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▶ ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6298768
(24)【登録日】2018年3月2日
(45)【発行日】2018年3月20日
(54)【発明の名称】７−置換ハンファンギチンＢ誘導体、その調製方法及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 491/18 20060101AFI20180312BHJP
A61K 31/4748 20060101ALI20180312BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20180312BHJP
A61K 31/54 20060101ALI20180312BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20180312BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20180312BHJP
【ＦＩ】
C07D491/18CSP
A61K31/4748
A61K31/496
A61K31/54
A61P35/00
A61P35/02
【請求項の数】23
【全頁数】63
(21)【出願番号】特願2014-552508(P2014-552508)
(86)(22)【出願日】2013年1月21日
(65)【公表番号】特表2015-504075(P2015-504075A)
(43)【公表日】2015年2月5日
(86)【国際出願番号】CN2013070800
(87)【国際公開番号】WO2013107428
(87)【国際公開日】20130725
【審査請求日】2016年1月5日
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2012/070698
(32)【優先日】2012年1月21日
(33)【優先権主張国】CN
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】513052572
【氏名又は名称】ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．
【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＧＺＨＯＵ ＢＥＮＳＨＥＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107984
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 雅紀
(74)【代理人】
【識別番号】100102255
【弁理士】
【氏名又は名称】小澤 誠次
(74)【代理人】
【識別番号】100096482
【弁理士】
【氏名又は名称】東海 裕作
(74)【代理人】
【識別番号】100188352
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 一弘
(74)【代理人】
【識別番号】100131093
【弁理士】
【氏名又は名称】堀内 真
(74)【代理人】
【識別番号】100150902
【弁理士】
【氏名又は名称】山内 正子
(74)【代理人】
【識別番号】100141391
【弁理士】
【氏名又は名称】園元 修一
(74)【代理人】
【識別番号】100198074
【弁理士】
【氏名又は名称】山村 昭裕
(74)【代理人】
【識別番号】100145920
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 聡
(74)【代理人】
【識別番号】100096013
【弁理士】
【氏名又は名称】富田 博行
(72)【発明者】
【氏名】ロン フランク
(72)【発明者】
【氏名】シュー ロンツェン
(72)【発明者】
【氏名】ライ ホンシ
(72)【発明者】
【氏名】シェ フーウェン
【審査官】
齋藤 光介
(56)【参考文献】
【文献】
特開平０２−１３４３８２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
中国特許出願公開第１５１１５２７（ＣＮ，Ａ）
【文献】
特開昭６２−２０７２１６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開平０２−２４３６２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
中国特許出願公開第１０１３７１８３９（ＣＮ，Ａ）
【文献】
中国特許出願公開第１２９３１９６（ＣＮ，Ａ）
【文献】
Kawashima, K. et al，Gen. Pharmac.，１９９０年，vol.21, no.3，p.343-347
【文献】
荻野 達則, 外５名，Natural Medicines，１９９８年，vol.52 no.2，p.172-178
【文献】
Chen, K. K. et al，Journal of Biological Chemistry，１９３５年，vol.109，p.681-685
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
（１）Ｗは、−ＯＣＨＲ１−であり；
Ｚは、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリール、及びＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈであるか、又はヒドロキシル、若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は、硫黄及び窒素から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基は、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択され、前記アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択され、
（２）Ｗは−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｚは、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、及び置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールからなる群から選択され、
前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
（３）Ｗは−ＯＳＯ２−であり、
Ｚは、置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールであり前記アリールについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【化1】
（１）Ｗは、−ＯＣＨＲ１−であり；
Ｚは、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリール、及びＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈであるか、又はヒドロキシル、若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は、硫黄及び窒素から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基は、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択され、前記アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択され、
（２）Ｗは−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｚは、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、及び置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールからなる群から選択され、
前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、
（３）Ｗは−ＯＳＯ２−であり、
Ｚは、置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールであり前記アリールについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］。
【請求項2】
Ｗが、−ＯＳＯ２−であり；
Ｚが、置換基で置換されていてよいフェニルであり；
前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｚが、置換基で置換されていてよいフェニルであり；
前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
Ｚが、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいフェニルである、
請求項２に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
請求項２に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Ｗが、−ＯＣＨ２−であり；
Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、又は置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリール、及びＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈであるか、又はヒドロキシル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環が、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基が、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択され、前記アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択される、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、又は置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリール、及びＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈであるか、又はヒドロキシル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環が、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基が、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシルからなる群から選択され、前記アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択される、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
Ｚが、置換基で置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
前記置換基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項４に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
前記置換基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項４に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
Ｚが、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルで置換されているフェニルである、
請求項５に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
請求項５に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
Ｚが、Ｒ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈであるか、又はヒドロキシル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環が、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基が、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、
請求項４に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈであるか、又はヒドロキシル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環が、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基が、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される、
請求項４に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
窒素含有複素環が、ピペリジニル、ピペラジニル又はチアジニルであり、これらが、シアノ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい、
請求項７に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
請求項７に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
窒素含有複素環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいピペリジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいチアジニル、又はＮ−シアノで置換されていてよいピペラジニルである、請求項８に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、又はシクロプロピルメチルである、請求項７に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
Ｚが、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである、請求項４に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
Ｚが、ビニル、又は１−メチルビニルである、請求項１１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
Ｗが、−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル及び置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールからなる群から選択され；
前記置換基が、ハロゲン、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル及び置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールからなる群から選択され；
前記置換基が、ハロゲン、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項14】
（１）Ｗは、−ＯＣＨＲ１−であり、Ｚが、メチル、エチル、イソプロピル又はハロゲンで置換されていてよい；
（２）Ｗは−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｚが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシル又はハロゲンで置換されていてよい；
（３）Ｗは−ＯＳＯ２−であり、Ｚが、メチル、エチル若しくはイソプロピルで置換されていてよいフェニルである、請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
（２）Ｗは−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｚが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシル又はハロゲンで置換されていてよい；
（３）Ｗは−ＯＳＯ２−であり、Ｚが、メチル、エチル若しくはイソプロピルで置換されていてよいフェニルである、請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項15】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩
【化2】
【請求項16】
【化3】
式（Ｉ−１）の７−置換ファングキノリン誘導体が、ファングキノリン（ＦＡＮ）を、アルカリの存在下で室温において、対応するアルキル又は芳香族塩化スルホニル（Ｒ１’ＳＯ２Ｃｌ）と反応させることによって生成され、ここでＲ１’が、置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１２アリールから選択され、前記置換基が、請求項１に記載の通りであり、
【化4】
【化5】
【化6】
式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体を調製する方法。
【化7】
【請求項17】
請求項１〜１５のいずれかに記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含み、さらには薬学的に許容される賦形剤を含んでいてよい、医薬組成物。
【請求項18】
抗腫瘍医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれかに記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項19】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項20】
請求項１〜１５のいずれかに記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含む、腫瘍に罹患している対象の治療剤。
【請求項21】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の治療剤。
【請求項22】
抗腫瘍剤として使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項23】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項２２に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、生薬及び医薬化学の分野に属し、新規なファングキノリン（fangchinoline）誘導体、特に７−置換ファングキノリン誘導体、これらの化合物を調製する方法、このような化合物を含有する組成物、及び抗悪性腫瘍医薬品の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ファングキノリン又はＦＡＮ（ハンファンギチン（Hanfangchin）Ｂとしても知られている）は、漢方薬である防己（fangji）の根の粉末から抽出されたビスベンジルイソキノリンアルカロイドである。ファングキノリンは、防己ファミリー植物であるシマハスノハカズラ（Stephania tetrandra S.Moore）の根、キュクレア・ペルタタ・ディエルス（Cyclea peltata Diels）の根、並びにタリクトゥルム・ディコカルプム・ストクエネンス（thalictrum dichocarpum sutchuenense）の根及び根茎に自然に存在する。ファングキノリンは、自然のカルシウムアンタゴニストであり、多くの疾患に対して著しく高い治療効果を有する。例えば、ファングキノリンは、広範な抗炎症及び抗菌効果、抗高血圧効果、抗糖尿病効果、抗肝線維症効果、並びに脳細胞に対する保護効果を有する。近年の研究では、ファングキノリンは、Ｗ−２５６、エールリッヒ腹水癌腫、及びＳ−４５に対する阻害効果などの著しく高い抗腫瘍効果も有し、ＫＢ細胞及びＨｅｌａ細胞に対して阻害効果を有しており、ヒトの移植肝臓癌の７４０２及び７４０５細胞株に対して強い阻害効果を示すことが見出された。
