特許 6296977 経皮薬物送達システムおよびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6296977

(24)【登録日】2018年3月2日

(45)【発行日】2018年3月20日

(54)【発明の名称】経皮薬物送達システムおよびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61F 9/00 20060101AFI20180312BHJP

   A61M 37/00 20060101ALI20180312BHJP

【ＦＩ】

   A61F9/00

   A61M37/00

【請求項の数】9

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2014-517085(P2014-517085)

(86)(22)【出願日】2012年6月19日

(65)【公表番号】特表2014-519955(P2014-519955A)

(43)【公表日】2014年8月21日

(86)【国際出願番号】US2012043126

(87)【国際公開番号】WO2012177626

(87)【国際公開日】20121227

【審査請求日】2015年3月28日

【審判番号】不服2016-15452(P2016-15452/J1)

【審判請求日】2016年10月14日

(31)【優先権主張番号】13/164,037

(32)【優先日】2011年6月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512286174

【氏名又は名称】センジュ ユーエスエー、インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】小河 貴裕

(72)【発明者】

【氏名】礒脇 明治

【合議体】

【審判長】 高木 彰

【審判官】 根本 徳子

【審判官】 熊倉 強

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／１５４１６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０１０４２０６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１２０７１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０４９６７７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61F 9/00

A61M 37/00

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

眼瞼疾患の治療用の経皮薬物送達システムであって、前記システムは支持体上に設けられた感圧粘着層を含み、
前記感圧粘着層は、クロベタゾールプロピオネイト、クロベタゾールブチレイト、ベタメタゾンジプロピオネイト、アムシノニドおよびロテプレドノールエタボネイトからなる群から選択されるステロイドを含み、かつ、
前記システムは、上眼瞼の皮膚表面、下眼瞼の皮膚表面、または両眼瞼の皮膚表面に沿って貼付できる形状を有する、
前記システム。

【請求項2】

前記感圧粘着層が、アクリル系の感圧粘着層、ゴムベースの感圧粘着層およびシリコーンベースの感圧粘着層からなる群から選択される、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。

【請求項3】

前記感圧粘着層が、アクリル系の感圧粘着層である、請求項２に記載の経皮薬物送達システム。

【請求項4】

前記ステロイドが、クロベタゾールプロピオネイトおよびクロベタゾールブチレイトからなる群から選択される、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。

【請求項5】

前記ステロイドの濃度が、前記経皮薬物送達システムの全重量の0.005〜5w/w%である、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。

【請求項6】

前記眼瞼の疾患が、霰粒腫、眼瞼炎およびマイボーム腺機能不全からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。

【請求項7】

前記経皮薬物送達システムの面積が10cm²以下である、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。

【請求項8】

霰粒腫、眼瞼炎およびマイボーム腺機能不全からなる群から選択される少なくとも１つの眼瞼の疾患の治療用の経皮薬物送達システムであって、前記システムは、支持体上に設けられたアクリル系の感圧粘着剤を含み、
前記アクリル系の感圧粘着剤はクロベタゾールプロピオネイトを含み、かつ、
前記システムは、上眼瞼の皮膚表面、下眼瞼の皮膚表面、または両眼瞼の皮膚表面に沿って貼付できる形状を有する、
前記システム。

【請求項9】

OECD化学物質試験ガイドライン(2002)の試験ガイドライン404に基づく皮膚反応のグレード付けに従って、皮膚一次刺激性反応を評価した際に算出される累積刺激インデックスが0〜0.4である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮薬物送達システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経皮薬物送達システム、および、それを必要とする患者の眼瞼に該経皮薬物送達システムを貼付することによる、眼瞼の疾患の治療方法に関する。

【背景技術】

【0002】

経皮薬物送達システムは、経皮または皮膚パッチとしても知られる、薬剤を含有する粘着性のパッチである。該パッチは、局所貼付からの皮膚を通じた吸収のプロセスである経皮吸収により皮膚を通じて薬剤を送達するために皮膚に置かれる。経皮薬物送達システムは、薬剤を全身的に（即ち、血流を通じて）送達し得るか、または、所望の治療部位に置くことにより薬剤を局所的に送達し得る。

【0003】

霰粒腫、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎等の眼瞼の疾患は、一般に、炎症の結果であると認識されている。ステロイド治療が治療のために使用され得るが、霰粒腫、眼瞼炎およびマイボーム腺機能不全の治療用のFDAに認可された薬剤はない。ステロイド治療は、抗炎症薬としての眼科用ステロイド軟膏の形態で提供される。

【0004】

霰粒腫は、慢性で無菌性の脂肪肉芽腫性の炎症であり、マイボーム腺分泌の滞留に起因する。この病変は通常、数週間にわたって発症し、上眼瞼においてより一般的であり、固い、無痛の動かない塊として現れる。保存的治療〔即ち、抗生物質およびステロイドの点眼薬の局所投与）に反応しない霰粒腫は、ステロイドの病巣内注射で治療され得る。その場合、0.1〜0.2mlのトリアムシノロン・アセトニドが病変の中心に注射される。霰粒腫は、通常、ステロイドの単回注射から2週間以内に消失するが、より大きな病変（直径6mmより大きいもの）は、2回目の注射が必要である。1回または2回の注射後の全体的な成功率は77%〜93%である。2回目の注射後に霰粒腫が残る場合、外科的切除および掻爬が必要である。

【0005】

しかしながら、ステロイド注射後の合併症がある。合併症としては、注射部位の不快感、治療領域における皮下の白色（ステロイド）沈着物の形成、注射部位の眼瞼の脱色、皮膚萎縮等である。非常に稀に、ステロイド注射後に網膜および脈絡膜の血管の閉塞が生じることがある。1もしくは2ヶ月の保存療法、または2〜4週間の病巣内ステロイド注射の後に霰粒腫が消散しない場合、外科的切除が推奨され得る。

【0006】

眼瞼炎は、よく見られる眼瞼の持続性の炎症である。症状としては、刺激、痒み、そして時には目の充血が挙げられる。眼瞼炎は、脂性肌、ふけまたはドライアイを持つ人にしばしば起こる。細菌は全ての人の皮膚表面に存在するが、特定の人々のまつげの根本の皮膚で繁殖する。その結果生じる刺激は、時として近くの脂腺の過活動を伴い、ふけ様の鱗屑および粒子をまつげおよび眼瞼の縁に沿って形成させる。眼瞼炎に伴う鱗屑または細菌は、人によっては軽度の刺激および痒みを生じるのみであるが、他の人では、発赤、刺痛、または灼熱感を引き起こし得る。人によっては、鱗屑に対して、または鱗屑を取り囲む細菌に対して、アレルギーを発症し得る。これは、他の眼組織、特に角膜の炎症を伴う、より深刻な合併症に繋がり得る。

