特許 6307524 ＰＤＥ４阻害薬としての、４−アミノ置換縮合ピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6307524

(24)【登録日】2018年3月16日

(45)【発行日】2018年4月4日

(54)【発明の名称】ＰＤＥ４阻害薬としての、４−アミノ置換縮合ピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/70 20060101AFI20180326BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20180326BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20180326BHJP

   C07D 239/94 20060101ALI20180326BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20180326BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180326BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/70CSP

   C07D405/04

   C07D401/04

   C07D239/94

   A61K31/517

   A61P43/00 111

   A61P19/02

   A61P17/00

   A61P29/00 101

   A61P29/00

   A61P1/04

   A61P35/00

   A61P27/02

   A61P11/00

   A61P3/00

   A61P25/18

   A61P25/02

   A61P25/00

   A61P17/06

   A61P19/06

   A61P1/00

   A61P37/06

   A61P37/02

   A61P13/08

   A61P11/06

   A61P37/08

   A61P1/16

   A61P35/02

   A61P3/04

   A61P3/10

   A61P3/06

   A61P9/10 101

   A61P9/12

   A61P25/24

   A61P25/28

   A61P25/22

   A61P25/16

【請求項の数】16

【全頁数】48

(21)【出願番号】特願2015-555612(P2015-555612)

(86)(22)【出願日】2014年2月3日

(65)【公表番号】特表2016-506940(P2016-506940A)

(43)【公表日】2016年3月7日

(86)【国際出願番号】EP2014000273

(87)【国際公開番号】WO2014117947

(87)【国際公開日】20140807

【審査請求日】2016年10月20日

(31)【優先権主張番号】13000565.5

(32)【優先日】2013年2月4日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/760,207

(32)【優先日】2013年2月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】390035404

【氏名又は名称】グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100069556

【弁理士】

【氏名又は名称】江崎 光史

(74)【代理人】

【識別番号】100111486

【弁理士】

【氏名又は名称】鍛冶澤 實

(74)【代理人】

【識別番号】100139527

【弁理士】

【氏名又は名称】上西 克礼

(72)【発明者】

【氏名】コーネッツキ・インゴ

(72)【発明者】

【氏名】ヤーコプ・フロリアン

(72)【発明者】

【氏名】クラーン・トビアス

(72)【発明者】

【氏名】ヘスリンガー・クリスティアン

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５２１３９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０２９３３４３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５１４６７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３６８９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０１６５９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５２９１４０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）

【化1】

［式中、
Ｇは、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表すか；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する８〜１０員の複素縮合環の一部である、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表し；
Ｚは、互いに独立に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し、上記のアルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
Ｑは、置換基Ｘ^１で置換されそして場合により少なくとも１つの置換基Ｘで置換されたフェニル、ピリミジルまたはピラジニルを表し；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく；
Ｘ^１は、Ｌ−ＣＯ_２Ｒ^２基を表し；
Ｌは、結合、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンまたは−ＮＲ^３−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンを表し、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、１つまたは２つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、１つまたは２つ以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、ＣＨ_２単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ^１は、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し；
ｎは、１または２を表し；
Ｋは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し；そして
ｍは、０、１、２、３または４を表す］
のピリミジン化合物（ただし、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸、４−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタン酸、および３−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン酸は除く）、
あるいはその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物。

【請求項2】

Ｚが、互いに独立に、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＳＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨまたはＣＮを表し；
Ｘ^１が、Ｌ−ＣＯ_２Ｒ^２基を表し；
Ｌが、結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは１つまたは２つのハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ^１が、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ^２が、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｋが、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたはシアノを表すことを特徴とする、
請求項１に記載のピリミジン化合物。

【請求項3】

Ｇが、以下の基Ｇ１〜Ｇ９から選択される、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表し

【化2】

（式中、星印（＊）を付けた部位は、ピリミジン環の２位における結合部位を示し；ｋは、０、１または２を表す）；
Ｑが、以下の基Ｑ１〜Ｑ１３

【化3】

（式中、星印（＊）を付けた部位は、窒素との結合部位を示し、
ｐは０、１、２、３または４を表し；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく；
Ｌは、結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは１つまたは２つのハロゲン原子で置換されていてもよい）
から選択されることを特徴とする、
請求項１または２に記載のピリミジン化合物。

【請求項4】

ｐが０または１を表すことを特徴とする、請求項３に記載のピリミジン化合物。

【請求項5】

Ｇが、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４から選択される、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表し；そして、
Ｑが、請求項３に定義される化学基Ｑ２、Ｑ３、Ｑ８またはＱ９を表すことを特徴とする、
請求項３または４に記載のピリミジン化合物。

【請求項6】

Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルＧ１を表し；そして、
Ｑが、化学基Ｑ１、Ｑ２またはＱ３を表すことを特徴とする、
請求項３または４に記載のピリミジン化合物。

【請求項7】

Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルＧ１を表し；そして、
Ｑが、化学基Ｑ２を表すことを特徴とする、
請求項３または４に記載のピリミジン化合物。

【請求項8】

Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルＧ１を表し；そして、
Ｑが、化学基Ｑ３を表すことを特徴とする、
請求項３または４に記載のピリミジン化合物。

【請求項9】

ｎが１を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。

【請求項10】

ｎが２を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。

【請求項11】

ｍが０を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。

【請求項12】

請求項１〜１１のうちの１つに定義される少なくとも１種の化合物を含有する医薬。

【請求項13】

請求項１〜１１のうちの１つで定義される化合物を含む、ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬であって、上記化合物が一般式（Ｉ）により表される形態に、またはそれらの酸もしくは塩基の形態に、または生理学的に認容可能な塩の形態に、またはそれらの溶媒和物の形態にある医薬。

【請求項14】

上記化合物が、そのラセミ化合物もしくはその純粋な立体異性体の形態に、または任意の混合比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項１３に記載の医薬。

【請求項15】

ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患が以下の群：
関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患；増殖性疾患、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、線維性スペクトルの疾患、癌、代謝性疾患、精神障害、および末梢または中枢神経系の疾患、
から選択される、請求項１３または１４に記載の医薬。

【請求項16】

前記の関節の炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風および変形性関節症を含み；
前記の皮膚の炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎および扁平苔癬を含み；
前記の眼の炎症性疾患が、ブドウ膜炎を含み；
前記の胃腸の疾患および病訴が、消化器官の炎症性疾患を含み；
前記の内部器官の炎症性疾患が、ループス腎炎、慢性前立腺炎および間質性膀胱炎を含むＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）を含み；
前記の増殖性疾患が、良性の前立腺肥大を含み；
前記の上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞が、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症および肺炎を含み； 前記の線維性スペクトルの疾患が、肝線維症、全身性硬化症および強皮症を含み；
前記の癌が、血液癌、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および神経膠腫を含み；
前記の代謝性疾患が、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症および脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）を含み、
心疾患が、動脈硬化および肺動脈性高血圧症を含み；
前記の精神障害が、統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および全般性不安障害（ＧＡＤ）を含み；そして
前記の末梢または中枢神経系の疾患が、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症を含む、
請求項１５に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規の置換縮合ピリミジン化合物、およびそれらの医薬としての使用に関する。

【背景技術】

【0002】

特定のピリミジン化合物が特定のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓと省略される）を阻害するために好適であることが知られている。ホスホジエステラーゼ、またはより正確には３’，５’−シクロヌクレオチドホスホジエステラーゼは、二次メッセンジャーｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）の５’−ＡＭＰ（５’−アデノシン一リン酸）および５’−ＧＭＰ（５’−グアノシン一リン酸）への加水分解を触媒する酵素である。ホスホジエステラーゼの阻害は従って、細胞プロセスを調節する機構を示すものであり、疾患状態を軽減または治療するために使用することができる。

【0003】

例えばＷＯ９５／０１３３８（Ａ１）（特許文献１）には、炎症性呼吸器疾患、皮膚病ならびに他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の疾患を治療するために適切なＰＤＥ阻害剤をどのように使用できるかが記載されている。ＷＯ ９５／０１３３８（Ａ１）は、さらに、そのようなＰＤＥ阻害剤を、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、例えば、関節炎スペクトル（関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎状態）からの疾患の治療に応用できることを提案している。該国際公開はさらに、免疫系の疾患（例えばＡＩＤＳ）、ショックの症状ならびに胃腸系における全般性の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、上気道（咽頭外側隙、鼻）および隣接領域（副鼻腔洞、眼）におけるアレルギー性および／または慢性の免疫学的な有害反応に基づく疾患、例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、しかしまた、ＰＤＥ阻害薬によって治療できる心臓の疾患、例えば心不全、またはＰＤＥ阻害薬の組織弛緩効果で治療できる疾患、例えば腎臓結石に伴う腎疝痛および尿管疝痛用の医薬としての適切なＰＤＥ阻害薬の使用を提案している。

