特許 6322275 ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのＮ−（２−シアノヘテロシクリル）ピラゾロピリドン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6322275

(24)【登録日】2018年4月13日

(45)【発行日】2018年5月9日

(54)【発明の名称】ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのＮ−（２−シアノヘテロシクリル）ピラゾロピリドン

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20180423BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20180423BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20180423BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20180423BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20180423BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180423BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20180423BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180423BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180423BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180423BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180423BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180423BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180423BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180423BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180423BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180423BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 106H

   C07D471/04CSP

   A61K31/437

   A61K31/4545

   A61K31/496

   A61K31/444

   A61K31/5377

   A61K31/541

   A61K45/00

   A61P11/06

   A61P19/02

   A61P11/00

   A61P37/06

   A61P35/00

   A61P29/00 101

   A61P37/08

   A61P43/00 111

【請求項の数】19

【全頁数】109

(21)【出願番号】特願2016-503522(P2016-503522)

(86)(22)【出願日】2014年3月19日

(65)【公表番号】特表2016-514710(P2016-514710A)

(43)【公表日】2016年5月23日

(86)【国際出願番号】CN2014000298

(87)【国際公開番号】WO2014146492

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2017年3月8日

(31)【優先権主張番号】61/803,226

(32)【優先日】2013年3月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】デインスモア，クリストフアー

(72)【発明者】

【氏名】フラー，ピーター

(72)【発明者】

【氏名】ゲリン，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】トンプソン，クリストフアー・エフ

(72)【発明者】

【氏名】プウ，チーンリン

(72)【発明者】

【氏名】スコット，マーク・イー

(72)【発明者】

【氏名】カツツ，ジエイソン・デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】クルクラスリヤ，ラビ

(72)【発明者】

【氏名】クローズ，ジヨシユア・テイー

(72)【発明者】

【氏名】フアルコン，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ブルベイカー，ジエイソン

(72)【発明者】

【氏名】ズオン，ホーンボー

(72)【発明者】

【氏名】バイ，ユインフオン

(72)【発明者】

【氏名】フウ，ジエンミン

(72)【発明者】

【氏名】コーン，ノーマン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ユイメイ

(72)【発明者】

【氏名】ジユヨン，ジーシアーン

【審査官】 水野 浩之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５０１４２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５２５３５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１８０２６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０４１０４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０４−１３９１８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第４４１４８８１（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：
（式中、

【化1】

Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｘは、独立に、ＣＨ_２およびＯから選択され、ここで少なくとも１つのＸがＯであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、４または５であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_０−１０アルキルイミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキ
シ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）
、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルフィニルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、チオＣ_１−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、ここでＲ^１およびＲ^２は、それぞれ、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（（Ｃ_０−１０）アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、アリール（Ｃ_０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_{１−１
０}アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｎ（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ_１−１０アルコキシ、（Ｃ_０−１０アルキル）シアノ、シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^３は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ_０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、−Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ_{（０−１）}（Ｃ_１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_０−２およびＮＨ_２から選択される１、２または３個のＲ^４置換基で置換されていてもよい。）の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体。

【請求項2】

Ａが、フェニル、ピリジニル、イソインドリニル、インドリル、１，３−ベンゾタゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、イソインドリル、ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニルおよび

【化2】

から選択される、請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体。

【請求項3】

Ａが、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルおよび

【化3】

から選択される、請求項２に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体。

【請求項4】

Ｒ^１が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ
_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；ここでＲ^１が、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体。

【請求項5】

Ｒ^１が、から選択され：Ｒ^１が、トリフルオロエチル、イミノメチル、オキソ、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル、イソブチル、シアノ、メチルチオ、フルオロ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、クロロ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、イソブチルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、ジメチルプロピルアミノメチル、シクロブチルアミノメチル、ピリジニルメチル、ジメチルアミノスルホニル、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、トリアゾリルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、（１，１−ジメチルプロピル）スルホニル、（１，１，２−トリメチルプロピル）スルホニル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、シクロプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、エチルアミノメチル、アゼチジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、メトキシエト−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、アミノメチル、イソプロピルカルボニル、イソプロピルスルホニル、イソプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、アゼチジニルメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メチルエチルアミノおよびヒドロキシメチルから選択され、ここでＲ^１が、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体。

【請求項6】

【化4】

上記式における枠で囲った部分である、式Ｉで見られる環が、テトラヒドロピラニルである、請求項５に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体。

【請求項7】

次のもの：
３−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−（（１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（３−（（１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−（（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［２−（２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［２−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］
ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
メチル５−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアート；
３−｛３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（５，５−ジメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル；
５−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル；
５−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（（４−（（ＳまたはＲ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（２，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（４−（４，４−ジフルオロピぺリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［４−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝グリシナート；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ピロリジン−１−イルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［｛［（２，２−ジメチルシクロプロピル）アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（エチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−アゼチジン−１−イル−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛１−メチル−１−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］アセタート；
３−［３−（｛４−［（１，１−ジメチルプロピル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［（１，１，２−トリメチルプロピル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
５−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミド；
３−｛３−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［（３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛［２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛［２−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛［２−メチルアゼチジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
３−［３−（｛４−［１−（シクロプロピルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛１−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（シクロペンチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（シクロブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（（４−（（３−トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛３−メチル−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル； ３−（３−（（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（４−フルオロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび
３−（３−｛［４−クロロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルから選択される、請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体。

【請求項8】

請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。

【請求項9】

請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体を含む、ＪＡＫ介在性疾患の処置のための医薬組成物。

【請求項10】

ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって緩和され得る、哺乳動物における、関節炎、喘息、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、自己免疫障害および癌から選択される状態を処置するための、請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体を含む医薬組成物。

【請求項11】

前記状態が関節炎である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記状態が喘息または閉塞性気道疾患である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記状態が、慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺気腫から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記状態が自己免疫疾患または自己免疫障害である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項16】

請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む、喘息を処置するための医薬組成物。

【請求項17】

請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む、関節炎の処置を必要とする哺乳動物において関節炎を処置するための医薬組成物。

【請求項18】

ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体の使用。

【請求項19】

ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能な塩、または該化合物もしくは医薬的に許容可能な塩の立体異性体、および第二の活性剤の使用であって、
第二の活性剤が、（１）ＴＮＦ−α阻害剤；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ＣＯＸ−２阻害剤；（４）低用量メトトレキサート、レフノミド（ｌｅｆｕｎｏｍｉｄｅ）、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、及び、非経口又は経口用の金、から選択される関節リウマチ処置用薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン薬；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣物；又は（１３）全身性副作用が抑えられた吸入グルココルチコイドである、前記使用。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

タンパク質キナーゼは、タンパク質基質へのリン酸基の付加によってそれらの標的タンパク質の活性を制御する酵素の一群である。キナーゼは、細胞分裂、分化、細胞ホメオスタシスおよびシグナル伝達を含む多くの生理学的過程において必須の役割を果たす。キナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼへとそれらの標的によりさらに細かく分類され得る。チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼにさらに分類され得る。哺乳動物ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーメンバーは非受容体チロシンキナーゼである。

【0002】

ＪＡＫファミリーは、４種類のメンバー；ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を有する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は普遍的に発現され、一方でＪＡＫ３発現は造血細胞に限定される。ＪＡＫファミリーは、＞７０の異なるサイトカインからの細胞内シグナル伝達に関与する。サイトカインは、それらの細胞表面受容体に結合し、その結果、受容体二量体形成および続くＪＡＫチロシンキナーゼの活性化／リン酸化が起こる。ＪＡＫは、受容体と構成的に会合するかまたはサイトカイン結合時に動員されるかの何れかである。次いで受容体上の特異的なチロシン残基が、活性化されたＪＡＫによりリン酸化され、ＳＴＡＴタンパク質に対するドッキング部位となる。ＳＴＡＴはＪＡＫによりリン酸化され、二量体化し、次いで核に移行して、そこでＳＴＡＴは特異的なＤＮＡエレメントに結合し、遺伝子転写を活性化する。ＪＡＫ１は、サイトカイン依存的に全てのＪＡＫアイソフォームとともにシグナルを伝える。

【0003】

ＪＡＫは、複数の生理的機能に必須である。これは、特異的なＪＡＫを欠く遺伝子改変マウスモデルを用いて明らかにされた。Ｊａｋ１^−／−マウスは周産期に死亡し、一方でＪａｋ２^−／−マウスは赤血球生成に欠陥があり、Ｅ１２日前後に死亡する。Ｊａｋ３^−／−マウスは生存可能であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞の欠如を伴うＳＣＩＤ表現型を有する。ＴＹＫ２^−／−マウスは、過剰ＩｇＥ症候群の特性を呈する。これらの表現型は、インビボでのＪＡＫ活性の不可欠で必須の役割を示す（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９））。

【0004】

さらに、ＪＡＫ酵素における突然変異は、ヒトにおける疾患と関連付けられている。ＪＡＫ３（または同種の一般的なガンマ鎖サイトカイン受容体）における不活性化突然変異によって、重篤なＳＣＩＤ表現型が生じる（Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４））。ＴＹＫ２の欠失の結果、過剰ＩｇＧ症候群が起こり、感染リスクが高まる（Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６））。ＪＡＫ１またはＪＡＫ２に対して不活性化突然変異は報告されていないが、これは、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２欠損マウスが生存可能でないことを示すマウスからのデータと一致する。しかし、構成的に活性のあるＪＡＫ２をもたらすいくつかの突然変異が同定されており、この突然変異の結果、骨髄増殖性の疾患が起こり、造血におけるＪＡＫ２の中心的役割が確認される（Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１））。ＪＡＫ２は、不可欠な造血サイトカインＩＬ−３、ＧＭＣＳＦ、ＥＰＯおよびＴＰＯのシグナル伝達に関与する唯一のＪＡＫファミリーメンバーである。

【0005】

自己免疫疾患、造血および腫瘍学におけるＪＡＫキナーゼ活性に対する中心的役割を明らかにする大量のマウスおよびヒト遺伝学的データは、自己免疫疾患および新生物に対する臨床試験におけるｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤の使用により裏付けられている（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）およびＡ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）参照）。

【0006】

過剰増殖性障害および癌、例えば白血病およびリンパ腫など、免疫および炎症性障害、例えば移植拒絶、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などを含む様々な疾患および障害にＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路をつなげる膨大な量の文献が蓄積している。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）

