特許 6305510 ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6305510

(24)【登録日】2018年3月16日

(45)【発行日】2018年4月4日

(54)【発明の名称】ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20180326BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20180326BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180326BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20180326BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20180326BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20180326BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180326BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 106H

   C07D471/04CSP

   C07D519/00 301

   A61K31/437

   A61K31/5377

   A61K31/541

   A61K31/538

   A61K31/498

   A61K31/55

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P11/06

   A61P11/08

   A61P37/06

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】18

【全頁数】188

(21)【出願番号】特願2016-503523(P2016-503523)

(86)(22)【出願日】2014年3月19日

(65)【公表番号】特表2016-514711(P2016-514711A)

(43)【公表日】2016年5月23日

(86)【国際出願番号】CN2014000299

(87)【国際公開番号】WO2014146493

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2017年3月17日

(31)【優先権主張番号】61/803,241

(32)【優先日】2013年3月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】デインスモア，クリストフアー

(72)【発明者】

【氏名】フラー，ピーター

(72)【発明者】

【氏名】ゲリン，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】カツツ，ジエイソン・デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】トンプソン，クリストフアー・エフ

(72)【発明者】

【氏名】フアルコン，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】デン，ウエイ

(72)【発明者】

【氏名】トーレス，ルイス

(72)【発明者】

【氏名】ズオン，ホーンボー

(72)【発明者】

【氏名】バイ，ユインフオン

(72)【発明者】

【氏名】フウ，ジエンミン

(72)【発明者】

【氏名】コーン，ノーマン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ユイメイ

(72)【発明者】

【氏名】ジユヨン，ジーシアーン

(72)【発明者】

【氏名】スコット，マーク・イー

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０１７４７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５０４５３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０１７４８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１２７５０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５３２１５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Tetrahedron，２０１０年，66，pp.2843-2854

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：
（式中、

【化1】

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Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ^２は、独立に水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここでＲ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、１、２または３個の置換基Ｒ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ_０−４）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−６）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_０−２およびＮＨ_２から選択され；
Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；
ここでＲ^１は、独立に、１、２、３または４個の置換基Ｒ^４で置換されていてもよく、
２個のＲ^１が、それらが連結されている環原子と一緒になって、３から６員環を形成していてもよく；
Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、−（Ｃ_０−６）アルキルＣＮ、−Ｃ_０−１０アルキルＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、−Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_０−２、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルおよびＮＨ_２から選択され、ここでＲ^ｂはＣ_１−１０アルキルである。）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、もしくは立体異性体。

【請求項2】

Ａが、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル、ベンゾ［ｄ］ジオキソリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロ［ｂ］チオフェニル、

【化2】

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【化3】

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【化4】

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および

【化5】

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から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａが、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］ジオキソリル、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾチオフェニル、イソインドリニル、ジヒドロ［ｂ］チオフェニル、

【化6】

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【化7】

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【化8】

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および

【化9】

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から選択される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２が水素である、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^３が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択され、ここでＲ^３が、１、２または３個の置換基Ｒ^５により置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

次のもの：
４−（（１−（１−シアノプロパン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（（−２−シアノ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロブチルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロブチル−３−（４−オキソ−３−（（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（キノリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−｛［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−｛［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルピぺリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−｛３−［（２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−｛３−［（２−シクロヘキシル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルピぺリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキシラート、
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−Ｄ−プロリナート、
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛［４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−３−カルボキシラート；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−（３−｛［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［３−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イルスルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［２−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［２−メチルアゼチジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛３−メチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアート；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
エチル２−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロパノアート；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［４−（５，５−ジメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；）
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ピロリジン−１−イルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−［３−（｛４−［１−アゼチジン−１−イル−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［１−（エチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート；
２−（５−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
エチル３−（４−（（１−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノアート；
イソプロピル３−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノアート；
３−シクロプロピル−３−（３−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−（３−（（３−クロロ−４−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
エチル１−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート；
イソプロピル６−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）キノリン−２−カルボキシラート；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−モルホリノキノリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−（２，５−ジメチルモルホリノ）キノリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−エチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（２−ベンジル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（シクロペンチル（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−（３−（（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−（３−（（２−シクロへキシル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−（１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルスルホニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロペンタン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（１−オキソ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロへキシル）イソインドリン−５−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（１−（エチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
メチル−２−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−チオモルホリノエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピぺリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−メチルピぺリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−メチルピぺリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（４，４−ジフルオロピぺリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピぺリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（４−メトキシピぺリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド；
３−（３−（（４−（アゼパン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−シクロへキシル−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバマート；
３−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−（３−｛［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−メチルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
３−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−［４−オキソ−３−（キノリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−（３−｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−［４−オキソ−３−（キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［２−シアノ−１−メチルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
メチル３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート；
３−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロペンタン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；および
３−シクロプロピル−３−（３−（（２，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な
塩と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。

【請求項8】

ＪＡＫ介在性疾患の処置のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。

【請求項9】

ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって緩和され得る、哺乳動物における、関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または障害および癌から選択される状態を処置するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体を含む医薬組成物。

【請求項10】

前記状態が関節炎である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記状態が喘息または閉塞性気道疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記状態が、慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺気腫から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記状態が自己免疫疾患または障害である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項15】

請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、喘息の処置を必要とする哺乳動物において喘息を処置するための医薬組成物。

【請求項16】

請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む、関節炎の処置を必要とする哺乳動物において関節炎を処置するための医薬組成物。

【請求項17】

ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体の使用。

【請求項18】

ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体および第二の活性剤の使用。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

タンパク質キナーゼは、タンパク質基質へのリン酸基の付加によってそれらの標的タンパク質の活性を制御する酵素の一群である。キナーゼは、細胞分裂、分化、細胞ホメオスタシスおよびシグナル伝達を含む多くの生理学的過程において必須の役割を果たす。キナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼへとそれらの標的によりさらに細かく分類され得る。チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼにさらに分類され得る。哺乳動物ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーメンバーは非受容体チロシンキナーゼである。

【0002】

ＪＡＫファミリーは、４種類のメンバー；ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を有する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は普遍的に発現され、一方でＪＡＫ３発現は造血細胞に限定される。ＪＡＫファミリーは、＞７０の異なるサイトカインからの細胞内シグナル伝達に関与する。サイトカインは、それらの細胞表面受容体に結合し、その結果、受容体二量体形成および続くＪＡＫチロシンキナーゼの活性化／リン酸化が起こる。ＪＡＫは、受容体と構成的に会合するかまたはサイトカイン結合時に動員されるかの何れかである。次いで受容体上の特異的なチロシン残基が、活性化されたＪＡＫによりリン酸化され、ＳＴＡＴタンパク質に対するドッキング部位となる。ＳＴＡＴはＪＡＫによりリン酸化され、二量体化し、次いで核に移行して、そこでＳＴＡＴは特異的なＤＮＡエレメントに結合し、遺伝子転写を活性化する。ＪＡＫ１は、サイトカイン依存的に全てのＪＡＫアイソフォームとともにシグナルを伝える。

【0003】

ＪＡＫは、複数の生理的機能に必須である。これは、特異的なＪＡＫを欠く遺伝子改変マウスモデルを用いて明らかにされた。Ｊａｋ１^−／−マウスは周産期に死亡し、一方でＪａｋ２^−／−マウスは赤血球生成に欠陥があり、Ｅ１２日前後に死亡する。Ｊａｋ３^−／−マウスは生存可能であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞の欠如を伴うＳＣＩＤ表現型を有する。ＴＹＫ２^−／−マウスは、過剰ＩｇＥ症候群の特性を呈する。これらの表現型は、インビボでのＪＡＫ活性の不可欠で必須の役割を示す（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９））。

【0004】

さらに、ＪＡＫ酵素における突然変異は、ヒトにおける疾患と関連付けられている。ＪＡＫ３（または同種の一般的なガンマ鎖サイトカイン受容体）における不活性化突然変異によって、重篤なＳＣＩＤ表現型が生じる（Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４））。ＴＹＫ２の欠失の結果、過剰ＩｇＧ症候群が起こり、感染リスクが高まる（Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６））。ＪＡＫ１またはＪＡＫ２に対して不活性化突然変異は報告されていないが、これは、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２欠損マウスが生存可能でないことを示すマウスからのデータと一致する。しかし、構成的に活性のあるＪＡＫ２をもたらすいくつかの突然変異が同定されており、この突然変異の結果、骨髄増殖性の疾患が起こり、造血におけるＪＡＫ２の中心的役割が確認される（Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１））。ＪＡＫ２は、不可欠な造血サイトカインＩＬ−３、ＧＭＣＳＦ、ＥＰＯおよびＴＰＯのシグナル伝達に関与する唯一のＪＡＫファミリーメンバーである。

【0005】

自己免疫疾患、造血および腫瘍学におけるＪＡＫキナーゼ活性に対する中心的役割を明らかにする大量のマウスおよびヒト遺伝学的データは、自己免疫疾患および新生物に対する臨床試験におけるｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤の使用により裏付けられている（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）およびＡ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）参照）。

【0006】

過剰増殖性障害および癌、例えば白血病およびリンパ腫など、免疫および炎症性障害、例えば移植拒絶、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などを含む様々な疾患および障害にＪａｋ／ＳＴＡＴ経路をつなげる膨大な量の文献が蓄積している。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）

【非特許文献2】Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４）

【非特許文献3】Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６）

【非特許文献4】Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１）

【非特許文献5】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）およびＡ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）

【発明の概要】

【0008】

本発明は、ＪＡＫの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明はまた、本新規化合物を用いたＪＡＫ介在性疾患および障害の処置および予防のための方法ならびに本化合物を含有する医薬組成物も提供する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体を提供する：

【化1】

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【0010】

Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ^２は、独立に水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここでＲ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、１、２または３個のＲ^５置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^５は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ_０−４）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−６）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_０−２およびＮＨ_２から選択され；
Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アル
キルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；
ここでＲ^１は、独立に、１、２、３または４個のＲ^４置換基で置換されていてもよく、２個のＲ^１が、それらが連結されている環原子と一緒になって、３から６員環を形成していてもよく；
Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、−（Ｃ_０−６）アルキルＣＮ、−Ｃ_０−１０アルキルＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、−Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_０−２、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルおよびＮＨ_２から選択され、ここでＲ^ｂはＣ_１−１０アルキルである。

【0011】

本発明の代表的な化合物としては、次の化合物およびそれらの医薬的に許容可能な塩およびその立体異性体が挙げられるが限定されない：
４−（（１−（１−シアノプロパン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（（−２−シアノ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）エチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロブチルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロブチル−３−（４−オキソ−３−（（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（キノリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−｛［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−｛［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルピぺリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−｛３−［（２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−｛３−［（２−シクロヘキシル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルピぺリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキシラート、
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛［４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−Ｄ−プロリナート、
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛［４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−３−カルボキシラート；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−（３−｛［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［３−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イルスルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［２−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−｛［２−メチルアゼチジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛３−メチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアート；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
エチル２−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロパノアート；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［４−（５，５−ジメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；）
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ピロリジン−１−イルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−［３−（｛４−［１−アゼチジン−１−イル−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（｛４−［１−（エチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート；
２−（５−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
エチル３−（４−（（１−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノアート；
イソプロピル３−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノアート；
３−シクロプロピル−３−（３−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−（３−（（３−クロロ−４−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
エチル１−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート；
イソプロピル６−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）キノリン−２−カルボキシラート；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−モルホリノキノリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−（２，５−ジメチルモルホリノ）キノリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−エチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（２−ベンジル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（シクロペンチル（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−（３−（（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−（３−（（２−シクロへキシル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−（１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルスルホニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロペンタン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（１−オキソ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロへキシル）イソインドリン−５−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（１−（エチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
メチル−２−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
３−シクロプロピル−３−（３−（（２−（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−チオモルホリノエチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピぺリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−メチルピぺリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（２−メチルピぺリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（４，４−ジフルオロピぺリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピぺリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（４−メトキシピぺリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド；
３−（３−（（４−（アゼパン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（３−（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−シクロへキシル−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバマート；
３−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−（３−｛［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−メチルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
３−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−［４−オキソ−３−（キノリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−（３−｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−［４−オキソ−３−（キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［２−シアノ−１−メチルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
メチル３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート；
３−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロペンタン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；および
３−シクロプロピル−３−（３−（（２，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル。

【0012】

本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物および式Ｉの化合物を用いたＪＡＫ介在性疾患の処置または予防のための方法も包含する。

