【図1】さまざまなグルカゴンスーパーファミリーのペプチドまたはその関連断片のアミノ酸配列のアライメントを示す。図示のアミノ酸配列は、ＧＨＲＨ（配列番号１６１９）、ＰＨＩ（配列番号１６２２）、ＶＩＰ（配列番号１６２０）、ＰＡＣＡＰ−２７（配列番号１６２１）、エキセンディン−４（配列番号１６１８）、ＧＬＰ−１（配列番号１６０３）、グルカゴン（配列番号１６０１）、オキシントモジュリン（配列番号１６０６）、ＧＩＰ（配列番号１６０７）、ＧＬＰ−２（配列番号１６０８）、セクレチン（配列番号１６２４）である。このアライメントは、グルカゴンのアミノ酸の位置が、どうすれば他のグルカゴンスーパーファミリーのペプチドのアミノ酸の位置に対応し得るかを示している。

【図2a】図２は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重の変化と血中グルコース濃度に対する影響を示すものであり、ここでは、高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ａ^２２ＣｅｘＫ^４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスのほうが、ＧＬＰ−１を単独で投与したマウスよりも体重の減り方が若干大きかったが、溶媒の場合と同等であることを示している。

【図2b】図２は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重の変化と血中グルコース濃度に対する影響を示すものであり、ここでは、高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ａ^２２ＣｅｘＫ^４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から１４日目までの間に血中グルコース濃度の下がり方が最も大きかったことを示し、体重の変化とは関係なく、グルコースを改善する機能が高まっていることがわかる。

【図2c】図２は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重の変化と血中グルコース濃度に対する影響を示すものであり、ここでは、高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ａ^２２ＣｅｘＫ^４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から１４日目までの間に血中グルコース濃度の下がり方が最も大きかったことを示し、体重の変化とは関係なく、グルコースを改善する機能が高まっていることがわかる。

【図3a】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、２１日目におけるｉｐＧＴＴ試験の結果を示している。

【図3b】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が体重の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ａ^２２ＣｅｘＫ^４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、体重および体脂肪量の減り方が最も大きく、除脂肪体重の変化量が最も小さかった。

【図3c】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が体脂肪量の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ａ^２２ＣｅｘＫ^４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、体重および体脂肪量の減り方が最も大きく、除脂肪体重の変化量が最も小さかった。

【図3d】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が除脂肪体重の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ａ^２２ＣｅｘＫ^４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、体重および体脂肪量の減り方が最も大きく、除脂肪体重の変化量が最も小さかった。

【図3e】図３は、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖、体重、体脂肪量、除脂肪体重に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ａ^２２ＣｅｘＫ^４０）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から１４日目までの間に血中グルコース濃度の下がり方が最も大きかった。これらの結果から、Ａ２２を基にしたＧＬＰ−１のアゴニストにエストロゲンを付加すると、用量依存性の有効性も増強されることがわかる。

【図4a】図４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血中グルコース濃度、体重の変化、体脂肪量の変化、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、腹腔グルコース耐性試験で図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、一日量で１４日間経過後の食餌で誘導した肥満マウスの血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。

【図4b】図４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血中グルコース濃度、体重の変化、体脂肪量の変化、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体を投与したマウスで、総体重の減り方が最も大きかった。

【図4c】図４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血中グルコース濃度、体重の変化、体脂肪量の変化、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体脂肪量の変化に対しておよぼす影響を示している。体脂肪量は、溶媒処理動物に比して、高用量のエストロゲンエーテル結合体のほうが減少した。

【図4d】図４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血中グルコース濃度、体重の変化、体脂肪量の変化、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、食餌で誘導した肥満マウスにおいて、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、血糖の変化に対しておよぼす影響を示している。高用量で、いずれかのＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｃｅｘ Ｋ^４０）／エストロゲン結合体を投与したマウスのほうが、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｃｅｘ Ｋ^４０）を単独で投与したマウスよりも、０日目から２１日目までの間の血中グルコース濃度の変化が大きかった。

