結腸、乳房、胃、前立腺、膵臓、又は卵巣の組織の癌である。このような疾病は、異常な細胞増殖に関連したもの、例えば、自己免疫疾患、炎症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病を含む。

【0079】

本明細書で使用される「ＩＴＫ又はＪＡＫ３活性媒介状態」又は「疾患」という用語は、ＩＴＫ又はＪＡＫ３の活性が役割を果たすと知られている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。「ＩＴＫ又はＪＡＫ３活性媒介状態」という用語は、ＩＴＫ又はＪＡＫ３阻害剤による治療により緩和されるこれらの疾患又は状態も意味する。

【0080】

本明細書で使用される「投与する」又は「投与」という用語は、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、又は、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、プロテインキナーゼ関連障害の予防又は治療の目的で、生物に供給することを指す。

【0081】

好適な投与の経路は、経口、直腸内、経粘膜、又は腸内投与、又は、筋肉、皮下、脊髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、又は眼球内注射を含むが、これらに限定されない。ある実施の形態において、好ましい投与の経路は、経口及び静脈注射である。または、例えば、多くは持効性又は徐放性の製剤形態で、固形の腫瘍に直接化合物を注射することにより、化合物を全身ではなく局所に投与してもよい。さらに、標的型薬物送達システム、例えば、腫瘍特異抗体で被覆されたリポソームにより薬剤を投与してもよい。この方法において、リポソームは、腫瘍を標的とされ、腫瘍により選択的に吸収されうる。

【0082】

本発明の医薬組成物は、当分野でよく知られたプロセス、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和（levigating）、乳化、カプセル化、封入（entrapping）、又は凍結乾燥プロセスにより製造されてもよい。

【0083】

本発明に係る使用のための医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用可能な製剤への調製を容易にする賦形剤及び補助剤を含む、１以上の医薬上許容される担体を使用して、従来の任意の方法で製剤されてもよい。好適な製剤は、選択された投与経路に依存する。

【0084】

注射用に、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水バッファなどの生理的に互換なバッファに製剤されてもよい。経粘膜投与用に、浸透される障壁に好適な浸透剤が製剤に用いられる。このような浸透剤は、当分野において一般に知られている。

【0085】

経口投与のために、化合物は、活性化合物を当分野においてよく知られた医薬上許容される担体と組み合わせることにより製剤されてもよい。このような担体は、本発明の化合物を患者が経口で摂取するために、タブレット、丸剤、トローチ、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤することを可能とする。経口のための医薬の調整は、固体賦形剤を用いて、得られた混合物をオプションで粉砕し、顆粒混合物をプロセシングし、必要に応じて他の適当な助剤を添加した後、錠剤又は糖剤コアを得ることによって、製造することができる。適当な賦形剤は、とくに、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、イネ澱粉、及びジャガイモ澱粉などのセルロース調製物、及び、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの他の物質である。必要であれば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸などの崩壊剤が添加されてもよい。アルギン酸ナトリウムなどの塩が更に用いられてもよい。

【0086】

糖剤コアは適当な被覆を有する。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これらの溶液はオプションでアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルバポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい。活性化合物の投与量の異なる組合わせを識別又は特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖剤被覆に添加してもよい。

【0087】

経口的に使用可能な医薬組成物は、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセルや、ゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセル剤は、例えば、ラクトース、澱粉などの結合剤、及び／又は、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び、オプションで安定剤などの充填剤を混合された活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、適当な液体、例えば、脂肪油、液状パラフィン、又は液状ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁されてもよい。これらの薬剤に、安定剤が更に添加されてもよい。使用可能な医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル剤を含む。カプセル剤又は丸剤は、光から活性化合物を保護するために、茶色のガラス又はプラスチックボトルに詰められてもよい。活性化合物のカプセル剤を含むコンテナは、制御された室温（１５〜３０℃）で貯蔵されるのが好ましい。

【0088】

吸入による投与のために、本発明に係る使用方法のための化合物は、加圧パック又はネブライザー、及び、適当な噴射剤をガスを使用して、エーロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。噴射剤の非限定的な例は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素である。加圧エーロゾルの場合において、計量した量を送出する弁を設けることにより、投与単位を制御してもよい。吸入器又は注入器において使用するために、化合物とラクトース又は澱粉などの適当な粉末状基剤との粉末状混合物を含む、例えばゼラチンなどのカプセル又はカートリッジが製剤されてもよい。

【0089】

化合物は、例えば、ボーラス注射又は連続的な点滴による、非経口投与のために製剤されてもよい。注射用の製剤は、例えば、保存剤を添加されたアンプル又は多投与容器などの投与単位の形態で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性媒質中の懸濁液、溶液、又は乳濁液のような形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの製剤材料を含んでもよい。

【0090】

非経口投与のための医薬組成物は、活性化合物の水溶性の形態、例えば塩の水溶液を含むが、これに限定されない。また、活性化合物の懸濁液は、親油性の媒質中で調製されてもよい。好適な親油性溶媒は、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含んでもよい。高濃度の溶液の調製を可能とするために、懸濁液は、オプションで、適当な安定剤、及び／又は、化合物の溶解度を増加させる物質を更に含んでもよい。

【0091】

または、活性成分は、使用の前に、無菌の発熱物質を含まない水などの適当な媒質で構成するために、粉末の形態であってもよい。

【0092】

この化合物はまた、例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用いた坐剤又は停留浣腸などの直腸内組成物に調剤されてもよい。

【0093】

上記の製剤に加えて、この化合物はまた、デポー（depot）調製物として製剤されてもよい。そのような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉注射により投与されてもよい。本発明の化合物は、適切なポリマー物質又は疎水性物質を用いて（例えば，薬理学的に許容される油中の乳剤として）、イオン交換樹脂を用いて、又は、溶解性が乏しい誘導体（非限定的な例として、溶解性が乏しい塩）として、この投与経路のために製剤されてもよい。

【0094】

本発明の疎水性化合物のための医薬用の担体の非限定的な例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及びＶＰＤ共溶媒系などの水性相を含む共溶媒系である。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで必要な体積に調整される。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、全身的投与においてそれ自体が生じる毒性が低い。当然、このような共溶媒系の比率は、その溶解度及び毒性の特性を破壊することなく、相当に変化されてもよい。さらに、共溶媒成分の同一性が変化されてもよい。例えば、他の毒性の低い非極性界面活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用されてもよいし、ポリエチレングリコールのフラクションサイズが変化されてもよいし、ポリビニルピロリドンなどの他の生物適合性ポリマーがポリエチレングリコールの代わりに使用されてもよいし、デキストロースが他の糖または多糖に置き換えられてもよい。

【0095】

または、疎水性医薬化合物のための他のデリバリーシステムが使用されてもよい。リポソーム及びエマルジョンは、疎水性薬物のための送出媒質又は担体のよく知られている例である。さらに、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒が使用されてもよいが、しばしば、毒性がより大きいという代償が伴う。

【0096】

さらに、化合物は、徐放性システム、例えば、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを使用して送達されてもよい。種々の徐放性材料が確立されており、当業者によく知られている。持続放出性カプセル剤は、それらの化学的特性に依存して、化合物を数週から１００日までにわたって放出することができる。治療剤の化学的特性及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための更なる戦略が用いられてもよい。

【0097】

本明細書の医薬組成物はまた、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでもよい。そのような担体又は賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーを含むが、これらに限定されない。

【0098】

本発明のＩＴＫ又はＪＡＫ３変調化合物の多くは、クレームされた化合物が正電荷又は負電荷を有する種を形成する、生理学的に許容される塩として提供されてもよい。化合物が正電荷を有する部分を形成する塩の非限定的な例は、第４級アンモニウム（本明細書の別の部分で定義される）の、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩などの塩を含み、ここで、第４級アンモニウム基の窒素原子は、適切な酸と反応した本発明の選択された化合物の窒素原子である。本発明の化合物が負電荷を有する種を形成する塩の非限定的な例は、化合物のカルボキシル基と適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２など）との反応により形成された、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩を含む。

【0099】

本発明における使用に好適な医薬組成物は、所期の目的、例えば、プロテインキナーゼ活性の変調、及び／又は、プロテインキナーゼ関連障害の治療又は予防などを達成するために十分な量の活性成分が含まれる組成物を含む。

【0100】

より具体的には、治療上有効量は、疾病の予防、緩和、又は改善し、又は、治療されている対象の生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。

【0101】

治療上有効量の決定は、とくに本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0102】

本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療上有効量又は投与量は、まずは細胞培養分析評価により推測されてもよい。その後、投与量は、動物モデルにおける使用において、細胞培養で決定されたＩＣ_５０（すなわち、ＩＴＫ又はＪＡＫ３又は代替マーカーの活性の５０％の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む血中濃度範囲を達成するために調整されてもよい。このような情報は、その後、人間への有用な投与量をより正確に決定するために用いられうる。

