【実施例】
【0407】
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物名および実施例に示す化合物名は、ACD/Name(バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製)、もしくはChemdraw Ultra(バージョン12.0、Cambridge Soft社製)によって命名した。
【0408】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されている括弧内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。また、NHシリカの記載は、富士シリシア製CHROMATOREX NH TLC PLATE(カタログ番号;3800003)を使用した旨を表す。
【0409】
中圧分取液体クロマトグラフィーの箇所に示されている括弧内のHi-flash SIまたはHi-flash NHの記載はそれぞれ、用いたカラムの種別(Hi-flash SI:シリカゲル(山善株式会社製)、Hi-flash NH:アミノプロピル基担持型シリカゲル(山善株式会社製))を表す。
【0410】
LC−MS/ELSDは、下記条件(1):
条件(1){カラム:Waters Xterra MS C
18(粒子径:5 x 10
-6 m;カラム長:50 x 4.6 mm I.D.);流速:1.5mL/min;カラム温度:40℃;移動相(A):0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.1%トリフルオロ酢酸−メタノール溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[1分]95:5;[4分]0:100;[4.5分]0:100;[4.51分]95:5;[6分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS}
で行い、UPLC−MS/ELSDは、下記条件(2):
条件(2){カラム:Waters ACQUITY C
18(粒子径:1.7 x 10
-6 m;カラム長:30 x 2.1 mm I.D.);流速:1.0mL/min;カラム温度:40℃;移動相(A):0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[0.1分]95:5;[1.2分]5:95;[1.4分]5:95;[1.41分]95:5;[1.5分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS}
で行った。
【0411】
NMRの箇所に示した数値は記載した測定溶媒を用いた時の
1H−NMRの測定値である。
【0412】
なお、構造式中において、記号、略号を用いて特定の官能基を示す場合がある。用いられる記号、略号とその意味を以下に示す。
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
Cbz:ベンジルオキシカルボニル基
Ns:2−ニトロベンゼンスルホニル基
【0413】
また、後述の生物学的実施例2は先端巨大症、生物学的実施例3は消化管閉塞に伴う消化器症状に対する本発明化合物の有用性を示す試験の一例として挙げたものであるが、本発明化合物が対象とする疾患はこの限りで無い。本発明化合物がソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る疾患全般の予防および/または治療に有用であることは前記のとおりである。
【0414】
参考例1:
メチル 5−ブロモ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジル]ピリジン−3−カルボキシラート
5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボン酸(CAS#491588-98-8)にトリメチルシリルジアゾメタンを反応させて製造したメチル 5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボキシラート(3.0 g)のジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.84 mL)および4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン(CAS#73874-95-0)(2.63 g)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.47 g)を得た。
性状:淡黄白色粉末;
TLC(Rf値):0.26(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.54 (br.s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【0415】
参考例2:
メチル 4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジル]−5−フェニルピリジン−3−カルボキシラート
参考例1で製造した化合物(207 mg)の1,4−ジオキサン(8 mL)溶液に、リン酸三カリウム(425 mg)、フェニルホウ酸(CAS#98-80-6)(122 mg)、およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(7.1 mg)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(206 mg)を得た。
性状:淡黄白色油状物;
TLC(Rf値):0.31(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
MASS(APCI, Pos.):412(M+H)
+。
【0416】
参考例3:
tert−ブチル N−[1−[3−[(3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル]−5−フェニル−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、3,5−ジメチルアニリン(CAS#108-69-0)(194 mg)の脱水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1.6 mol)のヘキサン(2.0 mL)溶液を加えた後、室温に戻し、10分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却し、参考例2で製造した化合物(206 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加えた。反応液を3時間以上かけて室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(52 mg)を得た。
性状:淡黄白色粉末;
TLC(Rf値):0.33(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(APCI, Pos.):501(M+H)
+。
【0417】
実施例1:
4−(4−アミノ−1−ピペリジル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−フェニル−ピリジン−3−カルボキサミド
【0418】
【化81】
【0419】
参考例3で製造した化合物(52 mg)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、30分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(26 mg)を得た。
性状:ベージュ色アモルファス;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.45分);
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.94 (br.s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.53-7.28 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.48 (br.s, 2H), 1.35-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):401(M+H)
+。
【0420】
実施例2(1)−実施例2(30):
メチル 5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボキシラートはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、3,5−ジメチルアニリンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当する化合物を用いて、参考例1→参考例3→参考例2→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0421】
実施例2(1):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−フルオロ−3,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド
【0422】
【化82】
【0423】
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.41分);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)
+。
【0424】
実施例2(2):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):95%(保持時間:3.41分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)
+。
【0425】
実施例2(3):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(2−メチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.53分);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)
+。
【0426】
実施例2(4):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.56分);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)
+。
【0427】
実施例2(5):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.56分);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)
+。
【0428】
実施例2(6):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−ピリミジニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:3.39分);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)
+。
【0429】
実施例2(7):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.50分);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)
+。
【0430】
実施例2(8):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.42分);
TLC(Rf値):0.55(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.96-6.81 (m, 4H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.92-2.62 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.52 (br.s, 2H), 1.35-1.19 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)
+。
【0431】
実施例2(9):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.44分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)
+。
【0432】
実施例2(10):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.49分);
TLC(Rf値):0.49(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)
+。
【0433】
実施例2(11):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.52分);
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)
+。
【0434】
実施例2(12):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2,5−ジメチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 2H), 1.51 (br.s, 2H), 1.31-1.05 (m, 2H);MASS(ACPI, Pos.):429(M+H)
+。
【0435】
実施例2(13):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.6分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):449(M+H)
+。
【0436】
実施例2(14):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.6分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):433(M+H)
+。
【0437】
実施例2(15):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.6分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):445(M+H)
+。
【0438】
実施例2(16):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.39(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):461(M+H)
+。
【0439】
実施例2(17):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (dd, J=6.50, 2.65Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.21-7.09 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.87-2.64 (m, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.54 (br.s, 2H), 1.30-1.12 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):461(M+H)
+。
【0440】
実施例2(18):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.76 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (dd, J=6.50, 2.65Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=9.00, 4.00, 2.70Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.00, 8.50Hz, 1H), 6.51 (t, J=2.40Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.38Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.53 (br.S, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):485(M+H)
+。
【0441】
実施例2(19):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.54(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):445(M+H)
+。
【0442】
実施例2(20):
4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
【0443】
【化83】
【0444】
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.56 (br.s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.52 (d, J=5.49Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.68-1.56 (m, 5H), 1.31-1.20 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)
+。
【0445】
実施例2(21):
4−(4−アミノ−4−メチル−1−ピペリジニル)−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.61 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.62-1.30 (m, 6H), 1.03 (s, 3H);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)
+。
【0446】
実施例2(22):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.37(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)
+。
【0447】
実施例2(23):
4−[3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.5%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.44(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.27 (dd, J=10.1, 7.1Hz, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.89 (dd, J=10.1, 6.8Hz, 1H), 2.55 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.57-1.40 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):429(M+H)
+。
【0448】
実施例2(24):
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−{[3−(2−ピペリジニル)プロピル]アミノ}ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.5%(保持時間:0.62分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.89 (br.s., 1H), 6.82 (s, 1H), 3.05-2.935 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.84-0.86 (m, 11H);
MASS(ESI, Pos.):471(M+H)
+。
【0449】
実施例2(25):
4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):93.3%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.25(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.89-2.82 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.07-1.47 (m, 5H);
MASS(ESI, Pos.):455(M+H)
+。
【0450】
実施例2(26):
4−[(4−アミノブチル)アミノ]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.60分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.94 (br.s, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.53 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.44-1.18 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)
+。
【0451】
実施例2(27):
2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−3’,5’−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.36(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.80 (br.s., 1H), 8.04 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.22 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.06 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.73 (d, J=9.3Hz, 2H), 1.48-1.21 (m, 4H);
MASS(APCI, Pos.):428(M+H)
+。
【0452】
実施例2(28):
2−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N−(3,5−ジメチルフェニル)−3’,5’−ジメチル−3−ビフェニルカルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.35 (br.s., 1H), 8.12 (br.s., 1H), 7.39 (s, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.10 (d, J=11.9Hz, 2H), 2.64 (t, J=11.9Hz, 2H), 2.53 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 1.64 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.50-1.12 (m, 5H);
MASS(APCI, Pos.):442(M+H)
+。
【0453】
実施例2(29):
4−[4−(2−アミノエチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.60分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.56 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.63-1.12 (m, 9H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)
+。
【0454】
実施例2(30):
4−[4−(アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.43 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.75-1.40 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):459(M+H)
+。
【0455】
実施例3:
4−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
【0456】
【化84】
【0457】
4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりに4−ヒドロキシピペリジン(CAS#5382-16-1)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸(CAS#172975-69-8)を用いて、参考例1→参考例3→参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.4%(保持時間:0.73分);
TLC(Rf値):0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)
+。
【0458】
参考例4:
ベンジル ((1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−((3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル)カルバマート
4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりにベンジル N−[(4−フルオロ−4−ピペリジル)メチル]カルバマート(WUXIAPPTECより購入、カタログ番号:WXFS0319)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例1→参考例3→参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):595(M+H)
+。
【0459】
実施例4:
4−[4−(アミノメチル)−4−フルオロ−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
【0460】
【化85】
【0461】
アルゴン雰囲気下、参考例4で製造した化合物(388 mg)のエタノール(10 mL)/テトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、室温で10%パラジウム炭素(ca.50%wet)(200 mg)を加え、水素で置換後、3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(290 mg)を得た。
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.71(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d)δ 9.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.12-2.96 (m, 4H), 2.69 (d, J=19.39Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.83-1.43 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):461(M+H)
+。
【0462】
参考例5:
メチル 4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキシラート
フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:淡黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:4.23分);
TLC(Rf値):0.14(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
MASS(ESI, Pos.):440(M+H)
+。
【0463】
参考例6:
4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボン酸
参考例5で製造した化合物(220 mg)のメタノール(10 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.00 mL)を加え、45℃で一晩撹拌した。反応液を2M塩酸(2.00 mL)で中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0464】
参考例7:
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[(3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル]−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例6で製造した化合物(<0.50 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、室温で(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(pyBOP)(390 mg)、トリエチルアミン(105 microL)、および3,5−ジメチルアニリン(91 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の性状を有する標題化合物(239 mg)を得た。
性状:淡黄白色粉末。
【0465】
実施例5(1)−実施例5(14):
4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用い、3,5−ジメチルアニリンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例1→参考例2→参考例6→参考例7→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0466】
実施例5(1):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
【0467】
【化86】
【0468】
性状:淡黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.63分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.55 (br.s, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):429(M+H)
+。
【0469】
実施例5(2):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(4,6−ジメチル−2−ピリジル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.35分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.37 (br.s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.77-2.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.51 (br.s, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)
+。
【0470】
実施例5(3):
4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.77分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.85-6.80 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.56 (t, J=6.80Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.53-1.27 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)
+。
【0471】
実施例5(4):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.84 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.79-2.59 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.54 (br.s, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):437(M+H)
+。
【0472】
実施例5(5):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.55(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.80 (br.s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.79-1.20 (m, 6H);
MASS(APCI, Pos.):453(M+H)
+。
【0473】
実施例5(6):
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−(4−ピペリジニルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.67分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.53 (d, J=9.89Hz, 1H), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.54 (br.s, 1H), 1.19-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):429(M+H)
+。
【0474】
実施例5(7):
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジル]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.64分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)
+。
【0475】
実施例5(8):
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−(1−ピペラジニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.62分);
TLC(Rf値):0.72(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (br.s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.33 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)
+。
【0476】
実施例5(9):
4−[3−(アミノメチル)−1−アゼチジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (br.s, 1H), 7.28 (br.s, 2H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.82 (br.s, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.72 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.60-1.43 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)
+。
【0477】
実施例5(10):
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−[(3−ピペリジニルメチル)アミノ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.58 (br.s, 1H), 1.53-1.21 (m, 3H), 0.90-0.77 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)
+。
【0478】
実施例5(11):
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−{[2−(2−ピペリジニル)エチル]アミノ}ピリジン−3−カルボキサミド
性状:アイボリー色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (br.s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.45-2.23 (m, 2H), 1.75-1.17 (m, 8H), 0.97-0.81 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)
+。
【0479】
実施例5(12):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルフェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.1%(保持時間:0.49分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.81 (br.s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.73-1.39 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):445(M+H)
+。
【0480】