【0004】

ホスホジエステラーゼは、１１個の遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１−１１）を包含する酵素群であり、これらは特にそれらのｃＡＭＰおよびｃＧＭＰへの親和性が異なる。

【0005】

適切な物質での個々の遺伝子ファミリーの阻害が、幅広い研究の対象となっている。公知のＰＤＥ５阻害薬はシルデナフィルであり、これは、商標名バイアグラ^（商標）で市販されており、主に勃起不全の治療に使用される。

【0006】

セカンドメッセンジャーｃＡＭＰが多くの炎症過程に重要な役割を果たし、ＰＤＥ４が炎症過程を制御する細胞で強く発現しているという発見（特にＳｃｈｕｄｔ， Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９５）．ＰＤＥ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ｄｒｕｇｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ８，１１７９−１１８３（非特許文献１）参照）が、抗炎症効果を有するＰＤＥ４阻害薬の開発をもたらしてきた。抗炎症性効果を有するそのようなＰＤＥ４阻害薬の１つは、例えばロフルミラスト（Ｄａｘａｓ^{（登録商標）}の商標で知られる）であり、これはＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療用の薬剤として承認された。しかしながら、ロフルミラストの所望の抗炎症効果に加えて、嘔吐、下痢および頭痛などの副作用が観察され、これがヒトにおける用量を制限している。

【0007】

ヒトにおける望ましくない副作用は、他のＰＤＥ４阻害薬でも観察され、従って、このような医薬の治療域（治療濃度域）は比較的狭い。従って、副作用が少なく、そしてより良好な治療濃度域を有するＰＤＥ４阻害薬の提供が望ましい。

【0008】

ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）はｃＡＭＰ特異的であり、４つの異なるサブタイプ（ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ）を含む。以下に記載のように、副作用がさほど重篤でないかまたは副作用を有さず、従ってこれらの化合物の治療域が著しく増加しているサブタイプ選択的なＰＤＥ４阻害薬、上記全てのＰＤＥ４Ｂ選択的阻害薬を発見するための努力がなされている。

【0009】

ＰＤＥ４Ｄの阻害は、望ましくない副作用、例えば下痢、吐き気および嘔吐の発生に関連する（これに関しては以下を参照：Ｍｏｒｉ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）． Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｒｅａ ｐｏｓｔｒｅｍａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｕｃｌｅｉ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｅｍｅｔｉｃ ｒｅｆｌｅｘ ｅｘｐｒｅｓｓ ｃＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ４Ｂ ａｎｄ ４Ｄ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ４０，３６−４２；Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｊ．（非特許文献２）；Ｂａｎｎｅｒ Ｋ．Ｈ（２００９）．ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ− Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｆｉｅｌｄ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４７，３７−７４（非特許文献３）；Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００２）．Ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４Ｄ ｉｎ ｍｉｃｅ ｓｈｏｒｔｅｎｓ α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ， ａ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｏｆ ｅｍｅｓｉｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １１０，１０４５−５２（非特許文献４）；またはＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，（２００７）．Ｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＦＴＲ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｄａｐｔｏｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８２，１０４１４−１０４２２）（非特許文献５）；またはＧｉｅｍｂｙｃｚ，Ｍ．Ａ．（２００２）．４Ｄ ｏｒ ｎｏｔ ４Ｄ − ｔｈｅ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２３，５４８（非特許文献６））。

【0010】

Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９（２００９）ｐ．３１７４−３１７６において発表された「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ４Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題の論文（非特許文献７）において、Ｋｅｎｊｉ等はＰＤＥ４Ｂ選択性を示す３５個のピリミジン化合物を開示している。リストに挙げられた化合物のいくつかは、ＰＤＥ４Ｄに対してよりもＰＤＥ４Ｂに対して１０倍またはそれよりも高い阻害活性を示すと述べられている。

【0011】

Ｋｅｎｊｉ等によって調べられた化合物は実質的に、ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１（特許文献２）に記載された一般式に包含される。ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１は以下の一般式で表され、抗炎症効果を有する、特定の薬学的に有効なＰＤＥ４阻害ピリミジン化合物を開示している：

【0012】

【化1】

［式中、
Ａｒ^１は、場合により置換されているフリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはベンゾチアゾリルを示し；
Ｅは、単結合またはメチレンを示し；
Ａｒ^２１は、場合により置換されているフェニルまたはナフチルを示し；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々の場合において互いに独立に、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル（これらの各々は場合により置換されていてもよい）を示し；そして
Ｒ^ｃは、水素または場合により置換されているアルキルを示す。］
Ｋｅｎｊｉ等の論文において、著者は、種々の構造−活性の関係の試験を記載しており、これは特に、ピリミジン環上の５位および６位における置換基（５位における置換基は、ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１から得られる上記一般式のＲ^ｂに相当し、６位の置換基はＲ^ａに相当する）の影響を議論している。当該論文からは、アリル、エチル、シアノまたはホルミル基がピリミジン環の５位に結合した場合に、非常に有効かつ選択的なＰＤＥ４Ｂ化合物が得られることが推認できる。しかしながら、同一の位置により大きな化学基が存在すると、試験化合物の阻害活性が減少する。ピリミジン環の６位における置換基のあり得る変更に関して、著者は、この位置でメチルがエチルで置き換えられると、化合物の活性が増加し選択性が低下することを確認している。従って、著者は、ピリミジン環の５位および／または６位での変化が、ピリミジン化合物の活性および選択性に影響を及ぼすと論じている。著者は、立体効果を示唆しているが、しかしながら、選択性がどのように阻害活性を失わずに影響を受け得るかに関するさらなる情報は与えていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】ＷＯ９５／０１３３８Ａ１

【特許文献2】ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】Ｓｃｈｕｄｔ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． （１９９５）． ＰＤＥ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ｄｒｕｇｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ８， １１７９−１１８３

【非特許文献2】Ｍｏｒｉ， Ｆ． ｅｔ ａｌ． （２０１０）． Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｒｅａ ｐｏｓｔｒｅｍａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｕｃｌｅｉ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｅｍｅｔｉｃ ｒｅｆｌｅｘ ｅｘｐｒｅｓｓ ｃＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ４Ｂ ａｎｄ ４Ｄ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ４０， ３６−４２； Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｊ．

【非特許文献3】Ｂａｎｎｅｒ Ｋ． Ｈ （２００９）． ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ − Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｆｉｅｌｄ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４７， ３７−７４

【非特許文献4】Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ， Ａ． ｅｔ ａｌ． （２００２）． Ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４Ｄ ｉｎ ｍｉｃｅ ｓｈｏｒｔｅｎｓ α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ， ａ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｏｆ ｅｍｅｓｉｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １１０， １０４５−５２

【非特許文献5】Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， （２００７）． Ｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＦＴＲ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｄａｐｔｏｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８２， １０４１４−１０４２２）

【非特許文献6】Ｇｉｅｍｂｙｃｚ， Ｍ．Ａ． （２００２）． ４Ｄ ｏｒ ｎｏｔ ４Ｄ − ｔｈｅ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２３， ５４８

【非特許文献7】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９ （２００９）ｐ．３１７４−３１７６において発表された「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ４Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題の論文

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

この従来技術に基づき、現在の目的は、好ましくはＰＤＥ４Ｂ選択的な化合物を見出すこと（すなわち、ＰＤＥ４Ｂをより大きな程度阻害し、ＰＤＥ４Ｄサブタイプを阻害しないかまたはほとんど阻害しない活性化合物を見出すこと）であった。このようなＰＤＥ４Ｂ選択性の利点は、上記のように、種々の副作用が生じない（生じるべきである）か、または小程度にしか生じないこと、および従って、薬学的に活性な成分のより大きな治療域（＝治療濃度域）が得られる（得られるべきである）ことである。薬学的に活性な成分もしくは医薬の治療域は、その治療用量と毒性もしくは望ましくない効果を導くであろう用量との間にギャップを示す。治療域が大きくなるほど、特定の毒性もしくは望ましくない効果の発生がより稀になるかもしくはより可能性が低くなり、従って、薬学的に活性な成分もしくは医薬はより安全かつより認容可能になる。治療域は多くの場合、治療濃度域または治療指数とも呼ばれる。これらの名前は、本願では同義語として使用される。

【0016】

本発明者等は今回、所望の阻害およびＰＤＥ４Ｂ選択的特性を示し、従来の対応のピリミジン化合物より優れたピリミジン化合物を見出した。これらは従って、ＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素の阻害が有利な疾患および状態の治療に特に好適である。