【0003】
ファングキノリンは、ヒトの結腸癌細胞株ＬｏＶｏに対して阻害を示すことが報告されている。実験では、腫瘍担持ヌードマウスに６０日間にわたって連続投与する。その結果は、対照群と比較して、投与群の腫瘍が著しく縮小し、ゆっくり増殖し、微小血管密度が著しく低下することを示している。さらに、投与中、マウスは有害な反応を示さない。このことは、ファングキノリンが、最小の副作用で、インビボで腫瘍阻害効果を有することを実証している（Zhenjun Wang et al., Use of fangchinolin in vascularization inhibiting medicine [P]、中国公開特許第１５１１５２８Ａ号、2004）。
【0004】
Changdong Wangらは、ヒト前立腺癌細胞ＰＣ３に対するファングキノリンの阻害について研究した。その結果は、ＰＣ３細胞に対するファングキノリンの阻害が、用量及び時間に依存することを示した。細胞周期過程に関する研究は、ＰＣ３細胞に対するファングキノリンの阻害が、Ｇ１／Ｓ相における細胞増加に関係することを示した。さらに、ファングキノリンは、腫瘍体積を縮小し、アポトーシスを促進することによってインビボ抗腫瘍活性を示し、ヌードマウスの移植腫瘍ＰＣ３に対して阻害を示す（Changdong Wang, et al. Fangchinoline induced G1/S arrest by modulating expression of p27, PCNA, and cyclin D in human prostate carcinoma cancer PC3 cells and tumor xenograft[J]. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010, 74(3):488-493）。
【0005】
Yalin Tangらは、Ｇ四重鎖ＤＮＡをファングキノリンと組み合わせると、Ｇ四重鎖の安定性が改善され、それによって細胞増殖が低減され、アポトーシスが促進されることについて研究した。インビトロ抗腫瘍細胞増殖の実験結果によれば、Ｇ四重鎖ＤＮＡは、ファングキノリンと組み合わせると、ヒト白血病細胞株ＨＬ−６０、ヒト胃癌細胞株ＢＧＣ−８２３、ヒト肝臓癌細胞株Ｂｅｌ−７４０２、及びヒト上咽頭癌細胞株ＫＢに対して良好な阻害効果を示すことが示されている（Yalin Tang et al., Novel use of bisbenzylisoquinoline alkaloids [P]、中国公開特許第１０１３７１８３９Ａ号、2009）。
【0006】
今まで、ファングキノリンの構造的修飾及び活性に関する報告はほとんどなかった。近年、Fengpeng Wangらによってファングキノリンの構造的修飾に関する研究が明らかになったが、関係する薬力学活性データに関する報告はまだ得られていない（Fengpeng Wang et al., Dibenzylisoquinoline alkaloids and its preparing process and medical composition [P]、中国公開特許第１２９３１９６Ａ号、2001）。
【0007】
本発明では、ファングキノリンの７’位のヒドロキシル基を構造的に修飾し、その抗腫瘍活性を決定し、新規な化合物の一部が抗腫瘍活性の著しい改善を示すことを発見する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】中国公開特許第１５１１５２８Ａ号
【特許文献2】中国公開特許第１０１３７１８３９Ａ号
【特許文献3】中国公開特許第１２９３１９６Ａ号
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Changdong Wang, et al. Fangchinoline induced G1/S arrest by modulating expression of p27, PCNA, and cyclin D in human prostate carcinoma cancer PC3 cells and tumor xenograft[J]. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010, 74(3):488-493
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明の一目的は、特に式（Ｉ）の新規な７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。
【0011】
【化1】
【0012】
式中、Ｗは、−ＯＣＨＲ１−、−ＯＳＯ２−、又は−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｈ、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、置換基で置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリール、及びＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され、又は
Ｚ及びＲ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、Ｈであり、又は
Ｒ１及びＺは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、ヘテロシクリル、及び窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択され；
Ｗが−ＯＣＨ２−である場合、Ｚは、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルではなく、Ｗが−ＯＣ（Ｏ）−である場合、Ｚは、エチル又はプロピルではない。
【0013】
本発明の第２の目的は、本発明の式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体を調製する方法を提供することである。
【0014】
【化2】
【0015】
式（Ｉ−１）の７−置換ファングキノリン誘導体が、ファングキノリン（ＦＡＮ）を、アルカリの存在下で室温において、対応するアルキル又は芳香族塩化スルホニル（Ｒ１’ＳＯ２Ｃｌ）と反応させることによって生成され、ここでＲ１’が、Ｈ、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、及び置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換基が、請求項１に記載の通りであり、
【0016】
【化3】
【0017】
式（Ｉ−２）の７−置換ファングキノリン誘導体が、ファングキノリン（ＦＡＮ）を、まず強アルカリと反応させ、次にアルカリの存在下で室温において又は加熱条件下で、対応するハロ炭化水素（halohydrocarbon）（Ｒ２’Ｘ）と反応させることによって生成され、ここでＲ２’が−ＣＨＲ１Ｚであり、Ｒ１及びＺが、請求項１に記載の通りであり、但し、ＺがＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ではなく、
【0018】
【化4】
【0019】
式（Ｉ−３）の７−置換ファングキノリン誘導体が、ファングキノリン（ＦＡＮ）を、縮合剤（condensating agent）及びアルカリの存在下で室温において、対応する有機酸（Ｒ３’ＣＯ２Ｈ）と反応させることによって生成され、ここでＲ３’が、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、又は置換基で置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、前記置換基が、請求項１に記載の通りであり、
【0020】
【化5】
【0021】
式（Ｉ−４）の７−置換ファングキノリン誘導体が、２段階反応、すなわち、まずファングキノリンを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びクロロメチルプロピレンオキシドと反応させて中間体を得、次にこの中間体を、対応する有機アミンと反応させて生成物を得ることによって、生成することができ、ここでＲ４’及びＲ５’が、請求項１でＲ２及びＲ３と定義されているものである。
【0022】
本発明の第３の目的は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することである。前記医薬組成物は、本発明の少なくとも１種の化合物を含み、さらには薬学的に許容される賦形剤を含んでいてよい。
【0023】
本発明の第４の目的は、医薬品、特に抗腫瘍医薬品の製造において、本発明の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を使用することを提供することである。それに応じて、本発明は、本発明の有効量の少なくとも１種の化合物を、腫瘍の治療を必要としている対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を治療する方法を提供する。前記腫瘍は、特に、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌等から選択される。
【0024】
本発明はまた、腫瘍を治療するために使用される本発明の化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】ヌードマウスの体重に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の動的効果を示す曲線である。
【図2】ヌードマウスのＨｅｐ Ｇ２移植腫瘍の体積に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の動的効果を示す曲線である。
【図3】ヌードマウスのＨｅｐ Ｇ２移植腫瘍の大きさに対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の効果を示す。
【図4】ヌードマウスのＨｅｐ Ｇ２移植腫瘍の重量に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の効果を示す。
【図5】ヌードマウスのＨｅｐ Ｇ２移植腫瘍に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の阻害効果を示す。
【図6】ヌードマウスの体重に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の動的効果を示す曲線である。
【図7】ヌードマウスのＫＣＬ−２２Ｍ移植腫瘍の体積に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の動的効果を示す曲線である。
【図8】ヌードマウスのＫＣＬ−２２Ｍ移植腫瘍の大きさに対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の効果を示す。
【図9】ヌードマウスのＫＣＬ−２２Ｍ移植腫瘍の重量に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の効果を示す。
【図10】ヌードマウスのＫＣＬ−２２Ｍ移植腫瘍に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の阻害効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なファングキノリン誘導体、特に式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【0027】
【化6】
【0028】
式中、Ｗは、−ＯＣＨＲ１−、−ＯＳＯ２−、又は−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｈ、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、置換基で置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリール、及びＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され、又は
Ｚ及びＲ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、Ｈであり、又はＲ１及びＺは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、ヘテロシクリル、及び窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択され；
Ｗが、−ＯＣＨ２−である場合、Ｚは、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルではなく、Ｗが、−ＯＣ（Ｏ）−である場合、Ｚは、エチル又はプロピルではない。
【0029】
Ｗが−ＯＳＯ２−である場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−１）に相当する。
【0030】
【化7】
【0031】
式中、Ｚ＝Ｒ１’であり、これは、Ｈ、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、及び置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換基は、先の式（Ｉ）で定義されている通りである。
【0032】
Ｗが−ＯＣＨＲ１−であり、Ｒ１及びＺが、先の式（Ｉ）で定義されているが、ＺがＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ではない場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−２）の化合物である。
【0033】
【化8】
【0034】
式中、Ｒ２’は−ＣＨＲ１Ｚである。
【0035】
Ｗが−ＯＣ（Ｏ）−である場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−３）の化合物である。
【0036】
【化9】
【0037】
式中、Ｒ３’＝Ｚであり、これは、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールであり、前記置換基は、先の式（Ｉ）で定義されている通りである。
【0038】
Ｗが−ＯＣＨ２−であり、ＺがＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−である場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−４）の化合物である。
【0039】
【化10】
【0040】
式中、Ｒ４’及びＲ５’は、先の式（Ｉ）でＲ２及びＲ３と定義されている。
【0041】
第１の実施形態によれば、本発明は、Ｗが−ＯＳＯ２−であり；Ｚが、Ｈ、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、及び置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールからなる群から選択され；前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、及びヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択される、式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【0042】
先の実施形態では、好ましくは、Ｚは、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルアリール、及び置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールからなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール及びヘテロアリールについては、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからも選択される。
【0043】
先の実施形態では、より好ましくは、Ｚは、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、及び置換基で置換されていてよいフェニルからなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、前記フェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【0044】
先の実施形態では、最も好ましくは、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよいフェニルである。
【0045】
第２の実施形態では、本発明は、Ｗが−ＯＣＨ２−であり；Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリール、及びＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し；前記窒素含有複素環が、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、ヘテロシクリル、及び窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択される、式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【0046】
先の実施形態では、好ましくは、Ｚは、置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールであり；前記置換基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。
【0047】
先の実施形態では、より好ましくは、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される置換基で置換されていてよいフェニルである。
【0048】
第２の実施形態では、好ましくは、Ｚは、Ｒ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であり；Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。
【0049】
先の好ましい実施形態では、好ましくは、前記窒素含有複素環は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル又はチアゾリジルであり、この置換基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてよく；より好ましくは、前記窒素含有複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよいピペリジニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよいチアジニル、Ｎ−シアノで置換されていてよいピペラジニルである。
【0050】
先の好ましい実施形態では、好ましくは、前記Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、アリル、メトキシプロピル又はフルフリルである。
【0051】
先の第２の実施形態では、好ましくは、Ｚは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニルであり、より好ましくは、Ｚは、ビニル、１−メチルビニル又はシクロプロピルである。
【0052】
第３の実施形態では、本発明は、Ｗが−ＯＣＨＲ１−であり、Ｚ及びＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し、前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩に関する。好ましくは、Ｚ及びＲ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
【0053】