実施例5(13):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):97.5%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.46(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.92 (br.s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.30Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.59 (d, J=2.20Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.08-3.21 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.82-1.33 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):481(M+H)
+。
【0481】
実施例5(14):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.21 (br.s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.83-1.25 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):469(M+H)
+。
【0482】
参考例8:
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
水素化リチウムアルミニウム(326 mg)のテトラヒドロフラン(6 mL)懸濁液に、参考例5で製造した化合物(945 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を0°Cで加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液(5 mL)およびテトラヒドロフラン(30 mL)を加え、30分撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加えてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(460 mg)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)
+。
【0483】
参考例9:
tert−ブチル N−[1−[3−[(3,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、参考例8で製造した化合物(41 mg)、3,5−ジメチルフェノール(CAS#108-68-9)(24 mg)、およびトリフェニルホスフィン(52 mg)の無水テトラヒドロフラン(4 mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40 microL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(51 mg)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.58(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):516(M+H)
+。
【0484】
実施例6:
1−[3−[(3,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]ピペリジン−4−アミン
【0485】
【化87】
【0486】
参考例3で製造した化合物の代わりに参考例9で製造した化合物を用いて、実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物(23 mg)を得た。
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.81分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.30 (s, 6H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.51 (br.s, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):416(M+H)
+。
【0487】
参考例10:
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ホルミル−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例8で製造した化合物(395 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinate)(814 mg)を室温で加え、2時間撹拌した。反応液を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(400 mg)を得た。
性状:ベージュ色粉末;
TLC(Rf値):0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):410(M+H)
+。
【0488】
参考例11:
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−1−ヒドロキシエチル]−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、参考例10で製造した化合物(360 mg)の無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]マグネシウムブロミド(CAS#111823-36-0)(10.6 mL, 0.25 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(466 mg)を得た。
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.31(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
【0489】
実施例7:
1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)エタノン
【0490】
【化88】
【0491】
参考例8で製造した化合物の代わりに参考例11で製造した化合物を用いて、参考例10→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物(36 mg)を得た。
性状:淡黄色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.80分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.9-2.83 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.19-1.04 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):428(M+H)
+。
【0492】
参考例12:
tert−ブチル N−[1−[3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、参考例6で製造した化合物(2.20 g)およびトリエチルアミン(2.79 mL)の1,4−ジオキサン(30 mL)溶液に、ジフェニルホスフォリルアジド(2.16 mL)を室温で加え、70℃で1時間撹拌した。反応液に水(3 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより以下の物性値を有する標題化合物(1.12 g)を得た。
性状;淡黄色アモルファス;
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.47-3.31 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.28 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):397(M+H)
+。
【0493】
参考例13:
tert−ブチル N−[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[(3,5−ジメチルフェニル)メチルアミノ]−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例12で製造した化合物(40 mg)および3,5−ジメチルベンズアルデヒド(CAS#5779-95-3)(67 mg)の無水1,2−ジクロロエタン(10 mL)溶液に、水素化ほう素ナトリウム(76 mg)およびメタノール(10 mL)を室温で加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(22 mg)を得た。
性状:淡黄色油状物;
TLC(Rf値):0.62(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
【0494】
実施例8(1)−実施例8(3):
フェニルホウ酸の代わりに相当するフェニルホウ酸を用い、3,5−ジメチルベンズアルデヒドはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例1→参考例2→参考例6→参考例12→参考例13→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0495】
実施例8(1):
4−(4−アミノ−1−ピペリジル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]ピリジン−3−アミン
【0496】
【化89】
【0497】
性状:淡黄色油状物;
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 4.79 (t, J=5.50Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.49Hz, 2H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.65-2.39 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.54 (br.s, 2H), 1.33-1.16 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)
+。
【0498】
実施例8(2):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−ピリジンアミン
性状:無色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.58 (t, J=5.50Hz, 1H), 4.26 (d, J=5.49Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.72 (d, J=11.90Hz, 2H), 1.57 (br.s, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):391(M+H)
+。
【0499】
実施例8(3):
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3−クロロベンジル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41-7.23 (m, 4H), 6.96-6.74 (m, 3H), 4.88 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.7Hz, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 1H), 2.53-2.37 (m, 5H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):425(M+H)
+。
【0500】
実施例9:
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−(4−オキソ−1−ピペリジル)ピリジン−3−カルボキサミド
【0501】
【化90】
【0502】
参考例8で製造した化合物の代わりに実施例3で製造した化合物を用いて、参考例10と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物(150 mg)を得た。
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.4%(保持時間:0.80分);
TLC(Rf値):0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.28 (t, J=6.04Hz, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (t, J=6.00Hz, 4H);
MASS(ESI, Pos.):428(M+H)
+。
【0503】
実施例10:
4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
【0504】
【化91】
【0505】
実施例9で製造した化合物(115 mg)およびジメチルアミン(CAS#124-40-3)(1.35 mL, 2 mol/L メタノール溶液)の無水1,2−ジクロロエタン(10 mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(286 mg)を室温で加え、5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(111 mg)を得た。
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.9%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.19 (br.s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 1.69-1.42 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)
+。
【0506】
参考例14:
tert−ブチル N−[[1−(3−ブロモ−5−ニトロ−4−ピリジル)−4−ピペリジル]メチル]カルバマート
3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジン(CAS#31872-63-6)(1.12 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(987 microL)およびtert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマート(CAS#135632-53-0)(2.63 g)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.80 g)を得た。
性状:淡黄色粉末;
TLC(Rf値):0.50(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
【0507】
参考例15:
tert−ブチル N−[[1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−4−ピリジル]−4−ピペリジル]メチル]カルバマート
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例14で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:オレンジ色粉末;
TLC(Rf値):0.50(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)
+。
【0508】
参考例16:
tert−ブチル N−[[1−[3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]メチル]カルバマート
アルゴン雰囲気下、参考例15で製造した化合物(1.90 g)のエタノール(40 mL)溶液に、室温で20wt%水酸化パラジウム炭素(Pd (OH)
2-C)(500 mg, 50 wt%wet)を加え、水素で置換後、8時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.77 g)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):411(M+H)
+。
【0509】
参考例17:
tert−ブチル N−[[1−[3−[(3,5−ジメチルベンゾイル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]メチル]カルバマート
参考例16で製造した化合物(123 mg)の脱水ピリジン(3 mL)溶液に、室温で3,5−ジメチルベンゾイルクロリド(CAS#6613-44-1)(222 microL)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(128 mg)を得た。
性状:無色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.41(n−ヘキサン/酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):543(M+H)
+。
【0510】
実施例11(1)−実施例11(68):
3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当する化合物を用い、3,5−ジメチルベンゾイルクロリドはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例14→参考例2→参考例16→参考例17→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0511】
実施例11(1):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−フルオロベンズアミド
【0512】
【化92】
【0513】
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)
+。
【0514】
実施例11(2):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
MASS(ESI, Pos.):435(M+H)
+。
【0515】
実施例11(3):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジフルオロベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)
+。
【0516】
実施例11(4):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
MASS(ESI, Pos.):453(M+H)
+。
【0517】
実施例11(5):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):73%(保持時間:0.55分);
MASS(ESI, Pos.):483(M+H)
+。
【0518】
実施例11(6):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−ピリジンカルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)
+。
【0519】
実施例11(7):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ピリジン−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)
+。
【0520】
実施例11(8):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):408(M+H)
+。
【0521】
実施例11(9):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4−メトキシベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)
+。
【0522】
実施例11(10):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−メトキシベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)
+。
【0523】
実施例11(11):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−フルオロベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)
+。
【0524】
実施例11(12):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
MASS(ESI, Pos.):461(M+H)
+。
【0525】
実施例11(13):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)
+。
【0526】
実施例11(14):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−5−メチル−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)
+。
【0527】
実施例11(15):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
MASS(ESI, Pos.):408(M+H)
+。
【0528】
実施例11(16):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ピリジン−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)
+。
【0529】
実施例11(17):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.49分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)
+。
【0530】
実施例11(18):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.56分);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)
+。
【0531】
実施例11(19):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)
+。
【0532】
実施例11(20):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−5−(メチルスルホニル)−2−チオフェンカルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):95%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):485(M+H)
+。
【0533】
実施例11(21):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)
+。
【0534】
実施例11(22):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)
+。
【0535】
実施例11(23):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
MASS(ESI, Pos.):408(M+H)
+。
【0536】
実施例11(24):
5−アセチル−N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−チオフェンカルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):449(M+H)
+。
【0537】
実施例11(25):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4,6−ジメトキシ−2−ピリミジンカルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
MASS(ESI, Pos.):463(M+H)
+。
【0538】
実施例11(26):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)
+。
【0539】
実施例11(27):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)
+。
【0540】
実施例11(28):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.49分);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)
+。
【0541】
実施例11(29):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)
+。
【0542】
実施例11(30):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):97%(保持時間:0.49分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)
+。
【0543】
実施例11(31):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)
+。
【0544】
実施例11(32):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−1,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)
+。
【0545】
実施例11(33):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)
+。
【0546】
実施例11(34):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.57分);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)
+。
【0547】
実施例11(35):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)
+。
【0548】
実施例11(36):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):99%(保持時間:0.51分);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)
+。
【0549】
実施例11(37):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
純度(LC-MS/ELSD):96%(保持時間:0.53分);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)
+。
【0550】
実施例11(38):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):401(M+H)
+。
【0551】
実施例11(39):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.70 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.81 (d, J=9.52Hz, 2H), 1.70-1.23 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):429(M+H)
+。
【0552】
実施例11(40):
ベンジル [4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]カルバマート
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.21 (br.s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.66-2.40 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.82-1.24 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)
+。
【0553】
実施例11(41):
N−[4−[4−(アミノエチル)−1−ピペリジル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.73 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.61-2.48 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.46 (br.s, 2H), 1.30-1.10 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):443(M+H)
+。
【0554】
実施例11(42):
N−{4−[4−(2−アミノエチル)−1−ピペリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.73 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.74-1.15 (m, 9H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)
+。
【0555】
実施例11(43):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3−ヒドロキシベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=4:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 3H), 7.05-6.94 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.13-0.98 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)
+。
【0556】
実施例11(44):
N−{4−[(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.36 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.76 (br.s, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 1.60 (br.s, 2H), 0.69 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)
+。
【0557】
実施例11(45):
N−{4−[(3−アミノペンチル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:茶色粘性油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.77 (br.s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 1.80-1.03 (m, 6H), 0.77 (t, J=7.40Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)
+。
【0558】
実施例11(46):
メチル 3−{[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]カルバモイル}ベンゾアート
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.76 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.70-1.39 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):459(M+H)
+。
【0559】
実施例11(47):
3−{[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]カルバモイル}安息香酸二塩酸塩
性状:ベージュ色粉末;
純度:(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.68(メタノール:28%アンモニア水=19:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.73 (d, J=1.46Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.28Hz, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 8.23 (d, J=1.28Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.78Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.60-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):445(M+H)
+。
【0560】
実施例11(48):
N−{4−[(3−アミノプロピル)(メチル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.63 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.19 (br.s., 2H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)
+。
【0561】
実施例11(49):
N−{4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}ベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.55(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.70 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 1.78-1.09 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)
+。
【0562】
実施例11(50):
N−{4−[4−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−ピリジニル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.37(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (dd, J=6.77, 2.20Hz, 1H), 7.86 (ddd, J=8.51, 4.39, 2.10Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.07-6.91 (m, 1H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.95-1.35 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):491(M+H)
+。
【0563】
実施例11(51):
N−{4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメトキシベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.70 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.20Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.65 (t, J=2.20Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 1.77-1.14 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):475(M+H)
+。
【0564】
実施例11(52):
N−[4−{(3−アミノプロピル)[2−(ベンジルオキシ)エチル]アミノ}−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.79 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.09 (s, 2H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.32 (t, J=4.9Hz, 2H), 2.98 (t, J=4.9Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.56 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 1.56-1.19 (m, 4H);
MASS(APCI, Pos.):537(M+H)
+。
【0565】
実施例11(53):
N−{4−[(3−アミノプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.12(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.00 (br.s., 1H), 9.75 (d, J=0.7Hz, 1H), 8.10 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.72 (br.s., 2H), 3.11 (br.s., 2H), 2.79-2.50 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.01-1.36 (m, 2H), 1.37-1.16 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):447(M+H)
+。
【0566】
実施例11(54):
N−{4−[(4−アミノ−2−ブタニル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.42 (br.s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.59-3.80 (m, 1H), 2.79-2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.38-2.27 (m, 6H), 1.65-1.13 (m, 4H), 0.93 (d, J=6.2Hz, 3H);
MASS(APCI, Pos.):417(M+H)
+。
【0567】
実施例11(55):
