特許 6329170 ジアゾールラクタム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6329170

(24)【登録日】2018年4月27日

(45)【発行日】2018年5月23日

(54)【発明の名称】ジアゾールラクタム

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20180514BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20180514BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20180514BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20180514BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20180514BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20180514BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20180514BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20180514BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20180514BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20180514BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20180514BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20180514BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 9/14 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20180514BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180514BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14

   C07D403/14CSP

   A61K31/4178

   A61K31/4155

   A61K31/519

   A61K31/437

   C07D487/04 143

   C07D471/04 106C

   C07D405/14

   A61K31/55

   A61K31/454

   A61K31/4192

   A61K31/4196

   A61P43/00 111

   A61P37/06

   A61P17/02

   A61P17/04

   A61P9/14

   A61P1/04

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P17/06

   A61P37/00

   A61P9/10

   A61P25/00

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P35/00

   A61P19/10

   A61K45/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】28

【全頁数】103

(21)【出願番号】特願2015-545891(P2015-545891)

(86)(22)【出願日】2013年12月6日

(65)【公表番号】特表2016-501246(P2016-501246A)

(43)【公表日】2016年1月18日

(86)【国際出願番号】US2013073692

(87)【国際公開番号】WO2014089495

(87)【国際公開日】20140612

【審査請求日】2016年12月5日

(31)【優先権主張番号】61/734,705

(32)【優先日】2012年12月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/831,700

(32)【優先日】2013年6月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507416218

【氏名又は名称】ケモセントリックス，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100179039

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 洋介

(72)【発明者】

【氏名】シイ チェン

(72)【発明者】

【氏名】ピンチェン ファン

(72)【発明者】

【氏名】ヤンドン リ

(72)【発明者】

【氏名】ジェイ ピー．パワーズ

(72)【発明者】

【氏名】ビエンカム マラソン

(72)【発明者】

【氏名】スリーニバス プンナ

(72)【発明者】

【氏名】田中 裕子

(72)【発明者】

【氏名】ペングリー チャン

(72)【発明者】

【氏名】ディーン ドラゴリ

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０２６８３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５１３９６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２８０３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／００８８０３６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／００９３４６７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５４６７９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２６９２８０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５０２１０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０６３９５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０１１３７７６（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０３／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記構造：

【化1】

［式中、
ｎは、０〜３の整数であり；
各Ａは、Ｎ及びＣＨから成る群から独立して選択され；
Ａ¹は、Ｎ又はＣ（Ｒ⁵）であり；
Ａ²は、Ｎ又はＣ（Ｒ⁷）であり；
Ｒ¹及びＲ²は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここでヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ¹及びＲ²のアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aで置換され；
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群から選択されるメンバーであり、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ³のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aで置換され；
Ｒ⁴は、Ｈ、−ＯＲ^a、及び−ＯＲ^aで任意に置換されたＣ_1-8アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aで置換され；そして任意には、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の隣接するメンバーは連結され、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された環頂点を有する、飽和、不飽和又は芳香族である追加の５又は６員環を形成し；
Ｒ⁹は、Ｈ、及び−ＯＲ^aで任意に置換されたＣ_1-8アルキルから成る群から選択されるメンバーであり；そして
各Ｒ^a及びＲ^bは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、C_1-8ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルアルキル、アミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノ、ジＣ_1-8アルキルアミノ、カルボキサミド、カルボキシＣ_1-4アルキルエステル、カルボン酸、及び−ＳＯ₂−Ｃ_1-8アルキルから成る群から独立して選択される］
により表される化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は回転異性体。

【請求項2】

各Ｒ¹及びＲ²が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、−ＣＯ₂Ｒ^a及び−ＳＯ₂Ｒ^aから成る群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ⁹が、Ｈ又はＣＨ₃である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

下記構造：

【化2】

［式中、ｎは、１、２又は３である］
により表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

ｎが１である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｎ、Ａ¹及びＡ²を環頂点として有する環部分が、下記構造：

【化3】

［式中、波線は、化合物の残部への結合点を示す］
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｎ、Ａ¹及びＡ²を環頂点として有する環部分が、下記構造；

【化4】

［式中、
Ｒ¹及びＲ²は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここでヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ¹及びＲ²のアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aで置換され；
Ｒ⁷は、Ｈ又はＣｌであり、そしてＲ⁸は、１又は２個のＲ^aで任意に置換されたＣ_1-8アルキルであり；そして
波線は、化合物の残部への結合点を示す］
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