【図5a】図５は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図５ａに示すように、高用量のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体を投与したマウスで、体重の減り方が最も大きかった。

【図5b】図５は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図５ｂに示すように、高用量または低用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｋ^４０Ｃｅｘ）を投与したマウスで、高用量のＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｋ^４０Ｃｅｘ）／エストロゲン（３−エーテル）同様に、血糖の変化が最も大きかった。

【図6a】図６は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図６ａに示すように、エストロゲン結合体を投与したマウスで、総体重の減り方が最も大きかった。

【図6b】図６は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図６ｂに示すように、体脂肪量の分析結果は、体重の合計減少量の点で比較的一定であった。

【図6c】図６は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示す。図６ｃに示すように、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｋ^４０Ｃｅｘ）／エストロゲン（３−エーテル）結合体またはＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｋ^４０Ｃｅｘ）／エストロゲン（１７−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から７日目までの間に、血中グルコース濃度の変化が最も大きかった。

【図7a】図７は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血糖に対しておよぼす影響を示す。図７ａに示すように、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｋ^４０Ｃｅｘ）／エストロゲン結合体を投与したマウスで、７日間の期間にわたって総体重の減り方が最も大きかった。

【図7b】図７は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血糖に対しておよぼす影響を示す。図７ｂに示すように、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｋ^４０Ｃｅｘ）／エストロゲン結合体を投与したマウスで、７日間の期間にわたって血中グルコース濃度の減り方が最も大きかった。Ａ２２またはｄ−アミノ酸含有ペプチドのどちらも、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｃｅｘ Ｋ^４０）／エストロゲン結合体よりも、かなり低下の度合いが大きかった。また、ＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｃｅｘ Ｋ^４０）のエストロゲン結合体は、明らかに、同一ペプチドの非エストロゲン形態よりも効果的であった。

【図8a】図８は、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重、血糖、体脂肪量の変化に対する影響を示すものである。ｄ−アミノ酸含有ペプチドは、明らかに、ｌ−アミノ酸含有ペプチドよりも、あらゆる測定値で劣っていた。ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化に対しておよぼす影響を示している。これらの用量のペプチドでは、エストロゲンの有無を問わず体重の低下に見た目の差はほとんどなかった。

【図8b】図８は、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重、血糖、体脂肪量の変化に対する影響を示すものであり、ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの血糖の変化に対しておよぼす影響を示している。ＧＬＰ−１（Ａｉｂ^２Ｅ^１６Ｃｅｘ Ｋ^４０）／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスで、０日目から７日目までの間に、in vivoでの血中グルコース濃度の変化が最も大きく、同一のペプチドではあるがエストロゲンなしで投与した動物とはかけ離れていた。このことから、体重の違いとは関係なく、血糖が直接改善されていることがわかる。

【図8c】図８は、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体重、血糖、体脂肪量の変化に対する影響を示すものであり、ここでは、図示のＧＬＰ−１結合体を投与して生じた、体脂肪量の変化に対する影響を示している。

【図9a】図９は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、対照のｌ含有アミノ酸よりもｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を高用量で投与したマウスのほうが、体重の減り方が大きかったことを示している。

【図9b】図９は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、対照のｌ含有アミノ酸よりもｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を高用量で投与したマウスのほうが、体脂肪量が少なかったことを示している。

【図9c】９は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、体脂肪量、血糖の変化に対しておよぼす影響を示すものである。ｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、０日目から７日目までの間に、明らかに用量依存性のグルコース低下が認められ、ＧＬＰ−１を単独で投与したマウスと比して、最高用量でこれが増強された。

【図10a】図１０は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血中グルコース濃度の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、マウスに、エストロゲンが安定なアミドまたはエステルとして共有結合しているｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン結合体（in vivoで不安定になる）を投与した。ここでは、不安定なエステル結合体で処理した動物で、総体重の減り方が最も大きかったことを示している。