【非特許文献2】Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４）

【非特許文献3】Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６）

【非特許文献4】Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１）

【非特許文献5】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）およびＡ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、ＪＡＫの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明はまた、本新規化合物を用いたＪＡＫ介在性疾患および障害の処置および予防のための方法ならびに本化合物を含有する医薬組成物も提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体を提供する：

【化1】

【0010】

Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｘは、独立に、ＣＨ_２、ＮＨ、ＳおよびＯから選択され、ここで少なくとも１つのＸがＣＨ_２以外であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_０−１０アルキルイミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０ア
ルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルフィニルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、チオＣ_１−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、ここでＲ^１およびＲ^２は、それぞれ、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（（Ｃ_０−１０）アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、アリール（Ｃ_０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｎ（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２ヒドロキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ_１−１０アルコキシ、（Ｃ_０−１０アルキル）シアノ、シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^３は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ_０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、−Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_０−２およびＮＨ_２から選択される１、２または３個のＲ^４置換基で置換されていてもよい。

【発明の実施をするための形態】

【0011】

本発明の代表的な化合物としては、次の化合物およびそれらの医薬的に許容可能なその塩および立体異性体が挙げられるが限定されない：
３−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−（（１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（３−（（１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−（（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［２−（２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［２−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
メチル５−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアート；
３−｛３−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（５，５−ジメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル；
５−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル；
５−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（２，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（４−（４，４−ジフルオロピぺリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［４−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝グリシナート；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ピロリジン−１−イルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［｛［（２，２−ジメチルシクロプロピル）アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（エチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−アゼチジン−１−イル−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛１−メチル−１−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］アセタート；
３−［３−（｛４−［（１，１−ジメチルプロピル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［（１，１，２−トリメチルプロピル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
５−（｛１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミド；
３−｛３−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−｛［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［（３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛［２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛［２−メチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛［２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛［２−メチルアゼチジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（（１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
３−［３−（｛４−［１−（シクロプロピルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（４−｛１−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（シクロペンチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛４−オキソ−３−［（４−｛（２，２，２−トリフルオロ−１−［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛４−［１−（シクロブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（４−オキソ−３−（（４−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［３−（｛３−メチル−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−｛３−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−［４−オキソ−３−（｛４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（３−（（４−フルオロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび
３−（３−｛［４−クロロ−３−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル。

【0012】

本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物および式Ｉの化合物を用いたＪＡＫ介在性疾患の処置または予防のための方法も包含する。

【0013】

本発明は、別段の断りがない限り、次の定義を用いて記載される。

【0014】

本明細書中で使用される場合、指摘される場合を除き、「アルキル」は、全ての異性体を含め、指定数の炭素原子を有する分岐状および直鎖状飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。 本願を通じて、アルキル基に対して共通して使用される略語が使用され、例えばメチルは「Ｍｅ」またはＣＨ_３により表され得、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ_２ＣＨ_３により表され得、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３により表され得、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３により表され得るなどである。「Ｃ_１−６アルキル」（または「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」）は、例えば、指定数の炭素原子を有する、全ての異性体を含む、直鎖状または分岐状鎖アルキル基を意味する。Ｃ_１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体の全てならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ_１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。

【0015】

「アルキレン」という用語は、全ての異性体を含め、指定数の炭素を有し、２個の末端鎖連結を有する、分岐状および直鎖状飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。説明のために、「未置換Ａ−Ｃ_４アルキレン−Ｂ」という用語は、Ａ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｂを表す。

【0016】

「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を通じて連結される指定数の炭素原子の直鎖状または分岐状アルキル基を表す。

【0017】

「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル（式中、Ｒは、置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリーラジカルなどである。）を意味する。

【0018】

「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカル（式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されるとおりのアシルである。）を意味する。

【0019】

「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状であり得、指定数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。

【0020】

「ヘテロアルキル」という用語は、１、２または３個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳから独立に選択されるヘテロ原子により置換されるアルキル基を指す
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖状または分岐状であり得、指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは、１個の炭素と炭素との二重結合を含有し、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

【0021】

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖状または分岐状であり得、指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。適切なアルキニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。

【0022】

「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−Ｏ−基を指す。Ｃ_１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。

【0023】

「アルコキシアルキル」は、１以上（特に１から３個）の水素原子がアルコキシ基により置換されている上記のようなアルキル基を指す。例としては、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３およびＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_３が挙げられる。

【0024】

「アミノアルキル」は、１個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基により置換されている上記のようなアルキル基を指す。例としては、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３およびＣＨ（Ｎ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_３が挙げられる。

【0025】

「Ｃ_０」という用語は、「Ｃ_０−６アルキル」などの表現において使用される場合、直接共有結合を意味するか；またはこの用語が置換基の末端に出現する場合、Ｃ_０−６アルキルは、水素またはＣ_１−６アルキルを意味する。 同様に、基中のある原子数の存在を定義する整数が０に等しい場合、これは、それに隣接する原子が結合により直接連結されることを意味する。例えば、構造

【化2】

【0026】

において、ｓは０、１または２に等しい整数であり、ｓが０である場合、構造は

【化3】

【0027】

である。

【0028】

「Ｃ_３−８シクロアルキル」（または「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」）という用語は、３から８個の総炭素原子を有するアルカンの環状環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。 「Ｃ_３−７シクロアルキル」、「Ｃ_３−６シクロアルキル」、「Ｃ_５−７シクロアルキル」などの用語は、類似の意味を有する。

【0029】

「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と呼ばれる。）を指す。

【0030】

「アリール」という用語は、芳香族モノおよびポリ炭素環系を差し、ここで多環系中の個々の炭素環は、縮合されるかまたは単結合を介して互いに連結されている。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびビフェニルが挙げられる。

【0031】

「炭素環という用語」（および「炭素環の」または「カルボシクリル」などのその変形物）は、本明細書中で使用される場合、別段の断りがない限り、（ｉ）Ｃ_３からＣ_８単環式、飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ_７からＣ_１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）の各環は、他方の環に対して独立であるか、または他方の環に縮合されており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、結果として安定な化合物が得られる何れかの炭素原子でその分子の残りに連結され得る。 縮合二環式炭素環は炭素環のサブセットであり；すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接炭素原子がその環系の環のそれぞれにより共有されるＣ_７からＣ_１０二環式環系を指す。１個の環が飽和しており、他方の環が飽和している縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。１個の環がベンゼンであり、他方が飽和している縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。１個の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環はまた、シクロアルキル環とも呼ばれ、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどである。別段の断りがない限り、炭素環は、未置換であるかまたはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、アリー、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、結果として安定な化合物が得られる何れかの炭素原子を介した連結がある、１個の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和である二環式炭素環である。このサブセットの代表例としては、次のものが挙げられる：

【化4】

【0032】

、
「シアノアルキル」は、１個の水素原子がシアノ基により置換されている上記のようなアルキル基を指す。例としては、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮおよびＣＨ（ＣＮ）ＣＨ_３が挙げられる。

【0033】

「シクロアルキル」は、３から１２個の環炭素原子を有する炭素環系を意味し；この環系は、（ａ）ベンゼンに縮合されていてもよい単環式飽和炭素環または部分不飽和炭素環または（ｂ）二環式飽和炭素環であり得る。二環系の場合、（ａ）または（ｂ）の何れか内で、環は１個の環炭素原子（例えばスピロ［２．２］ペンタン）において２個の隣接環炭素原子（例えばデカリン）にわたり縮合されるか、または架橋される基である（例えばノルボルナン）。上記の意味内のさらなる例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられるが限定されない。

【0034】

「ハロアルキル」は、１以上（特に１から５個）の水素原子がハロゲン原子で置換されており、全水素原子の完全な置換までハロ基で置換される、上記のようなアルキル基を指す。Ｃ_１−６ハロアルキルは、例えば−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨＦＣＨ_３などを含む。

【0035】

「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環が非芳香族（飽和または部分不飽和）であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の３から１２員環系を表す。二環式環系において、第二の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であり得、この分子の残りの部分への（１または複数の）連結点は何れかの環上にあり得る。 「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。ヘテロシクリル置換基の連結は、炭素原子を介するかまたはヘテロ原子を介して起こり得る。

【0036】

複素環（ヘテロシクリル）の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそのＮ−オキシドが挙げられるが限定されない。

【0037】

飽和複素環式環は、複素環のサブセットを形成し；すなわち、上記で定義されるような「飽和複素環および（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキル」という用語は、一般に、環系全体（単または多環式であれ）が飽和している複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる、４から８員の飽和単環式環または安定な７から１２員の二環式環系を指す。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。

【0038】

ヘテロ芳香族環は複素環の別のサブセットを形成し；すなわち、「ヘテロ芳香族環」（あるいは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、環系全体（単または多環式であれ）が芳香族環系である、上記で定義されるような複素環を指す。「ヘテロ芳香族環」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる５または６員単環式芳香族環または７から１２員の二環式環を指す。二環式ヘテロアリールの場合、ヘテロ芳香族である必要があるのは環のうち１個のみであり、第二の環は、ヘテロ芳香族または芳香族、飽和または部分不飽和炭素環であり得、その分子の残りの部分への（１または複数の）連結点は、何れかの環上にあり得る。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合、このような置換は、Ｎ−オキシド形成をもたらすものであり得る。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル（またはチオフェニル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられるが限定されない。

【0039】

二環式複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち

【化5】

【0040】

）
、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、（すなわち

【化6】

【0041】

）およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち

【化7】

【0042】

）が挙げられる。本明細書中である一定の文脈において、

【化8】

【0043】

は、代替的に、２個の隣接炭素原子に連結されるメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと呼ぶ。

【0044】

置換ヘテロアリールの非限定例としては、イソインドリノン、イソインドリン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドおよび２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。

【0045】

「ヒドロキシアルキル」は、１以上（特に１から３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されている上記のようなヒドロキシ基を指す。例としては、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ_３が挙げられる。

【0046】

「イミン」という用語は、例えばイミノメチル（ＨＣ＝ＮＨ）など、アルキルまたは他の非酸性ラジカルに結合される二価の基＝ＮＨを指す。

【0047】

「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、それぞれ上記で定義されるとおりである、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基それぞれからの１個の水素原子の除去により得られる２価ラジカルを指す。