第４の実施形態では、本発明は、Ｗが−ＯＣ（Ｏ）−であり；Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、及び置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールからなる群から選択され；前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、及びヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択される、式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【0054】
先の第４の実施形態によれば、好ましくは、Ｚは、フェニル、ピリジル又はピリダジニルであり、これらは、メチル、エチル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンからなる群から選択される置換基でそれぞれ置換されていてよい。
【0055】
本発明の７−置換ファングキノリン誘導体のいくつかを以下に示す。これらはファングキノリンよりも優れているか、又は少なくとも同等の抗腫瘍活性を示すことが、測定によって観測される。これらの例は、本発明をさらに例示することのみを意図するものであり、本発明の範囲にわたっていかなる制限も設けるものではない。
【0056】
【化11】
【0057】
先に列挙した化合物のいくつかのデータを、以下の表に示す。
【0058】
【表1】
【0059】
本発明によれば、以下の化合物が特に好ましい。ＢＳ−ＦＣ−１０２、ＢＳ−ＦＣ−１０４、ＢＳ−ＦＣ−２０４、ＢＳ−ＦＣ−２０７、ＢＳ−ＦＣ−２０８、ＢＳ−ＦＣ−２１３、ＢＳ−ＦＣ−２１６、ＢＳ−ＦＣ−２２０、ＢＳ−ＦＣ−２２１、ＢＳ−ＦＣ−３０４、ＢＳ−ＦＣ−３０８、ＢＳ−ＦＣ−３１１、ＢＳ−ＦＣ−３１５、ＢＳ−ＦＣ−４０３、ＢＳ−ＦＣ−４０５、ＢＳ−ＦＣ−４０９、ＢＳ−ＦＣ−４１０、ＢＳ−ＦＣ−４１７、ＢＳ−ＦＣ−４２１。これらの化合物は、少なくとも１つのタイプの腫瘍に対して、非修飾ファングキノリンよりも著しく優れた抗腫瘍活性を示すことが発見されている。
【0060】
本発明によれば、以下の化合物が最も好ましい。以下の化合物は、ファングキノリンの抗癌活性と比較して十分に優れた抗癌活性を示す。
【0061】
【化12】
【0062】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、付加物、錯体、多形及びプロドラッグに関する。
【0063】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状アルキルを指す。アルキルは、１〜６個、１〜５個、１〜４個又は１〜３個の炭素原子を含むことができる。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【0064】
用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状アルケニルを指す。アルケニルは、２〜６個、２〜５個、２〜４個又は２〜３個の炭素原子を含むことができる。アルケニルの例として、ビニル、アリル、ブテニル及びイソブテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【0065】
用語「アルキニル」は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状アルキニルを指す。アルキニルは、２〜６個、２〜５個、２〜４個又は２〜３個の炭素原子を含むことができる。アルキニルの例として、アセテニル及びプロピニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【0066】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル」は、飽和環又は不飽和環のいずれかを有する３〜７員の単環式炭化水素ラジカルを指す。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル及びシクロヘキセニルであってよい。
【0067】
用語「アリール」は、６〜１４個（６〜１２個、６〜２０個など）の炭素原子を含有する、縮合又は非縮合の単環式アリール又は多環式アリールを指す。多環式アリールの場合、少なくとも１つの環は芳香族である。アリールは、ヘテロシクリルと縮合していてもよい。アリールの例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。
【0068】
用語「ヘテロアリール」は、環中に環原子（複数可）として１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を有する芳香族環基を指す。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を指す。ヘテロアリールは、５〜７個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであってよい。前記二環式ヘテロアリールは、少なくとも１つの芳香族複素環を含むべきであるが、他の環は、芳香族又は非芳香族であってよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、又は含んでいなくてもよい。ヘテロアリールの例として、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、インドリル等が挙げられる。
【0069】
用語「ヘテロシクリル」は、環員として１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含有する非芳香族環式基を指す。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を指す。ヘテロシクリルは、４〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（４〜７員環、５〜７員環及び５〜６員環など）、又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリルは、芳香族又は非芳香族のいずれかであってよい。ヘテロシクリルの例として、アザシクロブチル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル等が挙げられる。
【0070】
用語「窒素含有ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも１つの窒素原子を含む、先に定義の「ヘテロシクリル」を指す。
【0071】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0072】
用語「アルキルアミノ」は、１つ又は２つの、先に定義のアルキルで置換されているアミノ基を指す。
【0073】
用語「アルコキシ」には、アルキルが先の通り定義されているアルキル−Ｏ−基が含まれる。
【0074】
用語「アルキルチオ」には、アルキルが先の通り定義されているアルキル−Ｓ−基が含まれる。
【0075】
用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加物及び錯体」は、本発明の化合物が、非化学結合又は非共有結合性の分子間力を介して小分子又は生物学的巨大分子とさらに組み合わさることによって形成された生成物を指す。
【0076】
本明細書で使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されるアニオンを担持する有機酸によって形成された有機酸塩によって例示することができる。これらの有機酸塩として、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩（hydriodate）等を含めた、適切な無機塩を形成することもできる。
【0077】
薬学的に許容される塩は、例えば、十分な量のアルカリ化合物を、薬学的に許容されるアニオンを提供する適切な酸と反応させることによって、当技術分野で周知の標準の手順を使用して得ることができる。
【0078】
本明細書で使用される場合、用語「多形」は、本発明の化合物又はその錯体の固体結晶形を意味する。本発明の１種の化合物の様々な多形は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示すことができる。異なる物理的特性として、安定性（例えば、熱又は光安定性）、圧縮率及び密度（生成物の製剤化及び製造にとって重要である）、並びに溶解速度（生成物の生体利用能及び吸収性に影響を及ぼすことができる）が挙げられるが、それらに限定されない。安定性の差異によって、化学反応性（例えば、１種の多形から構成される剤形が、別の多形から構成される剤形よりも急速に変色するような特異的酸化）、又は機械特性（例えば、保存時に、動力学的に有利な多形の錠剤の粉砕部分が、熱力学的により安定な多形に変換される）、又はその両方（例えば、１種の多形から構成される錠剤は、高湿度でより崩壊しやすい）に変化が生じ得る。様々な多形の異なる物理的特性が、それらの処理に影響を及ぼし得る。例えば、１種の多形は、溶媒和物を形成する可能性がより高い場合があり、又は例えば多形の異なる粒子形状若しくは粒径分布に起因して、別の多形よりも濾別しにくく、若しくは洗浄では精製しにくい場合がある。
【0079】
本明細書で使用される場合、用語「水和物」は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論又は非化学量論的な量の水をさらに含むような、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【0080】
別段指定されない限り、本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で、加水分解、酸化又は他の反応を介して本発明の化合物を提供できる、本発明の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でこのような反応を受けて初めて活性になることができ、又は未反応形態のプロドラッグで活性を有することもできる。典型的に、プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, 5th edition), Prodrugs and Targeted Delivery by J. Rautio (2011) 31-60 (Wiley-VCH, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Vol. 47)及びFundamentals of Medicinal Chemistry (2003) by G. Thomas, 195-200 (Wiley)に記載の方法などの、公知の方法を使用して調製することができる。
【0081】
本発明の化合物における７−置換ファングキノリン誘導体の２つのキラル中心は、構造式（Ｉ）によって表される立体化学構造を有する。本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、一般に、McGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984)及びELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)に従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光の一面を回転させる能力を有する。
【0082】
「抗腫瘍活性」は、本明細書で使用される場合、腫瘍細胞又は組織を直接的に阻害又は死滅させることを指す。本願の実施例では、本発明の化合物の抗腫瘍活性を部分的に決定付ける。
【0083】
本明細書で使用される用語「治療」、「治療を受けている」、「治療する」等は、一般に、所望の薬理学的効果及び／又は生理的効果を得ることを指す。この効果は、疾患若しくはその症状を完全に若しくは部分的に防止するということに関して予防的であってよく、並びに／又は疾患及び／若しくは疾患によって引き起こされる有害作用の部分的な若しくは完全な安定化若しくは治癒に関して治療的であってもよい。「治療」は、本明細書で使用される場合、（ａ）疾患若しくは症状に罹患しやすいが、まだその疾患若しくは症状を有していると診断されていない対象において、その疾患若しくは症状が生じるのを防止すること、（ｂ）疾患の症状を阻害すること、すなわちその発症を停止させること、又は（ｃ）疾患の症状を緩和すること、すなわち、疾患若しくは症状の退行を引き起こすことを含む、対象の疾患のいかなる治療も網羅する。
【0084】
本発明の化合物は、通常の有機化学合成過程を介して調製することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体は、以下の通り調製される。
【0085】
【化13】
【0086】
式（Ｉ−１）の７−置換ファングキノリン誘導体は、ファングキノリン（ＦＡＮ）を、アルカリの存在下で室温において、対応するアルキル又は芳香族塩化スルホニル（Ｒ１’ＳＯ２Ｃｌ）と反応させることによって生成することができる。
【0087】
先の反応で使用されるアルカリは、有機アルカリ又は無機アルカリのいずれかであり得る。その例として、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム等が挙げられる。有機塩化スルホニルは、市販の出発材料であってよく、又は有機スルホン酸から調製することができる。
【0088】
先の反応は、典型的に溶媒中で行われる。反応のための溶媒として、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられるが、それらに限定されない。
【0089】
【化14】
【0090】
式（Ｉ−２）の７−置換ファングキノリン誘導体は、まずファングキノリン（ＦＡＮ）を強アルカリと反応させ、次にアルカリの存在下で対応するハロ炭化水素（Ｒ２’Ｘ）と反応させることによって生成することができる。
【0091】
先の反応で使用されるアルカリとして、有機アルカリ、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシドが挙げられるが、それらに限定されない。塩化炭化水素は、市販の出発材料であってよい。
【0092】
先の反応の温度は、塩化炭化水素の反応性に応じて変わり、室温であってよく、又は加熱条件下の、例えば３０〜８０℃の温度であってもよい。
【0093】
先の反応は、典型的に溶媒中で行われる。反応のための溶媒として、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランが挙げられるが、それらに限定されない。
【0094】
【化15】
【0095】
式（Ｉ−３）の７−置換ファングキノリン誘導体は、ファングキノリン（ＦＡＮ）を、縮合剤及びアルカリの存在下で、室温において、対応する有機酸（Ｒ３’ＣＯ２Ｈ）と反応させることによって生成することができる。
【0096】
先の反応で使用されるアルカリとして、有機アルカリ、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアミノピリジンが挙げられるが、それらに限定されない。有機酸は、市販の出発材料であってよく、この反応では、有機塩化アシルを使用することもできる。
【0097】
先の反応の温度は、有機酸の反応性に応じて変わり、室温であってよく、又は加熱条件下の、例えば３０〜６０℃の温度であってもよい。
【0098】
先の反応は、典型的に縮合剤の存在下で行われる。本明細書の縮合剤は、有機縮合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等であってよいが、それらに限定されない。
【0099】
エステル化反応は、典型的に溶媒中で行われるが、溶媒の非存在下で行われることもある。使用される溶媒として、有機極性溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ、dichloromethane）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、tetrahydrofuran）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、dimethylformamide）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、dimethylsulfoxide）等が挙げられるが、それらに限定されない。
【0100】
【化16】
【0101】
式（Ｉ−４）の７−置換ファングキノリン誘導体は、以下の２段階反応によって生成することができる。（１）ファングキノリンをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと低温で反応させ、クロロメチルプロピレンオキシドを氷浴温度で滴加する。反応が３０分〜２時間継続した後、抽出すると、置換中間体が得られる。
（２）この中間体を、対応する有機アミンと反応させると、生成物が得られる。アミノ化の温度は、有機アミンの反応性に応じて変わり、典型的には、例えば８０〜１２０℃の温度での加熱が必要である。
【0102】
アミノ化は、典型的に極性溶媒中で行われる。使用される溶媒として、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられるが、それらに限定されない。
【0103】
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）及び（Ｉ−４）では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先の式（Ｉ）と同じく定義される。
【0104】
先の反応の出発材料、例えば有機酸、有機アミン、有機塩化スルホニル及び有機塩化アシルは、すべて市販されている。ファングキノリン材料は、天然産物から抽出することによって、又は市販によって得ることができる。
【0105】
通常の化学変換過程を使用して、本発明を実施することができる。当業者は、これらの化学変換に適した化学薬品、溶媒、保護基及び反応条件を決定することができる。関連する情報は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；並びにL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びその改訂版に記載されている。
【0106】
保護基は、活性部分（例えば、ヒドロキシル又はアミノ基）に結合すると、その後の反応においてその部分が干渉されるのを防止するが、反応後に常法によって除去できる基を指す。ヒドロキシルの保護基の例として、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（トリフェニルメチルとしても知られている）、アシル（例えば、ベンゾイル、アセチル又はＨＯＯＣ−Ｘ’’−ＣＯ−。ここで、Ｘ’’は、アルキリデン、アルケニレン、シクロアルキレン又はアリーレンである）、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシルカルボニル、アミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル及びフェニルアミノカルボニル）、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、並びにアルキルメルカプトメチルが挙げられるが、それらに限定されない。アミノの保護基の例として、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリール置換アルキル等が挙げられるが、それらに限定されない。ヒドロキシル及びアミノの保護基は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991)に論じられている。あらゆるヒドロキシル及びアミノ保護基は、反応後に常法によって除去することができる。
【0107】
本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0108】
本発明は、先に定義した本発明の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含み、さらには薬学的に許容される賦形剤を含んでいてよい医薬組成物を提供する。
【0109】
所与の量の活性成分を有する様々な医薬組成物を調製する方法は、公知であり、又は本開示に照らして当業者には明らかとなる。REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載されている通り、このような医薬組成物の調製方法は、他の適切な調剤用の賦形剤、担体、希釈剤等を組み込むことを含む。
【0110】
本発明の医薬調製物は、混合、溶解又は凍結乾燥過程を含む公知の方法によって生成される。
【0111】
本発明の化合物は、医薬組成物に製剤化することができ、選択された投与方式に適した経路で、例えば、経口又は非経口により（例えば、静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路によって）、対象に投与することができる。