【0103】

本明細書に記載された化合物の毒性及び治療上の効能は、例えば、対象の化合物のＩＣ_５０及びＬＤ_５０（双方は本明細書の別の部分で議論される）を決定することにより、細胞培養における標準的な薬学的手順又は実験動物により決定されうる。これらの細胞培養分析評価及び動物実験により得られたデータは、人体に対する使用における投与量の範囲を調整するために用いることができる。投与量は、使用される投与形態及び使用される投与経路に依存して変化しうる。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の状態に照らして、個々の医師により選択されうる。（例えば、GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 第３章, 第９版, Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46.参照）

【0104】

投与量及び間隔は、キナーゼの変調効果を維持するために十分な活性種の血漿レベルを提供するために、個々に調整されてもよい。これらの血漿レベルは、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる。ＭＥＣは、それぞれの化合物によって異なるであろうが、生体外のデータから推測することができる。例えば、ＩＴＫ又はＪＡＫ３又は代替マーカーの５０〜９０％の阻害を達成するために必要な濃度が、本明細書に記載された分析評価を用いて確認されてもよい。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。ＨＰＬＣ分析評価又はバイオアッセイが、血漿濃度を決定するために使用可能である。

【0105】

投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することもできる。化合物は、ＭＥＣよりも高い血漿レベルを、１０〜９０％の時間、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間、維持する投薬計画を用いて投与されるべきである。

【0106】

現在、本発明の化合物の治療上有効量は、１日につき約２．５ｍｇ／ｍ^２〜１５００ｍｇ／ｍ^２の範囲であってもよい。更なる例示の量は、０．２〜１０００ｍｇ／ｑｉｄ、２〜５００ｍｇ／ｑｉｄ、及び２０〜２５０ｍｇ／ｑｉｄの範囲である。

【0107】

局所的投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは関係ないかもしれず、当分野で既知の他の手順が正確な投与量及び間隔を決定するために用いられてもよい。

【0108】

投与される化合物の量は、もちろん、治療される対象、苦痛の激しさ、投与方法、処方する医師の判断などに依存するであろう。

【0109】

組成物は、必要であれば、活性成分を含む１以上の単位投与形態を含有可能な、ＦＤＡキットなどのパック又はディスペンサー装置で提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックの箔を含んでもよい。パック又はディスペンサー装置に、投与の説明書が添付されてもよい。パック又はディスペンサーに、医薬の製造、使用、又は販売を統制する政府機関により規定された形式で、機関による組成物の形態、又は人又は動物への投与の承認を反映した、容器に関連付けられた通知が更に添付されてもよい。このような通知は、例えば、処方薬又は承認された内部の製品について、米国食品医薬品局により承認されたラベルであってもよい。適合性のある医薬用の担体で製剤された本発明の化合物を含む組成物が調整され、適当な容器に入れられ、指示された症状の治療のためのラベルが付されてもよい。ラベルに示された適する症状は、腫瘍の治療、血管新生の阻害、線維症、糖尿病などの治療を含んでもよい。

【0110】

上述したように、本発明の化合物及び組成物は、ＩＴＫ又はＪＡＫ３活性により媒介される疾患及び状態を含む、プロテインキナーゼにより媒介される疾患及び状態の広い範囲において効用を有するであろう。このような疾患は、限定的でない例として、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚原発又は眼球内原発黒色腫、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、女性生殖器腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、又は副腎の癌）、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌（とくに、ホルモン不応性）、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、好酸球増多、膀胱癌、腎臓又は尿管癌（例えば、腎細胞癌、腎盂癌）、小児癌、中枢神経系腫瘍（例えば、中枢神経原発リンパ腫、脊椎腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマ、又は下垂体腺腫）、バレット食道（前癌状態）、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症、及び良性前立腺肥大、糖尿病網膜症、網膜虚血、及び網膜血管新生などの糖尿病関連疾患、肝硬変、血管新生、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患、自己免疫疾患などの免疫疾患、及び腎臓疾患を含んでもよい。

【0111】

本発明の化合物は、１以上の他の化学療法剤と組み合わせ用いられてもよい。本発明の化合物の投与量は、任意の薬物相互作用のために調整されてもよい。１つの実施の形態において、化学療法剤は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（イリノテカン）などのトポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＣＯＸ−２阻害剤などの血管新生抑制剤、抗アンドロゲン剤、白金配位錯体（シスプラチンなど）、ヒドロキシ尿素などの置換された尿素、プロカルバジンなどのメチルヒドラジン誘導体、ミトタンなどの副腎皮質抑制剤、アミノグルテチミド、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）などのホルモン及びホルモン拮抗剤、プロゲスチン（例えばヒドロキシプロゲステロンカプロアート）、エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール）、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、プロピオン酸テストステロンなどのアンドロゲン、及び、アナストロゾール及びアロマシン（エキセメスタン）などのアロマターゼ阻害剤からなる群から選択される。

【0112】

組み合わせて上記の方法を実行可能なアルキル化剤の非限定的な例は、フルオロウラシル（５−ＦＵ）のみ又は更にロイコボリンとの組み合わせ、ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビン、及びシタラビンなどの他のピリミジン誘導体、ブスルファン（慢性顆粒球性白血病の治療に用いられる）、インプロスルファン、ピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、及びウレデパなどのアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンなどのエチレンイミン及びメチルメラミン、クロラムブシル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、及び非ホジキンリンパ腫の治療に用いられる）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、及び横紋筋肉腫の治療に用いられる）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベムブリチン、プレドニムスチン、及びウラシルマスタード（原発性血小板血症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、及び卵巣癌の治療に用いられる）などの窒素マスタード、及びダカルバジン（軟部組織肉腫の治療に用いられる）などのトリアジンを含む。

【0113】

組み合わせて上記の方法を実行可能な抗代謝化学療法剤の非限定的な例は、メトトレキサート（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉症、乳癌、頭頚部癌、及び骨肉腫の治療に用いられる）及びプテロプテリンなどの葉酸類似体、及び、急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病、及び慢性顆粒球性白血病の治療における使用が見い出されるメルカプトプリン及びチオグアニンなどのプリン誘導体を含む。

【0114】

組み合わせて上記の方法を実行可能な天然物由来の化学療法剤の非限定的な例は、ビンブラスチン（乳癌及び精巣腫瘍の治療に用いられる）、ビンクリスチン、及びビンデシンなどのビンカアルカロイド、精巣腫瘍及びカポジ肉腫の治療に有用なエトポシド及びテニポシド などのエピポドフィロトキシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃癌、子宮頸癌、謬癌、膀胱癌、及び膵臓癌の治療に用いられる）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌、及び尿路生殖器癌の治療に用いられる）などの抗生化学療法剤、及びＬ−アスパラギナーゼなどの酵素系化学療法剤を含む。

【0115】

本発明の化合物は、他のシグナル伝達阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）抗体、ＥＧＦ抗体、ＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ応答を阻害可能な薬剤、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害剤、及び、ｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子又は抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社、サウスサンフランシスコ、ＣＡ）とともに使用可能である。ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、国際公開第ＷＯ９５／１９９７０号、国際公開第ＷＯ９８／１４４５１号、国際公開第ＷＯ９８／０２４３４、及び米国特許第５，７４７，４９８に記載されており、このような内容は本明細書に記載された本発明に利用可能である。

【0116】

ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｃ２２５及び抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ImClone Systems社、New York、ＮＹ）、エルロチニブ化合物（OSI Pharmaceuticals社、Melville、ＮＹ）、ＺＤ−１８３９（AstraZeneca）、ＢＩＢＸ−１３８２（Boehringer Ingelheim）、ＭＤＸ−４４７（Medarex社、Annandale、ＮＪ）、及びＯＬＸ−１０３（Merck社、Whitehouse Station、ＮＪ）、及びＥＧＦフュージョントキシン（Seragen社、Hopkinton、ＭＡ）を含むが、これらに限定されない。