【0048】

明らかに異なる断りがない限り、「不飽和」環は、部分的または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ_６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。

【0049】

明らかに異なる断りがない限り、本明細書中で引用される全ての範囲は包括的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有するように記載される複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。

【0050】

何らかの可変要素が、何らかの構成物においてまたは本発明の化合物を示し、記載する何らかの式において複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、全ての他の出現でのその定義とは独立である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせの結果、安定的な化合物が生じる場合のみ許容される。

【0051】

「スルファモイル」という用語は、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＲおよび−ＳＯ_２Ｎ（ＲＲ^１）など、スルファミド由来のラジカルを指すための接尾語である。

【0052】

「置換される」という用語（例えば、「１以上の置換基で置換されていてもよいアリール」において）は、このような単および多置換（同じ部位での複数の置換を含む。）が化学的に許容される程度までの、指定された置換基による単および多置換を含む。

【0053】

「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。

【0054】

何らかの可変要素（例えばＲ^２、Ｒ^３など）が、何らかの置換基においてまたは式Ｉにおいて複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、全ての他の出現でのその定義とは独立である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせの結果、安定的な化合物が生じる場合のみ許容される。

【0055】

本開示を通じて使用される標準的命名法下で、指定の側鎖の末端部分が先に記載され、次に連結点に対する隣接官能基が続く。例えば、Ｃ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、

【化9】

【0056】

と同等である。

【0057】

本発明の化合物の選択において、当業者は、様々な置換基、すなわちＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３などが、化学構造連結性の周知の原理に従って選択されるべきものであることを認識するであろう。

【0058】

置換基から環系へと引かれる線は、示される結合が、置換可能な環原子の何れかに連結され得ることを示す。環系が多環式である場合、近接環上でのみ適切な炭素原子の何れかに結合が連結されるものとする。

【0059】

化学的に安定で、容易に入手可能な出発物質から当技術分野で公知の技術ならびに下記で示される方法によって容易に合成され得る化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基および置換パターンが当業者により選択され得ることが理解される。置換基がそれ自身、複数の基で置換される場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基が同じ炭素上または異なる炭素上にあり得ることが理解される。「１以上の置換基で置換されていてもよい」という句は、「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という句と同等であると解釈されるべきであり、このような場合、一実施形態は、０から３個の置換基を有する。

【0060】

メチル基で終わる置換基を有する化合物の構造表示は、「ＣＨ_３」という文字、例えば「−ＣＨ_３」を用いるか、またはメチル基の存在を表す直線を用いるかの何れかで、末端メチル基を提示し得、例えば

【化10】

【0061】

すなわち、

【化11】

【0062】

は同等の意味を有する。

【0063】

反復する用語を有する用語、例えば、（ＣＲ^ｉＲ^ｊ）_ｒ（式中、ｒは整数２であり、Ｒ^ｉは定義される可変要素であり、Ｒ^ｊは、定義される可変要素である。）、を含有する可変要素の定義に対して、Ｒ^ｉの値は、それが出現する各例で異なり得、Ｒ^ｊの値は、それが出現する各例で異なり得る。例えば、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊが独立にメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される場合、（ＣＲ^ｉＲ^ｊ）_２は、

【化12】

【0064】

であり得る。

【0065】

「患者」は、ヒトおよび動物の両者を含む。

【0066】

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

【0067】

「治療的有効量」は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す薬物または医薬の量を意味する。

【0068】

「処置」または「処置する」という用語は、疾患または障害に付随する徴候および症状を軽減する、緩和する、和らげる、または弱めることを含む。

【0069】

医薬組成物における場合の「組成物」という用語は、（１または複数の）活性成分および担体をなす（１または複数の）不活性成分（医薬的に許容可能な賦形剤）を含む生成物、ならびに成分の何らかの２以上の組み合わせ、錯体形成または凝集から、またはその１以上の成分の解離から、または１以上の成分の反応または相互作用の他のタイプから、直接的または間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物および医薬的に許容可能な賦形剤を混合することによって作製される何らかの組成物を包含する。

【0070】

「置換されていてもよい」という用語は、「未置換であるかまたは置換されていること」を意味し、したがって、本明細書中で記載の一般構造式は、指定の任意の置換基を含有する化合物ならびに任意の置換基を含有しない化合物を包含する。

【0071】

各可変要素は、一般構造式の定義内でそれが出現する各時点で独立に定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールに対して複数の置換基がある場合、各置換基は、各出現時に独立に選択され、各置換基は、（１または複数の）他のものと同じであってもよいし、または異なってもよい。別の例として、基−（ＣＲ^３Ｒ^３）_２−に対して、２個のＲ^３基の各出現は、同じであってもよいしまたは異なってもよい。本明細書中で使用される場合、明らかに異なる断りがない限り、本発明の具体的な化合物または本発明の化合物の一般式への各言及は、（１または複数の）本化合物ならびに医薬的に許容可能なその塩を含むものとする。

【0072】

本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体を提供する：

【化13】

【0073】

Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｘは、独立に、ＣＨ_２、ＮＨ、ＳおよびＯから選択され、ここで少なくとも１つのＸがＣＨ_２以外であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、アリール
Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルフィニルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、ここでＲ^１およびＲ^２は、それぞれ、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（（Ｃ_０−１０）アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、アリール（Ｃ_０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｎ（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２ヒドロキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ_１−１０アルコキシ、（Ｃ_０−１０アルキル）シアノ、シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^３は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ_０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＯ_２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−６）アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、−Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（_０−１）（Ｃ_１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_１−２およびＮＨ_２から選択される１、２または３個のＲ^４置換基で置換されていてもよい。

【0074】

本発明の一実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジニル、イソインドリニル、６，７−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、インドリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロイソインドリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、イソインドリル、ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニルおよび

【化14】

【0075】

から選択される。

【0076】

別の実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジニル、イソインドリニル、インドリル、１，３−ベンゾタゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、イソインドリル、ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニルおよび

【化15】

【0077】

から選択される。

【0078】

本発明の一実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、イソインドリルおよびジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニルから選択される。

【0079】

本発明のさらに別の実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルおよび

【化16】

【0080】

から選択される。

【0081】

本発明の別の実施形態において、Ａは、フェニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルから選択される。

【0082】

一実施形態において、ｐは、２、３、４または５である。この実施形態の変形物において、ｐは、３、４または５である。別の変形物において、ｐは４または５である。

【0083】

一実施形態において、ｍは０である。本発明の別の実施形態において、ｍは、１、２または３である。

【0084】

一実施形態において、ｎは０である。本発明の別の実施形態において、ｎは、１、２または３である。

【0085】

一実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２およびＯから選択され、ここで少なくとも１つのＸがＣＨ_２以外である。この実施形態の変形物において、ただ１つのＸのみがＯである。

【0086】

一実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２、ＮＨおよびＳから選択され、ここで少なくとも１つのＸがＣＨ_２以外である。

【0087】

一実施形態において、

【化17】

【0088】

により形成される式Ｉで見出される環系は、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびアゼチジニルから選択される。この実施形態の変形物において、環系はテトラヒドロピラニルである。

【0089】

一実施形態において、

【化18】

【0090】

により形成される式Ｉで見出される環系は、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ピペリジニルおよびアゼチジニルから選択される。この実施形態の変形物において、環系はオキセパニルまたはテトラヒドロピラニルである。

【0091】

一実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルアミノ（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_{０−１０ア}ルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０
アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；ここでＲ^１は、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい。

【0092】

別の実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−４アシルアミノＣ_０−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ^１は、０、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい。

【0093】

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１アミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロヘテロアルキルＣ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルファモイルＣ_０−１０アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニルＣ_０−１０アルキル、チオＣ_１−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択される。

【0094】

別の実施形態において、Ｒ^１は、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキルスルホニルＣ_０−１０アルキル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；ここでＲ^１は、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい。

【0095】

別の実施形態において、Ｒ^１は、メチルスルホニル、メチル、オキソ、ｔｅｒｔ−ブチル、−−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、トリフルオロエチル、アミノ、−ＳＯ_２ＮＨ（ｔｅｒｔ−ブチル）、イソプロピルスルホニルおよび−ＳＯ_２Ｎ（（メチル）（ｔｅｒｔ−ブチル））から選択され、ここでＲ^１は、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい。

【0096】

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は、トリフルオロエチル、イミノメチル、オキソ、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル、イソブチル、シアノ、メチルチオ、フルオロ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、クロロ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、イソブチルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、ジメチルプロピルアミノメチル、シクロブチルアミノメチル、ピリジニルメチル、ジメチルアミノスルホニル、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、トリアゾリルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、（１，１−ジメチルプロピル）スルホニル、（１，１，２−トリメチルプロピル）スルホニル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、シクロプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、エチルアミノメチル、アゼチジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、メトキシエト−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、アミノメチル、イソプロピルカルボニル、イソプロピルスルホニル、イソプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、アゼチジニルメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メチルエチルアミノおよびヒドロキシメチルから選択され、ここでＲ^１は、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい。

【0097】

一実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_０−１０アルキルアミノＣ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、（Ｃ_０−１０アルキル）_１−２アミノ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、ヒドロキシ、−（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ_０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルキル）シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、ここでＲ^２は、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい。

【0098】

本発明の一実施形態において、Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_３−１２シクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（Ｃ_３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ_０−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、（（Ｃ_０−１０）アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、−ＣＯ_２（Ｃ_０−１０アルキル）、−（Ｃ_０−１０アルキル）ＣＯ_２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_２Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ_１−１０アルコキシ、（Ｃ_０−１０アルキル）シアノ、シアノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、ここでＲ^１は、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい。

【0099】

本発明の一実施形態において、Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、オキソ（＝Ｏ）、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ_１−１０アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され；ここでＲ^３は、１、２または３個のＲ^４置換基で置換されていてもよい。

【0100】

一実施形態において、Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、
Ｃ_１−１０アルキル（オキシ）_０−１（カルボニル）_０−１Ｃ_０−１０アルキル、アミノおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、ここでＲ^３は、１、２、３または４個のＲ^４置換基で置換されていてもよい。

【0101】

本発明の別の実施形態において、Ｒ^３は、独立に、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアミノから選択され；ここでＲ^３は、１、２または３個のＲ^４置換基で置換されていてもよい。