下記構造：

【化5】

［式中、Ｒ¹はＣｌ又はＦである］
により表される、請求項５に記載の化合物。

【請求項9】

下記構造：

【化6】

により表される、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

下記構造：

【化7】

により表される、請求項８に記載の化合物。

【請求項11】

下記構造：

【化8】

により表される、請求項８に記載の化合物。

【請求項12】

下記構造：

【化9】

［式中、Ｒ¹はＣｌ又はＦである］
により表される、請求項５に記載の化合物。

【請求項13】

下記構造：

【化10】

により表される、請求項５に記載の化合物。

【請求項14】

下記構造：

【化11】

により表される、請求項５に記載の化合物。

【請求項15】

下記構造：

【化12】

により表される、請求項５に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル及びＣ_2-8アルケニルから成る群から選択される、請求項７、８、９、１０、１３、１４又は１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

ｎが１であり；
Ｎ、Ａ^１及びＡ^２を環頂点として有する環部分が、下記構造：

【化13】

から成る群から選択され；
各Ｒ¹及びＲ²が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、−ＣＯ₂Ｒ^a及び−ＳＯ₂Ｒ^aから成る群から独立して選択され；
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル及びＣ_2-8アルケニルから成る群から選択され；
Ｒ⁷が、Ｈ又はＣｌであり、Ｒ^８が、１又は２個のＲ^aで任意に置換された、Ｃ_1-8アルキルであり；そして
Ｒ⁹が、Ｈ又はＣＨ_３である
請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

下記構造：

【化14】

【化15】

から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項19】

下記構造：

【化16】

から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項20】

下記構造：

【化17】

から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項21】

下記構造：

【化18】

を有する、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項22】

下記構造：

【化19】

を有する、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。

【請求項23】

請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含む医薬組成物。

【請求項24】

移植拒絶、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管炎、炎症性腸疾患、食物アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、乾癬、エリテマトーデス、脳卒中、再狭窄、脳脊髄炎、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、多発性骨髄腫及び骨粗鬆症からなる群から選択される、疾患又は状態を治療するための、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記疾患又は状態が、移植拒絶、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管炎、炎症性腸疾患、食物アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、乾癬、エリテマトーデス、脳卒中、再狭窄及び脳脊髄炎から成る群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記疾患又は状態が、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、多発性骨髄腫及び骨粗鬆症から成る群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項27】

経口、非経口、直腸、経皮、舌下、鼻内又は局所で投与される、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項28】

移植拒絶、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管炎、炎症性腸疾患、食物アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、乾癬、エリテマトーデス、脳卒中、再狭窄、脳脊髄炎、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、多発性骨髄腫及び骨粗鬆症からなる群から選択される、疾患又は状態を治療するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と、抗炎症剤、鎮痛剤、抗増殖剤、代謝阻害剤、白血球遊走阻害剤又は免疫調節剤とを含む、組み合わせ医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願に関する相互参照
本出願は、２０１３年６月６日に出願された米国特許仮出願第６１／８３１，７００号、及び２０１２年１２月７日に出願された米国特許仮出願第６１／７３４，７０５号に対する優先権の利益を主張し、それらの個々は参照により全体が本明細書に組込まれる。

【0002】

連邦政府支援の研究開発下で行われる発明に対する権利に関する声明
該当事項なし

【0003】

本発明は、ＣＣＲ１受容体への種々のケモカイン、例えばＭＩＰ−１α、ロイコタクチン、ＭＰＩＦ−１及びＲＡＮＴＥＳの結合の阻害において効果的である、化合物類、１又は２以上のそれらの化合物類又は医薬的に許容できるそれらの塩を含む医薬組成物を提供する。ＣＣＲ１受容体のためのアンタゴニスト又はモジュレーターとして、前記化合物及び組成物は、炎症性及び免疫障害状態及び疾患の治療において有用性を有する。

【0004】

人間健康は、他方では、個人から貴重な資源を取り、そして疾病を誘発する外来性病原体を検出し、そして破壊する身体能力に依存する。白血球（白血球（ＷＢＣ）：Ｔ及びＢリンパ球、単球、マクロファージ、顆粒球、ＮＫ細胞、肥満細胞、樹状細胞及び免疫由来細胞（例えば、破骨細胞））、リンパ組織及びリンパ脈管を含む免疫系は、身体の防護システムである。感染に対抗するために、白血球細胞は病原体を検出するために身体全体を循環する。病原体が検出されると、先天性免疫細胞及び特に、細胞毒性Ｔ細胞が、病原体を破壊するために感染部位に補充される。ケモカインは、病原体が存在する部位を同定する免疫細胞、例えばリンパ球、単球及び顆粒球の補充及び活性化のための分子ビーコンとして作用する。