【0017】

従って、本発明は、以下の式（Ｉ）

【0018】

【化2】

［式中、
Ｇは、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表すか、あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する８〜１０員の複素縮合環の一部である、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表し；
Ｇは、好ましくは、以下の基Ｇ１〜Ｇ９から選択される、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表し

【0019】

【化3】

（式中、星印（＊）を付けた部位は、ピリミジン環の２位における結合部位を示す）；
Ｇは、特に好ましくは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４から選択される、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表し；Ｇは、最も特に好ましくはＧ１を表し；
Ｚは、互いに独立に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し、上記のアルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；Ｚは、好ましくは、互いに独立に、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＳＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨまたはＣＮを表し；
ｋは、０、１、２を表し；ｋは好ましくは、０または１を表し；
Ｑは、置換基Ｘ^１で置換されそして場合により少なくとも１つの置換基Ｘで置換されたフェニル、ピリミジルまたはピラジニル基（好ましくはフェニル）（Ｘ^１は好ましくはパラ位において結合されている）を表し；Ｑは、好ましくは、以下の基Ｑ１〜Ｑ１３から選択され；

【0020】

【化4】

（式中、星印（＊）を付けた部位は、窒素での結合部位を示し；
ｐは、０、１、２、３または４を表し；ｐは好ましくは０または１を表す）；
Ｑは、特に好ましくは、基Ｑ２、Ｑ３、Ｑ８またはＱ９を表し；最も特に好ましくは、基Ｑ２またはＱ３を表し；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく；
Ｘ^１は、Ｌ−ＣＯ_２Ｒ^２基を表し；
Ｌは、結合、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンまたは−ＮＲ^３−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンを表し、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、１つまたは２つ以上のハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、１つまたは２つ以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基（好ましくはメチルまたはエチル）で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、ＣＨ_２単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく；Ｌは好ましくは結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは１つまたは２つのハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく；
Ｒ^１は、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）を表し；Ｒ^１は、好ましくは、水素を表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）を表し；
ｎは、１または２を表し；
Ｋは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し；そして
ｍは、０、１、２、３または４を表す］
で表されるピリミジン化合物、ならびにその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。

【0021】

一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、一般式（Ｉ’）（式中、ＧはＧ１を表す）：

【0022】

【化5】

の化合物である。

【0023】

［実施態様Ａ］において、本発明は、一般式（Ｉ−Ａ）で表されるピリミジン化合物に関する：

【0024】

【化6】

［一般式（Ｉ−Ａ）において、化学基ＧおよびＱならびに置換基ＫおよびＲ^１は一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（Ｉ−Ａ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３を表し、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４を表す、ピリミジン化合物である。式中、ＧがＧ１を表し、Ｒ^１がＨを表す上記の式（Ｉ−Ａ）の化合物が、特に好ましい。

【0025】

［実施態様Ｂ］において、本発明は、一般式（Ｉ−Ｂ）で表されるピリミジン化合物に関する：

【0026】

【化7】

［一般式（Ｉ−Ｂ）において、化学基ＧおよびＱならびに置換基ＫおよびＲ^１は一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（Ｉ−Ｂ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３を表し、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４を表す、ピリミジン化合物である。式中、ＧがＧ１を表し、Ｒ^１が水素を表す上記の式（Ｉ−Ｂ）の化合物が、特に好ましい。

【0027】

［実施態様Ｃ］において、本発明は、一般式（Ｉ−Ｃ）で表されるピリミジン化合物に関する：

【0028】

【化8】

［一般式（Ｉ−Ｃ）において、化学基ＧおよびＬ、置換基Ｋ、ＸおよびＲ^１ならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（Ｉ−Ｃ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４を表す、ピリミジン化合物である。式中、ＧがＧ１を表し、Ｒ^１が水素を表す上記の式（Ｉ−Ｃ）の化合物が、特に好ましい。

【0029】

［実施態様Ｄ］において、本発明は、一般式（Ｉ−Ｄ）で表されるピリミジン化合物に関する：

【0030】

【化9】

［一般式（Ｉ−Ｄ）において、化学基ＧおよびＬ、置換基Ｋ、ＸおよびＲ^１ならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（Ｉ−Ｄ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４を表す、ピリミジン化合物である。式中、ＧがＧ１を表し、Ｒ^１が水素を表す上記の式（Ｉ−Ｄ）の化合物が、特に好ましい。

【0031】

［実施態様Ｅ］において、本発明は、一般式（Ｉ−Ｅ）で表されるピリミジン化合物に関する：

【0032】

【化10】

［一般式（Ｉ−Ｅ）において、化学基Ｑならびに置換基Ｋ、ＺおよびＲ^１は、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表し；そしてｋは０、１、２、３、４または５を表し、ｋは好ましくは１、２または３を表す］。式（Ｉ−Ｅ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３を表す、ピリミジン化合物である。式中、ＱがＱ１を表し、Ｒ^１が水素を表すか、あるいは、ＱがＱ２を表し、Ｒ^１が水素を表すか、あるいはＱがＱ３を表し、Ｒ^１が水素を表す、上記に定義されるような式（Ｉ−Ｅ）の化合物が、特に好ましい。

【0033】

［実施態様Ｆ］において、本発明は、一般式（Ｉ−Ｆ）で表されるピリミジン化合物に関する：

【0034】

【化11】

［一般式（Ｉ−Ｆ）において、化学基Ｑならびに置換基Ｋ、ＺおよびＲ^１は、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表し；そしてｋは０、１、２、３、４または５を表し、ｋは好ましくは１、２または３を表す］。式（Ｉ−Ｆ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３を表す、ピリミジン化合物である。式中、ＱがＱ１を表し、Ｒ^１が水素を表すか、あるいは、ＱがＱ２を表し、Ｒ^１が水素を表すか、あるいはＱがＱ３を表し、Ｒ^１が水素を表す、上記に定義されるような式（Ｉ−Ｆ）の化合物が、特に好ましい。

【0035】

Ｇが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する８〜１０員の複素縮合環の一部である、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表す場合、以下の構造Ｇ１０〜Ｇ１３が好ましい

【0036】

【化12】

従って、本発明はまた、一般式（Ｉ−Ａ）の化合物であって、式中、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表し、化学基Ｑならびに置換基ＫおよびＲ^１が一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表す化合物に関する。式（Ｉ−Ａ）の好ましいピリミジン化合物は、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３を表し、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表すものである。

【0037】

本発明はさらに、一般式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、一般式（Ｉ−Ｂ）中、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表し、化学基Ｑならびに置換基ＫおよびＲ^１が一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表す化合物に関する。式（Ｉ−Ｂ）の好ましいピリミジン化合物は、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３を表し、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表すものである。

【0038】

本発明はさらに、一般式（Ｉ−Ｃ）の化合物であって、一般式（Ｉ−Ｃ）中、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表し、化学基Ｌ、置換基Ｋ、ＸおよびＲ^１および添え字ｐが一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表す化合物に関する。式（Ｉ−Ｃ）の好ましいピリミジン化合物は、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表すものである。

【0039】

本発明はさらに、一般式（Ｉ−Ｄ）の化合物であって、一般式（Ｉ−Ｄ）中、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表し、化学基Ｌ、置換基Ｋ、ＸおよびＲ^１および添え字ｐが一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表す化合物に関する。式（Ｉ−Ｄ）の好ましいピリミジン化合物は、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表すものである。

【0040】

本発明はさらに、一般式（Ｉ−Ｅ）の化合物であって、一般式（Ｉ−Ｅ）中、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表し、化学基Ｑならびに置換基Ｋ、ＺおよびＲ^１が一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表し；そして、ｋが０、１、２、３、４または５を表し、ｋが好ましくは１、２または３を表す化合物に関する。式（Ｉ−Ｅ）の好ましいピリミジン化合物は、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３を表すものである。式中、ＱがＱ１を表し、Ｒ^１が水素を表すか、あるいは、ＱがＱ２を表し、Ｒ^１が水素を表すか、あるいはＱがＱ３を表し、Ｒ^１が水素を表す、上記に定義されるような式（Ｉ−Ｅ）の化合物が、特に好ましい。

【0041】

本発明はさらに、一般式（Ｉ−Ｆ）の化合物であって、一般式（Ｉ−Ｆ）中、ＧがＧ１０、Ｇ１１、Ｇ１２またはＧ１３を表し、化学基Ｑならびに置換基Ｋ、ＺおよびＲ^１が一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２を表し、ｍは好ましくは０または１を表し；そして、ｋが０、１、２、３、４または５を表し、ｋが好ましくは１、２または３を表す化合物に関する。式（Ｉ−Ｆ）の好ましいピリミジン化合物は、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３を表すものである。式中、ＱがＱ１を表し、Ｒ^１が水素を表すか、あるいは、ＱがＱ２を表し、Ｒ^１が水素を表すか、あるいはＱがＱ３を表し、Ｒ^１が水素を表す、上記に定義されるような式（Ｉ−Ｆ）の化合物が、特に好ましい。