【0102】

本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ^３は、独立に、メチル、エチル、フルオロ、ｔｅｒｔ−ブチル、オキソ、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチルから選択され；ここでＲ^３は、１、２または３個のＲ^４置換基で置換されていてもよい。

【0103】

本発明の一実施形態において、Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ（Ｏ＝）、−Ｏ_{（０−１）}（Ｃ_１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ_１−６アルキル）_０−２およびＮＨ_２から選択される。

【0104】

本発明の別の実施形態において、Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、メチル、オキソ、トリフルオロメチル、メトキシ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノ、メトキシエチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノ、エチルおよびＮＨ_２から選択される。

【0105】

本発明の特定の変形物において、式Ｉの化合物において、置換基は、Ａは、フェニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルから選択され；ｍおよびｎは両方とも０であり；ｐは４であり；ＸはＣＨ_２またはＯであり、ここでただ１個のＸのみがＯであり；Ｒ^３は、独立に、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアミノから選択され；ここでＲ^３は、１、２または３個のＲ^４置換基で置換されていてもよく；Ｒ^４は、独立に、ヒドロキシ、メチル、オキソ、トリフルオロメチル、メトキシ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノ、メトキシエチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノ、エチルおよびＮＨ_２から選択される。

【0106】

本発明の別の特定の変形物において、式Ｉの化合物において、置換基は、Ａは、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリルおよび

【化19】

【0107】

から選択され；Ｘは、ＣＨ_２またはＯから選択され、ここでただ１個のＸのみがＯであり；ｐは４または５であり；ｎは０であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；Ｒ^３は、独立に、メチル、エチル、フルオロ、ｔｅｒｔ−ブチル、オキソ、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチルから選択され；Ｒ^１は、トリフルオロエチル、イミノメチル、オキソ、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル、イソブチル、シアノ、メチルチオ、フルオロ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、クロロ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、イソブチルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、ジメチルプロピルアミノメチル、シクロブチルアミノメチル、ピリジニルメチル、ジメチルアミノスルホニル、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、トリアゾリルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、（１，１−ジメチルプロピル）スルホニル、（１，１，２−トリメチルプロピル）スルホニル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、シクロプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、エチルアミノメチル、アゼチジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、メトキシエト−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、アミノメチル、イソプロピルカルボニル、イソプロピルスルホニル、イソプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、アゼチジニルメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メチルエチルアミノおよびヒドロキシメチルから選択され、ここでＲ^１は、１、２、３または４個のＲ^３置換基で置換されていてもよい。

【0108】

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現し得る。本発明は、単一種として、またはその混合物としての何れかの、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体型を包含するものとする。

【0109】

本明細書中に記載の化合物のうち一部はオレフィン性二重結合を含有し、別段の指定がない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。

【0110】

本明細書中に記載の化合物のうち一部は、互変異性体と呼ばれる、水素の様々な連結点とともに存在し得る。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトンおよびそのエノール型であり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は、式Ｉの化合物とともに包含される。

【0111】

本発明の具体的な実施形態は、本明細書中の実施例の対象化合物または医薬的に許容可能なその塩からなる群から選択される化合物を含む。

【0112】

本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、鏡像異性体混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む「立体異性体」として出現し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、さらなる不斉中心が存在し得る。このような各不斉中心は、独立に２種類の光学異性体を生成し得、混合物中の、および純粋または部分精製化合物としての、可能性のある光学異性体およびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体型を包含するものとする。本発明の式中でキラル炭素に対する結合が直線として表示される場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、ゆえに鏡像異性体およびそれらの混合物の両方がこの式内に包含されることが理解される。例えば、式Ｉは、具体的な立体化学なく、化合物のクラスの構造を示す。本発明の化合物が１個のキラル中心を含有する場合、「立体異性体」という用語は、鏡像異性体および鏡像異性体の混合物、例えばラセミ混合物と呼ばれる具体的な５０：５０混合物など、の両方を含む。

【0113】

式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって様々な立体異性体型で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全立体異性体型ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成するものとする。さらに、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型の両者ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。

【0114】

ジアステレオマー混合物は、当業者にとって周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のうち一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。

【0115】

式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性体型で存在し得る可能性もあり、全てのこのような形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明において含まれる。

【0116】

本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む。）、例えば、（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）鏡像異性体型、回転型異性体型（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む様々な置換基上に不斉炭素ゆえに存在し得るものなどは、位置異性体であるので（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）、本発明の範囲内で企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型の両者ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明において含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体不含であり得るか、または、例えばラセミ体として、または全ての他の、または他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物の、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものとする。

【0117】

本願において、特定の立体異性化合物が、立体異性表示において「および」を用いて命名される場合、「および」は、鏡像異性体のラセミ混合物を示す。すなわち、個々の鏡像異性体は個々に単離されていなかった。

【0118】

ステレオマー命名手順が「または（ｏｒ）」を含む場合、例えば、「または（ｏｒ）」は、個々の鏡像異性体へのラセミ体のキラル分割が完遂されたが、具体的な鏡像異性体の実際の光学活性が必ずしも決定されなかったことを示す。

【0119】

これらのジアステレオマーの独立合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中で開示される方法の適切な変更により当技術分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬によって必要に応じて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により決定され得る。必要に応じて、個々の鏡像異性体が単離されるように、化合物のラセミ混合物が分離され得る。ジアステレオマー混合物を形成させるための鏡像異性的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリングと、それに続く分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離など、当技術分野で周知の方法により分離が行われ得る。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成であることが多い。次に、付加されるキラル残基の切断によって、ジアステレオマー性誘導体を純粋な鏡像異性体に変換させ得る。キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって本化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、この方法は当技術分野で周知である。あるいは、当技術分野で周知の方法による光学的に純粋な出発物質または既知の立体配置の試薬を用いた立体選択的合成によって、化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。

【0120】

塩
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容可能な無毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容可能な有機無毒性塩基由来の塩としては、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。

【0121】

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む、医薬的に許容可能な無毒性の酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（キシナホ酸）などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。

【0122】

別段の断りがない限り、その式Ｉの化合物サブセット、その実施形態ならびに具体的な化合物への言及は、医薬的に許容可能な塩およびその立体異性体も含むものとすることが理解されよう。

【0123】

さらに、本発明の化合物に対する結晶形態のうち一部は多形体として存在し得、このような全形態が本発明中に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物のうち一部は、水（水和物）または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。

【0124】

標識化化合物
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、または原子の１以上が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然で主に見出される原子質量または質量数とは異なる特定の同位体について人工的に濃縮され得る。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変化を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型にはプロチウム（^１Ｈ）および重水素（^２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然で見出される主要な水素同位体である。重水素に対する濃縮によって、インビボ半減期延長または投与要件の軽減など、ある一定の治療的長所がもたらされ得るか、または生体試料の特徴評価のための標準物質として有用な化合物が提供され得る。一般式Ｉ内の同位体濃縮化合物は、当業者にとって周知の従来技術によって、または適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を用いて、本明細書中のスキームおよび実施例に記載のものと類似の過程によって、不要な実験なく調製され得る。

【0125】

実用性
ヤヌスキナーゼが介在する様々な状態または疾患、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２などのヤヌスキナーゼの阻害によって緩和され得る疾患または状態を処置または予防するために、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩および医薬組成物が使用され得る。このような状態および疾患としては、次のものが挙げられるが限定されない：（１）次のものを含む関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎；（２）次のものを含む喘息および他の閉塞性気道疾患、慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞および、肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患；（３）次のものを含む自己免疫疾患または障害、単一臓器または単一細胞タイプ自己免疫障害と呼ばれるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性進行性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性腎症、全身性自己免疫障害を含むものと呼ばれるもの、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡および、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫、自己免疫脱毛症、Ｉ型または若年発症性糖尿病および甲状腺炎を含む、Ｂ−細胞（液性）に基づき得るかまたはＴ−細胞に基づき得るさらなる自己免疫疾患；
（４）次のものを含む癌または腫瘍、消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫および扁平上皮癌を含む。）、乳房癌および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む。）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳の癌、メラノーマ（口腔および転移性メラノーマを含む。）、カポジ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む。）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症および血管新生関連障害（固形癌を含む。）；（５）次のものを含む糖尿病、Ｉ型糖尿病および糖尿病からの合併症；（６）次のものを含む眼の疾患、障害または状態、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病に付随するブドウ膜炎およびレンズ誘導性ブドウ膜炎を含む。）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼新生血管形成；
（７）次のものを含む腸の炎症、アレルギーまたは状態、クローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症；（８）次のものを含む神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血または、外傷性損傷、ストライク（ｓｔｒｉｋｅ）、グルタメート神経毒性もしくは低酸素により引き起こされる神経変性疾患；卒中、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素および血小板凝集における虚血／再かん流傷害；（９）次のものを含む、皮膚疾患、状態または障害、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒および他のそう痒性状態；（１０）次のものを含むアレルギー反応、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬物もしくは花粉に対するアレルギー反応；および（１１）次のものを含む移植拒絶、膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶、例えば骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管など、および異種移植など。したがって、本発明の別の態様は、ＪＡＫ介在性疾患または障害の処置または予防を必要とする哺乳動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＪＡＫ介在性疾患または障害を処置または予防するための方法を提供する。一実施形態において、このような疾患は、喘息および関節リウマチを含む。

【0126】

別の実施形態において、このような疾患は、再発性気道閉塞および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または閉塞性気道疾患を含む。この実施形態の変形物において、疾患はＣＯＰＤである。

【0127】

本発明の別の態様は、ＪＡＫ介在性疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0128】

本発明のある態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩もしくは立体異性体の使用である。

【0129】

本発明の別の態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩もしくは立体異性体および第二の活性薬剤の使用である。

【0130】

用量範囲
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量の規模は、当然ではあるが、処置しようとする状態の性質および重症度によって、および特定の式Ｉの化合物およびその投与経路によって変動する。これはまた、個々の患者の、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせおよび反応を含む様々な要因によっても変動する。一般に、１日用量は、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。一方、一部の例ではこれらの限定範囲外の投与量を使用する必要があり得る。