N−{4−[3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド
性状:橙色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.40 (s, 1H), 9.07 (br.s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 3.08-2.83 (m, 4H), 2.64 (d, J=6.04Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 1H), 1.63-1.41 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):453(M+H)
+。
【0568】
実施例11(56):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−4,6−ジメチル−2−ピリジンカルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.79 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.87-1.61 (m, 4H), 1.48 (br.s, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)
+。
【0569】
実施例11(57):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペラジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.70 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.73-2.53 (m, 4H), 2.43 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.58 (br.s, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)
+。
【0570】
実施例11(58):
2−{4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
性状:黄色粘性油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.26(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.55-0.72 (m, 7H);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)
+。
【0571】
実施例11(59):
N−{4−[(3−アミノフェニル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.75分);
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.68 (br.s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.25 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)
+。
【0572】
実施例11(60):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチル−1−ピペリジンカルボキサミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.64-2.40 (m, 5H), 2.36 (s, 6H), 2.04-1.20 (m, 6H), 1.04-0.91 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)
+。
【0573】
実施例11(61):
N−[5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.69(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.08 (t, J=5.49Hz, 2H), 2.45 (t, J=5.49Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.31 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):466(M+H)
+。
【0574】
実施例11(62):
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−2’,5’−ジフルオロ−3−ビフェニリル]−3−ヒドロキシベンズアミド
性状:琥珀色粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.97 (s, 1H), 8.70-8.60 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.49 (t, J=2.0Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.97 (ddd, J=8.1, 5.3, 2.7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 3.83-3.55 (m, 1H), 3.15-2.61 (m, 4H), 1.87-1.59 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):424(M+H)
+。
【0575】
実施例11(63):
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−3’,5’−ジメチル−3−ビフェニリル]−3−ヒドロキシベンズアミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.06 (s, 1H), 8.59 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.86 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.84-1.68 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):416(M+H)
+。
【0576】
実施例11(64):
N−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−3’,5’−ジメトキシ−3−ビフェニリル]−3−ヒドロキシベンズアミド
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.99 (s, 1H), 8.60 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 6.44 (d, J=2.4Hz, 2H), 3.82 (d, J=0.5Hz, 6H), 2.96-2.82 (m, 3H), 2.63 (td, J=11.8, 2.8Hz, 2H), 1.87-1.62 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):448(M+H)
+。
【0577】
実施例11(65):
N−[4−(4−アセトアミド−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.70分);
TLC(Rf値):0.26(酢酸エチル);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.67 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.21-5.13 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.29-1.45 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):471(M+H)
+。
【0578】
実施例11(66):
N−{5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.68 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.48 (br.s., 1H), 1.42-1.24 (m, 3H), 1.06 (t, J=7.14Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)
+。
【0579】
実施例11(67):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2,6−ジメチルピリジン−4−カルボキサミド
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.47 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.08 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.61 (s, 9H), 2.37 (s, 6H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.33-1.03 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):430(M+H)
+。
【0580】
実施例11(68):
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−フェノキシアセトアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
MASS(ESI, Pos.):431(M+H)
+。
【0581】
実施例12:
N−[5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[3−ヒドロキシプロピル(イソブチル)アミノ]−3−ピリジル]−3,5−ジメチルベンズアミド
【0582】
【化93】
【0583】
tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりに3−(イソブチルアミノ)プロパン−1−オール(CAS#285124-45-0)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例14→参考例2→参考例16→参考例17と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)
+。
【0584】
参考例18:
N−[5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[イソブチル−[3−[(2−ニトロフェニル)スルホニルアミノ]プロピル]アミノ]−3−ピリジル]−3,5−ジメチルベンズアミド
実施例12で製造された化合物(188 mg)および2−ニトロベンゼンスルホンアミド(CAS#5455-59-4)(404 mg)を用いて、参考例9と同様の操作をすることにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0585】
実施例13:
N−[4−[3−アミノプロピル(イソブチル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジル]−3,5−ジメチルベンズアミド二塩酸塩
【0586】
【化94】
【0587】
参考例18で製造された化合物および4−クロロチオフェノール(730 mg)のアセトニトリル(15 mL)溶液に、炭酸セシウム(1.65 g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5で精製し、塩化水素の酢酸エチル溶液で処理することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(60 mg)を得た。
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.2%(保持時間:0.72分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):459(M+H)
+。
【0588】
実施例14:
N−(2−アミノエチル)−3−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−カルボキサミド
【0589】
【化95】
【0590】
参考例16で製造した化合物の代わりにエチル 3−アミノ−5−ブロモピリジン−4−カルボキシラート(ATLANTICより購入、カタログ番号:ES00288)を用い、3,5−ジメチルベンゾイルクロリドの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンゾイルクロリド(CAS#157373-00-7)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用い、3,5−ジメチルアニリンの代わりにtert−ブチル N−(2−アミノエチル)カルバマート(CAS#57260-73-8)を用いて、参考例17→参考例2→参考例6→参考例7→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:ベージュ色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):94.8%(保持時間:0.81分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 9.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J=7.04, 2.29Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.41 (t, J=8.78Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.54 (t, J=6.13Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.10Hz, 2H), 2.38 (s, 6H);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)
+。
【0591】
参考例19:
[3−[[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロ−4−ピリジル]アミノ]フェニル]メタノール
tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりに(3−アミノフェニル)メタノール(CAS#1877-77-6)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例14→参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:黄色粉末;
TLC(Rf値):0.28(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(APCI, Pos.):350(M+H)
+。
【0592】
参考例20:
(3−((3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)アミノ)フェニル)メタノール
参考例19で製造した化合物(843 mg)のエタノール(30 mL)溶液に、塩化アンモニウム(1.60 g)および水(3 mL)を加え、50℃に昇温した。反応液に亜鉛(784 mg)を加え、15分間撹拌した。反応液をテトラヒドロフランで希釈し、室温に戻した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮することにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0593】
実施例15:
N−(5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルベンズアミド
【0594】
【化96】
【0595】
参考例16で製造した化合物の代わりに参考例20で製造した化合物を用いて、参考例17と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:薄茶色アモルファス;
TLC(Rf値):0.26(酢酸エチル);
MASS(APCI, Pos.):452(M+H)
+。
【0596】
参考例21:
N−(4−((3−(アジドメチル)フェニル)アミノ)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルベンズアミド
実施例15で得られた化合物(187 mg)およびビス(p−ニトロフェニル)アジドホスホナート(CAS#51250-91-0)(365 mg)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液に、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(124 microL)を室温で加え、7時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(156 mg)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.44(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(APCI, Pos.):477(M+H)
+。
【0597】
実施例16:
N−(4−((3−(アミノメチル)フェニル)アミノ)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルベンズアミド
【0598】
【化97】
【0599】
参考例15で製造した化合物の代わりに参考例21で製造した化合物を用いて、参考例16と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ)。
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J=6.95Hz, 2H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.83 (s, 2H), 6.80-6.71 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 1.49 (br.s, 2H);MASS(ESI, Pos.):451(M+H)
+。
【0600】
参考例22:
tert−ブチル N−[1−[3−[(2−アミノベンゾイル)アミノ]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例16で製造した化合物の代わりに参考例12で製造した化合物を用い、3,5−ジメチルベンゾイルクロリドの代わりに2−ニトロベンゾイルクロリド(CAS#610-14-0)を用いて、参考例17→参考例6→参考例16と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル);
MASS(APCI, Pos.):516(M+H)
+。
【0601】
参考例23:
tert−ブチル (1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例22で製造した化合物(233 mg)の1,2−ジクロロエタン溶液(8 mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(78 microL)およびトリホスゲン(CAS#32315-10-9)(67 mg)を室温で加え、15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮することにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0602】
実施例17:
3−[4−(4−アミノ−1−ピペリジル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジル]−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
【0603】
【化98】
【0604】
参考例3で製造した化合物の代わりに参考例23で製造した化合物を用いて、実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22-8.17 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.20-1.20 (br, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.02-0.83 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):442(M+H)
+。
【0605】
実施例18:
エチル (1−(3−(3,5−ジメチルベンズアミド)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
【0606】
【化99】
【0607】
参考例16で製造した化合物の代わりに実施例11(39)で製造した化合物を用い、3,5−ジメチルベンゾイルクロリドの代わりにクロロ蟻酸エチル(CAS#541-41-3)を用いて、参考例17と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.83分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.68 (s, 1H), 8.98 (br.s., 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.09 (q, J=7.26Hz, 2H), 3.52-3.35 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.48-1.31 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.30Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.):501(M+H)
+。
【0608】
参考例24:
3−ブロモ−2−[3−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)プロポキシ]ベンズアルデヒド
3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(CAS#1829-34-1)(1.00 g)および2−(3−ブロモプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(CAS#5460-29-7)(2.00 g)のジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、炭酸セシウム(2.40 g)を室温で加え、80℃で15時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.84 g)を得た。
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.63(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
【0609】
参考例25:
2−[3−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−ブロモフェノキシ]プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン
参考例24で製造した化合物(397 mg)および2−ニトロアニリン(CAS#88-74-4)(141 mg)のジメチルホルムアミド(3 mL)/エタノール(10 mL)溶液に、ハイドロサルファイトナトリウム(871 mg)および水(5 mL)を室温で加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮することにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0610】
参考例26:
2−[3−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(3,5−ジメチルフェニル)フェノキシ]プロピル]イソインドリン−1,3−ジオン
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例25で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:ベージュ色粉末;
TLC(Rf値):0.68(酢酸エチル);
MASS(ESI, Pos.):502(M+H)
+。
【0611】
実施例19:
3−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(3,5−ジメチルフェニル)フェノキシ]プロパン−1−アミン塩酸塩
【0612】
【化100】
【0613】
参考例26で製造した化合物(220 mg)のエタノール(10 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.5 mL)を室温で加え、80℃で3時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製し、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液で処理することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(110 mg)を得た。
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.66分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.98-7.88 (m, 3H), 7.76 (dd, J=7.70, 1.70Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.57 (t, J=6.04Hz, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.85-1.68 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):372(M+H)
+。
【0614】
参考例27:
tert−ブチル (1−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例5で製造した化合物の代わりに参考例1で製造した化合物を用いて、参考例6→参考例12と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:アイボリー色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.33(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
【0615】
実施例20:
N−(4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)−N−エチル−3,5−ジメチルベンズアミド
【0616】
【化101】
【0617】
実施例9で製造した化合物の代わりにアセトアルデヒド(CAS#75-07-0)を用い、ジメチルアミンの代わりに参考例27で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用い、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)の代わりにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh
3)
4)を用いて、実施例10→参考例17→参考例2→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:無色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.67分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)
+。
【0618】
参考例28:
tert−ブチル N−[1−[3−[(2−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
3,5−ジメチルアニリンの代わりに3,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(CAS#3171-46-8)を用いて参考例7と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:薄茶色粉末;
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル、NHシリカ)。
【0619】
参考例29:
tert−ブチル N−[1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジル]カルバマート
参考例28で製造した化合物(750 mg)のトルエン(7 mL)溶液に酢酸(7 mL)を加え、90℃で一晩撹拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1)。
【0620】
実施例21(1)−実施例21(39):
メチル 5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボキシラートはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当する化合物を用い、3,5−ジメチルアニリンの代わりに相当するベンゼン−1,2−ジアミン誘導体、2−アミノチオフェノール誘導体、または2−アミノフェノール誘導体を用いて、参考例1→参考例2→参考例6→参考例7→参考例29→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0621】
実施例21(1):
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジル]ピペリジン−4−アミン
【0622】
【化102】
【0623】
性状:淡黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.49(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.31-1.09 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):426(M+H)
+。
【0624】
実施例21(2):
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.25 and 10.64 (br.s, 1H), 9.37 and 9.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 and 7.15 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.18-2.94 (m, 2H), 2.80-2.51 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 2H), 1.61-1.19 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)
+。
【0625】
実施例21(3):
1−{1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジニル}メタンアミン
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.16(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.35 and 10.78 (br.s., 1H), 9.41 and 9.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 and 7.08 (s, 1H), 6.94 (br.s., 1H), 6.52 (br.s., 1H), 6.47 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.08 (d, J=9.7Hz, 2H), 2.80-2.50 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 2H), 1.58-0.98 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):472(M+H)
+。
【0626】
実施例21(4):
1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:薄茶色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.93 and 10.37 (br.s., 1H), 9.27 and 9.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55-6.93 (m, 5H), 3.02 (m, 2H), 2.78-2.52 (m, 6H), 2.48 (m, 3H), 1.83-1.09 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)
+。
【0627】
実施例21(5):
1−{1−[3−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジニル}メタンアミン
性状:薄茶色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.16(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.07 and 10.42 (br.s., 1H), 9.37 and 9.13 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.57-6.98 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 3.07 (t, J=11.8Hz, 2H), 2.77-2.38 (m, 9H), 1.81-0.97 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):448(M+H)
+。
【0628】
実施例21(6):
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3’,5’−ジメトキシ−2−ビフェニリル]−4−ピペリジンアミン
性状:アイボリー色粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.53 (dd, J=7.3, 1.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.53-6.48 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 2.97 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.41 (m, 5H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.42 (d, J=11.7Hz, 2H), 1.04-0.91 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):457(M+H)
+。
【0629】
実施例21(7):
1−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.52 (br.s., 1H), 9.19-8.92 (m, 1H), 8.35-8.17 (m, 1H), 7.67 (br.s., 2H), 7.42-7.15 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.96 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.80-2.48 (m, 3H), 2.46-1.84 (m, 8H), 1.63 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.40-1.09 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):398(M+H)
+。
【0630】
実施例21(8):
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2’,5’−ジフルオロ−2−ビフェニリル]−4−ピペリジンアミン
性状:琥珀色粉末;
TLC(Rf値):0.42(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.54 (dd, J=7.2, 1.9Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.26-7.09 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 2.97 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.40 (m, 6H), 1.47 (d, J=11.3Hz, 2H), 1.02-0.92 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):433(M+H)
+。
【0631】
実施例21(9):
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3’,5’−ジメチル−2−ビフェニリル]−4−ピペリジンアミン
性状:淡橙色粉末;
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.49 (dd, J=7.2, 1.9Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 5H), 2.39-2.33 (m, 7H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.11-0.82 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):425(M+H)
+。
【0632】
実施例21(10):
1−[3−シクロプロピル−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミンビス(トリフルオロ酢酸)塩
