特許 6303199 薬物送達のためのポリエステルアミドコポリマーを含む繊維

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6303199

(24)【登録日】2018年3月16日

(45)【発行日】2018年4月4日

(54)【発明の名称】薬物送達のためのポリエステルアミドコポリマーを含む繊維

(51)【国際特許分類】

   D01F 6/82 20060101AFI20180326BHJP

   C08G 69/44 20060101ALI20180326BHJP

   A61K 47/34 20170101ALN20180326BHJP

   A61K 9/00 20060101ALN20180326BHJP

   A61P 27/02 20060101ALN20180326BHJP

【ＦＩ】

   D01F6/82ZBP

   C08G69/44

   !A61K47/34

   !A61K9/00

   !A61P27/02

【請求項の数】14

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2015-538442(P2015-538442)

(86)(22)【出願日】2013年10月24日

(65)【公表番号】特表2016-502608(P2016-502608A)

(43)【公表日】2016年1月28日

(86)【国際出願番号】EP2013072274

(87)【国際公開番号】WO2014064196

(87)【国際公開日】20140501

【審査請求日】2016年9月21日

(31)【優先権主張番号】12189803.5

(32)【優先日】2012年10月24日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/717,806

(32)【優先日】2012年10月24日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13166874.1

(32)【優先日】2013年5月7日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503220392

【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(72)【発明者】

【氏名】ギッリッセン‐ファン デル ハイト， ミリアン ヘンドリカ ヤコバ

(72)【発明者】

【氏名】シエス， イェンス クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】ミホフ， ジョージ

【審査官】 清水 晋治

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５２０１１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４５５１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１８６６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５０８９６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／００７７２７２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５１８２８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０１３４３３２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０４５４４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５０７６００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０２／０１８４７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／５１８６６６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｄ０１Ｆ １／００−６／９６

９／００−９／０４

Ｄ０１Ｄ １／００−１３／０２

Ｄ０４Ｈ １／００−１８／０４

Ｃ０８Ｇ ６９／００−６９／５０

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

４７／００−４７／６９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造式（ＩＶ）

【化1】

による生分解性ポリ（エステルアミド）ランダムコポリマー（ＰＥＡ）を含む繊維であって、
式（ＩＶ）中、
ｍ＋ｐは０．９〜０．１であり、かつｑは０．１〜０．９であり、
ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ただしｍまたはｐは０であることができ、
ｎは５〜３００であり、
ｍ単位、ｐ単位、ａ単位およびｂ単位は、それぞれランダムに分布し、
Ｒ_１は独立して、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンまたは（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレンおよびその組み合わせからなる群から選択され、
単一主鎖単位ｍまたはｐにおけるＲ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＨ_２）ＳＨ、−（ＣＨ_２）_２Ｓ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_３^＋、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ_２^＋）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_４−、Ｐｈ−ＣＨ_２−、ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２−、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_２−、ＮＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−からなる群から選択され、
Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレン、アルキレンオキシまたはオリゴエチレングリコールからなる群から選択され、
Ｒ_６は、以下の構造式（ＩＩＩ）

【化2】

の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、シクロアルキル断片、芳香族断片または複素環式断片から選択され、
Ｒ_７は、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり、
ただしａは少なくとも０．０５であり、ｂは少なくとも０．０５であり、かつａ＋ｂ＝１である、繊維。

【請求項2】

ａが少なくとも０．５である、請求項１に記載の繊維。

【請求項3】

ａが少なくとも０．７５である、請求項１に記載の繊維。

【請求項4】

ｐ＝０およびｍ＋ｑ＝１であり、ｍ＝０．７５であり、ａは０．５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、
Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_８−であり、Ｒ_３は（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５はヘキシルであり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−である、請求項１に記載の繊維。

【請求項5】

ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ｑ＝０．２５であり、ｐ＝０．４５であり、かつｍ＝０．３であり、ａは０．５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、
Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_８−であり、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５は（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり、
Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される、請求項１に記載の繊維。

【請求項6】

ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ｑ＝０．２５であり、ｐ＝０．４５であり、かつｍ＝０．３であり、
ａは０．７５であり、ａ＋ｂ＝１であり、
Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_８−であり、Ｒ_４は（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり、
Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される、請求項１に記載の繊維。

【請求項7】

ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ｑ＝０．１であり、ｐ＝０．３０であり、かつｍ＝０．６であり、
ａ＝０．５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、
Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ_５は（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、
Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、シクロアルキル断片、芳香族断片または複素環式断片から選択される、請求項１に記載の繊維。

【請求項8】

範囲５０〜１０００μｍの平均直径を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の繊維。

【請求項9】

生理活性物質を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の繊維。

【請求項10】

薬物として使用される、請求項９に記載の繊維。

【請求項11】

溶融押出し成形による、請求項１〜９のいずれか一項に記載の繊維を製造する方法。

【請求項12】

射出成形による、請求項１〜９のいずれか一項に記載の繊維を製造する方法。

【請求項13】

前記生理活性物質がプロスタグランジンである、請求項９に記載の繊維。

【請求項14】

ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）とグリコール酸のコポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（オキサ−エステル）、ポリ（オキサ−アミド）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（炭酸プロピレン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（チロシン誘導カーボネート）、ポリ（チロシン誘導アリーレート）、ポリ（チロシン誘導イミノカーボネート）、またはその組み合わせをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の繊維。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