【図10b】図１０は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化および血中グルコース濃度の変化に対しておよぼす影響を示すものであり、マウスに、エストロゲンが安定なアミドまたはエステルとして共有結合しているｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン結合体（in vivoで不安定になる）を投与した。ここでは、ｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲンエステル結合体を投与したマウスのほうが、０日目から７日目までの間に、これに匹敵するが安定したエストロゲン結合体を有するｄ−アミノ酸含有ペプチドを投与したマウスよりも血中グルコース濃度の変化が大きかった。

【図11a】図１１は、ＧＬＰ−１受容体およびエストロゲン受容体に対する図示の結合体の活性を示すものであり、活性かつ準安定のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体が、ＧＬＰ−１受容体に対して等しく活性であったことを示している。

【図11b】図１１は、ＧＬＰ−１受容体およびエストロゲン受容体に対する図示の結合体の活性を示すものであり、活性かつ準安定のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体が、エストロゲン受容体に対してさまざまな活性を持っていたことを示している。

【図12a】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスで、体重の減り方が最も大きく、高用量のほうがその影響は顕著であったことを示している。

【図12b】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスのほうが、不活性なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１単独またはエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、食餌の量が有意に少なく、高用量のほうがその影響が顕著であったことを示している。

【図12c】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、高用量のエストロゲン不安定かつ不活性なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体が、溶媒処理動物よりも血中グルコース濃度を下げることを示している。

【図12d】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、エストロゲン不安定かつ不活性なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスで、エストロゲン安定かつ不活性なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも微量であるが肝臓重量の低下が認められたことを示している。

【図12e】図１２は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化、食物摂取量、血糖、肝臓重量、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスで、不活性なＧＬＰ−１単独または不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、子宮重量が有意に大きく増加したことを示している。

【図13a】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体または不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、体重の減り方が大きかったことを示している。

【図13b】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、ＧＬＰ−１アゴニスト、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体および活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスで、体脂肪量が減少したことを示している。

【図13c】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体または不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、食物摂取量が少なかったことを示している。

【図13d】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体または不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体または活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、溶媒を投与したマウスを投与したマウスよりも、血中グルコース濃度の低下が大きかったことを示している。不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、血中グルコース濃度の低下は認められなかった。

【図13e】図１３は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、食物摂取量、血中グルコース濃度、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、不活性かつエストロゲン不安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体を投与したマウスのほうが、ＧＬＰ−１を単独で投与したマウス、不活性かつエストロゲン安定なｄ−アミノ酸含有ＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体または活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスよりも、子宮重量が有意に大きく増加したことを示している。

【図14a】図１４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、血糖、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、準安定ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独または活性かつエストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロン（３−エステル）結合体（図１４ａおよび１４ｂ）を投与したマウスよりも、体重および体脂肪量の減り方が大きかったことを示している。準安定酵素感受および酸感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カテプシン）およびＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−ヒドラゾン）を投与したマウスはそれぞれ、最初は体重が大きく減ったが、準安定チオール還元感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カルバメートジスルフィド）を投与したマウスで、全体としての体重の減り方が最も大きかった。

【図14b】図１４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、血糖、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、準安定ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独または活性かつエストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロン（３−エステル）結合体（図１４ａおよび１４ｂ）を投与したマウスよりも、体重および体脂肪量の減り方が大きかったことを示している。準安定酵素感受および酸感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カテプシン）およびＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−ヒドラゾン）を投与したマウスはそれぞれ、最初は体重が大きく減ったが、準安定チオール還元感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カルバメートジスルフィド）を投与したマウスで、全体としての体重の減り方が最も大きかった。

【図14c】図１４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、血糖、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、準安定なチオール還元性および酸感受性結合体、ＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−カルバメートジスルフィド）およびＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（１７−ヒドラゾン）を投与したマウスではそれぞれ、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロン（３−エステル）結合体よりも血中グルコース濃度の下がり方が大きかったことを示している。