【0013】

本発明は、別段の断りがない限り、次の定義を用いて記載される。

【0014】

本明細書中で使用される場合、指摘される場合を除き、「アルキル」は、全ての異性体を含め、指定数の炭素原子を有する分岐状および直鎖状飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。本願を通じて、アルキル基に対して共通して使用される略語が使用され、例えばメチルは「Ｍｅ」またはＣＨ_３により表され得、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ_２ＣＨ_３により表され得、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３により表され得、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３により表され得るなどである。「Ｃ_１−６アルキル」（または「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」）は、例えば、全ての異性体を含め、指定数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状鎖アルキル基を意味する。Ｃ_１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体の全てならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ_１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。

【0015】

「アルキレン」という用語は、全ての異性体を含め、指定数の炭素を有し、２個の末端鎖連結を有する、分岐状および直鎖状飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。説明のために、「未置換Ａ−Ｃ_４アルキレン−Ｂ」という用語は、Ａ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｂを表す。

【0016】

「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を通じて連結される指定数の炭素原子の直鎖状または分岐状アルキル基を表す。

【0017】

「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル（式中、Ｒは、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリーラジカルなどである。）を意味する。

【0018】

「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカル（式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されるとおりのアシルである。）を意味する。

【0019】

「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状であり得、指定数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。

【0020】

「ヘテロアルキル」という用語は、１、２または３個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子により置換されるアルキル基を指す
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖状または分岐状であり得、指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは、１個の炭素と炭素との二重結合を含有し、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

【0021】

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖状または分岐状であり得、指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。適切なアルキニル基の非限定例としては、エテニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。

【0022】

「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−Ｏ−基を指す。Ｃ_１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。

【0023】

「アルコキシアルキル」は、１以上（特に１から３個）の水素原子がアルコキシ基により置換されている上記のようなアルキル基を指す。例としては、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３およびＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_３が挙げられる。

【0024】

「アミノアルキル」は、１個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基により置換されている上記のようなアルキル基を指す。例としては、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３およびＣＨ（Ｎ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_３が挙げられる。

【0025】

「Ｃ_０」という用語は、「Ｃ_０−６アルキル」などの表現において使用される場合、直接共有結合を意味するか；またはこの用語が置換基の末端に出現する場合、Ｃ_０−６アルキルは、水素またはＣ_１−６アルキルを意味する。同様に、基中のある原子数の存在を定義する整数が０に等しい場合、これは、それに隣接する原子が結合により直接連結されることを意味する。例えば、構造

【化2】

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【0026】

において、ｓは０、１または２に等しい整数であり、ｓが０である場合、構造は

【化3】

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【0027】

である。

【0028】

「Ｃ_３−８シクロアルキル」（または「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」）という用語は、３から８個の総炭素原子を有するアルカンの環状環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ_３−７シクロアルキル」、「Ｃ_３−６シクロアルキル」、「Ｃ_５−７シクロアルキル」などの用語は、類似の意味を有する。

【0029】

「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と呼ばれる。）を指す。

【0030】

「アリール」という用語は、芳香族モノおよびポリ炭素環系を差し、ここで多環系中の個々の炭素環は、縮合されるかまたは単結合を介して互いに連結されている。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびビフェニルが挙げられる。

【0031】

「炭素環という用語」（および「炭素環の」または「カルボシクリル」などのその変形物）は、本明細書中で使用される場合、別段の断りがない限り、（ｉ）Ｃ_３からＣ_８単環式、飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ_７からＣ_１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）の各環は、他方の環に対して独立であるか、または他方の環に縮合されており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、結果として安定な化合物が得られる何れかの炭素原子でその分子の残りに連結され得る。 縮合二環式炭素環は炭素環のサブセットであり；すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接炭素原子がその環系の環のそれぞれにより共有されるＣ_７からＣ_１０二環式環系を指す。１個の環が飽和しており、他方の環が飽和している縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。１個の環がベンゼンであり、他方が飽和している縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。１個の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環はまた、シクロアルキル環とも呼ばれ、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどである。別段の断りがない限り、炭素環は、未置換であるかまたはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、アリー、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、結果として安定な化合物が得られる何れかの炭素原子を介した連結がある、１個の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和である二環式炭素環である。このサブセットの代表例としては、次のものが挙げられる：

【化4】

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【0032】

「シアノアルキル」は、１個の水素原子がシアノ基により置換されている上記のようなアルキル基を指す。例としては、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮおよびＣＨ（ＣＮ）ＣＨ_３が挙げられる。

【0033】

「シクロアルキル」は、３から１２個の環炭素原子を有する炭素環系を意味し；この環系は、（ａ）ベンゼンに縮合されていてもよい単環式飽和炭素環または部分不飽和炭素環または（ｂ）二環式飽和炭素環であり得る。二環系の場合、（ａ）または（ｂ）の何れか内で、環は１個の環炭素原子（例えばスピロ［２．２］ペンタン）において２個の隣接環炭素原子（例えばデカリン）にわたり縮合されるか、または架橋される基である（例えばノルボルナン）。上記の意味内のさらなる例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられるが限定されない。

【0034】

「ハロアルキル」は、１以上（特に１から５個）の水素原子がハロゲン原子で置換されており、全水素原子の完全な置換までハロ基で置換される、上記のようなアルキル基を指す。Ｃ_１−６ハロアルキルは、例えば−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨＦＣＨ_３などを含む。

【0035】

「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環が非芳香族（飽和または部分不飽和）であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の３から１２員環系を表す。二環式環系において、第二の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であり得、この分子の残りの部分への（１または複数の）連結点は何れかの環上にあり得る。二環系の場合、環は、１個の環炭素原子において２個の隣接環原子にわたり縮合され得る（例えばキノリン）（例えばアザスピロ［３．３］ヘプタン）か、または架橋される基（例えば２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン）である。「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。ヘテロシクリル置換基の連結は、炭素原子を介するかまたはヘテロ原子を介して起こり得る。

【0036】

複素環（ヘテロシクリル）の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそのＮ−オキシドが挙げられるが限定されない。

【0037】

飽和複素環式環は、複素環のサブセットを形成し；すなわち、上記で定義されるような「飽和複素環および（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキル」という用語は、一般に、環系全体（単または多環式であれ）が飽和している複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる、４から８員の飽和単環式環または安定な７から１２員の二環式環系を指す。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。

【0038】

ヘテロ芳香族環は複素環の別のサブセットを形成し；すなわち、「ヘテロ芳香族環」（あるいは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、環系全体（単または多環式であれ）が芳香族環系である、上記で定義されるような複素環を指す。「ヘテロ芳香族環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる５または６員単環式芳香族環または７から１２員の二環式環を指す。二環式ヘテロアリールの場合、ヘテロ芳香族である必要があるのは環のうち１個のみであり、第二の環は、ヘテロ芳香族または芳香族、飽和または部分不飽和炭素環であり得、その分子の残りの部分への（１または複数の）連結点は、何れかの環上にあり得る。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合、このような置換は、Ｎ−オキシド形成をもたらすものであり得る。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル（またはチオフェニル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられるが限定されない。

【0039】

二環式複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち

【化5】

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【0040】

）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0041】

）
およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち

【化7】

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【0042】

）
が挙げられる。本明細書中である一定の文脈において、

【化8】

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【0043】

は、代替的に、２個の隣接炭素原子に連結されるメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと呼ぶ。

【0044】

置換ヘテロアリールの非限定例としては、イソインドリノン、イソインドリン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。

【0045】

「ヒドロキシアルキル」は、１以上（特に１から３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されている上記のようなヒドロキシ基を指す。例としては、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ_３が挙げられる。

【0046】

「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、それぞれ上記で定義される通りである、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基それぞれからの１個の水素原子の除去により得られる２価ラジカルを指す。

【0047】

明らかに異なる断りがない限り、「不飽和」環は、部分的または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ_６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。

【0048】

明らかに異なる断りがない限り、本明細書中で引用される全ての範囲は包括的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有するように記載される複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。

【0049】

何らかの可変要素が、何らかの構成物においてまたは本発明の化合物を示し、記載する何らかの式において複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、全ての他の出現でのその定義とは独立である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせの結果、安定的な化合物が生じる場合のみ許容される。

【0050】

「スルファモイル」という用語は、−ＳＯ_２ＮＨ_２および−ＳＯ_２Ｎ（ＲＲ^１）など、スルファミド由来のラジカルを指すための接尾語である。

【0051】

「置換される」という用語（例えば、「１以上の置換基で置換されていてもよいアリール」において）は、このような単および多置換（同じ部位での複数の置換を含む。）が化学的に許容される程度までの、指定された置換基による単および多置換を含む。

【0052】

「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。

【0053】

何らかの可変要素（例えばＲ^２、Ｒ^３など）が、何らかの置換基においてまたは式Ｉにおいて複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、全ての他の出現でのその定義とは独立である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせの結果、安定的な化合物が生じる場合のみ許容される。

【0054】

本開示を通じて使用される標準的命名法下で、指定の側鎖の末端部分が先に記載され、次に連結点に対する隣接官能基が続く。例えば、Ｃ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、

【化9】

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【0055】

と同等である。

【0056】

本発明の化合物の選択において、当業者は、様々な置換基、すなわちＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３などが、化学構造連結性の周知の原理に従って選択されるべきものであることを認識するであろう。

【0057】

置換基から環系へと引かれる線は、示される結合が、置換可能な環原子の何れかに連結され得ることを示す。環系が多環式である場合、近接環上でのみ適切な炭素原子の何れかに結合が連結されるものとする。

【0058】

化学的に安定で、容易に入手可能な出発物質から当技術分野で公知の技術ならびに下記で示される方法によって容易に合成され得る化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基および置換パターンが当業者により選択され得ることが理解される。置換基がそれ自身、複数の基で置換される場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基が同じ炭素上または異なる炭素上にあり得ることが理解される。「１以上の置換基で置換されていてもよい」という句は、「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という句と同等であると解釈されるべきであり、このような場合、ある実施形態は、０から３個の置換基を有する。

【0059】

メチル基で終わる置換基を有する化合物の構造表示は、「ＣＨ_３」という文字、例えば「−ＣＨ_３」を用いるか、またはメチル基の存在を表す直線を用いるかの何れかで、末端メチル基を提示し得、例えば

【化10】

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【0060】

すなわち、

【化11】

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【0061】

および

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0062】

は同等の意味を有する。

【0063】

反復する用語を有する用語、例えば、（ＣＲ^ｉＲ^ｊ）_ｒ（式中、ｒは整数２であり、Ｒ^ｉは定義される可変要素であり、Ｒ^ｊは、定義される可変要素である。）、を含有する可変要素の定義に対して、Ｒ^ｉの値は、それが出現する各例で異なり得、Ｒ^ｊの値は、それが出現する各例で異なり得る。例えば、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊが独立にメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される場合、（ＣＲ^ｉＲ^ｊ）_２は、

【化13】

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【0064】

であり得る。

【0065】

「患者」は、ヒトおよび動物の両者を含む。

【0066】

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

【0067】

「治療的有効量」は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す薬物または医薬の量を意味する。

【0068】

「処置」または「処置する」という用語は、疾患または障害に付随する徴候および症状を軽減する、緩和する、和らげる、または弱めることを含む。

【0069】

医薬組成物における場合の「組成物」という用語は、（１または複数の）活性成分および担体をなす（１または複数の）不活性成分（医薬的に許容可能な賦形剤）を含む生成物、ならびに成分の何らかの２以上の組み合わせ、錯体形成または凝集から、またはその１以上の成分の解離から、または１以上の成分の反応または相互作用の他のタイプから、直接的または間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物および医薬的に許容可能な賦形剤を混合することによって作製される何らかの組成物を包含する。

【0070】

「置換されていてもよい」という用語は、「未置換であるかまたは置換されていること」を意味し、したがって、本明細書中で記載の一般構造式は、指定の任意の置換基を含有する化合物ならびに任意の置換基を含有しない化合物を包含する。

【0071】

各可変要素は、一般構造式の定義内でそれが出現する各時点で独立に定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールに対して複数の置換基がある場合、各置換基は、各出現時に独立に選択され、各置換基は、（１または複数の）他のものと同じであってもよいし、または異なってもよい。別の例として、基−（ＣＲ^３Ｒ^３）_２−に対して、２個のＲ^３基の各出現は、同じであってもよいしまたは異なってもよい。本明細書中で使用される場合、明らかに異なる断りがない限り、本発明の具体的な化合物または本発明の化合物の一般式への各言及は、（１または複数の）本化合物ならびに医薬的に許容可能なその塩を含むものとする。

【0072】

本発明のある実施形態において、Ａはフェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル、ベンゾ［ｄ］ジオキソリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロ［ｂ］チオフェニル、

【化14】

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【化15】

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【化16】

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【0073】

および

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

から選択される。

【0075】

本発明のある実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］ジオキソリル、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾチオフェニル、イソインドリニル、ジヒドロ［ｂ］チオフェニル、

【化18】

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【化19】

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【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0076】

および

【化21】

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【0077】

から選択される。

【0078】

本発明のまた別の実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソリル、キノリニル、キノキサリニル、イソインドリニル、

【化22】

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【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