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.29(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.82 (d, J=13.7Hz, 2H), 3.42-3.25 (m, 1H), 3.12 (t, J=13.7Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.16-1.94 (m, 3H), 1.75 (qd, J=12.2, 3.9Hz, 2H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.08-0.97 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):362(M+H)
+。
【0633】
実施例21(11):
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピペリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.48(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23 (br.s., 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.63 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.33 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.03 (d, J=12.8Hz, 2H), 2.66-2.30 (m, 14H), 2.22 (s, 1H), 1.32 (d, J=10.1Hz, 2H), 1.11-0.90 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):482(M+H)
+。
【0634】
実施例21(12):
4−(アミノメチル)−1−[3−(5,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジノール
性状:淡黄色粉末;
TLC(Rf値):0.14(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.07 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 2.99-2.75 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.36-1.18 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):456(M+H)
+。
【0635】
実施例21(13):
1−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−N,N−ジメチル−4−ピペリジンアミン
性状:茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):不明(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.01 (br.s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):426(M+H)
+。
【0636】
実施例21(14):
【0637】
【化103】
【0638】
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:薄茶色粉末;
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.62 (dd, J=11.5, 2.0Hz, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.83-2.49 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.27 (dd, J=11.3, 9.9Hz, 1H), 2.10 (ddd, J=11.8, 8.8, 4.1Hz, 1H), 1.33-1.17 (m, 1H), 1.16-0.98 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):468(M+H)
+。
【0639】
実施例21(15):
1−[3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:オフホワイト色粉末;
TLC(Rf値):0.84(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (ddd, J=8.1, 1.3, 0.6Hz, 1H), 7.96 (ddd, J=8.0, 1.2, 0.6Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.2Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.3Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 4.74 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.33 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.94 (quin, J=6.9Hz, 1H), 3.05 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.37-2.24 (m, 1H), 1.46 (dd, J=12.3, 2.9Hz, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):471(M+H)
+。
【0640】
実施例21(16):
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:オレンジ色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.16(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.04 (d, J=0.7Hz, 1H), 6.98 (t, J=0.7Hz, 2H), 2.96 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.63 (br. s., 4H), 2.55-2.39 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.87 (br. s., 4H), 1.44 (dd, J=11.8, 2.5Hz, 2H), 1.17-0.99 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)
+。
【0641】
実施例21(17):
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(5,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−N−(2−フルオロエチル)−4−ピぺリジンアミン
性状:淡茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.40分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.94 (s, 1H), 6.58-6.53 (m, 3H), 4.40 (ddd, J=47.8, 5.1, 4.8Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.19-1.02 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):504(M+H)
+。
【0642】
実施例21(18):
1−[3−(3−シクロプロピルフェニル)−5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡茶色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):95.4%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 6.93-7.24 (m, 4H), 2.99 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.29-2.65 (m, 6H), 1.88-2.10 (m, 1H), 1.38 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 0.92-1.15 (m, 4H), 0.60-0.84 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):424(M+H)
+。
【0643】
実施例21(19):
1−[3−(2,5−ジメチル−3−フリル)−5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):97.6%(保持時間:0.37分);
TLC(Rf値):0.37(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.10 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.40-2.70 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 1.07-1.27 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):402(M+H)
+。
【0644】
実施例21(20):
【0645】
【化104】
【0646】
N−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−N−メチル−1,3−プロパンジアミン
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.41分);
TLC(Rf値):0.40(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.95 (dd, J=1.2, 8.3Hz, 1H), 6.49 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.2Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):432(M+H)
+。
【0647】
実施例21(21):
【0648】
【化105】
【0649】
rac−(3R,4S)−1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−3−フルオロ−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.2%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.6, 1.3Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.46-4.23 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.30-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)
+。
【0650】
実施例21(22):
1−[3−(3−シクロプロピル−5−メトキシフェニル)−5−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:アイボリー色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.54-11.37 (m, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.73-7.64 and 7.39-7.31 (m, 1H), 7.62-7.56 and 7.29-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.67-6.55 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.32-1.12 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.75-0.64 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):454(M+H)
+。
【0651】
実施例21(23):
1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:緑色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.41分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 10.77 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86-7.31 (m, 2H), 7.14 (dd, J=1.1, 8.2Hz, 1H), 6.73-6.62 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.77-1.51 (m, 2H), 1.40-1.17 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):432(M+H)
+。
【0652】
実施例21(24):
【0653】
【化106】
【0654】
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−N−(テトラヒドロ−3−フラニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:アイボリー色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 11.25 and 10.73 (br. s., 1H), 9.26 and 9.08 (br. s., 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 and 7.15 (br. s., 1H), 6.94 (s, 1H), 6.55-6.42 (m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.92-3.68 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.74-2.38 (m, 3H), 1.85-1.49 (m, 4H), 1.44-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):528(M+H)
+。
【0655】
実施例21(25):
【0656】
【化107】
【0657】
N−(2,2−ジフルオロエチル)−1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.0%(保持時間:0.49分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.93 (s, 1H), 6.58-6.53 (m, 3H), 5.76 (tt, J=15.5, 87.0Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.78 (dt, J=4.2, 15.5Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.18-0.99 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):522(M+H)
+。
【0658】
実施例21(26):
1−[3−(6−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:緑色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.75(酢酸エチル:メタノール=100:6、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.0, 9.0Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):433(M+H)
+。
【0659】
実施例21(27):
【0660】
【化108】
【0661】
rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−3−ピぺリジノール
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.58 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.69 (br. s., 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 4H), 1.65-1.46 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):474(M+H)
+。
【0662】
実施例21(28):
rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−3−ピぺリジノール
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.18(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 4.7Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 7.10 (ddd, J=9.7, 8.9, 2.2Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (br. s., 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.39 (dd, J=12.4, 1.0Hz, 1H), 1.62-1.45 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):452(M+H)
+。
【0663】
実施例21(29):
rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−3−ピぺリジノール
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.18(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.92 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 0.5Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.6, 0.5Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.60 (ddd, J=11.6, 5.0, 2.4Hz, 1H), 2.39 (dd, J=12.4, 1.0Hz, 1H), 1.62-1.44 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):468(M+H)
+。
【0664】
実施例21(30):
【0665】
【化109】
【0666】
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=9.7, 8.9, 2.2Hz, 1H), 6.86-6.75 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (dd, J=11.6, 2.1Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.13-2.90 (m, 3H), 2.88-2.61 (m, 3H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.23-1.06 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):478(M+H)
+。
【0667】
実施例21(31):
1−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡紫色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.5, 1.9Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 4H), 1.42 (dd, J=12.5, 1.9Hz, 2H), 1.07 (dd, J=11.6, 3.9Hz, 2H);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)
+。
【0668】
実施例21(32):
1−[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):96.7%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.19(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.15-0.99 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)
+。
【0669】
実施例21(33):
1−[3−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):95.0%(保持時間:0.43分);
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.8, 4.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.1, 2.4Hz, 1 H), 6.71-6.86 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.04 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 2.45-2.67 (m, 3H), 1.45 (br. d, J=10.8Hz, 2H), 1.03-1.22 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)
+。
【0670】
実施例21(34):
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:茶色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):97.0%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 4.9Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 7.18-6.97 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.38 (td, J=11.5, 3.0Hz, 1H), 3.10-2.89 (m, 3H), 2.87-2.60 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.20-1.03 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):462(M+H)
+。
【0671】
実施例21(35):
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:茶色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):95.0%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.30(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 3.65 (dd, J=11.4, 2.1Hz, 1H), 3.39 (td, J=11.5, 3.2Hz, 1H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.19-1.02 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):478(M+H)
+。
【0672】
実施例21(36):
1−[3−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.43分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 1H), 6.95-7.19 (m, 4H), 4.66 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.01 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, 1H), 1.37 (br. d, J=11.2Hz, 2H), 0.96-1.13 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):476(M+H)
+。
【0673】
実施例21(37):
【0674】
【化110】
【0675】
1−[3’−フルオロ−3−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5’−メチル−2−ビフェニルイル]−4−ピぺリジンアミン
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.61分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 7.60 (dd, J=8.9, 4.7Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.3, 2.0Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 3H), 6.89-7.13 (m, 4H), 3.02 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.39-2.54 (m, 5H), 1.53 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 1.04-1.20 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)
+。
【0676】
実施例21(38):
1−[3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3’−フルオロ−5’−メチル−2−ビフェニルイル]−4−ピぺリジンアミン
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):97.1%(保持時間:0.68分);
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 7.63 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.3, 2.0Hz, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 6.89-7.04 (m, 3H), 2.97 (br. d, J=11.9Hz, 2H), 2.38-2.56 (m, 6H), 1.48 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 0.97-1.13 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):435(M+H)
+。
【0677】
実施例21(39):
1−[3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]―N―(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):98.5%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 4.66 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.01 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.39-2.58 (m, 5H), 2.19-2.34 (m, 1H), 1.37 (br. d, J=11.3Hz, 2H), 0.95-1.13 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):492(M+H)
+。
【0678】
参考例30:
メチル 5−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシラート
メチル 4−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシラート(CAS#67367-24-2)(1.96 g)のアセトニトリル(20 mL)/酢酸(4 mL)懸濁液に、N−ブロモスクシンイミド(CAS#128-08-5)(2.39 g)を室温で加え、60℃で4時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にアセトンを加え、5分間撹拌した後、不溶物をろ取することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=4:1)。
【0679】
実施例22(1)−実施例22(6):
参考例8で製造した化合物の代わりにtert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(CAS#118811-03-3)を用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに参考例30で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当する化合物を用い、3,5−ジメチルアニリンの代わりに相当する化合物を用いて、参考例9→参考例2→参考例6→参考例7→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0680】
実施例22(1):
N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
【0681】
【化111】
【0682】
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):95.1%(保持時間:4.07分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.50 (br.s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 2.89 (d, J=12.08Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.52-2.23 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 1.77-0.79 (m, 5H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)
+。
【0683】
実施例22(2):
5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.66分);
TLC(Rf値):0.46(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.72 (br.s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.87Hz, 1H), 7.17-7.03 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 3.92-3.65 (m, 2H), 2.92 (d, J=13.55Hz, 1H), 2.65-2.27 (m, 8H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.42 (d, J=5.13Hz, 1H), 1.36-1.11 (m, 2H), 1.01-0.78 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)
+。
【0684】
実施例22(3):
N−(3−カルバモイルフェニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):98.6%(保持時間:3.78分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.94 (br.s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 8.01 (t, J=1.83Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (br.s., 1H), 5.79-5.49 (m, 1H), 3.81 (t, J=6.13Hz, 2H), 2.93 (d, J=2.93Hz, 1H), 2.64-2.33 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 1.88-1.37 (m, 5H), 1.33-1.13 (m, 2H), 0.98-0.79 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):473(M+H)
+。
【0685】
実施例22(4):
N−ベンジル−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:淡黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.78分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.22 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.05 (m, 1H), 7.43-7.26 (m, 5H), 7.07 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.68 (d, J=5.68Hz, 2H), 3.75-3.51 (m, 2H), 2.99-2.74 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 8H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.39-1.08 (m, 4H), 0.94-0.68 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):444(M+H)
+。
【0686】
実施例22(5):
5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:ベージュ色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.59分);
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.66 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.09-2.87 (m, 1H), 2.63-1.82 (m, 9H), 1.77-1.51 (m, 2H), 1.49-1.19 (m, 4H), 1.10-0.91 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)
+。
【0687】
実施例22(6):
N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン−3−カルボキサミド
性状:淡黄色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.64分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.99 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.32 (s, 2H).6.84 (s, 1H), 4.05-3.87 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.09-2.93 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 6H), 1.95-1.69 (m, 4H), 1.67-1.49 (m, 2H), 1.48-1.04 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)
+。
【0688】
実施例23:
N−{5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]−3−ピリジニル}−3,5−ジメチルベンズアミド
【0689】
【化112】
【0690】
参考例8で製造した化合物の代わりにtert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラートを用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに参考例30で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例9→参考例2→参考例6→参考例12→参考例17→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.91分);
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.64 (s, 1H), 8.99 (br.s., 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.79-3.61 (m, 2H), 2.71 (d, J=9.1Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 2.55-2.26 (m, 2H), 1.72-1.33 (m, 6H), 1.24-1.07 (m, 2H), 1.01-0.86 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)
+。
【0691】
実施例24(1)−実施例24(2):
参考例8で製造した化合物の代わりにtert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラートを用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに参考例30で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用い、3,5−ジメチルベンズアルデヒドはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例9→参考例2→参考例6→参考例12→参考例13→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0692】
実施例24(1):
N−(3,5−ジメチルベンジル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]−3−ピリジンアミン
【0693】
【化113】
【0694】
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.82分);
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.90-5.41 (br, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.64-2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 1.76-1.42 (m, 6H), 1.36-1.22 (m, 2H), 1.09-0.93 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):444(M+H)
+。
【0695】
実施例24(2):
5−(3,5−ジメチルフェニル)−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]−3−ピリジンアミン
性状:無色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.43分);
TLC(Rf値):0.54(酢酸エチル:メタノール=4:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.65-5.17 (br, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.61-2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.78-1.40 (m, 6H), 1.35-1.19 (m, 2H), 1.06-0.91 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)
+。
【0696】
参考例31:
エチル 5−ヒドロキシ−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
ジエチル エトキシメチレンマロナート(CAS#87-13-8)(4.32 g)の水(40 mL)懸濁液に、2−ヒドラジノキノリン(CAS#15793-77-8)(3.18 g)および炭酸カリウム(2.76 g)を加え、5.5時間還流した。反応液を室温に戻し、析出物をろ取した。析出物を水および酢酸エチルの混合液に懸濁し、2M塩酸を加えて液性を弱酸性とした。撹拌後、析出物をろ取し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.37 g)を得た。
性状:ベージュ色粉末;
TLC(Rf値):0.36(ジクロロメタン:メタノール=9:1)。
【0697】
参考例32:
エチル 5−クロロ−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
参考例31で製造した化合物(1.0 g)とオキシ塩化リン(6 mL)とを氷冷下混合し、100℃で16時間撹拌した。放冷後、反応液を氷−酢酸エチル中に注ぎ、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮し、トルエンで4回共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラム(溶離液ヘキサン:酢酸エチル=95:5→75:25)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物と無機塩との混合物(2.2 g)を得た。
TLC(Rf値):0.71(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
【0698】
参考例33:
エチル 5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
参考例32で製造した混合物(500 mg)のジメチルアセトアミド(2.5 mL)溶液に、リン酸カリウム(529 mg)および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(365 mg)を加え、100℃で21時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(溶離液ヘキサン:酢酸エチル=90:10→75:25)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(58 mg)を得た。
TLC(Rf値):0.23(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
【0699】
実施例25:
5−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(2−キノリニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
【0700】
【化114】
【0701】
参考例5で製造した化合物の代わりに参考例33で製造した化合物を用いて、参考例6→参考例7→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:琥珀色粉末;
TLC(Rf値):0.67(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.92 (s, 1H), 8.32 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.77 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.23 (d, J=12.1Hz, 2H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)
+。
【0702】
参考例34:
ベンジル (1−(3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりにベンジル ピペリジン−4−イルカルバマート(CAS#182223-54-7)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例14→参考例2→参考例16と同様の操作をすることにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0703】
参考例35:
ベンジル (1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ヨードピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例34で製造した化合物(1.68 g)の脱水ジクロロメタン(36 mL)溶液に、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(BF
3-Et
2O)(2.05 mL)を加え、10分間撹拌した。反応液に亜硝酸アミル(1.87 mL)を加え、氷冷下、25分間撹拌した。反応液にヨウ化ナトリウム(CAS#7681-82-5)(1.8 g)のアセトン(7.8 mL)を加え、氷冷下、30分間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で撹拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用いて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.27 g)を得た。
性状:淡黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.72(酢酸エチル)。
【0704】
参考例36
ベンジル (1−(3−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例35で製造した化合物(60 mg)のトルエン(1.0 mL)溶液に、炭酸カリウム(38 mg)、酢酸銅一水和物(4.44 mg)、酢酸パラジウム(1.24 mg)、トリフェニルホスフィン(14.5 mg)、およびベンズオキサゾール(CAS#273-53-0)(22 microL)を加え、100℃で一晩撹拌した。反応液に、炭酸カリウム(38 mg)、酢酸銅一水和物(6.2 mg)、酢酸パラジウム(1.2 mg)、トリフェニルホスフィン(15 mg)、およびベンズオキサゾール(22 microL)を追加し、8時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水および酢酸エチルを加えた後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(20 mg)を得た。
TLC(Rf値):0.25(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1、NHシリカ)。
【0705】
実施例26(1)−実施例26(89):
3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジンまたは3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジンの代わりに1−ブロモ−2−クロロ−3−ベンゼンを用い、tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートまたはtert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりに相当するピぺリジン誘導体を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当するフェニルホウ酸誘導体を用い、ベンズオキサゾールはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する複素環もしくは相当するホウ酸誘導体を用いて、参考例14→参考例2→参考例16→参考例35→参考例36→実施例1または実施例4と同様の操作をすることにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0706】
実施例26(1):
1−[3−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
【0707】
【化115】
【0708】
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 3H), 3.07 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.45 (dd, J=12.1, 2.0Hz, 2H), 1.22-1.06 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):399(M+H)
+。
【0709】
実施例26(2):
1−[3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.57(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16-7.96 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.53-2.34 (m, 7H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)
+。
【0710】
実施例26(3):
1−[5−(3,5−ジメチルフェニル)−6’−エトキシ−3,3’−ビピリジン−4−イル]−4−ピぺリジンアミン
性状:無色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.6%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.69(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (dd, J=2.4, 0.7Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.4, 0.7Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.52-2.34 (m, 3H), 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.02-0.86 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)
+。
【0711】
実施例26(4):
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 3H), 4.26 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.47-2.32 (m, 3H), 1.39-1.28 (m, 2H), 0.98-0.84 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)
+。
【0712】
実施例26(5):
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.41分);
TLC(Rf値):0.28(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (dd, J=1.6, 0.6Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 0.6Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 1.6Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.47-2.29 (m, 3H), 1.37-1.24 (m, 2H), 0.97-0.82 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)
+。
【0713】
実施例26(6):
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:濃黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.9%(保持時間:0.52分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.51 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 1H), 6.73 (dd, J=2.0, 0.7Hz, 1H), 6.51 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.2Hz, 2 H), 3.84 (s, 6H), 3.08-2.96 (m, 2 H), 2.69-2.53 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):447(M+H)
+。
【0714】
実施例26(7):
1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.68(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.23 (br. s., 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.71-6.62 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.71-2.49 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):447(M+H)
+。
【0715】
実施例26(8):
【0716】
【化116】
【0717】
1−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.7%(保持時間:0.25分);
TLC(Rf値):0.49(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 4H), 6.65 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.56-2.42 (m, 3H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):435(M+H)
+。
【0718】
実施例26(9):
1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.5%(保持時間:0.24分);
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H), 7.67 (dt, J=8.7, 0.8Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.52-2.32 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):432(M+H)
+。
【0719】
実施例26(10):
【0720】
【化117】
【0721】
1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.41分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.2, 0.5Hz, 1H), 7.60 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 1.3Hz, 1H), 6.83-6.72 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 2H), 1.08-0.91 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):418(M+H)
+。
【0722】
実施例26(11):
1−{3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.73(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.53-6.47 (m, 3H), 3.84 (s, 6H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.57-2.37 (s, 3H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)
+。
【0723】
実施例26(12):
【0724】
【化118】
【0725】
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチルフェノール
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.14 (s, 2H), 7.18 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):408(M+H)
+。
【0726】
実施例26(13):
【0727】
【化119】
【0728】
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチルフェニル アセテート
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.40(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 2H), 7.42 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.86-6.67 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.64-2.45 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):450(M+H)
+。
【0729】
実施例26(14):
1−{3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:アイボリー色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.5%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (d, J=2.2Hz, 2H), 6.48 (t, J=2.2Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 3H), 1.47-1.33 (m, 2H), 0.94-0.74 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):488(M+H)
+。
【0730】
実施例26(15):
【0731】
【化120】
【0732】
1−{3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.5%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.76(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 2.90-2.78 (m, 2 H), 2.53-2.31 (m, 9H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.01-0.80 (m, 2 H);
MASS(ESI, Pos.):426(M+H)
+。
【0733】
実施例26(16):
1−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):98.9%(保持時間:0.52分);
TLC(Rf値):0.76(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.81-6.70 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 3H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.10-0.92 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)
+。
【0734】
実施例26(17):
1−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.67-6.60 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.54-2.31 (m, 3H), 1.46-1.35 (m, 2H), 0.95-0.73 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):476(M+H)
+。
【0735】
実施例26(18):
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.52(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.20 (dd, J=8.3, 1.4Hz, 1H), 6.51-6.56 (m, 3H), 4.65 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 6H), 3.01 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.37-2.51 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.31 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 0.91-1.07 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):486(M+H)
+。
【0736】
実施例26(19):
1−[3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:濃黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.12(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.1Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 6.48-6.56 (m, 3H), 4.65 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.34 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 6H), 2.99 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.35-2.49 (m, 2H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.29 (br. d, J=11.0Hz, 2H), 0.85-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):500(M+H)
+。
【0737】
実施例26(20):
1−{3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−(3−オキセタニル)−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.91(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 3H), 6.52 (s, 3H), 4.67 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.36 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 2.30-2.53 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 1H), 1.32 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 0.76-0.95 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):544(M+H)
+。
【0738】
実施例26(21):
1−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.34(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.3, 1.4Hz, 1H), 6.72-6.82 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (br. d, J=12.6Hz, 2H), 2.39-2.62 (m, 6H), 1.41 (br. d, J=11.2Hz, 2H), 0.96-1.14 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):432(M+H)
+。
【0739】
実施例26(22):
【0740】
【化121】
【0741】
6−{5−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[4−(3−オキセタニルアミノ)−1−ピぺリジニル]−3−ピリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):92.4%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.17(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.12 (br. s, 2H), 7.36 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.47-6.56 (m, 3H), 4.70 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.93-4.04 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.01 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 2.37-2.52 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 1H), 1.38 (br. d, J=12.1Hz, 2H), 0.98-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):501(M+H)
+。
【0742】
実施例26(23):
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡オレンジ色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):98.6%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.33(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 6H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.01-0.89 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):416(M+H)
+。
【0743】
実施例26(24):
【0744】
【化122】
【0745】
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):98.5%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.17 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.07-6.93 (m, 3H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 6H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.05-0.91 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)
+。
【0746】
実施例26(25):
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):98.4%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.09-6.94 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.53-2.32 (m, 6H), 1.45-1.31 (m, 2H), 0.94-0.78 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)
+。
【0747】
実施例26(26):
1−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−メチル−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):99.4%(保持時間:0.53分);
TLC(Rf値):0.73(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.71-6.61 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.04-0.84 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)
+。
【0748】
実施例26(27):
2−{5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピぺリジニル]−3−ピリジニル}−5−(トリフルオロメチル)フェノール
性状:オフホワイト色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.49分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89-6.77 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.72-2.51 (m, 5H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.24-1.08 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):476(M+H)
+。
【0749】
実施例26(28):
1−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−メチル−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):98.8%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.67-6.59 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H), 0.93-0.74 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):490(M+H)
+。
【0750】
実施例26(29):
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メチルフェノール
性状:薄茶色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.37(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.79-6.72 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.13-0.97 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)
+。
【0751】
実施例26(30):
1−[5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2’−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)−3,3’−ビピリジン−4−イル]−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色油状物;
純度(USLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.44(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.5Hz, 1H),6.82-6.72 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.35-2.51 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.00-0.75 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):477(M+H)
+。
【0752】
実施例26(31):
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−メチル−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.73(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.99-6.84 (m, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.02-0.83 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):444(M+H)
+。
【0753】
実施例26(32):
2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピぺリジニル]−3−ピリジニル}−5−(トリフルオロメチル)フェノール
性状:淡オレンジ色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.43(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.65-2.41 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.12-0.95 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)
+。
【0754】
実施例26(33):
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.32(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.3, 0.9Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (dd, J=11.6, 2.1Hz, 1H), 3.42-3.27 (m, 1H), 3.10-2.65 (m, 5H), 2.56 (td, J=12.3, 2.5Hz, 1H), 2.22 (dd, J=11.3, 9.7Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.33-1.17 (m, 1H), 1.12-0.95 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)
+。
【0755】
実施例26(34):
