特許 6298034 経皮吸収治療システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6298034

(24)【登録日】2018年3月2日

(45)【発行日】2018年3月20日

(54)【発明の名称】経皮吸収治療システム

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/27 20060101AFI20180312BHJP

   A61K 31/13 20060101ALI20180312BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20180312BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20180312BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180312BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180312BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/27

   A61K31/13

   A61K9/70 401

   A61K47/34

   A61P25/28

   A61P25/16

【請求項の数】37

【外国語出願】

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2015-233544(P2015-233544)

(22)【出願日】2015年11月30日

(62)【分割の表示】特願2013-107198(P2013-107198)の分割

【原出願日】2006年10月10日

(65)【公開番号】特開2016-104737(P2016-104737A)

(43)【公開日】2016年6月9日

【審査請求日】2015年12月28日

(31)【優先権主張番号】60/741,511

(32)【優先日】2005年12月1日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(73)【特許権者】

【識別番号】508163924

【氏名又は名称】エルテーエス・ローマン・テラピー−ズユステーメ・アクチェンゲゼルシャフト

【氏名又は名称原語表記】ＬＴＳ Ｌｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅ−Ｓｙｓｔｅｍｅ ＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100147131

【弁理士】

【氏名又は名称】今里 崇之

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ポール・エム・ガルジューロ

(72)【発明者】

【氏名】ロジャー・マイケル・レイン

(72)【発明者】

【氏名】ベアトリクス・プラット

(72)【発明者】

【氏名】フランク・テオバルト

(72)【発明者】

【氏名】ベッティナ・ヴァル

【審査官】 岩下 直人

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００２−５００１７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５２８４３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第５９３８６１２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特開２０１３−１７７４１９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／２７

Ａ６１Ｋ ９／７０

Ａ６１Ｋ ３１／１３

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｐ ２５／１６

Ａ６１Ｐ ２５／２８

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

認知症またはアルツハイマー病の予防、処置または進行遅延のための経皮吸収治療システム(ＴＴＳ)製剤の製造ための、遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンの使用であって、リバスチグミンの開始投与量が、９mgリバスチグミンの充填量を有する５cm^２の二層ＴＴＳ製剤のものである、前記使用。

【請求項2】

その後の投与量が１８mgリバスチグミンの充填量を有する１０cm^２の二層ＴＴＳ製剤のものである、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

その後の投与量が２７mgリバスチグミンの充填量を有する１５cm^２の二層ＴＴＳ製剤のものである、請求項１または２のいずれかに記載の使用。

【請求項4】

その後の投与量が３６mgリバスチグミンの充填量を有する２０cm^２の二層ＴＴＳ製剤のものである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。

【請求項5】

ＴＴＳ製剤が１日１回投与用である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。

【請求項6】

認知症がパーキンソン病に関連する認知症である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。

【請求項7】

ＴＴＳ製剤がヒトへの適応用である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。

【請求項8】

ＴＴＳ製剤が活性成分としてリバスチグミンおよび第二活性成分を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。

【請求項9】

第二活性成分がメマンチンである、請求項８に記載の使用。

【請求項10】

前記二層ＴＴＳ製剤の一層が６０ｇ／ｍ^２の単位面積当たりの重量を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。

【請求項11】

遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを活性成分として含む、認知症またはアルツハイマー病の予防、処置または進行遅延のための組成物であって、該組成物が経皮吸収治療システム(ＴＴＳ)用であり、リバスチグミンの開始投与量が、９mgリバスチグミンの充填量を有する５cm^２の二層ＴＴＳ製剤のものである、組成物。

【請求項12】

リバスチグミンが遊離塩基または酒石酸水素塩の形である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

ＴＴＳが１日１回投与用である、請求項１１または１２に記載の組成物。

【請求項14】

リバスチグミンが遊離塩基形である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の組成物。

【請求項15】

認知症がパーキンソン病に関連する認知症である、請求項１１〜１４のいずれかに記載の組成物。

【請求項16】

ＴＴＳがヒトへの適応用である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の組成物。

【請求項17】

ＴＴＳがシリコンポリマーおよび粘着付与剤を含む接着層を含む、請求項１１〜１６のいずれかに記載の組成物。

【請求項18】

粘着付与剤がシリコン油である、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

その後の投与量が１８mgリバスチグミンの充填量を有する１０cm^２の二層ＴＴＳ製剤のものである、請求項１１〜１８のいずれかに記載の組成物。

【請求項20】

その後の投与量が２７mgリバスチグミンの充填量を有する１５cm^２の二層ＴＴＳ製剤のものである、請求項１１〜１９のいずれかに記載の組成物。

【請求項21】

その後の投与量が３６mgリバスチグミンの充填量を有する２０cm^２の二層ＴＴＳ製剤のものである、請求項１１〜２０のいずれかに記載の組成物。

【請求項22】

活性成分として遊離塩基の形のリバスチグミンを９〜３６mgの量で含み、そしてヒトにおける１日１回反復投与後、２５から４５０ng^*h／mLのＡＵＣ_２４ｈを有する、請求項１１に記載の組成物を含む経皮吸収治療システム(ＴＴＳ)。