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【0079】

および

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

から選択される。

【0081】

本発明のある変形物において、Ａは、フェニルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルから選択される。この実施形態の変形物において、Ａはフェニルである。

【0082】

別の実施形態において、Ａは、キノリニル、ピリジニルおよびキノキサリニルから選択される。

【0083】

また別の実施形態においては、Ａは、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソリルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラニルから選択される。本発明の別の実施形態において、Ａは、イソインドリニル、

【化26】

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【化27】

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【化28】

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【0084】

および

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0085】

から選択される。

【0086】

本発明のある実施形態において、ｍは、１、２、３または４である。別の実施形態において、ｍは、１、２または３である。本発明の別の実施形態において、ｍは０である。

【0087】

本発明のある実施形態において、Ｒ^２は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、ここでＲ^２は、独立に、１、２または３個のＲ^５置換基により置換されていてもよい。この実施形態の変形物において、Ｒ^２は水素である。

【0088】

本発明のある実施形態において、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択され、ここでＲ^３は、独立に、１、２または３個のＲ^５置換基により置換されていてもよい。この実施形態の変形物において、Ｒ^３は、メチルまたはシクロプロピルであり、ここでＲ^３は、１、２または３個のＲ^５置換基により置換されていてもよい。この実施形態の別の変形物において、Ｒ^３は、水素、メチル、シクロブチルまたはシクロプロピルであり、ここでＲ^３は、１、２または３個のＲ^５置換基により置換されていてもよい。

【0089】

本発明のある実施形態において、Ｒ^５は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６アルキル）ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｈ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、ＮＨ_２、トリフルオロエチル、オキソ（Ｏ＝）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルおよび−ＳＯ_２ＣＦ_３から選択される。この実施形態の変形物において、Ｒ^５は、独立に、（Ｃ_１−６）アルキルおよびハロゲン、例えばメチルおよびフルオロなどから選択される。

【0090】

本発明のある実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ア
ルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；ここでＲ^１は、独立に、１、２、３または４個のＲ^４置換基で置換されていてもよく、ここで２個のＲ^１が、それらが連結されている環原子と一緒になって、３から６員環を形成していてもよい。

【0091】

本発明のある実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；ここでＲ^１は、独立に、１、２、３または４個のＲ^４置換基で置換されていてもよく、２個のＲ^１が、それらが連結されている環原子と一緒になって、３から６員環を形成していてもよい。

【0092】

本発明のある実施形態において、Ｒ^１は、独立に、
ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル、アミノ、フルオロ、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（メチルエチル）、ジエチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ピロリジニルスルホニル、（メチルエチル）スルファモイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、メチルアミノカルボニル、エチル、プロピル、ピぺリジニルスルホニル、チオモルホリニルカルボニル、チオモルホリニルメチル、ピぺラジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピぺリジニルカルボニル、エチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ベンジル、オキソ、ヒドロキシメチル、トリアゾリル（２−メチルプロピル）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、エチルオキシカルボニル、エトキシカルボニル（ジメチルエト−２イル）、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アゼチジニルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、クロロ、メチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、シクロプロピル、ピラゾリル、モルホリニルスルホニル、イソプロピルアミノメチル、イソプロピルオキシカルボニル、ピロリジニル、アザスピロ［３．３］ヘプチルスルホニル、ピぺラジニル、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソプロピルスルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イルスルホニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、アゼチジニルメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、トリアゾリルメチル、アミノメチル、アザスピロ［３．３］ヘプチルカルボニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニルカルボニル、オキサゾリル、カルボキシ、エチルアミノメチル、ピぺリジニルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、アゼパニルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、イソプロピル、スルホニル、シアノ、イソプロピルアミノメチル、エチルアミノメチル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、トリフルオロイソプロピル、ピリジニルメチル、２，２，２−トリフルオロ（メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロエチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、シクロヘキシルアミノカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル（ジメチルエト−２イル）から選択され、ここでＲ^１は、独立に、１、２、３または４個のＲ^４置換基で置換されていてもよく、２個のＲ^１が、それらが連結されている環原子と一緒になって、３から６員環を形成していてもよい。

【0093】

本発明のある実施形態において、Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、−（Ｃ_０−６）アルキルＣＮ、−Ｃ_０−１０アルキルＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、−Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ_{（０−１）}（Ｃ_１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_０−２、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルおよびＮＨ_２から選択され、ここでＲ^ｂはＣ_１−１０アルキルである。

【0094】

この実施形態の変形物において、Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、−（Ｃ_０−６）アルキルＣＮ、−Ｃ_０−１０アルキルＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、−Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ_{（０−１）}（Ｃ_１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_０−２、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルおよびＮＨ_２から選択され、ここでＲ^ｂはＣ_１−１０アルキルである。ある実施形態において、Ｒ^４は、独立に、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルイソプロピル、エチルオキシカルボニルイソプロピル、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキシイソプロピル、アミノ、シクロペンチル、メトキシエチル、シアノエチル、エチルオキシカルボニル、オキソ、メトキシ、ヒドロキシイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（メチル）アミノ、メチルスルホニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、イソプロピルオキシカルボニル、イソプロピルアミノ、メトキシカルボニルおよびカルボキシから選択される。

【0095】

本発明のある実施形態としては、次の化合物およびそれらの医薬的に許容可能なその塩およびその立体異性体が挙げられるが限定されない：
４−（（１−（１−シアノプロパン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
３−シクロプロピル−３−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−｛４−オキソ−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（キノリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−（３−｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−３−［４−オキソ−３−（キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
３−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
シクロプロピル−３−［３−（｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパンニトリル；
（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−（３−｛［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
４−（｛１−［２−シアノ−１−メチルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
３−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−［４−オキソ−３−（キノリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−（３−｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−［４−オキソ−３−（キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタンニトリル；
３−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［２−シアノ−１−メチルエチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；および
３−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリル。

【0096】

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現し得る。本発明は、単一種として、またはその混合物としての何れかの、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体型を包含するものとする。

【0097】

本明細書中に記載の化合物のうち一部はオレフィン性二重結合を含有し、別段の指定がない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。

【0098】

本明細書中に記載の化合物のうち一部は、互変異性体と呼ばれる、水素の様々な連結点とともに存在し得る。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトンおよびそのエノール型であり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は、式Ｉの化合物とともに包含される。

【0099】

本発明の具体的な実施形態は、本明細書中の実施例の対象化合物または医薬的に許容可能なその塩からなる群から選択される化合物を含む。

【0100】

本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、鏡像異性体混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む「立体異性体」として出現し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、さらなる不斉中心が存在し得る。このような各不斉中心は、独立に２種類の光学異性体を生成し得、混合物中の、および純粋または部分精製化合物としての、可能性のある光学異性体およびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体型を包含するものとする。本発明の式中でキラル炭素に対する結合が直線として表示される場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、ゆえに鏡像異性体およびそれらの混合物の両方がこの式内に包含されることが理解される。例えば、式Ｉは、具体的な立体化学なく、化合物のクラスの構造を示す。本発明の化合物が１個のキラル中心を含有する場合、「立体異性体」という用語は、鏡像異性体および鏡像異性体の混合物、例えばラセミ混合物と呼ばれる具体的な５０：５０混合物など、の両方を含む。

【0101】

式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって様々な立体異性体型で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全立体異性体型ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成するものとする。さらに、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型の両者ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。

【0102】

ジアステレオマー混合物は、当業者にとって周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のうち一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。

【0103】

式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性体型で存在し得る可能性もあり、全てのこのような形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明において含まれる。

【0104】

本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む。）、例えば、（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）鏡像異性体型、回転型異性体型（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む様々な置換基上に不斉炭素ゆえに存在し得るものなどは、位置異性体であるので（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）、本発明の範囲内で企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型の両者ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明において含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体不含であり得るか、または、例えばラセミ体として、または全ての他の、または他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物の、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものとする。

【0105】

本願において、特定の立体異性化合物が、立体異性表示において「および」を用いて命名される場合、「および」は、鏡像異性体のラセミ混合物を示す。すなわち、個々の鏡像異性体は個々に単離されていなかった。

【0106】

ステレオマー命名手順が「または（ｏｒ）」を含む場合、例えば、（３ＲまたはＳ）−３−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ブタンニトリルの場合、「または（ｏｒ）」は、個々の鏡像異性体へのラセミ体のキラル分割が完遂されたが、具体的な鏡像異性体の実際の光学活性が必ずしも決定されていなかったことを示す。

【0107】

これらのジアステレオマーの独立合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中で開示される方法の適切な変更により当技術分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬によって必要に応じて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により決定され得る。必要に応じて、個々の鏡像異性体が単離されるように、化合物のラセミ混合物が分離され得る。ジアステレオマー混合物を形成させるための鏡像異性的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリングと、それに続く分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離など、当技術分野で周知の方法により分離が行われ得る。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成であることが多い。次に、付加されるキラル残基の切断によって、ジアステレオマー性誘導体を純粋な鏡像異性体に変換させ得る。キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって本化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、この方法は当技術分野で周知である。あるいは、当技術分野で周知の方法による光学的に純粋な出発物質または既知の立体配置の試薬を用いた立体選択的合成によって、化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。

【0108】

塩
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容可能な無毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容可能な有機無毒性塩基由来の塩としては、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。

【0109】

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む、医薬的に許容可能な無毒性の酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（キシナホ酸）などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。

【0110】

別段の断りがない限り、その式Ｉの化合物サブセット、その実施形態ならびに具体的な化合物への言及は、医薬的に許容可能な塩およびその立体異性体も含むものとすることが理解されよう。

【0111】

さらに、本発明の化合物に対する結晶形態のうち一部は多形体として存在し得、このような全形態が本発明中に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物のうち一部は、水（水和物）または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。

【0112】

標識化化合物
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、または原子の１以上が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然で主に見出される原子質量または質量数とは異なる特定の同位体について人工的に濃縮され得る。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変化を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型にはプロチウム（^１Ｈ）および重水素（^２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然で見出される主要な水素同位体である。重水素に対する濃縮によって、インビボ半減期延長または投与要件の軽減など、ある種の治療的長所がもたらされ得るか、または生体試料の特徴評価のための標準物質として有用な化合物が提供され得る。一般式Ｉ内の同位体濃縮化合物は、当業者にとって周知の従来技術によって、または適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を用いて、本明細書中のスキームおよび実施例に記載のものと類似の過程によって、不要な実験なく調製され得る。

【0113】

実用性
ヤヌスキナーゼが介在する様々な状態または疾患、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２などのヤヌスキナーゼの阻害によって緩和され得る疾患または状態を処置または予防するために、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩および医薬組成物が使用され得る。このような状態および疾患としては、次のものが挙げられるが限定されない：（１）次のものを含む関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎；（２）次のものを含む喘息および他の閉塞性気道疾患、慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞および、肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患；（３）次のものを含む自己免疫疾患または障害、単一臓器または単一細胞タイプ自己免疫障害と呼ばれるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性進行性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性腎症、全身性自己免疫障害を含むものと呼ばれるもの、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡および、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫、自己免疫脱毛症、Ｉ型または若年発症性糖尿病および甲状腺炎を含む、Ｂ−細胞（液性）に基づき得るかまたはＴ−細胞に基づき得るさらなる自己免疫疾患；（４）次のものを含む癌または腫瘍、消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫および扁平上皮癌を含む。）、乳房癌および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む。）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳の癌、メラノーマ（口腔および転移性メラノーマを含む。）、カポジ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む。）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症および血管新生関連障害（固形癌を含む。）；（５）次のものを含む糖尿病、Ｉ型糖尿病および糖尿病からの合併症；（６）次のものを含む眼の疾患、障害または状態、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病に付随するブドウ膜炎およびレンズ誘導性ブドウ膜炎を含む。）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼新生血管形成；（７）次のものを含む腸の炎症、アレルギーまたは状態、クローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症；（８）運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血を含む、神経変性疾患または、外傷性損傷、脳卒中、グルタメート神経毒性もしくは低酸素；卒中における虚血／再かん流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素、ならびに血小板凝集；（９）アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒および他のそう痒性状態を含む、皮膚疾患、状態または障害；（１０）アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬もしくは花粉に対するアレルギー反応を含む、アレルギー反応；（１１）次のものを含む移植拒絶、膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶反応（骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋原細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植など）。

【0114】

したがって、本発明の別の態様は、ＪＡＫ介在性疾患または障害の処置または予防を必要とする哺乳動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＪＡＫ介在性疾患または障害を処置または予防するための方法を提供する。ある実施形態において、このような疾患は、喘息および関節リウマチを含む。

【0115】

本発明の別の態様は、ＪＡＫ介在性疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0116】

本発明のある態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の選択的阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩もしくは立体異性体の使用である。

【0117】

本発明の別の態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の選択的阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩もしくは立体異性体および第二の活性薬剤の使用である。