【0117】

これらの及び他のＥＧＦＲ阻害剤が本発明において使用可能である。ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ社、サウスサンフランシスコ、ＣＡ）も、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、国際公開第ＷＯ０１／６０８１４号、国際公開第ＷＯ９９／２４４４０号、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号、国際公開第ＷＯ９５／２１６１３号、国際公開第ＷＯ９９／６１４２２号、米国特許第５，８３４，５０４号、国際公開第ＷＯ０１／６０８１４号、国際公開第ＷＯ９８／５０３５６号、米国特許第５，８８３，１１３号、米国特許第５，８８６，０２０号、米国特許第５，７９２，７８３、国際公開第ＷＯ９９／１０３４９号、国際公開第ＷＯ９７／３２８５６号、国際公開第ＷＯ９７／２２５９６号、国際公開第ＷＯ９８／５４０９３号、国際公開第ＷＯ９８／０２４３８号、国際公開第ＷＯ９９／１６７５５号、及び国際公開第ＷＯ９８／０２４３７号に記載されている。これら全ての全体が参照により本明細書に援用される。本発明において有用な特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Cytran社、Kirkland、ＷＡ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Genentech社）、及びアンギオザイム、合成リボザイム（Ribozyme社、Boulder、ＣＯ）及び（Chiron社、Emeryville、ＣＡ）である。これらの及び他のＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書に記載された本発明において使用可能である。更に、ＧＷ−２８２９７４（Glaxo Wellcome plc）、及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Aronex Pharmaceuticals社、The Woodlands、ＴＸ）、及び2Ｂ−１（Chiron社）などのｐＥｒｂＢ２受容体阻害剤が、本発明の化合物と組み合わせて更に使用可能である。これは、例えば、国際公開第ＷＯ９８／０２４３４号、国際公開第ＷＯ９９／３５１４６号、国際公開第ＷＯ９９／３５１３２号、国際公開第ＷＯ９８／０２４３７号、国際公開第ＷＯ９７／１３７６０号、国際公開第ＷＯ９５／１９９７０号、米国特許第５，５８７，４５８号、及び米国特許第５，８７７，３０５号に示されており、これらの全体が参照により本明細書に援用される。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤も米国特許第６，２８４，７６４号に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。上記の国際出願、米国特許、及び米国仮出願に記載されたｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物及び物質だけでなく、ｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物及び物質が、本発明にしたがって、本発明の化合物とともに使用可能である。

【0118】

本発明の化合物は、癌の治療に有用な他の薬剤とともに使用することができる。他の薬剤の非限定的な例は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強可能な薬剤、及びＣＴＬＡ４を遮断可能な他の薬剤、他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、例えば米国特許第６，２５８，８２４号の「背景技術」の項に引用された参考文献に記載されたファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を含む。

【0119】

上記の方法は、放射線療法と組み合わせて実行することもできる。この場合、放射線療法と組み合わせた本発明の化合物の量は、上記の疾病の治療に有効である。放射線療法を実行する技術は当分野において既知であり、これらの技術はここに記載された組み合わせ療法に使用可能である。この組み合わせ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されたように決定可能である。
表１：実施例のリスト

【表1】

表２：本出願を通して使用される略語及び意味のリスト

【表2】

【0120】

［化合物の調整方法］
特定の実施の形態において、下記に示される実施例は、後述のセクションにおいて与えられる一般的な手順により調整される化合物である。合成方法及びスキームは、本発明の特定の化合物の合成を示すが、これらの方法及び当業者に知られる他の方法は、本明細書に記載されるこれらの化合物のそれぞれの属、亜属、及び種の全ての化合物に適用可能である。本発明の全ての態様は、後述のスキームにより理解可能である。下記は例示であり，発明の範囲を限定することを意図されない。

【0121】

［実施例］
［実験の詳細及び実施例］
融解点は、ＭＰ−９６ディジタルＰｏｌｍｏｎ装置で測定された。^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｊｅｏｌ社の４００ＭＨｚのＮＭＲ分光装置により、ＣＤＣｌ_３又はＤＭＳＯ−ｄ_６中、室温で記録された。ＣＤＣｌ_３：７．２７及びＤＭＳＯ−ｄ_６：２．５０（Ｄ）の溶媒ピークを内部参照として用いた。化学シフトのアサインは、標準的なＮＭＲ実験（^１Ｈ、^１３Ｃ）に基づく。質量スペクトルは、ＡＰＩ−ＥＳイオン化源を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ社のＬＣＭＳ ＬＣ−２１０ＥＶ分光器で記録された。Ｊａｓｃｏ−ＦＴＩＲ−４１００を用いて、ＩＲスペクトルを記録した。ＴＬＣ分析は、シリカＦ２５４上で実行され、２５４ｎｍの紫外光により、又は、リンモリブデン−硫酸染色試薬、ＫＭｎＯ_４、又はヨウ素をスプレーすることにより検出された。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２３０メッシュ）で実行した。精製及び分離は、標準的なシリカフラッシュクロマトグラフィーシステムで実行した。サンプルの純度は、化合物の保持力に対応するＨＰＬＣのピークの％面積により測定され、Ｃ、Ｈ、Ｎ、及びＯの元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４００元素分析装置を用いて実行され、塩化物の分析は、Ｉｎｔｅｒｔｅｋ ＵＳＡ社のＱＴＩでの熱量滴定を用いて実行された。

【0122】

［全般的な合成方法］
本発明の化合物は、一般に、下記の全体スキーム１及び２、及びそれに続く予備実施例に示される方法により調整される。
■実施例１：Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（４）

【化29】

□Ｎ−（３−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−アクリルアミド｝（化合物３）：

【化30】

【0123】

撹拌された１（０．１３４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、２（０．１００ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１５分間窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１２６ｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１５分間窒素をパージした。反応生成物を８０℃に加熱し、シールされた状態で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出し、化合物３を得た。
□Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（４）、実施例１：

【化31】

【0124】

撹拌された化合物３（７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、５０℃に一晩加熱した。反応物を蒸発させ、水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８〜１０に調節した。水層をジクロロメタンで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶出し、薄黄色の固体として実施例１を得た。MS-ES+ 277.9, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6-D₆) 4: 13.29 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 2.55 (s, 3H)
■実施例２：Ｎ−（３−（７−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（１０）

【化32】

□２−ブロモ−７−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（化合物８）

【化33】

【0125】

２−ブロモ−７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６）（１００ｍｇ、０．１７６６ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（７）（４７ｍｇ、０．１７６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１１５．７４ｍｇ、０．３５３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気して１０分間窒素をパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（７．０６ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に追加し、再度脱気して１５分間窒素をパージした。最終反応混合物をシールチューブ中９０℃で２時間撹拌した。反応完了後、内容物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を濃縮した。得られた油層を１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２７％の酢酸エチルで溶出し、薄黄色固体（３０ｍｇ）の化合物２−ブロモ−７−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（８）を得た。
□Ｎ−（３−（７−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（９）：

【化34】

【0126】

２−ブロモ−７−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（８）（３０ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ）と、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（２）（１０．９ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に炭酸セシウム（３４．７４ｍｇ、０．１０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（２．０６ｍｇ、０．００２６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再度１５分脱気した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過した。粗生成物を得るために有機層を濃縮した。得られた油層を１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中４０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、オフホワイトの固体の化合物Ｎ−（３−（７−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（９）を得た。
□Ｎ−（３−（７−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（１０、実施例２）：

【化35】

【0127】

化合物９（２０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を４５℃で一晩撹拌した。反応物を完全に蒸発させ、水で希釈し、２０〜２５℃で１モーラーのＮａＯＨ溶液によりｐＨを９〜１０に調節した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、５０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１０を得た。MS-ES +393.16; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6-d₆) 10: 12.29 (d, 1H),11.17 (d, 1H), 10.39 (d,1H), 8.84 (d,1H), 8.54 (d,1H),7.94 (d, 2H),7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 2H),7.26(d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.54 (d,1H), 6.36 (d, 1H) 5.81 (d, 1H), 4.45 (d, 3H)
■実施例３：Ｎ−（３−（７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（１４）

【化36】

□２−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（化合物１２）：

【化37】

【0128】

（６）（１００ｍｇ、０．１７６６ｍｍｏｌ）と、（１１）（４３ｍｇ、０．１７６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液をシールチューブに入れた。炭酸セシウム（１１５．７４ｍｇ、０．３５３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（７．０６ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を反応物に加え、再度１５分間脱気した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了を確認後、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトで濾過し、粗生成物の油層を得るために濃縮した。得られた油層を、２７％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１２を得た。
□Ｎ−（３−（７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（１３）：

【化38】

【0129】

（１２）（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）と、（２）（２２．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に炭酸セシウム（７０．７４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（７．０６ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再度１５分間脱気した。反応物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトプラグで濾過した。粗生成物を油層として得るために有機層を濃縮した。得られた油層を、４０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１３を得た。
□Ｎ−（３−（７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（１４）：

【化39】

【0130】

化合物１３（９０ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を４５℃で一晩撹拌し、ＴＦＡを完全に蒸発させ、水で希釈し、２０〜２５℃で１モーラーのＮａＯＨ溶液によりｐＨを９〜１０に調節した。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、５０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、茶色の固体の化合物１４を得た。MS-ES+379.41, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6-d₆) 14: 11.36 (d, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.36 (d,1H), 5.83 (d, 1H), 5.31 (d, 1H)
■実施例４：Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１６）

