特許 6298071 ピリドン誘導体および結核の処置におけるその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6298071

(24)【登録日】2018年3月2日

(45)【発行日】2018年3月20日

(54)【発明の名称】ピリドン誘導体および結核の処置におけるその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/69 20060101AFI20180312BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20180312BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20180312BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20180312BHJP

   C07D 213/82 20060101ALI20180312BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20180312BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180312BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20180312BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180312BHJP

   C07F 9/58 20060101ALI20180312BHJP

   C07D 401/04 20060101ALN20180312BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALN20180312BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/69CSP

   A61K31/4418

   C07D405/06

   A61K31/4433

   C07D213/82

   A61K31/675

   A61K45/00

   A61P31/06

   A61P43/00 111

   C07F9/58 Z

   !C07D401/04

   !A61K31/4439

【請求項の数】21

【全頁数】79

(21)【出願番号】特願2015-547535(P2015-547535)

(86)(22)【出願日】2013年12月12日

(65)【公表番号】特表2016-508968(P2016-508968A)

(43)【公表日】2016年3月24日

(86)【国際出願番号】US2013074632

(87)【国際公開番号】WO2014093606

(87)【国際公開日】20140619

【審査請求日】2016年11月22日

(31)【優先権主張番号】61/736,921

(32)【優先日】2012年12月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】コンドレッディ，ラヴィンダー レディ

(72)【発明者】

【氏名】ウジーニ，マンジュナータ，エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】エムエー．ンガイ リング

(72)【発明者】

【氏名】ポイカート，ステファン

(72)【発明者】

【氏名】ラオ，シュリニヴァーサ ピーエス

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００３／１０３６６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００１／０００２０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５２０９７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１１５７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 European Journal of Medicinal Chemistry，１９９１年，Vol.26(6)，p.599-604

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／６９

Ｃ０７Ｄ ２１３／８２

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ｃ０７Ｄ ４０５／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化49】

式中、
Ｒ_１がＨ、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ_２がフェニルであり、前記フェニルが、場合により、フルオロもしくはクロロから独立して選択される１個または複数の置換基で置換され；但し前記置換基がクロロである場合、前記クロロが前記フェニルのメタ位もしくはオルト位に位置し、クロロ置換基の数が１個以下であり；
Ｒ３が、

【化50】

（式中、Ｒ_１００およびＲ_２００が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）
からなる群から選択される構造式であり；
Ｒ_４がＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり；
Ｒ_５が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、場合により１個または複数の独立したＲ_３００置換基で置換され；ならびに
Ｒ_３００が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびＦからなる群から選択される；
の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

Ｒ_１がＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

Ｒ_３が（Ｉａ）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

Ｒ_３が（Ｉｃ）であり、Ｒ_１００およびＲ_２００がいずれもＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

Ｒ_４がＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

Ｒ_５が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピランまたはピリジンである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

Ｒ_５がシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

Ｒ_５がシクロヘキサンである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

Ｒ_５がシクロヘキサン（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキルもしくはＦから独立して選択される、１個もしくは複数の置換基で置換される）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

Ｒ_５がシクロヘキサン（メチル、シクロプロパンもしくはＦから独立して選択される、１個もしくは複数の置換基で置換される）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

Ｒ_５がシクロヘキサン（２個のメチル置換基で置換される）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【表8-4】

【表8-5】

【表8-6】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

以下の構造

【化51】

を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項14】

以下の構造

【化52】

を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項15】

以下の構造

【化53】

を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項16】

請求項１から請求項１５のいずれか一項の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項17】

少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記少なくとも１つの追加の医薬品が、抗結核剤である、請求項１７記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記抗結核剤が、イソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、シクロセリン、パラアミノサリチル酸、エチオナミド、プロチオナミド、チオアセタゾンクロファジミン、クラブラン酸を伴うアモキシシリン、イミペネム、リネゾリド、クラリスロマイシンおよびチオリダジンからなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

治療に使用する、請求項１から１５に記載の化合物。

【請求項21】

前記治療が、結核菌（M. tuberculosis）のエノイルアシルキャリアータンパク質還元酵素（ＩｎｈＡ）の阻害を通じたミコール酸生合成の阻害により介在される疾患、障害または症候群を処置するためのものである、請求項２０に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１２年１２月１３日に出願された米国特許出願第６１／７３６，９２１号明細書に対する優先権を主張し、参照により、その全体の内容を本明細書に組み込む。

【0002】

本発明は、結核、特に多剤耐性（ＭＤＲ）および超多剤耐性（ＸＤＲ）結核を処置するためのピリドン誘導体、その医薬製剤、ならびにその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

結核は、全世界で抑制されるまで、発展途上国においては主な死因であり続け、中進国の大半においては常に脅威であり続けるであろう。２０億人が潜伏感染しており、潜伏感染の１０件に１件は活動性疾患に進展するであろうと報告されている。結核菌（Mycobacterium tuberculosis）という、結核（ＴＢ）の原因病原体は、世界人口の３分の１に感染し、毎年８００から９００万件にのぼる活性ＴＢの新たな症例、および２００万件の死亡を生じさせている（Kremerら、Expert Opin. Investig. Drugs、11、1033〜1049頁（2002）;およびFrieden、T. R.ら、The Lancet、362、887〜99頁（2003）;およびDiacon、Andreas H.ら、N Eng J Med、360（23）、2397〜2405頁（2009））。ＴＢは、現在、４種の薬剤の組み合わせ（イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール）で処置され、この処置は、多くの場合、医療供給者の直接観察下で、６〜９か月間の長期にわたる処置過程を課する（Daviesら、Expert Opin. Investig. Drugs、12、1297〜1312頁（2003））。この養生法の主な短所は、処置時間の長さ（最大２年）および失敗率の高さであり、これが患者のコンプライアンスおよび適正な遂行を難題にしている。ＴＢ患者の３分の２超は完全な、および適正なＴＢ処置を受けておらず、再発率および薬剤耐性の出現率が高くなる。

【0004】

世界中のＴＢ症例の約４％が多剤耐性（ＭＤＲ）であり、例えば、イソニアジドおよびリファンピシンの両方に耐性である。超多剤耐性結核（ＴＢ）の省略であるＸＤＲ−ＴＢは、少なくとも４種の中心的な抗ＴＢ薬に耐性なＴＢの形態である。ＸＤＲ−ＴＢは、最も強力な抗ＴＢ薬２種、イソニアジドおよびリファンピシンへの耐性（ＭＤＲ−ＴＢ）、さらに、フルオロキノロン（例えばオフロキサシンまたはモキシフロキサシン）のいずれか、および注入可能な３種の第二選択薬（アミカシン、カプレオマイシンまたはカナマイシン）の少なくとも１種に対する耐性に関与する。ＸＤＲ−ＴＢはより稀であるが、２０１１年末までに全世界で７７カ国において、少なくとも１例が報告されている。世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中で常に約６５０，０００件のＭＤＲ−ＴＢ症例がみられると推定している。ＭＤＲ結核の症例数は、世界中で驚くほど増加しつつあり、新たに診断された症例の最大３５％で、および以前に結核を処置された患者の７６．５％で、ＭＤＲが検出されている。ＭＤＲ結核に関して、ＸＤＲ結核は、ＭＤＲを有する患者の１４％で同定され、３５歳未満の患者は、３５歳超の個人の２倍のＭＤＲ結核のオッズ比を呈した。Uhlin, M.ら、J Infect Dis、205（補遺2）、S325〜334頁（2012）を参照されたい。

【0005】

ＭＤＲ−ＴＢおよびＸＤＲ−ＴＢはいずれも、普通の（薬剤感受性）ＴＢより、処置するためにかなり長期間を要し、第二選択抗ＴＢ薬の使用を必要とし、この抗ＴＢ薬はより高価であり、薬剤感受性ＴＢに使用される第一選択薬より多くの副作用を有する。処置は複雑であり、より高価で、さほど有効ではなく毒性のある抗結核薬をより長期間使用する必要があり、結果として罹患率および死亡率は高くなる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

標準的なＴＢ治療ならびにＭＤＲ／ＸＤＲ耐性治療の両方で、取り組む必要がある、いくつかの問題が依然として残っている。例えば、標準的なＴＢ治療の持続時間を短縮させる必要があり、これにより、コンプライアンスを増加させることができ、ひいては耐性を低下させることができる。ＭＤＲ／ＸＤＲ耐性ＴＢに関しては、ＭＤＲおよびＸＤＲ ＴＢに対して活性であり、治癒率を向上させ、有害作用を減少させ、処置時間を短縮し、耐性を低下させる患者のコンプライアンスを改善する、新規な化学型を見出すという未だ満たされていない要求がある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