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:薄茶色粘性油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.49(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H), 7.69 (dt, J=8.7, 0.9Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 6.84-6.71 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (dd, J=11.4, 2.1Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.10-2.66 (m, 5H), 2.56 (td, J=12.5, 2.4Hz, 1H), 2.18 (dd, J=11.3, 9.6Hz, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):474(M+H)
+。
【0756】
実施例26(35):
5−{5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}−2−メチルフェノール
性状:オフホワイト色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.34(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.14 (s, 2H), 7.19 (dd, J=7.9, 0.7Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.45 (td, J=11.4, 2.9Hz, 1H), 3.06-2.86 (m, 3H), 2.81 (dd, J=11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.58 (td, J=12.4, 2.6Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):450(M+H)
+。
【0757】
実施例26(36):
1−[3−(4−クロロフェニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:アイボリー色粉末;
純度(USLC-MS/ELSD):97.8%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.67(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.02-6.94 (m, 3H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.52-2.28 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)
+。
【0758】
実施例26(37):
2−{5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}−5−(トリフルオロメチル)フェノール
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:n−ヘキサン=4:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.65-6.56 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 1H), 3.14-2.17 (m, 8H), 1.39 (br. s., 1H), 1.32-1.11 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):504(M+H)
+。
【0759】
実施例26(38):
2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}−5−(トリフルオロメチル)フェノール
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.29(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.95 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=11.1, 2.8Hz, 1H), 3.58-3.39 (m, 1H), 3.12-2.16 (m, 11H), 1.40 (d, J=11.0Hz, 1H), 1.22 (br. s., 1H);
MASS(ESI, Pos.):488(M+H)
+。
【0760】
実施例26(39):
4’−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5’−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジメチル−3,3’−ビピリジン−6−アミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.34分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.4, 0.7Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.10-0.92 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):418(M+H)
+。
【0761】
実施例26(40):
rac−(4aR,8aR)−6−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジニル]オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.4, 0.8Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.69 (dd, J=11.4, 2.5Hz, 1H), 3.42 (td, J=11.4, 2.7Hz, 1H), 2.99-2.72 (m, 5H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 1H), 1.05-0.87 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):458(M+H)
+。
【0762】
実施例26(41):
5−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}−2−メチルフェノール
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.29(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.17 (dd, J=7.7, 0.7Hz, 1H), 6.97-6.81 (m, 4H), 6.79 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.4, 2.3Hz, 1H), 3.49 (td, J=11.4, 2.6Hz, 1H), 3.03-2.77 (m, 5H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.19 (m, 5H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.22-1.05 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)
+。
【0763】
実施例26(42):
rac−(4aR,8aR)−6−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):98.0%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.71(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.3Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 3.40 (td, J=11.4, 2.1Hz, 1 H), 2.98-2.72 (m, 4H), 2.68-2.37 (m, 5H), 2.33-2.12 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 1H), 0.99-0.81 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):502(M+H)
+。
【0764】
実施例26(43):
rac−(4aR,8aR)−6−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:白色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.69(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.97-6.81 (m, 3H), 3.73 (dd, J=11.5, 2.4Hz, 1H), 3.45 (td, J=11.5, 2.4Hz, 1H), 2.99-2.73 (m, 5H), 2.51 (td, J=12.5, 2.7Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.01 (qd, J=12.2, 4.3Hz, 1H);
MASS(ESI, Pos.):472(M+H)
+。
【0765】
実施例26(44):
rac−(4aR,8aR)−6−{3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
性状:オフホワイト色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.45(酢酸エチル:n−ヘキサン=4:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.74-6.60 (m, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 4H), 2.72-2.41 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.31-1.19 (m, 1H), 0.92 (qd, J=12.4, 4.7Hz, 1H);
MASS(ESI, Pos.):518(M+H)
+。
【0766】
実施例26(45):
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]−N,N−ジメチル−2−ピリミジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):96.3%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.38(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.40 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.54-1.30 (m, 2H), 1.09-0.89 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)
+。
【0767】
実施例26(46):
rac−(3R,4S)−4−アミノ−1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピぺリジノール
性状:淡黄色粘性油状物;
純度(LC-MS/ELSD):95.0%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.46(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.02 (d, J=0.5Hz, 1H), 6.99-6.89 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.75-2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (dd, J=12.7, 2.3Hz, 1H), 1.20-0.97 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)
+。
【0768】
実施例26(47):
1−{3−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.15 (s, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.07-6.92 (m, 3H), 6.84 (t, J=56.2Hz, 1H),2.98-2.87 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 6H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.10-0.91 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)
+。
【0769】
実施例26(48):
1−[3−(4−クロロフェニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.06 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=10.1Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=9.4Hz, 1H), 2.88 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 5H), 1.42 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 0.95-1.06 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):396(M+H)
+。
【0770】
実施例26(49):
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 5H), 1.43 (br. d, J=9.7Hz, 2H), 1.02-1.10 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)
+。
【0771】
実施例26(50):
【0772】
【化123】
【0773】
1−{4−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}エタノン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.96-7.10 (m, 3H), 2.89 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 5H), 1.41 (br. d, J=10.1Hz, 2H), 0.97-1.06 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):404(M+H)
+。
【0774】
実施例26(51):
1−{3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.43分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.91 (br. d, J=12.7Hz, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 5H), 1.42 (br. d, J=15.0Hz, 2H), 1.00-1.14 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):405(M+H)
+。
【0775】
実施例26(52):
1−[3−(4−エチルフェニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):99.0%(保持時間:0.50分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.08 (br. s, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 2.89 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.73 (q, J=7.9Hz, 2H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 5H), 1.40 (br. d, J=12.7Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.9Hz, 3H), 0.96-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):390(M+H)
+。
【0776】
実施例26(53):
1−[3−(3−クロロフェニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 2.90 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 5H), 1.43 (br. d, J=10.8Hz, 2H), 0.95-1.03 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):396(M+H)
+。
【0777】
実施例26(54):
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(3−メトキシフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.97-7.09 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 2.93 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 5H), 1.43 (br. d, J=11.6Hz, 2H), 0.99-1.07 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)
+。
【0778】
実施例26(55):
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(3−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.17 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.25 (br. s, 1H), 7.22 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.08 (br. s, 1H), 7.03 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 2.89 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 8H), 1.40 (br. d, J=10.3Hz, 2H), 0.95-1.04 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):376(M+H)
+。
【0779】
実施例26(56):
4’−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5’−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−6−メチル−3,3’−ビピリジン−5−オール
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):91.0%(保持時間:0.35分);
TLC(Rf値):0.47(酢酸エチル:メタノール=1:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.8Hz, 1H),6.81-6.69 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 6H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.20-1.08 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):409(M+H)
+。
【0780】
実施例26(57):
1−[3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.53分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=11.0Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=9.4Hz, 1H), 2.89 (br. d, J=12.7Hz, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 8H), 1.42 (br. d, J=11.7Hz, 2H), 0.94-1.03 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):410(M+H)
+。
【0781】
実施例26(58):
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.93 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 0.97-1.06 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)
+。
【0782】
実施例26(59):
1−{3−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.19 (s, 2H), 7.49 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.78-7.08 (m, 4H), 2.88 (br. d, J=12.1Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 5H), 1.41 (br. d, J=9.7Hz, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):428(M+H)
+。
【0783】
実施例26(60):
【0784】
【化124】
【0785】
3−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−N−メチルベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.41分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 3H), 2.89-2.95 (m, 5H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 5H), 1.46 (br. d, J=11.9Hz, 2H), 1.04-1.12 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):419(M+H)
+。
【0786】
実施例26(61):
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.27 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=10.8Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 2.93 (br. d, J=12.7Hz, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 5H), 1.44 (br. d, J=10.1Hz, 2H), 1.03-1.12 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):428(M+H)
+。
【0787】
実施例26(62):
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(3−メチル−1,2−ベンゾオキサゾール−6−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
性状:茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.5%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.33 (dd, J=1.2, 8.1Hz, 1H), 7.00-6.87 (m, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.53-2.33 (m, 6H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.02-0.81 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)
+。
【0788】
実施例26(63):
4’−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5’−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−3,3’−ビピリジン−6−アミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.38分);
MASS(ESI, Pos.):438(M+H)
+。
【0789】
実施例26(64):
4’−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5’−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−N,N−ジメチル−3,3’−ビピリジン−6−アミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.39分);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)
+。
【0790】
実施例26(65):
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 8.09 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.08 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=10.5Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=8.8Hz, 1H), 2.92 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 5H), 1.40 (d, J=12.5Hz, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):444(M+H)
+。
【0791】
実施例26(66):
1−{3−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:白色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.53分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.86 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.55-2.34 (m, 6H), 1.52-1.32 (m, 2H), 1.03-0.83 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):442(M+H)
+。
【0792】
実施例26(67):
【0793】
【化125】
【0794】
(3−{4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジニル}−5−フルオロフェニル)メタノール
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.84 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.75-2.26 (m, 3H), 1.38 (dd, J=12.5, 3.4Hz, 2H), 1.01 (qd, J=11.6, 4.2Hz, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)
+。
【0795】
実施例26(68):
(4−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピぺリジニル]−3−ピリジニル}−2−メチルフェニル)メタノール
純度(LC-MS/ELSD):90.0%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=9.7Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.7Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.95 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (br. d, J=12.0Hz, 2H), 1.00-1.08 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)
+。
【0796】
実施例26(69):
【0797】
【化126】
【0798】
2−{4−[4−(アミノメチル)−4−フルオロ−1−ピぺリジニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル}−5−(トリフルオロメチル)フェノール
性状:淡灰色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.52分);
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 3.07-2.77 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.48-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):478(M+H)
+。
【0799】
実施例26(70):
5−{4−[4−(アミノメチル)−4−フルオロ−1−ピぺリジニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル}−2−メチルフェノール
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.99-6.85 (m, 4H), 6.79 (dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H), 2.83-2.72 (m, 4H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58-1.30 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):424(M+H)
+。
【0800】
実施例26(71):
【0801】
【化127】
【0802】
N−{3−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}アセトアミド
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.35(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 2.88 (d, J=12.8Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (dd, J=12.2, 3.0Hz, 2H), 1.12-0.95 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):439(M+H)
+。
【0803】
実施例26(72):
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 7.01 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.93 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 5H), 1.43 (br. d, J=11.6Hz, 2H), 0.96-1.04 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)
+。
【0804】
実施例26(73):
3−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]フェノール
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.42分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=10.3Hz, 1H), 6.89-6.93 (m, 3H), 2.93 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 5H), 1.45 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 1.06-1.14 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):378(M+H)
+。
【0805】
実施例26(74):
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−フルオロフェノール
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.42分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.21 (dd, J=11.8, 8.5Hz, 1H), 6.95-7.06 (m, 4H), 6.80-6.84 (m, 1H), 2.94 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.43 (s, 5H), 1.49 (br. d, J=12.3Hz, 2H), 1.12-1.20 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):396(M+H)
+。
【0806】
実施例26(75):
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−クロロフェノール
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.95-7.06 (m, 4H), 6.81-6.84 (m, 1H), 2.94 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 5H), 1.48 (br. d, J=12.8Hz, 2H), 1.12-1.21 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):412(M+H)
+。
【0807】
実施例26(76):
【0808】
【化128】
【0809】
メチル 4−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ベンゾエート
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.48分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=9.2Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.2Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 5H), 1.41 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)
+。
【0810】
実施例26(77):
メチル 3−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ベンゾエート
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.66 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.89 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 5H), 1.41 (br. d, J=12.4Hz, 2H), 0.93-1.02 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)
+。
【0811】
実施例26(78):
1−[3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=9.9Hz, 1H), 2.91 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.42 (m, 2H), 1.40 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 0.98-1.07 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):417(M+H)
+。
【0812】
実施例26(79):
N−{5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−メトキシフェニル}アセトアミド
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=10.6Hz, 1H), 6.99 (br. d, J=10.6Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.93 (br. d, J=13.8Hz, 2H), 2.65-2.79 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.46 (br. d, J=13.7Hz, 2H), 1.18-1.26 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):449(M+H)
+。
【0813】
実施例26(80):
【0814】
【化129】
【0815】