【化40】

【0131】

（１５）（１００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）と、（２）（８４．２ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１１１．６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１％のメタノールで溶出し、オフホワイトの固体の化合物１６を得た。Ms-ES+264.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) 16: 9.99 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 5.71 (d, 1H)
■実施例５：Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１８）

【化41】

【0132】

（１７）（０．４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、（２）（０．２８５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のエタノール／トルエン（４：１６ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（０．３６３ｇ、３．４６３ｍ当量）を加えた。反応物を脱気して１５分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（７０．５８ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度１５分間脱気した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過した。粗生成物を得るために有機層を濃縮した。得られた油層を、３０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１８を得た。MS-ES+298.5; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) 18:10.26 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.31(d, 1H)
■実施例６：Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（２０）：

【化42】

【0133】

（１９）（５０ｍｇ、０．２３６９ｍｍｏｌ）と、（２）（５０ｍｇ、０．２３６９ｍｍｏｌ）のエタノール／トルエン（１：４ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（４９．７４ｍｇ、０．４７３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１５分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（９．０６ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度１５分間脱気した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層をセライトで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、３０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２０を得た。MS-ES+277 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) 20: 11.37 (d, 1H), 10.24 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 2.30 (d, 1H)
■実施例７：Ｎ−（３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（２２）：

【化43】

【0134】

（２１）（１００ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）と、（２）（８４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１１１．０１ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体の化合物２２を得た。MS-ES+264.8; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) 22: 9.99 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.42 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.71 (m, 1H)
■実施例８：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ペンタ−２−エナミド（２６）：

【化44】

□３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリン（２４）：

【化45】

【0135】

（１９）（１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）と、（２３）（６２ｍｇ、０．４７３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１５分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．４ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１５分間窒素をパージした。反応物を８５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、４０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２４を得た。
□（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ペンタ−２−エナミド（２６）

【化46】

【0136】

（２４）（５０ｍｇ、０．２２４２ｍｍｏｌ）と、trans−２−ペンテン酸（２５）（２４．６ｍｇ、０．２４６当量）のＤＭＦ溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．２７０６ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（３６．５ｍｇ、０．２７０６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（５７．９ｍｇ、０．４４８当量）を反応物に加え、室温で１２時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了を確認し、反応混合物を希釈水でクエンチした。有機層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で処理し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、４％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８ｍｇの化合物２６を得た。MS-ES+305.1 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6-d₆): 11.45 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 5.62 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)
■実施例９：（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ペンタ−２−エナミド（２９）：

【化47】

【0137】

（１９）（２００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）と、（２７）（１６２．８ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸ナトリウム（２０１．６ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３８．８ｍｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、オフホワイトの固体の化合物２８を得た。

【0138】

（２８）（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）と、trans−２−ペンテン酸（２５）（１９．４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３９．２６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１２３．４５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物２９を得た。MS-ES+339.90; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) 29: 11.40 (s, 1H), 9.53 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 1.68 (d, 3H), 1.23 (bs, 2H)
■実施例１０：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（３４）

【化48】

【0139】

（３０）（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）と、（２７）（４４．５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５当量）を加えた。反応物を脱気して１５分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．４ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度１５分間脱気して、シールチューブ中８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層をセライトで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、４０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５５ｍｇの化合物３１を得た。

【0140】

（３１）（５５ｍｇ、０．１２７３ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、メタノールを完全に留去した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、３５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物３２を得た。

【0141】

（３２）（２５ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ）と、アクリル酸（３３）（７．０ｍｇ、０．０９８９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＨＢＴＵ（５１ｍｇ、０．１３４８当量）を加えた。反応物にトリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１７９８当量）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応生成物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、４％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、タイトルの化合物３４を得た。MS-ES+332.0, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6-d₆) 34: 8.73 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.25 (d, 2H)
■実施例１１：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ペンタ−２−エナミド（３５）

【化49】

【0142】

（１７）（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）と、（２７）（７４．５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液に炭酸セシウム（２８６ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１５分間窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２５．４ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して、１５分間窒素をパージした。反応物を８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、４０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５５ｍｇのオフホワイトの固体の化合物３２を得た。

【0143】

（３２）（５０ｍｇ、０．１９４５ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）−ペンタ−２−エン酸（２５）（１９．４５ｍｇ、０．１９４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３３．１ｍｇ、０．２１３９ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（２８．８ｍｇ、０．２１３９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２７．５ｍｇ、０．２１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応生成物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ブライン溶液で更に洗浄した。得られた油層を、２０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の化合物３５を得た。MS-ES+359.1, ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) 35: 8.62 (d, 2H), 8.20 (d,1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 2.48 (d, 2H), 1.23 (d, 3H)
■実施例１２：Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（３９）：

【化50】

【0144】

（３６）（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）と、（３７）（１０５．３ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に炭酸セシウム（５３３．６ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２８．７ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールして一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物３８を得た。

【0145】

（３８）（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）と、アクリル酸（３３）（１７．１４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にトリエチルアミン（４７．９５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１５０．８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、オフホワイトの固体として化合物３９を得た。MS-ES+264.9, ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.91 (d, 1H), 8.78 (bs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.84 (m, 1H)
■実施例１３：Ｎ−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（４２）：

【化51】

【0146】

（１５）（１００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）と、（４０）（７８．６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１）溶液に炭酸ナトリウム（１１１．６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．８ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩８０℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物４１を得た。

【0147】

（４１）（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と、アクリル酸（３３）（１５．８４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にトリエチルアミン（４４．３５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１３９．３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。得られた油層を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出し、茶色の固体として化合物４２を得た。MS-ES+281.9, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.73 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (m,1H), 6.66 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.78 (m, 1H)
■実施例１４：Ｎ−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（４５）：

【化52】

【0148】

（１５）（１００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）と、（４３）（７８．６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１）溶液に炭酸ナトリウム（１１１．６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．８ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩８０℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物４４を得た。

【0149】

（４４）（４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）と、アクリル酸（３３）（１２．６４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にトリエチルアミン（３５．４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１１１．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出し、茶色の固体として化合物４５を得た。MS-ES+281.9, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6-d6) 45: 11.75 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.78 (m, 1H)
■実施例１５：Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−２−シアノアセトアミド（４８）：

【化53】

【0150】

（４６）（５０ｍｇ、０．２０５７ｍｍｏｌ）と、（４７）（１７．４８ｍｇ、０．２０５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にトリエチルアミン（４１．６９ｍｇ、０．４１１４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１３０．０９ｍｇ、０．４１１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物４８を得た。MS-ES+311.2, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 48: 12.09 (bs, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.23 (bs, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (m, 2H)
■実施例１６：Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−１−シアノシクロプロパン−カルボキサミド（５１）：

【化54】

【0151】

（４９）（５０ｍｇ、０．２０５７ｍｍｏｌ）と、（５０）（２２．８ｍｇ、０．２０５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にトリエチルアミン（４１．６９ｍｇ、０．４１１４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１３０．０９ｍｇ、０．４１１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、オフホワイトの固体として化合物５１を得た。MS-ES+334.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 51: 12.08 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 5.55 (m, 4H)
■実施例１７：Ｎ−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（５３）：

【化55】

【0152】

（１９）（１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）と、（５２）（１１８．２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１）溶液に炭酸ナトリウム（９５．０４ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．７２ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、オフホワイトの固体として化合物５３を得た。MS-ES+277.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 53.: 11.31 (s, 1H), 9.46 (s,1H), 8.12 (d,1H), 7.83 (d,1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (bs, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 2.22 (s, 3H)
■実施例１８：Ｎ−（２−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（５４）：

【化56】

【0153】

（１７）（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と、（５２）（１３０．０１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１）溶液に炭酸ナトリウム（１０４．２４ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．７２ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、オフホワイトの固体として化合物５４を得た。MS-ES+297.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 54: 12.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.30 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.63 (d, 1H)
■実施例１９：Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−イナミド（５６）：

【化57】

【0154】

（４９）（２５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と、（５５）（８．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２０．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（６４．９０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物５６を得た。MS-ES+309.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.09 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)
■実施例２０：Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）プロピオルアミド（５８）：

【化58】

【0155】

（４９）（２５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と、（５７）（７．１４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２０．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（６４．９０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物５８を得た。MS-ES+295.8, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 58: 12.11 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.45 (s, 1H)
■実施例２１：Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ペンタ−２−イナミド（６０）：

【化59】

【0156】

（４９）（２５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と、（５９）（９．８６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２０．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（６４．９０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物６０を得た。MS-ES+323.9, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 60: 12.10 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.17 (t, 3H)
■実施例２２：Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−２−フルオロアセトアミド（６２）：

【化60】

【0157】

（４９）（２５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と、（６１）（７．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２０．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（６４．９０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物６２を得た。MS-ES+303.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 62: 12.09 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.96 (s, 1H)
■実施例２３：Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−イナミド（６３）：

【化61】

【0158】

（２４）（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）と、（５５）（９．４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２２．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（７１．２７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物６３を得た。MS-ES+289.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.38 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
■実施例２４：Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ペンタ−２−イナミド（６４）：

【化62】

【0159】

（２４）（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）と、（５９）（９．８６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２２．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（７１．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物６４を得た。MS-ES+303.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 64: 11.37 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (bs, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.30 (bs, 3H), 1.17 (t, 3H)
■実施例２５：２−フルオロ−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド（６５）：

【化63】

【0160】

（２４）（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）と、（６１）（７．９１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２２．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（７１．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物を得た。MS-ES+283.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 65: 11.36 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 2.30 (m, 3H)
■実施例２６：Ｎ−（３−（３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（６９）：

【化64】

【0161】

（３０）（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）と、（６６）（７１．０１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２７２．３６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．０６ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中３％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物６７を得た。

【0162】

（６７）（１５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（８６．９１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体の化合物６８を得た。

【0163】

（６８）（１００ｍｇ、０．３１２５ｍｍｏｌ）と、（２）（７１．０１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（６８．２１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．７６ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中２％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体としてタイトルの化合物６９を得た。MS-ES+ 388.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 69: 12.09 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 ( m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 3.66 (s, 3H)
■実施例２７：Ｎ−（３−（３−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（７３）：

【化65】

【0164】

（３０）（１５０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）と、（７０）（８５．７０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２０５．３６ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．８６ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物７１を得た。

【0165】

（７１）（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（４７．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体７２を得た。

【0166】

（７２）（７０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）と、化合物（６４）（２７．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３５．０２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．７６ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中２％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物７３を得た。MS-ES+487.2, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 73: 9.12 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.30 (m,1H), 5.79 (d, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
■実施例２８：Ｎ−（３−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（７７）：

【化66】

【0167】

（３０）（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）と、（７４）（１０７．４６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２７２．３６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．０６ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物７５を得た。

【0168】

（７５）（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（７３．８ｍｇ、０．５３４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体７６を得た。

【0169】

（７６）（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）と、化合物（２）（４０．４２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（５３．５５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．９５ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物７７を得た。MS-ES+423.09; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 77: 12.23 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.35 (s,1H), 8.04 (m, 4H), 7.68 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 6.43 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.24 (m, 4H), 1.06 (m, 6H)
■実施例２９：３−（５−（３−アクリルアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）安息香酸エチル（８３）：

【化67】

【0170】

（７８）（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と、（７９）（８１．３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．０ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物８０を得た。

【0171】

（８０）（１８０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（９９．７５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体８１を得た。

【0172】

（８１）（１２０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に硫酸を入れた。反応物を６０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、薄黄色の固体８２を得た。

【0173】

（８２）（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と、化合物（２）（５５．５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（６０．９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１．８ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物８３を得た。（収量：２２ｍｇ、２１％）MS-ES+ 412.0, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 83: 12.15 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.55 (d,1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.00 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 1.35 (m, 3H)
■実施例３０：Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（８７）：

【化68】

【0174】

（３０）（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）と、（８４）（７８．６０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２７２．３６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．０６ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物８５を得た。

【0175】

（８５）（１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（８３．９ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体の化合物８６を得た。

【0176】

（８６）（８０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と、化合物（２）（３８．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（５１．７９ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．６ｍｇ、０．０１１８）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中１％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物８７を得た。MS-ES+ 406.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 87: 12.21 (s, 1H), 10.24 (bs, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.83 (bs, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.60 (s, 3H)
■実施例３１：Ｎ−（２−フルオロ−５−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ペンタ−２−イナミド（８９）：

【化69】

【0177】

（１９）（２０５．４ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）と、（４０）（１５０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４ｍＬ：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１９０．８ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３７．１ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物８８を得た。

【0178】

（８８）（５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と、（５９）（２０．０３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４１．９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１３１．７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物８９を得た。MS-ES+321.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 89: 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (bs, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (m, 2H)
■実施例３２：Ｎ−（３−（３−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ペンタ−２−イナミド（９２）：

【化70】

【0179】

（７８）（１５０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）と、（７０）（８５．７０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２０５．３６ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．８６ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物９０を得た。

【0180】

（９０）（１５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と、（２３）（４４．４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（５４．６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物９１を得た。

【0181】

（９１）（７０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と、（５９）（１３．９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２４．９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（７８．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物９２を得た。

【0182】

（９２）（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（２４．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体の化合物９３を得た。MS-ES+ 515.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.26 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.11(bs, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (m, 3H)
■実施例３３：Ｎ−（３−（７−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（９７）：

【化71】

【0183】

（９４）（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と、（７０）（１１３．５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２７４．８ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物９５を得た。

【0184】

（９５）（１４０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（６７．０６８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体９６を得た。

【0185】

（９６）（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と、（２）（３６．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３９．６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物９７を得た。MS-ES+ 488.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 97: 12.54 (bs, 1H), 10.27 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.50(t, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.29 (s, 1H)
■実施例３４：Ｎ−（３−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（９７）：

【化72】

【0186】

（７８）（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と、（７０）（９６．０５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２７４．８ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．１ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物９５を得た。

【0187】

（９５）（１８０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（９３．０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体９６を得た。

【0188】

（９６）（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）と、（２）（５０．３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（５５．２ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．７ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物９７を得た。MS-ES+ 445.01; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 97: 12.24 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.77 (dd, 1H), 2.68 (s, 6H)
■実施例３５：Ｎ−（３−（３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１０１）：

【化73】

【0189】

（７８）（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と、（９８）（８３．８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２７５．０ｍｇ、０．８３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．１ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物９９を得た。

【0190】

（９９）（１９０ｍｇ、０．３７５９ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１５５．８ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体１００を得た。

【0191】

（１００）（１００ｍｇ、０．２８４９ｍｍｏｌ）と、（２）（５４．４ｍｇ、０．２８４９ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（６０．３ｍｇ、０．５６９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１．６ｍｇ、０．０１４２４ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物１０１を得た。MS-ES+417.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.26 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.75 (dd, 1H)
■実施例３６：Ｎ−（３−（３−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１０５）：

【化74】

【0192】

（７８）（２００ｍｇ、０．４１９２ｍｍｏｌ）と、（１０２）（８９．７ｍｇ、０．４１９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２７４．９ｍｇ、０．８３８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．１ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物１０３を得た。

【0193】

（１０３）（１７０ｍｇ、０．３２７３ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１３５．７ｍｇ、０．９８１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体１０４を得た。

【0194】

（１０４）（１００ｍｇ、０．２７３７ｍｍｏｌ）と、（２）（５２．２ｍｇ、０．２７３７ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（５８．０ｍｇ、０．５４７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１．１ｍｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物１０５を得た。MS-ES+432.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.22 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.75 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.14 (m 3H)
■実施例３７：Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ペンタ−２−イナミド（１０８）：

【化75】

【0195】

（８５）（４００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）と、（２３）（１４０．６ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２７４．９ｍｇ、０．８３８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３３．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物１０６を得た。

【0196】

（１０６）（２５０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１６２．８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体１０７を得た。

【0197】

（１０７）（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）と、（５９）（２６．７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１８６．３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物１０８を得た。MS-ES+432.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.12 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (m 2H), 7.24 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.14 (m, 3H)
■実施例３８：Ｎ−（５−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）アクリルアミド（１１１）：

【化76】

【0198】

（８５）（１５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と、（４０）（４７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物１０９を得た。

【0199】

（１０９）（１２０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体１１０を得た。

【0200】

（１１０）（８０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）と、（３３）（１５．３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４５．７９ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１４１．６ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物１１１を得た。MS-ES+424.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.22 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.61(s, 3H)
■実施例３９：Ｎ−（５−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド（１１５）：

【化77】

【0201】

（８５）（１５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と、（１１２）（６４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物１１３を得た。

【0202】

（１１３）（１３０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体１１４を得た。

【0203】

（１１４）（８０ｍｇ、０．２０６６ｍｍｏｌ）と、（３３）（２０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４１３２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１３１ｍｇ、０．４１３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物１１５を得た。MS-ES+442.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.28 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.77 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H)
■実施例４０：Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド（１１９）：

【化78】

【0204】

（８５）（１５０ｍｇ、０．３０６０ｍｍｏｌ）と、（１１６）（０．３０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物１１７を得た。

【0205】

（１１７）（１２５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体１１８を得た。

【0206】

（１１８）（８０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）と、アクリル酸（３３）（２１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１３１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物１１９を得た。MS-ES+424.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.28 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.41 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H)
■実施例４１：Ｎ−（２−クロロ−５−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１２２）：

【化79】

【0207】

（８５）（１５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と、（２７）（５２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物１２０を得た。

【0208】

（１２０）（１２０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体１２１を得た。

【0209】

（１２１）（８０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と、アクリル酸（３３）（１７．７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４３．８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１３５．７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物１２２を得た。MS-ES+440.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.24 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.79 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H)
■実施例４２：Ｎ−（６−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）アクリルアミド（１２６）：

【化80】

【0210】

撹拌された（８５）（２５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（２５７．９ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に酢酸カリウム（９９．６ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加え、脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（１７．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールして１００℃に２時間加熱した。反応完了後、反応物を冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。有機層を冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、黒色の固体１２３を得た。固体を精製せずに次のステップに用いた。

【0211】

（１２３）（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、（３７）（６５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（３０１．１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物１２４を得た。

【0212】

（１２４）（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（５４．７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体１２５を得た。

【0213】

（１２５）（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）と、アクリル酸（３３）（１４．１ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０．３８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（９３．１０２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中１．５％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物１２６を得た。MS-ES+407.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 126: 12.24 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d,1H), 7.88 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H0, 3.60 (s, 3H)
■実施例４３：Ｎ−（３−（７−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（１３０）：

【化81】

【0214】

（１２７）（２００ｍｇ、０．４１８４ｍｍｏｌ）と、（８４）（７８．６ｍｇ、０．４１８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２７４．４ｍｇ、０．８３６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．０ｍｇ、０．０２０９２ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、オフホワイトの固体として化合物１２８を得た。

【0215】

（１２８）（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の、メタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（８１．１ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。メタノールを完全に留去した。反応物の残りに水を加えた。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと練和して、オフホワイトの固体１２９を得た。

【0216】

（１２９）（６０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）と、（２）（３３．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４：１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（５０．２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．５ｍｇ、０．０１１７５ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトベッドで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物１３０を得た。MS-ES+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 130: 12.60 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H)

【0217】

表１Ｂ：実施例のリスト

【表1B】

■実施例１３３：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（１３３）：

【化82】

【0218】

（１１７）（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦに溶解した溶液に、ジメチルアミン（３１．２ｍｇ、０．３８８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３８８３ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（１３１）（６４．０７ｍｇ、０．３８８３ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、水で希釈し、水層をクロロホルム中１０％メタノールで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物の化合物１３２を得るために濃縮した。粗生成物１３２を、中性アルミナに通して精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、半白色の固体として化合物を得た。

【0219】

（１３２）（９０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（６８．０５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、中性アルミナを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、半白色の固体として化合物（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（１３３）を得た。MS-ES+481.20, 1HNMR (400MHz, DMSO) 133: 12.29 (s, 1H), 10.44 (s, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.74 (m, 6H)
■実施例１３８：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エナミド（１３８）：

【化83】

【0220】

（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）ボロン酸（１３４）（１００ｍｇ、０．５４３４ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７８）（２５９．２３ｍｇ、０．５４３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（３５６．４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．１７ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物の化合物１３５を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物５−ブロモ−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３５）を得た。

【0221】

５−ブロモ−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３５）（２５０ｍｇ、０．５１２２ｍｍｏｌ）と、（２３）（１４５．９ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（３３６．０３ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．８ｍｇ、０．０２５６１ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物の化合物１３６を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物３−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリン（１３６）を得た。

【0222】

（１３６）（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦに溶解した溶液に、ジメチルアミン（３１．７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６１．５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩（１３１）（６５．３４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、水で希釈し、水層をクロロホルム中１０％メタノールで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、中性アルミナに通して精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、半白色の固体として化合物（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エナミド（１３７）を得た。

【0223】

（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エナミド（１３７）（６０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（５４．１０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、中性アルミナを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、半白色の固体として化合物（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エナミド（１３８）を得た。MS-ES+458.3, ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 11.89 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.23 (d, 3H), 2.18 (s, 6H)
■実施例１４０：Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１４０）：

【化84】

【0224】

（１３４）（１００ｍｇ、０．５４３４ｍｍｏｌ）と、（７８）（２５９．２３ｍｇ、０．５４３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（３５６．４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．１７ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物の化合物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（１３５）を得た。

【0225】

（１３５）（２５０ｍｇ、０．５１２２ｍｍｏｌ）と、（２３）（１４５．９ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（３３６．０３ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．８ｍｇ、０．０２５６１ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（１３６）を得た。

【0226】

（１３６）（１２０ｍｇ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（８０ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、中性アルミナを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、半白色の固体として化合物Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１３９）を得た。

【0227】

（１３９）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応生成物にトリエチルアミン（２４．０３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた。塩化アクリル（２２．１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を反応生成物に滴下し、４時間撹拌した。反応完了後、反応物を水でクエンチし、有機層を分離し、水層を再びＤＣＭで抽出した。化合した有機層をブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通して精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、白色の固体として化合物Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１４０）を得た。MS-ES+ 402.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 140: 11.89 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.42 (m, 3H) , 6.98 (d, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
■実施例１４５：Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１４５）：

【化85】

【0228】

（７８）（５００ｍｇ、１．０４８４ｍｍｏｌ）と、（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１４１）（０．１６３ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（６８７．４ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４２．７ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物の化合物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（１４２）を得た。

【0229】

（１４２）（５００ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）と、（２３）（３１０．９ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（７１５．０４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４４．５ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物の化合物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（１４３）を得た。

【0230】

（１４３）（２００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦに溶解した溶液に、ジメチルアミン（６７．８ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３１．４４ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、及び（１３１）（１３９．９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、水層をクロロホルム中１０％メタノールで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、中性アルミナに通して精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、半白色の固体として化合物（１４４）を得た。

【0231】

（１４４）（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（４７．４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、中性アルミナを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、半白色の固体として化合物（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エナミド（１４５）を得た。MS-ES+428.1, ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 12.14 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.17 (m, 2H) 7.08 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)
■実施例１４８：Ｎ−（３−（３−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１４８）：

【化86】

【0232】

（７８）（５００ｍｇ、１．０４８４ｍｍｏｌ）と、（１４１）（０．１６３ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（６８７．４ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４２．７ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（１４３）を得た。

【0233】

（１４２）（５００ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）と、（２３）（３１０．９ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（７１５．０４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４４．５ｍｇ、０．０５４５５ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（１４３）を得た。

【0234】

（１４３）（２００ｍｇ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物をヘキサンと練和して、半白色の固体（１４７）を得た。

【0235】

（１４７）（１００ｍｇ、０．３１５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応生成物にトリエチルアミン（４４．９ｍｇ、０．４４１４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた。塩化アクリル（４０．９ｍｇ、０．４０９９ｍｍｏｌ）を反応生成物に滴下し、４時間撹拌した。反応完了後、反応物を水でクエンチし、有機層を分離し、水層を再びＤＣＭで抽出した。化合した有機層をブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通して精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、白色の固体として化合物Ｎ−（３−（３−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１４８）を得た。MS-ES+280, ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 12.12 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 2.33(s, 3H)
■実施例１５０：Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１５０）：

【化87】

【0236】

５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１４９）（１００ｍｇ、０．４６７３ｍｍｏｌ）と、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（６４）（９８．５５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール／水溶液に炭酸ナトリウム（１９８ｍｇ、１．８６９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の塩化リチウム（５９．３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９．０３ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物の化合物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物Ｎ−（３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（１５０）を得た。MS-ES+338.9, ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 11.09 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 3.63 (s, 2H)
■実施例１５２：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エナミド（１５２）：

【化88】

【0237】

５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９）（１００ｍｇ、０．４１３９ｍｍｏｌ）と、（２３）（１２４．５ｍｇ、０．５６８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（３１０．１ｍｇ、０．９４７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．８８ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリン（２４）を得た。

【0238】

３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリン（２４）（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦに溶解した溶液に、ジエチルアミン（７１．４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３１．１９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（１３１）（１０３．８ｍｇ、０．６２９２ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、水層をクロロホルム中１０％メタノールで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、中性アルミナを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、半白色の固体として化合物（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）ブタ−２−エナミド（１５２）を得た。MS-ES+334.9, ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 11.35 (s, 1H), 10.14 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.29, (d, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.05 (d, 2H) , 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 6H)
■実施例５１：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（１５３）：

【化89】

【0239】

（１７）（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）と、（２３）（１１４．７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（２８６．０１ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．７ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（４６）を得た。

【0240】

（４６）（１００ｍｇ、０．４１４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦに溶解した溶液に、ジエチルアミン（６６．２ｍｇ、０．８２８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２８．４５ｍｇ、０．８２８４ｍｍｏｌ）を加え、つづいて、ＡＳ−２１４３（９５．０７ｍｇ、０．５７５９ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、水層をクロロホルム中１０％メタノールで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、中性アルミナを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、半白色の固体として化合物（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（１５３）を得た。MS-ES+354.8 , ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 12.08 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.18 (s, 6H)
■実施例１５５：（Ｅ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−２−メチルアクリルアミド（１５５）：

【化90】

【0241】

（１０６）（２００ｍｇ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物をヘキサンと練和して、半白色の固体（１０７）を得た。

【0242】

（１０７）（１００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）と、（１５４）（８．６ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１２０．７ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（３７３．５ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物（Ｅ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−２−メチルアクリルアミド（１５５）を得た。MS-ES+498.20, ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 12.2 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20 (s, 1d), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.3 ( m, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.0 (s, 3H)
■実施例１５６：（Ｅ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）４−フルオロフェニル）−２−メチルアクリルアミド（１５６）：

【化91】

【0243】

（１１７）（２００ｍｇ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物をヘキサンと練和して、半白色の固体（１１８）を得た。

【0244】

（１１８）（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）と、（１５４）（９０．３ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５８．７ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１８１．７ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物（Ｅ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）４−フルオロフェニル）−２−メチルアクリルアミド（１５６）を得た。MS-ES+515.20, ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.65(m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.1 (s, 3H)
■実施例５４：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−２，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド（１５８）：

【化92】

【0245】

（１０６）（２００ｍｇ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物をヘキサンと練和して、半白色の固体（１０７）を得た。

【0246】

（１０７）（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（１５７）（５２．３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６０．２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１８６．３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、薄黄色の固体として化合物（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−２，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド（１５８）を得た。MS-ES+486.19, ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.6 (s, 1H), 8.31 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.3 (s, 9H)
■実施例１５９：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド（１５９）：

【化93】

【0247】

（１１７）（２００ｍｇ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物をヘキサンと練和して、半白色の固体（１１８）を得た。

【0248】

（１１８）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（１５７）（５０．１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５５．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（１７８．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、薄黄色の固体として化合物（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，４，４−トリメチルペンタ−２−エナミド（１５９）を得た。MS-ES+504.18, ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.547 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H), 8.001(s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.3 (s, 9H)
■実施例１６４：（Ｅ）−３−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチルアクリルアミド（１６４）：

【化94】

【0249】

（８５）（２５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）と、（１６０）（１６７．６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（３３３．２ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．７ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（１６１）を得た。

【0250】

（１６１）（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチルアクリルアミド（１６２）（１１０．２ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２０．６ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．７ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（Ｅ）−３−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチルアクリルアミド（１６３）を得た。

【0251】

（１６３）（４０ｍｇ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（２０ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物をヘキサンと練和して、半白色の固体（Ｅ）−３−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチルアクリルアミド（１６４）を得た。MS-ES+486.19, ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.6 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H) 7.44 (s, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.8(m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.116 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
■実施例１６８：Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリルアミド（１６８）：

【化95】

【0252】

撹拌された（８５）（２５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にビス（ピナコラト）ジボラン（２５７．９ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に酢酸カリウム（９９．６ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加え、脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（１７．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールして１００℃に２時間加熱した。反応完了後、反応物を冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。有機層を冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物をヘキサンと練和して、黒色の固体１２３を得た。固体を精製せずに次のステップに用いた。

【0253】

（１２３）（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン（１６５）（１１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）を反応物に追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１２％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体として化合物（１６６）を得た。

【0254】

（１６６）（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、メタノール（７ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（６３．３ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に一晩加熱し、メタノールを完全に留去して水で希釈した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物をヘキサンと練和して、半白色の固体（１６７）を得た。

【0255】

（１６７）（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応生成物にトリエチルアミン（１９．７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた。塩化アクリル（１４６）（１４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を反応生成物に滴下し、４時間撹拌した。反応完了後、反応物を水でクエンチし、有機層を分離し、水層を再びＤＣＭで抽出した。化合した有機層をブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通して精製した。クロロホルム中２％のメタノールで溶出し、白色の固体として化合物Ｎ−（３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリルアミド（１６８）を得た。MS-ES- 436, ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 8.46 (d, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.45 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 2.09 (m, 3H)

【0256】

［追加実施例］
［生体外阻害分析評価］
手順：試験化合物又はスタウロスポリンの存在下又は不存在下で、酵素を反応バッファ内の基質ペプチドと培養した。全ての追加は氷上で実行され、更にＡＴＰ混合物を追加した。ウェルをＥｐｐｅｎｄｏｒｆｆプレートシェイカーで均一に混合し、３０℃で２０分間培養し、３％リン酸を５μＬ加えることにより停止した。０．８％リン酸を追加することにより体積を１００ｍＬに増やし、７０％エタノール及び水で予備平衡化したＰＣフィルターマット（ミリポア）に移した。プレートを０．８％リン酸１００μＬで３回洗浄し、６０℃で１時間乾燥した。１００μＬのシンチレーション液をそれぞれのウェルに追加し、パーキンエルマー社のＴＯＰＣＯＵＮＴベータカウンターで計測した。データ分析は、それぞれの標準、ネガティブコントロール、ポジティブコントロール（酵素コントロール）、及びサンプルについて、デュプリケートのトップカウント読み取り値を平均し、それぞれの読み取り値からネガティブコントロールの平均を減じて、補正値を算出することにより実行された。バリデーションＥＣ_５０曲線は、ｘ軸のスタウロスポリンのＬｏｇ濃度（ｎＭ）に対するそれぞれのスタウロスポリン濃度についてのＣＰＭをＹ軸にプロットすることにより生成され、点を結ぶ曲線の最良の近似曲線を得た。
阻害率％＝（（酵素コントロール−処理された化合物）／酵素コントロール）×１００

【0257】

複製間の変動係数（％ＣＶ）：複製間の変動係数％ＣＶは、概ね放射計測実験の許容範囲内であった。Ｚ'値評価：Ｚ'因子の値は、ＩＴＫについて０．８であり、その他について０．９であった。

【0258】

全ての化合物は、１００μＭで開始する３倍連続希釈により、１０投与ＩＣ_５０モードで試験された。コントロール化合物スタウロスポリンは、２０μＭで開始する３倍連続希釈により、１０投与ＩＣ_５０で試験された。反応は、ＩＴＫ、ＪＡＫ３、及び他のＴＥＣ、及びヤーヌスキナーゼファミリーについて１０μＭのＡＴＰで実行された。本発明の特定の実施例のＩＴＫ阻害及びＪＡＫ３阻害の結果を下記の表３に示す。
［表３］試験した化合物及び対応するＩＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼのリスト

【表3】

［表３Ｂ］試験した化合物及び対応するＩＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼのリスト

【表3B】

【0259】

［プロテインキナーゼ選択性プロファイラー］
選択された化合物を、４４２のプロテインキナーゼに対して、０．５〜１μＭの濃度で、単一投与デュプリケートモードで試験した。コントロール化合物は、２０μＭから開始する３倍連続希釈により、１０投与ＩＣ_５０モードで試験した。反応は、１０μＭのＡＴＰで実行した。データページは、未加工データ、酵素活性度（ＤＭＳＯコントロールに対する％）、及びカーブフィットを含む。

【0260】

［生体内モデル実験］
［薬物動態］
本発明のいくつかの化合物の生物学的利用能及び薬物動態を、Sprague Dawleyラットのオスで調査した。全部で６匹のオスのラットが本実験で使用された。実験は、シリアルサンプリングによる並行試験（ｎ＝３）を用いて実行した。

【0261】

投与製剤は当日に調整した。血液サンプルは、投与後０．０８３（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後に採取した。それぞれの時点で、約０．２ｍＬの血液をそれぞれのカニューレ処置したラットの頸静脈から採取し、血液１ｍＬにつき２０μＬの２００ｍＭのＫ２ＥＤＴＡを含む予めラベルを付けた微量遠心管に移した。血液サンプルの採取後、同体積のヘパリン生理食塩水をラットの頸静脈に注入した。血液サンプルを４±２℃、５０００ｇで５分間遠心分離した。血漿を３０分のスケジュールされた時間内に分離し、生物学的分析まで−６０℃未満で保存した。選択された試験実施例の血漿サンプルを、目的に適した液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いて、定量化の下限２．２１ｎｇ／ｍＬで分析した。選択された実施例の薬物動態学的パラメータを、認証されたWinNonlinソフトウェア（バージョン５．２）のノンコンパートメント分析ツールを用いて算出した。

【0262】

オスのSprague Dawleyラットに対する７つの溶液の静脈内ボーラス投与及び経口強制投与の後の薬物動態学的パラメータ（平均値±標準偏差；ｎ＝３）を表４に示す。