【図14d】図１４は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、卵巣を摘出したマウスの体重の変化、体脂肪量、血糖、子宮重量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロン（３−エステル）結合体を投与したマウスのほうが、３種類の準安定ＧＬＰ−１／エストロゲン結合体のうちのどれを投与したマウスよりも、子宮重量の増え方が有意に大きかったことを示している。

【図15a】図１５は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、体重の変化および累積の食物摂取量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独または活性かつエストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスよりも、体重の減り方が有意に大きかったことを示している。

【図15b】図１５は、図示のＧＬＰ−１結合体の投与が、体重の変化および累積の食物摂取量に対しておよぼす影響を示すものであり、ここでは、活性かつエストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エーテル）結合体を投与したマウスのほうが、活性なＧＬＰ−１アゴニスト単独または活性かつエストロゲン不安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン（３−エステル）結合体を投与したマウスよりも、食物摂取量が有意に少なかったことを示している。

【図16a】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。

【図16b】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。

【図16c】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。

【図16d】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。

【図16e】３７℃でヒト血漿中における図示のＧＬＰ−１／エストロゲン結合体の安定性を示すＨＰＬＣプロファイルを示している。エストロゲン安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エーテル）結合体では、７２時間にわたってエストロゲンの放出は見られなかったが、エストロゲン不安定なＧＬＰ−１／エストロゲン（３−エステル）結合体では、３時間後に相当なエストロゲン放出が認められ、６時間以内に完全なエストロゲン放出が認められた。

【図17a】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。

【図17b】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。

【図17c】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。

【図18a】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満野生型マウス、エストロゲン受容体βノックアウト（ＥＲβＫＯ）マウス、エストロゲン受容体αノックアウト（ＥＲαＫＯ）マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。

【図18b】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満野生型マウス、エストロゲン受容体βノックアウト（ＥＲβＫＯ）マウス、エストロゲン受容体αノックアウト（ＥＲαＫＯ）マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。

【図18c】図示の結合体の投与が、食餌で誘導した肥満野生型マウス、エストロゲン受容体βノックアウト（ＥＲβＫＯ）マウス、エストロゲン受容体αノックアウト（ＥＲαＫＯ）マウスの体重の変化率、累積の食物摂取量、血中グルコース濃度に対しておよぼす影響を示している。

【図19】図示のＧＬＰ−１結合体が、血中グルコース濃度に対しておよぼす経時的な影響を示している。ＧＬＰ−１アゴニストを投与したマウスで、４８時間で（溶媒を除いて）血糖の低下作用が最も小さかったのに対し、エストロゲン安定なＧＬＰ−１アゴニスト／エストロゲン−（３−エーテル）結合体を投与したマウスは、４８時間で血糖の低下作用が最も大きかった。

【図20】カルバメート−βアラニンリンカーを用いた、ＧＬＰ−１アゴニスト／デキサメタゾン結合体の合成スキームを示す。

【図21】図２０に示すスキームに従って合成された、ＧＬＰ−１アゴニスト／デキサメタゾン結合体を示す。

【図22】ヒドラジン結合体形成によってＧＬＰ−１アゴニスト／デキサメタゾン結合体を生成するための合成スキームを示す。

【図23】図２２に示すスキームに従って合成された、ＧＬＰ−１アゴニスト／デキサメタゾン結合体を示す。

【図24】表示の各ＧＬＰ−１結合体の、グルココルチコイド受容体介在性ルシフェラーゼ誘導に及ぼす効果を示す。

【図25A】表示の各ＧＬＰ−１結合体を使用した、ＧＬＰ−１受容体活性アッセイ（図２５ａ）およびグルココルチコイド受容体活性アッセイ（図２５ｂ）を示す。

【図25B】表示の各ＧＬＰ−１結合体を使用した、ＧＬＰ−１受容体活性アッセイ（図２５ａ）およびグルココルチコイド受容体活性アッセイ（図２５ｂ）を示す。

【図26】表示の各ＧＬＰ−１結合体を使用した、ＧＬＰ−１受容体活性アッセイ（図２５ａ）およびグルココルチコイド受容体活性アッセイ（図２５ｂ）を示す。