【0005】

病原体の免疫系の調節にもかかわらず、特定の不適切なケモカインシグナル伝達が、炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症等を発症せしめ、そしてそれらの誘発又は維持に起因してきた。例えば、リウマチ性関節炎の場合、骨の関節における調節されていないケモカイン蓄積が浸潤性マクロファージ及びＴ細胞を誘引し、そして活性化する。それらの細胞の活性は、滑膜細胞増殖を誘導し、これが少なくとも部分的に、炎症及び最終的に骨及び軟骨の損失を導く（DeVries, M.E.ら、Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)を参照のこと）。いくつかの脱髄性疾患、例えば多発性硬化症の顕著な特徴は、中枢神経系へのケモカイン介在性単球／マイクロファージ及びＴ細胞補充である（Kennedyら、J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)を参照のこと）。移植片への破壊的ＷＢＣのケモカイン補充が、それらの続く拒絶反応に関与している（DeVries, M.E.ら、同上を参照のこと）。ケモカインは炎症及びリンパ球発育において重要な役割を果たしているので、それらの活性を特異的に操作する能力が、現在、満足した治療法がない疾患の改善及び停止に対して莫大な影響を有する。さらに、移植片拒絶は、高価な抑制薬の一般的な及び複雑な効果を与えることなく最小化され得る。

【0006】

ケモカイン、すなわち４０以上の小ペプチド群（７−１０ｋＤ）は、ＷＢＣ又は免疫由来の細胞上に主に発現される受容体を連結し、そしてそれらの化学誘引及び化学刺激機能を介在するためにＧタンパク質結合シグナル伝達カスケードを通してシグナル伝達する。受容体は複数のリガンドを結合することができ；例えば受容体ＣＣＲ１はＲＡＮＴＥＳ（活性化正常Ｔ細胞上での発現調節）、ＭＩＰ−１α（マクロファージ炎症タンパク質）、ＭＰＩＦ−１／ＣＫβ８、及びロイコタクチンケモカイン（中でも、より低い親和性を有する）を連結する。今日まで、２４種のケモカイン受容体が知られている。免疫細胞上の莫大な数のケモカイン、複数のリガンド結合受容体、及び異なった受容体プロフィールが、厳密に調節された、及び特異的な免疫応答を可能にする（Rossiら、Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000)を参照のこと）。ケモカイン活性は、それらの対応する受容体の調節を通して制御され、関連する炎症及び免疫学的疾患を治療し、そして器官及び組織移植を可能にする。

【0007】

受容体ＣＣＲ１及びそのケモカインリガンド、例えばＭＩＰ−１α、ＭＰＩＦ−１／ＣＫβ８、ロイコタクチン及びＲＡＮＴＥＳは、有意な治療標的を表す（Saekiら、Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)を参照のこと）。なぜならば、それらはリウマチ性関節炎、移植片拒絶（DeVries, M.E.ら、同上を参照のこと）、及び多発性硬化症（Fischerら、J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Iziksonら、J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000); 及びRottmanら、Eur. J. Immunol. 30(8):2372-2377 (2000)を参照のこと）に関与しているからである。実際、機能−遮断抗体、修飾されたケモカイン受容体リガンド及び小有機化合物が発見されており、それらのいくつかは、いくつかのケモカイン介在性疾患を予防するか、又は治療することが実証されている（Rossiら、同上に再考されている）。特に、リウマチ性関節炎の実験モデルにおいては、疾患の発生は、シグナル遮断の修飾されたＲＡＮＴＥＳリガンドが投与される場合、低められる（Plater-Zyberkら、Immunol Lett. 57(1-3):117-120 (1997)を参照のこと）。機能遮断抗体及び小ペプチド治療法が有望であるが、それらは、投与されると、分解、すなわち非常に短い半減期の危機、及びほとんどのタンパク質の特性の開発、製造のためには法外な費用を生む。小有機化合物は、それらがしばしばインビボで長い半減期を有し、有効であるためには少ない投与量を必要とし、しばしば経口投与され得、そして結果的には安価であるので、好ましい。ＣＣＲ1のいくつかの有機アンタゴニストは、これまで記載されている（Hesselgesserら、J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); Ngら、J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liangら、J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000); 及びLiangら、Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)を参照のこと）。動物モデルにおける疾患の治療について実証される有効性の観点から（Liangら、J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)を参照のこと）、ＣＣＲ１シグナル伝達により介在される疾患の治療に使用され得る追加の化合物を同定するための研究が継続している。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、下記式Ｉ：