【請求項23】

活性成分として遊離塩基の形のリバスチグミンを含み、そして１日１回反復投与後、４５から３４０ng^*h／mLのＡＵＣ_２４ｈを有する、請求項２２に記載のＴＴＳ。

【請求項24】

１日１回投与用である、請求項２２または２３に記載のＴＴＳ。

【請求項25】

シリコンポリマーおよび粘着付与剤を含むシリコン接着層を含む、請求項２２〜２４のいずれかに記載のＴＴＳ。

【請求項26】

シリコン接着層が５から６０ｇ／ｍ^２の範囲の単位面積当たりの重量を有する、請求項２５に記載のＴＴＳ。

【請求項27】

シリコン接着層が１０から３０ｇ／ｍ^２の範囲の単位面積当たりの重量を有することを特徴とする、請求項２６に記載のＴＴＳ。

【請求項28】

粘着付与剤がシリコン油である、請求項２５に記載のＴＴＳ。

【請求項29】

ＴＴＳが５Ｎ／１０cm^２より大きい接着力を有する、請求項２２または２３に記載のＴＴＳ。

【請求項30】

接着力が１０Ｎ／１０cm^２より大きい、請求項２９に記載のＴＴＳ。

【請求項31】

投与後２から１６時間の間で、１から３０ng／mlのリバスチグミンの最大血漿濃度を提供する、請求項２２に記載のＴＴＳ。

【請求項32】

投与後４から１２時間の間で、２.５から２０ng／mlのリバスチグミンの最大血漿濃度を提供する、請求項２３に記載のＴＴＳ。

【請求項33】

５cm^２の大きさであり、活性成分が９mgの充填用量で存在する、請求項２２または２３に記載のＴＴＳ。

【請求項34】

１０cm^２の大きさであり、活性成分が１８mgの充填用量で存在する、請求項２２または２３に記載のＴＴＳ。

【請求項35】

１５cm^２の大きさであり、活性成分が２７mgの充填用量で存在する、請求項２２または２３に記載のＴＴＳ。

【請求項36】

２０cm^２の大きさであり、活性成分が３６mgの充填用量で存在する、請求項２２または２３に記載のＴＴＳ。

【請求項37】

活性成分としてリバスチグミンおよびメマンチンを含む、請求項２２〜３６のいずれかに記載のＴＴＳ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、裏打ち層、貯蔵層および接着層を含む経皮吸収治療システム、特異的放出プ
ロファイルを有する経皮吸収治療システム、それらの製造および使用に関する。

【背景技術】

【0002】

経皮吸収治療システム(ＴＴＳ)およびそれらの製造は、当分野で既知である。ＥＰ１０
４７４０９は、リバスチグミンおよび抗酸化剤を含むＴＴＳを開示する。ＧＢ２２０３０
４０は、リバスチグミンおよび親水性ポリマーを含むＴＴＳを開示する。

【0003】

これらのＴＴＳは価値ある特性を有する。しかしながら、改善された特性を示すさらな
るＴＴＳの必要性が存在する。特に、コンプライアンス、接着、耐容性および／または安
全性を改善するためのＴＴＳの必要性が存在する。

【発明の概要】

【0004】

故に、改善されたコンプライアンス、接着、耐容性および／または安全性特性を有する
ＴＴＳを提供することが本発明の目的である。

【0005】

相対的に大量の活性成分を有し、全投与期間にわたり安全な投与を確実にする接着力を
有するＴＴＳを提供することが、本発明のさらなる目的である。

【0006】

不適切に大きな広がりを有さずに、相対的に大量の活性成分を有するＴＴＳを提供する
ことが、本発明のさらなる目的である。

【0007】

活性成分の放出特性を変えずに改善された接着特性を示すＴＴＳを提供することが、本
発明のさらなる目的である。

【0008】

リバスチグミンの効果および耐容性を実質的に改善する、処置方法および制御放出製剤
を提供することが、本発明のさらなる目的である。

【0009】

治療的有用性のためにリバスチグミンを投与する必要がある時間および供給源を実質的
に減らす、処置方法および制御放出製剤を提供することが、本発明のさらなる目的である
。

【0010】

リバスチグミン治療のコンプライアンスを実質的に改善する、処置方法および制御放出
製剤を提供することが、本発明のさらなる目的である。

【0011】

許容されない副作用無しに治療的有用性を生じるために必要なリバスチグミンの血漿濃
度について実質的に少ない個体間変化を有する、処置方法および制御放出製剤を提供する
ことが、本発明のさらなる目的である。

【0012】

これは、請求項１および従属項に定義のＴＴＳにより達成される。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】図１は、付加的シリコン接着層を有するＴＴＳ(ＴＴＳ＃２)および付加的シリコン接着層を有しないＴＴＳ(ＴＴＳ＃１)の異なる接着力を説明する棒グラフである。

【図2】図２は、付加的シリコン接着層を有するＴＴＳ(ＴＴＳ＃２)または付加的シリコン接着層を有しないＴＴＳ(ＴＴＳ＃１)の手段により投与した、リバスチグミンの全層ヒト皮膚を通る異なる浸透を示すグラフである。

【図3】図３は、付加的シリコン接着層を有するＴＴＳ(ＴＴＳ＃２)または付加的シリコン接着層を有しないＴＴＳ(ＴＴＳ＃１)の手段により投与した、リバスチグミンのＥＶＡ膜を通る異なる浸透を示すグラフである。