【0131】

単回剤形を作製するために担体物質と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に依存して変動する。例えば、ヒトの経口投与用の処方物は、総組成物の約５から約９９．９５パーセントで変動し得る適切なおよび都合のよい量の担体物質とともに調合された０．０５ｍｇから５ｇの活性薬剤を含有し得る。一部の例において、単位剤形は約０．０５から約３ｇの活性成分を含有し得る。単位剤形は一般に、約０．１ｍｇから約０．４ｇの活性成分、一般的には０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇを含有する。

【0132】

医薬組成物
本発明の別の態様は、医薬的に許容可能な担体とともに式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。プロスタノイド介在性疾患の何れかの処置のために、経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、非経口的にまたは直腸的に、従来の無毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投与剤形で式Ｉの化合物を投与し得る。非経口という用語は、本明細書中で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置において有効である。

【0133】

活性成分を含有する医薬組成物は、経口用途のために、例えば錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬もしくはは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤として、適切な形態であり得る。経口用途のための組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の何れかの方法に従い調製され得、このような組成物は、医薬的に洗練され、口当たりが良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切である無毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆しなくてもよいし、または、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するために、公知の技術によってそれらを被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用し得る。これらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆され得る。

【0134】

経口用途のための処方物は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分がプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水混和性溶媒、または油媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などと混合される軟ゼラチンカプセルとしても与えられ得る。

【0135】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタ−デカ−エチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１以上の着色剤、１以上の香味剤および１以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなども含有し得る。

【0136】

油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油の中、または流動パラフィンなどの鉱物油中で活性成分を懸濁することによって処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記で示されるものなどの甘味剤および香味剤が添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。

【0137】

水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記で述べたものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。

【0138】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然のホスファチド、例えばダイズ、レシチンおよびエステルまたは脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、およびエチレンオキシドとの部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤も含有し得る。

【0139】

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、保存剤および香味剤および着色剤も含有し得る。本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従い処方され得る。滅菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒として、水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの補助溶媒も使用し得る。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌固定油が従来から使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含め、あらゆる無菌固定油が使用され得る。さらに、注射剤の調製においてオレイン酸などの脂肪酸が使用される。

【0140】

吸入投与用の剤形は、エアロゾル剤または乾燥粉末として都合よく処方され得る。吸入投与に適切なおよび／またはこれに適応している組成物に対して、活性物質は粒径縮小形態であることが好ましく、より好ましくは粒径縮小形態は、微粉化によって得られるかまたは入手可能である。

【0141】

一実施形態において、医薬製剤は、各作動時に定量用量の医薬を放出する加圧式定量噴霧式吸入剤（ｐＭＤＩ）との使用に適応している。ｐＭＤＩのための処方物は、ハロゲン化炭化水素噴霧剤中の溶液または懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩ中で使用されている噴霧剤のタイプは、ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても知られるハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行しつつある。特に、いくつかの現在市販されている医薬吸入製品において、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）が使用されている。本組成物は、エタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどの吸入使用のための他の医薬的に許容可能な賦形剤を含み得る。

【0142】

加圧式ＭＤＩは、一般的には２つの構成要素を有する。第一に、薬物粒子が加圧下で懸濁液または溶液形態で保存されるキャニスター構成要素がある。第二に、キャニスターを保持し、作動させるために使用されるレセプタクル構成要素がある。一般的には、キャニスターは、処方物の複数回投与を含有するが、単回投与キャニスターも有することが可能である。キャニスター構成要素は、一般的には、キャニスターの内容物を排出できるバルブアウトレットを含む。エアロゾル医薬は、キャニスター構成要素上に力をかけてこれをレセプタクル構成要素に押し込み、それによってバルブアウトレットを開口させ、レセプタクル構成要素を通じて薬物粒子をバルブアウトレットから運び、レセプタクルの出口から排出させることによって、ｐＭＤＩから分注される。キャニスターからの排出時に、薬物粒子は「霧化」され、エアロゾルを形成する。患者がエアロゾル化医薬の排出と患者の吸入を協調させて、医薬粒子が患者の吸引流に取り込まれ、肺に運ばれるようになることが意図される。一般的には、ｐＭＤＩは、キャニスターの内容物に加圧し、医薬粒子をレセプタクル要素の出口から押し出すために噴霧剤を使用する。ｐＭＤＩにおいて、本処方物は、液体または懸濁液の形態で提供され、噴霧剤とともに容器内に存在する。噴霧剤は様々な形態をとり得る。例えば、噴霧剤は、圧縮ガスまたは液化ガスを含み得る。

【0143】

別の実施形態において、医薬製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）との使用に適応している。ＤＰＩでの使用に適切な吸入組成物は、一般的には活性成分の粒子および医薬的に許容可能な担体の粒子を含む。活性物質の粒径は約０．１μｍから約１０μｍまで変動し得るが；遠位の肺への効果的な送達のためには、活性物質粒子の少なくとも９５パーセントが５μｍ以下である。各活性物質は、０．０１から９９％の濃度で存在し得る。しかし、一般的には、各活性物質は、組成物の総重量の約０．０５から５０％、より一般的には約０．２から２０％の濃度で存在する。

【0144】

上述のように、活性成分に加えて、吸入可能な粉末は、好ましくは医薬的に許容可能な担体を含み、これは、何らかの薬理学的に不活性である物質または吸入に対して許容可能である物質の組み合わせから構成され得る。有利に、担体粒子は、１以上の結晶性の糖から構成され；担体粒子は、１以上の糖アルコールまたはポリオールから構成され得る。好ましくは、担体粒子は、デキストロースまたはラクトース、特にラクトースの粒子である。Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、ＴｗｉｓｔｈａｌｅｒおよびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒなど、従来の乾燥粉末吸入器を利用する本発明の実施形態において、担体粒子の粒径は、約１０ミクロンから約１０００ミクロンの範囲であり得る。これらの実施形態のある一定のものにおいて、担体粒子の粒径は、約２０ミクロンから約１２０ミクロンの範囲であり得る。ある一定の他の実施形態において、担体粒子の少なくとも９０重量％の粒径が１０００ミクロン未満であり、好ましくは６０ミクロンと１０００ミクロンの間となる。これらの担体粒子のうち比較的大きな粒径のものは、流動性および同伴特性が良好である。存在する場合、担体粒子の量は、一般に、粉末の総重量に対して、９５重量％以下、例えば９０重量％以下、有利には８０重量％以下、好ましくは５０重量％以下となろう。何れの微細賦形剤物質の量も、存在するならば、粉末の総重量に対して、５０重量％以下、有利には３０重量％以下、特に２０重量％以下であり得る。粉末は、Ｌ−ロイシンまたは別のアミノ酸および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムなどの性能改良剤を含有していてもよい。

【0145】

式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態でも投与され得る。これらの組成物は、周囲温度で固形物であるが直腸温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製され得る。このような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

【0146】

局所用途の場合、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などが使用される。（本願の目的のために、局所適用は、洗口剤およびうがい薬を含む。）局所処方物は、一般に、医薬担体、補助溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系および皮膚軟化剤から構成され得る。

【0147】

他の薬物との併用
ＪＡＫ介在正疾患の処置および予防のために、式Ｉの化合物を他の治療剤と同時投与し得る。したがって別の態様において、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物および１以上の他の治療剤を含む、ＪＡＫ介在性疾患を処置するための医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、次のものなどの薬剤と式Ｉの化合物が併用され得る：（１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えばレミカド（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）およびエンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標））など；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど、フェナム酸、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えばアスピリンなど）；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど）；（４）低用量メトトレキサート、レフノミド（ｌｅｆｕｎｏｍｉｄｅ）、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金を含む、関節リウマチの処置用の他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えばジレウトン；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカストなど；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラストなど；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩など；（１０）抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリンジニウム（ａｃｌｉｎｄｉｎｉｕｍ）臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロールまたはメチルキサンタニン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈａｎｉｎｅ）（テオフィリンおよびアミノフィリンを含む。）、クロモグリク酸ナトリウムなど；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣物；（１３）全身性副作用が抑えられた吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロンカルボン酸モメタゾンなど。

【0148】

合成の方法
スキームおよび実施例
本明細書中で使用される略語は、次の表でまとめられる意味を有する。下記で表にまとめられていない略語は、具体的な断りがない限り、一般的に使用されるようなそれらの意味を有する。

【表1】

【0149】

アルキル基略語

【表2】

【0150】

合成の方法
本発明の化合物は、適切な材料を用いて次の一般的スキームに従い調製され得、続く具体的な実施例によりさらに例示される。実施例で説明される化合物は、本発明としてみなされる唯一の属を形成するものと解釈すべきものではない。したがって、実例となる下記の実施例は、列挙される化合物によって、または説明目的のために用いられる何らかの特定の置換基によって限定されない。スキームにおいて示されるような置換基の付番は、必ずしも特許請求の範囲で使用されるものと対応せず、しばしば、本明細書中、上記の本発明の定義のもとで複数の置換基が許容される場合、明確にするために、化合物に連結される１個の置換基が示される。

【0151】

これらの化合物を調製するために、次の調製手順の条件および過程の既知の変形物が使用され得ることを当業者は、容易に理解するであろう。ここで、別段の断りがない限り、次の非限定実施例において本発明を説明する：
本明細書中に記載の中間体および最終化合物を調製するために使用される全ての出発物質は、市販業者から入手し、受領時の状態のまま使用した。

【0152】

全ての反応は、別段の具体的な断りがない限り、撹拌され（機械的に、スターラーバー／スターラープレートまたは振盪）、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行った。

【0153】

本明細書中に記載の中間体および最終化合物を調製するために使用される全ての出発物質は、市販業者から入手し、受領時の状態のまま使用した。

【0154】

全ての温度は、別段の断りがない限り、摂氏温度（℃）である。

【0155】

周囲温度は１５から２５℃である。

【0156】

殆どの化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ、シリカゲル上でのＭＰＬＣ、ＳＦＣ、再結晶化および／またはスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中での懸濁とそれに続く固形物のろ過）によって、精製した。