【0009】

【化1】

【0010】

で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物又は回転異性体に関する。式Ｉにおいて、
文字ｎは、０〜３の整数であり；
各Ａは、Ｎ及びＣＨから成る群から独立して選択され；
Ｘ及びＺは、
（ｉ）単環式又は縮合二環式アリール及びヘテロアリール（ここで前記へテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を環員として有する）；
（ｉｉ）シクロアルカン及びヘテロシクロアルカンから成る群から選択された、単環式の４、５、６又は７員の環（ここで前記へテロシクロアルカン環はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を環員として有する）から成る群からそれぞれ独立して選択され、
ここで（ｉ）及び（ｉｉ）における各環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから選択された１〜５個の置換基により任意に置換され、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そして前記置換基中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aにより置換され；そして任意には、隣接する環頂点上の２個の置換基は、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された環頂点を有する、飽和、不飽和又は芳香族である追加の５又は６員環を形成するために連結され；
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群から選択されたメンバーであり、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ³のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aにより置換され；
Ｒ⁴は、Ｈ、−ＯＲ^a、及び−ＯＲ^aにより任意に置換されたＣ_1-8アルキルから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ⁹は、Ｈ、及び−ＯＲ^aにより任意に置換されたＣ_1-8アルキルから成る群から選択されたメンバーであり；
各Ｒ^a及びＲ^bは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、C_1-8ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルアルキル、アミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノ、ジＣ_1-8アルキルアミノ、カルボキサミド、カルボキシＣ_1-4アルキルエステル、カルボン酸、及び−ＳＯ₂−Ｃ_1-8アルキルら成る群から独立して選択される。

【0011】

本明細書に提供される化合物の他に、本発明はさらに、１又は２以上のそれらの化合物を含む医薬組成物、及びＣＣＲ１シグナル伝達活性に関連する疾患を主に処置するためのそれらの化合物の使用方法も提供する。

【発明を実施するための形態】

【0012】

Ｉ．略語及び定義
用語「アルキル」（alkyl）とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、特にことわらない限り、指定される炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ_1-8は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n-ペンチル、n−ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、及び同様のものを挙げることができる。用語「アルケニル」（alkenyl）とは、１又は２以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を言及する。同様に、用語「アルキニル」（alkynyl）とは、１又は２以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を言及する。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２、４−ペンタジエニル、３−（１、４−ペンタジエニル)、エチニル、１− 及び ３−プロピニル、３−ブチニル、及び高級同族体及び異性体を挙げることができる。用語「シクロアルキル」（cycloalkyl）とは、示される数の環原子（例えば、Ｃ_3-6シクロアルキル）を有し、そして十分に飽和されているか、又は環頂点間にわずか１つの二重結合を有する炭化水素環を言及する。「シクロアルキル」はまた、二環式及び多環式炭化水素環、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、等を意味する。用語「ヘテロシクロアルカン」（heterocycloalkane）又は「ヘテロシクロアルキル」（heterocycloalkyl）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を言及し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には酸化され、そして窒素原子は任意には、四級化される。ヘテロシクロアルカンは、単環式、二環式又は多環式環系であり得る。ヘテロシクロアルカン基の非制限的例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4 - ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S、S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3 - ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、及び同様のものを挙げることができる。ヘテロシクロアルカン基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。

【0013】

用語「アルキレン」（alkylene）とは、それ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−により例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、そして１０又はそれよりも少ない炭素原を有するそれらの基が本発明において好ましい。「低級アルキル」（lower alkyl）又は「低級アルキレン」（lower alkylene）とは、一般的には４又はそれよりも少ない炭素原子を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」（alkenylene）及び「アルキニレン」（alkynylene）とは、それぞれ、二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形を言及する。

【0014】

本明細書において使用される場合、本明細書において示される何れかの化学構造内の単一、二重又は三重結合を交差する波線：

【0015】

【化2】

【0016】

は、分子の残部への単一、二重又は三重結合の点連結を表す。

【0017】

用語「アルコキシ」（alkoxy）、「アルキルアミノ」（alkylamino）及び「アルキルチオ」（alkyltio）（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、そしてそれぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合されるそれらのアルキル基を言及する。さらに、ジアルキルアミノ基に関しては、アルキル部分は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてまた、それぞれ結合される窒素原子と共に３〜７員環を形成するために結合され得る。従って、ジアルキルアミノ又は−NR^aR^bとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル及び同様のものを含むことが意図されている。

【0018】

用語「ジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ−Ｃ_1-4アルキル」（di-(C1-4aklyl) amino-Ｃ_1-4alkyl）とは、同じであっても又は異なっていても良い２つのＣ_1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル及びtert−ブチル）を担持し、そしてＣ_1-4アルキル基（１〜４個の炭素のアルキレン結合基）を介して分子の残りの部分に結合されるアミノ基を言及する。ジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノ−Ｃ_1-4アルキル基の例としては、ジメチルアミノメチル、２−（エチル（メチル）アミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）ブチル、及び同様のものを挙げることができる。