要旨
本明細書に記載されている化合物は、結核、特に多剤耐性（ＭＤＲ）および超多剤耐性（ＸＤＲ）結核の処置に有用であることを示している。

【0008】

本発明の一態様は、式（Ｉ）

【0009】

【化1】

式中、
Ｒ_１がＨ、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ_２がフェニル、ピロールもしくはピラゾールであり、前記フェニルが、場合により、フルオロもしくはクロロから独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換され；但し前記置換基がクロロである場合、前記クロロが前記フェニルのメタ位もしくはオルト位に位置し、クロロ置換基の数が１個以下であり；
Ｒ_３が

【0010】

【化2】

（式中、Ｒ_１００およびＲ_２００が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキル、有機カチオンおよび無機カチオンからなる群からそれぞれ独立して選択される）
からなる群から選択される構造式であり；
Ｒ_４がＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり；
Ｒ_５が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、場合により１個もしくは複数の独立したＲ_３００置換基で置換され；ならびに
Ｒ_３００が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびＦからなる群から選択される；
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0011】

一実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_１がＨである；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。別の実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_２がフェニルである；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_３が（Ｉａ）である；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。

【0012】

一実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_３が（Ｉｃ）であり、Ｒ_１００およびＲ_２００がいずれもＨである；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。別の実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_４がＨである；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_５が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピランもしくはピリジンである；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。

【0013】

一実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_５がシクロアルキルである；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。別の実施形態において、式（Ｉ）、
式中、Ｒ_５がシクロヘキサンである；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_５がシクロヘキサン（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキルもしくはＦから独立して選択される、１個もしくは複数の置換基で置換される）である；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_５がシクロヘキサン（メチル、シクロプロパンもしくはＦから独立して選択される、１個もしくは複数の置換基で置換される）である；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）
式中、Ｒ_５がシクロヘキサン（２個のメチル置換基で置換される）である；の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。

【0014】

式（Ｉ）の代表的な化合物、または薬学的に許容されるその塩は、以下の表１に示されている：

【0015】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【0016】

特に重要な化合物、または薬学的に許容されるその塩は、以下の表２に示されている：

【0017】

【表2】

【0018】

本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれか１つを含む式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。医薬組成物は、本明細書で下に記載されている、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。特に重要な追加の医薬品は、抗結核剤である。抗結核剤の例には、イソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、シクロセリン、パラアミノサリチル酸、エチオナミド（ethioamide）、プロチオナミド、チオアセタゾンクロファジミン、クラブラン酸を伴うアモキシシリン（amoxicilin）、イミペネム、リネゾリド、クラリスロマイシンおよびチオリダジンが含まれる。

【0019】

本発明のさらに別の態様において、結核菌（M. tuberculosis）のエノイルアシルキャリアータンパク質還元酵素（ＩｎｈＡ）の阻害を通じた、ミコール酸生合成の阻害により介在される疾患、障害または症候群を処置する方法が提供され、それらを必要とする患者（特にヒト）に、本明細書に記載されている実施形態のいずれかを含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。特に重要な疾患、障害または症候群は結核である。特に有用な実施形態において、ヒトは（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性または肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に合併する結核を有する。化合物は、本明細書に記載されている医薬組成物として投与され得る。

【0020】

本発明の別の態様は、治療に使用するための、式（Ｉ）による化合物（例えば、結核菌（M. tuberculosis）のエノイルアシルキャリアータンパク質還元酵素（ＩｎｈＡ）の阻害を通じた、ミコール酸生合成の阻害により介在される疾患、障害または症候群を処置するための式（Ｉ）の化合物を含む。

【0021】

本発明のさらに別の態様において、方法は、結核菌（M. tuberculosis）のエノイルアシルキャリアータンパク質還元酵素（ＩｎｈＡ）の阻害を通じた、ミコール酸生合成の阻害により介在される疾患、障害または症候群を処置するために提供され、それを必要とする患者（特にヒト）に
（ｉ）請求項１から１６に記載の化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む第１の組成物；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの追加の医薬品および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む第２の組成物を投与するステップを含む。特に重要な疾患、障害または症候群は結核である。一実施形態において、ヒトは（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性または肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に合併する結核を有する。第１および第２の組成物は同時に；または、任意の順序で順次投与され得る。

【発明を実施するための形態】

【0022】

定義
本明細書で使用されている、「アルキル」という用語は、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルキル（alkane）基は、直鎖または分岐であってよい。例えば、「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を含有する、一価の、直鎖または分岐脂肪族基を指す。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオ基のアルキル部（すなわち、アルキル部分）は、上と同一の定義を有する。

【0023】

「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化され、単環式環として存在する非芳香族炭素環式環を指す。特に規定がなければ、炭素環式環は、一般的に３−から８−員環である。例えば、完全に飽和したシクロアルキルには、基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。

【0024】

「ヘテロアリール」という用語は、５から１４個の環原子を含有する芳香族環構造を指し、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される。ヘテロアリールは、単環もしくは２または３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例は、６−員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル；５−員環置換基、例えばトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル；６／５−員縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリル（anthranilyl）；および６／６−員縮合環、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよび１，４−ベンゾキサジニルを含む。ヘテロアリール置換基を有する基において、基に結合するヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよく、または環炭素原子であってよく、環炭素原子は少なくとも１個のヘテロ原子と同一の環であってよく、または環炭素原子は少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環であってよい。同様に、ヘテロアリール置換基は、順に、基または置換基で置換された場合、基または置換基が少なくとも１個のヘテロ原子に結合してよく、または環炭素原子に結合してよく、環炭素原子は少なくとも１個のヘテロ原子と同一の環であってよく、または環炭素原子は少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジルＮ−酸化物およびピリジンＮ−酸化物環を含有する基も含む。

【0025】

単環ヘテロアリールの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル（別名「チオフラニル」）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（別名「アゾキシミル」）、１，２，５−オキサジアゾリル（別名「フラザニル」）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、または１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（別名「アジニル」）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（別名「１，２−ジアジニル」）、ピリミジニル（別名「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」）、またはピラジニル（別名「１，４−ジアジニル」）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（別名「１，３，５−トリアジニル」）、ａｓ−トリアジニル（別名１，２，４−トリアジニル）、およびｖ−トリアジニル（別名「１，２，３−トリアジニル」）を含む）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（別名「ペントキサゾリル」）、１，２，６−オキサジニル、または１，４−オキサジニルを含む）、イソキサジニル（ｏ−イソキサジニルまたはｐ−イソキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルを含む。

【0026】

２−縮合環ヘテロアリールの例は、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルを含む。

【0027】

３−縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピンおよびジベンゾフラニルを含む。

【0028】

縮合環ヘテロアリールの他の例は、ベンゾ−縮合ヘテロアリール、例えばインドリル、イソインドリル（別名「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」）、インドレニニル（別名「プソイドインドリル」）、イソインダゾリル（別名「ベンズピラゾリル」）、ベンゾアジニル（キノリニル（別名「１−ベンゾアジニル」）またはイソキノリニル（別名「２−ベンゾアジニル」）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（別名「１，２−ベンゾジアジニル」）またはキナゾリニル（別名「１，３−ベンゾジアジニル」）を含む）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含む）、ベンゾチオピラニル（別名「チオクロマニル」）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（別名「ベンゾイソオキサゾリル」）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（別名「クマロニル」）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（別名「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」）、イソベンゾチエニル（別名「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソキサジニル（１，２−ベンゾイソキサジニルまたは１，４−ベンゾイソキサジニルを含む）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルを含む。

【0029】

「ヘテロ環」という用語は、合計３から１４個の環原子を含有する、飽和した、または部分的に飽和した環構造を指す。環原子の少なくとも１個はヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される。あるいは、ヘテロ環は、縮合した２または３個の環を含んでよく、少なくとも１個のそのような環は、ヘテロ原子を環原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）として含有する。ヘテロ環置換基を有する基において、基に結合するヘテロ環置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよく、または環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同一の環であってよく、または環炭素原子は少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環であってよい。同様に、ヘテロ環置換基は、順に、基または置換基で置換された場合、基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子と結合してよく、または、環炭素原子と結合してよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同一の環であってよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環であってよい。

【0030】

「有機カチオン」という用語は、陽性に荷電した有機イオンを指す。模範的な有機カチオンは、非置換、またはアルキルもしくはシクロアルキル基で置換されたアンモニウムカチオンを含む。

【0031】

「無機カチオン」という用語は、陽性に荷電した金属イオンを指す。模範的な無機カチオンは、Ｉ群金属カチオン、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどを含む。