【0042】

別段の規定がない限り、用語（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、１〜６個の炭化水素基からなる分岐状および非分岐状のアルキル基を意味すると理解される。（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルが挙げられる。（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基が好ましく、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基が特に好ましく、特にメチル、エチルおよびプロピルである。別段の規定がない限り、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルの定義には、個々の基の全ての可能な異性体が包含される。

【0043】

別段の規定がない限り、ハロアルキル基は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素で交換されているアルキル基であると理解される。ハロアルキル基は、分岐状であっても非分岐状であってもよく、場合により一置換または他置換されていてもよい。好ましいハロアルキル基は、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３である。（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル基が好ましく、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル基が特に好ましく、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基が最も特に好ましく、特にＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２−ＣＨＦ_２およびＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0044】

別段の規定がない限り、ハロアルコキシ基は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素で交換されているアルコキシ基であると理解される。ハロアルコキシ基は、分岐状であっても非分岐状であってもよく、場合により一置換または他置換されていてもよい。好ましいハロアルコキシ基は、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２−ＣＦＨ_２、ＯＣＨ_２−ＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ基が好ましく、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ基が特に好ましく、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基が最も特に好ましく、特にＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２−ＣＦＨ_２、ＯＣＨ_２−ＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0045】

別段の規定がない限り、用語（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、２〜６個の炭化水素原子からなり少なくとも１つの二重結合を有する分岐状および非分岐状のアルキル基を意味すると理解される。（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルの例には、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリルとも呼ばれる）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−１−エニルおよびヘキサ−１−エニルが挙げられる。（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルという表現には、全ての可能な異性体、すなわち、構造異性体（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｓｏｍｅｒｓまたはｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）および立体異性体（（Ｚ）および（Ｅ）異性体）が含まれる。

【0046】

別途規定しない限り、炭素環という用語は、好ましくは、炭化水素基からなる３〜７員環を意味すると理解され、当該環は飽和であっても不飽和であってもよい。

【0047】

別途規定しない限り、ヘテロ芳香族という用語は、炭化水素基からなり、好ましくは５〜７員であり、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環を意味すると理解され、上記ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄、好ましくは窒素および／または酸素からなる群から選択される。ヘテロ芳香族の例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリダジン、ピラジン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジンおよびキナゾリンが挙げられる。

【0048】

それらの優れた薬理学的活性により、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物は、ＰＤＥ４酵素の阻害が有利である種々の疾患または状態の治療に適している。

【0049】

このような状態および疾患は特に、
−関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；
−皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；
−眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；
−胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；
−ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；
−増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；
−上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；
−線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；
−癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；
−代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ （肺動脈性高血圧症）；
−精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および
−末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、
である。

【0050】

式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明の化合物の利点の１つは、これらが選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害薬であることである。この選択性の利点は、ＰＤＥ４Ｄ酵素が例えば阻害されないか、または部分的にのみ阻害されるという事実にあり、従ってこのような選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害薬は、副作用を生じないかまたは生じる副作用は著しく減少されている。望ましくない副作用は、例えば、嘔吐および悪心であり、特に、不快、嘔吐および吐き気である。本発明の化合物の治療域は、従って、有利である。

【0051】

従って、本発明はまた、上記の形態に、または、その酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の、少なくとも１種の本発明化合物を含む医薬組成物（医薬）を提供する。

【0052】

従って、本発明はまた、医薬として、特にＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬として使用するための、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。

【0053】

本発明はまた、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；および／または皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；および／または眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ （全身性エリテマトーデス）；および／または増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ （急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ （肺動脈性高血圧症）；精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療用医薬として使用するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。

【0054】

本発明はまた、関節の炎症性疾患（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）の、皮膚（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）の、または眼（特に、ブドウ膜炎）の炎症性疾患、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎の；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および／または心疾患、特に、動脈硬化およびＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）の治療用医薬として使用するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。

【0055】

本発明はまた、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、乾癬、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、ぜん息、２型糖尿病および／またはメタボリックシンドロームの治療用医薬として使用するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。

【0056】

本発明はまた、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ （全身性エリテマトーデス）；増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用を提供する。

【0057】

好ましくは本発明は、関節（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）の、皮膚（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）のまたは眼（特に、ブドウ膜炎）の炎症性疾患の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0058】

好ましくは本発明は、胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0059】

好ましくは本発明は、ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0060】

好ましくは本発明は、増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0061】

好ましくは本発明は、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症および肺炎の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0062】

好ましくは本発明は、線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症および強皮症の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0063】

好ましくは本発明は、癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0064】

好ましくは本発明は、代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0065】

好ましくは本発明は、精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0066】

好ましくは本発明は、末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中およびＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0067】

特に好ましいのは、以下：
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、乾癬、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）およびぜん息、
の疾患または状態の１つまたは２つ以上の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の使用である。

【0068】

本発明はまた、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療のための方法も提供する。

【0069】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、関節（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）の、皮膚（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）の、または眼（特に、ブドウ膜炎）の炎症性疾患の治療のための方法が好ましい。

【0070】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症の治療のための方法が好ましい。

【0071】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、ループス腎炎、慢性前立腺炎および／または間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）の治療のための方法が好ましい。

【0072】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大の治療のための方法が好ましい。

【0073】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症および／または肺炎の治療のための方法が好ましい。

【0074】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症および／または強皮症の治療のための方法が好ましい。

【0075】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫の治療のための方法が好ましい。

【0076】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）の治療のための方法が好ましい。

【0077】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および／または全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療のための方法が好ましい。

【0078】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中および／またはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療のための方法が好ましい。

【0079】

上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、以下の疾患または状態：
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、乾癬、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、ぜん息およびまた２型糖尿病およびメタボリックシンドローム、
の１つまたは２つ以上の治療のための方法が好ましい。

【0080】

ヒトまたは患者に投与すべき活性成分の量は変動し、患者の体重、年齢および病歴に、ならびに投与の種類、病気の兆候ょび重症度にも依存する。慣例的に、体重１ｋｇ当たり、０．１〜５０００ｍｇ／ｋｇ、特に１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ／ｋｇの、式（Ｉ）、（Ｉ’）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）または（Ｉ−Ｆ）のサブ構造の本発明による化合物の少なくとも１種が投与される。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．一般式（Ｉ）のピリミジン化合物
［式中、
Ｇは、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表すか；あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する８〜１０員の複素縮合環の一部である、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表し；
Ｚは、互いに独立に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し、上記のアルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
Ｑは、置換基Ｘ^１で置換されそして場合により少なくとも１つの置換基Ｘで置換されたフェニル、ピリミジルまたはピラジニルを表し；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく；
Ｘ^１は、Ｌ−ＣＯ_２Ｒ^２基を表し；
Ｌは、結合、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンまたは−ＮＲ^３−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレンを表し、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、１つまたは２つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、１つまたは２つ以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、ＣＨ_２単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ^１は、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し；
ｎは、１または２を表し；
Ｋは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し；そして
ｍは、０、１、２、３または４を表す］、
ならびにその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物。
２．Ｚが、互いに独立に、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＳＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨまたはＣＮを表し；
Ｘ^１が、Ｌ−ＣＯ_２Ｒ^２基を表し；
Ｌが、結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは１つまたは２つのハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく；
Ｒ^１が、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ^２が、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｋが、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたはシアノを表すことを特徴とする、
上記１に記載のピリミジン化合物。
３．Ｇが、基Ｇ１〜Ｇ９（式中、星印（＊）を付けた部位は、ピリミジン環の２位における結合部位を示し；ｋは、０、１または２を表す）から選択される、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表し；
Ｑが、基Ｑ１〜Ｑ１３
（式中、星印（＊）を付けた部位は、窒素との結合部位を示し、
ｐは０、１、２、３または４を表し；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく；
Ｌは、結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは１つまたは２つのハロゲン原子で置換されていてもよい）
から選択されることを特徴とする、
上記１または２に記載のピリミジン化合物。
４．ｎが１を表すことを特徴とする、上記１〜３のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
５．ｎが２を表すことを特徴とする、上記１〜３のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
６．ｍが０を表すことを特徴とする、上記１〜５のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
７．ｐが０または１を表すことを特徴とする、上記３〜６のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
８．Ｇが、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４から選択される、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された６員のヘテロ芳香族を表し；そして、
Ｑが、上記３に定義される化学基Ｑ２、Ｑ３、Ｑ８またはＱ９を表すことを特徴とする、
上記３〜７のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
９．Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルＧ１を表し；そして、
Ｑが、化学基Ｑ１、Ｑ２またはＱ３を表すことを特徴とする、
上記３〜７のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
１０．Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルＧ１を表し；そして、
Ｑが、化学基Ｑ２を表すことを特徴とする、
上記３〜７のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
１１．Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルＧ１を表し；そして、
Ｑが、化学基Ｑ３を表すことを特徴とする、
上記３〜７のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
１２．上記１〜１１のうちの１つに定義される少なくとも１種の化合物を含有する医薬。
１３．ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬として使用するための、上記１〜１１のうちの１つで定義される化合物であって、場合により、それらのラセミ化合物、それらの純粋な立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、上記の形態に、またはそれらの酸もしくは塩基の形態に、または生理学的に認容可能な塩の形態に、または、それらの溶媒和物の形態にある、化合物。
１４．ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患が以下の群：
関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患；増殖性疾患、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、線維性スペクトルの疾患、癌、代謝性疾患、精神障害、および末梢または中枢神経系の疾患、
から選択される、上記１３に記載の医薬として使用するための化合物。
１５．前記の関節の炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風および変形性関節症を含み；
前記の皮膚の炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎および扁平苔癬を含み；
前記の眼の炎症性疾患が、ブドウ膜炎を含み；
前記の胃腸の疾患および病訴が、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症を含み；
前記の内部器官の炎症性疾患が、ループス腎炎、慢性前立腺炎および間質性膀胱炎を含むＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）を含み；
前記の増殖性疾患が、良性の前立腺肥大を含み；
前記の上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞が、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症および肺炎を含み； 前記の線維性スペクトルの疾患が、肝線維症、全身性硬化症および強皮症を含み；
前記の癌が、血液癌、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ性および急性骨髄性白血病、および神経膠腫を含み；
前記の代謝性疾患が、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症および脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）を含み、
心疾患が、動脈硬化および肺動脈性高血圧症を含み；
前記の精神障害が、統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および全般性不安障害（ＧＡＤ）を含み；そして
前記の末梢または中枢神経系の疾患が、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症を含む、
上記１４に記載の医薬として使用するための化合物。