本発明は、ポリエステルアミドコポリマーを含む繊維に関する。本発明は、医療用途において使用される、特に生理活性物質の送達に使用される繊維にも関する。

【0002】

生分解性ポリエステルアミドは当技術分野で公知であり、特にα−アミノ酸−ジオール−ジエステルベースのポリエステルアミド（ＰＥＡ）が、Ｇ．Ｔｓｉｔｌａｎａｄｚｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ．（２００４）１５：１−２４から知られている。これらのポリエステルアミドは、様々な物理的性質および機械的性質ならびに生分解性プロファイルを提供し、その合成中に構成単位の３つの要素：天然アミノ酸、したがって疎水性α−アミノ酸、非毒性脂肪酸ジオールおよび脂肪族ジカルボン酸を変化させることにより、その物理的性質および機械的性質ならびに生分解性プロファイルを調節することができる。

【0003】

国際公開第２００２／１８４７７号パンフレットでは具体的には、ＰＥＡ−Ｉとさらに呼ばれる、式Ｉ

【化1】

（式中、ｍは０．１〜０．９で異なり；ｐは０．９〜０．１で異なり；ｎは５０〜約１５０で異なり；
− Ｒ_１はそれぞれ独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキレンであり；
− Ｒ_２はそれぞれ独立して、水素または（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ_６）アルキルであり；
− Ｒ_３はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、または（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
− Ｒ_４はそれぞれ独立して、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンである）
のα−アミノ酸−ジオール−ジエステルベースのポリエステルアミド（ＰＥＡ）コポリマーが言及されている。ＰＥＡ−Ｉは、脂肪族ジカルボン酸およびＬ−リジンに基づくｐ単位と共重合される、α−アミノ酸、ジオールおよび脂肪族ジカルボン酸に基づくｍ単位を含むランダムコポリマーである。

【0004】

国際公開第２００７０３５９３８号パンフレットには、ビス−（ａアミノ酸）ベースのジオール−ジエステル内に少なくとも２つの直鎖状飽和または不飽和脂肪族ジオール残基を含む、式ＩＩによる他の種類のランダムＰＥＡコポリマーが開示されている。

【化2】

式中、
− ｍは０．０１〜０．９９であり；ｐは０．９９〜０．０１であり；ｑは０．９９〜０．０１であり；かつｎは５〜１００であり；
− Ｒ_１は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレン、−（Ｒ_９−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_９）−、−ＣＨＲ_１１−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１２−ＣＯＯＣＲ_１１−およびその組み合わせからなる群から独立して選択されることができ；
− 単一コモノマーｍまたはｐにおけるＲ_３およびＲ_４はそれぞれ、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）ＳＨ、−（ＣＨ_２）_２Ｓ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_３＋、−−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ_２＋）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−− −ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_４−、Ｐｈ−ＣＨ_２−、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｃ−、ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ_２−からなる群から独立して選択されることができる。
− Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレン、アルキルオキシまたはオリゴエチレングリコールからなる群から選択されることができ；
− Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）

【化3】

の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片；１，４−シクロヘキサンジオール誘導体などのシクロアルキル断片、芳香族断片または複素環式断片、例えばヘキソース誘導断片から選択されることができる。
− Ｒ_７は、水素、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは保護基、例えばベンジルまたは生理活性物質であることができ；
− Ｒ_８は独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニルであることができ；
− Ｒ_９またはＲ_１０は独立して、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_１２アルケニレンから選択されることができる。
− Ｒ_１１またはＲ_１２は独立して、Ｈ、メチル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_１２アルケニレンから選択されることができる。

【0005】

式（ＩＩ）のランダムポリエステルアミドコポリマーにおいて、ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ｑ＝０．２５であり、ｐ＝０．４５であり、ただしＲ_１は−（ＣＨ_２）_８であり；主鎖単位ｍおよびｐにおけるＲ_３およびＲ_４はロイシンであり、− Ｒ_５はヘキサンであり、Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片であり；Ｒ_７はベンジル基であり、Ｒ_８は−（ＣＨ２）４−である場合には、このポリエステルアミドはさらに、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚと呼ばれる。Ｒ_７がＨである場合には、このポリエステルアミドはさらに、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈと呼ばれる。ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ｑ＝０．２５であり、ｐ＝０．７５であり、かつｍ＝０であり、ただしＲ_１は−（ＣＨ_２）_４であり；Ｒ_３は（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４であり；かつＲ_６が、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される場合には、このポリエステルアミドはさらに、ＰＥＡ−ＩＶ−Ｂｚと呼ばれ、Ｒ_７がＨである場合には、ポリエステルアミドはさらに、ＰＥＡ−ＩＶ−Ｈと呼ばれる。

【0006】

ポリエステルアミドは、長時間にわたって特異的かつ一定である制御放出速度にてポリマー中に分散された生理活性物質の生体内放出を促進する。酵素によりＰＥＡポリマーが生体内で分解し、実質的に非炎症性である分解生成物の中でも天然α−アミノ酸が生成されることがさらに開示されている。