【0032】

「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、症状もしくは障害を処置する、もしくは防ぐ、（ｉｉ）特定の疾患、症状もしくは障害の１つもしくは複数の徴候を弱める、改善させるもしくは取り除く、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、症状もしくは障害の１つもしくは複数の徴候の発症を予防する、もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、動物園の動物、海洋動物、鳥類および他の類似した動物種を指す。

【0033】

本明細書で使用されているように、対象は処置「を必要とする」が、その場合、そのような対象は、生物学的に、医学的に、またはクオリティオブライフにおいてそのような処置から利益を得る（好ましくはヒト）。

【0034】

「薬学的に許容される」という語句は、製剤を構成する他の原料と、化学的におよび／もしくは毒性学的に適合しなければならず、かつ／またはそれによって哺乳類が処置される物質または組成物を示す。

【0035】

「本発明の化合物」という用語は（具体的に同定されていない限り）、式（Ｉ）の化合物およびその塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体および同位体標識した化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。本発明の目的に対して、溶媒和物および水和物は、一般的に考えられる組成物である。

【0036】

詳細な説明
本発明は、結核、特にＭＤＲまたはＸＤＲ耐性結核の処置に有用な化合物およびそれらの医薬製剤を提供する。

【0037】

本発明の化合物は、当業者に周知のプロセスに類似した、特に本明細書に含有される記載を踏まえたプロセスを含む合成経路により合成できる。出発原料は、一般的に、商業的供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）から入手できる、または当業者に周知の方法（例えば、Louis F. FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、1〜19巻、Wiley、New York（1967〜1999年版）、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl. ed. Springer-Verlag、Berlin（補遺を含む）（また、Beilstein onlineというデータベースを経由して利用できる）に全般的に記載されている方法により調製される）を使用して、容易に調製される。

【0038】

例示の目的で、実施例部分に描写されている反応スキームは、本発明の化合物を合成するための有望な経路、ならびに重要な中間体を示す。実施例部分は、個々の反応ステップのより詳細な説明も提供する。当業者は、他の合成経路を使用して、本発明の化合物を合成してもよいことを理解するであろう。特定の出発原料および試薬がスキームに描写され、下で論じられているが、他の出発原料および試薬は簡単に置換させて、多彩な誘導体および／または反応状態を得ることができる。また、当業者によく知られている従来の化学現象を使用した本開示を踏まえて、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、さらに改変できる。

【0039】

本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミノまたはカルボキシル基）の保護は必須であることがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化するであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。適切なカルボキシル保護基（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐｇ）には、アルキルエステル（例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル）、ベンジルエステル、シリルエステルなどが含まれる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に判断される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明に関しては、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、New York、1991を参照されたい。

【0040】

化合物および中間体は、単離され、化合物そのものとして、またはその塩として使用され得る。本明細書で使用されている、「塩（複数可）」という用語は、本発明の化合物または中間体の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩（複数可）」は、特に「医薬の許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的有効性および本発明の化合物の性質を保つ塩を指し、これは、典型的には生物学的に、またはその他の点で不都合ではない。

【0041】

薬学的に許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩素塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロネート（polygalacturonate）、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩は、無機酸および有機酸を用いて形成できる。

【0042】

塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。

【0043】

塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成できる。

【0044】

塩が由来し得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ列目の金属が含まれる。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅に由来し；特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。

【0045】

塩が由来し得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。

【0046】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、親化合物の塩基または酸性部分から合成できる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、理論量の適切な塩基（例えば水酸化、炭酸、炭酸水素Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫなど）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を理論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。そのような反応は、典型的には水中または有機溶媒中、またはその両者の混合物中で実行する。一般的に、使用可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、２−プロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適切な塩の列挙は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985）;および「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use」StahlおよびWermuth著（Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002）で見出すことができる。

【0047】

本明細書で示されているあらゆる式は、化合物の非標識形態、ならびに同位体標識した形態を表すことも意図している。同位体標識した化合物は、１個または複数の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子に置き換えられていることを除いて、本明細書で示されている式によって描写されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ ^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉが含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識した化合物、例えば放射性同位体、例として^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃが存在する化合物が含まれる。そのような同位体標識した化合物は、代謝の研究（^１４Ｃを用いる）、反応速度論（reaction kinetic）研究（例えば^２Ｈまたは^３Ｈを用いる）、検出または撮像技術、例えば、薬剤もしくは基質組織分散アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性処置に有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとりわけ望ましいことがある。本発明の同位体標識した化合物は、スキームまたは実施例で開示した手順を実行することにより、および容易に入手できる同位体標識した試薬を、同位体標識していない試薬の代わりにして下記調製を行うことにより、一般的に調製できる。

【0048】

さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）での置換は、ある治療効果を得ることができ、代謝の安定性を高め、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を速め、必要用量を減少させ、ｃｙｐ阻害（競合的もしくは時間依存性）を減少させ、または治療指数を改善する。例えば、重水素での置換により、重水素化されていない化合物の望ましくない副作用、例えば競合的ｃｙｐ阻害、時間依存性ｃｙｐ不活化などを調節できる。本文脈における重水素は、本発明の化合物における置換基とみなされる（二量体の単量体およびリンカー部分の両方を含む）ことが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃縮は、同位体の濃縮係数によって定義できる。本明細書で使用されている「同位体の濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度および天然存在度の間における比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素を表す場合、そのような化合物は、指定の重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（指定の重水素原子それぞれに５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体の濃縮係数を有する。

【0049】

本発明の同位体標識した化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または、以前に用いられていた標識していない試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を使用した、添付の実施例および調製に記載されているプロセスに類似したものにより調製できる。

【0050】

本発明による、薬学的に許容される溶媒和物には、溶媒の結晶化により、同位体置換され得る溶媒和物、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯが含まれる。

【0051】

本発明の化合物が、キラル中心を含有でき、それ自体が様々な異性体の形態で存在できることは、当業者により認識されるであろう。本明細書で使用されている、「異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、原子の配置および構造に関して異なる様々な化合物を指す。また、本明細書で使用されている、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所定の化合物に存在し得る様々な立体異性構造のいずれかを指し、幾何異性体を含む。炭素原子のキラル中心に置換基が付着し得ることは理解されている。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物が含まれる。

【0052】

「鏡像異性体」は、１組の立体異性体であり、互いに重ね合わせることができない鏡像である。１組の鏡像異性体が１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切なラセミ混合物を指定するために使用される。

【0053】

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ表示法に従って規定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、立体化学は、各キラル炭素においてＲまたはＳにより規定され得る。絶対配置が不明な光学分割した化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性の）に応じて、（＋）または（−）に指定され得る。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義できる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および他の立体異性体形態を生じさせ得る。

【0054】

特に規定がなければ、本発明の化合物には、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体の混合物を含む、そのような可能性がある異性体すべてが含まれることを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−の異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製できる、または従来技術を使用して光学分割できる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ型であってよい。化合物が二基置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−型を有していてよい。すべての互変異性体形態も含まれることを意図している。

【0055】

水素結合の供与体および／または受容体として作用することが可能である基を含有する、本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤を用いて共結晶を形成することが可能であってよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により、本発明の化合物から調製できる。そのような手順には、すり潰すこと、加熱すること、共昇華させること、共溶融すること、または、結晶化条件下において共結晶形成剤と本発明の溶液化合物を接触させること、およびそれにより形成される共結晶を分けることが含まれる。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものを含む。したがって本発明では、本発明の化合物を含む共結晶がさらに得られる。

【0056】

本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば、本発明の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体）として使用される。本明細書で使用されている、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者に知られているように、一般的に安全と認識される（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、防腐剤、薬剤安定剤、緩衝剤など（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）およびそれらの組み合わせが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990、1289〜1329頁を参照されたい）。従来の一部担体が活性成分と適合できない場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が検討される。本発明の目的のために、溶媒和物および水和物は、本発明の化合物および溶媒（すなわち、溶媒和物）または水（すなわち、水和物）を含む、医薬組成物と考えられる。

【0057】

製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯化剤との錯体））は、１種または複数の上記賦形剤の存在下で、適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には医薬品の剤形に製剤されて、容易に管理できる投与量の薬剤となり、明解かつ容易に取り扱える生成物を患者に与える。

【0058】

利用される医薬組成物（または製剤）は、薬剤投与に使用される方法に応じて、多彩な方法で包装されてよい。一般的に、配布される物品は、医薬製剤が適切な形態で中に入った容器を有する。適切な容器には、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、アンプル、ポリ袋、金属円筒などの材料が含まれる。容器は、不正開封防止アサンブラージュを含んで、不注意でパッケージの内容物に触れることを予防することもできる。また、容器には、容器の内容物について記載するラベルが付着している。このラベルは適切な警告を含むこともできる。