【0019】

用語「ハロ」（halo）又は「ハロゲン」（halogen）とは、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特にことわらない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、用語、例えば「ハロアルキル」（haloalkyl）とは、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「Ｃ_1-4ハロアルキル」（Ｃ_1-4haloalkyl）とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル及び同様のものを包含することを意味する。

【0020】

用語「アリール」（alyl）とは、特にことわらない限り、一緒に融合されるか又は共有結合される単環又は多環（３環までの）であり得る多不飽和、典型的には芳香族炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」（heteroaryl）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には、酸化され、そして窒素原子は任意には、四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。アリール基の非制限的例としては、次のものを挙げることができる：フェニル、ナフチル及びビフェニル、そしてヘテロアリール基の非制限的例としては、次のものを挙げることができる：ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジ、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジ、チエノピリジニル、チエノ、ピラゾロ、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル及び同様のもの。上記に示される各アリール及びヘテロアリール環系の置換基は、下記に記載される許容できる置換基群から選択される。

【0021】

用語「アリールアルキル」（arylalkyl）とは、アリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ベンジル、フェネチル及び同様のもの）を包含することを意味する。同様に、用語「ヘテロアリール−アルキル」（heteroaryl−alkyl）とは、ヘテロアリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ピリジルメチル、チアゾリルエチル及び同様のもの）を包含することを意味する。

【0022】

上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）とは、幾つかの実施態様によれば、示される基の置換及び非置換形の両者を列挙するであろう。各タイプの基についての好ましい置換基は、下記に提供される。

【0023】

アルキル基のための置換基（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルとして、しばしば言及されるそれらの基を包含する）は、０〜（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’はそのような基における炭素原子の合計数である）の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ₂Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)₂Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)=ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ₂)=ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ(Ｏ)₂Ｒ”、−ＣＮ及び−ＮＯ₂から選択された種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立して、水素、置換されていないＣ_1-8アルキル、置換されていないアリール、１〜３個のハロゲンにより置換されたアリール、置換されていないＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ又はＣ_1-8チオアルコキシ基、又は置換されていないアリール−Ｃ_1-4アルキル基を言及する。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合される場合、それらは、３−、４−、５−、６−、又は７−員環を形成するために、窒素原子と組合され得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含することを意味する。

【0024】

同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、そして一般的には、０〜芳香族環系上の開放原子価の合計数の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)₂Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)=ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’Ｓ(Ｏ)₂Ｒ”、−Ｎ₃、ペルフルオロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、及びペルフルオロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルから選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は独立して、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ_1-4アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ_1-4アルキルから選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンエーテルにより環原子に結合される各上記アリール置換基を包含する。

【0025】

アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＨ、−Ｏ−、−ＣＨ₂−又は単結合であり、そしてｑは０〜２の整数である）の置換基により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意には、式−Ａ−（ＣＨ₂）ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’―又は単結合であり、そしてｒは１〜３の整数である）の置換基により置換され得る。そのようにして形成される新規環の１つの単結合は任意には、二重結合により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は任意には、式−（ＣＨ₂）ｓ−Ｘ−（ＣＨ₂）ｔ−（式中、ｓ及びｔは独立して、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−である）の置換基により置換され得る。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素又は置換されていないＣ_1-6アルキルから選択される。

【0026】

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ原子」（heteroatom）とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び珪素（Ｓｉ）を包含することを意味する。

【0027】

用語「医薬的に許容できる塩」（pharmaceutically acceptable salts）とは、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形のそのような化合物と、十分な量の所望する塩基とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触することにより得られる。医薬的に許容できる無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及び同様のものの塩を包含する。医薬的に許容できる有機塩基に由来する塩としては、第一、第ニ及び第三アミン、例えば置換されたアミン、環状アミン、天然に存在するアミン、及び同様にもの、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2 - ジエチルアミノエタノール、2 - ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグル、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、及び同様のもの塩を包含する。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形のそのような化合物と、十分な量の所望する酸とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触することにより得られる。医薬的に許容できる酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸、及び同様のものに由来するそれらに塩、及び比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン、及び同様のものに由来する塩で包含する。アミノ酸、例えばアルギン酸及び同様のものの塩、及び有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸及び同様のものを包含される（例えば、Berge, S.M.ら、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、その化合物の塩基又は酸付加塩への転換を可能にする塩基性及び酸性官能基の両者を含む。