【0007】

眼瞼炎のために利用できる多くの薬剤および治療があり、それらとしては、点眼薬または軟膏の形態の抗生物質およびステロイド製剤が挙げられる。ステロイド薬剤は、症状の緩和をしばしば早めるが、長期の使用は、いくつかの有害な副作用を引き起こし得る。眼瞼炎の急性期を（数週間後に）乗り越えたら、よりマイルドな薬剤が有用かもしれず、あるいは、眼瞼の炎症をコントロールするために薬剤は必要ないかもしれない。

【0008】

マイボーム腺機能不全（MGD）は、後部眼瞼炎としても知られ、プライマリ・アイケア患者において最もよく見られる身体的所見の一つである。MGDの治療は、いくつかの理由から重要である。第一に、MGDは、視力を脅かすことはないかもしれないが、患者の生活の質を損なう。第二に、MGD患者が生じる異常な脂質は涙液膜の質に悪影響を及ぼし、それにより不快感および視力の問題の両方を生じる。第三に、MGDは霰粒腫に繋がることがあり、霰粒腫は患者にとって痛くかつ不快であり得る。MGDはまた、眼瞼縁の感染症を伴うことが非常に多いため、眼瞼における細菌増殖に関与することがあり、それが、あらゆる種類の眼科手術後の感染症リスクを増大し得る。最後に、多くの患者にとって、MGDは、コンタクトレンズの装用を非常に難しくする。

【0009】

局所的な眼瞼の衛生が、第一の療法を構成する。追加的な療法が必要な場合、経口テトラサイクリン（ミノサイクリンまたはドキシサイクリン）が追加され得る。追加的な抗炎症作用が必要な場合、局所的なシクロスポリン（Restasis（登録商標）、Allergan）および／または局所的なコルチコステロイドが追加され得る。

【0010】

しかしながら、眼科用ステロイド軟膏は深刻な副作用を伴い得ることが報告されている。透過（浸透）が不良なため、ステロイド軟膏は慢性疾患に対して長期間にわたり処方される。従って、眼科用ステロイド軟膏の長期的な使用は、眼圧（IOP）の上昇（これは、高眼圧症または緑内障に繋がり得るか、または失明を誘発し得る）、角膜上皮の治癒の遅延、コルチコステロイドぶどう膜炎、散瞳および下垂症、感染症、ならびに、一過性の眼の不快感やステロイド誘発性のカルシウム沈着等の他の副作用を誘発する可能性がある。Bartlett, Jimmy, et al., Clinical Ocular Pharmacology, Fifth Edition, 2008, pages 229-233（その内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

【0011】

一部の患者は「ステロイドレスポンダー」であり、投薬の結果として術後IOPの上昇を経験する。ステロイドの中止により、通常、2〜4週間以内にIOPはベースラインに戻る。IOPが上昇した場合、これに対処するために従来の緑内障用薬剤も処方され得る。

【0012】

局所的なステロイドの使用は、白内障の形成、角膜上皮または間質の治癒の阻害、点状染色班ならびに、感染症およびヘルペスの悪化を誘発し得る。更には、局所ステロイドの長期的な使用は、真菌または細菌の二次感染に繋がり得る。

【0013】

アレルギー性結膜炎は、アレルギーに起因する眼瞼を裏打ちする組織（即ち、結膜）の炎症である。患者がアレルギーを引き起こすものに眼が暴露されたとき、ヒスタミンが放出され、結膜内の血管が膨張し、眼の充血（主に、抹消の小血管の血管拡張に起因する）、結膜の浮腫、痒み、および流涙（涙の生成）の増大を引き起こす。

【0014】

一般に、アレルギー性結膜炎の治療は、アレルゲンを回避することである。追加的な治療としては、局所的な（点眼薬の形態での）抗ヒスタミン剤または全身性の（錠剤の形態での）抗ヒスタミン剤の投与、抗炎症性の点眼薬、激しく反応するために目の表面に直接的に塗布されるマイルドなステロイド製剤、または、マスト細胞を安定化させる（細胞によるヒスタミン放出を防止する）点眼薬が挙げられる。重度の結膜炎の場合、できるだけ早く結膜炎を治療するために強力なステロイドが必要である。しかしながら、上述の通り、ステロイド軟膏やステロイド点眼薬は、長期使用に用いられた場合、IOPの上昇や白内障等の深刻な副作用を生じ得る。

【0015】

角結膜炎は、角膜および結膜の炎症である。アトピー性角結膜炎は、アトピーの１つの兆候であるか、または、過敏なアレルギーである。春季カタルは、春季に起こる角結膜炎をいい、通常、アレルゲンの結果である。

【0016】

以上に鑑みて、霰粒腫、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎等の眼瞼の疾患の効果的かつ安全な治療が広く望まれている。

【0017】

米国特許公報第2010/150992号および米国特許公報第2006/036220号には、眼疾患の治療用の経皮薬物送達システムが開示されている。しかしながら、これらの文献では、それを必要とする患者にステロイドを投与することによる、霰粒腫、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全等の眼瞼の疾患の治療方法について述べられていない。

【0018】

米国特許公報第2009/209632号には、オロパタジンまたはその塩を有効成分として含む、アレルギー性眼疾患の予防または治療用の経皮吸収性の製剤が開示されており、米国特許公報第2009/143359号には、エピナスチンまたはその塩を有効成分として含む、アレルギー性眼疾患の予防または治療用の経皮吸収性の製剤が開示されている。ただ、これらの文献では、有効成分としてのオロパタジンまたはエピナスチンの用途が具体的に特定されている。

【0019】

米国特許公報第2007/053964号には、ムスカリン受容体アゴニストを含む経皮吸収型眼科用製剤が開示されている。ただ、この文献では、有効成分としてのムスカリン受容体アゴニストの用途が特定されている。

【0020】

米国特許公報第2009/318422号には、眼科用薬物と血管収縮剤とを組み合わせて含む眼科用経皮吸収型製剤が開示されている。しかしながら、この文献では、眼科用薬物と血管収縮剤との組み合わせが特定されている。

【0021】

米国特許公報第2009/082381号には、流涙を促すために眼瞼皮膚表面に投与される、複素環スピロ化合物またはその塩を含む経皮吸収性の眼科用製剤が開示されている。ただ、この文献では、有効成分としての複素環スピロ化合物または塩が特定されている。