【0081】

本発明はさらに、以下のステップを含む、ＱがＱ１を表し、Ｒ^１＝Ｈである（ｎ＝１である場合、対象の化合物はＲ^１＝Ｈを有する式（Ｉ−Ｃ）の化合物に相当し、ｎ＝２である場合、対象の化合物はＲ^１＝Ｈを有する式（Ｉ−Ｄ）の化合物に相当する）一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造するための方法（０１）に関する：
ステップ（ｉ）：溶剤、例えばエタノールまたはジメチルホルムアミドにおける、および塩基（例えば、ナトリウムエタノレート、トリエチルアミンまたは炭酸セシウムの存在下における、約５０℃〜約１３０℃の範囲の温度での、一般式（ＩＩ）のアミジン化合物と、一般式（ＩＩＩ）のβ−ケトエステルとの反応による、式（ＩＶ）の４−ヒドロキシピリミジン化合物の形成；

【0082】

【化13】

ステップ（ｉｉ）：溶剤における、塩素化剤を用いた式（ＩＶ）の４−ヒドロキシピリミジン化合物の塩素化による化合物（Ｖ）の形成（ここで前記塩素化剤はオキシ塩化リンであることができる）；

【0083】

【化14】

ステップ（ｉｉｉ）：溶剤における、および場合により塩基、酸または遷移金属触媒の存在下における、式（Ｖ）の４−クロロピリミジン化合物と式（ＶＩ）のアニリンとの反応による式（ＶＩＩ）の化合物の形成；

【0084】

【化15】

ステップ（ｉｖ）：水を含んでいてもよい有機溶剤における式（ＶＩＩ）の化合物の酸もしくは塩基エステル開裂による、式（Ｉ）の標的化合物の形成。

【0085】

方法（０１）のステップ（ｉ）、すなわち、式（ＩＶ）の４−ヒドロキシピリミジン化合物を形成するための、一般式（ＩＩ）のアミジン化合物と一般式（ＩＩＩ）のβ−ケトエステルとの反応は、縮合反応である。一般式（ＩＩＩ）のβ−ケトエステルはまた、互変異性エノール型で存在することもできる。縮合反応は一般に知られている（例えばＣｈｅｍｉｓｔｒｙ − Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００８， １４， ６８３６−６８４４参照）。例えば、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンまたはナトリウムエトキシドの存在下で、溶媒としてのエタノールにおいて、約７０℃〜約９０℃の範囲内の温度で反応させることにより、一般式（ＩＶ）の化合物を形成することができる。

【0086】

方法（０１）のステップ（ｉｉ）は、標準的な方法による、一般式（ＩＶ）の４−ヒドロキシピリミジンのヒドロキシル基の塩素化である（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５１， １２１８−１２２１；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０， １８， ２７０４−２７１２参照）。例えば、一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の４−ヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンと、およそ２０℃〜およそ１００℃の範囲内の温度で、好ましくはおよそ５０℃〜およそ１００℃の温度で反応させることにより、製造することができる。

【0087】

方法（０１）のステップ（ｉｉｉ）、すなわち、一般式（ＶＩＩ）の化合物を形成させるための、一般式（Ｖ）の４−クロロピリミジン化合物の、一般式（ＶＩ）の対応アニリンとの反応は、溶媒においておよび場合により塩基の存在下で芳香族求核置換の標準的な方法により行われる。適切な溶媒は、当業者に公知である。そのような溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである。適切な塩基の例は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液および炭酸セシウムまたは炭酸カリウムである。上記反応は、約２０℃〜約２００℃の範囲にある温度で行うことができる。上記反応は、好ましくは、５０℃〜２００℃の範囲の温度で行われる。あるいは、一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）および一般式（ＶＩ）の化合物を、酸、例えば塩酸、および溶媒としてのジメチルホルムアミドの存在下で、または方法（０２）に記載されるような、パラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下で反応することにより得ることもできる。

【0088】

方法（０１）のステップ（ｉｖ）におけるエステル開裂（エステル加水分解）は、公知の方法によって行われる。エステル開裂は、例えば、「Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｉｎ Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００７， ｐａｇｅｓ ５３８−６１６， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」によって記載されている。それらは、例えば、酸または塩基（例えば、アルカリ水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）の存在下で、可変的な割合の水を添加し得る有機溶媒において、加水分解的に行うことができる。他のよく用いられるエステル開裂の方法は、一般的に知られている方法による、例えばジクロロメタンにおけるトリフルオロ酢酸を用いる、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の酸触媒開裂、またはベンジルエステルの水素化分解を伴う。

【0089】

同様に本発明は、以下のステップを含む、一般式（Ｉ）の本発明化合物（ＱはＱ１を表し、Ｒ^１は水素を表す（ｎ＝１である場合、標的化合物はＲ^１＝Ｈを有する式（Ｉ−Ｃ）の化合物に相当し、ｎ＝２である場合、標的化合物はＲ^１＝Ｈを有する式（Ｉ−Ｄ）の化合物に相当する）を製造するための方法（０２）に関する：
ステップ（ｉ’）：

【0090】

【化16】

溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド）において、 および場合により塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下において、約２０℃〜約２００℃、好ましくは約５０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＩＸ）の化合物を形成させること；
ステップ（ｉｉ’）：鈴木カップリンまたはＳｔｉｌｌｅカップリングの条件下で、式（ＩＸ）の化合物を化合物Ｇ−Ｍと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を形成させること

【0091】

【化17】

（ここで、化合物Ｇ−ＭにおけるＧは本発明の化合物に関して記載された意味を有し、Ｍは以下の意味を有する）：
鈴木カップリングの場合、ＭはＢ（ＯＨ）_２（ボロン酸）、Ｂ（ＯＲ^ｘ）_２（ボロン酸エステル）または場合により（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル置換された１，３，２−ジオキサボロラン（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；ピナコールボロン酸エステル）を表し、Ｓｔｉｌｌｅカップリングの場合、ＭはＳｎＲ^ｘ_３（例えば、Ｍ＝Ｓｎ（ＣＨ_３）_３、ＳｎＢｎ_３、トリメチルスタニルまたはトリブチルスタニル化合物）を表す；
ステップ（ｉｉｉ’）：ステップ（ｉｖ）に関する方法（０１）に記載された方法により式（Ｉ）の標的化合物を形成するための、式（ＶＩＩ）の化合物の酸または塩基エステル開裂。

【0092】

方法（０２）のステップ（ｉ’）、すなわち、式（ＩＸ）の化合物を製造するための一般式（ＶＩＩＩ）の２，４−ジクロロピリミジン化合物と適切なアニリン（ＶＩ）との反応は、芳香族求核置換の公知の方法によって行われる。上記反応は、例えば、溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドにおいて、塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの添加を伴ってもしくは伴わずに、約２０℃〜約２００℃、好ましくは約５０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、実施することができる。