【0112】
したがって、本発明の化合物は、不活性希釈剤又は食用担体などの薬学的に許容される担体と組み合わせて全身投与することができ、例えば経口投与することができる。本発明の化合物は、硬ゼラチン若しくは軟ゼラチンカプセルに封入することができ、又は錠剤に圧縮することができる。治療のための経口投与では、活性化合物は、１又は２以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、口腔内頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤等の形態で摂取され得る。このような組成物又は調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。当然のことながら、組成物及び調製物における活性化合物の割合は、変わることができ、所与の単位剤形の約１重量％〜約９９重量％であってよい。治療上有用な組成物では、活性化合物は、有効な投与量レベルが達成されるような量で存在する。
【0113】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプン若しくはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二水素カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテーム；又は香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油若しくはサクランボフレーバーを含むこともできる。単位剤形がカプセル剤である場合、単位剤形は、先の材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体媒体を含むことができる。他の様々な材料が、被覆膜として存在することができ、又は別の方法では固体単位剤形の物理的形状を改変することができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖等で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤、例えばスクロース又はフルクトース、保存剤、例えばメチルパラベン又はプロピルパラベン、色素及び香味剤（サクランボ又はオレンジのフレーバーなど）を含有することができる。当然のことながら、単位剤形を調製するのに使用されるいかなる材料も、薬学的に許容され、用いられる量で実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放調製物又はデバイスに組み込むことができる。
【0114】
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与することもできる。活性化合物又はその塩の水溶液は、場合によっては非毒性の界面活性剤と混合して調製することができる。さらに、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン若しくはその混合物に、又は油に分散させたものを調製することもできる。通常の保存条件及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【0115】
注射又は注入に適した医薬剤形として、活性成分を含む滅菌水溶液剤、分散液剤又は無菌散剤（場合によってはリポソームに被包される）を挙げることができ、これらは、滅菌された注入可能な又は不溶解性の溶液又は分散液の即時調製に適合される。あらゆる場合において、最終的な剤形は、製造条件及び保存条件下で無菌性の安定な液体でなくてはならない。液体担体又は媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性のグリセリルエステル、及びその適切な混合物を含む、溶媒又は液体分散媒であってよい。適切な流動性は、例えばリポソームを形成することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、又は界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの場合、好ましくは、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムなどの等張剤が含まれる。吸収を遅延させるための薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物を使用することによって、注射可能な組成物の吸収を持続させることができる。
【0116】
注射可能な無菌溶液は、必要量の活性化合物を、適切な溶媒中で、先に列挙した様々な追加の所望の成分と組み合わせ、その後濾過し、滅菌することによって調製される。注射可能な無菌溶液を調製するために使用される無菌散剤については、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、この技術によって、既に濾過した無菌溶液中に存在していた活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【0117】
有用な固体担体として、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の、微粉砕した固体が挙げられる。有用な液体担体として、本発明の化合物を、場合によっては非毒性の界面活性剤を利用して有効な含量で溶解又は分散させることができる、水、エタノール若しくはエチレングリコール、又は水−エタノール／エチレングリコール混合物が挙げられる。アジュバント（香料など）及び追加の抗菌剤を添加して、所与の適用に合わせてその特性を最適化することができる。
【0118】
増粘剤（合成高分子、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロース、又は変性無機材料など）を、液体担体と併用して、使用者の皮膚に直接塗布するために広げることができるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、ソープ剤等を形成することもできる。
【0119】
治療に必要な化合物、又はその活性な塩若しくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療を受ける状態の性質、並びに対象の年齢及び状態に応じても変わり、最終的には担当医又は臨床医の裁量によって決まることになる。
【0120】
先の製剤は、ヒト又は他の哺乳動物に投与するのに適した、単位投与量を含有する物理的に別個の単位である単位剤形で存在することができる。単位剤形は、１つのカプセル剤若しくは錠剤、又は複数のカプセル剤若しくは錠剤であってよい。単位剤形における活性成分の量は、所期の特定治療に応じて、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はそれを超える範囲で変わり、又は調節することができる。
【0121】
本発明はまた、医薬品、特に抗腫瘍医薬品の製造における、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。したがって、本発明は、本発明の治療有効量の少なくとも１種の化合物を、腫瘍の治療を必要としている対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を治療する方法を提供する。本発明の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩は、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌等の治療のために使用することができる。
【0122】
本発明を、以下の実施例によってより詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、単に例示するためのものであり、本発明の範囲をいかなる方式でも制限しないことを理解されたい。
【0123】
以下の実施例で使用される未加工の化学薬品は、市販されており、又は当技術分野で公知の合成方法によって得ることができる。
【実施例1】
【0124】
化合物ＢＳ−ＦＣ−１０２の合成
【0125】
【化17】
【0126】
ここで、ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【0127】
ジクロロメタン（２ｍＬ）に、ファングキノリン（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び塩化パラトルエンスルホニル（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を飽和塩溶液で洗浄した。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を分離し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）によって精製して、鮮黄色粉末状の化合物ＢＳ−ＦＣ−１０２（７３ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１１分（９５．２４％）；ｍ／ｚ７６３［Ｍ＋Ｈ］＋、３８２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ １．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．９０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．８４（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，１１’−Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１１〜７．１７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．４１〜７．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0128】
化合物ＢＳ−ＦＣ−１０４は、ＢＳ−ＦＣ−１０２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．９９分（１００％）；ｍ／ｚ７４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0129】
化合物ＢＳ−ＦＣ−１０５は、ＢＳ−ＦＣ−１０２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをトリフルオロメチルスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０３分（９０．４５％）；ｍ／ｚ７４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７１．１［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．７３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．０１（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．５３（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．８３（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９６（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．０５（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９６（ｍ，２Ｈ，２Ｈ−ベンゼン環）、７．５２（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【実施例2】
【0130】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２０６の合成
【0131】
【化18】
【0132】
ここで、ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【0133】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に、ファングキノリン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．５ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を室温に温め、０．５時間撹拌した。ジメチルスルホキシドに溶解させた３−フルオロ−４−クロロベンジルクロリド（２６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、反応溶液に滴加した。反応溶液を４０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応が完了した後、水（２０ｍＬ）を反応溶液に添加し、抽出するためにジクロロメタン（５ｍＬ×３）を使用した。有機相を組み合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を分離し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、鮮黄色粉末状の化合物ＢＳ−ＦＣ−２０６を得た（２３．６ｍｇ、収率２４％）。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１０分（９９．１２％）；ｍ／ｚ７５１［Ｍ＋Ｈ］＋、３７６［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．５５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．４８（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７６（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９４（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．８１（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0134】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２０１は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパラフルオロベンジルクロリドと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１３分（８５．９８％）；ｍ／ｚ７１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３５９．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．５３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．５９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．４１（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．６１（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．７７（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７８〜６．８９（ｍ，５Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１１〜７．３６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0135】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２０２は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを３−ブロモメチルピリジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７９分（９２．１６％）；ｍ／ｚ７００．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３５０．５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0136】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２０３は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパラトリフルオロメトキシベンジルブロミドと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．２１分（９４．０６％）；ｍ／ｚ７８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３９２．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．４３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．５２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．４９（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９４（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．８９（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１１’−Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１３’−Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１３’−Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１４’−Ｈ）。
【0137】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２０４は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを２，３−ジフルオロベンジルブロミドと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１１分（９９．３５％）；ｍ／ｚ７３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３６８．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．５５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．３７（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７４（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．７５（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１１’−Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９５〜７．１３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１３’−Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１４’−Ｈ）。