【0059】

ある例では、少なくとも１つの追加の医薬品（または治療剤）と組み合わせた本発明の化合物を投与することが、利点になり得る（例えば、第一選択または第二選択抗結核薬、およびＨＩＶまたはＡＩＤＳ患者用のＨＩＶ／ＡＩＤＳ薬剤）。本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前後で投与できる。あるいは、本発明の化合物は、単独で、同一の、もしくは異なる投与経路で、または、他の薬剤と共に同一の医薬組成物中に入れて投与できる。

【0060】

適切な追加のＴＢ剤には、第一選択薬（例えばイソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトールおよびそれらの組み合わせ）；第二選択薬（例えばストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、シクロセリン、パラアミノサリチル酸、エチオナミド、プロチオナミド、チオアセタゾンおよびそれらの組み合わせ）；ならびに他の抗結核薬（例えばクロファジミン、クラブラン酸を伴うアモキシシリン、イミペネム、リネゾリド、クラリスロマイシン、チオリダジンおよびそれらの組み合わせ）が含まれる。

【0061】

他の有望な追加のＴＢ剤には、化合物、例えば二環式ニトロイミダゾール（例えば、ＴＢ Ａｌｌｉａｎｃｅから入手できる（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−ニトロ−６−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン（ＰＡ−８２４）およびＴＢＡ−３５４）、ベダキリン（ＴＭＣ−２０７）、デラマニド（ＯＰＣ６７６８３）、オキサゾリジノン、２−［（２Ｓ）−２−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−８−ニトロ−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（ＢＴＺ０４３）、イミダゾピリジン（例えば、Ｑｕｒｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．から入手できるＱ２０１）およびそれらの組み合わせが含まれる。

【0062】

補助療法に適切な治療剤には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）薬、免疫治療剤（例えば、抗インターロイキン４中和抗体、マイコバクテリウムバッカエ（mycobacterium vaccae）、高用量静脈内免疫グロブリン、１６ａ−ブロモエピアンドロステロン（bromoepiandosterone）（ＨＥ２０００）、ＲＵＴＩ（登録商標）ワクチン、ＨＳＰ６５、Ａｇ８５、ＭＰＴ−６４およびＭＰＴ−８３を伴うＤＮＡワクチン、ｄｚｈｅｒｅｌｏ（ウクライナ製の植物抽出物）、サイトカイン（例えばインターロイキン２、インターロイキン７、インターロイキン１５、インターロイキン２７、インターロイキン１２、インターフェロンγ）、免疫抑制剤（例えばコルチコステロイド、サリドマイドおよびエタネルセプト））、ステロイド、抗炎症剤（例えば、プレドニゾン）ならびに、本明細書に記載されている疾患、症状または障害に関して処置される患者の手当ての質を改善する際に使用する、当業者に周知の他の薬剤が含まれる。

【0063】

適切なＨＩＶ／ＡＩＤＳ薬剤には、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばエファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ）、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ）およびネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ）；
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばアバカビル（Ｚｉａｇｅｎ）、ならびにエムトリシタビンおよびテノフォビル（Ｔｒｕｖａｄａ）、ならびにラミブジンおよびジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ）を組み合わせた薬剤；プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、例えばアタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ）、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ）、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ）およびリトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）；侵入または融合阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ）およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ）；ならびにインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ）が含まれる。

【0064】

ヒトに使用する本発明の化合物またはその医薬組成物は、典型的には、治療用量で経口的に投与される。

【0065】

典型的な用量（効果量）の範囲は、一般的に、許容できる製剤での十分な処置時間で、体重７０ｋｇの成人に対して約１００ｍｇから約１１００ｍｇ／日である。本発明の化合物の「有効量」は、マイコバクテリア感染によって引き起こされる疾患、例えば、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ウシ結核菌（Mycobacterium bovis）、ハンセン菌（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウムアフリカヌム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウムアビウム（Mycobacterium avium）、マイコバクテリウムミクロティ（Mycobacterium microti）または多剤耐性（ＭＤＲ）ＴＢもしくは超耐性（ＸＤＲ）ＴＢを引き起こすあらゆるマイコバクテリウム属、またはヒトに疾患を引き起こすことが公知の他のあらゆるマイコバクテリウム種によって引き起こされる疾患の処置または予防に、必須の量または十分な量である。この有効量は、用いられる化合物、投与様式、望ましい処置および示される疾患、ならびに他の要因、例えば患者の年齢、体重、全身の健康状態および性別に応じて変化し得る。さらに、いくつかの分割用量、ならびに時差用量（staggered dosage）は、毎日または順次投与してよい、あるいは、投薬は継続的に注入してよい、またはボーラス静注してよい。さらに、本発明の化合物の投与量は、危急の治療または予防状況で示されるように、比例的に増加させても減少させてもよい。

【0066】

一般に、化合物、医薬組成物またはそれらの組み合わせの治療有効投与量は、対象の種属、体重、年齢および個々の条件、処置されるその障害または疾患または重症度に左右される。当業界の医師、薬剤師、臨床家または獣医は、障害または疾患の進展を予防する、処置する、または阻害するために必須の、各活性成分の有効量を容易に確定できる。

【0067】

結核の手当てに関する国際規格は、結核を有する者、またはその疑いがある者に対処する際に官民すべての実務者が守るべき、広く受け入れられる手当ての水準について記載している。この基準は、喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性、および肺外結核；薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；ならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に合併する結核を有する患者を含む、あらゆる年齢の患者に対して高い質の手当てを行う際に、手当ての全担当者の効果的な従事を促進するよう意図されている。

【0068】

本発明の別の態様は、本発明の化合物、ならびに喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性および肺外結核；薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に合併する結核を有する対象を処置する治療において、同時に、単独で、または順次使用するために組み合わせた調製物として少なくとも１つの他の治療剤（または医薬品）を含む生成物である。

【0069】

本発明の治療の組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療剤（または医薬品）は：（ｉ）組み合わせた製品を医師に譲渡する前に（例えばキットが本発明の化合物および他の治療剤または固定用量の組成物を含む場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身により（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物および他の治療剤の順次投与中に、患者自身で併用療法にまとめることができる。

【0070】

したがって、本発明は、結核、特にＭＤＲおよびＸＤＲ耐性結核を処置する本発明の化合物の使用を提供し、薬物は、別の治療剤と共に投与するように調製される。本発明は、別の治療剤の使用も提供し、薬物は、本発明の化合物と他の治療剤の組み合わせとして投与される。

【0071】

本発明の実施形態は、以下の実施例によって例示される。しかし、本発明の実施形態は、それらの他の変化形が本開示を踏まえて当業者に公知、または明らかになるように、これらの実施例の具体的な詳細に限定されないことは理解されるべきである。

【実施例】

【0072】

特に規定がなければ、出発原料は、一般的に、商用の供給源、例えばＴＣＩ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｊａｐａｎ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｈｅｒｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ Ｃｈｅｍ＆Ｐｈａｒｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ ＬＬＣ．（ＵＳＡ）およびＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｉｎｄｉａ）、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ（ＵＫ）から入手できる。

【0073】

下で使用される、本明細書の以下の略語は、対応する意味を有する：
ｈ 時間
ｒｔ 室温
ａｑ． 水溶液
ｓａｔ． 飽和
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＳ 質量分析
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＮａＨ 水素化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
ＮＨ_４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＨＣｌ 塩酸
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＫＨＳＯ_４ 硫酸水素カリウム
（ＣＯＣｌ）_２ 塩化オキサリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＴＢＡＩ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＳＯＣｌ_２ 塩化チオニル
ＰＣｌ_５ 五塩化リン
ＮＨ_３ アンモニア
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
Ａｇ_２ＣＯ_３ 炭酸銀
Ａｃ_２Ｏ 無水酢酸
ＢＢｒ_３ 三臭化ホウ素
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド

【0074】

一般的な手順
方法１〜５で例示されるように、スキーム１〜７（下記）は、式（Ｉ）の化合物を生成するための有望な経路について記載している。

【0075】

方法１：
方法１で例示されるスキーム１は、ＵＳ００７３９６９３６Ｂ１に記載の手順に従って、対応する酸または酸塩化物からの、４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエートの合成に使用できる。