6−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−4−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.08 (br. s, 1H), 7.05 (br. d, J=9.4Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.4Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 5H), 1.46 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 0.99-1.09 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):447(M+H)
+。
【0816】
実施例26(81):
【0817】
【化130】
【0818】
{4−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}アセトニトリル
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.07 (br. s, 1H), 7.04 (br. d, J=9.5Hz, 1H), 7.00 (br. d, J=9.5Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.89 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 5H), 1.42 (br. d, J=12.5Hz, 2H), 0.95-1.09 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):401(M+H)
+。
【0819】
実施例26(82):
1−{3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.60分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.57 (br. d, J=8.8Hz, 1H), 7.52 (br. d, J=8.8Hz, 1H), 2.87 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 2H), 1.40 (br. d, J=13.2Hz, 2H), 0.86-0.96 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):484(M+H)
+。
【0820】
実施例26(83):
5−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]−2−(トリフルオロメチル)フェノール
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
NMR(600 MHz, ACETONITRILE-d
3):δ 8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.88-7.10 (m, 5H), 2.94 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 5H), 1.46 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 1.09-1.19 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)
+。
【0821】
実施例26(84):
【0822】
【化131】
【0823】
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−1−シクロへキセン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.53(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.17 (d, J=0.4Hz, 1H), 8.13 (d, J=0.4Hz, 1H),6.97-6.80 (m, 3H), 5.76-5.68 (m, 1H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.75-2.53 (m, 3H), 2.52-2.28 (m, 8H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.82-1.56 (m, 3H), 1.22-1.03 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):434(M+H)
+。
【0824】
実施例26(85):
1−{3−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.57分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.17 (s, 2H), 7.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.31-7.15 (m, 3H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 6H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.04-0.90 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):446(M+H)
+。
【0825】
実施例26(86):
1−{3−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:無色油状物;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.99 (t, J=1.6Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.58-2.36 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.04-0.88 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):462(M+H)
+。
【0826】
実施例26(87):
1−(3−{4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ピリジニル}−5−フルオロフェニル)エタノール
性状:白色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 2H), 4.92 (q, J=6.2Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.40-1.26 (m, 2H), 1.07-0.82 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):460(M+H)
+。
【0827】
実施例26(88):
1−{4−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}エタノール
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):94.1%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.21(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.86-7.02 (m, 3H), 4.98 (q, J=6.4Hz, 1H), 2.85 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.28-2.52 (m, 6H), 1.56 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.39 (br. d, J=13.0Hz, 2H), 0.84-1.01 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)
+。
【0828】
実施例26(89):
[1−(4−{4−[4−(アミノメチル)−1−ピぺリジニル]−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロピル]メタノール
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
MASS(ESI, Pos.):462(M+H)
+。
【0829】
参考例37:
2−(ベンジルオキシ)−3−ブロモフェノール
2−(ベンジルオキシ)−3−ブロモベンズアルデヒド(CAS#120980-85-0)(1.30 g)のクロロホルム(10 mL)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(1.15 g)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノール(30 mL)に溶かし、炭酸カリウム(1.38 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、1M硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.24 g)を得た。
TLC(Rf値):0.34(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1。
【0830】
参考例38:
3’,5’−ジメチル−3−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−2−オール
参考例8で製造した化合物の代わりに(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(CAS#112029-98-8)を用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに参考例37で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例9→参考例2→参考例16と同様の操作をすることにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0831】
実施例27:
(2R)−2−[2−({3’,5’−ジメチル−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ]−2−ビフェニリル}オキシ)エチル]ピペリジン
【0832】
【化132】
【0833】
参考例8で製造した化合物の代わりに(R)−tert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(CAS#250249-85-5)を用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに参考例38で製造した化合物を用いて、参考例9→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:茶色油状物;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:4.42分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):420(M+H)
+。
【0834】
参考例39:
tert−ブチル 2−(2−((3−ブロモ−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例8で製造した化合物の代わりにtert−ブチル 2−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラートを用い、3,5−ジメチルフェノールの代わりに3−ブロモ−5−ヨードピリジン−4−オール(Synlett、2003年、11号、1678−1682頁)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例9→参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:オレンジ色固体;
TLC(Rf値):0.48(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.60-3.43 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.75-1.29 (m, 7H), 1.37 (s, 9H)。
【0835】
参考例40:
tert−ブチル 2−(2−((3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ビニルピリジン−4−イル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例39で製造した化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりにカリウムビニルトリフルオロボラート(CAS#13682-77-4)を用いて、参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:オレンジ色固体;
TLC(Rf値):0.43(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.05-6.86 (m, 2H), 5.86 (d, J=19.03Hz, 1H), 5.40 (d, J=11.16Hz, 1H), 4.29-4.07 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.68-1.23 (m, 16H)。
【0836】
参考例41:
(E)−tert−ブチル 2−(2−((3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3,5−ジメチルスチリル)ピリジン−4−イル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例40で製造した化合物(1.12 g)のジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、1−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼン(CAS#40032-73-3)(1.06 mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(PdCl
2(dppf)
2CH
2Cl
2)(210 mg)、およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(1.65 mL)を加え、130℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(745 mg)を得た。
性状:暗赤色油状;
TLC(Rf値):0.52(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.34 (br.s., 9H), 1.33-1.24 (m, 2H)。
【0837】
実施例28:
3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−[(E)−2−(3,5−ジメチルフェニル)ビニル]−4−[2−(2−ピペリジニル)エトキシ]ピリジン
【0838】
【化133】
【0839】
参考例3で製造した化合物の代わりに参考例36で製造した化合物を用いて、実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:ベージュ色粉末;
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.99 (br.s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.56-3.41 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.93-2.74 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.82-1.51 (m, 3H), 1.49-1.22 (m, 2H), 1.20-0.99 (m, 1H);
MASS(ESI, Pos.):441(M+H)
+。
【0840】
参考例42:
(Z)−tert−ブチル (1−(3−((((アミノ(フェニル)メチレン)アミノ)オキシ)カルボニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例6で製造した化合物(868 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)/メタノール(3 mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.97 mL)を加え、65℃で6時間撹拌した。反応液を氷冷し、2M塩酸(1.97 mL)を加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルホルムアミドに溶かし、ヘキサフルオロりん酸2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、トリエチルアミン、およびベンズアミドオキシム(CAS#1195196-49-6)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(酢酸エチル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(58 mg)を得た。
性状:淡黄色粉末;
TLC(Rf値):0.23(酢酸エチル)。
【0841】
実施例29:
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
【0842】
【化134】
【0843】
参考例42で製造した化合物(58 mg))のジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液を、110℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をジクロロメタン(1.0 mL)に溶かした。反応液にトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(17 mg)を得た。
性状:黄色粘性油;
TLC(Rf値):0.36(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 2H), 7.63-7.41 (m, 3H), 7.14-6.91 (m, 3H), 3.04 (d, J=13.0Hz, 2H), 2.83-2.53 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.77-1.37 (m, 2H), 1.31-1.03 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):426(M+H)
+。
【0844】
参考例43:
tert−ブチル ((1−(3−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル)カルバマート
tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりにtert−ブチル ((4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル)カルバマート(CHEMBASICSより購入、カタログ番号:CMB1175)を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用いて、参考例14→参考例2→参考例16と同様の操作をすることにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0845】
参考例44:
tert−ブチル ((1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル)カルバマート
参考例43で製造した化合物(86 mg)のトルエン(5 mL)溶液に、ヨードベンゼン(CAS#591-50-4)(45.24 mg)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(12.55 mg)、および炭酸セシウム(328.4 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液に酢酸パラジウム(4.526 mg)を加え、100℃で14時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加えた後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(酢酸エチル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(65 mg)を得た。
性状:黄色粘性オイル;
TLC(Rf値):0.80(酢酸エチル)。
【0846】
実施例30(1)−実施例30(5):
tert−ブチル N−(4−ピペリジルメチル)カルバマートの代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに3,5−ジメチルフェニルホウ酸を用い、ヨードベンゼンの代わりに相当する化合物を用いて、参考例14→参考例2→参考例16→参考例39→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0847】
実施例30(1):
4−(アミノメチル)−1−[3−アニリノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジノール
【0848】
【化135】
【0849】
性状:黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.14(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.09-6.94 (m, 5H), 6.93-6.84 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.57-1.32 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):403(M+H)
+。
【0850】
実施例30(2):
5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−N−フェニル−3−ピリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.76(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 2.97 (d, J=12.26Hz, 2H), 2.53-2.32 (m, 11H), 1.90 (m, 2H), 1.61-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):387(M+H)
+。
【0851】
実施例30(3):
N−{5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−6−キナゾリンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.22 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.97Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.97, 2.40Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.40Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.58-2.30 (m, 12H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):439(M+H)
+。
【0852】
実施例30(4):
N−{5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−6−キナゾリンアミン
性状:黄色粉末;
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.74 (dd, J=4.30, 1.65Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.32, 4.30Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 2.95 (d, J=12.62Hz, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 10H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):438(M+H)
+。
【0853】
実施例30(5):
5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−[4−(メチルアミノ)−1−ピペリジニル]−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンアミン
性状:黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.71(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.42Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.93 (d, J=12.62Hz, 2H), 2.54-2.33 (m, 12H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.47-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):471(M+H)
+。
【0854】
参考例45:
tert−ブチル (1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
ナトリウムエトキシド(25 mg)のエタノール(1.0 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.5 mL)を加え、75℃で一晩撹拌した。溶媒および過剰のヒドラジンを減圧下留去し、トルエンで共沸した。残渣を脱水エタノール(0.5 mL)に溶かし、ベンズアミジン塩酸塩(CAS#1670-14-0)(59 mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液を、参考例5で製造した化合物(100 mg)のトルエン(1.0 mL)/エタノール(2.0 mL)溶液に加え、110℃で一晩撹拌し、さらに130℃−150℃で撹拌した。反応液を室温に戻し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(酢酸エチル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(77 mg)を得た。
TLC(Rf値):0.27(酢酸エチル)。
【0855】
実施例31:
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
【0856】
【化136】
【0857】
参考例3で製造した化合物の代わりに参考例45で製造した化合物を用いて実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:淡黄白色粉末;
TLC(Rf値):0.16(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.95 (s, 1H), 8.38-8.25 (m, 1H), 8.21-8.07 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.12 (br.s, 2H), 2.98 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.70-2.53 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.65 (d, J=10.4Hz, 2H), 1.34-1.15 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):425(M+H)
+。
【0858】
参考例46:
tert−ブチル (1−(3−(2−ベンゾイルヒドラジンカルボニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例5で製造した化合物(200 mg)のメタノール(2.0 mL)に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.91 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.455 mL)を加えた後、メタノールおよびテトラヒドロフランを、溶液が均一層になるまで加え、65℃で撹拌した。反応液を氷冷し、2M塩酸を加えて中和し、溶媒を減圧留去した後、トルエンで共沸した。得られた残渣にN,N−ジメチルアセトアミド(4 mL)を加え、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(235 microL)、ベンズヒドラジド(CAS#613-94-5)(260 mg)および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(402 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ)。
【0859】
参考例47:
tert−ブチル (1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
参考例46で製造した化合物(170 mg)の脱水テトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液に、Burgess’s試薬(112 mg)を加え、室温で2時間撹拌し、50℃で30分間撹拌した。反応液にBurgess’s試薬(64 mg)を追加し、さらに30分間撹拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(160 mg)を得た。
性状:無色透明油;
TLC(Rf値):0.36(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1。
【0860】
実施例32(1)−実施例32(6):
4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用い、フェニルホウ酸の代わりに相当するホウ酸化合物を用い、ベンズヒドラジドはそのまま用いるかまたはその代わりに相当する化合物を用いて、参考例1→参考例2→参考例41→参考例42→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0861】
実施例32(1):
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
【0862】
【化137】
【0863】
性状:オレンジ色粘性油;
TLC(Rf値):0.66(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22-8.03 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 3H), 3.06 (d, J=12.8Hz, 2H), 2.76-2.49 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.38 (br.s., 2H), 1.20-1.02 (m, 2H);
MASS(APCI, Pos.):426(M+H)
+。
【0864】
実施例32(2):
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:淡黄色油状物;
TLC(Rf値):0.46(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.04 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.67-2.44 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.12 (qd, J=11.8, 4.1Hz, 2H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)
+。
【0865】
実施例32(3):
1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−(5−プロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:黄色油状物;
TLC(Rf値):0.38(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 3.13-2.92 (m, 4H), 2.69-2.45 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.51 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.22-0.99 (m, 5H);
MASS(ESI, Pos.):392(M+H)
+。
【0866】
実施例32(4):
1−[3−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:淡橙色粉末;
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 3.09 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 7H), 1.62 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.41-1.12 (m, 6H);
MASS(ESI, Pos.):390(M+H)
+。
【0867】
実施例32(5):
1−[3−シクロプロピル−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
性状:淡赤色粉末;
TLC(Rf値):0.70(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 3H), 3.32 (d, J=12.62Hz, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.88-2.72 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.16-1.03 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):362(M+H)
+。
【0868】
実施例32(6):
1−[3−シクロプロピル−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ピリジニル]−N−エチル−4−ピペリジンアミン
性状:淡黄色アモルファス粉末;
TLC(Rf値):0.85(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 3.33 (d, J=12.60Hz, 2H), 2.97 (td, J=12.60, 2.56Hz, 2H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90 (d, J=9.51Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.14-1.02 (m, 5H), 0.92-0.79 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):390(M+H)
+。
【0869】
参考例48:
エチル 5−アミノ−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
エチル (エトキシメチレン)シアノアセタート(CAS#29096-99-9)(3.4 g)のエタノール(50 mL)溶液に、(3,5−ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(CAS#60481-36-9)(3.5 g)および酢酸ナトリウム(1.8 g)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、ろ過した。ろ液を濃縮することにより得られた標題化合物は、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0870】
参考例49:
エチル 5−クロロ−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
亜硝酸アミル(540 mg)および塩化銅(I)(570 mg)のアセトニトリル(12 mL)溶液を65℃で撹拌し、参考例48で製造した化合物(1.0 g)のアセトニトリル(12 mL)溶液を加え、65℃で30分間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(溶離液ヘキサン:酢酸エチル=100:0→91:9)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(187 mg)を得た。
TLC(Rf値):0.61(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
【0871】
参考例50:
エチル 5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
参考例32で製造した混合物の代わりに参考例49で製造した化合物を用いて、参考例33と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC(Rf値):0.43(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
【0872】
実施例33:
1−[4−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−4−ピペリジンアミン
【0873】
【化138】
【0874】
参考例5で製造した化合物の代わりに参考例50で製造した化合物を用い、3,5−ジメチルアニリンの代わりに3,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミンを用いて、参考例6→参考例7→参考例29→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:琥珀色粉末;