【0028】

化合物の中性形は、塩と塩基又は酸とを接触し、そして親化合物を、従来の手段で単離することにより再生され得る。化合物の親形は、ある物性、例えば極性溶媒における溶解性において、種々の塩形とは異なるが、しかし他方では、その塩は本発明のための化合物の親形と同様である。

【0029】

塩形の他に、本発明は、プロドラッグ形で存在する化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供する生理学的条件下で化学的変化を容易に受けるそれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境下で化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学的試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置される場合、本発明の化合物にゆっくり転換され得る。

【0030】

本発明のある化合物は、非溶媒和形及び溶媒和形、例えば水和化形で存在することができる。一般的に、溶媒和形は、非溶媒和形と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶形で存在することができる。一般的に、全ての物理的形は、本発明により企画される使用に関して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。

【0031】

本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は２以上の原子で不自然な割合の原子異性体も含むことができる。不自然な割合の同位体は、自然において見出される量から問題の原子１００％から成る量までの範囲として定義され得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（³Ｈ）、ヨウ素−１２５（¹²⁵Ｉ）、又は炭素−１４（¹⁴Ｃ）、又は非放射性同位体、例えば重水素（²Ｈ）又は炭素−１３（¹³Ｃ）を組込むことができる。そのような同位体変形は、別な場所に記載されるそれらの利用性に対して追加の利用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変異体は、診断及び／又はイメージング試薬として、又は細胞毒性／放射性毒性治療剤としての追加の利用性を見出すことができるが、但しそれらだけには限定されない。さらに、本発明の化合物の同位体変異体は、治療の間、強化された安全生、耐容性又は有効性に寄与することができる、薬物動態学的及び薬力学的特性を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうと又はなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0032】

用語「及び酸同配体」（and acid isosters）とは、特にことわらない限り、酸性官能性、及びカルボン酸に類似するレベルの活性（又は他の化合物の特性、例えば溶解性）を提供する立体的及び電子的特性を有する、カルボン酸を置換できる基を意味する。代表的酸同配体は、ヒドロキサム酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシル−スルホンアミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、テトラゾール及びオキソ−オキサジアゾールを包含する。

【0033】

式Ｉの本発明の化合物は、異なった異性体形で存在することができる。本明細書において使用される場合、用語、シス（ｃｉｓ）又はトランス（ｔｒａｎｓ）は、化学分野においてそれらの従来の意味で使用され、すなわち基準面、例えば二重結合、又は環系、例えばデカリン式環系又はヒドロキノン環系に対してお互いの置換基の位置を言及し；シス異性体においては、置換基の基準面の同じ側に存在し、トランス異性体においては、置換基は反対側に存在する。さらに、異なった配座異性体は、本発明と同様に、異なった回転異性体により意図される。配座異性体は、１又は２以上のσ結合の周りの回転により異なることができる立体配座異性体である。回転異性体は、単一のσ結合の周りの回転により異なる配座異性体である。

【0034】

ＩＩ．一般
本発明は、式Ｉの化合物がＣＣＲ１受容体の有能なアンタゴニストとして作用する発見に由来する。化合物は、インビボ抗炎症活性を有し、そして卓越した薬物動態学的特性を有する。従って、本明細書に提供される化合物は、医薬組成物、ＣＣＲ１介在性疾患の治療方法において、及び競争的ＣＣＲ１アンタゴニストの同定のためのアッセイにおける対照として有用である。

【0035】

ＩＩＩ．化合物
１つの態様によれば、本発明は、下記式Ｉ：

【0036】

【化3】

【0037】

で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物又は回転異性体に関する。式Ｉにおいては、
文字ｎは、０〜３の整数であり；
各Ａは、Ｎ及びＣＨから成る群から独立して選択され；
Ｘ及びＺは、
（ｉ）単環式又は縮合二環式アリール及びヘテロアリール（ここで前記へテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を環員として有する）；
（ｉｉ）シクロアルカン及びヘテロシクロアルカンから成る群から選択された、単環式の４、５、６又は７員の環（ここで前記へテロシクロアルカン環はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を環員として有する）から成る群からそれぞれ独立して選択され、
ここで（ｉ）及び（ｉｉ）における各環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから選択された１〜５個の置換基により任意に置換され、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そして前記置換基中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aにより置換され；そして任意には、隣接する環頂点上の２個の置換基は、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された環頂点を有する、飽和、不飽和又は芳香族である追加の５又は６員環を形成するために連結され；
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群から選択されたメンバーであり、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ³のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aにより置換され；
Ｒ⁴は、Ｈ、−ＯＲ^a、及び−ＯＲ^aにより任意に置換されたＣ_1-8アルキルから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ⁹は、Ｈ、及び−ＯＲ^aにより任意に置換されたＣ_1-8アルキルから成る群から選択されたメンバーであり；
各Ｒ^a及びＲ^bは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルアルキル、アミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノ、ジＣ_1-8アルキルアミノ、カルボキサミド、カルボキシＣ_1-4アルキルエステル、カルボン酸、及び−ＳＯ₂−Ｃ_1-8アルキルら成る群から独立して選択される。