【0076】

【化3】

【0077】

塩化オキサリル（３当量）をＤＣＭ中の酸の溶液（１当量）に加え、一晩室温で撹拌した。減圧下で蒸発させ、高真空で乾燥させた後、粗塩素（１当量）を、０℃でＤＣＭ中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．１当量）およびＤＭＡＰ（１当量）の混合物に加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をＫＨＳＯ_４水溶液によりクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。ＫＨＳＯ_４水溶液、ブラインを用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮した。溶離液として石油エーテル中のＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して５−（置換−１−ヒドロキシエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得、ＥｔＯＨに溶解し、６時間還流した。反応混合物を真空で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。ＥｔＯＨ中の粗エチル４−置換３−ヒドロキシブト−２−エノエート（１当量）に、２５％のＮＨ_４ＯＨ溶液（１ｍＬ／６ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として石油エーテル中のＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより、望ましい化合物を単離して、４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエートおよび副産物アミドを得た。

【0078】

方法２：
方法２で例示されるスキーム２は、Org.Lett.9,3469〜3472頁（2007）に記載の手順に従って、マロン酸ジエチルからの、２−置換アリールマロネート（2-substituted aryl malonate）の合成に使用できる。

【0079】

【化4】

【0080】

ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のヨウ化アリール（１当量）の溶液に、マロン酸ジエチル（２当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）２−ピコリン酸（０．２当量）または２−ヒドロキシビフェニル、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）を加え、８０℃で還流した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて、生じた反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて生成物を抽出した。ブラインを用いて合わせた抽出物を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮した。溶離液として石油エーテル中のＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を通したカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、２−置換アリールマロネート（2-substituted aryl malonate）を得た。

【0081】

方法３Ａ：
方法３Ａで例示されるスキーム３は、Eur.J.Med.Chem.26,599〜604頁（1991）に記載の手順に従って、対応する４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエートおよび２−置換マロネート（2-substituted malonate）からの、置換ピリドンの合成に使用できる。

【0082】

【化5】

【0083】

４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエート（１当量）および２−置換マロネート（2-substituted malonate）（１当量）の混合物を２２０℃で４５分間にわたり無溶媒で加熱した。出発原料の消費、および中間体Ａの形成を、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。次いで、残渣を２ＮのＮａＯＨ溶液に溶解し、生じた混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中にて１６０℃で１時間加熱した。中間体Ａの望ましい生成物Ｂへの変換を、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応混合物を冷却し、６ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸化させた。沈殿した固体を収集し、真空で乾燥させた。粗置換ピリドンをＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。

【0084】

方法３Ｂ：
方法３Ｂで例示されるスキーム４は、Eur.J.Med.Chem.26,599〜604頁（1991）に記載の手順に従って、対応する４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエートおよび２−置換マロネート（2-substituted malonate）からの、置換ピリドンの合成に使用できる。

【0085】

【化6】

【0086】

無溶媒の、またはダウサム中もしくはジフェニルエーテル中の２−置換マロネート（2-substituted malonate）（１当量）および４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエート（１当量）の混合物を、２５０℃まで加熱した。生じた反応混合物を室温に冷却し、石油エーテルまたは石油エーテル中の２５％ジエチルエーテルを、反応混合物に加えた。ペンタンを用いて固体を洗浄し、乾燥させて、置換ピリドンを固体として得た。

【0087】

方法３Ｃ
方法３Ｃで例示されるスキーム５は、Eur.J.Med.Chem.26,599〜604頁（1991）に記載の手順に従って、対応する４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエートおよび２−置換マロネート（2-substituted malonate）からの、置換ピリドンの合成に使用できる。

【0088】

【化7】

【0089】

無溶媒の、またはダウサム中もしくはジフェニルエーテル中の２−置換マロネート（2-substituted malonate）（１当量）および４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエート（１当量）の混合物を２５０℃まで加熱した。生じた反応混合物を室温に冷却し、石油エーテルまたは石油エーテル中の２５％ジエチルエーテルを反応混合物に加えた。ペンタンを用いて固体を洗浄し、乾燥させて、置換ピリドンを固体として得た。

【0090】

方法４：
方法４（４Ａおよび４Ｂを含む）で例示されるスキーム６は、Eur.J.Med.Chem.26,599〜604頁（1991）に記載の手順に従って、置換ピリドンの脱炭酸に使用できる。

【0091】

【化8】

【0092】

方法４Ａ（塩基条件下での脱炭酸）：
２ＮのＮａＯＨ水溶液中のエチル４−ヒドロキシ−２，５−二基置換−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの溶液を、２４時間まで１３０℃で維持した。反応塊を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌを用いて酸化させた。形成された固体を濾過し、石油エーテルを用いて洗浄し、乾燥させて、４−ヒドロキシ−３，６−二基置換ピリジン−２（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た（沈殿が観察されなかった例の場合、ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物を抽出し、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインを用いて合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、４−ヒドロキシ−３，６−二基置換ピリジン−２（１Ｈ）−オンを固体として得た）。

【0093】

方法４Ｂ（酸性条件下での脱炭酸）：
エチル４−ヒドロキシ−２，５−二基置換−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートおよび２ＮのＨＣｌを１３０℃で２４時間まで維持した。反応塊を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて中和した。濾過により固体を収集し、石油エーテルを用いて洗浄し、乾燥させて４−ヒドロキシ−３，６−二基置換ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。沈殿が観察されなかった例において、ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物を抽出した。水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインを用いて合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、４−ヒドロキシ−３，６−二基置換ピリジン−２（１Ｈ）−オンを固体として得た。

【0094】

方法５：
方法５で例示されるスキーム７は、ＰＣＴ出願国際公開第ＷＯ２００９／０９９９２９Ａ１号パンフレットに記載の手順に従って、２−置換マロン酸からの、ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）２−置換マロネート（2-substituted malonate）の合成に使用できる。

【0095】

【化9】

【0096】

０℃で、ＤＣＭ中の２−置換マロン酸（１当量）の溶液に、塩化オキサリル（２．６当量）を加え、室温で１時間十分に撹拌した。次いで、２，４，６−トリクロロフェノール（２．７当量）を加え、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを用いて、得られた残渣を希釈した。沈殿した固体を濾過により収集し、乾燥させてビス（２，４，６−トリクロロフェニル）２−置換マロネート（2-substituted malonate）を得た。

【0097】

重要な中間体の調製
対応する市販の酸（スキーム１を参照されたい）を使用して、方法１に従って、以下の４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエートを調製した。ＵＳ２００４／００７７６１８Ａ１で報告されている手順を使用して、市販されていない（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸を調製し、Tetrahedron 51,10259〜10280頁（1995）およびＵＳ２００６／２６４４８９で報告されている手順に従って（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸を調製した。
エチル４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−オキソブタノエートの調製

【0098】

【化10】

【0099】

ステップ１：エチル２−（４，４−ジメチルシクロヘクス−２−エニリデン）アセテートの調製

【0100】

【化11】

０℃でＴＨＦ（１．５Ｌ）中のＮａＨ（３８．０２ｇ、０．９９０ｍｏｌ、油中に６０％）の溶液に、トリエチルホスホノアセテート（１５７．２ｍＬ、０．７９２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間十分に撹拌した。次いで、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１００ｇ、０．７９２ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間十分に撹拌した。氷冷した飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）を用いて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。ブライン（３×１５０ｍＬ）を用いて合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、１７０ｇの粗エチル２−（４，４−ジメチルシクロヘキシリデン）アセテートを淡黄色の液体として得た。これを、さらに精製することなく、次のステップにてそれ自体を使用した。
¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃): δ 5.50 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10-1.95 (br s, 2H), 1.90-1.80 (br s, 2H), 1.50-1.30 (m, 7H), 0.90 (s, 6H).

【0101】

ステップ２：エチル２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセテートの調製

【0102】

【化12】

ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中のエチル２−（４，４−ジメチルシクロヘキシリデン）アセテート（１５５ｇ、７８９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３．０ｇ）を加え、５０ｐｓｉの水素圧力で１２時間水素化した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮して、１５０ｇ（９６％、２ステップ）のエチル２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセテートを淡黄色の液体として得た。
¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃): δ 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 9H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

【0103】

ステップ３：２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸の調製

【0104】

【化13】

エチル２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセテートの溶液（１５０ｇ、７５６．４２ｍｍｏｌ）に、無水ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中の５０％ＮａＯＨ水溶液（８００ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。これを、エーテル（３×１２０ｍＬ）を用いて洗浄して、不純物を除去した。次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液を使用して、反応混合物をｐＨ２に酸化させた。ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）を用いてＨＣｌ溶液および生成物を抽出した。ブライン（３×１５０ｍＬ）を用いて、合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、１２０ｇ（９３％）の２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸を粘液として得た。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.98 (s, 1H), 2.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.20-1.05 (m, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).