【図4】図４は、カプセル剤(上段)またはＴＴＳ＃２(下段)投与後の血漿ＰＫプロファイルを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0014】

アルツハイマー病処置用活性成分での試験により、シリコン接着剤の裏地(line)を接着
性に乏しい接着剤貯蔵マトリックスに適用でき、故に、ＴＴＳの熱力学特性に影響を与え
ることなく、すなわち、マトリックスからの活性成分の放出および皮膚を通る浸透を減ら
すことなく、製剤の接着特性を顕著に増加することが、驚くべきことに示された。

【0015】

出願人が実施したアルツハイマー病処置用活性成分の経皮適用における試験の発見は、
もちろん、他の活性成分のグループに変換できる。故に、一般に、多くの活性成分につい
て、ＴＴＳの接着性ポリマーマトリックス中の活性成分の増加した比率が、該活性成分が
室温で固体ならばＴＴＳの接着特性を顕著に低下させると言うことができる。通常、活性
成分が室温で液体状態ならば、大量のいわゆる“濃化ポリマー”(例えばセルロースまた
はポリアクリレート誘導体)を、それらのポリマーの機械的加工可能性を達成するために
添加しなければならず、これはまた接着特性の低下をもたらす。

【0016】

本発明は、裏打ち層少なくとも１種の活性成分およびポリマーを含む貯蔵層、シリコン
ポリマーおよび粘着付与剤を含む接着層を含む、ＴＴＳを提供する。

【0017】

本発明のＴＴＳは、改善された接着特性を有する。さらに、そして非常に驚くべきこと
に、このようにして得たＴＴＳは、標準ＴＴＳと比較したとき、実質的に同じ放出プロフ
ァイルを有する。

【0018】

本発明は、さらに、リバスチグミンの効果および耐容性を実質的に改善する方法であっ
て、２から５０cm^２の範囲のＴＴＳの適用を含み、該製剤は、そして投与後約２から１６
時間の間(mean)で、約１から３０ng／mLの平均最大血漿濃度を提供し、そして反復“ＱＤ
”(すなわち、１日１回)投与後、約２５から４５０ng^*h／mLのＡＵＣ_２４ｈを提供する。

【0019】

本発明のＴＴＳは、非常に驚くべきことに、等レベルのExelon^{(登録商標)}カプセル暴露
(ＡＵＣ_２４ｈ)と比較して、耐容性、特に悪心および嘔吐のような消化器有害事象の改善
を示す。

【0020】

特記しない限り、本明細書で使用する表現は、以下の意味を有する：
用語“経皮吸収治療システム”は、薬学的活性成分を皮膚を通して放出できる全てのデ
バイスを意味する。これは、特にパッチのような自己接着性デバイスを含む。

【0021】

用語“裏打ち層”は、皮膚から離れた層を意味する。この層は、好ましくは活性成分不
浸透性である。任意の適当な材料または材料の組合せを使用できる。例えばポリエチレン
−テレフタレート(ＰＥＴ)、ポリエチレン、ポリプロピレン(Polylpropylen)、ポリウレ
タンなどを使用できる。

【0022】

用語“貯蔵層”は、１種以上のポリマーと関連して１種以上の活性成分を含む層を意味
する。好ましい態様において、この貯蔵層は、ポリマーマトリックスの形で活性成分を含
む。

【0023】

用語“接着層”は、皮膚に面した層を意味する。この層は、シリコンポリマーおよび粘
着付与剤を含む。

【0024】

用語“取り外し可能な保護層”は、その皮膚への適用前にパッチから離す層を意味する
。この層は、好ましくは活性成分不浸透性である。任意の適当な材料または材料の組合せ
を使用できる。例えばシリコン処理ＰＥＴ、シリコン処理ポリプロピレン、シリコン処理
ポリエチレン、Fluor−ポリマー被覆ＰＥＴ、Fluor−ポリマー被覆ポリプロピレン、Fluo
r−ポリマー被覆ポリエチレンなどを使用できる。

【0025】

用語“活性成分”は、経皮投与に適する全ての活性成分を意味する。活性成分は、水溶
性およびまた水不溶性の、医薬活性成分を含み、それは無機または有機物質であり得る。
好ましいのは有機物質である。本活性成分は、B. Helwig(Moderne Arzneimittel), 1980
に従い、それらの鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤、鎮静剤、睡眠剤、抗癲癇剤、抗鬱剤お
よび刺激剤、麻酔、神経遮断性鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗凝血剤、抗血栓
剤、精神薬理学的薬剤、精神安定剤、化学療法剤、例えば抗生物質、スルホンアミド、抗
結核剤(静結核菌剤(tuberculostatic agents))または熱帯性感染症に対する化学療法剤、
利尿剤、鎮痙剤、心血管剤、例えば交感神経模倣剤、抗高血圧剤、強心剤、例えば強心配
糖体およびジギタロイド(digitaloids)、非経腸性糖治療剤、中枢神経系に作用する興奮
剤、老人病薬剤、(横紋筋の)弛緩剤(tonolytics)、抗パーキンソン剤、細胞増殖抑制剤、
免疫抑制剤、滋養強壮剤(tonics)およびビタミン類としての適応症に従い使用する。