【0007】

しかしながら、一部の医療分野では、酵素の代わりに加水分解により分解するポリマー、およびそのポリマーを含む繊維などの薬物送達形態が必要とされている。例えば、眼内への薬物の送達が特に問題である、眼科学においてこれが必要とされている。眼球は２つの房；眼球の前方である前部セグメント、および眼球の後方である後部セグメントに分かれている。眼球の後方の硝子体において、例えば、酵素分解性ポリエステルアミドをベースとする繊維またはロッドが分解しないように、または非常に遅く分解するように、酵素は少ししか存在しないか、または全く存在しない。これら２つの事象のいずれも、繊維の分解性を生体内で損ない、かつ医療用途用の生分解性薬物溶離システムとしての繊維をそれぞれ損なうであろう。

【0008】

したがって、当技術分野において、持続的な期間にわたって生理活性物質の連続的な送達を提供する、生分解性ポリエステルアミドを含む送達システムとしての繊維が依然として必要とされている。

【0009】

したがって、本発明の目的は、繊維の分解に伴う上記の欠点を取り除く生分解性ポリエステルアミドコポリマーを含む繊維を提供することである。

【0010】

本発明の目的は、構造式（ＩＶ）

【化4】

による生分解性ポリ（エステルアミド）コポリマー（ＰＥＡ）を含む繊維を提供することによって達成され、
式中、
− ｍ＋ｐは０．９〜０．１で異なり、かつｑは０．１〜０．９で異なり、
− ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ただしｍまたはｐは０であることができ、
− ｎは約５〜約３００であり；
− Ｒ_１は独立して、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレン、−（Ｒ_９−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_９）−、−ＣＨＲ_１１−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１２−ＣＯＯＣＲ_１１−およびその組み合わせからなる群から選択され；
− 単一主鎖単位ｍまたはｐにおけるＲ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）ＳＨ、−（ＣＨ_２）_２Ｓ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_３＋、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ_２＋）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_４−、Ｐｈ−ＣＨ_２−、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｃ−、ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ_２−からなる群から選択され；
− Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレン、アルキルオキシまたはオリゴエチレングリコールからなる群から選択され、
− Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）

【化5】

の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片；１，４−シクロヘキサンジオール誘導体などのシクロアルキル断片、芳香族断片または複素環式断片、例えばヘキソース誘導断片から選択される。
− Ｒ_７は、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
− Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり；
− Ｒ_９またはＲ_１０は独立して、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_１２アルケニレンから選択される。
− Ｒ_１１またはＲ_１２は独立して、Ｈ、メチル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_１２アルケニレンから選択され、だたしａは少なくとも０．０５であり、ｂは少なくとも０．０５であり、かつａ＋ｂ＝１である。

【0011】

意外なことに、Ｌ−リジン−ＨとＬ−リジン−ベンジルの両方が存在する、式（ＩＶ）の生分解性ポリエステルアミドを含む繊維（以降、ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚと呼ばれる）は、放出および分解に関して意外な特性を提供することが見出された。ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚコポリマーを含む繊維は生理活性物質の徐放性を提供し、表面侵食により特定の種類の酵素の存在下でのみ分解する、先行技術で公知のＰＥＡポリマーと対照的に、バルク浸食メカニズムを介して生理学的条件にて加水分解的に分解することが見出されている。

【0012】

本発明によるＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚコポリマーを含む繊維の分解特性は、上記で挙げられるＰＥＡ−Ｉ、ＰＥＡ−ＩＩＩ、ＰＥＡ−ＩＶまたはポリエステル、例えばポリ−ラクチド−グリコリドコポリマー（ＰＬＧＡ）またはポリラクチド（ＰＬＬＡ）などの先行技術ポリマーの分解特性と顕著に異なる。ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚコポリマーを含む繊維は主に、バルク浸食メカニズムを介して加水分解的に分解すると思われるのに対して、公知のＰＥＡは主に、酵素分解プロセスを介して、かつ表面浸食メカニズムを介して分解することが見出されている。

【0013】

例えばＰＬＧＡおよびＰＬＬＡ繊維の分解における更なる不利点は、繊維から放出される生理活性物質の安定性に影響を及ぼし、炎症反応のトリガーとなり得ることから、望ましくない、ｐＨの低下を生じることが多いという事実である。ＰＬＧＡ繊維の分解中に、高度に酸性の分解生成物が形成され、その結果ｐＨが低下することはよく知られている。対照的に、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ繊維のｐＨは、類似の条件下で変化しない。リジン不含カルボン酸基および分解中に生成される酸性種は、ポリエステルアミド鎖に沿って結合切断を触媒するが、最適な生理学的条件を損なわない適切なバランスにあると思われる。実験から、ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚの繊維が著しいｐＨ低下を示さないことが判明した。

【0014】

上記の知見から、式ＩＶのポリエステルアミド（Ｌ−リジン−ＨとＬ−リジン−ベンジルの両方が特定の比で存在する）を含む繊維は驚くべき特性を提供し、薬物送達における繊維またはロッドの必要性に対してより良く応えることが確認される。

【0015】

本発明の以下の実施形態において、式（ＩＶ）中のｎは好ましくは、５０〜２００で異なり、ａは少なくとも０．１５、さらに好ましくは少なくとも０．５、最も好ましくは０．７５、またさらに好ましくは少なくとも０．８であり得る。