TLC(Rf値):0.41(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 7.88-7.81 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.10-2.99 (m, 4H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 3H), 2.44-2.40 (m, 3H), 2.40-2.38 (m, 6H), 1.67 (d, J=11.9Hz, 2H), 1.42-1.25 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):415(M+H)
+。
【0875】
参考例51:
4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピぺリジン−1−イル)−3−(4,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン 1−オキシド
【0876】
【化139】
【0877】
実施例21(1)のBoc体である、tert−ブチル (1−(3−(4,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−4−イル)ピぺリジン−4−イル)カルバメート(200mg)をジクロロメタン(5mL)、アセトニトリル(2mL)、酢酸エチル(2mL)、およびN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)の混合溶媒に溶解させた。反応混合物にメタクロロ過安息香酸(108mg)を加えて、室温で撹拌させた。1時間後、反応混合物にメタクロロ過安息香酸(108mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)を加えて撹拌させた。反応混合物に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて、しばらく撹拌させた。反応混合物に0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル:メタノール=100:0→90:10)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC(Rf値):0.59(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.31 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 7.09 (br. s, 2H), 6.98 (br. s, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.95 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.35 (s, 11H), 1.20-1.03 (m, 2H)。
【0878】
実施例34:
【0879】
【化140】
【0880】
1−[3−(4,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1−オキシド−4−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン
参考例3で製造した化合物の代わりに参考例51で製造した化合物を用い、実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.45分);
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.32 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.99 (br. d, J=13.4Hz, 2H), 2.59-2.42 (m, 9H), 2.39 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.15-0.96 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):442(M+H)
+。
【0881】
参考例52:
tert−ブチル(1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ビニルピリジン−4−イル)ピぺリジン−4−イル)カルバメート
【0882】
【化141】
【0883】
参考例39で製造した化合物の代わりにtert−ブチル(1−(3−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ヨードピリジン−4−イル)ピぺリジン−4−イル)カルバメートを用いて、参考例40と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC(Rf値):0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
【0884】
実施例35(1)−実施例35(3):
参考例40で製造した化合物の代わりに参考例52で製造した化合物を用い、1−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンの代わりに相当するブロモベンゼン誘導体または相当するブロモピリジン誘導体を用いて、参考例41→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0885】
実施例35(1):
【0886】
【化142】
【0887】
3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.3%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.68(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, DIMETHYL SULFOXIDE-d
6):δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.44 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.43-1.24 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):409(M+H)
+。
【0888】
実施例35(2):
【0889】
【化143】
【0890】
5−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ニコチノニトリル
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.4%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 9.03 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.72-2.53 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):410(M+H)
+。
【0891】
実施例35(3):
4−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}−2−ピリジンカルボニトリル
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.2%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.63(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, DIMETHYL SULFOXIDE-d
6):δ 8.78 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (dd, J=1.7, 5.1Hz, 1H), 7.71 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.43-1.24 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):410(M+H)
+。
【0892】
実施例36(1)−実施例36(14):
参考例40で製造した化合物の代わりに相当するビニルピリジン誘導体を用い、1−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンの代わりに相当するブロモベンゼン誘導体または相当するブロモピリジン誘導体を用いて、参考例41→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【0893】
実施例36(1):
5−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ニコチノニトリル
性状:オフホワイト色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.78 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.19 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 6.43-6.34 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.63-2.39 (m, 3H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)
+。
【0894】
実施例36(2):
4−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}−2−ピリジンカルボニトリル
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.71 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (dd, J=1.7, 5.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=16.5Hz, 1H), 6.99 (d, J=16.5Hz, 1H), 6.70-6.54 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.84-2.60 (m, 3H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):430(M+H)
+。
【0895】
実施例36(3):
5−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ニコチノニトリル
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.44分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 9.04 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (t, J=2.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.08-6.83 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):414(M+H)
+。
【0896】
実施例36(4):
4−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}−2−ピリジンカルボニトリル
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.46分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.68 (d, J=5.5Hz, 1 H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.06-6.85 (m, 3H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 3H);
MASS(ESI, Pos.):414(M+H)
+。
【0897】
実施例36(5):
【0898】
【化144】
【0899】
3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル
性状:淡茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.21 (d, J=16.1Hz, 1H),7.05-6.83 (m, 3H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):413(M+H)
+。
【0900】
実施例36(6):
【0901】
【化145】
【0902】
5−[(E)−2−{5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}ビニル]ニコチノニトリル
性状:薄茶色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.47分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.96 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.35 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.04 (d, J=16.5Hz, 1H), 6.66 (dt, J=10.6, 2.3Hz, 1H), 6.62-6.52 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.66 (td, J=11.4, 2.8Hz, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.78 (td, J=12.3, 2.9Hz, 1H), 2.55 (dd, J=11.9, 10.1Hz, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.72-1.44 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):472(M+H)
+。
【0903】
実施例36(7):
3−[(E)−2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}ビニル]ベンゾニトリル
性状:淡黄色アモルファス粉末;
純度(LC-MS/ELSD):98.0%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.26 (d, J=16.3Hz, 2H), 7.03 (d, J=16.3Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 3.84 (dd, J=11.3, 2.4Hz, 1H), 3.66 (td, J=11.5, 2.7Hz, 1H), 3.29 (td, J=9.2, 4.6Hz, 1H), 3.13-2.97 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.73 (td, J=12.2, 3.4Hz, 1H), 2.54-2.37 (m, 5H), 1.61-1.46 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):455(M+H)
+。
【0904】
実施例36(8):
【0905】
【化146】
【0906】
5−[(E)−2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}ビニル]ニコチノニトリル
性状:オフホワイト色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.49分);
TLC(Rf値):0.61(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.96 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.35 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.04 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.86 (d, J=0.7Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.66 (td, J=11.4, 2.7Hz, 1H), 3.27 (td, J=9.4, 4.3Hz, 1H), 3.13-2.97 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 5H), 1.69-1.46 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):456(M+H)
+。
【0907】
実施例36(9):
4−[(E)−2−{5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−[rac−(4aR,8aR)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}ビニル]−2−ピリジンカルボニトリル
性状:黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.51分);
TLC(Rf値):0.50(酢酸エチル:メタノール=19:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.71 (dd, J=5.1, 0.5Hz, 1H), 8.64 (d, J=0.7Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J=16.3Hz, 1H), 6.99 (d, J=16.3Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.85 (dd, J=11.5, 2.2Hz, 1H), 3.66 (td, J=11.3, 2.6Hz, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.74 (td, J=12.4, 2.7Hz, 1H), 2.56-2.38 (m, 5H), 1.68-1.46 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):456(M+H)
+。
【0908】
実施例36(10):
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.53分);
TLC(Rf値):0.62(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.34 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.07-6.82 (m, 4H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)
+。
【0909】
実施例36(11):
1−{3−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.2%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.27(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.22 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.03 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.94-6.73 (m, 3H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)
+。
【0910】
実施例36(12):
1−{3−[(E)−2−(3−クロロフェニル)ビニル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.3%(保持時間:0.56分);
TLC(Rf値):0.25(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53-7.19 (m, 5H), 6.98 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.94-6.73 (m, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.79-2.53 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):422(M+H)
+。
【0911】
実施例36(13):
1−{3−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
性状:薄茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.25(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d
4):δ 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 2H), 7.26 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 7.04-6.82 (m, 3H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.71-2.56 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):406(M+H)
+。
【0912】
実施例36(14):
5−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピぺリジニル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}−3−ピリジノール
性状:黄色アモルファス粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):91.2%(保持時間:0.42分);
TLC(Rf値):0.18(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):401(M+H)
+。
【0913】
実施例37:
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ル−4−イル)メチル {1−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル]−4−ピぺリジニル}カルバメート
【0914】
【化147】
【0915】
実施例21(50)で製造した化合物を0.7mLジメチルホルムアミドに溶解させて0℃で撹拌した。反応混合物に0.5mLジメチルホルムアミド中の(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ル−4−イル)メチル 4−ニトロフェニルカーボネート(81mg)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=75:25→20:80)で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:淡紫色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.73分);
TLC(Rf値):0.20(酢酸エチル);
NMR(300 MHz, DIMETHYL SULFOXIDE-d
6):δ 12.87 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.21-1.02 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):592(M+H)
+。
【0916】
実施例38:
1−{3−[(1E)−2−(3−クロロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−5−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−ピリジニル}−4−ピぺリジンアミン
【0917】
【化148】
【0918】
参考例39で製造した化合物の代わりに相当するヨードピリジン誘導体を用い、3,5−ジメチルフェニルホウ酸の代わりに(E)−2−(2−(3−クロロフェニル)−1−プロペン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、参考例39→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状:茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.44(酢酸エチル:メタノール=20:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.95-6.71 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (d, J=1.1Hz, 3H),1.72-1.62 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):436(M+H)
+。
【0919】
生物学的実施例1:
ヒトSSTR2発現細胞を用いたSSTR2作動活性の評価
[操作]
(1)ヒトSSTR2遺伝子の単離
ヒト脳cDNAは、Ambion(カタログ番号:7962;ロット番号:040200121)から購入した。PCRプライマーである、hSSTR2_F1_XhoI:5’−CACCCTCGAGGACATGGCGGATGAGCCACTCAAT−3’(配列番号1)、およびhSSTR2_R1_EcoRI:5’−CCTTGAATTCGATACTGGTTTGGAGGTCTCCATT−3’(配列番号2)は、GenBank NM_001050の配列に基いて設計した。
【0920】
ヒト脳cDNAを鋳型とし、KOD−plus−(東洋紡)を用いて、PCR反応(95℃で2分→[98℃で10秒、60℃で30秒、68度で90秒]×30回)を行なった。増幅したPCR産物を、1%アガロースゲル電気泳動後、QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて精製し、制限酵素XhoIおよびEcoRIで切断した。切断した断片を、発現ベクター(pIRESneo−Myc)にDNA Ligation Kit Ver.2(Takara)を用いて連結し、大腸菌DH5aに形質転換した。このプラスミドpIRESneo−Myc/hSSTR2を調製し、DNA配列を確認した。
【0921】
(2)CHO−K1細胞の培養
CHO−K1(−)は、Ham’s F−12培地(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(0.1mg/mL)含有)を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、前記培地にジェネティシン(1mg/mL)を添加し、培養した。
【0922】
(3)CHO−K1細胞への形質導入
Lipofectamine 2000(インビトロジェン)を用いて、プラスミドpIRESneo−Myc/hSSTR2をCHO−K1(−)細胞に形質導入した。48時間後、1mg/mLのジェネティシンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞(SSTR2−CHO−K1)を樹立した。
【0923】
(4)SSTR2作動活性の評価
被験化合物のヒトSSTR2作動活性は、フォルスコリン刺激による細胞内サイクリックAMP(cAMP)産生に対する抑制作用を指標として、以下の手順により評価した。0.25mg/mLのジェネティシンを含むHam’s F−12培地(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(0.1mg/mL)含有)に懸濁したSSTR2−CHO−K1細胞を、1ウェルあたり4.0×10
4 cells/0.1mLの密度で96ウェルプレートに播種した。翌日、培地を除去し、0.1mLのウォッシュバッファー[0.1% ウシ血清アルブミン(BSA)、20mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)含有ハンクス平衡塩溶液(HBSS)]で2回洗浄した。アッセイバッファー[500nmol/L 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、0.1% BSA、20mmol/L HEPES含有HBSS]を、1ウェルあたり0.06mL添加し、5%二酸化炭素、37℃の条件下で15分間インキュベーションした。続いて、終濃度の2倍濃度の被験化合物と0.02mmol/Lのフォルスコリンとを含有するアッセイバッファーを、1ウェルあたり0.06mL添加し、5%二酸化炭素、37℃の条件下で30分間インキュベーションした。その後、cAMP−Screen(登録商標)キット(アプライドバイオシステムズ社製)に付属のAssay/Lysis bufferを、1ウェルあたり0.12mL添加し、5%二酸化炭素、37℃の条件下で30分間インキュベーションした。サンプル中のcAMP濃度は、キットに付属の説明書に従い、ELISA法にて測定した。ヒトSSTR2に対するアゴニスト作用の50%有効濃度(EC
50値)は、フォルスコリン刺激によるcAMP産生に対する抑制作用の反応率(%)を、1000nmol/Lのオクトレオチドの反応率を100%として各サンプル毎に求め、被験化合物の常用対数濃度を独立変数、対応する濃度の反応率を従属変数として非線形回帰分析により算出した。
【0924】
[結果]
本発明化合物は、強力なSSTR2作動活性を示した。例えば、実施例5(1)で製造した化合物は0.03nmol/L、実施例2(20)で製造した化合物は0.006nmol/L、実施例26(24)で製造した化合物は0.049nmol/L、実施例36(5)で製造した化合物は0.016nmol/L、実施例36(8)で製造した化合物は0.034nmol/LのEC50値を示した。また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドのEC50値は0.24nmol/L、国際公開第2008/051272号パンフレットに記載の下記式(M):
【0925】
【化149】
【0926】
で示される化合物は0.06nmol/LのEC50値を示した。
【0927】
生物学的実施例2:
ラットを用いた成長ホルモン(GH)分泌抑制作用の評価
[操作(A):被験化合物30分前投与]
ラット(7週齢雄性Crl:CD(SD)IGSラット(日本チャールス・リバー株式会社))に媒体(蒸留水(大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場))もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、27分後に50mg/kgのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル、共立製薬株式会社)を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与3分後、0.01mg/kgの成長ホルモン放出ホルモン(GHRH、Bachem)を尾静脈より投与し、GH分泌を惹起した。血中GH濃度を測定するため、GHRH投与5分後に頚静脈から0.2mLの血液を採取した。採取した血液を4℃、13,000×gで5分間遠心分離して血漿を得た。血中GH濃度は、Rat/Mouse Growth Hormone ELISA(Millipore)を用い、キットの手順書に従って測定した。GH分泌の抑制率(%)は、得られた血中GH濃度の値を用いて、数式{[GH分泌の抑制率(%)]=([媒体投与群の血中GH濃度]−[被験化合物投与群の血中GH濃度])/[媒体投与群の血中GH濃度]×100}により求めた。なお、式中の媒体投与群とは、媒体を投与した動物群を指し、被験化合物投与群とは、媒体に溶解した被験化合物を投与した動物群を指す。
【0928】
[操作(B):被験化合物8時間前投与]
ラット(7週齢雄性Crl:CD(SD)IGSラット(日本チャールス・リバー株式会社))に媒体(蒸留水(大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場))もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、7時間57分後に50mg/kgのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル、共立製薬株式会社)を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与3分後、0.01mg/kgの成長ホルモン放出ホルモン(GHRH、Bachem)を尾静脈より投与し、GH分泌を惹起した。その後の実験手順は上記の[操作(A)]と同様である。
【0929】
[結果]
本発明化合物は、強力なGH分泌抑制作用を示した。例えば、実施例5(1)で製造した化合物は10mg/kgの投与量で92%(操作(A))、実施例2(20)で製造した化合物は3mg/kgの投与量で97%(操作(A))、実施例26(15)で製造した化合物は3mg/kgの投与量で92%(操作(B))、実施例26(24)で製造した化合物は1mg/kgの投与量で91%(操作(B))、実施例36(5)で製造した化合物は1mg/kgの投与量で92%(操作(B))、実施例36(8)で製造した化合物は1mg/kgの投与量で83%(操作(B))のGH分泌抑制率を示した。また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは0.003mg/kgの投与量(ただし、皮下投与による)で98%(操作(A))のGH分泌抑制率を示した。
【0930】
生物学的実施例3:
ラットを用いた胃酸分泌抑制作用の評価
[操作]
評価前日より一晩絶食し、評価2時間前より絶水させたラット(7週齢雄性Crl:CD(SD)IGSラット(日本チャールス・リバー株式会社))をイソフルラン麻酔下で開腹して、胃の幽門部を糸で結紮した。開腹部を閉じた後、ただちに媒体(生理食塩水(大塚生食注、株式会社大塚製薬工場))もしくは媒体に溶解した被験化合物を皮下投与し、麻酔から回復させた。幽門部結紮後2時間の時点で再度イソフルラン麻酔下で開腹し、胃の噴門部を鉗子で閉じた後、放血致死させた。胃の内容物を500×gで15分間遠心分離し、上清を胃液として回収した後、体重当たりの値として胃液量(mL/100g BW)を求めた。また、胃液中の酸濃度(mmol/mL)をCOM−1600ST自動滴定装置(日立ハイテク(平沼産業))を用いた逆滴定により測定した。胃液量および酸濃度の積を胃酸分泌量(mmol/100g BW)として、胃酸分泌の抑制率(%)を数式{[胃酸分泌の抑制率(%)]=([媒体投与群の胃酸分泌量]−[被験化合物投与群の胃酸分泌量])/[媒体投与群の胃酸分泌量]×100}により求めた。
【0931】
[結果]
本発明化合物は、強力な胃酸分泌抑制作用を示した。例えば、実施例5(1)で製造した化合物は3mg/kgの投与量で89%、実施例2(20)で製造した化合物は0.3mg/kgの投与量で89%の胃酸分泌抑制率を示した。また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは0.03mg/kgの投与量で85%、前記の式(M)で示される化合物は10mg/kgの投与量で74%の胃酸分泌抑制率を示した。
【0932】
生物学的実施例4:
培養ヒト肝細胞を用いた細胞毒性の評価
[操作]
付着可能な凍結ヒト肝細胞を解凍し、ロンザ(Lonza)社より入手した肝細胞培養液(HCM)に懸濁後、コラーゲンコートした96ウェルプレートに播種した。培養器(5%二酸化炭素、95%空気、37℃)中で一晩培養した肝細胞は、その培養液を被験化合物を0、12.5、25、50、100、200、または400(×10
−6mol/L)の濃度で含むものと交換した後、さらに24時間の培養に付した。細胞毒性は、細胞中のATP濃度を測定することにより評価した。具体的には、プロメガ(Promega)社のPromega Celltiter−Glo luminescent assay kitを用い、キット付属のアッセイバッファーにより細胞を溶解し、細胞から放出されたATPの濃度をルシフェリン−ルシフェラーゼ酵素活性による発光を指標に測定した。発光はモレキュラー・デバイス(Molecular device)社のSpectraMax plate readerにて測定した。被験化合物の細胞毒性の程度は、発光を50%抑制する化合物濃度(IC50)で表した。
【0933】
[結果]
本発明化合物は、培養ヒト肝細胞に対して低毒性であった。例えば、実施例5(1)で製造した化合物は0.045mmol/L、実施例2(20)で製造した化合物は0.040mmol/L、実施例26(24)で製造した化合物は0.035mmol/L、実施例36(5)で製造した化合物は0.019mmol/L、実施例36(8)で製造した化合物は0.069mmol/LのIC50値を示した。また、本評価系によれば、前記の式(M)で示される化合物は0.013mmol/LのIC50値を示した。それぞれの値と、生物学的実施例1に記載のSSTR2作動活性のEC50値との比を算出すると、実施例5(1)で製造した化合物は150万倍、実施例2(20)で製造した化合物は約667万倍、実施例26(24)で製造した化合物は約71万倍、実施例36(5)で製造した化合物は約119万倍、実施例36(8)で製造した化合物は約203万倍となり、活性と毒性の乖離に優れた化合物であることがわかった。
【0934】
製剤例1:
4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド 5mg含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に5mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド:50g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤):20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤):10g
・微結晶セルロース:920g
【0935】
製剤例2:
4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド 20mg含有注射剤
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mLずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・4−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]−N,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド:200g
・マンニトール:20g
・蒸留水:50L