【0138】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２０５は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを３−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０９分（９６．２８％）；ｍ／ｚ７５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３７６．２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６１（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．４１（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９４（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．７９（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ，１１’−Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８２〜６．９９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．３４（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0139】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２０８は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをブロモメチルシクロプロパンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０６分（９５．９３％）；ｍ／ｚ６６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３３２．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．７１（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．４１（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９４（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．７９（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）。
【0140】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２１３は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをブロモプロピレンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０４分（９７．４８％）；ｍ／ｚ６４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３２４．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６２（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３９（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７５（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９７（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１５（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0141】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２１５は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパラメトキシベンジルブロミドと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０３分（８９．３７％）；ｍ／ｚ７２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３６５．１［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．５６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．３８（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．７９（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９１（ｍ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0142】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２１６は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパラトリフルオロメトキシベンジルブロミドと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０８分（９４．４４％）；ｍ／ｚ７６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３８４．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0143】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２１７は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを６−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０６分（９５．０６％）；ｍ／ｚ７５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３７６．２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．４６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７６（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３４（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７９（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．２６（ｍ，１Ｈ，１１’−Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７４（ｍ，１Ｈ，１０’−Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0144】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２２０は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをヨードシクロペンタンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．００分（９９．７４％）；ｍ／ｚ６７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３３９．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．４２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７２（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３７（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７４（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．８９（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１３’−Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１４’−Ｈ）。
【0145】
化合物ＢＳ−ＦＣ−２２１は、ＢＳ−ＦＣ−２０６の調製方法に従って先と同じ試薬を使用して、ファングキノリンを３−ブロモ−２−メチルプロピレンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．００分（９９．７２％）；ｍ／ｚ６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３３２．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例3】
【0146】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３０４の合成
【0147】
【化19】
【0148】
ここで、ＤＩＣは、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドであり、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。
【0149】
ジクロロメタン（２ｍＬ）に、ファングキノリン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を反応溶液に添加し、次にそれを飽和塩溶液で洗浄した。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を分離し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、くすんだ白色粉末状の化合物ＢＳ−ＦＣ−３０４を得た（５４．７ｍｇ、収率５２％）。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．８０分（１００．０％）；ｍ／ｚ６７７［Ｍ＋Ｈ］＋、３３８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．５２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．４５（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．８５（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９９（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ，１１’−Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９５〜７．１３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１３’−Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１４’−Ｈ）。
【0150】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３０１は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを３−ピリジンカルボン酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．９２分（９６．５５％）；ｍ／ｚ７１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３５７．６［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ３．７３（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９５（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．４５（ｓ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９０〜７．１２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0151】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３０２は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを４−ピリジンカルボン酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．９６分（９８．２９％）；ｍ／ｚ７１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３５７．５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．０３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．５３（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．４８（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７１（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．４６（ｓ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．０９〜７．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、８．６９（ｍ，２Ｈ，）。
【0152】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３０５は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをＮ−メチル−Ｄ−アラニンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７５分（９９．６５％）；ｍ／ｚ６９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３４７．５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0153】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３０７は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをＮ，Ｎ−ジメチルグリシンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．９２分（９５．２９．００％）；ｍ／ｚ６９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0154】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３０８は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをＮ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１３分（９１．３１％）；ｍ／ｚ７５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７８．５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0155】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３０９は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパラトリフルオロメトキシ安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１５分（９１．１３％）；ｍ／ｚ７９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３９９．２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．０７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．３９（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．５４（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７２（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９５（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．４２（ｓ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0156】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３１０は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを３，５−ジフルオロ安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１１分（９８．０２％）；ｍ／ｚ７４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．１２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．６７（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９０（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0157】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３１１は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを３，５−ジメトキシ安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１１分（９９．２２％）；ｍ／ｚ７７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３８７．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0158】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３１３は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを４−ピリダジンカルボン酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．８９分（９５．５３％）；ｍ／ｚ７１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３５８．１［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0159】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３１４は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをテトラヒドロピラン−４−カルボン酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．８９分（９７．７２％）；ｍ／ｚ７２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３６１．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0160】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３１５は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを６−クロロ−２−フルオロ安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０４分（９９．５１％）；ｍ／ｚ７６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３８３．２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．４７（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．６９（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９４（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．０３（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0161】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３１８は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをカルバミン酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７３分（９５．４２％）；ｍ／ｚ６６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３３３．５［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0162】