【0157】

一連の反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡し、反応時間は単なる実例として与える。

【0158】

ＮＭＲおよびＬＣＭＳによって全ての最終生成物を分析した。

【0159】

中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。

【0160】

方法１
本発明の中間体を調製するための一般的手順をスキーム１に記載する。適切な塩基、例えばＤＢＵなどを用いて、適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中で、２５から１１０℃の温度で、保護されているピラゾロピリドンＩに対して、置換されていてもよいアクリロニトリルへの共役付加を行って、アルキル化保護ピラゾロピリドンＩＩ、本発明の実施例の合成における中間体を得ることができる。次に、適切な酸、例えばＴＦＡなどを使用して、または水素およそ１気圧でＰｄ炭素を使用する水素化分解条件下での何れかで、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、またはそれらの溶媒の混合液を用いて、遊離アルキル化ピリドンＩＩＩへのＩＩの脱保護を行うことができる。

【0161】

スキーム１

【化20】

【0162】

方法２
本発明の実施例を調製するための一般的手順をスキーム２に記載する。適切な触媒パラジウム配位子系、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ ＸＰｈｏｓ）またはジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（Ｍｅ_４ ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などを用いて、アルキル化３−アミノピラゾロピリミジンＩＩＩ（Ａ＝Ｈ）をアリールおよびヘテロアリールハロゲン化物ＩＶにクロスカップリングさせる。あるいは、［ｔ−Ｂｕ ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３］（Ａｌｄｒｉｃｈ カタログ番号７６２２２９）などの適切なプレ触媒錯体を、独立のパラジウム源および配位子の代わりに使用することもできる。典型的な条件は、１０から２５％Ｐｄプレ触媒量でピラゾロピリミジンに対して１から２当量のアリール／ヘテロアリールハロゲン化物を使用する。一般的に、クロスカップリングは、塩基としてＫＯＡｃまたはＫ_３ＰＯ_４を用いて、２−プロパノール、ｔ−ＢｕＯＨまたはｔ−アミルアルコール溶媒の何れかを用いて行われる。反応は、本発明の中間体Ｖを得るために、一般的には６５から９０℃の間で行った。

【0163】

スキーム２

【化21】

【0164】

方法３
本発明の実施例を調製するための一般的手順をスキーム３に記載する。酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌなどの存在下で、保護されたピラゾロピリミジンＶを脱保護して、脱保護されたピラゾロピリドンＶＩを得る。あるいは、加水分解的に不安定なピリドン保護基（例えばＰＧ＝Ｂｎ）の場合、適切な溶媒、例えばＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはこれらの溶媒の混合液中、水素の存在下でＰｄ炭素を用いて、水素化分解条件下で脱保護が達成され得る。

【0165】

スキーム３

【化22】

【0166】

中間体
次の実験手順は、本発明の実施例の合成で使用される化学物質の調製を詳述する。例示される手順は、単なる説明目的であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

【0167】

中間体１
４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン

【化23】

【0168】

段階１：２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル

【化24】

【0169】

トルエン（０．６０Ｌ）中の２−ヒドロキシ−４−メトキシニコチノニトリル（６０ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液に、室温でＡｇ_２ＣＯ_３（０．１４ｋｇ、０．５１ｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（８７ｇ、０．５１ｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、石油エーテル（１００ｍＬ）を残渣に添加し、固形物をろ過して、固形物として化合物Ｉ−１ａを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４１，実測値２４１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚＣＤＣｌ_３）：δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。

【0170】

段階２：４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
ヒドラジン水和物（０．２０ｋｇ、４．１ｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＨ（６００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル（１００ｇ、４１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩加熱還流した。混合物を真空濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出した。所望の分画の真空濃縮によって、固形物として化合物Ｉ−１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ_３）：δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）。

【0171】

中間体２
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

【化25】

【0172】

窒素下、ジクロロメタン（２．５０Ｌ）中のトリメチルシランカルボニトリル（７１３ｇ、７．１９ｍｏｌ）の溶液に、０℃でオキサン−４−オン（６００ｇ、５．９９ｍｏｌ）を添加し、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（４０．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。これにピリジン（５Ｌ）を添加し、続いて塩化ホスホリル（２．７４ｋｇ、１７．８ｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた溶液を７０℃で一晩撹拌し、次いで２０Ｌの水／氷に注ぐことによって反応停止させた。ｐＨをＨＣｌ水（２Ｍ）で７に調整し、固形物をろ過して除去した。ろ液をジクロロメタン（×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。減圧下で（１０ｍｍＨｇ）粗製生成物を蒸留により精製し、分画を３５℃で液体として回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）。

【0173】

中間体Ｉ−３ＡおよびＩ−３Ｂ
（３Ｓ，４Ｒ）および（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

【化26】

【0174】

窒素下でＡＣＮ（６．００Ｌ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンＩ−１（３００ｇ、１．２５ｍｏｌ）の溶液に３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３９８ｇ、３．６５ｍｏｌ）およびＤＢＵ（４６９ｇ、３．０８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、次いで冷却し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して、固形物を得た。ＣＯ_２中２５％メタノール調整剤とともにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−４カラムを用いて、ＳＦＣ分離を行った。保持時間は３．８分（中間体３Ａ）および５．０分（中間体３Ｂ）であった。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５０，実測値３５０．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｍ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ａｐｐ．ｄｑ，Ｊ＝１３．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。

【0175】

中間体４
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

【化27】

【0176】

１０％パラジウム炭素（１．０６ｇ、１０ｗｔ．％）を室温でＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合液中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３．４９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）（Ｉ−３Ｂ）の溶液に添加した。フラスコを密封し、排気および水素での埋め戻し（×３）により脱気し、水素バルーン下で室温で１８時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｏｍｐｏ，ＣＡ ＵＳＡ）を通じてろ過し、ろ液を真空濃縮して、固形物として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_５Ｏ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６０，実測値２６０。

【0177】

中間体５、６、７および８
（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−５Ａ）および（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−５Ｂ）

【化28】

【0178】

（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−６Ａ）および（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−６Ｂ）

【化29】

【0179】

（４Ｒ，５Ｓまたは４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−７Ａ）および（４Ｓ，５Ｒまたは４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−７Ｂ）；

【化30】

【0180】

（４Ｓ，５Ｓまたは４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−８Ａ）；（４Ｒ，５Ｒまたは４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−８Ｂ）

【化31】

【0181】

段階１：オキセパン−４−オン

【化32】

【0182】

シリンジを介してゆっくりと、−２５℃でジクロロメタン（４００ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１６．８ｍＬ、０．１００ｍｏｌ）およびボロントリフルオリドジエチルエーテラート（２５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１００ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．０Ｍ）を添加した。反応混合物を−２５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機層を水性の飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム（１０／１）の混合液および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製し、１：１０ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出して、オキセパン−４−オンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．８８−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）。

【0183】

段階２：４−（（トリメチルシリル）オキシ）オキセパン−４−カルボニトリル

【化33】

【0184】

２５０ｍＬ丸底フラスコにジクロロメタン（１００ｍＬ）中のオキセパン−４−オン（５．８ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の溶液を入れた。ヨウ化亜鉛（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（６．０４ｇ、６０．９ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、３：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出して、４−（（トリメチルシリル）オキシ）オキセパン−４−カルボニトリルを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８３（ｍ，６Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。

【0185】

段階３：２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボニトリルおよび２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボニトリル

【化34】

【0186】

ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（（トリメチルシリル）オキシ）オキセパン−４−カルボニトリル（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に三塩化ホスホリル（６．９ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間還流させ、周囲温度に冷却し、次いで水（５０ｍＬ）を添加して、反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製し、１：１酢酸エチル：石油エーテルで溶出して、２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボニトリルおよび２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボニトリル（^１Ｈ ＮＭＲ上で１／２比）の混合物を得た。２，３，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘｅｐｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ）；および２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボニトリル：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．５６−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ）。

【0187】

段階４：（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−５Ａ）；
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−５Ｂ）；
（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−６Ａ）；
（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−６Ｂ）；
（４Ｒ，５Ｓまたは４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−７Ａ）；
（４Ｓ，５Ｒまたは４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−７Ｂ）；
（４Ｓ，５Ｓまたは４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−８Ａ）；
（４Ｒ，５Ｒまたは４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−８Ｂ）
窒素パージしたフラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（６．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）（Ｉ−１）、２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボニトリルおよび２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−カルボニトリル（６．５ｇ、０．０５３ｍｏｌ）およびアセトニトリル（２４ｍＬ）の混合物を添加した。この溶液を１５分間撹拌し、次いで１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（９．６ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製し、１：１酢酸エチル：石油エーテルで溶出して、３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリルおよび５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリルの両方の異性体の混合物を得た。

【0188】

ヘキサン（０．１％ＤＥＡ入り）中３０％エタノール（０．１％ＤＥＡ入り）を用いて、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＣ−Ｈ、４．６ｘ１００ｍｍ、３μｍカラムとともにキラルＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリルの４種類の異性体を精製して、固形物として所望の化合物を得た。

【0189】

３．９分で溶出される（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−５Ａ）および４．５分で溶出される（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−５Ｂ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，３Ｈ）。

【0190】

５．４分で溶出される（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−６Ａ）および６．１分で溶出される（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−６Ｂ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ）。

【0191】

ＣＨＩＲＡＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−３、２．０ｘ２５０ｍｍ、３μｍを用いてキラルＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリルの４種類の異性体を精製し、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ入り）中の２５％プロパン−２−オール（０．１％ＤＥＡ入り）で溶出して、固形物として所望の異性体を得た。

【0192】

５．５分で溶出される（４Ｒ，５Ｓまたは４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−７Ａ）および６．７分で溶出される（４Ｓ，５Ｒまたは４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−７Ｂ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）。

【0193】

８．０分で溶出される（４Ｓ，５Ｓまたは４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−８Ａ）および１０．３分で溶出される（４Ｒ，５Ｒまたは４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）オキセパン−４−カルボニトリル（Ｉ−８Ｂ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）。

【0194】

中間体９
５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン

【化35】

【0195】

５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．７ｍＬ）中で溶解し、０℃で撹拌した。ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、油中６０ｗｔ．％分散液）を２回に分けて慎重に添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）を慎重に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＦ_３ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９４，実測値：２９４。

【0196】

中間体１０−１
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド

【化36】

【0197】

段階１：４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド

【化37】

【0198】

ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メチルベンゼン（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）にクロロスルホン酸（６３ｇ、０．５４ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で２時間撹拌しながら反応を進行させ、次いで反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、固形物として化合物Ｉ−１０ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。

【0199】

段階２：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド

【化38】

【0200】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のＩ−１０ａ（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−２−アミン（０．６５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。減圧下での溶媒の除去後、固形物としてＩ−１０ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。