【0016】

一実施形態において、式（ＩＶ）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーを含む繊維は、ｐ＝０かつｍ＋ｑ＝１を含み、ただしｍ＝０．７５であり、ａ＝０．５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１は（ＣＨ_２）_８であり、Ｒ_３は−（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５はヘキシルであり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−である。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈと呼ばれる。

【0017】

本発明の他の好ましい実施形態において、式（ＩＶ）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーを含む繊維は、ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５およびｍ＝０．３を含み、ただしａは０．５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、ただしＲ_１は−（ＣＨ_２）_８であり；Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、−（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択され；Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４である。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈと呼ばれる。

【0018】

本発明の更なる好ましい実施形態において、式（ＩＶ）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーを含む繊維は、ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５およびｍ＝０．３を含み、ただしａは０．７５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_８であり；Ｒ_４は（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈと呼ばれる。

【0019】

本発明の更なる好ましい実施形態において、式（ＩＶ）による生分解性ポリ（エステルアミド）コポリマーを含む繊維は、ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．１、ｐ＝０．３０およびｍ＝０．６を含み、ただしａは０．５であり、かつａ＋ｂ＝１である。Ｒ_１は、−（ＣＨ_２）_４であり；Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−ＩＩ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈと呼ばれる。

【0020】

本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の一価直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。

【0021】

本明細書で使用される、「アルキレン」という用語は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−等の二価分岐状または未分岐炭化水素鎖を意味する。

【0022】

本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、主鎖または側鎖において少なくとも１つの不飽和結合を含有する一価直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。

【0023】

本明細書で使用される、「アルケニレン」とは、主鎖または側鎖において少なくとも１つの不飽和結合を含有する二価分岐状または未分岐炭化水素鎖を意味するための、本明細書における構造式を意味する。

【0024】

本明細書で使用される、「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。

【0025】

「アリール」という用語は、その少なくとも１つの環が芳香族である、約９〜１０個の環原子を有するフェニルラジカルまたはオルト縮合二環式炭素環式ラジカルを意味するために、本明細書における構造式を参照して使用される。アリールの例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびニトロフェニルが挙げられる。

【0026】

生分解性」という用語は、生体内環境または代表的な生体外に曝露された場合に完全にまたは実質的に分解または腐食されることができる材料を意味する。例えば、対象内において加水分解、酵素分解、酸化、代謝プロセス、バルク浸食または表面浸食等によって徐々に、破壊、再吸収、吸収かつ／または除去されることができる場合に、ポリマーは分解または腐食され得る。「生体吸収性」および「生分解性」という用語は、本出願において区別なく使用される。

【0027】

本明細書で使用される、「ランダムコポリマー」という用語は、ランダム分布における式（ＩＶ）のポリエステルアミドのｍ、ｐおよびｑ単位の分布を意味する。

【0028】

本明細書で使用される、繊維とは、ロッドまたはワイヤーも含む。

【0029】

式（ＩＶ）によるポリエステルアミドコポリマーで使用されるα−アミノ酸の少なくとも１つは、天然α−アミノ酸である。例えば、Ｒ３またはＲ４がベンジルである場合、合成で使用される天然α−アミノ酸はＬ−フェニルアラニンである。Ｒ_３またはＲ_４が−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である代替方法において、そのコポリマーは、天然アミノ酸、ロイシンを含有する。本明細書に記載の２つのコモノマーの変形形態内でＲ_３およびＲ_４を独立して変化させることによって、他の天然α−アミノ酸、例えばグリシン（Ｒ_３またはＲ_４がＨである場合）、アラニン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ_３である場合）、バリン（Ｒ_３またはＲ_４が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である場合）、イソロイシン（Ｒ_３またはＲ_４が−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３である場合）、フェニルアラニン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５である場合）、リジン（Ｒ_３またはＲ_４が（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２である場合）；またはメチオニン（Ｒ_３またはＲ_４が−（ＣＨ_２）_２Ｓ（ＣＨ_３）である場合）、およびその混合物も使用することができる。

【0030】

式（ＩＶ）のポリエステルアミドコポリマーは好ましくは、１５，０００〜２００，０００ダルトンの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。本明細書に記載のポリエステルアミドコポリマーは、様々な分子量および主鎖におけるｍ、ｐ、およびｑ単位の様々な相対比率で製造することができる。特別な使用に適した分子量は、当業者によって容易に決定される。適切なＭｎは、およそ約１５，０００〜約１００，０００ダルトン、例えば約３０，０００〜約８０，０００または約３５，０００〜約７５，０００である。Ｍｎは、標準物質としてポリスチレンを使用して、ＴＨＦ中のＧＰＣによって測定される。

【0031】

ポリエステルアミドの基本重合プロセスは、Ｇ．Ｔｓｉｔｌａｎａｄｚｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ．（２００４）１５：１−２４に記載のプロセスに基づくが、異なる構成単位および活性化基が使用された。