化合物ＢＳ−ＦＣ−３２４は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをグルタル酸無水物と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．９７分（９８．８１％）；ｍ／ｚ７２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３６２．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．８４（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．５０（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９５（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．００（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９０（ｓ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．２５〜７．３７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0163】
化合物ＢＳ−ＦＣ−５０１は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．３０分（９６．１９％）；ｍ／ｚ７１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３５７．１［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ １．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７３〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｄ，４Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，１０Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄｄ，９Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．８７〜７．３０（ｍ，６Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0164】
化合物ＢＳ−ＦＣ−５０２は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパラメチル安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．４４分（９７．２４％）；ｍ／ｚ７２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３６４．２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ １．２５（ｓ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，１Ｈ）、１．９６〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、３．０６〜２．４４（ｍ，９Ｈ）、３．２１（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，６Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．２０〜５．６６（ｍ，１２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．７５〜７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0165】
化合物ＢＳ−ＦＣ−５０３は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパラメトキシ安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．３６分（９５．４６％）；ｍ／ｚ７４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７２．１［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．０３（ｓ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．５０（ｍ，７Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，６Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．１８〜５．６９（ｍ，１２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0166】
化合物ＢＳ−ＦＣ−５０４は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパラメチルアミノ安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．３２分（１００％）；ｍ／ｚ７４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７２．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜２．３８（ｍ，１５Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８７〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．２３〜５．７２（ｍ，１０Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、８．１２〜７．３１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0167】
化合物ＢＳ−ＦＣ−５０５は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンを４−（ジエチルアミノ）安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．６６分（９２．２１％）；ｍ／ｚ７８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３９２．６［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ １．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、７．６０（ｄｄｄｄ，４Ｈ）、１．３９〜１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｄｄ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｄｄ，５Ｈ）、２．９８（ｄｄ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄ，６Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ）、４．３１〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜５．５３（ｍ，１０Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0168】
化合物ＢＳ−ＦＣ−５０６は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパライソプロピル安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７２分（９９．２０％）；ｍ／ｚ７５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７８．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ １．２６〜１．１７（ｍ，９Ｈ）、２．０２〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、３．０８〜２．４０（ｍ，１３Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．３４〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜５．３８（ｍ，１１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、８．２５〜７．２９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【0169】
化合物ＢＳ−ＦＣ−５０７は、ＢＳ−ＦＣ−３０４の調製方法に従って同じ試薬を使用して、ファングキノリンをパラアミノ安息香酸と反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．１６分（１００％）；ｍ／ｚ７２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３６４．０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ １．４２〜１．２６（ｍ，９Ｈ）、１．７９〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，３Ｈ）、３．７７〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，３Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、６．６０〜５．６９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．６５〜７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、８．２３〜８．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）。
【実施例4】
【0170】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４００の合成
【0171】
【化20】
【0172】
ファングキノリン（１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に添加し、その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６０ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合溶液を室温で０．５時間撹拌した後、それに、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させたシクロクロロエタン（１８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を４０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応が完了した後、水（５０ｍＬ）を反応溶液に０℃で添加し、抽出するためにジクロロメタン（１０ｍＬ×４）を使用した。有機相を組み合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた生成物ＢＳ−ＦＣ−４００を、その後の反応で精製なしに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．８８分（９２．０１％）；ｍ／ｚ６６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３３３．１［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７０（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３８（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７０（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９０（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．００（ｍ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８６〜７．００（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１１（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【実施例5】
【0173】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４１８の合成
【0174】
【化21】
【0175】
最終段階で得られた化合物ＢＳ−ＦＣ−４００（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）に添加し、その後Ｎ−メチル−ピペラジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。気密条件下で、反応溶液を１２０℃まで加熱し、３時間かけて反応させた。反応が完了した後、反応溶液を濃縮して、粗製生成物を得、次にそれを分離し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）によって精製して、白色粉末状の化合物ＢＳ−ＦＣ−４１８を得た（３０ｍｇ、収率２６％）。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７分（９６％）；ｍ／ｚ７６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。３８３．２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３４〜２．１５（ｍ，１０Ｈ）、２．５９〜２．４０（ｍ，１０Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、３．３６〜３．２２（ｍ，６Ｈ）、３．４５〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，５Ｈ）、３．９１（ｓ，５Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２〜６．２７（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．７７（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0176】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４０１は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００を４−ジメチルアミノピリジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７１分（９５．７２％）；ｍ／ｚ７９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３９７．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．３８（ｓ，６Ｈ，Ｎ−（ＣＨ３）２）２．６４（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３５（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７４（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９８（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８４〜６．８６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１４（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0177】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４０２は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００を３−ヒドロキシピペリジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７４分（９３．３６％）；ｍ／ｚ７６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３８３．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．３３（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７０（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．８９（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．０３（ｍ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２７（ｍ，２Ｈ，５，１１’−Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１２（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0178】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４０３は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をピペリジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７５分（８８．００％）；ｍ／ｚ７５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７５．７［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６２（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３４（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７１（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９７（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．０９（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0179】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４０４は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をＮ−イソプロピルピペラジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７３分（９５．