【0201】

段階３：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド

【化39】

【0202】

アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＨ_５ＩＯ_６（５．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＣｒＯ_３（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水酢酸（２．６７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られたオレンジ色の溶液を０℃に冷却し、Ｉ−１０ｂ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の分画を真空濃縮して、固形物としてＩ−１０ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８２−８．１４（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。

【0203】

段階４：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ−１０ｃ（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（２４０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。室温に冷却した後、２Ｍ ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。分取ＴＬＣによって残渣を精製して、化合物Ｉ−１０−１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８３−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

【0204】

上記で中間体１０−１に対して概説したものと類似の方法に従い、表１の次の中間体を調製した：表１

【表3】

【0205】

中間体１１
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン

【化40】

【0206】

室温でトルエン（１４ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を添加（滴下）した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いでＢＨ_３・ＴＨＦ（７．９０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで０℃でＮａＯＨ水溶液（５．９３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、２Ｍ）をゆっくりと添加することによって反応停止させた。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで有機層を分離し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＯ_２中７％メタノール調整剤とともにＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＺ−Ｈを用いて、粗製反応混合物における鏡像異性体のＳＦＣ分離を達成した：保持時間＝２．４分（Ｉ−１１Ａ）および２．９分（Ｉ−１１Ｂ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_８Ｈ_８ＮＢｒＦ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５４，実測値２５４．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

【0207】

中間体１２−１
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド

【化41】

【0208】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９４６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌し、次いで水の添加によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中０から１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、Ｉ−１２−１を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１１Ｈ_１７ＮＢｒＯ_２ＳＮａに対する計算値［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３２８，実測値３２８．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

【0209】

表２の次の中間体は、５０℃でＣｓ_２ＣＯ_３または０から２５℃でＮａＨおよび中間体Ｉ−１０−４を用いて、上記のＩ−１２−１と同様に作製した。

【0210】

表２

【表4】

【0211】

中間体１３
１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ベンゼン

【化42】

【0212】

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でｍ−ＣＰＢＡ（２．０１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、７７ｗｔ．％）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液およびＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で反応停止させた。反応物をＤＣＭ（×３）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、固形物としてＩ−１３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。

【0213】

中間体１４
１−ブロモ−４−（（２，３−ジメチルブタン−２−イル）スルホニル）ベンゼン

【化43】

【0214】

ドライＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＬＤＡ（０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．９Ｍ）をゆっくりと添加した。１．５時間後、ヨードエタン（９１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に一晩温めた。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、０から４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、固形物として中間体Ｉ−１４−１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0215】

Ｉ−１４−１に対して上記で概説した手順を用いて同様に表３の次の中間体を調製した。

【0216】

表３

【表5】

【0217】

中間体１５
５−ブロモ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール

【化44】

【0218】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩（２．００ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（０．８５０ｇ、鉱物油中６０％、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４５分間撹拌し、次いで２−ヨードプロパン（２．１７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた溶液を油浴中で５０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水（８０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。反応物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、固形物としてＩ−１５を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１１Ｈ_１４ＢｒＮに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４０，２４２（１：１），実測値２４０，２４２（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。

【0219】

中間体１６
５−ブロモ−２−イソブチルイソインドリン

【化45】

【0220】

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン塩酸塩（１．５０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（２．３１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で（分割して）ＮａＢＨ_４（１．４５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記の混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、水の添加によって反応停止させた。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機分画を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製し、１：５ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、油状物質としてＩ−１６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。

【0221】

中間体１７
５−ブロモ−３−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール

【化46】

【0222】

２０ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ ＵＳＡ）中でＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１．７４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメタノラート（２．０３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波中で１２０℃で１．５時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲルを添加し、スラリーを真空濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製し、１０から６０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで溶出して、固形物としてＩ−１７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。

【0223】

中間体１８
１−（４−ブロモフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン

【化47】

【0224】

−７８℃でＴＨＦ（７．１ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．４６ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６０Ｍ）を（滴下して）添加し、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（４３０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応物を室温に一晩撹拌した。水を含有する分液漏斗に注ぐことによって反応を停止させ、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。次いで粗製生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を回収し、濃縮して、油状物質としてＩ−１８を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＯ_２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０９，実測値３０９。

【0225】

中間体１９−１および１９−２
（ＲまたはＳ）１−ブロモ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン

【化48】

【0226】

段階１：（ＲまたはＳ）２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール

【化49】

【0227】

Ｎ_２下のオーブン乾燥させた丸底フラスコにおいて、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（１７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１．４Ｍ）を添加した。反応混合物を１から２時間にわたり室温に温め、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。得られた混合物をＥｔ_２Ｏ（×３）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、ラセミ２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．ＣＯ_２中の５％ＭｅＯＨとともにＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＺ−Ｈを用いて、ＳＦＣ精製によって鏡像異性体の分割を達成した。Ｔｒ＝２．６分（中間体Ｉ−１９−１Ａ）および３．２分（中間体Ｉ−１９−１Ｂ）。

【0228】

Ｉ−１９−１Ａ（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６９，実測値２６９。Ｉ−１９−１Ｂ（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６９，実測値２６９。

【0229】

段階２：（ＲまたはＳ）１−ブロモ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン（Ｉ−１９−２ＡおよびＩ−１９−２Ｂ）
Ｎ_２雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコに２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールＩ−１９−１Ａ（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％ｗｔ．）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。次いでヨードメタン（０．２１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１から２時間にわたり室温に温め、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、Ｅｔ_２Ｏ（×３）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、Ｉ−１９−２Ａを得た。Ｉ−１９−１Ｂを用いて、上記のＩ−１９−２Ａと同様にＩ−１９−２Ｂを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。

【0230】

中間体Ｉ−２０
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（４，４−ジフルオロピぺリジン−１−イル）メタノン

【化50】

【0231】

ＤＭＦ（９ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート；（ＨＡＴＵ）（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピぺリジン（０．８４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２から１６時間撹拌し、真空濃縮し、得られた粗製油状物質をシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、Ｉ−２０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）。

【0232】

中間体Ｉ−２１
Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン

【化51】

【0233】

段階１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール

【化52】

【0234】

１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．７３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）中で溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．２８５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）により処理した。次いで反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中５から３０％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の分画を真空濃縮して、Ｉ−２１−１ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０６−４．９６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0235】

段階２：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート

【化53】

【0236】

ＤＣＥ（１２ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．１０ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．８２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を滴下して添加した。反応物を−１５℃から室温の間で１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ水および塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮して、液体としてＩ−２１−１ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８５−５．７４（ｍ，１Ｈ）。

【0237】

段階３：Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン
シクロヘキサン（７０ｍＬ）および２−メチルプロパン−２−アミン（６．２３ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）中で１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（７．５９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を溶解し、磨り潰し、乾燥させた炭酸カリウム（５．４２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）（６０℃で１時間にわたり真空乾燥）を添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中２から２０％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の分画を真空濃縮して、液体としてＩ−２１−１を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１６ＢｒＦ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１０，実測値３１０。

【0238】

上記で中間体Ｉ−２１−１に対して概説したものと類似の方法に従い、表４の次の中間体を合成した。選択ケースにおいて、ＤＭＡＰを使用しないことによって一般的手順を改変し、および／または粗製生成物をそのまま使用した。ある一定の例において、２．０から３．０当量のアミンおよび／または１．５から３．０当量の磨り潰し、乾燥させた炭酸カリウムも使用し得る。

【0239】

表４

【表6】

【0240】

中間体Ｉ−２２
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン

【化54】

【0241】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびアセトン（２．５ｍＬ）中で２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を溶解し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混濁した反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中５から４０％ＥｔＯＡｃで溶出して、液体としてＩ−２２を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１９ＢｒＮに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５６，実測値２５６。

【0242】

中間体２３
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（メチル）スルファン

【化55】

【0243】

５−ブロモ−２−クロロベンゼンチオール（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中で撹拌し、水素化ナトリウム（０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、鉱物油中６０ｗｔ．％を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで真空濃縮して、Ｉ−２３−１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

【0244】

上記でＩ−２３−１に対して概説したものと類似の方法に従い、表５の次の中間体を調製した：
表５

【表7】

【0245】

中間体２４
１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）アゼチジン

【化56】

【0246】

ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（５０７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液にアゼチジン（２８０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下で一晩撹拌した。次いで、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の添加によって反応停止させ、反応混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中０から６０％ＥｔＯＡｃで溶出して、固形物としてＩ−２４−１を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_１１ＢｒＮＯ_２Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７８，実測値２７８．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１１（ｐｅｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。

【0247】

上記でＩ−２４−１に対して概説したものと類似の方法に従い、表６の次の中間体を調製した。ある一定の例において、反応物にＤＩＰＥＡまたはＴＥＡを添加することによって一般的手順を改変した。

【0248】

表６

【表8】

【0249】

中間体Ｉ−２５
２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【化57】

【0250】

段階１：１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）ベンゼン（Ｉ−２５ａ）
クロロホルム（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−エチルベンゼン（５．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５．７７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびアゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．８９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流させ、周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、１：２０酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、Ｉ−２５ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0251】

段階２：２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（Ｉ−２５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）ベンゼン（４．６０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で５時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）に注ぐことによって反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル／石油エーテル（１／３、１０ｍＬ）とともに磨砕し、ろ過して、Ｉ−２５をＮ１およびＮ２異性体の混合物として得て、これは、クロスカップリング段階後に分離し得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）所望のＮ２異性体Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮ_３に対する計算値に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５２、２５４（１：１）、実測値２５２、２５４（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0252】

中間体Ｉ−２６およびＩ−２７
（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジンおよび（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン

【化58】

【0253】

段階１：４−ブロモベンゾイルクロリド

【化59】

【0254】

二塩化硫黄（ｓｕｌｆｕｒｏｕｓ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５９．２ｇ、０．５０ｍｏｌ）中の４−ブロモ安息香酸（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。次いで混合物を真空濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持ち込んだ。

【0255】

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート

【化60】

【0256】

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで４−ブロモベンゾイルクロリド（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応停止させた反応物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカ上で精製し、ヘキサン中０から１％ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２１ＢｒＮＯ_４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８２，３８４（１：１），実測値３８２，３８４（１：１）。