【0022】

米国特許第7,052,714号には、眼の後部の疾患の治療に使用される、経皮吸収用の眼科用粘着性製剤が開示されている。しかしながら、この文献では、眼の後部の疾患の治療が特定されている。

【0023】

米国特許公開第2010/227842号には、眼科的に許容できる賦形剤中のグルココルチコイドを投与することを含む、眼瞼炎の治療方法が開示されている。しかしながら、この文献では、パッチではなく、眼科用溶液が特定されている。

【0024】

米国特許公報第2010/227842号、米国特許公報第2009/143359号、米国特許公報第2009/209632号、米国特許公報第2007/053964号、米国特許公報第2010/150992号、米国特許公報第2006/036220号、米国特許第7,052,714号、米国特許公報第2009/318422号および米国特許公報第2009/082381号の内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0025】

発明の目的
本発明の目的は、経皮薬物送達システム、および、それを必要とする患者の眼瞼に該経皮薬物送達システムを貼付することによる眼瞼の疾患を局所的に治療する方法を提供することである。この方法は、経皮薬物送達システム中の活性物質の眼瞼への透過性を増大させるため、先行技術の方法よりも効果的かつ安全な治療が提供される。

【0026】

発明の要旨
本発明者らは、経皮薬物送達システムの有効性および安全性を決定するために該システムの研究を行った。本発明者らは、アムシノニド、ロテプレドノール、ベタメタゾン、クロベタゾール等のステロイドを含むステロイドパッチが、眼軟膏剤よりも良好な有効性および安全性を示すことを発見した。本発明は、そのようなステロイドパッチの製剤、および眼疾患の治療方法を記載する。

【0027】

従って、本発明は以下を提供する。
（１）眼瞼疾患の治療用の経皮薬物送達システムであって、前記システムは支持体上に設けられた感圧粘着層を含み、前記感圧粘着層はステロイドを含み、かつ、前記治療を必要とする患者の眼瞼の皮膚表面に局所的に貼付される前記システム。
（２）前記感圧粘着層が、アクリル系の感圧粘着層、ゴムベースの感圧粘着層およびシリコーンベースの感圧粘着層からなる群から選択される、上記（１）に記載の経皮薬物送達システム。
（３）前記感圧粘着層が、アクリル系の感圧粘着層である、上記（２）に記載の経皮薬物送達システム。
（４）前記ステロイドが、クロベタゾールプロピオネイト、クロベタゾールブチレイト、ベタメタゾンジプロピオネイト、アムシノニドおよびロテプレドノールエタボネイトからなる群から選択される、上記（１）に記載の経皮薬物送達システム。
（５）前記ステロイドが、クロベタゾールプロピオネイトおよびクロベタゾールブチレイトからなる群から選択される、上記（４）に記載の経皮薬物送達システム。
（６）前記ステロイドの濃度が、前記経皮薬物送達システムの全重量の0.005〜5w/w%である、上記（４）に記載の経皮薬物送達システム。
（７）前記眼瞼の疾患が、霰粒腫、眼瞼炎およびマイボーム腺機能不全からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）に記載の経皮薬物送達システム。
（８）前記経皮薬物送達システムの面積が10cm²以下である、上記（１）に記載の経皮薬物送達システム。
（９）霰粒腫、眼瞼炎およびマイボーム腺機能不全からなる群から選択される少なくとも１つの眼瞼の疾患の治療用の経皮薬物送達システムであって、前記システムは、支持体上に設けられたアクリル系の感圧粘着剤を含み、前記アクリル系の感圧粘着剤はクロベタゾールプロピオネイトを含み、かつ、前記システムは、前記治療を必要とする患者の眼瞼の皮膚表面に局所的に貼付されるものである前記システム。
（１０）眼瞼の疾患の治療方法であって、前記方法は、それを必要とする患者の眼瞼の皮膚表面に経皮薬物送達システムを局所的に適用することを含み、前記経皮薬物送達システムは、支持体上に設けられた感圧粘着層を含み、かつ、前記感圧粘着層はステロイドを含む前記方法。
（１１）前記感圧粘着層が、アクリル系の感圧粘着層、ゴムベースの感圧粘着層およびシリコーンベースの感圧粘着層からなる群から選択される、上記（１０）に記載の眼瞼の疾患の治療方法。
（１２）前記感圧粘着層が、アクリル系の感圧粘着層である、上記（１１）に記載の眼瞼の疾患の治療方法。
（１３）前記ステロイドが、クロベタゾールプロピオネイト、クロベタゾールブチレイト、ベタメタゾンジプロピオネイト、アムシノニドおよびロテプレドノールエタボネイトからなる群から選択される、上記（１０）に記載の眼瞼の疾患の治療方法。
（１４）前記ステロイドが、クロベタゾールプロピオネイトおよびクロベタゾールブチレイトからなる群から選択される、上記（１３）に記載の眼瞼の疾患の治療方法。
（１５）前記ステロイドの濃度が、前記経皮薬物送達システムの全重量の0.005〜5w/w%である、上記（１３）に記載の眼瞼の疾患の治療方法。
（１６）前記眼瞼の疾患が、霰粒腫、眼瞼炎およびマイボーム腺機能不全からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１０）に記載の眼瞼の疾患の治療方法。
（１７）前記経皮薬物送達システムの面積が10cm²以下である、上記（１０）に記載の眼瞼の疾患の治療方法。
（１８）霰粒腫、眼瞼炎およびマイボーム腺機能不全からなる群から選択される少なくとも１つの眼瞼の疾患の治療方法であって、前記方法は、それを必要とする患者の眼瞼の皮膚表面に経皮薬物送達システムを局所的に適用することを含み、前記経皮薬物送達システムは、支持体上に設けられたアクリル系の感圧粘着剤を含み、かつ、前記アクリル系の感圧粘着剤はクロベタゾールプロピオネイトを含む前記方法。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】図１は、実験例１に記載のインビトロ透過実験用の実験装置を示す。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本発明の経皮薬物送達システム（「パッチ」製剤とも呼称する）は、霰粒腫、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎等の眼瞼の疾患を治療するために局所的に適用できる。

【0030】

本発明の詳細な説明を以下に提供する。

【0031】

本発明の経皮薬物送達システムは経皮吸収性の製剤であり、眼瞼の表面を含む皮膚表面にそれを貼付することにより治療有効量の活性物質の送達を可能にする。眼瞼の表面を含む皮膚表面としては、上眼瞼、下眼瞼もしくは両眼瞼の前面、またはこれらの眼瞼の皮膚表面、およびそれらの周囲の皮膚表面が挙げられる。