【0032】

式（ＩＶ）のポリエステルアミドは、例えばスキーム１に示されるように；ｐ−トルエンスルホン酸ジアミン塩（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）を活性化二酸（Ｙ１）と溶液重縮合することによって合成される。一般に、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドが溶媒として使用される。一般に、塩基としてトリエチルアミドが添加され、絶えず撹拌しながら、６０℃の不活性雰囲気下で２４〜７２時間反応が行われる。続いて、水での沈殿、続いて有機沈殿および濾過によって、得られた反応混合物を精製する。減圧下で乾燥させることによって、ポリエステルアミドが形成される。

【化6】

【0033】

一般に、繊維の平均直径は５０〜１０００マイクロメーターである。好ましい平均直径は、使用目的に応じて異なる。例えば、注射可能な薬物送達システム、特に眼球薬物送達システムとして、その繊維を使用することを意図する場合には、平均直径５０〜５００μｍが望ましてもよく、さらに好ましくは平均直径１００〜３００μｍが望ましくてもよい。

【0034】

本発明の繊維は、生理活性物質の送達システムとしても使用され得るが、診断補助剤または造影剤の送達にも使用され得る。

【0035】

本発明による繊維は、１種または複数種の生理活性物質を含み得る。生理活性物質は、繊維内に多かれ少なかれ均一に分散され得る。

【0036】

特に、生理活性物質は、栄養素、薬剤、小分子薬、タンパク質、ペプチド、ワクチン、遺伝物質（ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、プラスミド、ＤＮＡおよびＲＮＡなど）、診断剤、および造影剤の群から選択され得る。生理活性薬理学的成分（ＡＰＩ）などの生理活性物質は、使用目的に応じてあらゆる種類の活性を表し得る。

【0037】

生理活性物質は、生物学的応答を刺激または抑制することができてもよい。生理活性物質は例えば、成長因子（ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＭＣＰ−１、ＰＩＧＦ、抗生物質（例えば、Ｂ−ラクタム、クロラムフェニコールなどのペニシリン抗生物質）、抗炎症性化合物、抗血栓性化合物、抗跛行薬、抗不整脈薬、抗アテローム硬化性薬、抗ヒスタミン薬、抗癌剤、血管作用薬、点眼薬、アミノ酸、ビタミン、ホルモン、神経伝達物質、神経ホルモン、酵素、シグナル伝達分子および向精神薬から選択され得る。

【0038】

生理活性物質は、増殖抑制性または抗炎症性を有するか、または抗腫瘍性、抗血小板性、抗凝固性、抗線維素溶解性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗菌性、抗アレルギー性、または抗酸化性などの他の特性を有し得る。増殖抑制剤の例としては、ラパマイシンおよびその機能性または構造誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、およびその機能性または構造誘導体、パクリタキセルおよびその機能性または構造誘導体が挙げられる。ラパマイシン誘導体の例としては、ＡＢＴ−５７８、４０−０−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−０−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。パクリタキセル誘導体の例としては、ドセタキセルが挙げられる。抗腫瘍薬および／または抗有糸分裂薬の例としては、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＡＮＤ Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ ＮＪ．からのアドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標））、およびマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が挙げられる。かかる抗血小板薬、抗凝固薬、抗線維素溶解薬、およびアンチトロンビンの例としては、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質Ｈｂ／ｎｉａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、例えばアンギオマックス（Ａｎｇｉｏｍａｘ）（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）、カルシウムチャネルブロッカー（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低下薬，Ｍｅｒｃｋ ＡＮＤ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的な抗体など）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼミメティック、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−ｌ−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、食事性サプリメント、例えば種々のビタミン、およびその組み合わせが挙げられる。抗炎症剤の例としては、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤が挙げられ、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、コルチコステロイドまたはその組み合わせが挙げられる。かかる細胞分裂阻害物質の例としては、アンギオペプチン、アンギオテンシン転化酵素阻害剤、例えばカプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ ＡＮＤ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー剤の一例はペミロラストカリウムである。適切であり得る他の治療物質または治療薬としては、α−インターフェロン、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、および遺伝子操作された上皮細胞が挙げられる。

【0039】

具体的な生理活性物質の更なる例は、神経作用薬（アンフェタミン、メチルフェニデート）、α１アドレナリン受容体アンタゴニスト（プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、ケテセリン、ウラピジル）、α２ブロッカー（アルギニン、ニトログリセリン）、降圧薬（クロニジン、メチルドパ、モキソニジン、ヒドララジンミノキシジル）、ブラジキニン、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ベナゼプリル、カプトプリル、シラゼプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル）、アンギオテンシン−１ブロッカー（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン）、エンドペプチダーゼ（オマパトリラート）、β２アゴニスト（アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモドール、メトプロロール、ネビボロール、ベタキソロール）、β２ブロッカー（カルベジロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール）、利尿剤（クロルタリドン、クロロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、アミロリド、トリアムテレン）、カルシウムチャネルブロッカー（アムロジピン、バルニジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェドジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパミル）、抗不整脈薬（アミオダロン、ソラトール、ジクロフェナク、フレカイニド）またはシプロフロキサシン、ラタノプロスト、フルクロキサシリン、ラパマイシンおよび類似体およびリムス（ｌｉｍｕｓ）誘導体、パクリタキセル、タキソール、シクロスポリン、ヘパリン、コルチコステロイド（トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド）、血管新生阻害剤（ｉＲＮＡ、ＶＥＧＦアンタゴニスト：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ））、成長因子、ジンクフィンガー転写因子、トリクロサン、インスリン、サルブタモール、エストロゲン、ノルカンタリジン、ミクロリジル類似体、プロスタグランジン、スタチン、コンドロイチナーゼ、ジケトピペラジン、大環状化合物、ニューレグリン、オステオポンチン、アルカロイド、免疫抑制剤、抗体、アビジン、ビオチン、クロナゼパムである。上記の物質は、そのプロドラッグまたは併用薬の形で使用することもできる。上記の物質は、そのプロドラッグおよび／または代謝産物のプロドラッグも含む。上記の物質は一例として列挙されており、限定的であることを意味するものではない。

【0040】

本発明に従って、生理活性物質が存在する場合、繊維における１種または複数種の生理活性物質の濃度は、治療される医学的適応症の治療域によって、ならびに投与方法によって決定される。繊維における１種または複数種の生理活性物質の濃度は、繊維の全重量に対して少なくとも１重量％、特に少なくとも５重量％、さらに特に少なくとも１０重量％であり得る。この濃度は所望の場合には、９０重量％まで、７０重量％まで、５０重量％まで、または３０重量％までであってもよい。

【0041】

式ＩＶによって表される生分解性ポリエステルアミドに加えて、本発明の繊維はさらに、生体適合性ポリマーの群から選択される１種または複数種の他のポリマーを含み得る。

【0042】

生体適合性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）とグリコール酸のコポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（オキサ−エステル）、ポリ（オキサ−アミド）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（炭酸プロピレン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（チロシン誘導カーボネート）、ポリ（チロシン誘導アリーレート）、ポリ（チロシン誘導イミノカーボネート）、これらのポリマーとポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのコポリマー、またはその組み合わせである。

【0043】

好ましくは、押出し成形プロセスによって、例えば生分解性ポリマーおよび最終的な更なる化合物がＲｅｔｓｃｈ凍結粉砕機を使用してホモジナイズされる、溶融押出し成形によって、繊維が製造される。次いで、バレルサイズ５ｃｃを有し、かつミクロ繊維紡糸デバイスに連結されている二軸スクリューを有する、予熱されたＤＳＭ Ｘｐｌｏｒｅミクロ押出機内に、得られた粉末を充填する。生分解性ポリマーは好ましくは、範囲１００〜２５０μｍの直径を有する繊維に延伸される前に、１２０Ｃ〜１４０℃での滞留時間５〜１０分を有する。押出し成形は通常、プロセス中のポリマーの酸化的分解を極力抑えるために、不活性雰囲気下で行われる。続いて、張力下にて室温で冷却される。次いで、得られた繊維は好ましくは、例えば４ｍｍ片に切断され、ガンマ放射線によって滅菌され得る。

【0044】

押出し成形により得ることができる、本発明による繊維は、水性環境に曝露すると形が変わり、その長さが著しく短くなり、直径が増加する。繊維の総体積は保存される。繊維の長さは一般に、２分の１〜２０分の１に短くなる。

【0045】

その代わりとして、本発明の繊維は、射出成形によって製造することもできる。このプロセスにおいて、温度５０〜２００℃、好ましくは１００〜２００℃の温度で射出成形機で繊維が形成され、直径およそ２００μｍの繊維が形成される。次いで、開く前に金型を室温に冷却し、繊維を取り出す。そのように得られた繊維が水性環境に曝露された場合に形が変化せず、その長さおよび直径が良好に保存されることが、この加工方法に必須である。

【0046】

繊維に１種または複数種の生理活性物質がローディングされる場合には、ローディングは、生理活性物質の存在下にて繊維を形成することによって、またはその後に達成され得る。多量の生理活性物質を有する繊維を得るために、生理活性物質の存在下で繊維を製造することが一般に好ましい。特に生理活性物質が影響を受けやすい場合には、繊維を形成した後に繊維にローディングすることが好ましい。これは、繊維を生理活性物質と接触させて、生理活性物質を繊維内に拡散させ、かつ／またはその表面に付着／吸着させることによって達成することができる。

【0047】

本発明に従って、満足なカプセル化効率（つまり、使用される作用薬の量で割られた、繊維における生理活性物質の量）を有する、１種または複数種の生理活性物質を有する繊維を提供することが可能である。ローディング条件に応じて、少なくとも２０％の効率、少なくとも５０％、少なくとも７５％または少なくとも９０％またはそれを超える効率が実現可能である。

【0048】

例えば（ラピッドプロトタイプ）足場、コーティング、パッチ、複合材料、ゲル、プラスターまたはヒドロゲルに繊維を組み込んでもよい。

【0049】

本発明による繊維は注入するか、または埋め込むことができる。

【0050】

更なる実施形態において、この繊維は、ＭＲＩ、ＣＴ、Ｘ線などの特定の技術によって画像化可能であってもよい。造影剤は、繊維内に組み込んでもよいし、またはその表面上に結合することもできる。適切な造影剤は、例えばガドリニウムである。