【0093】

方法（０２）のステップ（ｉｉ’）、すなわち、Ｓｔｉｌｌｅもしくは鈴木カップリング反応条件下での反応は、公知の方法によって行われる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５， ６１， ２２４５−６７を参照）。鈴木カップリングは、例えば、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）錯体または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、溶媒または溶媒ブレンド（例えば、ジオキサンもしくはアセトニトリル／水ブレンド）において実施することができる。

【0094】

別段の定めがない限り、上記方法（０１）および（０２）において使用されるかまたは反応される化合物の一般式における基ＲおよびＲ^ｘは、以下のように定義される：
Ｒは脱離基（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル）を表し、そして
Ｒ^ｘは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、好ましくはメチルおよびブチルを表す。

【0095】

他の全ての化学基、置換基および添え字は、式（Ｉ）の化合物に関して与えられた意味を有する。

【0096】

本発明の化合物を以下の表に挙げるが、本発明はこれらに限定されない。

【0097】

【表1】

【0098】

【表2】

【0099】

【表3】

【0100】

前記表において、Ｍｅはメチルを表し、Ｅｔはエチルを表し、Ｂｄは結合を表す。

【0101】

本発明の化合物は、以下に記載の方法において製造することができる。

【0102】

以下では、下記の略語を使用する：ｅｑ．＝当量の；ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化；ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ｃａｌｃ．＝計算された；ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＳ−ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析法；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ｆ．＝ｆｏｕｎｄ；ｈ＝時間；ｍｉｎ＝分；Ｒ_ｔ＝保持時間；ｔｅｒｔ＝三級の；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＯＦＭＳ＝飛行時間形質量分析計。

【0103】

別段に定めがない限り、以下の分析ＨＰＬＣ法を使用した：

【0104】

方法１：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ， １．８μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ
検出：２５４ｎｍ（または２１５ｎｍ）
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配：

【0105】

【表4】

【0106】

方法２：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８， ２．７μｍ， ３ｃｍｘ２．１ｍｍ
カラム温度：３０℃
インジェクション容積：１μｌ
系デッドタイム：０．２分
検出：ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ＋ＤＡＤ（２５４ｎｍ）
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：メタノール／０．１％ギ酸
勾配：

【0107】

【表5】

【0108】

方法３：
ハードウェア：Ｃｏｕｐｌｅｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＵＨＰＬＣ−ＴＯＦ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８， Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＤ， １．８μｍ
検出：Ａｇｉｌｅｎｔ ６２２４ 飛行時間形質量分析計
イオン源：Ｄｕａｌ ＥＳＩ
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
ＵＶ：１９０−４００ｎｍ
カラム温度：８０℃
勾配：

【0109】

【表6】

【0110】

一般的手順ｎｏ．１（ＧＰ１）：
２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．５３ｍｌ、５．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ，０．０３当量）を、１，２−ジメトキシエタン（４．４ｍｌ）におけるｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．２１７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびボロン酸（０．３２６ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液に連続的に添加し、混合物をアルゴン雰囲気下マイクロ波において１時間１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ボロン酸（０．３２６ｍｍｏｌ，１．５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ，０．０３当量）を再度添加した。該混合物をその後、マイクロ波においてさらに１時間１２０℃に加熱した。室温に冷却後、水（５ｍｌ）を添加することにより、反応を終了させた。生成物をジクロロメタン（３ｘ８ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0111】

一般的手順ｎｏ．２（ＧＰ２）：
ＧＰ１により得られた生成物（１当量）を、トリフルオロ酢酸（５０当量）と混合し、室温で３０分間撹拌した。その後、酸を減圧下で留去し、得られた生成物を高真空下で乾燥した。

【0112】

例１：２−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．２）
１ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセテート
ＮＭＰ（５７０ｍｌ）における２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２１．６０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（２４．８７ｇ，１２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９．８ｍｌ，２２９ｍｍｏｌ）を、８０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で小容積に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付し［シリカゲル、０−９０％の酢酸エチルを有するヘキサン］、そのように得られた粗製生成物をヘキサン／酢酸エチル中に結晶化させた。黄色固体。収量：８．５ｇ（理論値の２１％）。

【0113】

１ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート
ＤＭＡＰ（３７３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）におけるｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセテート（１１．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（７．４５ｍｌ，３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。その後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン／ヘキサン中で撹拌した。固体をろ過し、ジクロロメタン／ヘキサンで洗浄し、乾燥した。白色固体。収量：１０．５ｇ（理論値の７５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６０

【0114】

１ｃ）２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（７７ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．８ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を、保護ガス下で連続的に、エチレングリコールジメチルエーテル（７ｍｌ）におけるｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、混合物をマイクロ波において１時間１２０℃に加熱した。混合物を水（８ｍｌ）を添加することにより処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、小容量に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル ６０；ヘキサン／酢酸エチル９：１］により精製した。収量：１５０ｍｇ（理論値の８６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３８．３

【0115】

１ｄ）２−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２．３ｍｌ）における１ｃ）からのエステル（１９０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を留去し、残渣を水（１０ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）と混合した。１５分間撹拌した後、２Ｎ水性塩酸でｐＨを２に調節し、抽出をジクロロメタン／メタノール（９：１）で行った。合わせた有機相を塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム溶液で乾燥し、小容量に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）およびエタノール（０．５ｍｌ）とともに撹拌し、ろ過し、少量のエーテルで再洗浄し、そして乾燥した。白色固体。収量：９３ｍｇ（理論値の６９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．１

【0116】

例２：２−（４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．３）
２ａ）２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（８３ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）を、手順１ｃ）と類似の方法により反応させた。収量：１５０ｍｇ（理論値の８４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５０．３

【0117】

２ｂ）２−（４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
表題化合物を、２ａ）からのエステル（１４６ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）から、手順１ｄ）と類似の方法で製造した。白色固体。収量：５２ｍｇ（理論値の５０％）。

【0118】

ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．２
例３：２−（４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．４）
３ａ）２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
例１ｃ）と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（９１ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）から製造した。白色固体。収量：１４０ｍｇ（理論値の７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６６．２

【0119】

３ｂ）２−（４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
例１ｄ）と類似の方法で、３ａ）からのエステル（１４０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）から製造した。白色固体。収量：７９ｍｇ（理論値の７８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．５９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．１

【0120】

例４：２−（４−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．５）
４ａ）２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
例１ｃ）と類似の方法におけるｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）と４−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（９１ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）の反応。収量：１４０ｍｇ（理論値の７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６８．３

【0121】

４ｂ）２−（４−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
例１ｄ）と類似の方法において、手順４ａ）により得たエステル（４３０ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を、表題化合物に変換した。淡黄色の固体。収量：１８３ｍｇ（理論値の５９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１２．１

【0122】

例５：２−（４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．６）
５ａ）２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順１ｃ）と類似の方法で製造した。白色固体。収量：１６０ｍｇ（理論値の８４％）。

【0123】

５ｂ）２−（４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
例１ｄ）の手順と類似の方法における、５ａ）からのエステル（１５０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の反応。白色固体。収量：９３ｍｇ（理論値の８５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．１

【0124】

例６：２−（４−（２−（４−エトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．７）
６ａ）２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（４−エトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
例１ｃ）の手順と類似の方法において、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）および４−エトキシフェニルボロン酸（８１ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）から製造した。収量：１１０ｍｇ（理論値の６２％）。

【0125】

６ｂ）２−（４−（２−（４−エトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
例１ｄ）と類似の方法で、６ａ）において得られたエステル（０．１１０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）から製造した。収量：７５ｍｇ（理論値の８７％、塩酸塩）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．２

【0126】

例７：２，２，２−トリフルオロ酢酸付加塩としての２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．８）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（１００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を、ＧＰ１に記載のように、４−メトキシフェニルボロン酸と反応させた。カラムクロマトグラフィー［シリカゲル；５−１０％酢酸エチルを有するシクロヘキサン］による精製後に得られた生成物（９３ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．９８ｍｉｎ）を、ＧＰ２に記載のように、トリフルオロ酢酸（０．７６６ｍｌ，８．７７ｍｍｏｌ）を用いて脱保護した。収量：９６ｍｇ。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６．２

【0127】

例８：２，２，２−トリフルオロ酢酸付加塩としての２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．９）
ＧＰ１に記載されるような、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（１００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルボロン酸との反応により、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル；３−５％酢酸エチルを有するシクロヘキサン］後に、７２ｍｇの中間体（ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．１４ｍｉｎ）が得られ、これをその後、ＧＰ２に記載のような、トリフルオロ酢酸（０．５１９ｍｌ，６．７３ｍｍｏｌ）との処理により、標的化合物に変換した。収量：８７ｍｇ。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．１