【0105】

ステップ４：５−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの調製

【0106】

【化14】

０℃で、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸（１２０ｇ、０．７０４ｍｏｌ）の溶液に、メルドラム酸（１３２．２ｇ、０．９２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２９．１ｇ、１．０６ｍｏｌ）、続いてＤＣＣ（２１８．１ｇ、１．０６ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間十分に撹拌した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を用いて、反応混合物を希釈し、１０％クエン酸水溶液（３×１５０ｍＬ）、続いて水（３×１５０ｍＬ）、ブライン（３×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、濃縮して、１００ｇの粗５−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを無色の液体として得た。粗５−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１００ｇ）を、ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）に溶解し、４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中の１５〜２０％ＥｔＯＡｃを使用した１００〜２００のシリカにより、粗化合物を精製して、９０ｇ（５３％）の純粋なエチル４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−オキソブタノエートを無色の液体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.40-1.05 (m, 9H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

【0107】

ステップ５：エチル３−アミノ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ブト−２−エノエートの調製

【0108】

【化15】

トルエン（７５０ｍＬ）中のエチル４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−オキソブタノエート（９０ｇ、６４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１４４．３ｇ、１．８７ｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２１．４ｍＬ、３７４．５ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して３６時間混合物を還流した。減圧下で反応混合物を濃縮して、７５ｇ（８４％）のエチル３−アミノ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ブト−２−エノエートを無色の液体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.51 (s, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.05 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0109】

上に記載の方法に従って、以下の中間体化合物を合成した：

【0110】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0111】

対応する市販のマロネートおよびアリール／ヘテロ環式ヨウ化物を使用した方法２（スキーム２を参照されたい）に従って、以下の２−アリールマロネート（2-aryl malonate）を調製した。

【0112】

【表4】

【0113】

〔実施例１〕
６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ステップ１：エチル２−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製

【0114】

【化16】

ダウサム（４５ｍＬ）中に入れたエチル３−アミノ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ブト−２−エノエート（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）およびビス（２，４，６−トリクロロフェニル）−２−フェニルマロネート（２２．５１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、予熱した砂浴にて、２６０℃で３０分間加熱した。得られた残渣を石油エーテル中で粉砕し、沈殿した固体を濾過し、石油エーテルを用いて洗浄し、乾燥させて７．３ｇ（４６％）のエチル２−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.85-11.75 (br s, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.50-1.05 (m, 11H), 0.88 (s, 6H).
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．２１（Ｍ＋Ｈ）。

【0115】

ステップ２：６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製

【0116】

【化17】

封管中のエチル２−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート溶液（５５ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ）に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（５５０ｍＬ）を加え、２４時間１３０℃に加熱した。冷水を用いて反応混合物を希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ２に酸化させ、ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨに生成物を抽出した。ブライン（３×１５０ｍＬ）を用いて、合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下で濃縮した。溶離液として、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルと共に、粗化合物を粉砕することにより精製して、３９ｇ（８７％）の６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.08 ( s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.30 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.46-1.34 (m, 5H), 1.25 (br s, 4H) 0.87 (d, J = 5.3 Hz, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 163.46, 162.82, 146.87, 134.18, 130.77, 126.93, 125.58, 108.39, 98.20, 38.33, 36.76, 32.38, 29.68, 27.99, 24.38.
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２．４［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ_２０Ｈ_２６ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］のＨＲＭＳ計算値、３１２．１９５８；実測値、３１２．１９５６。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。

【0117】

以下の化合物を、上に記載されている方法に従って、類似した手順により調製した：
３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0118】

【化18】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.10 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 2.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．２０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９７．３０％。

【0119】

４−ヒドロキシ−６−イソブチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0120】

【化19】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.18 (br s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 2.30 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 1.95-1.93 (m, 1H), 0.90-0.88 (d, J = 6.42 Hz, 6H).
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．３７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．９５％。

【0121】

６−（シクロペンチルメチル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0122】

【化20】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.10 (s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 6H), 1.23-1.19 (m, 2H).
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９５．９６％。

【0123】

６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0124】

【化21】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.08 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 2.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10-1.80 (br. s., 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.22 (m, 2H).
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．６８％。

【0125】

〔実施例２〕
対応する２−置換マロネート（2-substituted malonate）および方法１または市販の供給源を使用して調製した４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエートを使用した方法３Ａ（スキーム３を参照されたい）に従って、式（Ｉ）の以下の化合物を調製した。
３−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0126】

【化22】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.13 (br s, 1H), 10.59-10.36 (m, 1H), 7.47 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.26 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.78 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９９．０％。

【0127】

３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0128】

【化23】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.06 (br s, 1H), 10.25 (br s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.27 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 1.98-1.84 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.50 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９６．４％。

【0129】

３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0130】

【化24】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.08 (br s, 1H), 10.32 (br s, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 2.25 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.53 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９９．２％。

【0131】

３−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0132】

【化25】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.10 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.26 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 6.93, 13.49 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.53 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９９．６％。

【0133】

４−ヒドロキシ−６−イソブチル−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0134】

【化26】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.18 (br s, 1H), 10.68 (br s, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 2.28 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.40 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９９．４％。

【0135】

４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0136】

【化27】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.05 (br s, 1H), 10.17 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.17 (d, J = 7.20 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９８．４％。

【0137】

４−ヒドロキシ−６−イソペンチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0138】

【化28】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.09 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.39 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 1.55 (td, J = 6.56, 13.24 Hz, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.53 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９９．０％。

【0139】

４−ヒドロキシ−６−ネオペンチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0140】

【化29】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.92 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 0.94 (s, 9H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９５．７％。

【0141】

６−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0142】

【化30】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.08 (br s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.30 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.25-0.18 (m, 2H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９９．３％。

【0143】

６−（シクロブチルメチル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0144】

【化31】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.04 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９９．８％。

【0145】

６−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0146】

【化32】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.00 (br s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 1.73-1.52 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 3H), 0.85-0.99 (m, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 163.45, 162.73, 146.75, 134.13, 130.76, 126.92, 125.59, 108.39, 98.17, 36.82, 32.24, 25.82, 25.52.ＨＰＬＣ純度：＞９９％。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＨＲＭＳ計算値、２８４．１６４５；実測値、２８４．１６４７。

【0147】

６−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0148】

【化33】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.27 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 7.40-7.31 (m, 6H), 7.27 (t, J = 7.65 Hz, 3H), 7.19-7.13 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.75 (s, 2H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９８．９％。

【0149】

４−ヒドロキシ−３−フェニル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0150】

【化34】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.08 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 3.01, 11.54 Hz, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.33 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.52 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.28-1.15 (m, 2H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９８．５％。

【0151】

〔実施例３
対応する２−アリールマロネート（2-aryl malonate）および方法１または市販の供給源を使用して作られた４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエートを使用した方法３Ｂおよび方法４Ｂ（スキーム４およびスキーム６）に従って、式（Ｉ）の以下の化合物を調製した。
４−ヒドロキシ−３−フェニル−６−（ピリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0152】

【化35】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.39 (s, 1H), 10.3 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 6H), 7.18 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.8 (s, 2H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９４．７７％。

【0153】

〔実施例４〕
対応する２−アリールマロネート（2-aryl malonate）および方法１または市販の供給源を使用して調製した４−置換エチル３−アミノブト−２−エノエートを使用した方法３Ｃ（スキーム５）に従って、式（Ｉ）の以下の化合物を調製した。１ステップで、塩基および酸なしでの環化および脱炭酸を観察した。
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＮＶ−０３５−ＰＤ−５４−Ｃ）

【0154】

【化36】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.10 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.16-6.99 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 2.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90-1.94 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ純度：９９．０３％。

【0155】

〔実施例５〕
４−ヒドロキシ−６−イソブチル−１−メチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製

【0156】

【化37】

【0157】

ステップ１：６−イソブチル−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルアセテートの調製

【0158】

【化38】

０℃に冷却した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のピリドン１の懸濁液（５０．８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（１６μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８．５μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に室温まで温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取り込んだ。水、ブラインを用いて有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮して、淡黄色の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、４ｇのシリカゲルカラム、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により残渣を精製して、化合物２を白色固体（３７．６ｍｇ、６３％収率）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.47-7.33 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 2.50 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.53 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］。

【0159】

ステップ２：６−イソブチル−１−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルアセテート（３）および６−イソブチル−２−メトキシ−３−フェニルピリジン−４−イルアセテート（４）の調製

【0160】

【化39】

乾燥ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のピリドン２（３７．６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８．２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１１μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で、３０分間にわたり１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を用いて希釈した。有機物を、水およびブラインを用いて連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、無色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、４ｇのシリカゲルカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により、粗材料を精製して、化合物３（２６ｍｇ、６５％収率）を得た。
６−イソブチル−１−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルアセテート（３）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.16 - 7.32 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.42 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.88 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.40 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：［Ｍ−Ａｃ］ｍ／ｚ ２５８。