【0257】

段階３：６−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン

【化61】

【0258】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を周囲温度でＨＣｌ（８．０Ｍ、４３．６ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）と合わせた。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。次いで反応物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカ上で精製し、ヘキサン中０から１％ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＮに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３８，２４０（１：１），実測値２３８，２４０（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ）。

【0259】

段階４：（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジンおよび（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に０から４℃でトリフルオロメタンスルホン酸（３．３０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（３．９４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．９７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、続いてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカ上で精製し、石油エーテル中０から１％ＤＣＭで溶出して、ラセミ表題化合物を得た。次に、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムを用いてＳＦＣによって表題化合物を分離し、ＣＯ_２中１５％ｉ−ＰｒＯＨで溶出して、ピークＡ（Ｉ−２６）（Ｔｒ＝４．７分間）およびピークＢ（Ｉ−２７）（Ｔｒ＝５．５分間）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０８，３１０（１：１），実測値３０８，３１０（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ）。

【0260】

中間体Ｉ−２８
（ＲまたはＳ）−１−ベンジル−３−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン

【化62】

【0261】

段階１：１−ブロモ−４−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン

【化63】

【0262】

窒素下のオーブン乾燥させた丸底フラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．３５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３．２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリアミド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙａｍｉｄｅ）（１７．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に１時間にわたり温め、次いで１：１氷水／ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注ぐことによって反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、所望の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ^１Ｈ ＮＭＲδ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）。

【0263】

段階２：１−ベンジル−３−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン

【化64】

【0264】

窒素下のオーブン乾燥させた丸底フラスコに、１−ブロモ−４−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（０．５１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（７．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、３時間にわたり室温に温め、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、所望の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３５，（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ）。

【0265】

中間体Ｉ−２９−１
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エタノール

【化65】

【0266】

窒素下のオーブン乾燥させた丸底フラスコに（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５．２ｍＬ）を入れた。 溶液を０℃に冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．８２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりと滴下により（発熱）添加した。反応混合物を撹拌し、室温に一晩温めた。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって、得られた油状物質を精製し、５から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【0267】

上記で中間体Ｉ−２９−１に対して概説したものと類似の方法に従い、表７の次の中間体を合成した。

【0268】

表７

【表9】

【0269】

中間体Ｉ−３０
６−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）−３−メチルインドリン−２−オン

【化66】

【0270】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６−ブロモインドール−２，３−ジオン（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（０．３９２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波中で１３０℃で１時間加熱した。反応物を真空濃縮し、過剰ＥｔＯＨをトルエンと共沸させ、続いてイミン中間体をジエチルエーテルからトリタレートして（ｔｒｉｔａｒａｔｅｄ）、固形物を得た。イミン中間体を０℃でジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で吸収させ、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０．６８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。次いでＭｅＭｇＢｒ（１．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加し、反応物を徐々に周囲温度まで温めた。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、有機物を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨで溶出して、固形物として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１６ＢｒＮ_２Ｏに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８３，２８５（１：１），実測値２８３，２８５（１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，（２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０（ｄ，１Ｈ），０．６５（ｄ，６Ｈ）。

【0271】

［実施例１−１］
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

【化67】

【0272】

段階１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

【化68】

【0273】

脱気した密封マイクロ波バイアル中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体３Ａ）（４０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５３．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（４８．６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）にｔ−アミルアルコール（１．５３ｍＬ）を添加し、反応物を７５℃に１８時間加熱した。次いで反応物を真空濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５から６０％ＥｔＯＡｃで溶出して、固形物として所望の生成物、１−１ａを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０４，実測値５０４。

【0274】

段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
１−１ａ（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０ｗｔ．％Ｐｄ）に酢酸エチル（０．７１ｍＬ）を添加し、反応物を排気し、水素ガス（１気圧）で埋め戻した。次いで反応物を２５℃で一晩撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通じてろ過し、真空濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中１から６％メタノールで溶出して、固形物１−１を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１４，実測値４１４．^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．２３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ａｐｐ．ｄｑ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0275】

実施例１−１に対して上記で概説される一般的手順を用いて同様に表８で概説される次の実施例を調製した。選択ケースにおいて、あるいは、代わりにＫＯＡｃ塩基、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル配位子、個々のホスフィンおよびパラジウム源の代わりに［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）プレ触媒、および２−プロパノールの代わりにｔ−アミルアルコールまたはＤＭＦを利用するために、一般的手順を改変した。さらに、ある一定の例において、７０から９０℃の間でクロスカップリングを行い得る。選択ケースにおいて、あるいは水素化分解反応をＭｅＯＨまたはＴＨＦ中で、または上記溶媒の何れかとともに適切な補助溶媒を用いて行って、出発物質の溶解を促した。

【0276】

表８

【表10】

【0277】

［実施例２−１］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛３−［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

【化69】

【0278】

（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（５０．２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ−ＸＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３９．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加し、続いて２−プロパノール（２．５０ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、連続的排気／アルゴン埋め戻し（×３）により脱気した。得られた混合物を８５℃で１８時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２．５０ｍＬ）に吸収させ、ろ過し、得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ調整剤入りの水中５から５０％アセトニトリル）によって直接精製した。純粋な生成物を含有する分画を凍結および凍結乾燥して、固形物としてＴＦＡ塩として表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_２Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０７，実測値４０７。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｔ，３．８，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｑ，Ｊ＝４．７，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）。

【0279】

実施例２−１に対して上記で概説される一般的手順を用いて同様に表９で概説される次の実施例を調製した。選択ケースにおいて、あるいは、代わりにＫＯＡｃ塩基、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル配位子と、個々のホスフィンおよびパラジウム源の代わりに［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）プレ触媒と、２−プロパノールの代わりにｔ−アミルアルコールと、を利用するために、一般的手順を改変した。さらに、ある一定の例において、７０から８５℃の間でクロスカップリングを行い得る。

【0280】

表９

【表11】

【0281】

［実施例３−１］
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

【化70】

【0282】

段階１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−クロロ−３−（メチルチオ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３−１ａ）

【化71】

【0283】

脱気した密封マイクロ波バイアル中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｉ−３Ｂ）（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（メチル）スルファン（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）にプロパン−２−オール（３．５ｍＬ）を添加し、反応物を８５℃に１８時間加熱した。次いで反応物を真空濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出して、所望の生成物、３−１ａを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０７，実測値５０７。

【0284】

段階２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（（４−クロロ−３−（メチルチオ）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３−１ｂ）

【化72】

【0285】

（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−クロロ−３−（メチルチオ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３−１ａ）（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１：１ＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ）中で周囲温度で１６時間撹拌した。次いで混合物を慎重に重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物、３−１ｂを得た。残渣をさらに精製せずに次に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１６，実測値４１６。

【0286】

段階３：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−（（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
１：１ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（９．６ｍＬ）中の３−１ｂ（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に周囲温度でｍ−ＣＰＢＡ（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。逆相クロマトグラフィーで残渣を精製して、化合物３−１を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４８，実測値４４８．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．１８（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８−４．９６（ｍ，１Ｈ）；３．９２−４．０４（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．３３−３．４３（ｍ，４Ｈ）；２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ）；１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ）。

【0287】

実施例３−１に対して上記で概説される一般的手順を用いて、硫化物のモノ酸化物を達成するために適切な量のｍ−ＣＰＢＡを用いて、同様に表１０で概説される次の実施例を調製した。

【0288】

表１０

【表12】

【0289】

生物学的アッセイ
Ｊａｋ生化学ＨＴＲＦアッセイプロトコール
ＨＴＲＦ方式生化学アッセイにおいて、各酵素に対して組み換え精製ＧＳＴタグ付加触媒ドメインを用いて、化合物の、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３，およびＴＹＫ２活性阻害能を測定した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＪＡＫ１＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ２＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ３＃Ｍ４２９０、ＴＹＫ２＃Ｍ４２９０）。この反応は、共通ペプチド基質、ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＷ−ＮＨ２（社内）を用いた。基本的アッセイプロトコールは次のとおりである：第一に、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５５アコースティック分注装置（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を用いて、２５０ｎＬのＤＭＳＯ中希釈化合物を乾燥３８４−ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０７６）のウェルに分注した。続く試薬添加は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを使用した。次に、１Ｘアッセイ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ キナーゼ緩衝液＃ＰＶ３１８９、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中の１８μＬの１．１１Ｘ酵素および１．１１Ｘ基質をウェルに添加し、振盪し、次いで室温で３０分間予備温置して、化合物結合を平衡化した。平衡化後、２μＬの１Ｘアッセイ緩衝液中の１０ＸＡＴＰを添加して、キナーゼ反応を開始させ、プレートを振盪し、次いで室温で１２０分間温置した。温置終了時に、２０μＬの２Ｘ停止緩衝液（ストレプトアビジン−Ｄｙｌｉｇｈｔ ６５０（Ｔｈｅｒｍｏ＃８４５４７Ｂ／１００ｍＬ）、Ｅｕ−タグ付加ｐＹ２０抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃ＡＤ００６７）、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳおよびＴｒｉｔｏｎ）を添加して、反応を停止させた。プレートを振盪し、遠心し、次いで室温で６０分間温置し、次いでＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（λ_ｅｘ＝３３７ｎｍ、λ_ｅｍ＝６６５および６１５ｎｍ、ＴＲＦ遅延時間＝２０μｓ）上で読み取りを行った。ＨＴＲＦシグナル＝１０，０００^＊６６５ｎｍ読み取り／６１５ｎｍ読み取り。未処理対照に対する正規化後、各化合物濃度でのＨＴＲＦシグナルのパーセント阻害を計算した。パーセント阻害対化合物濃度のｌｏｇのプロットを４−パラメーター用量反応式にフィットさせて、ＩＣ_５０値を計算した。

【0290】

最終反応条件は次のとおりであった：

【表13】

【0291】

試験した化合物濃度は、１．２５％残存ＤＭＳＯで、１４９６、４９９、１７５、４９．９、１８．７、６．２、２．１、０．７５、０．２４、０．０７５および０．０１２５ｎＭであった。

【0292】

生物学的データ
本発明の実施例を上述のとおりＪＡＫ１およびＪＡＫ２インビトロ結合アッセイにおいて評価した。次の表は、本発明に対して開示される、ＪＡＫ１ ＩＣ_５０値およびＪＡＫ２ ＩＣ_５０値をまとめる。

【表14】