６２％）；ｍ／ｚ７９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３９７．４［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ １．１６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）、２．２９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６７（ｓ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３９（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７０（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３８９（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９８（ｍ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１１（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0180】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４０５は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をシクロプロパンメチルアミンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７８分（９６．５％）；ｍ／ｚ７３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３６８．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．９１（ｍ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３８（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．６８（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９０（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．０８（ｄ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５０（ｓ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７６（ｍ，１Ｈ，１０’−Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１４（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0181】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４０６は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をＮ−エチルメチルアミンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７２分（８６．２７％）；ｍ／ｚ７２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６２．７［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0182】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４０７は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をＮ−メチルエタノールアミンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７３分（９３．２３％）；ｍ／ｚ７４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３７０．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．２８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６８（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．３５（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９１（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．０２（ｍ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４５（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．８４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１３（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0183】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４０８は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をＮ−メチルホモピペラジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．６９分（９４．４５％）；ｍ／ｚ７７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３９０．２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．３９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．５３（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．３４（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７２（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．８９（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８’−Ｈ）、６．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７６〜６．８３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１３（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0184】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４０９は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をＮ−アリルメチルアミンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７６分（９１．３８％）；ｍ／ｚ７３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３６８．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３３（ｓ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６０（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．３５（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９１（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．０２（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７９〜６．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１３（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0185】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４１０は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００を３−メチルピペリジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．８０分（１００．００％）；ｍ／ｚ７６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３８２．９［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．２８（ｓ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６１（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．２５（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．６４（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９０（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９９（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７５〜６．８３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１２（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0186】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４１３は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をトリフルオロエチルアミンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７０分（８１．２０％）；ｍ／ｚ７６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３８２．７［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【0187】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４１４は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をエタノールアミンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７１分（８０．５８％）；ｍ／ｚ７２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３．７［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６９（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．３５（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７２（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９１（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，８’−Ｈ）、６．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１１（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0188】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４１６は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をモルホリンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７５分（９０．９９％）；ｍ／ｚ７５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３７６．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６３（ｍ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３６（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．６６（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９８（ｍ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１３（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0189】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４１７は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をチオモルホリンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７８分（１００％）；ｍ／ｚ７６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３８４．８［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６４（ｍ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３１（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９１（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９８（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１１（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0190】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４１９は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００を４−ヒドロキシピペリジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７１分（８８．３２％）；ｍ／ｚ７６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８３．７［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．２７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６２（ｍ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３３（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７１（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９０（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９７（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．０９（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0191】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４２０は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をＮ−エチルピペラジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７２分（９４．９９％）；ｍ／ｚ７７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３９０．３［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．５０（ｍ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３５（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９１（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９７（ｍ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８４（ｍ，１Ｈ，１０’−Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．１４（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0192】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４２１は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をＮ−シアノピペラジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７７分（９２．２０％）；ｍ／ｚ７７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３８８．３［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６６（ｍ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３４（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７１（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．８９（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９６（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２９（ｓ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．９０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．０９（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0193】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４２２は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をＮ−ヒドロキシエチルピペラジンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．６７分（９２．８０％）；ｍ／ｚ７９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３９８．２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．２８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６６（ｍ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３４（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３）、３．７１（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．８９（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、５．９６（ｓ，１Ｈ，８’−Ｈ）、６．２８（ｓ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．８２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、７．０９（ｍ，１Ｈ，１３’−Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ，１４’−Ｈ）。