【0118】

用量範囲
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量の規模は、当然ではあるが、処置しようとする状態の性質および重症度によって、および特定の式Ｉの化合物およびその投与経路によって変動する。これはまた、個々の患者の、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせおよび反応を含む様々な要因によっても変動する。一般に、１日用量は、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。一方、一部の例ではこれらの限定範囲外の投与量を使用する必要があり得る。

【0119】

単回剤形を作製するために担体物質と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に依存して変動する。例えば、ヒトの経口投与用の処方物は、総組成物の約５から約９９．９５パーセントで変動し得る適切なおよび都合のよい量の担体物質とともに調合された０．０５ｍｇから５ｇの活性薬剤を含有し得る。一部の例において、単位剤形は約０．０５から約３ｇの活性成分を含有し得る。単位剤形は一般に、約０．１ｍｇから約０．４ｇの活性成分、一般的には０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇを含有する。

【0120】

医薬組成物
本発明の別の態様は、医薬的に許容可能な担体とともに式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。プロスタノイド介在性疾患の何れかの処置のために、経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、非経口的にまたは直腸的に、従来の無毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投与剤形で式Ｉの化合物を投与し得る。非経口という用語は、本明細書中で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置において有効である。

【0121】

活性成分を含有する医薬組成物は、経口用途のために、例えば錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬もしくはは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤として、適切な形態であり得る。経口用途のための組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の何れかの方法に従い調製され得、このような組成物は、医薬的に洗練され、口当たりが良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切である無毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆しなくてもよいし、または、消化管において崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたり持続作用を提供するために、公知の技術によってそれらを被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用し得る。これらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆され得る。

【0122】

経口用途のための処方物は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分がプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水混和性溶媒、または油媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などと混合される軟ゼラチンカプセルとしても与えられ得る。

【0123】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタ−デカ−エチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１以上の着色剤、１以上の香味剤および１以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなども含有し得る。

【0124】

油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油の中、または流動パラフィンなどの鉱物油中で活性成分を懸濁することによって処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記で示されるものなどの甘味剤および香味剤が添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。

【0125】

水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性粉末および顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記で述べたものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。

【0126】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然のホスファチド、例えばダイズ、レシチンおよびエステルまたは脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、およびエチレンオキシドとの部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤も含有し得る。

【0127】

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、保存剤および香味剤および着色剤も含有し得る。本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従い処方され得る。滅菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒として、水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの補助溶媒も使用し得る。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌固定油が従来から使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含め、あらゆる無菌固定油が使用され得る。さらに、注射剤の調製においてオレイン酸などの脂肪酸が使用される。

【0128】

吸入投与用の剤形は、エアロゾル剤または乾燥粉末として都合よく処方され得る。吸入投与に適切な及び／またはこれに適応している組成物に対して、活性物質は粒径縮小形態であることが好ましく、より好ましくは粒径縮小形態は、微粉化によって得られるかまたは入手可能である。

【0129】

ある実施形態において、医薬製剤は、各作動時に定量用量の医薬を放出する加圧式定量噴霧式吸入剤（ｐＭＤＩ）との使用に適応している。ｐＭＤＩのための処方物は、ハロゲン化炭化水素噴霧剤中の溶液または懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩ中で使用されている噴霧剤のタイプは、ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても知られるハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行しつつある。特に、いくつかの現在市販されている医薬吸入製品において、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）が使用されている。本組成物は、エタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどの吸入使用のための他の医薬的に許容可能な賦形剤を含み得る。

【0130】

加圧式ＭＤＩは、一般的には２つの構成要素を有する。第一に、薬物粒子が加圧下で懸濁液または溶液形態で保存されるキャニスター構成要素がある。第二に、キャニスターを保持し、作動させるために使用されるレセプタクル構成要素がある。一般的には、キャニスターは、処方物の複数回投与を含有するが、単回投与キャニスターも有することが可能である。キャニスター構成要素は、一般的には、キャニスターの内容物を排出できるバルブアウトレットを含む。エアロゾル医薬は、キャニスター構成要素上に力をかけてこれをレセプタクル構成要素に押し込み、それによってバルブアウトレットを開口させ、レセプタクル構成要素を通じて薬物粒子をバルブアウトレットから運び、レセプタクルの出口から排出させることによって、ｐＭＤＩから分注される。キャニスターからの排出時に、薬物粒子は「霧化」され、エアロゾルを形成する。患者がエアロゾル化医薬の排出と患者の吸入を協調させて、医薬粒子が患者の吸引流に取り込まれ、肺に運ばれるようになることが意図される。一般的には、ｐＭＤＩは、キャニスターの内容物に加圧し、医薬粒子をレセプタクル要素の出口から押し出すために噴霧剤を使用する。ｐＭＤＩにおいて、本処方物は、液体または懸濁液の形態で提供され、噴霧剤とともに容器内に存在する。噴霧剤は様々な形態をとり得る。例えば、噴霧剤は、圧縮ガスまたは液化ガスを含み得る。

【0131】

別の実施形態において、医薬製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）との使用に適応している。ＤＰＩでの使用に適切な吸入組成物は、一般的には活性成分の粒子および医薬的に許容可能な担体の粒子を含む。活性物質の粒径は約０．１μｍから約１０μｍまで変動し得るが；遠位の肺への効果的な送達のためには、活性物質粒子の少なくとも９５パーセントが５μｍ以下である。各活性物質は、０．０１から９９％の濃度で存在し得る。しかし、一般的には、各活性物質は、組成物の総重量の約０．０５から５０％、より一般的には約０．２から２０％の濃度で存在する。

【0132】

上述のように、活性成分に加えて、吸入可能な粉末は、好ましくは医薬的に許容可能な担体を含み、これは、何らかの薬理学的に不活性である物質または吸入に対して許容可能である物質の組み合わせから構成され得る。有利に、担体粒子は、１以上の結晶性の糖から構成され；担体粒子は、１以上の糖アルコールまたはポリオールから構成され得る。好ましくは、担体粒子は、デキストロースまたはラクトース、特にラクトースの粒子である。Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（商標）、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ（商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（商標）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（商標）およびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒ（商標）など、従来の乾燥粉末吸入器を利用する本発明の実施形態において、担体粒子の粒径は、約１０ミクロンから約１０００ミクロンの範囲であり得る。これらの実施形態のある一定のものにおいて、担体粒子の粒径は、約２０ミクロンから約１２０ミクロンの範囲であり得る。ある一定の他の実施形態において、担体粒子の少なくとも９０重量％の粒径が１０００ミクロン未満であり、好ましくは６０ミクロンと１０００ミクロンの間となる。これらの担体粒子のうち比較的大きな粒径のものは、流動性および同伴特性が良好である。存在する場合、担体粒子の量は、一般に、粉末の総重量に対して、９５重量％以下、例えば９０重量％以下、有利には８０重量％以下、好ましくは５０重量％以下となろう。何れの微細賦形剤物質の量も、存在するならば、粉末の総重量に対して、５０重量％以下、有利には３０重量％以下、特に２０重量％以下であり得る。粉末は、Ｌ−ロイシンまたは別のアミノ酸および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムなどの性能改良剤を含有していてもよい。

【0133】

式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態でも投与され得る。これらの組成物は、周囲温度で固形物であるが直腸温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製され得る。このような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

【0134】

局所用途の場合、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などが使用される。（本願の目的のために、局所適用は、洗口剤およびうがい薬を含む。）局所処方物は、一般に、医薬担体、補助溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系および皮膚軟化剤から構成され得る。

【0135】

他の薬物との併用
ＪＡＫ介在正疾患の処置および予防のために、式Ｉの化合物を他の治療剤と同時投与し得る。したがって別の態様において、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物および１以上の他の治療剤を含む、ＪＡＫ介在性疾患を処置するための医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、次のものなどの薬剤と式Ｉの化合物が併用され得る：（１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えばレミカド（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）およびエンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標））など；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど、フェナム酸、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えばアスピリンなど）；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど）；（４）低用量メトトレキサート、レフノミド（ｌｅｆｕｎｏｍｉｄｅ）、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金を含む、関節リウマチの処置用の他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えばジレウトン；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカストなど；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラストなど；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩など；（１０）抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリンジニウム（ａｃｌｉｎｄｉｎｉｕｍ）臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロールまたはメチルキサンタニン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈａｎｉｎｅ）（テオフィリンおよびアミノフィリンを含む。）、クロモグリク酸ナトリウムなど；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣物；（１３）全身性副作用が抑えられた吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロンカルボン酸モメタゾンなど。

【0136】

スキームおよび実施例
本明細書中で使用される略語は、次の表でまとめられる意味を有する。下記で表にまとめられていない略語は、具体的な断りがない限り、一般的に使用されるようなそれらの意味を有する。

【表1】

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【表2】

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【0137】

合成の方法
本発明の化合物は、適切な材料を用いて次の一般的スキームに従い調製され得、続く具体的な実施例によりさらに例示される。実施例で説明される化合物は、本発明としてみなされる唯一の属を形成するものと解釈すべきものではない。したがって、実例となる下記の実施例は、列挙される化合物によって、または説明目的のために用いられる何らかの特定の置換基によって限定されない。スキームにおいて示されるような置換基の付番は、必ずしも特許請求の範囲で使用されるものと対応せず、しばしば、本明細書中、上記の本発明の定義のもとで複数の置換基が許容される場合、明確にするために、化合物に連結される１個の置換基が示される。

【0138】

これらの化合物を調製するために、次の調製手順の条件および過程の既知の変形物が使用され得ることを当業者は、容易に理解するであろう。ここで、別段の断りがない限り、次の非限定実施例において本発明を説明する：
全ての反応は、別段の具体的な断りがない限り、撹拌され（機械的に、スターラーバー／スターラープレートまたは振盪）、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行った。

【0139】

本明細書中に記載の中間体および最終化合物を調製するために使用される全ての出発物質は、市販業者から入手し、受領時の状態のまま使用した。

【0140】

全ての温度は、別段の断りがない限り、摂氏温度（℃）である。

【0141】

周囲温度は１５から２５℃である。

【0142】

殆どの化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ、シリカゲル上でのＭＰＬＣ、再結晶化および／またはスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中での懸濁とそれに続く固形物のろ過）によって、精製した。

【0143】

一連の反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡し、反応時間は単なる実例として与える。

【0144】

ＮＭＲおよびＬＣＭＳによって全ての最終生成物を分析した。中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。

【0145】

方法１
本発明の中間体を調製するための一般的手順をスキーム１に記載する。０℃から室温の間の温度で、ＴＨＦ、ＰｈＭｅなどの適切な溶媒中で、ＫＯｔ−ＢｕまたはＴＥＡ／ＬｉＢｒなど、標準的なエノール化条件を用いて、アルデヒド１Ａをオレフィン化して、α，β−不飽和ニトリル１Ｂを得ることができる。適切な塩基、例えばＤＢＵなどを用いて、適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中で、２５から１１０℃の温度で、何れかの保護されているピラゾロピリドン１Ｃ（ＰＧ＝適切な保護基）に対して、置換されていてもよいニトリル１Ｂへの共役付加を行って、ラセミ型の付加化合物１Ｄを得ることができる。適切なクロマトグラフィー法を用いて、中間体１Ｄの立体異性体をその各個々の光学異性体に分離することができる（アキラルおよび／またはキラル）。適切な触媒パラジウム／配位子系、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ ＸＰｈｏｓ）またはジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（Ｍｅ_４ ^ｔＢｕ−ＸＰｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などを用いて、中間体１Ｄを置換アリールおよびヘテロアリールハロゲン化物１Ｅにクロスカップリングさせる。典型的な条件は、１：２から１：２．５の、およそのＰｄ：配位子比を用いて、１０から２５％Ｐｄプレ触媒量でピラゾロピリミジンに対して１から２当量のアリール／ヘテロアリールハロゲン化物を使用する。一般的に、クロスカップリングは、２−プロパノールまたはｔ−アミルアルコール溶媒の何れかおよび１から３．１当量のＫＯＡｃまたはＫ_３ＰＯ_４塩基を用いて行われる。反応は、本発明の中間体１Ｆを得るために、一般的には６５から８９℃の間で行った。中間体１Ｆは、何れかの水素化分解条件（ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、またはそれらの溶媒の組み合わせを用いて、Ｈ_２ガス、Ｐｄ／Ｃ）を用いて脱保護され得るか、または本発明の実施例１Ｇを得るために適切な酸によって促進され得る。

【0146】

スキーム１

【化30】

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【0147】

中間体
次の実験手順は、本発明の実施例の合成で使用される化学物質の調製を詳述する。例示される手順は、単なる説明目的であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

【0148】

中間体１
４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン

【化31】

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【0149】

段階１：２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル

【化32】

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【0150】

トルエン（０．６Ｌ）中の２−ヒドロキシ−４−メトキシニコチノニトリル（６０ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液に、室温でＡｇ_２ＣＯ_３（１４０ｇ、０．５１ｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（８７ｇ、０．５１ｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物から固形物をろ過により取り除き、ＤＣＭで洗浄して真空濃縮した。石油エーテル（１００ｍＬ）を残渣に添加し、固形物をフィルターにより回収して、白色固形物として化合物Ｉ−１ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。