【0161】

ステップ３：４−ヒドロキシ−６−イソブチル−１−メチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５）の調製

【0162】

【化40】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３（２６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＭｅＯＨ（０．２ｍＬ、１０％ｖ／ｖ）中の３０％ＮａＯＭｅを加えた。生じた混合物を、真空下で濃縮する前に、室温で３０分間にわたり撹拌して、白色の残渣を得た。白色の残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に取り込み、１０％クエン酸溶液を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して白色の残渣を得た。粗材料をＭｅＯＨに溶解し、Ｈ_２Ｏ中の２０〜９５％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸の溶媒グラジエントを使用した逆相ＨＰＬＣで精製して、望ましい生成物５を白色の固体として得た（１０．３ｍｇ、４６％収率）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.35 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.80 Hz, 6H)).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。
［実施例６］

【0163】

４−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製

【0164】

【化41】

０．５ＮのＮａＯＨ中の、２００ｍｇのエチル４−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの懸濁液を、還流温度で加熱した。４時間後、氷水を用いて反応塊を希釈し、１ＮのＨＣｌを用いて酸化し、生じた固体を濾過した。固体塊を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４×３０ｍＬ）を用いて抽出した。濃縮ＨＣｌを用いて、合わせた重炭酸塩溶液を酸化させ、生じた固体を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥させて、２０ｍｇの４−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.6-13.2 (br s, 1H), 11.78 (s, 1H), 7.42-7.3 (m, 4H), 7.27-7.2 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.61 (br s, 1H), 1.42-1.05 (m, 8H), 0.87 (s, 6H).
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６．４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９２．３％。

【0165】

【化42】

４−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３（４００ｍｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＭＦ（４滴）の冷溶液に塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１３９．４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で２時間撹拌した。１，４−ジオキサン中のＮＨ_３を用いて反応塊をクエンチし、１０分間にわたり撹拌し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、２８ｍｇ（７％）の４−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.85 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.28-7.13 (m, 3H), 2.7 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．１９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９４．３２％。

【0166】

〔実施例７〕
（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）メチルジハイドロジェンホスフェートの調製

【0167】

【化43】

【0168】

ステップ１：ジベンジル（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチルホスフェート９の調製

【0169】

【化44】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン８（４ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．５９ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＤＭＦ−ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）中のジベンジルクロロメチルホスフェートの溶液（４．８８ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）を、徐々に滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。冷水を用いて、すべての反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。水（３×５０ｍＬ）、ブラインを用いて合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、７．５ｇの粗ジベンジル（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチルホスフェート９を得た。粗生成物にさらなる精製をせずに、次のステップを施した。
９：ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋＆ ６０３．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0170】

ステップ２：（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチルジハイドロジェンホスフェートの調製

【0171】

【化45】

ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のジベンジル（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチルホスフェート９（７．５ｇ、粗製）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ）を加えた。生じた混合物を、水素バルーン圧力下で１時間撹拌した。セライトベッドを通して反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して、５ｇの粗材料を得た。Ｈ_２Ｏ中の０〜９５％ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡの溶媒グラジエントを使用したＸＢｒｉｄｇｅカラム（Ｃ−１８、１５０×３０ｍｍ ＩＤ５）を使用して、逆相ＨＰＬＣで、この粗材料を精製して、表題化合物を白色の固体（８４０ｍｇ、２ステップの１５．５％）として得た。
（（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）メチルジハイドロジェンホスフェート：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.7-11.3 (br, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H) 1.60-1.42 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 163.1 (1C), 161.7 (1C), 148.5 (1C), 133.1 (1C), 130.9 (2C), 127.25 (2C), 126.3 (1C), 111.9 (1C), 95.4 (1C), 86.8 (1C), 38.4 (1C), 37.1 (1C), 32.5 (1C), 29.8 (2C), 28.1 (2C), 24.4 (1C).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．２０［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度：９６．９％。

【0172】

〔実施例８〕
６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルジハイドロジェンホスフェートの調製

【0173】

【化46】

【0174】

ステップ１：テトラベンジル（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−３−フェニルピリジン−２，４−ジイル）ビス（ホスフェート）の調製

【0175】

【化47】

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピリドン１（６１４．７ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３（８１８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、続いてジベンジルホスホロクロリデート（１１．７ｍＬ、３．９６５ｍｍｏｌ、ベンゼン中で１０％ｗ／ｖ）を加えた。生じた混合物を室温まで徐々に温め、室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を用いて、反応混合物を希釈し、水（１０ｍＬ）を加えた。有機物を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）を用いて水液層を抽出した。水およびブラインを用いて合わせた有機物を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、黄色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）、４０ｇのシリカゲルカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により、粗材料を精製して、ピリドン７を白色の固体（１．４５ｇ、８９％収率）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.44-7.28 (m, 17H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 4H), 4.87-4.75 (m, 4H), 2.56 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 1.47 (br s, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.19-1.03 (m, 4H), 0.86 (s, 6H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ８３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0176】

ステップ２：６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルジハイドロジェンホスフェートの調製

【0177】

【化48】

１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１５％ｗ／ｗ）を加える前に、２：１ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中の二リン酸化した材料６の溶液（１．００ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）をアルゴンでパージした。生じた混合物を放置して、室温で、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過する前に、アルゴンでパージし、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。濾液を真空で濃縮して、褐色の残渣を得た。粗材料をＤＭＳＯに溶解し、Ｈ_２Ｏ中の１０〜９５％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸の溶媒グラジエントを使用して逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色の固体（２８０．５ｍｇ、５４％収率）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.59 (br s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.37 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 1.47 (br s, 3H), 1.35 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 1.21-1.08 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ純度：９５％。Ｃ_２０Ｈ_２５ＮＯ_５Ｐ［Ｍ−Ｈ］⁻のＨＲＭＳ計算値３９０．１４７６；実測値、３９０．１４８７。

【0178】

薬理学的データ
本発明の化合物の実用性は、本明細書で下に記載されているアッセイのいずれか１つを使用することで、証拠立てることができる。

【0179】

本明細書において下で使用される以下の略語は、対応する意味を有する：
Ｍｔｂ：結核菌（Mycobacterium tuberculosis）
ＴＢ：結核
Ｈ３７Ｒｖ：ＡＴＣＣからのＭｔｂの実験室株（カタログ＃２７２９４）
ＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＡＤＳ：アルブミン：デキストロース：塩化ナトリウム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｏＡ：作用機序
ＭＩＣ：最小発育阻止濃度

【0180】

菌株、培地および化学物質
０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０および１０％ＡＤＳ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔを添加したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９肉汁培地中で、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Ｈ３７Ｒｖ（ＡＴＣＣ＃２７２９４）（Ｍｔｂ）株を維持した。ＡＤＳ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔは、５％ウシ血清アルブミン分画Ｖ、２％Ｄ−デキストロースおよび０．８％の塩化ナトリウムを含有する。１０％ＯＡＤＣ（オレイン酸、アルブミン、デキストロースおよびカタラーゼ）を添加したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１１の寒天培地を、Ｍｔｂを成長させる固体培地として使用した。９０％ＤＭＳＯを使用して、化合物の保存溶液を調製した。

【0181】

最小発育阻止濃度（ＭＩＣ_５０）測定
下の表２では、ＭＩＣ_５０は、非処理の対照と比較して、野生型株の５０％の増殖を阻害する化合物の最低濃度と定義される。試験化合物を、連続的に２回または３回繰り返して希釈し、ｍｏｓｑｕｉｔｏ ＨＴＳにより、３８４ウェルクリアプレートに配置し、各化合物の１０倍の希釈度とした。５０μｌの体積のＭｔｂ培養物（０．０２の最終ＯＤ_６００）を各ウェルに加え、アッセイプレートを３７℃で５日間インキュベートした。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２分光計を使用して、６００ｎＭで吸光度を読み取ることにより、細菌の増殖を測定した。Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅソフトウェアを使用することにより、ＭＩＣ_５０値を測定した。

【0182】

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表5-4】

【0183】

様々なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して、本発明の化合物の実用性、例えば殺菌活性、低酸素下において複製しない細菌の飢餓に対する活性、マクロファージ細胞内の細菌に対する活性、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、サルなど多様な種の、急に罹患した、および既に罹患している動物に関する効果の研究を示すことができる。Pethe Kら、「A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy」、Nat. Commun、1（57）、1〜8頁（2010）；およびWayne, L. G. In Mycobacterium T uberculosis Protocols、Parish, T.、Stoker, N. G.、Eds.、Humana Press、Totowa、NJ、247〜270頁（2001）を参照されたい。