【0194】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４２４は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００を３−メトキシプロピルアミンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７４分（８５．６２％）；ｍ／ｚ７５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３７７．７［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３中でのシグナルの部分的帰属）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６７（ｍ，３Ｈ，Ｎ’−ＣＨ３）、３．３０（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）、３．４４（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）、３．７３（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，１２−ＯＣＨ３）、６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，８’−Ｈ）、６．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン環）、６．７８（ｍ，１Ｈ，１０’−Ｈ）、６．８６（ｓ，２Ｈ，１３，１４−Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１３’−Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１４’−Ｈ）。
【0195】
化合物ＢＳ−ＦＣ−４２５は、ＢＳ−ＦＣ−４１８の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物ＢＳ−ＦＣ−４００をフルフリルアミンと反応させることによって調製した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．７７分（８７．９４％）；ｍ／ｚ７６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８１．７［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例6】
【0196】
本発明の７−置換ファングキノリン誘導体の抗白血病活性に関する評価（１）実験材料
白血病細胞株：白血病細胞株：Ｋ５６２／ａｄｒ（薬物耐性、慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ、chronic myeloid leukemia）、ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病、ＡＭＬ、acute promyelocytic leukemia）、Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２タイプ、ＡＭＬ−Ｍ２、acute myeloid leukemia M2 type）、Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ性白血病、ＡＬＬ、acute lymphoblastic leukemia）は、すべて中国、浙江大学の癌研究所から寄贈されたものであり、Ｈ９（急性リンパ性白血病、ＡＬＬ）は、China Center for Type Culture Collectionから購入した。
試薬：中国陝西省のCi Yuan Biotechnology社から購入したファングキノリン（ＦＡＮ）の標準試料、及び本発明の７−置換ファングキノリン誘導体。
主な装置：インキュベーター（モデル：Thermo Scientific 3111）及びマイクロプレートリーダー（モデル：Bio-Rad iMark）。
【0197】
（２）実験方法良好に増殖する６０００個の白血病細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０細胞培地であった。翌日、異なる濃度の７−置換ファングキノリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。この実験では、対照群（いかなる化合物でも処理していない）の細胞生存率を、１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間目における白血病細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間、μｇ／ｍＬ）を算出した。
【0198】
（３）実験結果実験結果を表１に示す。
表１は、本発明の７−置換ファングキノリン誘導体が、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ性白血病細胞の細胞死を誘発することができ、これらの白血病細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の７−置換ファングキノリン誘導体は、ファングキノリン自体と比較すると、著しく増強された抗白血病細胞活性を示す。本発明の７−置換ファングキノリン誘導体ＢＳ−ＦＣ−４０３及びＢＳ−ＦＣ−４１０の抗Ｋ５６２／ａｄｒ（薬物耐性、慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）活性は、特に著しく高く、ファングキノリンよりも７倍を超えて高かった。ＢＳ−ＦＣ−３０８の抗Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ性白血病）活性及び抗Ｈ９（急性リンパ性白血病）活性は、ファングキノリンよりもそれぞれ４倍及び３倍を超えて高かった。ＢＳ−ＦＣ−１０４、ＢＳ−ＦＣ−３１１及びＢＳ−ＦＣ−４１０の抗ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病）活性は、２倍を超えて高かった。ＢＳ−ＦＣ−３１１の抗Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２タイプ）活性は、ファングキノリンよりもほぼ２倍高かった。
【0199】
【表2】
【実施例7】
【0200】
本発明の７−置換ファングキノリン誘導体の抗ヒト多発性骨髄腫細胞活性に関する評価（１）実験材料
骨髄腫細胞株：中国上海のFuxiang Bio-tech社から購入したＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）。
試薬：実施例６と同じ。
主な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【0201】
（２）実験方法良好に増殖する６０００個の細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０細胞培地であった。翌日、異なる濃度の７−置換ファングキノリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。この実験では、対照群（いかなる化合物でも処理していない）の細胞生存率を、１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間目における細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間、μｇ／ｍＬ）を算出した。
【0202】
（３）実験結果実験結果を表２に示す。
表２は、本発明のいくつかの７−置換ファングキノリン誘導体が、ヒト骨髄腫細胞の死滅を誘発することができ、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の７−置換ファングキノリン誘導体ＢＳ−ＦＣ−４１７の抗ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）活性は、ファングキノリンよりも２倍高かった。
【実施例8】
【0203】
本発明の７−置換ファングキノリン誘導体の抗ヒト固形腫瘍効果に関する評価（１）実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株：
Ｈｅｐ−２（喉頭癌腫）、Ａ５４９（ヒト肺癌）、ＣａＥｓ−１７（食道癌細胞）、ＰＣ−３（前立腺癌）、ＣＮＥ（鼻咽頭癌腫細胞）及びＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）は、すべてChina Center for Type Culture Collectionから購入した。ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、ＭＧＣ−８０３（ヒト胃癌細胞）、ＭＧ−６３（骨肉腫）及びＵ８７−ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）は、すべて中国上海のFuxiang Bio-tech社から購入した。ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）、Ｂｅｃａｐ−３７（ヒト乳癌細胞）、Ｈｅｌａ（ヒト子宮頸癌細胞）及びＨｅｐ Ｇ２（ヒト肝臓癌細胞）は、すべて中国、浙江大学の癌研究所から寄贈された。
試薬：実施例６と同じ。
主な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【0204】
（２）実験方法良好に増殖する６０００個のヒト固形腫瘍細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ高グルコース細胞培地であった。プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、２４時間インキュベートした。異なる濃度の７−置換ファングキノリン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。この実験では、対照群（いかなる化合物でも処理していない）の細胞生存率を、１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間目における白血病細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間）を算出した。
【0205】
（３）実験結果実験結果を表２に示す。
表２は、本発明の７−置換ファングキノリン誘導体が、ヒト固形腫瘍細胞の死滅を誘発することができ、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の７−置換ファングキノリン誘導体は、ファングキノリン自体と比較すると、著しく増強された抗ヒト固形腫瘍細胞活性を示す。本発明の７−置換ファングキノリン誘導体ＢＳ−ＦＣ−４０３、ＢＳ−ＦＣ−４０５及びＢＳ−ＦＣ−４１０は、特に著しく高い増強を示す。これらの抗ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）、抗Ｂｅｃａｐ−３７（ヒト乳癌細胞）及び抗Ｈｅｐ Ｇ２（ヒト肝臓癌細胞）活性は、ファングキノリン自体よりもほぼ３倍以上高かった。抗Ｕ８７−ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）活性は、１．５倍を超えて高い。ＢＳ−ＦＣ−４０３の抗ＰＣ−３（前立腺癌）、抗ＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）及びＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）活性は、ファングキノリン自体よりもほぼ３倍以上高かった。ＢＳ−ＦＣ−３０８の抗Ａ５４９（ヒト肺癌）活性は、３倍を超えて高かった。ＢＳ−ＦＣ−２２１及びＢＳ−ＦＣ−４０３の抗ＭＧ−６３（骨肉腫）活性は、２倍を超えて高かった。ＢＳ−ＦＣ−３１１の抗Ｈｅｌａ（ヒト子宮頸癌細胞）活性、並びにＢＳ−ＦＣ−４０３及びＢＳ−ＦＣ−４０５両方の抗ＣａＥｓ−１７（食道癌細胞）活性は、ほぼ４倍高かった。ＢＳ−ＦＣ−４０３、ＢＳ−ＦＣ−４０５及びＢＳ−ＦＣ−４２１の抗ＣＮＥ（鼻咽頭癌腫細胞）活性は、ほぼ３倍高かった。ＢＳ−ＦＣ−３１１、ＢＳ−ＦＣ−４０３、ＢＳ−ＦＣ−４０５及びＢＳ−ＦＣ−４０９の抗Ｈｅｐ−２（喉頭癌腫）活性は、２倍を超えて高かった。さらに、ＢＳ−ＦＣ−４０３及びＢＳ−ＦＣ−４１０の抗ＭＧＣ−８０３（ヒト胃癌細胞）活性も、ファングキノリン自体よりも２倍を超えて高かった。
【0206】
【表3】
【0207】
【表4】
【0208】
【表5】
【0209】
【表6】
【実施例9】
【0210】
本発明の７−置換ファングキノリン誘導体ＢＳ−ＦＣ−３０８のインビボ抗腫瘍活性の評価及びその毒性の予備的評価実験９−１：ヌードマウスにおける肝臓癌の移植腫瘍に対するＢＳ−ＦＣ−３０８の阻害効果
（１）実験材料
肝臓癌細胞株：Ｈｅｐ Ｇ２（ヒト肝臓癌細胞株）；
動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（免疫不全マウス）、８週齢、雌性、中国のShanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciencesから購入。
【0211】
（２）試薬ＢＳ−ＦＣ−３０８（実験で合成した）；
エルロチニブ塩酸塩（Shandong Zibo Kai-Mei-Yuan Pharmaceutical社）
【0212】
（３）主な装置細胞インキュベーター（Thermo Scientific、3111）；
ラミナーフローラック（Suhang Experimental Animal Equipment Factory、DJ-2）。
【0213】
（４）実験方法無菌条件下で、対数増殖期のＨｅｐ Ｇ２細胞をそれぞれ収集し、ヌードマウス１匹当たり２．３×１０７／０．２ｍＬの量で（細胞生存率が９０％を超える）、ヌードマウスの左腋窩下に皮下注射し、こうしてヌードマウスにおける肝臓癌の移植腫瘍モデルを確立した。接種後２日目からマウスに投与した。実験群には、実験的に設計された量を胃内投与し、負の対照群には、滅菌水を胃内投与し、正の対照群には、エルロチニブ塩酸塩を胃内投与した。各マウスに、６時間間隔で８：００、１４：００及び２０：００の１日３回、各回０．４ｍｌを胃内投与した。投与を１０日間継続した。投与前日を０日目とみなし、マウスの体重及び腫瘍の大きさを、５日毎に測定して、体重及び腫瘍増殖に対する動的プロットを得た（実験結果は、平均±ＳＤと表される）。２８日目にマウスを屠殺し、腫瘍を取り出し、秤量した。医薬品の効果が現れた後の腫瘍阻害率（％）を、０とした対照群の腫瘍阻害率に基付いて算出した。
【0214】
各群の実験データを、一元配置ＡＮＯＶＡ法を使用して、ＳＰＳＳ １９．０統計ソフトウェアで分析し、有意差について対照群と比較した。
【0215】
【表7】
【0216】
【表8】
【0217】
図１は、ヌードマウスの体重に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の動的効果を示す曲線である。図２は、ヌードマウスのＨｅｐ Ｇ２移植腫瘍の体積に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の動的効果を示す曲線である。
図３は、ＢＳ−ＦＣ−３０８が、ヌードマウスのＨｅｐ Ｇ２移植腫瘍の重量を著しく低減することを示す。
図４は、ヌードマウスのＨｅｐ Ｇ２移植腫瘍の重量に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の効果を示す。
図５は、ヌードマウスのＨｅｐ Ｇ２移植腫瘍に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の阻害効果を示す。
【0218】
先の表及び図から分かる通り、１日３回、各回３５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与したインビボ動物実験では、ＢＳ−ＦＣ−３０８は、肝臓癌細胞のＨｅｐ Ｇ２移植腫瘍の増殖を有効に阻害することができ、阻害率は５５．８２％であった。投与中に、動物の体重は低減したが、これは化合物が動物に対して特定の毒性のある副作用を及ぼしたことを示している。しかし、投与を停止した後、動物の体重は元に戻った。
【0219】
実験９−２：ヌードマウスにおける白血病の移植腫瘍に対するＢＳ−ＦＣ−３０８の効果（１）実験材料
白血病細胞株：ＫＣＬ−２２Ｍ（ヒト慢性骨髄性白血病変異体系統）；
動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（免疫不全マウス）、８週齢、雌性、中国のShanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciencesから購入。
【0220】
（２）試薬ＢＳ−ＦＣ−３０８（実験で合成した）。
【0221】
（３）主な装置細胞インキュベーター（Thermo Scientific、3111）；
ラミナーフローラック（Suhang Experimental Animal Equipment Factory、DJ-2）。
【0222】
（４）実験方法無菌条件下で、対数増殖期のＫＣＬ−２２Ｍ細胞をそれぞれ収集し、ヌードマウス１匹当たり１×１０７／０．２ｍＬの量で（細胞生存率が９０％を超える）、ヌードマウスの左腋窩下に皮下注射し、こうしてヌードマウスにおける白血病の移植腫瘍モデルを確立した。接種後２日目からマウスに投与した。実験群には、実験的に設計された量を胃内投与し、負の対照群には、滅菌水を胃内投与した。各マウスに、８：００、１４：００及び２０：００の１日３回、各回０．４ｍｌを胃内投与した。投与を１０日間継続した。投与前日を０日目とみなし、マウスの体重及び腫瘍の大きさを、５日毎に測定して、体重及び腫瘍増殖に対する動的プロットを得た（実験結果は、平均±ＳＤと表される）。２５日目にマウスを屠殺し、腫瘍を取り出し、秤量した。医薬品の効果が現れた後の腫瘍阻害率（％）を、０とした対照群の腫瘍阻害率に基付いて算出した。
【0223】
各群の実験データを、一元配置ＡＮＯＶＡ法を使用して、ＳＰＳＳ １９．０統計ソフトウェアで分析し、有意差について対照群と比較した。
【0224】
【表9】
【0225】
【表10】
【0226】
図６は、ヌードマウスの体重に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の動的効果を示す曲線である。図７は、ヌードマウスのＫＣＬ−２２Ｍ移植腫瘍の体積に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の動的効果を示す曲線である。
図８は、ヌードマウスのＫＣＬ−２２Ｍ移植腫瘍の大きさに対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の効果を示す。
図９は、ヌードマウスのＫＣＬ−２２Ｍ移植腫瘍の重量に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の効果を示す。
図１０は、ヌードマウスのＫＣＬ−２２Ｍ移植腫瘍に対する、ＢＳ−ＦＣ−３０８の阻害効果を示す。
【0227】
先の表及び図から分かる通り、インビボ動物実験では、本発明の実験により１日３回、各回３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与すると、ＢＳ−ＦＣ−３０８が、白血病細胞のＫＣＬ−２２Ｍ移植腫瘍の増殖を有効に阻害することができ、阻害率は７４．４５％であったことが立証された。投与中に、動物の体重は低減したが、これは化合物が動物に対して特定の毒性のある副作用を及ぼしたことを示している。しかし、投与を停止した後、動物の体重は元に戻った。