【0038】

いくつかの選択された実施態様によれば、式Ｉの化合物は、下記式Ｉａ：

【0039】

【化4】

【0040】

［式中、Ａ¹は、Ｎ又はＣ（Ｒ⁵）であり；Ａ²は、Ｎ又はＣ（Ｒ⁷）であり；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aにより置換され；そして任意には、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の隣接するメンバーは、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された環頂点を有する、飽和、不飽和又は芳香族である追加の５又は６員環を形成するために連結される］により表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、回転異性体又はＮ−酸化物により表される。

【0041】

他の選択された実施態様によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ⁸がＨ以外であるそれらの化合物である。

【0042】

他の選択された実施態様によれば、式Ｉａの化合物は、下記Ｉｂ：

【0043】

【化5】

【0044】

［式中、Ｒ¹及びＲ²は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここでヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ¹及びＲ²のアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲ^aにより置換される］により表される。

【0045】

式Ｉｂの選択された実施態様によれば、各Ｒ¹及びＲ²は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、−ＣＯ₂Ｒ^a及び−ＳＯ₂Ｒ^aから独立して選択される。

【0046】

式Ｉｂの化合物についての他の選択された実施態様によれば、Ｎ、Ａ¹及びＡ²を環頂点として有する環部分は、下記：

【0047】

【化6】

【0048】

から選択される。

【0049】

式Ｉｂの化合物についてのさらなる他の選択された実施態様によれば、Ｎ、Ａ¹及びＡ²を環頂点として有する環部分は、下記：

【0050】

【化7】

【0051】

［式中、Ｒ⁷は、Ｈ又はＣｌであり、そしてＲ⁸は、１又は２個のＲ^aにより任意に置換されたＣ_1-8アルキルである］から選択される。

【0052】

式Ｉｂのさらなる他の選択された実施態様によれば、Ｒ⁹はＨ又はＣＨ₃である。

【0053】

式Ｉに戻ると、いくつかの選択された実施態様は、下記式Ｉｃ：

【0054】

【化8】

【0055】

［式中、文字 ｎは１、２又は３である］により表されるそれらの化合物である。他の選択された実施態様は、ｎが１であるそれらの化合物である。

【0056】

さらに他の選択された実施態様によれば、式Ｉｂの化合物は、下記式Ｉｂ１：

【0057】

【化9】

【0058】

［式中、Ｒ¹はＣｌ又はＦである］により表されるそれらの化合物である。

【0059】

さらに他の選択された実施態様によれば、式Ｉｂ１の化合物は、下記式Ｉｂ１ａ、Ｉｂ１ｂ及びＩｂ１ｃ：

【0060】

【化10】

【0061】

により表される。

【0062】

式Ｉｂのいくつかの選択された実施態様によれば、化合物は、下記式Ｉｂ２：

【0063】

【化11】

【0064】

［式中、Ｒ¹はＣｌ又はＦである］により表される。

【0065】

式Ｉｂのいくつかの選択された実施態様によれば、化合物は、下記式Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ 及びＩｂ３ｃ：

【0066】

【化12】

【0067】

により表される。

【0068】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｂ１、Ｉｂ１ａ、Ｉｂ１ｂ、Ｉｂ１ｃ、Ｉｂ２、Ｉｂ３ａ、Ｉｂ３ｂ 及びＩｂ３ｃの何れかの選択された実施態様によれば、Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル及びＣ_2-8アルケニルから選択される。

【0069】

化合物の調製
以下の実施例中のスキームは、本発明の特定の化合物にアクセスするために追跡することができる特定の合成経路を提供する。他の経路、又は下記に提供される経路の変更は、当業者には容易に明らかであり、そして本発明の範囲内であろう。

【0070】

ＩＶ．医薬組成物
上記に提供される化合物の他に、ヒト及び動物においてＣＣＲ１、ＣＣＲ２及びＣＣＲ３活性を調節するための組成物は典型的には、医薬的担体又は希釈剤を含むであろう。