【0128】

例９：２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．１０）
９ａ）２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール
３−クロロベンズイミダミドヒドロクロリド（１．００ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍｌ，５．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．２ｍｌ）における２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（０．７４４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。析出物をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体。収量：４３６ｍｇ（理論値の３４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．７６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４７．１／２４９．２，［Ｍ＋Ｈ］⁻＝２４５．３／２４７．１

【0129】

９ｂ）４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．６２ｍｌ，１７．３８ｍｍｏｌ）を９０℃に加熱すると、最初の懸濁液の溶液への変化が生じた。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）を滴加した。氷浴を用いる冷却により、温度を４０℃にした。その後、当該溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去した。白色固体。収量：８６ｍｇ（理論値の８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６５．１／２６７．２

【0130】

９ｃ）２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
２滴の濃塩酸を、ＤＭＦ中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）および２−（４−アミノフェニル）酢酸（４８ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で小容量に濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル０−１００％］によって精製した。このように得られた生成物をその後真空オーブン中で乾燥し、溶媒の残りを除去した。収量：３６ｍｇ（理論値の３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．３／３８２．４，［Ｍ＋Ｈ］⁻＝３７８．２／３８０．３

【0131】

例１０：４−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸（化合物ｎｏ．１１）
１０ａ）４−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸メチルエステル
ジオキサン（２．５ｍｌ）における４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸メチルエステル（５７ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８４ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でフラッシングし、その後酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と混合し、その後窒素雰囲気下で９０℃に２時間加熱した。室温に冷却後、固体をろ過し、ジオキサンで洗浄した。ろ液を小容量に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル０−１００％］により精製した。白色固体。収量：９０ｍｇ（理論値の６３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．３／３８２．１，［Ｍ＋Ｈ］⁻＝３７８．２／３８０．０

【0132】

１０ｂ）４−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸
ＴＨＦ（２ｍｌ）における手順１０ａ）からの生成物（８６ｍｇ，２２６ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（２２ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１８時間撹拌した。その後、真空下で溶媒を留去し、残渣を酸性化して、固相抽出（ＳＡＸカートリッジ）により精製した。．収量：７５ｍｇ（理論値の９１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６，［Ｍ＋Ｈ］⁻＝３６４

【0133】

例１１：２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．１２）
１１ａ）２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
ナトリウムエトキシド溶液（２１ｗｔ．％，４３．９ｍｌ，１１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）における３−クロロベンズイミダミドヒドロクロリド（５．６１ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）および２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４．７０ｍｌ，２９．４ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物をその後９０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を氷水で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、その後真空オーブン中で乾燥した。ベージュの固体。収量：４．９７ｇ（理論値の６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．９３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１．１／２６３．１，［Ｍ＋Ｈ］⁻＝２５９．１／２６１．０

【0134】

１１ｂ）４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（１．００ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４．０ｍｌ，４２．９ｍｍｏｌ）を９０℃に３０分間加熱した。その後還流凝縮器を外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。氷水を添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で小容量に濃縮した。淡黄色の固体。収量：０．９６ｇ（理論値の９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ］^＋＝２７９．１／２８１．３

【0135】

１１ｃ）２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸エチルエステル
手順１０ａ）と類似の方法で、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（７１５ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）酢酸エチルエステル（４８２ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）から製造した。黄色固体。収量：９０８ｍｇ（理論値の８４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２２．２／４２４．２，［Ｍ＋Ｈ］⁻＝４２０．２／４２２．１

【0136】

１１ｄ）２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
１１ｃ）からのエチルエステルを、室温でＴＨＦ／水混合物において水酸化リチウムと混合することにより、遊離酸に変換した。ベージュの固体。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．２／３９６．２，［Ｍ＋Ｈ］⁻＝３９２．０／３９４．１

【0137】

例１２：４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸（化合物ｎｏ．１３）
１２ａ）４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸エチルエステル
炭酸セシウム（６．２０ｇ，１９．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５９２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、保護ガス雰囲気下で、無水１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）における２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．００ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸エチルエステル（２．６２ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲル上に注ぎ、ジクロロメタンで溶離させた。白色固体。収量：９７８ｍｇ（理論値の１９％）。

【0138】

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１４．２，２１．１，２７．８，３４．３，６０．２，１１７．７，１２２．３，１２３．８，１３０．１，１４４．６，１５５．１，１５８．７，１６５．４，１７７．７

【0139】

１２ｂ）４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸エチルエステル
炭酸セシウム（１．３３ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（ジクロロメタンとの１：１錯体、８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、無水１，４−ジオキサン（４ｍｌ）における塩素化合物１２ａ）（３１６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１５６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を最初に９０℃で１．５時間撹拌し、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、以下の溶媒で溶離させた［シリカゲル６０（４０ｇ）；シクロヘキサン（２００ｍｌ）、ジクロロメタン（５００ｍｌ）、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１（２５０ｍｌ）］。白色固体。収量：２０７ｍｇ（理論値の５１％）。

【0140】

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３．９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８．３
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１４．７，２１．７，２７．７，３４．４，５６．５，６０．７，１１４．０，１１４．９，１１５．０，１１７．０，１１９．８，１２３．３，１２４．６，１２４．６，１３０．３，１３１．６，１３１．６，１４５．１，１４９．２，１４９．３，１５０．５，１５２．９，１５６．４，１６０．８，１６０．８，１６５．９，１７３．６

【0141】

１２ｃ）４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５７ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）におけるエチルエステル１３ｂ）（１９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を３０分間還流すると、最初の懸濁液が溶液へ変化した。１Ｎ塩酸（２．３１ｍｌ）の添加後、沈殿物が析出し、これをろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体。収量：１６６ｍｇ（理論値の８９％）。融点：＞２６０℃。

【0142】

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３．５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．２，２７．３，３３．９，５６．０，１１３．５，１１４．４，１１６．４，１１９．４，１２３．８，１２４．１，１３０．０，１３１．１，１３１．２，１４４．３，１４８．７，１４８．８，１５０．１，１５２．５，１５６．０，１６０．３，１６０．３，１６７．０，１７３．１

【0143】

例１３：４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸（化合物ｎｏ．１４）
１３ａ）４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸エチルエステル
塩素化合物１２ａ）（３１８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１８６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）から、手順１２ｂ）と類似の方法で製造した。白色固体。収量：２６８ｍｇ（理論値の６３％）。

【0144】

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝４．１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１４．２，２１．１，２７．２，３３．９，５６．２，６０．２，１１２．６，１１６．５，１１９．３，１２１．０，１２２．８，１２７．６，１２８．７，１２９．８，１３１．４，１４４．６，１５５．９，１６０．１，１６５．４，１７３．１

【0145】

１３ｂ）４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸
標的化合物を、エチルエステル１３ａ）（２２９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）から、手順１２ｃ）と類似の方法で合成した。白色固体。収量：１９４ｍｇ（理論値の９１％）。融点：＞２６０℃。

【0146】

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３．７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９６．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．２，２７．４，３３．２，５６．３，１１２．７，１１７．０，１２０．１，１２１．２，１２４．６，１２８．０，１２９．０，１２９．４，１３０．０，１４３．５，１５６．３，１５６．５，１５８．８，１６６．９，１７０．３

【0147】

例１４：４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸（化合物ｎｏ．１５）
１４ａ）４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸エチルエステル
４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸エチルエステル（３１８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１５８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、手順１３ｂ）と類似の方法で反応させた。白色固体。収量：３０５ｍｇ（理論値の７７％）。

【0148】

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝４．４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９６．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１４．２，２１．１，２７．３，３３．８，６０．２，１１５．９，１１６．１，１１７．２，１１７．４，１１７．６，１１９．４，１２２．９，１２４．３，１２４．４，１２９．９，１３５．７，１４４．４，１４８．１，１４８．２，１４９．４，１４９．５，１５０．５，１５０．７，１５１．９，１５２．０，１５６．０，１５９．４，１６５．４，１７３．１

【0149】

１４ｂ）４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸
例１２ｃ）の手順と類似の方法における、エチルエステル１４ａ）（２８６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の反応。白色固体。収量：１５４ｍｇ（理論値の５８％）。融点：＞２６０℃。

【0150】

ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３．９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６８．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．２，２７．３，３３．８，１１５．９，１１６．１，１１７．１，１１７．５，１１７．６，１１９．５，１２４．０，１２４．３，１２４．４，１３０．０，１３５．６，１３５．７，１３５．７，１３５．７，１４４．１，１４８．１，１４８．３，１４９．４，１４９．５，１５０．６，１５０．７，１５１．９，１５２．０，１５６．１，１５９．４，１６７．０，１７３．１