【0026】

好ましくは活性成分は、α−アドレナリン受容体アゴニスト、β−アドレナリン受容体
アゴニスト、α−アドレナリン受容体ブロッカー、麻酔性鎮痛剤、非麻酔性鎮痛剤、アン
ドロゲン、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗アンドロゲン、抗狭心症剤、抗不整脈剤、ペニシ
リン類、抗糖尿病剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛剤、水和された麦角アルカロイド、Ｃａ
^＋＋アンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、抗鬱剤、気管支拡
張剤(broncholytics)、エストロゲン類、黄体ホルモン作用物質、冠拡張剤、ホルモン類
、抗認知症剤(コリンエステラーゼ阻害剤を含む)から成る群から選択される。

【0027】

好ましい抗生物質は、ペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシ
トラシン、ニスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリマイシン、グラミシジ
ン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リファンピシ
ン、セファゾリン、セフォキシチン、セフスロジン、セフォチアムおよびメフォキシンを
含む。好ましい化学療法剤は、スルファメチアジン、スルファメラジン、スルファメチゾ
ールおよびスルフイソキサゾールを含む。好ましい鎮静剤および睡眠剤は、抱水クロラー
ル、ペンタバルビタール、フェノバルビタール(phenobarnital)、セコバルビタール、コ
デインおよびカルブロマール(carbroma)を含む。好ましい強心配糖体およびジギタロイド
(digitaloids)は、ジギトキシンおよびジゴキシンを含む。好ましい交感神経模倣剤は、
エピネフリンを含む。

【0028】

特に、解熱剤、鎮痛剤および抗リウマチ剤を、適当な水溶性形または水不溶性形で、本
発明における活性成分として本発明に従い使用でき、例えばプロピフェナゾン、アミノフ
ェナゾン、アスピリン(ＡＳＡ)、アンチピリン、メチルニフェナジン(nifenazine)、メラ
ミンスルホン、スルフェナゾン(sulfenazone)、フェナセチン、ペンタゾシン、ラクトフ
ェニン(lactophenin)、パラセタモール、キニン、フルフェナム酸、メフェナム酸、トル
フェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルム酸、クロニキシンまたはクロニキシジン(cloni
xidin)、フルニキシン、イブプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフ
ェン、ピルプロフェン、ジクロフェナク、イブフェナク、プロクチシック(procticic)酸
、ナプロキセン、シクロプロフェン、トルメチン、クロピラック、チアプロフェン酸、オ
キサプロジン、フェンクロズ酸、フェンチアザク、クリダナク、フェンクロナック(fencl
onac)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、カルプロフェン、スリンダク、シンメ
タシン、フェンブテン(fenbuten)、エトドラク、ブチフフェン(butifufen)を含む。

【0029】

好ましい精神薬理学的薬剤は、神経遮断剤、抗鬱剤、感情調製剤、香草処方薬(thymere
thical drugs)およびトランキライザー、例えばチオリダジン、イミプラミン、デスイミ
プラミン、クロミプラミン、ケトイミプラミン、オピプラモール、アミトリプチリン、ノ
ルトリプチリン、レセルピン、アロマジン(aromazine)、クロルプロマジン、フルオプロ
マジン(fluopromazine)、メトプロマジン、トリメプラジン、ジエタジン、プロメタジン
、アミノプロマジン、メパジン、ピパマジン(pipamazine)、マプロチリンおよびメマンチ
ンを含む。

【0030】

好ましい抗高血圧剤は、オクスプレノロールおよびメトプロロールを含む。
好ましくは、活性成分は抗認知症剤、例えばリバスチグミン、ドネペジル、ガランタミ
ン、セレギリン、メマンチン(memanitine)および該活性成分の薬理学的に許容される塩か
ら成る群から選択する。

【0031】

好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガラ
ンタミン、フィゾスチグミン、ヒューペルジンＡおよびそれらの薬理学的に許容される塩
を含む。
好ましいのは、活性成分としてリバスチグミンおよびメマンチンの組合せである。

【0032】

最も好ましくは活性成分は、リバスチグミンおよび酒石酸水素リバスチグミンから成る
群から選択される。リバスチグミン(Exelon(登録商標))は、軽度から中程度に重度のアル
ツハイマー型認知症(アルツハイマー病としても既知)、パーキンソン病に関連する認知症
および外傷性脳傷害の症状を有する患者の処置に有用である。

【0033】

活性成分の貯蔵層と関連して使用するとき、用語“ポリマー”は、各々樹脂と組み合わ
さったポリジメチルシロキサン、ポリアクリレート、ポリイソブテン、ポリブテンおよび
スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーまたはそれらの混合物から選択され
るポリマーを意味する。

【0034】

貯蔵層内で使用するのに好ましいポリマーは、ポリアクリレート、例えばNational Sta
rchからのDurotak 2353から成る群から選択される。
用語“シリコンポリマー”は、ポリジメチルシロキサンベースのポリマー、例えばDow
Corningからのアミノコンパチブル(aminocompatible)Bio-PSA Q7-4302を意味する。

【0035】

用語“粘着付与剤”は、経皮製剤の接着性／粘着性を増加させる物質を意味する。好ま
しい粘着付与剤は、シリコン油、水素化樹脂酸のグリセリンエステル、ヒドロアビエチル
アルコール、樹脂エステル、ウッドロジンの水素化メチルエステル、部分的に水素化され
たウッドロジンのエステル、ロジンのエステルなどおよびこれらの組合せから成る群から
選択される。当業者には認識される通り、ＴＴＳは特異的性質を有する数層から製造され
る。これらの層は、個々の組成物および別々の層の厚さに関連して変化し得る。

【0036】

本発明の好ましい態様において、使用する活性成分は、シリコン接着剤に低い飽和溶解
度を有する。シリコン接着剤中の活性成分の飽和溶解度は、例えば１５重量％未満、好ま
しくは１０重量％未満、および最も好ましくは２〜８重量％である。

【0037】

本シリコン接着層は、好ましくは貯蔵層から皮膚を介する浸透を４０％以上、とりわけ
好ましくは２０％以上およびさらに好ましくは１０％以上低下させない。

【0038】

シリコン接着層の単位面積当たりの重量は、例えば５から６０ｇ／ｍ^２の範囲、好まし
くは１０から３０ｇ／ｍ^２の範囲にある。

【0039】

本発明の組成物は、広範囲の活性剤の投与に使用できる。適当な活性成分は上に同定し
たものの一つである。

【0040】

好ましい態様において、本貯蔵層は、さらに、増量剤、抗酸化剤、着色剤、皮膚浸透促
進剤および／または防腐剤のような助剤を含む。このような助剤は専門家には知られてお
り、標準参考書から選択でき、特にその内容を引用により本明細書に包含させるFiedler'
s “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handbook of
Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed.(1994)を参照のこと。

【0041】

特に好ましい態様に置いて、本貯蔵層は、α−トコフェロール、アスコルビルパルミテ
ートまたはブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)のような抗酸化剤を含む。

【0042】

好ましい態様において、本貯蔵層は、Transcutol、グリセリン、グリセリン−エステル
、脂肪酸、脂肪酸塩、Azone、ジエチル−トルオールアミド、プロピレングリコール(gylc
ol)、プロピレングリコール−エステル、ブタンジオール、イソプロピル−エステル、ウ
レアなどのような皮膚浸透促進剤を含む。

【0043】

好ましい態様において、貯蔵層：接着層の比は、５：１から１：２の間；好ましくは２
：１から１：１の間である。

【0044】

好ましい態様において、本ＴＴＳは、＞５Ｎ／１０ｃｍ^２、好ましくは＞１０Ｎ／１０
cm^２の接着力を有する。好ましい態様において、本ＴＴＳは、＜１００Ｎ／１０cm^２、好
ましくは＜５０Ｎ／１０cm^２の接着力を有する。接着力は、標準法に従い、例えば実施例
に記載の通り、測定する。

【0045】

好ましい態様において、本ＴＴＳは、２から５０cm^２、特に好ましくは５から２０cm^２
の範囲のサイズを有する。

【0046】

好ましい態様において、本ＴＴＳは、投与後２から１６時間の間で、リバスチグミンの
１から３０ng／mLの平均最大血漿濃度と２５から４５０ng^*h／mLのＡＵＣ_２４ｈを提供し
、特に好ましくは、本ＴＴＳは、投与後４から１２時間の間で、リバスチグミンの２.５
から２０ng／mLの平均最大血漿濃度と、４５から３４０ng^*h／mLのＡＵＣ_２４ｈを提供す
る。

【0047】

さらなる態様において、ポリマーマトリックスは活性成分(複数もある)だけでなく、シ
リコン接着層も含む。

【0048】

さらなる局面において、本発明は、認知症の予防、処置または進行遅延において使用す
るための、活性剤として遊離または薬学的に許容される塩形のコリンエステラーゼ阻害剤
を含む、ＴＴＳを提供する。

【0049】

さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする対象におけるパーキンソン病に関
連する認知症の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に活性成分として遊離
または薬学的に許容される塩形のコリンエステラーゼ阻害剤を含む治療的有効量のＴＴＳ
を投与することを含む、方法を提供する。

【0050】

さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする対象におけるアルツハイマー病の
予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に活性成分として遊離または薬学的に
許容される塩形のコリンエステラーゼ阻害剤を含む治療的有効量のＴＴＳを投与すること
を含む、方法を提供する。

【0051】

本発明のＴＴＳの製造は、当業者に既知の任意の方法で達成できる。

【0052】

さらなる局面において、本発明は、ＴＴＳを製造するための好ましい方法を提供する。
本方法は、
ａ.)活性成分の接着剤溶液を製造し
ｂ.)活性成分の接着剤溶液をコーティングし
ｃ.)活性成分の接着剤溶液を乾燥させ
ｄ.)シリコン接着剤溶液を製造し
ｅ.)シリコン接着剤溶液をコーティングし
ｆ.)シリコン接着層を接着層中の薬剤に重層し
ｇ.)押し抜きし、袋詰めする
工程を含む。

【0053】

さらなる局面において、本発明は、活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される
塩の形のリバスチグミンを含み、特異的血漿濃度を提供するＴＴＳを提供する。

【0054】

ヒトにおけるリバスチグミンの生物薬剤学特性の詳細についてはほとんど発表されてい
ない。それは急速にそして完全に吸収される。我々は、それが主にエステラーゼ、例えば
、アセチルおよびブチリルコリンエステラーゼによる加水分解により代謝され、１時間の
血漿半減期を有することを発見した。それは、肝初回通過(pre-systemic)および全身代謝
の対象となる。我々は、リバスチグミン含有ＴＴＳが、有利な特性、例えば、良好な耐容
性を有して製造できることを発見した。

【0055】

本発明は、故に、活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチ
グミンを含み、投与後約２から１６時間の間で、約１から３０ng／mLの平均最大血漿濃度
を有するＴＴＳを提供する。

【0056】

本発明は、さらに、活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバス
チグミンを含み、投与後約２から１６時間の間で、約１から３０ng／mLの平均最大血漿濃
度を有し、そして反復“ＱＤ”(すなわち、１日１回)投与後、約２５から４５０ng^*h／mL
のＡＵＣ_２４ｈを有するＴＴＳを提供する。

【0057】

当業者は、上記で定義の血漿プロファイルを有するＴＴＳをどのようにして製造するか
周知している。当業者は、このような血漿プロファイルが、例えば：
・第一および／または第二成分の組成、例えば、賦形剤および／または活性剤(複数もあ
る)の性質および量
・接着層のタイプ
・パッチの寸法
を変えることにより得ることができることを認識する。

【0058】

ＴＴＳは、以下の局面に留意して製剤できる：
・活性剤の放出までの時間(ラグタイムまたは遅延時間)
・活性剤の放出速度(速いまたは遅い)
・活性剤の放出時間(長いまたは短い)
・初回通過代謝の減少
・患者のコンプライアンスの改善
・投与間隔の減少

【0059】

このような局面は、例えば、水または望むならば体液、例えば、人工胃液中での、標準
インビトロ溶解試験により観察できる。

【0060】

予定された時間、活性成分の１回量または反復量の放出を可能にする信頼できる時間制
御放出製剤についてほとんど発表されていない。商業的に許容されるこのような製剤の必
要性が存在する。

【0061】

徹底的な試験後、我々は、本発明により、例えば、胃腸環境中に存在するイオンのタイ
プおよび濃度、例えば、水素イオンおよびヒドロキシルイオン(すなわちｐＨと無関係)、
ホスフェートイオンと実質的無関係に、およびまたは囲んでいる体液に存在する酵素と無
関係に、特定の時間で、すなわち、遅延時間またはラグタイムを有して、単独の医薬活性
剤または活性剤混合物を放出できるＴＴＳの製造が可能であることを発見した。

【0062】

本発明によって、リバスチグミンを遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形で使
用できる。好ましくは、遊離塩基を使用する。

【0063】

正確な投与すべき活性成分量およびＴＴＳの量は、多くの因子、例えば、処置すべき状
態、所望の処置期間および活性成分の放出速度に依存する。

【0064】

例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、どれだけの時間、血漿中に特定の活
性剤濃度が治療効果のために許容されるレベルで残るかを決定する、既知のインビトロま
たはインビボ技術に基づいて決定できる。

【0065】

例えば、リバスチグミンについて、７０または７５キログラムの哺乳動物、例えばヒト
について、および標準動物モデルにおいて１日あたり１mgから１２mgの活性剤を使用でき
る。

【0066】

本発明のＴＴＳは、例えば、特定の時間に、活性剤を１回以上投与しなければならない
患者のために、例えば１日１回医薬形態の製造を可能にし、処置を単純化する。このよう
な組成物で、リバスチグミンの耐容性を改善でき、そして、これはより高い開始用量を可
能にし、そして少ない用量タイトレーション工程回数を可能にし得る。

【0067】

リバスチグミンの増加した耐容性は、標準動物試験および臨床試験において見ることが
できる。
以下の非限定的実施例は、本発明を説明する：

【実施例】

【0068】

Ｉ. ＴＴＳ製造
以下の例示的試験は、その遊離塩基形で存在するコリンエステラーゼ阻害剤リバスチグ
ミンを使用して行った。試験のために、以下の２種のＴＴＳを製造した：
ＴＴＳ＃１：以下の組成を有する６０ｇ／ｍ^２の単位面積当たりの重量の支持体部分を製
造した：

【表1】

ＴＴＳ＃２：支持体部分を２層形で死蔵し、該２層の１層はＴＴＳ＃１に相当した。該層
は、以下の組成の３０ｇ／ｍ^２の単位面積当たりの重量を有するシリコン接着層を施した
：

【表2】

リバスチグミンのその遊離塩基形態でのシリコン接着剤中の飽和溶解度は約５重量％で
ある。

【0069】

II. 接着力の決定
両方のＴＴＳの接着力を当業者に既知の方法により、以下の細目を考慮して決定した：
− 支持体部分サイズ：１０cm^２
− テストプレート：鋼
− 剥がす角度：９０°
− 剥がす速度：３００mm／分
両方のＴＴＳについて、図１にしめす接着力が得られた。図１のチャートは、シリコン
接着層でのアクリレート接着剤マトリックスのコーティングが、その接着力を顕著に増加
させることを明らかに示す。
その遊離塩基の形のリバスチグミンは室温で液体である。故に、３０重量％の活性成分
を包含させるとき“濃化ポリマー”(Plastoid(登録商標)B)の添加が必要であった。故に
、低接着力の支持体となる。付加的シリコン接着層を使用したとき、接着力は、付加的シ
リコン接着層がない同等なＴＴＳの約５倍である。

【0070】

III. 浸透特性
付加的シリコン接着層の適用が活性成分放出に影響するか否かを測定するため、全層ヒ
ト皮膚およびＥＶＡ膜を通したリバスチグミンの浸透を両ＴＴＳで試験した。該浸透試験
のために、以下の条件を適用した：
全層ヒト皮膚およびＥＶＡ膜を、各々改変Franz拡散セルに入れた。拡散表面面積は１.
５１cm^２であった。０.１％ナトリウムアジド含有リン酸緩衝液(ｐＨ５.５)をアクセプタ
ー媒体として使用した。本アクセプター媒体は９mlの容量であった。試験温度を水浴の手
段により３２℃に調節し、故に、インビボヒト皮膚の温度に対応した。
全アクセプター媒体を、全試験期間を通して完全なシンク条件を確実にするために、８
、２４、３２、４８、５６および７２時間後に新鮮なアクセプター溶液に変えた。
アクセプター媒体中のリバスチグミン濃度をＨＰＬＣで測定した。
浸透試験の結果を図２および３にグラフ的に示す。
該結果は、その遊離塩基で存在するリバスチグミンのヒト皮膚を通る浸透速度が、２種
のＴＴＳで実質的に差がないことを説明する(図２)。わずかな変動は、皮膚のような生物
学的材料のためであるように見え、例えば、例えば微小病巣または毛嚢のような皮膚の変
化により説明できる。
生物学的材料の使用が原因の変動を排除するため、浸透試験を人工膜(ＥＶＡ膜)を使用
して繰り返した。図３に示す結果は、全層ヒト皮膚で得られた発見、すなわち、両方のＴ
ＴＳがそれらの浸透特性に関して差異がないことを確認する。
驚くべきことに、付加的シリコン接着層の付加は、皮膚を通る活性成分浸透に影響しな
かった。
本発明によって、それ故に、元々のサイズを維持しながら顕著に高い接着力を有するＴ
ＴＳが製造できる。

【0071】

IV. 薬物動態学的特性
軽度から中程度アルツハイマー病患者での、定常状態でのＴＴＳ＃２ ５cm^２、１０cm
^２、１５cm^２、および２０cm^２および１.５mg、３mg、４.５mg、および６mg ＢＩＤ Ex
elon(登録商標)カプセル剤を評価するオープンラベル、平衡群、４期間、上行性用量比例
試験を行った。
軽度から中程度アルツハイマー病と診断された患者を、ＴＴＳ＃２またはカプセル剤処
置のいずれかに無作為化した。包含基準は：アルツハイマー型認知症の(DSM-IV)基準を満
たす、年齢５０−８５歳の、男性または女性(妊娠の可能性がない)患者であった。患者は
、NINCDS-ADRDA基準に従い、１０−２６(両端を含む)のMMSEスコアで、ほぼ確実なＡＤで
あると診断されており、試験結果に影響しそうな他の医学的状態がない。
臨床試験での以前の経験を基に、１４日タイトレーション工程を本試験で実行した。
本分析時、以下の数の患者が４期間の各々を完了し、薬物動態学的評価に包含された：

【表3】

【0072】

リバスチグミンの薬物動態学的を、タイトレーションの３日目に試験した最高用量以外
(乏しい耐容性のために、血漿サンプリングを逃さないため)、各タイトレーション期間の
最後の日の後に両処置で試験した。血漿サンプルを、０.２ng／mLの定量下限(ＬＬＯＱ)
のＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、リバスチグミンを分析した。標準非コンパートメント薬
物動態学的パラメータを、WinNonlin Proを使用して個々の血漿濃度−時間プロファイル
から導いた。
リバスチグミンの薬物動態学的パラメータを表１(カプセル剤処置)および表２(ＴＴＳ
＃２処置)に要約する。平均(±ＳＤ)血漿濃度−時間プロファイルを図４に示す。
ＴＴＳ＃２の適用中、リバスチグミンプラトー濃度は、全ＴＴＳサイズについて８.０
時間のメジアンｔ_ｍａｘで達成された。暴露はまた表３に示す通り用量が増えると、カプ
セル剤よりは少ない程度で、特にＡＵＣ_２４ｈにおいて過度に増加した。
リバスチグミン(Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_２４ｈ)の暴露パラメータについての変動係数(
ＣＶ)により評価した患者間変動は、経口投与(３９−６８％のＣＶ)と比較して、パッチ
後の方が一般に低かった(３３−４８％のＣＶ)。

【0073】

Ｖ. 薬理特性
ＴＴＳ＃２は、標準動物試験および臨床試験において示される通り、カプセル製剤と比
較したとき、改善された薬理学的特性を示す。

【0074】

【表4】

【0075】

【表5】

ｎａ ＝ 入手不可能

【0076】

【表6】

本発明は以下を提供する。
［１］
ａ)裏打ち層、
ｂ)１種以上の薬学的活性成分および１種以上のポリマーを含む貯蔵層、
ｃ)シリコンポリマーおよび粘着付与剤を含む接着層
を含む、経皮吸収治療システム(ＴＴＳ)。
［２］
裏打ち層が活性成分不浸透性である、請求項１に記載のＴＴＳ。
［３］
さらに取り外し可能な保護層を含む、請求項１または２に記載のＴＴＳ。
［４］
ａ)裏打ち層、
ｂ)ポリマーマトリックスの形で少なくとも１種の薬学的活性成分を含む貯蔵層および
ｃ)１０Ｎ／ＴＴＳから１００Ｎ／ＴＴＳの間の接着力を有する接着層
を含む、ＴＴＳ。
［５］
活性成分が、シリコン接着剤中、１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、および
最も好ましくは２〜８重量％の飽和溶解度を有することを特徴とする、請求項１から３の
いずれかに記載のＴＴＳ。
［６］
シリコン接着層が、貯蔵層から皮膚を介する浸透を４０％以上低下させないことを特徴
とする、請求項１から４のいずれかに記載のＴＴＳ。
［７］
シリコン接着層が５から６０ｇ／ｍ^２の範囲の単位面積当たりの重量を有することを特
徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のＴＴＳ。
［８］
活性成分がα−アドレナリン受容体アゴニスト、β−アドレナリン受容体アゴニスト、
α−アドレナリン受容体ブロッカー、麻酔性鎮痛剤、非麻酔性鎮痛剤、アンドロゲン、麻
酔剤、抗アレルギー剤、抗アンドロゲン、抗狭心症剤、抗不整脈剤、ペニシリン類、抗糖
尿病剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛剤、水和された麦角アルカロイド、Ｃａ^＋＋アンタゴ
ニスト、セロトニンアンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、抗鬱剤、気管支拡張剤(broncho
lytics)、エストロゲン類、黄体ホルモン作用物質、冠拡張剤、ホルモン類、抗認知症剤
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載のＴＴＳ
。
［９］
活性成分がタクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、フィゾスチグミン
、ヒューペルジンＡおよびそれらの薬理学的に許容される塩から成る群から選択されるこ
とを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載のＴＴＳ。
［１０］
活性成分がリバスチグミンおよび酒石酸水素リバスチグミンから成る群から選択される
、請求項１から６のいずれかに記載のＴＴＳ。
［１１］
貯蔵層が、各々樹脂と組み合わさったポリジメチルシロキサン、アクリレート、メタク
リレート、ポリイソブチレン、ポリブテンおよびスチレン−イソプレン−スチレンブロッ
クコポポリマーまたはそれらの混合物から成る群から選択されるポリマーであることを特
徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載のＴＴＳ。
［１２］
粘着付与剤がシリコン油、水素化樹脂酸のグリセリンエステル、ヒドロアビエチルアル
コール、樹脂エステル、ウッドロジンの水素化メチルエステル、部分的に水素化されたウ
ッドロジンのエステル、ロジンのエステルなどおよびこれらの組合せから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載のＴＴＳ。
［１３］
添加剤がシリコン油および樹脂から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１
１に記載のＴＴＳ。
［１４］
活性成分がまたシリコン接着層を含むことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか
に記載のＴＴＳ。
［１５］
活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを含み、そ
して投与後約２から１６時間の間で、約１から３０ng／mlの最大血漿濃度を提供する、Ｔ
ＴＳ。
［１６］
活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを含み、そ
して投与後約４から１２時間の間で、約２.５から２０ng／mlの最大血漿濃度を提供する
、ＴＴＳ。
［１７］
活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを含み、そ
して１日１回反復投与後、約２５から４５０ng^*h／mLのＡＵＣ_２４ｈを有する、ＴＴＳ。
［１８］
活性成分として遊離塩基または薬学的に許容される塩の形のリバスチグミンを含み、そ
して、１日１回反復投与後、約４５から３４０ng^*h／mLのＡＵＣ_２４ｈを有する、ＴＴＳ
。
［１９］
活性成分としてリバスチグミンおよびメマンチンを含む、請求項１から１４のいずれか
に記載のＴＴＳ。
［２０］
請求項１から１９のいずれかに記載のＴＴＳの製造法であって、
ａ)活性成分の接着剤溶液を製造し
ｂ)活性成分の接着剤溶液をコーティングし
ｃ)活性成分の接着剤溶液を乾燥させ
ｄ)シリコン接着剤溶液を製造し
ｅ)シリコン接着剤溶液をコーティングし
ｆ)シリコン接着層を接着層中の薬剤に重層し
ｇ)押し抜きし、袋詰めする
ことを含む、方法。
［２１］
処置を必要とする対象におけるアルツハイマー病の予防、処置または進行遅延のための
方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１から１７のいずれかに記載のＴＴＳを投
与することを含む、方法。
［２２］
処置を必要とする対象におけるパーキンソン病に関連する認知症の予防、処置または進
行遅延のための方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１から１７のいずれかに記
載のＴＴＳを投与することを含む、方法。
［２３］
処置を必要とする対象における外傷性脳傷害の症状の予防、処置または進行遅延のため
の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１から１７のいずれかに記載のＴＴＳを
投与することを含む、方法。
［２４］
処置を必要とする対象におけるダウン症候群の予防、処置または進行遅延のための方法
であって、該対象に治療的有効量の請求項１から１７のいずれかに記載のＴＴＳを投与することを含む、方法。
［２５］
処置を必要とする対象における術後譫妄の予防、処置または進行遅延のための方法であ
って、該対象に治療的有効量の請求項１から１７のいずれかに記載のＴＴＳを投与するこ
とを含む、方法。
［２６］
アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、外傷性脳傷害の症状の予防、処
置または進行遅延のための、請求項１から１７のいずれかに記載のＴＴＳの使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】