【0184】

作用機序（ＭｏＡ）：
作用様式の研究。
式（Ｉ）の化合物の作用様式を評価するために、選択した式（Ｉ）の化合物（例えば化合物の番号ＰＤ１２、ＰＤ１０およびＰＤ２）に対して、Ｍｔｂの自然耐性変異体を発生させた。簡潔には、７．５および１０μＭの濃度のＰＤ１２、ＰＤ１０およびＰＤ２を含有する７Ｈ１１のプレートに、１０^９コロニー形成単位のＭｔｂ Ｈ３７Ｒｖを蒔いた。これらのプレートを３７℃のインキュベータで３週間インキュベートした。プレート上に形成したコロニーを、抗生物質なしでさらに二次培養し、ＭＩＣ測定によりＰＤ１２、ＰＤ１０およびＰＤ２への耐性を確認した。選択した６種の自然耐性分離株のゲノムＤＮＡを単離し、Pethe Kら、「A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy」、Nat. Commun、1（57）、1〜8頁（2010）において報告されているようにＳｏｌｅｘａシステムを使用して、全体のゲノムシークエンシングを施した。コンピュータ分析、およびさらにキャピラリーシークエンシングの結果により、すべての自然耐性変異体における変異がｉｎｈＡをコードするＲｖ１４８４遺伝子にマップされることが明らかになった。変異体のうち５種は、単一ヌクレオチド多型を示し、ｉｎｈＡにおける以下のアミノ酸変化、すなわちＤ１４８Ｇ、Ｓ９４Ａ、Ｇ９６ＶおよびＤ１４８Ｖの変化のうち１つを引き起こす（下の表３を参照されたい）。

【0185】

【表6】

【0186】

同様に、ウシ型結核菌ＢＣＧ（M bovis BCG）およびスメグマ菌（M. smegmatis）に関して、ＰＤ１２およびＰＤ２の自然耐性変異体は、ＩｎｈＡ（Ｍ１６１Ｉ、Ｍ１６１ＶおよびＴ１７Ａ）における変異もマップし（下の表４を参照されたい）、エノイル−ＡＣＰ還元酵素は、長鎖トランス−２−エノイル−ＡＣＰ脂肪酸のＮＡＤＨ依存性還元を触媒し、マイコバクテリアのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）ＩＩシステムの重要な成分である（Ｑｕｅｍａｒｄら、１９９５）。さらに、遺伝的相補性および脂質をプロファイルする^１４Ｃ酢酸トレーサ取り込み研究により、Ｍｔｂにおける式（Ｉ）の化合物の分子標的はｉｎｈＡであることが確認された。最も効果的に、および広範に使用される薬剤の１つは、ＴＢを処理するためのイソニアジド（ＩＮＨ）である。ＩＮＨは、ＫａｔＧ（マイコバクテリアのカタラーゼペルオキシダーゼ）酵素による活性化を必要とするプロドラッグであり、ＩＮＨの活性化形態は、ＮＡＤＨ＋と反応して、ＩＮＨ−ＮＡＤ付加体を形成する（Ｚｈａｎｇら、１９９２）。これらの付加体は、結合し、ｉｎｈＡ酵素の生理学的な機能を阻害する。ｉｎｈＡの阻害により、ミコール酸の生合成は遮られ、それにより、細胞壁の完全性は損なわれ、最終的には細胞死が引き起こされる（Ｖｉｌｃｈｅｚｅら、２０００）。ＩＮＨに対してほぼ７０〜８０％の薬剤耐性は、最初に、ＫａｔＧの変異から生じる。その結果として、式（Ｉ）の化合物のような、ＫａｔＧによる活性化を必要としない新規なＩｎｈＡ阻害剤は、ＴＢを処置するためには魅力的な薬剤候補である。

【0187】

【表7】

本願は以下の発明に関するものである。
（１） 式（Ｉ）

【化49】

式中、
Ｒ_１がＨ、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ_２がフェニル、ピロールもしくはピラゾールであり、前記フェニルが、場合により、フルオロもしくはクロロから独立して選択される１個または複数の置換基で置換され；但し前記置換基がクロロである場合、前記クロロが前記フェニルのメタ位もしくはオルト位に位置し、クロロ置換基の数が１個以下であり；
Ｒ_３が、

【化50】

（式中、Ｒ_１００およびＲ_２００が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキル、有機カチオンおよび無機カチオンからなる群からそれぞれ独立して選択される）
からなる群から選択される構造式であり；
Ｒ_４がＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり；
Ｒ_５が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、場合により１個または複数の独立したＲ_３００置換基で置換され；ならびに
Ｒ_３００が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノおよびＦからなる群から選択される；
の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
（２） Ｒ_１がＨである、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（３） Ｒ_２がフェニルである、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（４） Ｒ_３が（Ｉａ）である、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（５） Ｒ_３が（Ｉｃ）であり、Ｒ_１００およびＲ_２００がいずれもＨである、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（６） Ｒ_４がＨである、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（７） Ｒ_５が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピランまたはピリジンである、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（８） Ｒ_５がシクロアルキルである、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（９） Ｒ_５がシクロヘキサンである、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（１０） Ｒ_５がシクロヘキサン（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シクロアルキルもしくはＦから独立して選択される、１個もしくは複数の置換基で置換される）である、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（１１） Ｒ_５がシクロヘキサン（メチル、シクロプロパンもしくはＦから独立して選択される、１個もしくは複数の置換基で置換される）である、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（１２） Ｒ_５がシクロヘキサン（２個のメチル置換基で置換される）である、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（１３）

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【表8-4】

【表8-5】

【表8-6】

【表8-7】

からなる群から選択される、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（１４） 以下の構造

【化51】

を有する、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（１５） 以下の構造

【化52】

を有する、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（１６） 以下の構造

【化53】

を有する、前記（１）に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（１７） 前記（１）から前記（１６）のいずれか一項の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
（１８） 少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、前記（１７）に記載の医薬組成物。
（１９） 前記少なくとも１つの追加の医薬品が、抗結核剤である、前記（１８）に記載の医薬組成物。
（２０） 前記抗結核剤が、イソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、シクロセリン、パラアミノサリチル酸、エチオナミド、プロチオナミド、チオアセタゾンクロファジミン、クラブラン酸を伴うアモキシシリン、イミペネム、リネゾリド、クラリスロマイシンおよびチオリダジンからなる群から選択される、前記（１９）に記載の医薬組成物。
（２１） 結核菌（M. tuberculosis）のエノイルアシルキャリアータンパク質還元酵素（ＩｎｈＡ）の阻害を通じたミコール酸生合成の阻害により介在される疾患、障害または症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、前記（１）から（１６）のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
（２２） 前記患者がヒトである、前記（２１）に記載の方法。
（２３） 前記疾患、障害または症候群が結核である、前記（２１）に記載の方法。
（２４） 前記ヒトが（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性または肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に合併する結核を有する、前記（２２）に記載の方法。
（２５） 結核を処置する方法であって、それを必要とする患者に、前記（１７）に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（２６） 前記患者がヒトである、前記（２５）に記載の方法。
（２７） 前記ヒトが（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性または肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に合併する結核を有する、前記（２６）に記載の方法。
（２８） 治療に使用する、前記（１）から（１６）に記載の化合物。
（２９） 前記治療が、結核菌（M. tuberculosis）のエノイルアシルキャリアータンパク質還元酵素（ＩｎｈＡ）の阻害を通じたミコール酸生合成の阻害により介在される疾患、障害または症候群を処置するためのものである、前記（２８）に記載の化合物。
（３０） 結核菌（M. tuberculosis）のエノイルアシルキャリアータンパク質還元酵素（ＩｎｈＡ）の阻害を通じたミコール酸生合成の阻害により介在される疾患、障害または症候群を処置するための方法が、それを必要とする患者に、
（ｉ）前記（１から１６）に記載の化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む第１の組成物；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの追加の医薬品、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む第２の組成物
を投与するステップを含む、方法。
（３１） 前記患者がヒトである、前記（３０）に記載の方法。
（３２） 前記ヒトが（ｉ）喀痰塗抹陽性、喀痰塗抹陰性または肺外結核；（ｉｉ）薬剤耐性結核菌（M. tuberculosis）群の微生物によって引き起こされる結核；または（ｉｉｉ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に合併する結核を有する、前記（３１）に記載の方法。
（３３） 前記第１および第２の組成物が同時に投与される、前記（３０）、（３１）または（３２）に記載の方法。
（３４） 前記第１および第２の組成物が、任意の順序で順次投与される、前記（３０）、（３１）または（３２）に記載の方法。