【0151】

段階２：４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
ヒドラジン水和物（２００ｇ、４．１ｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＨ（６００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル（１００ｇ、４１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩加熱還流した。混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、白色固形物としてＩ−１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）。

【0152】

中間体２Ａおよび２Ｂ
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール

【化33】

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【0153】

Ｎ_２雰囲気下で０℃でテトラヒドロフラン（１１．７３ｍＬ）中の４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（８９０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）にメチルマグネシウムブロミド（１７．６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をその温度で１時間撹拌し、次いで一晩室温に温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー系を用いて、得られた油状物質を精製し、５から５０％ＥＡ／ヘキサンで溶出した。所望の分画を真空濃縮して、無色油状物質として２−（４−ブロモフェニル）１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールＩ−２を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６９，実測値２６９．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。

【0154】

５％／９５％（メタノール／ＣＯ_２）溶媒系とともにＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＺ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭカラムを用いて、７０ｍＬ／分で、ＳＦＣ精製によって鏡像異性体の分割を達成した。保持時間は２．５５分（中間体Ｉ−２Ａ）および３．１９分（中間体Ｉ−２Ｂ）であった。

【0155】

Ｉ−２Ａ（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７０，実測値２７０。

【0156】

Ｉ−２Ｂ（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７０，実測値２７０。

【0157】

中間体Ｉ−３ＡおよびＩ−３Ｂ
５−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

【化34】

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【0158】

Ｎ_２雰囲気下で０°Ｃでテトラヒドロフラン（２．３９ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９．４８ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２．３７ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで一晩室温に温めた。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー系を用いて、得られた油状物質を精製し、５から５０％ＥＡ／ヘキサンで溶出した。所望の分画を真空濃縮して、褐色の固形物として５−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール、Ｉ−３を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８２，実測値２８２．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ）。

【0159】

１５％／８５％（メタノール／ＣＯ_２）溶媒系とともにＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＺ−Ｈ ２．１ｘ２５ｃｍ、５μＭカラムを用いて、７０ｍＬ／分で、ＳＦＣ精製によって鏡像異性体の分割を達成した。保持時間は１．７３分（中間体Ｉ−３Ａ）および２．１３分（中間体Ｉ−３Ｂ）であった。

【0160】

Ｉ−３Ａ（ＳまたはＲ）５−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８２，実測値２８２。

【0161】

Ｉ−３Ｂ（ＳまたはＲ）５−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８２，実測値２８２。

【0162】

上記で中間体Ｉ−３に対して概説したものと類似の方法に従い、表１の次の中間体を合成した：
表１

【表3】

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【0163】

中間体Ｉ−１０
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール

【化35】

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【0164】

１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍＬ）中で溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．３１２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで反応物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、残渣油状物質をシリカクロマトグラフィーにより精製し、５から３０％で溶出して、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールＩ−１０ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

【0165】

中間体Ｉ−１１
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド

【化36】

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【0166】

０℃でエタノール（１３．６ｍＬ）中の５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９６５ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。ＩＳＣＯクロイマトグラフィー（ｃｈｒｏＩｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）系を用いて、粗製油状物質を精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド、Ｉ−１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ）。

【0167】

中間体Ｉ−１２
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド

【化37】

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【0168】

段階１：４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド

【化38】

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【0169】

ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メチルベンゼン（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）にクロロスルホン酸（６３ｇ、０．５４ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で２時間撹拌しながら反応を進行させ、次いで反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、化合物Ｉ−１２ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。

【0170】

段階２：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド

【化39】

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【0171】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、Ｉ−１２ａ（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−２−アミン（０．６５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。減圧下での溶媒の除去後、Ｉ−１２ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。

【0172】

段階３：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド

【化40】

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【0173】

アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＨ_５ＩＯ_６（５．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＣｒＯ_３（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水酢酸（２．６７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたオレンジ色の溶液を０℃に冷却し、これに４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、Ｉ−１０ｂ、（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の分画を真空濃縮して、白色固形物としてＩ−１２ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．８２−８．１４（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。

【0174】

段階４：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ−１２ｃ（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（２４０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。室温に冷却した後、２Ｍ ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。分取ＴＬＣによって残渣を精製して、Ｉ−１２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

【0175】

上記で中間体Ｉ−１２に対して概説したものと類似の方法に従い、表２の次の中間体を合成した。

【0176】

表１

【表4】

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【0177】

中間体Ｉ−１４
１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ベンゼン

【化41】

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【0178】

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でｍ−ＣＰＢＡ（２．０１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、７７ｗｔ．％）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液およびＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で反応停止させた。反応物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、Ｉ−１４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。

【0179】

中間体１５Ａおよび１５Ｂ
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン

【化42】

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【0180】

室温でトルエン（１４ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を添加（滴下）した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いでＢＨ_３・ＴＨＦ（７．９０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで０℃で２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５．９３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加することによって反応停止させた。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで有機層を分離し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＯ_２中７％メタノール調整剤とともにＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＺ−Ｈを用いて、粗製反応混合物における鏡像異性体のＳＦＣ分離を達成した：保持時間＝２．３７分（Ｉ−１５Ａ）および２．８９分（Ｉ−１５Ｂ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_８Ｈ_８ＮＢｒＦ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５５，実測値２５５。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

【0181】

中間体１６
４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド

【化43】

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【0182】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中のプロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）中の４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮して、残渣を得て、シリカ上でカラムクロマトグラフィーによりこれを精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：２０／１）して、４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0183】

表３は、中間体１６のものと同様に調製した中間体を開示する。

【0184】

表３

【表5】

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【0185】

中間体Ｉ−４８
（Ｓ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（２−メチルピぺリジン−１−イル）メタノン

【化44】

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【0186】

段階１：４−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリド

【化45】

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【0187】

塩化チオニル（２０ｍＬ）中で４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．４０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで真空濃縮して、黄色固形物として１．３５ｇの粗製表題酸塩化物を得た。

【0188】

段階２：（Ｓ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（２−メチルピぺリジン−１−イル）メサドン

【化46】

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【0189】

５０ｍＬ丸底フラスコにＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．４３ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピぺリジン（０．５２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を氷浴中で冷却した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリド（１．１０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０から４℃で滴下して添加した。冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度で２時間撹拌し、その時点で水（１０ｍＬ）を添加した。反応停止させた反応物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／８）で溶出して、表題アミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９６，２９８（１：１），実測値２９６，２９８（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，０．５Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．１７−０．９５（ｍ，５Ｈ）。

【0190】

表４は、適切なブロモ安息香酸およびアミンを用いて、（Ｓ）−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（２−メチルピぺリジン−１−イル）メサドンＩ−４８のものと同様に調製した中間体を開示する。

【0191】

表４

【表6】

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【0192】

中間体Ｉ−５１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアート

【化47】

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【0193】

段階１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアート

【化48】

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【0194】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコに４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（９ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチルプロパノアート（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、ｒｔに一晩温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、セライトを通じてろ過し、真空濃縮した。粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアートＩ−５１ａは、次の段階を行うのに十分な純度であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。

【0195】

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアート

【化49】

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【0196】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアートＩ−５１ａ（８１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６．５ｍＬ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した反応混合物を３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（０．４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔに１から２時間にわたり温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、セライトを通じてろ過し、真空濃縮した。粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアートＩ−５１をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，１５Ｈ）。

【0197】

中間体Ｉ−５２
エチル２−（４−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアート

【化50】

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【0198】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコに４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（９ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、エチル２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパノアート（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、ｒｔに一晩温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、セライトを通じてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、エチル２−（４−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパノアートＩ−５２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，３Ｈ）。

【0199】

中間体Ｉ−５３
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロパノアート

【化51】

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【0200】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコにメチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＨ（１５．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチルプロパノアート（７７５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロパノアートＩ−５３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

【0201】

中間体Ｉ−５４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート

【化52】

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【0202】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコにメチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシラート（６４７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１２から１６時間加熱還流し、真空濃縮した。粗製油状物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラートＩ−５４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，５Ｈ）。

【0203】

１−ブロモ−４−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）ベンゼン

【化53】

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【0204】

−７８℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（シクロプロパンスルホニル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）にＴＭＥＤＡ（６９．４μＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｕＬｉ（２３９μＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で４５分間撹拌し、次いでヨードメタン（２３９μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカ上に直接載せることによって精製し、５から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、１−ブロモ−４−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）ベンゼンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ）。

【0205】

中間体Ｉ−５６
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルベンゼンスルホンアミド

【化54】

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【0206】

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．３００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（０．３１０ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジメチルアミン（１．１１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで反応物を真空濃縮し、反応物をシリカ上に直接載せ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。

【0207】

中間体Ｉ−５７
１−（４−ブロモフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン

【化55】

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【0208】

−７８℃でＴＨＦ（７．１ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．４６ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６０Ｍ）を添加し（滴下）、反応物を−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（４３０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応物を室温に一晩撹拌した。次いで水を含有する分液漏斗に注ぐことによって反応を停止させ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。次いで粗製生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を回収し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＯ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０９，実測値３０９。

【0209】

中間体Ｉ−５８
Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン

【化56】

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【0210】

段階１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール

【化57】

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【0211】

１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．７３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）中で溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．２８５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）により処理した。次いで反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中５から３０％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の分画を真空濃縮して、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０６−４．９６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0212】

段階２：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート

【化58】

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【0213】

ＤＣＥ（１２ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．１０ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．８２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＤＣＭ）を滴下して添加した。反応物を−１５℃とｒｔとの間で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ＨＣｌ（１Ｎ）および塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮して、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８５−５．７４（ｍ，１Ｈ）。

【0214】

段階３：Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン
シクロヘキサン（７０ｍＬ）および２−メチルプロパン−２−アミン（６．２３ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）中で１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（７．５９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を溶解し、磨り潰し、乾燥させた炭酸カリウム（５．４２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）（６０℃、１時間にわたり真空乾燥）を添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中２から２０％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の分画を真空濃縮して、Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１６ＢｒＦ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１０，実測値３１０。

【0215】

上記で中間体Ｉ−５８に対して概説したものと類似の方法に従い、表５の次の中間体を合成した。選択ケースにおいて、ＤＭＡＰを使用しないこと、および／または粗製生成物をそのまま使用すること、および／または、あるいは２．０から３．０当量のアミンおよび／または１．５から３．０当量の磨り潰し、乾燥させた炭酸カリウムを利用することによって、一般的手順を改変した。

【0216】

表５

【表7】

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【0217】

中間体Ｉ−６５
エチル３−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノアート

【化59】

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【0218】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコにエチルイソブチラート（６８９ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）を入れた。溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（３．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いて１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１から２時間にわたりｒｔに温め、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、エチル３−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノアートＩ−６５を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１４Ｈ_１７ＢｒＦ_３Ｏ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３７０，実測値３７０。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。

【0219】

中間体Ｉ−６６
イソプロピル３−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノアート

【化60】

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【0220】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコにイソプロピルイソブチラート（７７２ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）を入れた。溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（３．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いて１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１から２時間にわたりｒｔに温め、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、イソプロピル３−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタノアートＩ−６６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0221】

中間体Ｉ−６７
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール

【化61】

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【0222】

４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（１．０３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアル中で合わせ、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中で溶解した。バイアルを密封し、アルゴンでフラッシュした。反応物を９０℃で２時間撹拌した。次いでバイアルを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。次いで溶液をろ過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の分画を真空濃縮して、４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＣｌＮ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７３，実測値２７３。

【0223】

中間体Ｉ−６８
４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール

【化62】

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【0224】

４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール（１５０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８７６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬバイアル中で合わせ、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中で溶解した。次いで２−ブロモエチルメチルエーテル（０．２５３ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。次いで反応物を酢酸エチルで希釈し、水（×２）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを得て、さらに精製せずに次の段階に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＮ_２Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８３，実測値２８３。

【0225】

中間体Ｉ−６９
イソプロピル６−ブロモキノリン−２−カルボキシラート

【化63】

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【0226】

４ｍＬバイアル中で６−ブロモキノリン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で溶解し、室温で５分間撹拌した。次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−プロパノール（２４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を酢酸エチルで希釈し、大量の水で洗浄した。次いでＭｇＳＯ_４を用いて有機層を乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、イソプロピル６−ブロモキノリン−２−カルボキシラートを得て、これをさらに精製せずに次の段階に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１３Ｈ_１３ＢｒＮＯ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９４，実測値２９４。

【0227】

中間体Ｉ−７０
３−（４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル

【化64】

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【0228】

２０ｍＬマイクロ波バイアル中で５−ブロモ−２−ヨードトルエン（０．０７７ｍＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３９．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（３４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を合わせ、ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中で溶解した。バイアルを密封し、アルゴンでフラッシュした。反応物を９０℃で２時間撹拌した。次いでバイアルを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。次いで溶液をろ過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の分画を真空濃縮して、３−（４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１３Ｈ_１３ＢｒＮ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９０，実測値２９０。

【0229】

中間体Ｉ−７１
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メタノン

【化65】

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【0230】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコに４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．９ｍＬ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート；ＨＡＴＵ）（６６３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（２３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物を１２から１６時間撹拌し、真空濃縮した。粗製油状物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メタノンＩ−７１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

【0231】

上記の中間体Ｉ−７１に対して上記で概説される一般的手順を用いて同様に表６で概説される次の化合物を調製した。

【0232】

表６

【表8】

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【0233】

中間体Ｉ−７４
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，５−ジメチルモルホリン

【化66】

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【0234】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに６−ブロモ−２−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ）−ジメチルモルホリン（４７５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を９０℃に１２から１６時間加熱し、真空濃縮した。粗製油状物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，５−ジメチルモルホリンＩ−７４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，６Ｈ）。

【0235】

中間体Ｉ−７５
（２Ｓ，５Ｓ）−４−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，５−ジメチルモルホリン

【化67】

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【0236】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコに６−ブロモ−２−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン（４７５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を９０℃に１２から１６時間加熱し、真空濃縮した。粗製油状物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、（２Ｓ，５Ｓ）−４−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，５−ジメチルモルホリンＩ−７５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，６Ｈ）。

【0237】

中間体Ｉ−７６
（２Ｒ，５Ｒ）−４−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，５−ジメチルモルホリン

【化68】

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【0238】

Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに６−ブロモ−２−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン（４７５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を９０℃に１２から１６時間加熱し、真空濃縮した。粗製油状物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、（２Ｒ，５Ｒ）−４−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，５−ジメチルモルホリンＩ−７６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，６Ｈ）。

【0239】

中間体Ｉ−７７およびＩ−７８
２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールＩ−７７および１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールＩ−７８

【化69】

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【0240】

段階１：１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）ベンゼン

【化70】

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【0241】

１００ｍＬの三つ口丸底フラスコにクロロホルム（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−エチルベンゼン（５．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．７７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびアゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．８９ｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。混合物を還流状態で３時間加熱し、周囲温度に冷却した。次いで水（１００ｍＬ）を添加し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶出して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
段階２：２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【化71】

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【0242】

１００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中で、１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）ベンゼン（４．６０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）と合わせた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０４ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で５時間加熱し、その時点でこれを水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し；得られた固形物を酢酸エチル／石油エーテル（１／３、１０ｍＬ）とともに磨砕し、ろ過して、２つの表題生成物を得た。２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＮ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５２，２５４（１：１），実測値２５２，２５４（１：１）およびＣ_１０Ｈ_１１ＢｒＮ_３［Ｍ−６９］^＋：１８３，１８５（１：１），実測値１８３，１８５（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＮ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５２，２５４（１：１），実測値２５２，２５４（１：１）ａｎｄＣ_１０Ｈ_１１ＢｒＮ_３［Ｍ−６９］^＋：１８３，１８５（１：１），実測値１８３，１８５（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0243】

表７は、１−ブロモ−４−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ベンゼンを用いて１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールに対する手順と同様に調製された化合物を開示する。

【0244】

表７

【表9】

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【0245】

中間体Ｉ−８０およびＩ−８１
１−（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび２−（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【化72】

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【0246】

段階１：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール

【化73】

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【0247】

窒素雰囲気下で三つ口丸底フラスコにおいて、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート（１０．００ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と合わせた。メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液（３Ｍ、５８．２ｍＬ、１７５．００ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下により添加した。溶液を同じ温度で３０分間撹拌し、周囲温度に温めた。周囲温度でさらに３時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することによって反応を停止させ、続いて酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３−７．２４（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。

【0248】

段階２：１−（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび２−（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【化74】

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【0249】

丸底フラスコにおいて、２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．２８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．２１ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）を合わせた。反応物を８０℃で１６時間加熱し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液により反応停止させた。混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル／水（０．０５％２，２，２−トリフルオロ酢酸、１５分間で４５％から７０％）で溶出して、表題化合物を得た。１−（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２８０，２８２（１：１）実測値２８０，２８２（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２６（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．２−（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２８０，２８２（１：１）実測値２８０，２８２（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。

【0250】

中間体Ｉ−８２およびＩ−８３
１−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび２−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【化75】

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【0251】

５０ｍＬ丸底フラスコに２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（５．１０ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．２８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および三塩化鉄（ＩＩＩ）（１．５０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）により反応停止させた。混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物質として３．５０ｇの粗製生成物混合物を得て、次いでこれをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ｃカラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で３０％Ｂから７０％Ｂ；２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物：１−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＮ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６６，２６８（１：１），実測値２６６，２６８（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）；２−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＮ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６６，２６８（１：１），実測値２６６，２６８（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）。

【0252】

中間体Ｉ−８４
５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド

【化76】

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【0253】

段階１：４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化77】

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【0254】

周囲温度で、２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコにＤＣＭ（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、続いてトリエチルアミン（７．９７ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を入れた。次いで４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮＯ_３Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３４，３３６（１：１）、実測値３３４，３３６（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ）。

【0255】

段階２：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド

【化78】

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【0256】

周囲温度で４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３．８０ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２００ｍＬ）にＮ−ブロモスクシンイミド（２．４３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．３７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流状態で１４時間加熱し、水（２００ｍＬ）の添加により反応停止させた。得られた混合物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出して、２．００ｇの出発物質、４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび表題臭化ベンジルの混合物を得た。さらに精製せずに次の段階でこの混合物を使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１６Ｂｒ_２ＮＯ_２Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１４，４１６（１：１），実測値４１４，４１６（１：１）。

【0257】

段階３：５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド

【化79】

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【0258】

２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコにアセトニトリル／水（１００ｍＬ、１／１）中の２．００ｇの４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの混合物を入れた。次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１．６３ｇ、１９ｍｍｏｌ、４．００当量）を一度に添加した。反応混合物を還流状態で１４時間加熱し、その時点でこれを周囲温度まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、得られた粗製生成物を石油エーテル／酢酸エチル（１／１）とともにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮＯ_３Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３２、３３４（１：１）、実測値３３２、３３４（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ）．４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，４Ｈ）。

【0259】

表８は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの代わりにシクロヘキサンアミンを用いて５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドＩ−８４に対するものと同様に調製された化合物を開示する。

【0260】

表８

【表10】

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【0261】

中間体Ｉ−８８
５−ブロモ−２，２−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド

【化80】

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【0262】

段階１：メチル２−（（４−ブロモフェニル）チオ）アセタート

【化81】

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【0263】

２５０ｍＬの丸底フラスコに４−ブロモベンゼンチオール（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモアセタート（６．０７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３７ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）を入れた。混合物を７０℃で４時間加熱し、次いで真空濃縮（ｉｎ ｃａｃｕｏ）した。残渣を水（１００ｍＬ）中で溶解し、次いで酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＳ）Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＯ_２Ｓに対する計算値［Ｍ］^＋：２６０、２６２（１：１）、実測値２６０、２６２（１：１）。

【0264】

段階２：２−（（４−ブロモフェニル）チオ）酢酸

【化82】

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【0265】

５００ｍＬの丸底フラスコにメタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のメチル２−（（４−ブロモフェニル）チオ）アセタート（７．４０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２．２６ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、続いてｐＨ〜５になるまで塩酸（６Ｍ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、表題酸を得た。ＧＣＭＳ（ＥＳ）Ｃ_８Ｈ_８ＢｒＯ_２Ｓに対する計算値［Ｍ］^＋：２４６、２４８（１：１）、実測値２４６、２４８（１：１）。

【0266】

段階３：２−（（４−ブロモフェニル）チオ）アセチルクロリド

【化83】

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【0267】

塩化チオニル（１５０ｍＬ）中の２−（（４−ブロモフェニル）チオ）酢酸（６．２０ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態で１時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、２−（（４−ブロモフェニル）チオ）アセチルクロリドの（粗製物）を得て、次の段階で直接使用した。

【0268】

段階４：５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン

【化84】

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【0269】

０から４℃で１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１３．７１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の縣濁液に２−（（４−ブロモフェニル）チオ）アセチルクロリド（２１．００ｇ、７９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を温め、周囲温度で１６時間維持した。反応混合物を塩酸（１．５Ｍ、１５０ｍＬ）に添加し、次いで１，２−ジクロロエタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）で溶出して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）。

【0270】

段階５：５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド

【化85】

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【0271】

５００ｍＬの丸底フラスコに０から４℃で１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン（１０．００ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を入れ、続いて３−クロロベンゾペルオキソ酸（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）（２２．６０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を周囲温度で５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を１，２−ジクロロエタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を塩水（飽和、２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）。

【0272】

段階６：５−ブロモ−２，２−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン

【化86】

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【0273】

５０ｍＬの丸底フラスコにテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（０．５１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．６９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（０．７３ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間加熱し、その時点でこれを冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）で溶出して、表題化合物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＯ_３Ｓに対する計算値［Ｍ］^＋：２８８、２９０（１：１）、実測値２８８、２９０（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。

【0274】

中間体Ｉ−８９
ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド

【化87】

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【0275】

５０ｍＬの丸底フラスコにメタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（０．６０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を入れた。水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）により反応停止させた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８５−７．８０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。

【0276】

中間体Ｉ−９０
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロペンタン］−１，１−ジオキシド

【化88】

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【0277】

段階１：５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロペンタン］−３−オン−１，１−ジオキシド

【化89】

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【0278】

２５０ｍＬの丸底フラスコに５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（２．００ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、１，４−ジヨードブタン（６．８０ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［４．４．０］ウンデク−７−エン（３．５０ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで水（２０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）で溶出して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，４Ｈ）。

【0279】

段階２：５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロペンタン］−１，１−ジオキシド

【化90】

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【0280】

５０ｍＬの丸底フラスコに５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロペンタン］−３−オン−１，１−ジオキシド（０．３６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を入れた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）により反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７９−７．７３（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−１．７３（ｍ，８Ｈ）。

【0281】

求電子試薬として１，５−ジヨードペンタンを用いて、５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロペンタン］１，１−ジオキシドに対するものと同様に表９の化合物を調製した。

【0282】

表９

【表11】

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【0283】

中間体Ｉ−９２
ブロモ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロへキシル）イソインドリン−１−オン

【化91】

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【0284】

段階１：Ｎ−シクロヘキシリデン−１−フェニルメタンアミン

【化92】

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【0285】

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の硫酸マグネシウム（２４．５３ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（２１．８４ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（２０．００ｇ、０．２１ｍｏｌ）の縣濁液を周囲温度で５日間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、粗製生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８８，実測値１８８。

【0286】

段階２：Ｎ−ベンジル−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン

【化93】

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【0287】

周囲温度でアセトニトリル（５０ｍＬ）中の粗製Ｎ−シクロヘキシリデン−１−フェニルメタンアミン（１０．００ｇ、５３．４０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４．１１ｍＬ、５３．４０ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（４．１７ｇ、５３．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その時点でこれを０℃に冷却し、続いてトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１５．１９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を周囲温度に温め、同じ温度でさらに５時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（４０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌した後、これを水（５０ｍＬ）で希釈した。これをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）／塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリゲルカラムカクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテルで溶出して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５８，実測値２５８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４１−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．０９（ｍ，１０Ｈ）。

【0288】

段階３：１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩

【化94】

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【0289】

水素（１．５ａｔｍ）雰囲気下で周囲温度でメタノール（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン（１．４０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、０．５ｍＬ）およびパラジウム炭素（０．８７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１０％湿潤）の縣濁液を１８時間激しく撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮して、表題アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_７Ｈ_１４Ｆ_３ＮＣｌに対する計算値［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］^＋：１６８，実測値１６８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２１（ｂｒ，３Ｈ），１．９６−１．５１（ｍ，１０Ｈ）。

【0290】

段階４：メチル４−ブロモ−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロへキシル）アミノ）メチル）ベンゾアート

【化95】

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【0291】

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（１．８２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）および１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（０．６０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で９６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却した後、固形物をろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５０）で溶出して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＦ_３ＮＯ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９４，３９６（１：１）実測値３９４，３９６（１：１）。

【0292】

段階５：４−ブロモ−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロへキシル）アミノ）メチル）安息香酸

【化96】

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【0293】

水酸化カリウム（７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を周囲温度でＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロへキシル）アミノ）メチル）ベンゾアート（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。反応混合物を４０℃で１日加熱し、次いで冷却した。これを塩酸（２Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＦ_３ＮＯ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８０，３８２（１：１），実測値３８０，３８２（１：１）。

【0294】

段階６：５−ブロモ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロへキシル）イソインドリン−１−オン

【化97】

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【0295】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロへキシル）アミノ）メチル）安息香酸（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で２０時間加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）とともにｐｒｅｐ−ＴＬＣにより残渣を精製して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_１６ＢｒＦ_３ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６２，３６４（１：１），実測値３６２，３６４（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．３７（ｍ，８Ｈ）。

【0296】

中間体Ｉ−９３
３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノアート

【化98】

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【0297】

段階１：エチル３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノアート

【化99】

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【0298】

５００ｍＬの丸底フラスコに周囲温度でメチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（１０．００ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノ−３−メチルブタノアート（７．０６ｇ、３９．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．８５ｇ、９７．５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１６時間加熱した。次いで水（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／６）で溶出して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_１９ＢｒＮＯ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３４０，３４２（１：１），実測値３４０，３４２（１：１）。

【0299】

段階２：３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタン酸

【化100】

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【0300】

氷浴中で冷却したエチル３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノアート（３．２０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（０．７５ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を一度に添加した。次いで、氷浴を取り外し、反応物を０℃から周囲温度で１時間維持した。混合物を真空濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、得られた水性混合物をｐＨ５から６になるまで塩酸（４Ｍ）で酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１３Ｈ_１５ＢｒＮＯ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１２，３１４（１：１），実測値３１２，３１４（１：１）。

【0301】

段階３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノアート

【化101】

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【0302】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中で３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタン酸（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミダート（２．１０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を合わせ、得られた溶液を周囲温度で３６時間維持し、その時点で水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）で溶出して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_２３ＢｒＮＯ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６８，３７０（１：１），実測値３６８，３７０（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。

【0303】

中間体Ｉ−９４ＡおよびＩ−９４Ｂ
（Ｒ）および（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン

【化102】

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【0304】

段階１：無色固形物としての３−（４−ブロモベンゾイル）−１−ビニルピロリジン−２−オン

【化103】

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【0305】

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２６ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の１−ビニルピロリジン−２−オン（６．２０ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）およびメチル４−ブロモベンゾアート（１０．００ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その時点で水（２００ｍＬ）を添加し、ｐＨを塩酸（１Ｍ）で７に調整した（ｐＨ紙）。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０／１から１／４）で溶出して、表題ケトンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１３Ｈ_１３ＢｒＮＯ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９４，２９６（１：１），実測値２９４，２９６（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ）。

【0306】

段階２：５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール

【化104】

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【0307】

ＨＣｌ（８Ｍ、２０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中の３−（４−ブロモベンゾイル）−１−ビニルピロリジン−２−オン（５．００ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流状態で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（１５％水溶液）でｐＨ１３に塩基性化し、次いでＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０／１から１／４）で溶出して、表題ジヒドロピロールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＮに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２２４，２２６（１：１），実測値２２４，２２６（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）。

【0308】

段階３：（Ｓ）および（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン

【化105】

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【0309】

ドライアセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．８０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．６７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（０．８４ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．０８ｇ、３５．７０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物を周囲温度に温め、同じ温度で４８時間維持し、その時点でｐＨ＞７になるまで慎重にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／石油エーテル（０／１から１／５）で溶出して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＦ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９４，２９６（１：１），実測値２９４，２９６（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ）．このラセミ混合物を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ＳＦＣ ５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：メタノール（０．２％ＤＥＡ）、検出器２５４／２２０ｎｍによって分割して、（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンＩ−９４Ａ（保持時間＝４．４１分）および（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンＩ−９４Ｂ（保持時間＝５．２３分）を得た。

【0310】

中間体Ｉ−９５
２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン

【化106】

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【0311】

メチル４−ブロモベンゾアートの代わりにメチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアートで出発して、２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンＩ−９４に対して記載のものと同様に表題化合物を調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０８，３１０（１：１），実測値３０８，３１０（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，２Ｈ）。

【0312】

中間体Ｉ−９６
（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン

【化107】

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【0313】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）中の（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンＩ−９４Ａ（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．３９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱物油中６０％、０．１１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／石油エーテル（０／１から１／１）で溶出して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０８，３１０（１：１），実測値３０８，３１０（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６１−７．４７（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ）。

【0314】

（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンＩ−９４Ｂで出発して、（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンＩ−９６に対して記載のものと同様に表１０の化合物を調製した。

【0315】

表１０

【表12】

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【0316】

中間体Ｉ−９８
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩

【化108】

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【0317】

１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．５３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２０ｍＬ）にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１０．６ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を周囲温度で１０分間にわたり滴下して添加し、続いてボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中１０Ｍ、１．８８ｍＬ、１８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その時点でこれを水（１０ｍＬ）の添加により反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）中で溶解し、続いて酢酸のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）で処理した。得られた固形物をろ過により回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．６８（ｂｒ，３Ｈ），７．６８−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．５６−５．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

【0318】

中間体Ｉ−９９
ラセミ２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−テトラヒドロフラン

【化109】

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【0319】

段階１：１−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシブタン−１−オン

【化110】

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【0320】

２５０ｍＬの丸底フラスコに４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸（４．００ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を入れ、得られた溶液を氷浴中で冷却した。ボランＴＨＦ溶液（１Ｍ、４０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ））を０℃で添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＯ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４３，２４５（１：１），実測値２４３，２４５（１：１）。

【0321】

段階２：４−（４−ブロモフェニル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−１，４−ジオール

【化111】

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【0322】

８ｍＬバイアルにＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシブタン−１−オン（０．３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムフルオリド（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。混合物を窒素で３分間脱気し、次いでトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。反応物を周囲温度に温め、その温度で１６時間維持した。これを氷水（１０ｍＬ）の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．６０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その時点で水（１０ｍＬ）を添加した。反応停止させた反応物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）で溶出して、表題ジオールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＦ_３Ｏ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１３，３１５（１：１），実測値３１３，３１５（１：１）。

【0323】

段階３：２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン

【化112】

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【0324】

８ｍＬバイアルに無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−１，４−ジオール（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。次いでＮ_１，Ｎ_１，Ｎ_２，Ｎ_２−テラメチルジアゼン（ｔｅｒａｍｅｔｈｙｌｄｉａｚｅｎｅ）−１，２−ジカルボキサミド（８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、その時点で反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、続いてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／９７）で溶出して、表題化合物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＦ_３Ｏに対する計算値［Ｍ］^＋：２９４，２９６（１：１），実測値２９４，２９６（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，２Ｈ）。

【0325】

中間体Ｉ−１００
ラセミＮ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン

【化113】

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【0326】

段階１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール

【化114】

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【0327】

１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンのＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に０から４℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．５０ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し；合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ１Ｈ），５．２５−５．１６（ｍ，１Ｈ）。

【0328】

段階２：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート

【化115】

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【0329】

１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（３．００ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１．５２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）と合わせた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．００ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応物を０から４℃で１．５時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止させた。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）により抽出し；合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）、次いで塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題トリフラートを得て、さらに精製せずにそのまま使用した。

【0330】

段階３：Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン

【化116】

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【0331】

１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（４．２０ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．９０ｍＬ、１７．７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９３ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）と合わせた。得られた溶液を７５℃で１６時間加熱し、その時点でこれを冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１５０ｍＬ）、続いて塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテルで溶出して、表題アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１６ＢｒＦ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１０，３１２（１：１），実測値３１０，３１２（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５７（ｓ，４Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。

【0332】

表１１は、異なるアミンを用いて、Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミンＩ−１００に対するものと同様に調製した中間体を開示する。

【0333】

表１１

【表13】

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【0334】

中間体Ｉ−１０７ＡおよびＩ−１０７Ｂ
（Ｓ）および（Ｒ）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール

【化117】

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【0335】

０から４℃でＴＨＦ（７０ｍＬ）中のフッ化セシウム（０．２２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（３．００ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（６．０６ｇ、４２．６０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下して添加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌し、その時点でフッ化テトラブチルアンモニウム（５．９０ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度でさらに３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を添加して、反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出して、褐色油状物質として０．５５ｇ（１７％）の表題アルコールのラセミ試料を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ）．条件：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ−３カラム（０．４６×１５ｃｍ、３ｍ）；移動相、ヘキサン／エタノール（９５／５）；１．０ｍＬ／分の流速；検出器：ＵＶ−２２０ｎｍを用いて、このラセミ体（０．３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をキラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより分割した。このキラル精製によって、（ＳまたはＲ）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールＩ−１０７Ａ（保持時間＝７．５０分）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，２Ｈ）；および（ＳまたはＲ）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールＩ−１０７Ｂ（保持時間＝９．９３分）が得られた：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．３９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９２（ｍ，２Ｈ）。

【0336】

中間体Ｉ−１０８ＡおよびＩ−１０８Ｂ
（Ｓ）および（Ｒ）−５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール

【化118】

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【0337】

メチルマグネシウムブロミドＥｔ_２Ｏ溶液（３Ｍ、１．５８ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を０から４℃で１２ｍＬの無水Ｅｔ_２Ｏで希釈した。次いで５−ブロモ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液を２分間にわたり滴下して添加した。反応物を周囲温度に温め、同じ温度でさらに２時間維持した。次いでこれを塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬの添加により反応停止させ；反応停止させた反応物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し；ろ液を真空濃縮し；得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出して、軽質（ｌｉｇｈｔ）の油状物質として０．３５ｇ（６５％）のラセミ表題アルコールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．このラセミ体（０．３２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をキラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２×２５ｃｍ、５μｍ；検出器ＵＶ２５４／２２０；移動相Ａ：ヘキサン（９５％）／Ｂ：ＥｔＯＨ（５％）；流速２０ｍＬ／分）によりさらに精製して、０．１２ｇ（３８％）の（ＳまたはＲ）−５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールＩ−１０８Ａ（保持時間＝９．３１分）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），および０．１２ｇ（３８％）の（ＳまたはＲ）−５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールＩ−１０８Ｂ（保持時間＝１１．７９分）：を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。

【0338】

中間体Ｉ−１０９ＡおよびＩ−１０９Ｂ
（Ｒ）および（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン

【化119】

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【0339】

段階１：４−ブロモベンゾイルクロリド

【化120】

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【0340】

二塩化硫黄（ｓｕｌｆｕｒｏｕｓ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５９．２０ｇ、０．５０ｍｏｌ）中の４−ブロモ安息香酸（１０．００ｇ、４９．７０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。次いで混合物を真空濃縮して、粗製生成物を得て、さらに精製せずに使用した。

【0341】

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート

【化121】

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【0342】

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、その時点で４−ブロモベンゾイルクロリド（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に温め、さらに１時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応停止させた反応物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油（０／１から１／１）で溶出して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２１ＢｒＮＯ_４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８２，３８４（１：１），実測値３８２，３８４（１：１）。

【0343】

段階３：６−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン

【化122】

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【0344】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を周囲温度でＨＣｌ（８Ｍ、４３．６ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）と合わせた。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。次いで反応物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油（０／１から１／１）で溶出して、表題イミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＮに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３８，２４０（１：１），実測値２３８，２４０（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0345】

段階４：（Ｒ）および（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン

【化123】

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【0346】

ドライアセトニトリル（３ｍＬ）中の６−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジンの溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（３．３０ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（３．９４ｇ、５０．４０ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．９７ｇ、４２．００ｍｍｏｌ）を０から４℃で連続的に添加した。得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いでＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加により反応を停止させ、続いてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／石油（０／１−１／１）で溶出して、表題生成物の０．７０ｇ（５４％）のラセミ試料を得た。次いでこのラセミ体（０．６０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘキサン中１０％ＥｔＯＨ、Ｖ／Ｖ）に供して、（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジンＩ−１０９Ａ（保持時間＝４．７４分）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０８，３１０（１：１），実測値３０８，３１０（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，１Ｈ），および（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジンＩ−１０９Ｂ（保持時間＝５．４８分）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０８，３１０（１：１），実測値３０８，３１０（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，１Ｈ）。

【0347】

中間体Ｉ−１１０ＡおよびＩ−１１０Ｂ
３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル

【化124】

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【0348】

アセトニトリル（６９．４ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（５．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）に（Ｅ）−ブト−２−エンニトリル（１．５４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．４５ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、２５℃に２３時間加熱した後、濃縮し、シリカ上で直接精製し、５から５０％ＥＡ／ヘキサンで溶出した。所望の分画を真空濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_５Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０８，実測値３０８^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0349】

２０％メタノール調整剤とともにＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分を用いたＳＦＣ精製によって鏡像異性体の分割を達成した。保持時間は３．７４分（中間体Ｉ−１１０Ａ）および４．４１分（中間体Ｉ−１１０Ｂ）であった。

【0350】

Ｉ−１１０Ａ（ＳまたはＲ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_５Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３４，実測値３３４。

【0351】

Ｉ−１１０Ｂ（ＳまたはＲ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_５Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３４，実測値３３４。

【0352】

上記の中間体Ｉ−１１０ＡおよびＩ−１１０Ｂに対して上記で概説される一般的手順を用いて同様に表１２で概説される次の実施例を調製した。

【0353】

表１２

【表14】

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【0354】

［実施例ＩＩ−１］
（ＲまたはＳ）−４−（（１−（１−シアノプロパン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

【化125】

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【0355】

段階１：（ＲまたはＳ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（１−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

【化126】

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【0356】

脱気した密封マイクロ波バイアル中の（ＲまたはＳ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル（Ｉ−１０８Ａ）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモフェニルスルホンアミド（６８．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（４７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（５５．３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）にｔ−アミルアルコール（１．７４ｍＬ）を添加し、連続的な排気／アルゴン埋め戻し（×３）によって反応物を再び脱気した後、７５℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより直接精製し、５から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を回収し、濃縮して、軽質の（ｌｉｇｈｔ）無色固形物として所望の生成物、Ｉ−１ａを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９１，実測値４９１。

【0357】

段階２：（ＲまたはＳ）−４−（（１−（１−シアノプロパン−２−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
（ＲまたはＳ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（１−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、１−１ａ、（８４．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１０ｗｔ．％Ｐｄ量）および酢酸エチル（０．６０ｍＬ）を添加し、反応物を排気し／水素で埋め戻し、２５℃で一晩１気圧下で撹拌した。次いで反応物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通じてろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製し、０から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、白色固形物、ＩＩ−１を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０１，実測値４０１^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ａｐｐ．ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0358】

上記の中間体ＩＩ−１に対して上記で概説される一般的手順を用いて同様に表１３で概説される次の中間体を調製した。

【0359】

表１３

【表15】

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【0360】

［実施例ＩＩ−１７］
（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝プロパンニトリル

【化127】

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【0361】

脱気した密封反応バイアル中の（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（Ｉ−１０９Ａ）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（２４．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７．７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（０．３６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃に一晩加熱した。反応物をｒｔに冷却し、０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応物を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を３．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、０．２ミクロンＷＨＡＴＭＡＮシリンジを用いてろ過し、逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物ＩＩ−１７を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１６ＦＮ_５Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３８．１，実測値３３８．１４。

【0362】

上記の実施例ＩＩ−１７に対して上記で概説される一般的手順を用いて同様に表１４で概説される次の実施例を調製した。

【0363】

表１４

【表16】

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【0364】

中間体Ｉ−１１３
（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸

【化128】

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【0365】

段階１：（Ｓ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸

【化129】

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【0366】

Ｎ２雰囲気下でマグネット式スターラーバーを備えたオーブン乾燥させた圧力チューブに（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（２ｇ、６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ ＸＰｈｏｓ ３ｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎプレ触媒（５２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを排気し、Ｎ２でパージし（３回）、続いてｔ−アミルアルコール（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌し、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（Ｓ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸ＩＩ−２０４ａ（１．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６８，実測値４６８。

【0367】

段階２：（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸

【化130】

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【0368】

マグネット式スターラーバー入りの丸底フラスコに（Ｓ）−４−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸Ｉ−１１３ａ（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（６８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）を入れた。反応混合物をＨ_２雰囲気下で４時間撹拌した。セライトのパッドを通じて反応混合物をろ過し、有機物を真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋に対する計算値：３７８，実測値３７８．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １１．１５（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ；１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，１Ｈ）。

【0369】

化合物ＩＩＩ−１
（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

【化131】

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【0370】

マグネット式スターラーバー入りの反応バイアルに（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸Ｉ−１１３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（３７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５３ｍＬ）を入れた。この反応混合物に、Ｎ−メチル−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミドＩＩＩ−１（１５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６１％）を入れた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７３，実測値４７３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ １Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １１．１２（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，１Ｈ）。

【0371】

表１５は、中間体Ｉ−１１３で出発して、化合物ＩＩＩ−１と同様に調製された実施例を開示する。

【0372】

表１５

【表17】

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【0373】

化合物ＩＶ−１
（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピぺリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル

【化132】

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【0374】

Ｎ２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコに（Ｓ）−４−（（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸Ｉ−１１３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１７７μＬ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート；ＨＡＴＵ）（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（７４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピぺリジン（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物を１２から１６時間撹拌し、真空濃縮した。粗製油状物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（３−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチルピぺリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルＩＶ−１（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５９，実測値４５９．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １１．０９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，１Ｈ）。

【0375】

上記の化合物ＩＶ−１に対して上記で概説される一般的手順を用いて同様に表１６で概説される次の実施例を調製した。

【0376】

表１６

【表18】

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【0377】

［実施例Ｖ−１］
（ＳまたはＲ）−３−（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル

【化133】

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【0378】

脱気した密封反応バイアル中の（ＲまたはＳ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリルＩ−１０８Ａ（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（２５．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（０．３６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃に一晩加熱した。反応物をｒｔに冷却し、０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応物を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を３．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、０．２ミクロンＷＨＡＴＭＡＮシリンジを用いてろ過し、逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物Ｖ−１を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_１５ＦＮ_５Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１２，実測値３１２。

【0379】

上記の化合物Ｖ−１に対して上記で概説される一般的手順を用いて同様に表１７で概説される次の実施例を調製した。

【0380】

表１７

【表19】

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【0381】

［実施例ＶＩ−１］
（Ｓ）−メチル３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート

【化134】

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【0382】

段階１：（Ｓ）−３−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−７−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル

【化135】

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【0383】

アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（４３５ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）にＮＢＳ（１９４ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物、ビス−ブロム化生成物の形成および出発物質を示す。チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。２０分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。ＮＨ_４Ｃｌ水を用いて反応混合物をｐＨ＝６．５に調整した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製混合物をフラッシュカラム（シリカ上に乾燥物を載せた（ｄｒｙ ｌｏａｄｅｄ）。）により精製し、酢酸エチル／ＤＣＭで溶出した。３つの分画を回収し、ＬＣ−ＭＳは、第二の分画が所望の生成物（Ｓ）−３−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−７−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルであることを示した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２１Ｈ_２２ＢｒＮ_６Ｏ_３Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１７，実測値５１７．_１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ，１Ｈ），３．６０−３．５（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．５２（ｍ，５Ｈ）。

【0384】

段階２：（Ｓ）−メチル３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−７−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）を含有する反応混合物をＣＯ（２５ｐｓｉ）中に入れ、７０℃に２２時間加熱した。反応の完了後、混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の（ｄｉｒｅｄ）生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９７，実測値４９７。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １２．００（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．４２（ｍ，５Ｈ）。

【0385】

［実施例ＶＩ−２］
（Ｓ）−３−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル

【化136】

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【0386】

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）にＬｉＢＨ_４（０．０７６ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。形成された混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して、所望の生成物（Ｓ）−３−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６９，実測値４６９．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．２０（ｍ，７Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．４２（ｍ，５Ｈ）。

【0387】

［実施例ＩＩ−１６８］
（Ｓ）−メチル３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート

【化137】

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【0388】

段階１：５−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート

【化138】

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【0389】

２５ｍＬの丸底フラスコに（３Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を塩水（飽和、２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）で溶出して、Ｏ−（５−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアートを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_３３Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_４Ｓ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：６５４、実測値６５４。

【0390】

段階２：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル

【化139】

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【0391】

２５ｍＬの丸底フラスコにトルエン（１０ｍＬ）中のＯ−（５−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアート（９７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジブチル（ペンチル）スタンナン（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。混合物を窒素で３分間脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）で溶出して、（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２８，実測値５２８。

【0392】

段階３：（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル

【化140】

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【0393】

５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに水素（１．５ａｔｍ）下でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、湿潤パラジウム炭素（３０ｍｇ、１０％）の混合物を入れた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮して、（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３８，実測値４３８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），０．６９−０．３１（ｍ，４Ｈ）。

【0394】

上記の化合物ＩＩ−１６８に対して上記で概説される一般的手順を用いて同様に表１８で概説される次の実施例を調製した。

【表20】

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【0395】

［実施例ＩＩ−１６９、ＩＩ−１７０、ＩＩ−１７１およびＩＩ−１７２］
（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（（２Ｒ，３Ｓ；２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ；および２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル

【化141】

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【0396】

段階１：（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル

【化142】

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【0397】

２−プロパノール（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加化合物（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を窒素で３回脱気し、窒素下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）および塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／１）で溶出して、（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋１］^＋４３８，実測値４３８。

【0398】

段階２：（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（（２Ｒ，３Ｓ；２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ；および２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル

【化143】

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【0399】

周囲温度でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリル（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を分割して添加し、周囲温度で３０分撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）および塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。条件：カラムＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ；検出ＵＶ；波長２５４／２２０ｎｍ；移動相および勾配 相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３とともに水；相Ｂ：ＡＣＮ。勾配時間：０から１２分。Ｂ％：２２％から３７％。トランス（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（−３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルを５．６３分で得て、シス（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（−３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルを６．２５分で得た。次の条件を用いてキラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、トランス（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルを精製した：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢＯ、４６^＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相：Ｈｅｘ：エタノール＝５０：５０；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。７．５分で１０ｍｇ（５％）の１−（（Ｓ）−１−シクロプロピルプロピル）−３−（（（２Ｒ，３Ｓまたは２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋１］＋：４４０、実測値４４０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１１．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６７−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，１Ｈ）；および１５．５分で（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（（２Ｓ，３Ｒまたは２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルを得た：ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋１］＋：４４０、実測値４４０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１１．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６７−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３２（ｍ，１Ｈ）。

【0400】

次の条件を用いてキラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによってシス（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルを精製した：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢＯ、４６^＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相：Ｈｅｘ：エタノール＝５０：５０；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（（２Ｓ，３Ｓまたは２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルを７分で得て：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋１］^＋：４４０，実測値４４０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１１．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３３（ｍ，１Ｈ）；（Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（３−（（（２Ｒ，３Ｒまたは２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパンニトリルを１７分で得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋１］^＋：４４０，実測値４４０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１１．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３３（ｍ，１Ｈ）。

【0401】

生物学的アッセイ
Ｊａｋ生化学ＨＴＲＦアッセイプロトコール
ＨＴＲＦ方式生化学アッセイにおいて、各酵素に対して組み換え精製ＧＳＴタグ付加触媒ドメインを用いて、化合物の、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３，およびＴｙｋ２活性阻害能を測定した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＪＡＫ１＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ２＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ３＃Ｍ４２９０、Ｔｙｋ２＃Ｍ４２９０）。この反応は、共通ペプチド基質、ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＷ−ＮＨ２（社内）を用いた。基本的アッセイプロトコールは次のとおりである：第一に、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５５アコースティック分注装置（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を用いて、２５０ｎＬのＤＭＳＯ中希釈化合物を乾燥３８４−ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０７６）のウェルに分注した。続く試薬添加は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを使用した。次に、１Ｘアッセイ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ キナーゼ緩衝液＃ＰＶ３１８９、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中の１８μＬの１．１１Ｘ酵素および１．１１Ｘ基質をウェルに添加し、振盪し、次いで室温で３０分間予備温置して、化合物結合を平衡化した。平衡化後、２μＬの１Ｘアッセイ緩衝液中の１０ＸＡＴＰを添加して、キナーゼ反応を開始させ、プレートを振盪し、次いで室温で１２０分間温置した。温置終了時に、２０μＬの２Ｘ停止緩衝液（ストレプトアビジン−Ｄｙｌｉｇｈｔ ６５０（Ｔｈｅｒｍｏ＃８４５４７Ｂ／１００ｍＬ）、Ｅｕ−タグ付加ｐＹ２０抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃ＡＤ００６７）、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳおよびＴｒｉｔｏｎ）を添加して、反応を停止させた。プレートを振盪し、遠心し、次いで室温で６０分間温置し、次いでＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（λ_ｅｘ＝３３７ｎｍ、λ_ｅｍ＝６６５および６１５ｎｍ、ＴＲＦ遅延時間＝２０μｓ）上で読み取りを行った。ＨＴＲＦシグナル＝１０，０００^＊６６５ｎｍ読み取り／６１５ｎｍ読み取り。未処理対照に対する正規化後、各化合物濃度でのＨＴＲＦシグナルのパーセント阻害を計算した。パーセント阻害対化合物濃度のｌｏｇのプロットを４−パラメーター用量反応式にフィットさせて、ＩＣ_５０値を計算した。

【0402】

最終反応条件は次のとおりであった：

【表21】

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【0403】

試験した化合物濃度は、１．２５％残存ＤＭＳＯで、１４９６、４９９、１７５、４９．９、１８．７、６．２、２．１、０．７５、０．２４、０．０７５および０．０１２５ｎＭであった。

【0404】

生物学的データ
本発明の実施例を上述のとおりＪＡＫ１およびＪＡＫ２インビトロ結合アッセイにおいて評価した。次の表は、本発明に対して開示される、ＪＡＫ１ ＩＣ５０値およびＪＡＫ２ ＩＣ５０値をまとめる。

【表22】

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