【0071】

用語「組成物」（composition）とは、本明細書において使用される場合、特定成分を、特定量で含んで成る生成物、及び特定量での特定成分の組合せに、直接的又は間接的に起因する何れかの生成物を包含することが意図される。「医薬的に許容できる」（pharmaceutically acceptable）とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合し、そしてその受容者に有害であるべきではない。

【0072】

本発明の化合物の投与のための医薬組成物は便利には、単位剤形で存在することができ、そして薬学及び薬物送達の技術的分野で公知の任意の方法により調製され得る。すべての方法は、１又は２以上の補助成分を構成する担体と、活性成分とを会合する工程を含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分と、液体担体又は微紛固体担体又は両者とを、均等に且つ密接に会合し、そして次に、必要なら、その生成物を所望する製剤に形状化することにより調製される。医薬組成物においては、活性目的化合物は、疾病の工程又は状態に対する所望する効果を得るための十分な量で含まれる。

【0073】

活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、米国特許第６，４５１，３３９号に記載されるエマルジョン及び自己乳化剤、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル剤、溶液、口腔内パッチ、経口ゲル、チューインガム、咀嚼可能錠剤、発泡性粉末及び発泡性錠剤として、経口使用のために適切な形で存在することができる。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造について公知の何れかの方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、医薬的に洗練され、且つ口当たりのより製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、酸化防止剤及び保存剤から成る群から選択された１又は２以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造のために適切な非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と共に活性成分を含む。それらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化珪素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えば澱粉又はアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース；ＰＥＧ、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていないか、又はそれらは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延するために既知方法により、腸溶性的に又は他の手段で被覆され、そしてそれにより、長期間にわたる持続作用を提供する。時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用され得る。それらはまた、制御放出用の浸透性治療剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載される技法によっても被覆され得る。

【0074】

経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと共に混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合されているソフトゼラチンカプセルとしても提供され得る。さらに、エマルジョンが、非水混和性成分、例えば油により調製され、そして界面活性剤、例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル及び同様のものにより安定化され得る。

【0075】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と共に活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１又は２以上の保存剤、例えばエチレン又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は２以上の着色剤、１又は２以上の風味剤、及び１又は２以上の甘味剤、例えばスクロース又はサックリンも含むことができる。

【0076】

油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に示されるそれら、及び風味剤が、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加され得る。それらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。

【0077】

水の添加により水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び粒状物は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は２以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されたそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤もまた、存在することができる。

【0078】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョン形でも存在することができる。油相は、植物油、例えばオローブ油又は落花生油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤も含むことができる。

【0079】

シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に配合され得る。そのような製剤はまた、滑剤、保存剤、及び風味及び着色剤を含むことができる。経口溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組合して調製され得る。

【0080】

医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記に言及されるそれらの適切な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って配合され得る。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中、溶液としても存在できる。使用され得る許容できるビヒクル及び溶媒の中で、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。このためには、任意のブランドの固定油、例えば合成モノ−又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射用製剤に使用される。

【0081】

本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形でも投与され得る。それらの化合物は、薬物を、通常温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と共に混合することにより調整され得、そして従って、直腸において溶融し、薬物が放出される。適切な材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。さらに、化合物は、溶液又は軟膏により、眼内送達を介して投与され得る。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオン浸透バッチ及び同様のものにより達成され得る。局所使用のためには、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液、等が使用される。本明細書において使用される場合、局所適用とはまた、洗口剤及びうがい薬の使用を含むことを意味する。

【0082】

本発明の化合物は、医療装置中に堆積させるために処方され得、前期装置は、種々の従来のグラフト、ステント、例えばステントグラフト、カテーテル、バルーン、バスケット、又は身体内腔内に配備されるか、又は永久的に移植され得る他の装置のいずれかを含むことができる。特定の例として、介入技法により処理された身体の部位に本発明の化合物を送達することができる装置及び方法を有することが所望される。

【0083】

典型的な実施態様によれば、本発明の阻害剤は、医薬装置、例えばステント内に堆積され、そして身体の部分の治療のための治療部位に送達され得る。

【0084】

ステントは、治療剤（すなわち、薬物）のための送達ビヒクルとして使用されて来た。血管内ステントは、一般的に永久的に冠動脈又は末梢血管中に移植される。ステントの設計は、米国特許第４，７３３，６５５号 (Palmaz)、第 ４，８００，８８２号 (Gianturco)又は第４，８８６，０６２号 (Wiktor)のそれらを包含する。そのような設計は、金属及びポリマーステント、並びに自己拡張型及びバルーン拡張型ステントを含む。ステントはまた、例えば米国特許第５，１０２，４１７号 (Palmaz)及び国際特許出願番号国際公開第９１/１２７７９ 号(Medtronic, