特許 6285440 融合二環式スルファモイル誘導体並びにＢ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6285440

(24)【登録日】2018年2月9日

(45)【発行日】2018年2月28日

(54)【発明の名称】融合二環式スルファモイル誘導体並びにＢ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/56 20060101AFI20180215BHJP

   C07D 261/20 20060101ALI20180215BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20180215BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20180215BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20180215BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20180215BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20180215BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20180215BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/56 FCSP

   C07D261/20

   C07D405/12

   C07D471/04 108X

   C07D471/04 101

   A61K31/416

   A61K31/423

   A61K31/437

   A61P31/20

   A61P1/16

【請求項の数】12

【全頁数】36

(21)【出願番号】特願2015-529004(P2015-529004)

(86)(22)【出願日】2013年8月28日

(65)【公表番号】特表2015-531772(P2015-531772A)

(43)【公表日】2015年11月5日

(86)【国際出願番号】EP2013067814

(87)【国際公開番号】WO2014033167

(87)【国際公開日】20140306

【審査請求日】2016年8月24日

(31)【優先権主張番号】12182078.1

(32)【優先日】2012年8月28日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】510020022

【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンディック，コーエン

(72)【発明者】

【氏名】ヴェルシューレン，ウィム，ガストン

(72)【発明者】

【氏名】ラボイソン，ピエール，ジーン−マリー，ベルナルド

【審査官】 齋藤 光介

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第０３／００２５１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０６１８５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Weber, O. et al.，Antiviral Research，２００２年，vol.54，p.69-78

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型
（式中、
Ａは、Ｎ、Ｃ若しくはＯを表し；
Ｂは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ｄは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ｅは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ａ及びＥがＮ又はＣのいずれかである場合、これらは、可能な場合Ｒ_４により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、ベンジル、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又は３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ若しくはＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１、Ｒ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員飽和環を形成し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシを表すか、又はＡ若しくはＥがＣと等しい場合、Ｒ_４は、上記以外にハロゲンであってもよく；
Ｒ_５は、水素若しくはハロゲンを表し；
Ｒ_６は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている）、
又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項2】

Ｒ_２が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６又はＣ_４〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており、また、Ｒ_６が、Ｃ_４〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項3】

少なくとも１つのＲ_３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項4】

式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）

【化2】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１〜３のいずれか１項と同様に定義される）の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項5】

Ｒ_２が、Ｃ_５−シクロアルキル又はＣ_６−シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項6】

少なくとも１つのＲ_３が、フルオル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルから独立に選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項7】

Ｒ_１が、水素又はメチルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項8】

Ｒ_４が、水素を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【請求項9】

以下の表から選択される化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【請求項10】

請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項11】

哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療での使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

（ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害薬とを、ＨＢＶ感染の治療に際して同時、個別若しくは逐次使用するための併用製剤として含む製品。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）科のエンベロープウイルスで、部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルス（ヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））である。そのゲノムは、４つの重複するリーディングフレーム：プレコア／コア遺伝子；ポリメラーゼ遺伝子；３つのエンベロープタンパク質をコードするＬ、Ｍ及びＳ遺伝子；並びにＸ遺伝子を含む。

【0002】

感染すると、部分的二本鎖ＤＮＡゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスｍＲＮＡが転写される。いったんキャプシドが形成されたら、コアタンパク質及びＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）が、逆転写のための鋳型の役割を果たし、ヌクレオキャプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。

【0003】

ＨＢＶは、アジア及びアフリカの一部で伝染病を引き起こしており、中国において流行している。ＨＢＶは、世界中で２０億人に感染し、そのうち約３億５千万人が、慢性感染を発症している。このウイルスは、Ｂ型肝炎の原因であり、慢性感染は、硬変及び肝細胞癌の発症の極めて高いリスクと相関している。

【0004】

Ｂ型肝炎の伝播は、感染血液又は体液にさらされることによって起こるが、ウイルスのＤＮＡは、血清中に高力価のＤＮＡを有する慢性保菌者の唾液、涙、及び尿中に検出されている。

【0005】

有効で、しかも耐用性が良好なワクチンは存在するが、直接治療の選択肢は、現在のところインターフェロンと、次の抗ウイルス薬：テノフォビル、ラミブジン、アデフォビル、エンテカビル及びテレビブジンに限定されている。

【0006】

ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養物及び動物モデルにおいてＨＢＶ阻害薬の１クラスとして同定された（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。

【0007】

さらに、２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレット、及び２０１３年７月２７日に公開された国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットは、ＨＢＶに対して活性のスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。

【0008】

ＨＢＶ直接抗ウイルス薬が直面し得る問題としては、毒性、突然変異誘発性、選択性の乏しさ、低い有効性、低い生物学的利用能及び合成の難しさが挙げられる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

これら問題点の少なくとも１つを解消することができる別のＨＢＶ阻害薬が求められる。

【課題を解決するための手段】

【0010】

一態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

により表すことができる化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供し、
式中、
Ａは、Ｎ、Ｃ若しくはＯを表し；
Ｂは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ｄは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ｅは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ａ及びＥがＮ又はＣのいずれかである場合、これらは、任意選択で、Ｒ_４により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、ベンジル、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又は３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ若しくはＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１、Ｒ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員飽和環を形成し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシを表すか、又はＡ若しくはＥがＣと等しい場合、Ｒ_４は、上記以外にハロゲンであってもよく；
Ｒ_５は、水素若しくはハロゲンを表し；
Ｒ_６は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0011】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。

【0012】

本発明はまた、薬剤、好ましくは哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いるための式（Ｉ）の化合物にも関する。

【0013】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、別のＨＢＶ阻害薬との併用に関する。

【0014】

定義
基又は基の一部としての「Ｃ_１〜３アルキル」又は「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」という用語は、式：Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１のヒドロカルボニルラジカルを指し、式中、ｎは、１〜３の数である。Ｃ_１〜３アルキルが、別のラジカルと結合している場合、これは、式：Ｃ_ｎＨ_２ｎを指す。Ｃ_１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは、１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ_１〜３アルキルとしては、１〜３個の炭素原子を含む、全ての直鎖、又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルなどを含む。

【0015】

基又は基の一部としての「Ｃ_１〜３アルキルオキシ」という用語は、式：ＯＲ^ｃを有するラジカルを指し、式中、Ｒ^ｃは、Ｃ_１〜３アルキルである。好適なＣ_１〜３アルキルオキシの非限定的例としては、メチルオキシ（また、メトキシ）、エチルオキシ（また、エトキシ）、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが挙げられる。

【0016】

本明細書で用いる場合、「３〜７員飽和環」という用語は、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称である。

【0017】

このような飽和環は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択されるヘテロ原子により置換されるように、任意選択で１個又は複数のヘテロ原子を含む。例としては、オキセタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル及びピロリジニルが挙げられる。

【0018】

本明細書で用いる場合、

【化2】

は、少なくともＢ、Ｄ若しくはＥが、窒素により、又はＡがＮ若しくはＯにより置換されるように、任意選択で１個又は複数のヘテロ原子を含む融合二環式基を意味する（（ヘテロ−）アリール）。表示する（ヘテロ−）アリール基は、ある程度の芳香族性を有するだけでよい。例示的な（ヘテロ−）アリール基としては、限定しないが、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、インダゾール、イミダゾピリジン及びベンズイソキサゾールが挙げられる。好ましいのは、ベンズイソキサゾール及びインダゾールである。

【0019】

各種複素環の様々な異性体が、本明細書全体を通して用いられる定義の範囲に存在し得ることは留意すべきである。例えば、ピロリルは、１Ｈ−ピロリル又は２Ｈ−ピロリルのいずれであってもよい。

【0020】

ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。

【0021】

また、この定義に用いられる任意の分子部分におけるラジカルの位置は、化学的に安定である限りにおいて、当該部分のどこであってもよいことにも留意すべきである。例えば、ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含み；ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを含む。

【0022】

いずれかの構成要素に何らかの変数（例えば、ハロゲン又はＣ_１〜４アルキル）が２回以上起こる場合、各々の定義は独立している。

【0023】

治療用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが、薬学的又は生理学的に許容される塩である。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩を、例えば、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の調製又は精製に用いてよい場合もある。薬学的に許容されるか、又はされないかにかかわらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。

【0024】

本発明の化合物が形成することのできる薬学的又は生理学に許容される付加塩形態は、適切な酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸若しくは臭化水素酸）；硫酸；ヘミ硫酸、硝酸；リン酸及びこれらに類する酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイン酸及びこれらに類する酸などの有機酸を用いて、好都合に調製することができる。

【0025】

これとは逆に、前記酸付加塩形態は、適切な塩基を用いた処理により、遊離塩基形態に変換することもできる。

【0026】

「塩」という用語はまた、本発明の化合物が形成することのできる水和物及び溶媒付加形態も含む。このような形態の例として、例えば、水和物、アルコラートなどがある。

【0027】

本化合物は、その互変異性型で存在してもよく、例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性型は、イミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性型は、本明細書には構造式で明示していないが、本発明の範囲に含まれるものとする。

【0028】

本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、前文で用いたように、本発明の化合物が有し得るあらゆる可能な化合物を定義し、これらは、同じシーケンスの結合により結合されている同じ原子から構成されるが、交換可能ではない異なる３次元構造を有する。特に記載又は指示のない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が有し得るあらゆる可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造のあらゆるジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含み得る。本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、純粋な形態又は互いの混合物のいずれも、本発明の範囲に包含されるものとする。

【0029】

本明細書に記載する純粋な立体異性型及び中間体は、前記化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマー若しくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、少なくとも８０％（すなわち、１異性体が最低９０％で、考えられる他の異性体が最大１０％）の立体異性体過剰率から１００％（すなわち、１異性体が１００％で、他の異性体は全く含まない）の立体異性体過剰率までを有する化合物又は中間体、より具体的には、９０％〜１００％までの立体異性体過剰率、さらに具体的には、９４％〜１００％までの立体異性体過剰率、とりわけ、９７％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解すべきであるが、その場合、該当する混合物の、それぞれエナンチオマー過剰率、及びジアステレオマー過剰率に関して述べるものとする。

【0030】

本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性型は、当分野で公知の方法を用いて得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸又は塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により、互いに分離することができる。その例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸がある。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術により分離してもよい。前記の純粋な立体異性型は、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発材料の対応する純粋な立体異性型から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が要望される場合、立体特異的な調製方法により、前記化合物を合成する。これらの方法は、有利には、エナンチオマーとして純粋な出発材料を使用する。

【0031】

式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法により個別に取得することができる。有利に用いることができる好適な物理的分離は、例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィーである。

【0032】

本発明はまた、本化合物に存在する原子のあらゆるイソ型を包含することも意図する。同位体は、原子番号は同じだが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムがある。炭素の同位体としては、Ｃ−１３及びＣ−１４がある。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本明細書で用いられる場合は必ず、「式（Ｉ）の化合物」

【化3】

という用語、若しくは「本化合物」又は類似の用語は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−ＩＩ）の化合物、それらの塩、立体異性型及びラセミ混合物又は任意のサブグループを含むものとする。

【0034】

本発明によれば、式（Ｉ）において、
Ａは、Ｎ、Ｃ若しくはＯを表し；
Ｂは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ｄは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ｅは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ａ及びＥが、Ｎ又はＣのいずれかである場合、これらは任意選択で、Ｒ_４により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、ベンジル、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又は３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ若しくはＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１、Ｒ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員飽和環を形成し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシを表すか、又はＡ若しくはＥがＣと等しい場合、Ｒ_４は、上記以外にハロゲンであってもよく；
Ｒ_５は、水素若しくはハロゲンを表し；
Ｒ_６は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0035】

本発明の第１の実施形態において、Ｒ_４は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシを表すか、又はＡ若しくはＥがＣと等しい場合、Ｒ_４は、上記以外にハロゲンであってもよい。

【0036】

本発明の一実施形態において、Ｒ_１は、水素又はメチルを表す。本発明の第２の実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、又はＣ_４〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
また、ここで、Ｒ_６は、Ｃ_４〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0037】

第３の実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_４〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。また別の実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_５−シクロアルキル又はＣ_６−シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。

【0038】

別の実施形態において、Ｒ_３は、フルオル（Ｆｌｕｏｒ）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルを表す。好ましくは、少なくとも１つのＲ_３が、メチル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表す。別の実施形態では、１つのＲ_３が、メチル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表し、他方のＲ_３が、フルオル、又は水素を表す。

【0039】

好ましくは、Ｒ_４は、水素を表す。

【0040】

好ましい実施形態において、化合物は、式（Ｉ−Ｉ）又は（Ｉ−ＩＩ）

【化4】

により表され、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、前述と同様に定義される。

【0041】

副次的又は好ましい実施形態のいずれかのさらなる組合せも、本発明の範囲内にあると考えられる。

【0042】

最も好ましいものは、表１に示す化合物である。

【0043】

別の態様では、本発明は、治療又は予防有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明に関して、予防有効量とは、感染する危険性のある被験者において、ＨＢＶ感染を予防するのに十分な量である。本発明に関して、治療有効量とは、感染患者において、ＨＢＶ感染を安定化させる、ＨＢＶ感染を軽減する、又はＨＢＶ感染を根治するのに十分な量である。また別の態様では、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物を調製する方法に関し、この方法は、薬学的に許容される担体と、治療又は予防有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を密に混合することを含む。

【0044】

従って、本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための様々な医薬形態に製剤化してよい。好適な組成物として、全身投与薬のために通常使用される全ての組成物が挙げられる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、任意選択で付加塩形態をした有効量の特定の化合物を薬学的に許容される担体と密な混合物として併用するが、この担体は、投与に要望される製剤の形態に応じて多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口、直腸、経皮投与、又は非経口注射に好適な単位剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する場合、常用の医薬媒体のどれを用いてもよく、このようなものとして、例えば、懸濁液、シロップ、エレキシル、乳剤及び溶液のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコールなど；又は粉末、丸薬、カプセル、及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体が挙げられる。投与しやすさの点から、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体の医薬担体が使用される。非経口組成物の場合には、担体は、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば、溶解性を高めるための他の成分を含有してもよい。例えば、注射液は、食塩水、グルコース液又は食塩水とグルコース液の混合物を含む担体と一緒に調製することができる。また、注射懸濁液を調製することも可能であり、その場合、適切な液体担体、懸濁液などを使用してよい。さらに、使用の直前に液体製剤に変換するための固体剤形も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意選択で、透過増強剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、任意選択で、わずかな割合で任意の種類の好適な添加剤と組み合わせてもよく、こうした添加剤は、皮膚に有意な有害作用を引き起こさない。本発明の化合物はまた、いずれか公知の送達装置を用いて、溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態での経口吸入又は通気により投与することも可能である。

【0045】

投与しやすさ及び投薬の均一性のために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化するのが特に有利である。本明細書で用いる単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と連携して、目的とする治療効果を生み出すように計算された所定量の活性成分を含む。このような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤若しくは糖衣錠を含む）、カプセル、丸薬、座薬、丸薬、散在分包、ウエハース、注射液又は懸濁液など、並びにこれらを複数に分割したものが挙げられる。

【0046】

式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ複製周期の阻害薬として活性であり、ＨＢＶ感染又はＨＢＶに関連する疾患の治療及び予防に用いることができる。後者には、進行性肝線維症、炎症及び壊死が含まれ、これらは、硬化、末期肝疾患、及び肝細胞癌を招く。

【0047】

その抗ウイルス性、特に抗ＨＢＶ性により、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループは、ＨＢＶ複製周期の阻害、特にＨＢＶに感染した温血動物、とりわけヒトの治療において、並びにＨＢＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＢＶに感染した、又はＨＢＶ感染の危険性がある温血動物、とりわけヒトを治療する方法に関し、前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0048】

従って、本明細書に記載のように、式（Ｉ）の化合物は、薬剤、特に、ＨＢＶ感染を治療又は予防する薬剤として用いることができる。薬剤としての前記使用、又は治療の方法は、ＨＢＶに感染した被験者又はＨＢＶ感染が疑われる被験者に対する、ＨＢＶ感染に関連する病状を除去するのに有効な量又はＨＢＶ感染を予防するのに有効な量の全身投与を含む。

【0049】

本発明は、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための薬剤の製造における本化合物の使用にも関する。

【0050】

一般に、抗ウイルスに有効な１日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）であると考えられる。１日を通して適切な間隔で、２、３、４以上の部分量として必要な用量を投与するのが好適な場合もある。前記部分量は、例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、又は約１〜約３００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、又は約２〜約５０ｍｇの活性成分を含む単位剤形として製剤化してもよい。

【0051】

本発明はまた、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、他の抗ＨＢＶ薬の併用にも関する。「併用」という用語は、（ａ）前述した式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）ＨＢＶ感染を治療することができる少なくとも１種の他の化合物（本明細書では抗ＨＢＶ薬と呼ぶ）とを含む製薬又はキットに関し、これらは、ＨＢＶ感染の治療における同時、個別若しくは逐次使用のための併用製剤として含まれる。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも１種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも２種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも３種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも４種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。

【0052】

既に周知の抗ＨＢＶ薬、例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペギル化インターフェロン−α、３ＴＣ、アデフォビル又はこれらの組合せと、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループとの併用を併用療法の薬剤として使用することができる。

【実施例】

【0053】

一般的合成方法
一般的合成：
一般式（Ｉａ）の化合物（Ｅが窒素であり、Ｂ及びＤが炭素であり、Ａが窒素又は炭素である化合物Ｉ、スキーム１）をスキーム１に示すように合成することができる。５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸誘導体ＩＩを構造ＩＩＩのアミンとカップリングすることにより、スルホンアミドＩＶが得られる。例えば、ＤＭＦ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような有機塩基の存在下でＨＡＴＵを用いることによる、カルボン酸ＩＶ及びアニリンＶ同士のアミド形成によって、化合物ＶＩが得られる。チオアミドＶＩＩは、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）のようなチオール化剤とＶＩの反応により得ることができる。最後に、化合物ＶＩＩを、Ａが酸素の場合にはＮＨ_２ＯＨと、又はＡが窒素の場合にはＮＨ_２ＮＨ_２と、比較的高温（例えば、ＤＭＳＯ中で１２０℃〜１５０℃）で反応させることにより、化合物Ｉａを取得する。

【化5】

【化6】

【0054】

あるいは、一般式（Ｉａ）の化合物の合成のために、スキーム２に記載する経路を用いることもできる。化合物ＶＩＩＩは、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、化合物ＩＸを得ることができ、これを、例えば、化合物ＸにおいてＡがＮＨと等しい場合、１１０℃で、ｉＰｒＯＨ中のヒドラジンを用いることにより、式Ｘの化合物に環化する。例えば、ボロン酸ＸＩを用いた銅触媒のカップリングにより、化合物Ｘを一般式（Ｉａ）の化合物にさらに変換することができる。

【化7】

【0055】

スキーム３は、一般式（Ｉｂ）の化合物の一般的合成を示す。化合物ＸＩＩをチオイソシアネートＸＩＩＩと反応させ、形成された中間体を、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルメタンジイミン又は２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物の影響下で、一般式（Ｉｂ）の化合物に環化することにより。一般式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの化合物は、スキーム４に示すように、また化合物１７、１８及び１９の合成で例示するように調製することができる。

【化8】

【0056】

実験：
ＬＣＭＳ条件：
方法Ａ：一般：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：２分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０１［９０／１０］〜０．９［２０／８０］〜１．５［２０／８０］〜１．５１［９０／１０］；流量：１．２ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ。

【0057】

方法Ｂ：一般：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］〜８．０［９０／１０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ、５μｍ。

【0058】

方法Ｃ：一般：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［７０／３０］〜０．８［７０／３０］〜４［１０／９０］〜７．５［１０／９０］〜８．０［７０／３０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃ ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ、５μｍ。

【0059】

方法Ｄ：一般：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［４０／６０］〜８．０［１００／０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ、５μｍ。

【0060】

方法Ｅ：一般：移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］〜９．５［９０／１０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ。

【0061】

方法Ｆ：カラムヒータ（５５℃に設定）を備えるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて、ＬＣ測定を実施した。逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、流量０．８ｍＬ／分のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（Ａ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル９５／５中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて、２．１分で１００％Ａ及び０％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂへ、続いて、０．９分で０％Ａ及び１００％Ｂへ、次に０．５分で５％Ａ及び９５％Ｂへと勾配状態を実施した。１μｌの注入量を用いた。コーン（Ｃｏｎｅ）電圧は、正のイオン化モードの場合３０Ｖであり、負のイオン化モードの場合３０Ｖであった。

【0062】

化合物の合成：

【化9】

ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中の５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（５．５ｇ、２３．０５ｍモル）に、シクロヘキサンアミン（６．８６ｇ、６９．１５ｍモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮することにより、５−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸を含有する白色の固体（６ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の上記の取得した固体の一部（１．５ｇ）、４−フルオロアニリン（５５３ｍｇ、４．９８ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（１．２８７ｇ、９．９６ｍモル）に、ＨＡＴＵ（２．２７ｇ、５．９７ｍモル）を室温で添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、化合物１を得た。方法Ａ；保持時間：１．１２分。ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９４．１；

【0063】

【化10】

トルエン（４０ｍＬ）中の化合物１（１．５ｇ、３．８ｍモル）及び２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬９２３ｍｇ、２．２８ｍモル）を１１０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮することにより、黄色い固体（２．２ｇ）を得た。化合物２を含有するこの固体を次の反応でそのまま使用した。

【0064】

【化11】

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の化合物２含有の上記の取得した固体の一部（７００ｍｇ）及びＮ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（５４６ｍｇ、１７ｍモル）を１５０℃で５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄してから、乾燥させ、真空で濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をＭｅＯＨ−水から再結晶させてから、濾過し、真空で乾燥させた後、薄い黄色の固体として化合物３（２８０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．５２分。ｍ／ｚ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８８．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １２．４１（１Ｈ，ｓ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．６６〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、２．７８〜３．０４（１Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．３２〜１．４６（１Ｈ，ｍ）、０．８９〜１．３０（５Ｈ，ｍ）。

【0065】

【化12】

ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の化合物２含有の上記の取得した固体の一部（１ｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．５８ｇ、２４．３ｍモル）及びＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（１．６９ｇ、２４．３ｍモル）を１２０℃で５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた後、真空で濃縮することにより、残留物を得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ｍａｘ−ＲＰ １５０×３０ｍｍ；移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；勾配：５３〜８３％により８分にわたって精製することにより、白色の固体として化合物４（１２０ｍｇ）を得た。方法Ｃ；保持時間：３．７９分。ｍ／ｚ：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８９．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．９０（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６７〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．３７〜１．４９（１Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．２１（５Ｈ，ｍ）。

【0066】

【化13】

シクロペンタンアミン（１７．８５ｇ、２１０ｍモル）及びＮａＯＨ（１６．８ｇ、４２０ｍモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解させた。５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（５０ｇ、２１０ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄した（３×５０ｍＬ）。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節した。形成された沈殿物を濾過し、真空で乾燥させることにより、５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸（４０ｇ）を得た。５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸（４０ｇ、１３９．４ｍモル）、４−フルオロアニリン（１９．３ｇ、１６７．２ｍモル）及びトリエチルアミン（２８．２ｇ、２７８．８ｍモル）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（６３ｇ、１６７．２ｍモル）を０℃で添加した後、混合物を２０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（３８ｇ）が得られた。５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（３８ｇ、１００ｍモル）及びローソン試薬（４０．４ｇ、１００ｍモル）をトルエン（１０００ｍＬ）に溶解させた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物及びＮ_２Ｈ_４−Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）を１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）に溶解させた。混合物を１６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。方法：Ａ中２５〜５５％のＢ；Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ。流量（ｍＬ／分）：４０）により精製した。純粋な画分を回収し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に塩基性化した。有機揮発物を真空で除去した後、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水（５ｍＬ）に懸濁させた後、水層を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物５（１５ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．１４分。ｍ／ｚ：３７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３７４．１；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２６〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、１２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0067】

【化14】

化合物５（４００ｍｇ、１ｍモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＣＨ_３Ｉ（０．７１ｇ、５ｍモル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．６９ｇ、５ｍモル）を混合物に添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。方法：Ａ中２５％〜５５％のＢ；Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ。流量（ｍＬ／分）：４０）により精製した。純粋な画分を回収し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７に塩基性化した。有機溶媒を真空で除去した後、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物を薄層クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した。得られた生成物を水（５ｍＬ）及びＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に懸濁させた後、混合物を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物６（５３ｇ）を得た。
方法Ｄ；保持時間：５．８７分。ｍ／ｚ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３８８．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．３２（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、７．６７〜７．８１（３Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．３３〜３．４０（１Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．１６〜１．４２（４Ｈ，ｍ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ）、７．４６〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．６６（１Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．４５（２Ｈ，ｍ）。

【0068】

【化15】

化合物５（６００ｍｇ、１．６ｍモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。２−ブロモプロパン（０．９８ｇ、８ｍモル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．４５ｇ、５ｍモル）を０℃で混合物に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。方法：Ａ中２５％〜５５％のＢ；Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ。流量（ｍＬ／分）：４０）により精製した。純粋な画分を回収し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７に塩基性化した。揮発物を真空で除去した後、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水（５ｍＬ）及びＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に懸濁させた後、混合物を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物７（４２０ｍｇ）を得た。方法Ｅ；保持時間：４．９０分。ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１６．２。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．２７〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．５１〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）。

【0069】

【化16】

化合物５（６００ｍｇ、１．６ｍモル）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた後、シクロプロピルボロン酸（６９０ｍｇ、８ｍモル）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１８１ｍｇ、８ｍモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４５ｇ、５ｍモル）及びＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６３４ｍモル）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。方法：Ａ中２５％〜５５％のＢ；Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ。流量（ｍＬ／分）：４０）により精製した。純粋な画分を回収し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７に塩基性化した。揮発物を真空で除去した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水（５ｍＬ）及びＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に懸濁させた。混合物を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物８（３８０ｍｇ）を得た。方法Ｅ；保持時間：４．７４分。ｍ／ｚ：４１５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１１〜１．１５（ｍ，４Ｈ）、１．２１〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｓｘｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）。

【0070】

【化17】

化合物５（１．５ｇ、４ｍモル）をＡｃ_２Ｏ（５０ｍモル）に溶解させた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させることにより、化合物９（１．３５ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．７０分。ｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１６．１；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．８１（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ）、７．７９〜７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｓｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．３２〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．２４〜１．３２（２Ｈ，ｍ）。

【0071】

【化18】

化合物５（１．５ｇ、４ｍモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（０．４８ｇ、２０ｍモル）を０℃で混合物に添加した。メチルカルボノクロリデート（１．８９ｇ、２０ｍモル）を０℃で滴下しながら添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を０℃で滴下しながら添加した。溶媒を真空で除去した。残留物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で洗浄した後、真空で乾燥させることにより、化合物１０（１．３３ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．５４分。ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４３２．１；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ９．９７（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ）、７．８８〜７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１８〜７．２８（２Ｈ、ｍ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、３．４５〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．２３〜１．４２（４Ｈ，ｍ）。

【0072】

化合物１１

【化19】

シクロペンチルアミンの代わりに（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を、また４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを用いて、化合物５について記載したのと同様に調製した。方法Ｄ；保持時間：５．５分。ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９４．１。

【0073】

【化20】

３，４−ジフルオロアニリンの代わりに４−フルオロ−３−メチル−アニリンを用いて、化合物１１について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：４．１５分。ｍ／ｚ：３９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９０．１。

【0074】

【化21】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物（３ｇ、１３．７ｍモル）及びイソプロピルアミン（１．２１１ｇ、２０．４９ｍモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５３ｇ、２７．３ｍモル）を添加した。得られた混合物を１８℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮することにより、粗３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（３．４ｇ）を取得した。２−プロパノール（３０ｍＬ）中の粗３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（２．９ｇ）の溶液に、ヒドラジン（０．７７ｇ、２３．９ｍモル）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮することにより、粗３−アミノ−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（４．１ｇ）を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の酢酸銅（ＩＩ）（７１４ｍｇ、３．９３ｍｇ）の溶液を５分撹拌した。粗３−アミノ−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−スルホンアミド（１ｇ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（６２０．９ｍｇ、３．９ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０８ｇ、３．９ｍモル）を添加した。得られた混合物を撹拌し、Ｏ_２下、５０℃で一晩還流させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、粗化合物１３を得た。粗生成物を逆相上の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）中３８％〜６８％、ｖ／ｖのＣＨ_３ＣＮ）により精製した。化合物１３を含有する純粋な画分を回収し、有機物を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１３（１１４ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．２３分。ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６６．１。

【0075】

【化22】

ヒドラジン水和物の代わりにメチルヒドラジンを用いて、化合物１２について記載したのと同様に調製した。方法Ｄ；保持時間：５．８８分。ｍ／ｚ：４０５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４０４．１。

【0076】

【化23】

シクロペンチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを、また、４−フルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンを、さらにはヒドラジン水和物の代わりにメチルヒドラジンを用いて、化合物５について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：４．７１分。ｍ／ｚ：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４１２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）３．０８〜３．２８（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．６３〜７．７２（ｍ，１Ｈ）７．７２〜７．８４（ｍ，１Ｈ）７．９１〜８．０４（ｍ，２Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）９．５９（ｓ，１Ｈ）。

【0077】

【化24】

イソプロピルアミンの代わりに（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を用いて、化合物１５について記載したのと同様に調製した。方法Ｄ；保持時間：５．８４分。ｍ／ｚ：４４１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：４４０．１。

【0078】

【化25】

３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリン（１０００ｍｇ、６．２ｍモル）、１，１’−チオカルボニルジ−２（１ｈ）−ピリドン（１．７２ｇ、７．４ｍモル）及びＣＨ_２Ｃｌ_２を順次２０ｍＬバイアルに２５℃で添加した。混合物を７０℃で１時間のマイクロ波照射により加熱した。混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。得られた残留物（１．８ｇ）は、２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−４−イソチオシアナト−ベンゼンを含有しており、これを精製せずに使用した。６−クロロ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミド（４ｇ、１７．０ｍモル）、シアン化亜鉛（４．０ｇ、３４ｍモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８１ｍｇ、１．７ｍモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９４２ｍｇ、１．７ｍモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）を順次２５０ｍＬフラスコに２５℃で添加した。混合物を６０℃に温め、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製することにより、６−シアノ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミド（３．４ｇ）６−シアノ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミドが得られた。６−シアノ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミド（２ｇ）及びニッケル（骨格、奨励されるモリブデン、２８０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。混合物をオートクレーブ（水素ガスで３回ガス抜きした）内で撹拌した。混合物を窒素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過により取り出し、揮発物を真空で除去した。粗６−（アミノメチル）−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミド（１．５ｇ）を精製せずに次のステップで使用した。粗６−（アミノメチル）−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミド（１．５ｇ）及び２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−４−イソチオシアナト−ベンゼン（１．３ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、１−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−［［５−（イソプロピルスルファモイル）−２−ピリジル］メチル］チオ尿素（０．９ｇ）を得た。１−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−３−［［５−（イソプロピルスルファモイル）−２−ピリジル］メチル］チオ尿素（０．９ｇ）及びＤＣＣ（０．９ｇ、４．２ｍモル）をトルエンに溶解させた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相上の高性能液体クロマトグラフィー（移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中０〜３０％ＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。有機溶媒を真空で除去した。形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させた。残留物を水（５ｍＬ）に懸濁させ、水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１７（２９０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３．８７分。ｍ／ｚ：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）３．２０〜３．３３（ｍ，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６〜７．８５（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）９．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0079】

【化26】

２−クロロピリジン−５−スルホニル塩化物（１０ｇ、４７．１ｍモル）及び（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラントシレート（３．３ｇ、３８ｍモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に０℃で順次添加した後、トリエチルアミンをゆっくりと添加した。混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）により溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミドが得られた。化合物１８は、６−クロロ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミドの代わりに６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミドを、また２−（ジフルオロメチル）−１−フルオロ−４−イソチオシアナト−ベンゼンの代わりに、４−フルオロ−３−メチルフェニルイソチオシアネートを用いて、化合物１７について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：３．３５分。ｍ／ｚ：３９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３９０．１。

【0080】

【化27】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミド（１．０３ｇ、４．３８ｍモル）及びヒドラジン（１．５４ｇ、４８．２ｍモル）を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を氷浴中で１時間冷却した。形成された白色の結晶を濾過により取り出し、低温エタノール（５ｍＬ）で洗浄した後、５０℃の真空で２時間乾燥させることにより、６−ヒドラジノ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミド（６９４ｍｇ）が得られた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルフェニルイソチオシアネート（４７７ｍｇ、２．８６ｍモル）の溶液を、ＴＨＦ中の６−ヒドラジノ−Ｎ−イソプロピル−ピリジン−３−スルホンアミド（６７９ｍｇ、２．８６ｍモル）の溶液に３分かけて少量ずつ添加した後、９０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた白色の粉末をアセトニトリル／水から結晶化した。白色の結晶（８４４ｍｇ）を濾過により取り出し、５０℃の真空で乾燥させた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の白色の結晶の一部（７３８ｍｇ）の溶液に、ＮＥｔ_３（０．６２ｍＬ、４．４５ｍモル）、続いて２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（５６９ｍｇ、２．２３ｍモル）を添加した後、撹拌した。反応混合物を一晩放置した後、真空で濃縮した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／１Ｍ ＨＣｌ１００ｍＬ／１００ｍＬ中で撹拌した。黄色い沈殿物を濾過により取り出し、必要最低限量のメタノールに溶解させてから、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｏｒａｐａｋ ＣＸ ５ｇカートリッジ上に載せた（メタノールで２回溶離した後、生成物を２容量のＮＨ_３７Ｍ／ＣＨ_３ＯＨで溶離した）。真空で生成物画分を濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜１０％のＣＨ_３ＯＨ）に供することにより、化合物１９（７５ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．５９分。ｍ／ｚ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋精密質量：３６３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．２５〜３．４０（１Ｈ，２Ｄ−ｃｏｓｙによるＨ_２Ｏ−ピーク下でのプロトンシグナル）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【0081】

生物学的例−式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
安定なトランスフェクト細胞株、ＨｅｐＧ２．２．１５を用いて、抗ＨＢＶ活性を測定した。この細胞株は、比較的一貫した高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載されており、この粒子は、チンパンジーにおいて急性及び慢性両方の感染及び疾患を引き起こすことが立証されている。抗ウイルス性に関しては、アッセイ細胞を３日間９６ウェルプレート中の段階希釈化合物で２回処理し、これを２回繰り返した。処理から６日後、リアルタイムＰＣＲと、ＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを用いて、分泌したビリオンからの精製したＨＢＶＤＮＡの定量により、抗ウイルス活性を決定した。

【0082】

また、抗ＨＢＶ活性は、安定な、誘導性ＨＢＶ産生細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株を用いても測定したが、この細胞株は、ドキシサイクリンの非存在下でＨＢＶを複製する（Ｔｅｔ−ｏｆｆ系）。抗ウイルスアッセイのために、ＨＢＶ複製を誘導した後、９６ウェルプレート中の段階希釈化合物で処理し、これを２回繰り返した。処理から３日後、リアルタイムＰＣＲと、ＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを用いて、細胞内ＨＢＶＤＮＡの定量により、抗ウイルス活性を決定した。化合物の細胞傷害性はまた、化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を用いて試験した。細胞の生存能は、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎアッセイを用いて評価した。結果を表１に示す。

【0083】

【表1】

【0084】

【表2】

【0085】

【表3】

【0086】

【表4】

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）

【化28-1】

の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型
（式中、
Ａは、Ｎ、Ｃ若しくはＯを表し；
Ｂは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ｄは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ｅは、Ｃ若しくはＮを表し；
Ａ及びＥがＮ又はＣのいずれかである場合、これらは、任意選択で、Ｒ_４により置換されており；
Ｒ_１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルを表し；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６、ベンジル、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又は３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ若しくはＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ_１、Ｒ_２は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員飽和環を形成し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ_３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシを表すか、又はＡ若しくはＥがＣと等しい場合、Ｒ_４は、上記以外にハロゲンであってもよく；
Ｒ_５は、水素若しくはハロゲンを表し；
Ｒ_６は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている）、
又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
［２］ Ｒ_２が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−Ｒ_６又はＣ_４〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており、また、Ｒ_６が、Ｃ_４〜Ｃ_７シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、上記［１］に記載の化合物。
［３］ 少なくとも１つのＲ_３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択される、上記［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］ 式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）

【化28-2】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記［１］〜［３］のいずれか１項と同様に定義される）の化合物である、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の化合物。
［５］ Ｒ_２が、Ｃ_５−シクロアルキル又はＣ_６−シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている、上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の化合物。
［６］ 少なくとも１つのＲ_３が、フルオル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルから独立に選択される、上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の化合物。
［７］ Ｒ_１が、水素又はメチルを表す、上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物。
［８］ Ｒ_４が、水素を表す、上記［１］〜［７］のいずれか１項に記載の化合物。
［９］ 上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１０］ 哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療での使用を目的とする、上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の化合物又は上記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］ （ａ）上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害薬とを、ＨＢＶ感染の治療に際して同時、個別若しくは逐次使用するための併用製剤として含む製品。