【0032】

従って、本発明による経皮薬物送達システムは、好ましくは、上眼瞼、下眼瞼または両眼瞼の皮膚表面に沿って貼付できる形状を有する。そのような形状の具体例としては、これらの眼瞼の前面の形状に沿った、矩形、楕円、三日月形、円形、馬蹄形、リング形等の形状が挙げられる。

【0033】

本発明の経皮薬物送達システムは、上眼瞼、下眼瞼または両眼瞼の皮膚表面に沿って貼付できる大きさである。本発明の経皮薬物送達システムの面積は、10cm²以下、好ましくは1〜10cm²、より好ましくは1〜5cm²、より好ましくは1〜3cm²、最も好ましくは1cm²である。

【0034】

本発明の経皮薬物送達システムは、活性物質としてステロイドを含む。

【0035】

本発明によるステロイドは、薬理学的に許容される任意のステロイドであってよく、特には、クロベタゾール、ベタメタゾン、アムシノニド、ロテプレドノール、またはそれらの薬理学的に許容される任意のエステルであってよい。しかしながら、本発明によるステロイドは、プレドニゾロンまたはデキサメタゾンではない。本発明による薬理学的に許容されるエステルとしては、以下に限定されないが、クロベタゾールおよびベタメタゾンの17位および／または21位等において1〜8個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖（例えば、ラクテイト、ブチレイト、イソブチレイト、アセテイト、ホルメイトおよびバレレイト、またはプロピオネイト、ジプロピオネイトまたはエタボネイト）を有する化合物が挙げられる。ステロイドは、好ましくは、クロベタゾールプロピオネイト、クロベタゾールブチレイト、ベタメタゾンジプロピオネイト、ロテプレドノールエタボネイトまたはアムシノニドであり、最も好ましくは、クロベタゾールプロピオネイトである。クロベタゾールブチレイトとクロベタゾールプロピオネイトとは同様に作用することが予期される。

【0036】

クロベタゾール、ベタメタゾン、アムシノニド、ロテプレドノールおよび薬理学的に許容されるそれらのエステルは、US3,721,687、US4,158,055、GB1047519、WO89/03390およびP. Druzgala, et al., Soft Drugs- 10. Blanching Activity and Receptor Binding Affinity of a New Type of Glucocorticoid: Loteprednol Etabonate, J. Steroid Biochem., Vol. 38, No. 2, pp. 149-154, 1991（これらの内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されるような従来法によって調製され得る。

【0037】

投与経路および用量は、対象の症状、年齢および体重に応じて異なり得るが、本発明の経皮薬物送達システム中の活性物質の濃度は、経皮薬物送達システムの全重量の約0.00005〜20w/w%、好ましくは0.0005〜10w/w%、より好ましくは、0.005〜5w/w%であり、2時間〜2日間、好ましくは1日につき少なくとも2時間投与される。経皮薬物送達システム中のステロイドの量は、感圧粘着剤100重量部あたり、0.00005〜35重量部、好ましくは0.0005〜15重量部、より好ましくは0.005〜7重量部である。

【0038】

本発明の経皮薬物送達システムは、活性物質を含有する感圧粘着層を含んでよく、該感圧粘着層は、支持体上に設けられる。米国特許公報第2010/0150992号（その内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照。

【0039】

本発明の経皮薬物送達システムにおいて使用される感圧粘着剤の例としては、アクリル系の感圧粘着剤、ゴムベースの感圧粘着剤およびシリコーンベースの感圧粘着剤が挙げられる。ゴムベースの感圧粘着剤の例としては、粘着剤ベースとして、天然ゴム、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリブテンまたはポリイソプレン等のゴム状エラストマー物質を含むものが挙げられる。

【0040】

ゴムベースの感圧粘着剤は、例えば、ロジン樹脂、テルペン樹脂、クマロンインデン樹脂または石油樹脂等の粘着付与剤を、粘着剤ベースであるゴム状エラストマー物質に加えることによって得られる組成物である。必要に応じて、粘着剤ベースに様々な種類の添加剤を加えてもよい。添加剤としては、例えば、液体ポリブテン、液体ポリイソブチレンまたは鉱油等の軟化剤、酸化チタンまたは酸化亜鉛等の充填剤、ブチルヒドロキシトルエンまたは没食子酸プロピル等の抗酸化物質（安定剤）等である。粘着付与剤は、ゴム状エラストマー物質100重量部あたり、通常10〜400重量部、好ましくは50〜300重量部、より好ましくは70〜200重量部の比率で使用される。

【0041】

本発明の経皮薬物送達システムは、感圧粘着剤の溶液のコーティング法、ホットメルト法、またはカレンダリング法等を用いることにより作ることができる。感圧粘着剤溶液のコーティング法では、パッチ製剤は、有機溶媒中に活性物質および感圧粘着剤成分を含む溶液を剥離ライナーまたは支持体上にコーティングし、乾燥するプロセスにより作製される。有機溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチルおよびヘキサンが挙げられる。

【0042】

ホットメルト法では、パッチ製剤は、例えば以下のプロセスにより作製される。活性物質以外の感圧粘着剤成分を窒素パージ下で加熱および撹拌して溶融し、生じた溶融物の温度を低下させた後、活性物質を加えて各々の成分を均一に混合する。その後、活性物質を含む感圧粘着剤組成物をホットメルトコーターにより剥離ライナー上に塗り、そこに支持体をラミネートする。

【0043】

カレンダリング法では、パッチ製剤は、例えば以下のプロセスにより作製される。ゴム状エラストマー物質の混練後、その温度を低下させ、次いで粘着付与剤を加えて混練を行う。混練生成物の温度を更に低下させた後、軟化剤を加えて混練を行い、最後に活性物質を加えて混練を行うことにより、感圧粘着剤組成物を調製する。この感圧粘着剤組成物を剥離ライナー上に塗り、そこに支持体をラミネートする。温度条件や混練時間等は、ゴム状エラストマー物質の種類や感圧粘着剤組成物の配合等に応じて好適に変更されてよい。通常、感圧粘着剤組成物は剥離ライナー上にコーティングされる。しかしながら、該組成物を支持体上にコーティングしてもよいし、必要に応じて、剥離ライナーをコーティング材としてラミネートしてもよい。

【0044】

ゴムベースの感圧粘着剤の中でも、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体（以下、場合によっては「SIS」と略記されることがある）を主な粘着剤ベースとして使用し、かつ、必要に応じて、活性物質の安定性、経皮吸収性および皮膚浸透性、粘着性等の観点から、他のゴム状エラストマー物質等を粘着付与剤と共に混ぜることによって得られたものが好ましい。

【0045】

アクリル系の感圧粘着剤としては、少なくとも１つのアルキル（メタ）アクリレートの（共）重合体、および、アルキル（メタ）アクリレートと、このエステルと共重合可能な官能性モノマーおよび／またはビニルエステルモノマーとの共重合体が挙げられる。アルキル（メタ）アクリレートは、通常50〜100重量%、好ましくは60〜97重量%の比率で使用される。官能性モノマーは、通常0〜30重量%、好ましくは2〜10重量%の比率で使用される。ビニルエステルモノマーは、通常0〜40重量%、好ましくは5〜30重量%の比率で使用される。

【0046】

アルキル（メタ）アクリレート中のアルキル基部分の炭素原子数は、好ましくは4〜10の範囲内である。そのようなアルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、アクリル酸2-エチルヘキシル、アクリル酸ノニルおよびアクリル酸イソノニルが挙げられる。官能性モノマーとしては、例えば、官能基を有する（メタ）アクリル酸が挙げられる。その具体例としては、アクリル酸、メタクリル酸およびアクリル酸2-ヒドロキシエチルが挙げられる。ビニルエステルモノマーとしては、例えば、酢酸ビニルおよびラウリン酸ビニルが挙げられる。

【0047】

アクリル系の感圧粘着剤は、通常、溶液重合、懸濁重合および乳化重合によって合成される。アクリル系の感圧粘着剤の溶液または乳液中に活性物質を分散または溶解させ、結果として生じる溶液または分散液を剥離ライナーまたは支持体上へ塗布し、そしてそれを乾燥させることによって、パッチ製剤が作製されてよい。このアクリル系の感圧粘着剤は、少量の架橋剤を加えることによって架橋されることが好ましい。

【0048】

シリコーンベースの感圧粘着剤としては、例えば、主要成分として二官能性または三官能性ポリシロキサン等を含むものが挙げられる。シリコーンベースの感圧粘着剤またはその溶液中に活性物質を分散または溶解させ、結果として生じる溶液または分散液を剥離ライナーまたは支持体上へ塗布または塗ることによって、パッチ製剤が作製されてよい。

【0049】

支持体は、起伏した眼瞼の前面を含む皮膚表面と密に接触できる程度の柔軟性を有することが好ましい。支持体は、好ましくは、活性物質を吸収せず、活性物質が支持体の側面から放出されないようなものである。支持体の具体例としては、不織布、布、フィルム（シートを含む）、多孔質体、発泡体、紙、および、不織布または布上にフィルムをラミネートすることにより得られる複合材料が挙げられる。しかしながら、支持体はそれらに限定されない。

【0050】

支持体として使用される不織布用の材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン樹脂、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル樹脂、およびレーヨンに加えて、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリウレタン、ポリアクリル樹脂、ポリビニルアルコール、スチレンイソプレンスチレン共重合体、およびスチレンエチレンプロピレンスチレン共重合体が挙げられる。布用の材料としては、例えば、コットン、レーヨン、ポリアクリル樹脂、ポリエステル樹脂およびポリビニルアルコールが挙げられる。しかしながら、材料はこれらに限定されない。

【0051】

支持体として使用されるフィルム用の材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン樹脂、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート等のポリアクリル樹脂、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル樹脂、およびセロファンに加えて、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、フッ素樹脂、スチレンイソプレンスチレン共重合体、スチレンブタジエンゴム、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリアミド、およびポリスルホンが挙げられる。しかしながら、材料はこれらに限定されない。

【0052】

紙としては、例えば、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙および合成紙が挙げられる。複合材料としては、例えば、上記の不織布または布上に上記のフィルムをラミネートすることによって得られる複合材料が挙げられる。

【0053】

活性物質は、感圧粘着剤100重量部あたり、通常0.00005〜35重量部、好ましくは0.0005〜15重量部、より好ましくは0.05〜7重量部の比率で使用される。活性物質の比率が低すぎる場合、十分な薬物の有効性を持続的に達成することが難しい。この比率が高すぎる場合、場合によっては結晶が沈着して粘着性を低下させ得る。

【0054】

本発明による眼疾患の治療用の経皮薬物送達システムは、上述のプロセスや、米国特許公報第2010/0150992号（その内容は、参照することにより以前に組み込まれたものである）に記載される方法等、当該技術分野で公知の従来法に従って作製できる。

【0055】

意図する使用目的に悪影響がない限り、本発明の経皮薬物送達システムは、他の適切な薬理学的に有効な物質を含有してもよいし、またはそれと併用されてもよい。

【0056】

本発明の具体的な実施形態は、0.00005〜20w/w%、好ましくは0.0005〜10w/w%、より好ましくは0.005〜5w/w%のステロイド、および、99.99995〜80w/w%、99.995〜90w/w%、より好ましくは99.995〜95w/w%の感圧粘着剤を含む経皮薬物送達システムである。

【0057】

このような組成物は、好ましくは、約0.5w/w%のクロベタゾールプロピオネイトおよび約99.5w/w%のアクリル系の感圧粘着剤を含み、1日に8時間、各々の罹患した眼に投与される。

【0058】

本発明による経皮薬物送達システムは、経皮薬物送達システムのためにそれ自体公知である薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでもよく、それらとしては、以下に限定されないが、粘着付与剤、可塑剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、可溶化剤、経皮吸収促進剤、保存剤、および紫外線吸収剤が挙げられる。

【0059】

本発明の経皮薬物送達システムは、眼瞼の疾患に罹患しているか、または罹患し得る哺乳動物（例えば、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、サル）に投与され得る。

【0060】

以下の製剤例および実験例により本発明を更に詳細に説明する。これらの製剤例および実験例は単なる例示であり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。

【実施例】

【0061】

製剤例１
粘着付与剤としての100重量部の水素化ロジンエステル樹脂（商標名「Pinecrystal KE311」）を、100重量部のスチレンイソプレンスチレンブロック共重合体（商標名「Quintac 3520」）と混ぜることにより、SIS（スチレンイソプレンスチレン）ベースの感圧粘着剤を得た。99.0w/w%のSISベースの感圧粘着剤（Pinecrystal KE311/Quintac 3520の比は、50%/50% (w/w)である）、および1.0w/w%のクロベタゾールプロピオネイトをトルエン中に溶解し、50重量%の固体含有量を有するコーティング液を得た。40μmのドライコート厚となるように、このコーティング液を剥離紙上にコーティングした。乾燥後、支持体（12μmの厚さを有するポリエステルフィルム）をラミネートしてパッチ製剤を得た。

【0062】

製剤例２
0.005gの架橋剤（キレート型架橋剤; 商標名「NISSETSU CK-401」）および0.05gのクロベタゾールを12.363g（固体：4.945g）のアクリル系の感圧粘着剤［商標名「NISSETSU PE-300」; アルキル（メタ）アクリレート-酢酸ビニル共重合体; 40重量%の固体含有量を有する感圧粘着剤溶液（酢酸エチル／トルエン混合溶媒）］に加えることにより、57.3重量%の濃度を有するコーティング液を調製した。80μmのドライコート厚となるように、このコーティング液を剥離紙上にコーティングした。乾燥後、支持体（12μmの厚さを有するポリエステルフィルム）をラミネートしてパッチ製剤を得た。

【0063】

製剤例３
ゴム状エラストマー物質としての40.5gのスチレンイソプレンスチレンブロック共重合体（商標名「SIS5000」）、粘着付与剤としての40.5gのテルペン樹脂（商標名「YS Resin 115ON」）、および10gのクロベタゾールプロピオネイトを、150gのトルエン中に溶解させることにより、40重量%の固体含有量を有する感圧粘着剤溶液（コーティング液）を得た。40μmのドライコート厚となるように、このコーティング液を剥離紙上にコーティングした。乾燥後、支持体（12μmの厚さを有するポリエステルフィルム）をラミネートしてパッチ製剤を得た。

【0064】

製剤例４
ゴム状エラストマー物質としての400gのスチレンイソプレンスチレンブロック共重合体（商標名「Cariflex TR-1107」）、粘着付与剤としての400gのテルペン樹脂（YS Resin 1150N）、軟化剤としての125gの流動パラフィン、および5gのクロベタゾールプロピオネイトを、加熱混練機を用いて混練することにより均一に混合した。混練後、200μmの厚さとなるように一面がカレンダによるシリコーン処理に付された剥離ライナーのシリコーン表面上に混合物を塗った。次いで、そこに支持体（12μmの厚さを有するポリエステルフィルム）をラミネートしてパッチ製剤を得た。

【0065】

実験例１
クロベタゾールプロピオネイト、アムシノニド、ベタメタゾンジプロピオネイト、ロテプレドノールエタボネイト、デキサメタゾン、プレドニゾロンアセテイトおよびその代謝産物（プレドニゾロン）の皮膚透過性を調べるための、ヘアレスマウスの皮膚を通じたインビトロ透過性試験

【0066】

材料および方法
以下の手順に従ってステロイドパッチを作製した。ステロイド（クロベタゾールプロピオネイト、アムシノニド、ベタメタゾンジプロピオネイト、ロテプレドノールエタボネイト、デキサメタゾンまたはプレドニゾロンアセテイト）を透明なポリプロピレンカップ中で軽量した。2mLの酢酸エチルを加え、超音波処理器を用いて超音波により分散させた。DURO-TAK（登録商標）87-4098を透明なポリプロピレンカップ中に慎重に加えた。へらを用いて成分を混合した後、蒸発を防止するためにカップの蓋を閉じた。コーティングバーを約370μmに調整して厚さを制御した。コーティングバーの近くの剥離ライナー上へ生成物を慎重に分配した。手でコーティングバーを動かすことによりコーティングプロセスを開始した。コーティングされたシートをオーブンに移し、80℃で10±1分間加熱した。乾燥したシートをオーブンから取り出し、ポリエチレンテレフタレートフィルムをラミネートした。パッチの厚さを確認した。

【0067】

表１は、ステロイド（クロベタゾールプロピオネイト、デキサメタゾン、またはプレドニゾロンアセテイト）パッチの成分を示す。

【0068】

【表1】

【0069】

インビトロ皮膚透過性実験のために、6匹の8週齢雌性ヘアレスマウスの腹部皮膚を用いた。図１に示すようなインビトロ皮膚浸透性実験装置にその皮膚を取り付けた。(水平セル, 有効容積: 5mL, 有効面積: 0.64cm²)。クロベタゾールプロピオネイト5%パッチ、アムシノニド5%パッチ、ベタメタゾンジプロピオネイト5%パッチ、ロテプレドノールエタボネイト5%パッチ、デキサメタゾン5%パッチ、またはプレドニゾロンアセテイト5%パッチを角質層表面に貼付した。5mLの40%ポリエチレングリコール400溶液をレセプターセルに加え、シンク条件を維持した。実験温度を37℃に制御し、400μLのレセプター溶液を1、2、3、4、5、6、9、12、22、28、34および48時間でサンプリングした。その後、同じ量の40%ポリエチレングリコール400溶液をレセプターセルに加えた。サンプリングしたレセプター溶液中の各ステロイドの濃度をUPLCで分析した。

【0070】

結果および考察
表２は、ヘアレスマウスの皮膚を横切るステロイドの定常状態透過速度およびラグタイムをまとめたものである。

【0071】

【表2】

【0072】

アムシノニド、クロベタゾール、ロテプレドノールおよびベタメタゾンの定常状態透過速度は、眼科用軟膏として使用されるプレドニゾロンおよびデキサメタゾンの定常状態透過速度よりも、それぞれ、20倍および10倍、14倍および8倍、12倍および7倍、6倍および3倍高かった。アムシノニド、クロベタゾール、ロテプレドノールおよびベタメタゾンのラグタイムは、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンよりも、それぞれ、5倍および4倍、7倍および6倍、5倍および4倍、4倍および3倍短かった。クロベタゾールブチレイトは、クロベタゾールプロピオネイトと同様に作用することが予期される。6種のステロイド間で皮膚浸透性が異なる理由は、ステロイド化合物の化学構造等の化学的特徴に依るものであり得る。

【0073】

本発明以前には、異なるステロイドが、経皮パッチ中で、眼に適用されたときに異なる透過速度を有するかどうかは知られていなかった。本発明者らは、アムシノニド、クロベタゾール、ロテプレドノールおよびベタメタゾンが、プレドニゾロンアセテイトやデキサメタゾン等の眼科用ステロイドと比較して、驚くべきことに皮膚内によく透過することを発見した。

【0074】

実験例２
カラギーナンにより誘発された眼瞼の炎症に対するステロイドパッチの有効性を、酢酸プレドニゾロンを含む市販の眼科用軟膏と比較するためのインビボ薬理試験

【0075】

材料および方法
クロベタゾールプロピオネイト5%パッチ、アムシノニド5%パッチ、ロテプレドノールエタボネイト5%パッチおよびベタメタゾンジプロピオネイト5%パッチを実験例１および表１の記載に従って作製した。

【0076】

市販の眼科用軟膏は、プレドニゾロン0.25%軟膏である。

【0077】

更に、活性物質（ステロイド）を含まずに同じ成分を含むプラセボパッチをコントロールとして用いた。

【0078】

実験の対象は、約8週齢、体重約180gの雄性ウィスター系ラット（n=47）であった。

【0079】

被験物質の投与
パッチ群および軟膏群の動物をイソフルラン吸入により麻酔した。麻酔下、皮膚が滑らかになるまで、右下眼瞼周辺の皮膚の被毛を電動バリカンおよび電気シェーバーを用いて刈った。翌日、0.4cm²の面積（長さ0.8cm×幅0.5cm, 172.8μg/0.4cm²）のステロイドパッチを右下眼瞼に貼付した後、皮膚から外れるのを防止するためにパッチ上にカバーテープを貼付した。貼付の8時間後にパッチを取り外した。

【0080】

カラギーナン溶液の調製、ならびにカラギーナンによる結膜浮腫の誘発、および結膜浮腫の切除

【0081】

カラギーナンを40℃の温浴槽中の生理食塩水に溶解し、1%濃度とした。カラギーナンの注射の間、溶液を40℃の温浴槽中に保った。作業日毎に使用前にカラギーナン溶液を調製した。

【0082】

動物をイソフルラン吸入により麻酔した。パッチを取り外した後、50μLの1%カラギーナンを右下眼瞼に注射した。4時間後、ラットを二酸化炭素の吸入により屠殺し、浮腫の部分をはさみで切除し、電子天秤で計量した。

【0083】

以下に示す通り、参照薬物として、カラギーナンの注射の8および4時間前に20mgの軟膏（50μgのプレドニゾロン）を右眼瞼に塗布した。

【0084】

【0085】

結果および考察
プラセボパッチ群における眼瞼浮腫の重量は67.0±3.9（mg, 平均±標準誤差, n=8）であった。クロベタゾール、アムシノニド、ロテプレドノールおよびベタメタゾン5%パッチ群における眼瞼浮腫の重量は、それぞれ、34.0±3.0（n=9）、44.4±1.6（n=8）、40.9±4.8（n=8）、41.6±2.4（n=8）であり、これらは、それぞれ、49.3%（p<0.0001）、33.7%（p<0.05）、39.0%（p<0.01）および37.9%（p<0.01）浮腫形成を有意に抑制した。クロベタゾールブチレイトはクロベタゾールプロピオネイトと同様に作用することが予期される。プレドニゾロン軟膏群における眼瞼浮腫の重量は62.8±5.4（n=6）であり、プレドニゾロンは、浮腫を有意に抑制しなかった（p<0.38）（表３）。

【0086】

従って、ステロイドパッチは、眼軟膏剤と比べて、眼瞼の疾患の治療において治療的により効果的であることが示唆される。

【0087】

【表3】

【0088】

実験例３
雄性ニュージーランド白色ウサギに局所的に貼付した場合のステロイドパッチの皮膚一次刺激の評価

【0089】

材料および方法
クロベタゾールプロピオネイト5%パッチ、アムシノニド5%パッチ、ロテプレドノールエタノネイト5%パッチおよびベタメタゾンジプロピオネイト5%パッチを実験例１および表１の記載に従って作製した。

【0090】

パッチの貼付の1日前に、ニュージーランド白色ウサギ（n=4）を噴霧器によるイソフルランの吸入により麻酔した。麻酔下、皮膚が露出するまで電動バリカンおよび電気シェーバーを用いて背部周辺の被毛を刈った。テストパッチの貼付の直前に、各ウサギの1つのテスト部位に無菌針で「#」のパターンの上皮擦過創を与え、反対部位の皮膚は正常なままとした。1日目に、4cm²の面積（長さ2cm×幅2cm）を有する各ステロイドパッチを背部に貼付した後、それが外れないように、そのパッチ上にカバーテープを貼付した。貼付の8時間後にパッチを取り外した。以下に示す通り、1日目にパッチの取り外しの1時間後および16時間後に貼付部位を観察し、同じ手順を3日まで定期的に続けた。

【0091】

【0092】

紅斑および浮腫の重症度について各パッチ貼付部位における皮膚反応を評価した（表４）。

【0093】

【表4】

【0094】

総刺激スコアの和を観察回数で割ることにより、テストパッチについての累積刺激インデクス（cumulative irritancy index）を算出した。テストパッチについての皮膚一次刺激インデックスの分類は、表５のインデクスに基づいて分類した。

【0095】

【表5】

【0096】

結果および考察
ポジティブコントロールとしてのサージカルテープのC.I.I.のスコアは1.6であり、「軽度の刺激」と評価された。ロテプレドノールパッチのC.I.I.は「0」と算出され、「刺激なし」と評価された。アムシノニド、ベタメタゾン、クロベタゾールおよびプラセボパッチのC.I.I.は「0.1〜0.3」と算出され、「ごくわずかな刺激」と評価された。プラセボパッチと比べて、4種のステロイドパッチの刺激スコアには差はなかった。正常皮膚と擦過皮膚との間で皮膚刺激には差はなかった（表６）。

【0097】

【表6】

【0098】

0.3未満と算出された4種のステロイドパッチのC.I.I.は、ごくわずかなウサギ皮膚への刺激を示す。クロベタゾールブチレイトはクロベタゾールプロピオネイトと同様に作用することが予期される。

【0099】

実験例４
カラギーナンにより誘発されたラットの眼瞼の炎症に対するクロベタゾールプロピオネイトパッチの用量反応効果の試験

【0100】

材料および方法
クロベタゾールプロピオネイトパッチを実験例１および以下の表７-９の記載に従って作製した。

【0101】

【表7】

【0102】

【表8】

【0103】

【表9】

【0104】

パッチ群および軟膏群の動物（8週齢の雄性ウィスター系ラット）をイソフルランの吸入により麻酔した。麻酔下、皮膚が滑らかになるまで、電気バリカンおよび電気シェーバーを用いて右下眼瞼周辺の皮膚の被毛を刈った。翌日、0.4cm²の面積（長さ0.8cm×幅0.5cm, 17.28, 1.728, 0.1728μg/0.4cm²）を有するクロベタゾール0.005%、0.05%または0.5%パッチを右下眼瞼に貼付した後、皮膚から外れるのを防止するためにパッチ上にカバーテープを貼付した。貼付の8時間後にパッチを取り外した。

【0105】

カラギーナンを40℃の温浴槽中の生理食塩水に溶解し、1%濃度とした。カラギーナン溶液の注射の間、溶液を40℃の温浴槽中に保った。作業日毎に使用前にカラギーナン溶液を調製した。

【0106】

動物をイソフルラン吸入により麻酔した。パッチを取り外した後、50μLの1%カラギーナンを右下眼瞼に注射した。4時間後、ラットを二酸化炭素の吸入により屠殺し、浮腫の部分をはさみで切除し、電子天秤で計量した。

【0107】

以下に示す通り、参照薬物として、カラギーナンの注射の8および4時間前に5mgの軟膏（2.5μg/5mg、１ｇの軟膏中に0.5mgのクロベタゾール）を右眼瞼に塗布した。

【0108】

【0109】

結果および考察
プラセボパッチ群の眼瞼の浮腫の重量は、59.7±4.0mg（平均±標準誤差、n=8)であった。クロベタゾール0.005%、0.05%および0.5%パッチ群の眼瞼の浮腫の重量は、それぞれ、35.1±2.3(n=8)、31.8±3.2(n=8)および24.8±2.5mg(n=8)であった。全ての濃度のクロベタゾールが、プラセボ群と比較して有意に浮腫を抑制し(p<0.001)、それらの抑制は、それぞれ、41.2%、46.7%および58.5%であった。表10を参照されたい。クロベタゾールブチレイトはクロベタゾールプロピオネイトと同様に作用することが予期される。

【0110】

クロベタゾール0.05%軟膏群の眼瞼の浮腫の重量は35.7±2.8（n=7）であり、0.05%軟膏は、それを40.2%有意に抑制した（p<0.001）。クロベタゾール0.5%パッチは、0.05%軟膏よりも有意に優れていた（p<0.05%）。

【0111】

クロベタゾールパッチは、眼瞼の疾患に対して、0.05%軟膏と同等以上の効果を持つことが示唆される。

【0112】

【表10】

【0113】

実験例５
ラットに対する14日反復貼付によるクロベタゾールプロピオネイトパッチの用量反応毒性試験

【0114】

材料および方法
実験例4および表7-9に従って、クロベタゾールプロピオネイト0.5%、0.05%および0.005%パッチを作製した。

【0115】

下記表11に従って、プラセボパッチを作製した。

【0116】

【表11】

【0117】

ラット（9週齢の雄性ラット）をイソフルランの吸入により麻酔した。麻酔下、皮膚が露出するまで電動バリカンおよび電気シェーバーを用いて背部周辺の被毛を刈った。14日間にわたって毎日、0.5%、0.05%または0.005%のクロベタゾールプロピオネイトパッチを、背中の皮膚の規定された領域（20cm², 4×5cm、それぞれ、860、86または8.6μgのクロベタゾールプロピオネイト／パッチ）に貼付した。パッチをパッチ上のバンデージテープで保護した。貼付の8時間後にパッチを取り外した。14日間にわたって毎日、クロベタゾールプロピオネイト0.05%軟膏を47mg/100g体重の用量にて、背中の皮膚の規定された領域（20cm², 4×5cm、クロベタゾールプロピオネイト127μg/軟膏253mg）に塗布した。

【0118】

1) 皮膚毒性学的所見（毎日）
皮膚毒性学的所見観察を適用前後に毎日行った。
- 項目
発毛、表皮および真皮の皮膚萎縮、紅斑ならびに浮腫
- スコアのグレード付け
0; なし、1; 非常に軽度、2; 軽度、3; 中等度、4; 高度
2) 体重（毎日）
適用前に毎日、体重を測定した。
3) 皮膚の折畳んだ厚さ（1、3、7、10および14日目）
皮膚の折畳んだ厚さを測定するために、10mm幅の電気キャリパーを適用部位の中央において皮膚にセットし、測定体をスライドさせることにより皮膚の厚さを測定した。

【0119】

結果および考察
皮膚毒性学的所見
表12は、1日目と14日目との間の、皮膚の総毒性スコアの差を示す。クロベタゾール0.05%軟膏は皮膚萎縮および発毛抑制を誘発し、また、総毒性スコアは８日目から上昇し、そのスコアは14日目には2.0上昇した。全てのパッチ（0.005%、0.05%および0.5%）群は、刺激および萎縮がなく、発毛は正常であった。

【0120】

【表12】

【0121】

体重
表13は、1日目と14日目との間の体重の差を示す。0.005%、0.05%および0.5%パッチ群の体重は、14日目には、それぞれ、8.5g、12.0gおよび4.7g増加した。一方、0.05%軟膏群の体重は、14日目には、40.1g減少した。

【0122】

【表13】

【0123】

皮膚の折畳んだ厚さ
表14は、1日目と14日目との間の皮膚厚の差を示す。0.005%、0.05%および0.5%パッチ群の皮膚厚は、14日目には、それぞれ、用量依存的に0.13mm、0.22mmおよび0.66mm減少した。0.05%軟膏群の皮膚厚も、14日目には、1.05mm減少した。

【0124】

【表14】

【産業上の利用可能性】

【0125】

本発明以前には、ステロイドを活性物質として含有する経皮薬物送達システムの透過速度が、活性物質に基づいて異なるかどうかは知られていなかった。本発明者らが行ったインビトロ透過性試験に基づいて、ステロイドのクロベタゾールプロピオネイト、ベタメタゾンジプロピオネイト、アムシノニドおよびロテプレドノールエタボネイトは、既知の眼科用ステロイドのプレドニゾロンアセテイトおよびデキサメタゾンと比較して、驚くほど優れた透過性を実証した。更には、本発明者らが行ったラットの薬理試験によれば、上記のステロイドのうちの１つを活性物質として含有する経皮薬物送達システムは眼瞼の炎症性浮腫を有意に抑制するが、プレドニゾロンアセテイトの眼科用軟膏はそうではないことが発見された。従って、本発明者らは、上記のステロイド、特にクロベタゾールプロピオネイトが、眼瞼の適用部位から組織中に高度に透過し、そのため、透過性がより低いプレドニゾロンアセテイトの眼科用軟膏よりも優れた有効性を示すことを発見した。

【図1】