【表4】

【0263】

［ＪＡＫ３及びＩＴＫの設計戦略及び構造モデリング］
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンのシリーズの化合物及びその類似体のシリーズを、ＪＡＫ３及びＩＴＫのＸ線結晶構造モデルを用いて設計した。３次元プロファイルスコアに基づいて、ＰＤＢデータベースのＪＡＫ３（３ＺＥＰ）及びＩＴＫ（３ＭＪ２）から構造テンプレートを選択した。３次元プロファイルを確認するためにいくつかのモデルを構築して精緻化し、ＦＩＥＬＤＳ技術により、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの化合物のシリーズを発見し、権利主張することに成功した。

【0264】

［ＪＡＫ３、ＩＴＫの生化学的阻害］
表３Ｂに示した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物及び類似体を合成し、１００μＭから開始する３倍連続希釈により、１０投与ＩＣ_５０モードで試験した。反応は、ＪＡＫ３及びＩＴＫについて、１０μＭのＡＴＰで実行した。化合物５、７、８、１６、１９−３３、４８−５１、５７−６０、６６、７５、７７−９２、及び１３３−１５３は、ＪＡＫ３及びＩＴＫのそれぞれに対して、生化学的ＩＣ_５０＝０．１〜１μＭを示した。選択された類似体のＩＣ_５０データを表５に示す（空欄は阻害されなかったことを示す）。

【0265】

【表5】

【0266】

［ＪＡＫ３の競合的結合試験］

【0267】

結合定数（Ｋｄｓ）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズ：表５）は、標準的な用量反応曲線により、ヒルの式：反応＝バックグラウンド＋シグナル−バックグラウンド １＋（Ｋｄ^{Hill Slope}／用量^{Hill Slope}）を用いて算出した。Hill Slopeは−１に設定し、曲線はLevenberg-Marquardtアルゴリズムによる非線形最小二乗法を用いてフィッティングした。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズ

【0268】

【表6】

【0269】

［プロテインキナーゼ選択性プロファイラー］

【0270】

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンのシリーズの化合物の選択性：選択されたいくつかの阻害剤及び４５６のヒトキナーゼの間の相互作用を量的に測定するための活性部位指向競合結合試験を使用する「The KINOMEscan（登録商標）」スクリーニングプラットフォームを用いて、生体外プロファイリングをDiscoveRxで実行した。Kinomeの木表現は、TREEspot相互作用マップを用いて生成された。阻害剤１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、０．５μＭの単一投与デュプリケートモードで試験した。反応は１０μＭのＡＴＰで実行した。データページは、未加工データ、酵素活性度（ＤＭＳＯコントロールに対する％）、及びカーブフィットを含む。阻害剤は高度に選択性のあるＪＡＫ３阻害剤であることが分かった。選択性プロファイルはターゲットプロファイルと一致した。Kinomeマップツリー上でラベルされたＺＡＫ（ＭＡＰＫカスケードの上流）、ＣＤＫ１１、及びＣＤＫ８キナーゼのＩＣ_５０は、０．５〜１μＭ阻害以上の活性を有した。

【0271】

［ヤーヌス及びＴＥＣキナーゼの選択性］

【0272】

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、及び５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンのシリーズの化合物は、活性がそれぞれ３０及び２５ｎＭであったＢＭＸ及びＴＸＫを除いて、ヤーヌス及びＴＥＣファミリーのキナーゼに対して１００倍以上の選択性を示した。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのクラスの化合物に関するデータを表７に要約する（空欄は、阻害されなかったことを示す）。

【0273】

表７：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのクラスのヤーヌス及びＴＥＣキナーゼ選択性

【表7】

【0274】

［細胞プロファイリング］

【0275】

SelectScreen（登録商標）（１０点滴定阻害結果）セルベースの経路プロファイリングは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びＣＰ−６９０５５０／トファシチニブ（表８）がＩＬ−４誘発ＳＴＡＴ６リン酸化を７７及び６１ｎＭのＩＣ_５０で効果的に阻害するという生化学的効能を更に支持する。ＮＦＡＴ／Ｔ細胞受容体の活性がＩＴＫ阻害に直接関係する、ＩＬ−６、ＩＦＮ−ｇ、及びＥＰＯアッセイにおける１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの低いｍＭ阻害は、他のヤーヌスに対するＪＡＫ３選択性を示す。更に、ＨＴＲＦを用いて、ＣＤ４＋ Ｔ細胞から放出されたＩＬ−２及びＩＬ−６に対する１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの活性を実行した。トファシチニブは１．２μＭのＩＬ−２阻害活性を有するが、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズは、標準的なＢＭＳ５０９７４４（０．３５μＭ）と比較して、同程度又は低い、ＣＤ４＋ Ｔ細胞から放出されたＩＬ−２及びＩＬ−６（０．６及び２．８０μＭ）の阻害を示した。これらの結果は、更に、ＩＴＫ阻害に対する１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの活性を支持する。

【0276】

【表8】

【0277】

ＰＬＣ-γ１阻害−カルシウム流出（FLIPER）アッセイ：共有結合性ＩＴＫ阻害の薬力学的効果を測定するために、Ｔ細胞を様々な回数で刺激し、その後のＩＴＫ阻害及びＰＬＣγ１のリン酸化を測定した。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物は、ＰＬＣγ１が媒介する、ＴＣＲエンゲージメントを介してＣＤ４＋ Ｔ細胞から放出されるカルシウムの阻害剤であることが発見された（細胞ＩＴＫ阻害）。これは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物のＩＣ５０が６３０ｎＭであることからも確証された。

【0278】

ＩＴＫ：Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）経路は、ＮＦＡＴ細胞プロファイリングアッセイが実行されたときに、非常に効果を受ける。ここで、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズは１７６ｎＭのＩＣ_５０で阻害され、トファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０）は１０ｕＭ以上であった。このデータは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズのＩＴＫ阻害メカニズムのための直接の読み出しである。さらに、ＰＬＣリン酸化データはＩＴＫの薬理学を更に支持する。

【0279】

［オスのＢＡＬＢ／ｃマウスにおける抗ＣＤ３ｅ抗体誘導性ＣＤ４＋ Ｔ細胞サイトカイン−ＩＬ−２、ＩＬ−４、及びＩＦＮ−γの産生の阻害に対する１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物の効能］

【0280】

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物のマウスのＩＬ−２、ＩＬ−４、及びＩＦＮ−γ：６０ｍｇ／Ｋｇが非常に有効である。ネガティブコントロール動物に比較して、ポジティブコントロール動物の血清においてＩＬ−２、ＩＬ−４、及びＩＦＮ−γ（Ｐ＜０．００１）の顕著な増加が見られた。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物は、ポジティブコントロールに比較して、投与に使用したとき、血清のＩＬ−２、ＩＬ−４、及びＩＦＮ−γを顕著に減少させない。しかし、６０ｍｇ／Ｋｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物の投与により、ＩＦＮ−γの生産は顕著に低減された。参照化合物ＣＰ−６９０５５０は、抗体治療後１．５時間で、血清中のＩＬ−２、ＩＬ−４、及びＩＦＮ−γの顕著な減少を示した。デキサメタゾンは、抗体治療後１．５時間で、血清中のＩＬ−２、ＩＬ−４、及びＩＦＮ−γの顕著な減少を示した。

【0281】

［ＩＩ型コラーゲン関節炎を誘発されたDBA/1OlaHsdマウスに１１日間１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物を１日２回経口投与した効果］

【0282】

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物を、塩ではない形態に対して４倍高い溶解度のために、１日２回投与実験において投与した。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物の１００ｍｇ／Ｋｇの投与により、臨床的兆候はなく、良好な耐性を示した。６０ｍｇ／Ｋｇのトファシチニブの投与により、１日目から体重が変化した。これはトファシチニブについて推奨される最も高い投与量であり、溶解度の問題により６０ｍｇ以上の投与はできない。一般に、体重は効能を直接反映し、治療効果が高いほど体重（ｂｗ）の減少は小さくなる。明白な毒性の場合は、これは真実ではない。したがって、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物を１００ｍｇ／ｋｇ投与したグループにおける体重の増加は、向上した効能（期間中、動物はより動くことができ、より正常な食欲と、より正常な水の消費量を示した）、足の関節炎のスコア（膨張、浮腫、及び足の体積）の減少による１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物の効能の反映である。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物の有効性（８４％）のために、炎症性反応の抑制に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物に対する継続的な曝露は必要ではないことが、マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎から論証された。トファシチニブの場合、９７％の有効性を有することは重要であるが、トファシチニブで治療されたマウスは全ての生体実験において発熱したことから、明らかに９０％以上の免疫抑制が確認された。このような兆候は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物では観察されなかった。

【0283】

我々が実行した、確立した／長期のＣＩＡモデル研究であるＣＩＳ研究において、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのシリーズの化合物は、トファシチニブに対して同程度又はより高い効能を示し、悪影響は見られなかった。