【0151】

例１５：２−（４−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．１６）
１５ａ）２−（４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＰ（４６ｍｌ）における２−（４−アミノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．７４ｇ，９．２０ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をメタノールおよびヘキサンと撹拌した。固体をろ過し、真空下で乾燥した。褐色固体。収量：１．３ｇ（理論値の３９％）。

【0152】

１５ｂ）２−（４−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
１６ａ）からのピリミジン（３６ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．８ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において、アセトニトリル／水混合物（１．３ｍｌ，３：１）中で１２５℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を小容量に濃縮し、残渣（５１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／水（１．０ｍｌ，９：１）と混合し、室温で１時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４６，［Ｍ＋Ｈ］⁻＝３４４

【0153】

例１６：２−（４−（２−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．１７）
１６ａ）２−（４−（２−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルボロン酸（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から、手順１５ｂ）と類似の方法で製造した。白色固体。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４（ＥＳ^＋）

【0154】

例１７：２−（４−（２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．１）
１７ａ）２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール
メチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（３．１２ｍｌ，２５．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１７０ｍｌ）における４−ブロモベンズイミダミド（５．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴加した。その後、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。冷却後、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥した。ベージュの固体。収量：２．２０ｇ（理論値の３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１．０／２９３．０

【0155】

１７ｂ）２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（３．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４４ｍｌ）を、保護ガス雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。冷却後、撹拌しながら混合物をゆっくりと氷水に導入した。それをＮａ_２ＣＯ_３およびＮａＨＣＯ_３で中和し、その後ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、小容量に濃縮した。残渣を２０ｍｌのジエチルエーテルで懸濁し、ろ過し、１０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、その後、クロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１］によって精製した。淡いグレーの固体。収量：２．２０ｇ（理論値の６０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．００ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．０／３１１．０

【0156】

１７ｃ）２−（４−（２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸メチルエステル
２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．００ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）およびメチル（４−アミノフェニル）アセテート（０．６４ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６３ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）において、保護ガス雰囲気下、９０℃で２４時間撹拌した。その後、酢酸エチルを反応混合物に添加し、それを水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。小容量への濃縮後に、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝５０：１］によって精製した。淡い褐色の固体。収量：２５０ｍｇ（理論値の１８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．１／４４０．１

【0157】

１７ｄ）２−（４−（２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
手順１７ｃ）からの生成物（２４０ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２６ｍｇ，１．０９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水混合物（２：１，１．８ｍｌ）中、室温で２４時間撹拌した。その後、混合物を５ｍｌの水で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に調節し、ジクロロメタン／ＴＨＦ（４：１）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム溶液で乾燥し、ろ過し、小容量に濃縮した。そのようにして得られたベージュの固体から、真空下で、溶媒の残りを除去した。収量：２２０ｍｇ（理論値の９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．１／４２６．１

【0158】

例１８：２−（４−（２−（３−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．１８）
例１７と類似の方法で製造した。固体生成物。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４，１／４２６，１

【0159】

例１９：２−（４−（２−（ベンゾフラン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸（化合物ｎｏ．２−１）
１９ａ）２−（４−（２−（ベンゾフラン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
例１ｃ）と類似の方法で、２−（４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０，６９５ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−５−イルボロン酸（１６８ｍｇ，１，０４３ｍｍｏｌ）から製造した。収量：２００ｍｇ（理論値の６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２．２

【0160】

１９ｂ）２−（４−（２−（ベンゾフラン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸
手順１９ａ）により得られた生成物（２００ｍｇ，０，４５３ｍｍｏｌ）をギ酸（１，４ｍｌ；９８〜１００％）で処理し、室温で３日間撹拌した。ギ酸を真空下で除去した。メタノール（３ｍｌ）およびジエチルエーテル（３ｍｌ）を残物に添加すると、析出が生じた。析出物を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、超高真空下で乾燥した。白色固体。収量：９３ｍｇ（理論値の５３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６．２

【0161】

例２０：４−（２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ）安息香酸（化合物ｎｏ．１９）
２０ａ）４−（２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ）安息香酸メチルエステル
例１０ａ）と類似の方法で、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（８１ｍｇ，０，２９ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸メチルエステル（４６ｍｇ，０，３０ｍｍｏｌ）から製造した。無色固体。収量：６５ｍｇ（理論値の６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．２／３９６，２，［Ｍ−Ｈ］⁻＝３９２．１／３９４．１

【0162】

２０ｂ）４−（２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ）安息香酸
手順２０ａ）により得られた生成物を、例１０ｂ）と類似の方法で反応させた。この手順から逸れて、標的化合物を沈澱により塩酸塩として精製した。収量：５８ｍｇ（理論値の８２％、塩酸塩）。

【0163】

ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２，０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．２／３８２．２，［Ｍ−Ｈ］⁻⁻＝３７８．１／３８０．２

【0164】

【表7】

【0165】

生物学的活性
Ａ．本発明化合物の生物学的活性：
１．ｈＰＤＥ４Ｂ１の活性を決定するための、ｃＡＭＰ ＨＴＲＦ^{（登録商標）}アッセイを用いたＰＤＥ４Ｂ ＩＣ５０値の決定
ヒトＰＤＥ４Ｂ１の酵素活性における前記化合物の阻害効果を、３’，５’−アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）から形成される５’−ＡＭＰの定量によって測定する。Ｓｆ９細胞中で発現するヒト組換え酵素、およびＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光）検出法を、上記アッセイで用いる。

【0166】

試験化合物または水（コントロール）を、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ１酵素（４．８Ｕ）と、４４．４ｍＭ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５．２８ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．６４ｍＭ ＤＴＴおよび０．０４４％ Ｔｗｅｅｎ２０（ｐＨ７．８）からなるバッファーにおいて混合する。ｃＡＭＰ酵素基質（最終濃度４０ｎＭ）を添加後に、混合物を室温で３０分間インキュベートする。その後、蛍光アクセプター（ｃＡＭＰと結合したＤｙｅ２）、蛍光ドナー（ユーロピウムクリプテートと結合した抗ｃＡＭＰ抗体）および非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン；最終濃度１ｍＭ）を添加する。６０分後、残ったｃＡＭＰの量と相関する蛍光転移を、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）を用いてλｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍおよびλεｍ＝６６５ｎｍで測定する。酵素活性を、６６５ｎｍにおける測定シグナルおよび６２０ｎｍにおける測定シグナルから形成される商から計算する。結果を、コントロール（ＰＤＥ４阻害剤なし）の酵素活性の阻害パーセントとして表す （文献：Ｎ． Ｓａｌｄｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＰＤＥ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ： ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， Ｃｅｌｌ． Ｓｉｇｎａｌ． Ｖｏｌ． １０， Ｎｏ． ６， ４２７−４４０， １９９８）。ベースとなるコントロールの測定に関しては、酵素を除く。平均の結果を表５に示す。

【0167】

２．ｈＰＤＥ４Ｄ２の活性を決定するための、ｃＡＭＰ ＨＴＲＦ^{（登録商標）}アッセイを用いたＰＤＥ４Ｄ ＩＣ５０値の決定
試験化合物または水を、ヒト組換えＰＤＥ４Ｄ２酵素（０．７５Ｕ）と、１．５ ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を追加的に添加したＨＢＳＳバッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において混合する。更なる手順および評価を、ＰＤＥ４ＢのｃＡＭＰ ＨＴＲＦ^{（登録商標）}アッセイの上記記載と全く同じように実施する。

【0168】

【表8】

【0169】

２．ＰＤＥ４ＤおよびＰＤＥ４Ｂに関するＩＣ５０値の商からの、選択性の決定

【0170】

【数1】

ＰＤＥ４Ｄに関するＩＣ５０値を上記のように決定した。

【0171】

表５に挙げたＩＣ５０ ＰＤＥ４Ｂ値と上記方法によって決定したＰＤＥ４Ｄ ＩＣ５０値を、商を計算するために使用した。

【0172】

以下の化合物に関して、１０を超える商が算出された：２、５、７、８、１０、１４および１７。

【0173】

以下の化合物に関して、５０を超える商が算出された：３および４。

【0174】

Ｂ．比較実験
Ｋｅｎｊｉ等（２００９）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９ （２００９） ｐ．３１７４−３１７６における）からの化合物ｎｏ．２８ （以後、化合物ｎｏ．Ｓ１と呼ぶ）および化合物ｎｏ．１（以後、化合物ｎｏ．Ｓ２と呼ぶ）を再合成し、ｃＡＭＰ ＨＴＲＦ^{（登録商標）}アッセイにおいて試験した。

【0175】

【化18】

以下の結果が得られた：

【0176】

【表9】