【0051】

本発明によるポリエステルアミドコポリマーを含む繊維は、痛みの管理の分野、筋骨格分野（ＭＳＫ）、眼科学、癌治療、ワクチン送達組成物、皮膚科学、心血管分野、および整形外科、脊髄、腸管、肺、鼻または耳の分野における特に薬物送達の医療分野で使用することができる。

【0052】

本発明による繊維は、特に眼科分野の疾患の治療に、薬物溶出賦形剤として使用することができる。

【0053】

本発明は、単なる実例である、以下の非限定的な実施例および図面を参照して、詳細に説明される。

【0054】

［材料］
別段の指定がない限り、すべての化学物質はシグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、重水素化ＤＭＳＯ中の１０ｍｇ／ｍｌポリマー溶液を使用して、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００分光計で行った。使用したＤＳＣ装置は、インタークーラー（Ｉｎｔｅｒｃｏｏｌｅｒ）および自動ロボット（ａｕｔｏ ｒｏｂｏｔ）ＴＳ０８０１ＲＯと連結されたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ８２２ｅであった。

【図面の簡単な説明】

【0055】

【図1】ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ａｃ ＢｚおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−２５％Ｈ繊維の生体内分解。

【図2】ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ａｃ ＢｚおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−２５％Ｈ繊維の分解の生体外／生体内の相関性。

【図3】１８０日間にわたる、ＰＢＳ緩衝液における加水分解中の分子量の減少。

【図4】１８０日間にわたる、ＰＢＳ緩衝液における加水分解中の繊維の重量減少。

【図5】形状安定性の評価を繊維の長さによって図式的に示す。

【図6】６か月間にわたる、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ａｃ ＢｚおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−２５％Ｈ繊維の生体内分解。

【図7】６か月間にわたる、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ａｃ ＢｚおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−２５％Ｈ繊維の分解の生体外／生体内の相関性。

【図8】２６６日間にわたる、ＰＢＳ緩衝液における加水分解中の分子量の減少。

【図9】２６６日間にわたる、ＰＢＳ緩衝液における加水分解中の繊維の重量減少。

【0056】

［実施例］
［実施例１］
ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ａｃ Ｂｚ、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ２５％ＨおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈの繊維を直径約１８０μｍで押出し成形によって製造した。得られた繊維を長さ４〜５ｍｍの片に切断し、微量天秤で個々に計量した。殺生物剤としてアジ化ナトリウム０．０５％を含有するＰＢＳ緩衝液３ｍＬ中に単一の繊維を浸漬した。３７℃でオービタル振盪で穏やかに振盪しながら、加水分解を行った。試料を三つ組で採取し；３７℃で減圧下にて一晩、繊維を乾燥させた。分解後の繊維の重量を再び、微量天秤で決定した。Ｗａｔｅｒｓ ＲＩ検出器２４１４型、カラムヒーターｅ２６９５型を備えたＷａｔｅｒｓ分離モジュールからなるＷａｔｅｒｓ ＧＰＣシステムを使用して、残りのポリマー繊維の相対分子量を決定した。このシステムは、５０℃で動作するＳｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ５ＥおよびＳｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ２カラムを備えた。移動相として、流量１．０ｍＬ／分を有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用した。試料をＴＨＦ ２００μｌに溶解し、その１００μＬをカラムに注入した。Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ^２ソフトウェアを使用して、データの評価を行った。分子量の計算は、ポリスチレン標準物質に対してであった。結果を図３および８に示し、１８０日間および２６６日間それぞれにわたって、ＰＢＳ緩衝液における加水分解中の分子量の減少が示されている。図４および９によって、１８０日間および２６６日間それぞれにわたって、ＰＢＳ緩衝液における加水分解中の繊維の重量減少が示されている。

【0057】

［実施例２］
窒素雰囲気下のオーバーヘッドスターラーを備えたガラス容器に添加された無水ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中で、ビス−（Ｌ−ロイシン）１，４−ジアンヒドロソルビトールジエステル、ビス−（Ｌ−ロイシン）α，ω−ヘキサンジオールジエステルの予め計算された量のジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、リジンベンジルエステル、リジンおよびセバシン酸のジ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを重縮合することによって、適用されるポリマーが合成された。この反応に予め活性化された酸を使用することによって、比較的低温（６５Ｃ；４８時間）で重合され、副生成物を含まない、重縮合され、かつ予測可能な分解生成物が得られる。２つの沈殿工程において反応混合物からポリマーが単離され、その結果、ポリスチレン標準物質に対してＴＨＦベースのＧＰＣによって決定される、数平均分子量５０ｋＤａの白色非晶質物質が得られた。ポリマーにおける異なる構成単位の比は、１Ｈ ＮＭＲスペクトルから計算された。コポリマー組成物は、理論的予測と申し分なく一致した。次に、均一な混合物を得るために、Ｃｈｒｏｍｏｉｏｎｏｐｈｏｒｅ ＩＩ ０．２０重量％の存在下にて、Ｒｅｔｓｃｈ ＺＭ２００装置においてポリマーを凍結粉砕した。

【0058】

速度１〜２５０ｒｐｍ、温度範囲１４０Ｃにて、細い紡糸用のＤＳＭミクロ繊維紡糸装置を備えたＰｈａｒｍａミニ押出機を使用して、均一化された凍結粉砕配合物を繊維に加工した。範囲１２０〜３００μｍの直径を有する繊維に延伸する前に、ポリマーは１４０Ｃで５〜１０分間の滞留時間を有した。プロセス中のポリマーの酸化的分解を最小限にするために、不活性雰囲気下にて押出し成形を行った。得られた繊維を長さ約４ｍｍ、直径１５０μｍの片に切断し、ＢＧＳ，Ｗｉｅｈｌ，Ｇｅｒｍａｎｙにて冷却条件下でガンマ放射線２５ｋＧｙによって滅菌した。

【0059】

［埋め込みおよび臨床的経過観察］
平均体重２〜３ｋｇの雌のチンチラウサギ（Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ Ｂａｓｔａｒｄ ｒａｂｂｉｔｓ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。研究動物の世話および使用についての原則に従って、すべての動物実験を行い、自然・環境・消費者保護庁（Ｏｆｆｉｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎａｔｕｒｅ，Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）（ＬＡＮＵＶ），Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙの許可および管理の下に実施した。

【0060】

結膜下に埋め込むために、ウサギの結膜に放射状切開を施し、強膜から結膜を解剖することによって、チャンバを作製した。そのチャンバ内に１本の乾燥した繊維を入れ、１本のバイクリル（ｖｉｃｒｙｌ）９−０縫合糸で切開を閉じた。眼球１つにＰＥＡの試料１つを埋め込んだ。インプラントを毎週モニターし、１、３、６および１２か月後に読み取りを予定した。

【0061】

乾燥繊維の硝子体内への埋め込みに、特注品の２６Ｇ静脈内カテーテルを使用した。角膜輪部下１．５ｍｍに２６Ｇ針で経強膜穿刺を行い、改良されたカテーテルを挿入した。カテーテル針を除去した後、ミクロ鉗子でカテーテルにＰＥＡ繊維を挿入し、カテーテル針で硝子体内に前方へ移動した。カテーテルを取り除き、繊維の硝子体内位置をビデオ写真撮影によって記録に残した。１か月および３か月後に、ＰＥＡ繊維を外植した。眼底検査による臨床検査を毎週行い、フィブリルの存在および形状を確認し、眼底の状態を観察した。

【0062】

記載の観察期間後、眼球を除去し、巨視的に分析した。さらに、ポリマーに関して起こる変化を評価するために、重量およびＧＰＣによって、外植された繊維を評価した。

【0063】

［埋め込みおよび臨床的経過観察］
平均体重２〜３ｋｇの雌のチンチラウサギ（Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ Ｂａｓｔａｒｄ ｒａｂｂｉｔｓ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。研究動物の世話および使用についての原則に従って、すべての動物実験を行い、自然・環境・消費者保護庁（ＬＡＮＵＶ），Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙの許可および管理の下に実施した。

【0064】

結膜下に埋め込むために、ウサギの結膜に放射状切開を施し、強膜から結膜を解剖することによって、チャンバを作製した。そのチャンバ内に１本の乾燥した繊維を入れ、１本のバイクリル（ｖｉｃｒｙｌ）９−０縫合糸で切開を閉じた。眼球１つにＰＥＡの試料１つを埋め込んだ。インプラントを毎週モニターし、１、３、６および１２か月後に読み取りを予定した。

【0065】

乾燥繊維の硝子体内への埋め込みに、特注品の２６Ｇ静脈内カテーテルを使用した。角膜輪部下１．５ｍｍに２６Ｇ針で経強膜穿刺を行い、改良されたカテーテルを挿入した。カテーテル針を除去した後、ミクロ鉗子でカテーテルにＰＥＡ繊維を挿入し、カテーテル針で硝子体内に前方へ移動した。カテーテルを取り除き、繊維の硝子体内位置をビデオ写真撮影によって記録に残した。１か月および３か月後に、ＰＥＡ繊維を外植した。眼底検査による臨床検査を毎週行い、繊維の存在および形状を確認し、眼底の状態を観察した。

【0066】

記載の観察期間後、眼球を除去し、巨視的に分析した。さらに、ポリマーに関して起こる変化を評価するために、重量およびＧＰＣによって、外植された繊維を評価した。

【0067】

［実施例３］
直径約２００μｍで射出成形によって、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ２５％Ｈの繊維を製造した。得られた繊維を長さ５〜１０ｍｍの片に切断し、微量天秤で個々に計量した。Ｍｏｔｉｃａｍ２０００デジタルカメラを備えたＭｏｔｉｃテレスコープを使用して、個々の繊維を画像化した。

【0068】

ＰＢＳ緩衝液１ｍＬ中に単一の繊維を浸漬し、３７℃にてオービタル振盪機上においた。実験を２つ組で行った。所定の時点で、緩衝液から繊維を穏やかに取り出し、組織上にブロットした。テレスコープで画像を撮影し、繊維の長さおよび直径を測定した。緩衝液を新しくし、試料をオービタル振盪機に戻した。図５において、形状安定性の計算は、繊維の長さを測定することによって図示される。射出成形繊維は初期長さ１０ｍｍを有し、押出し成形繊維は初期長さ５ｍｍを有した。形状安定性の違いは、押出し成形繊維の長さの減少によって明確に表されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】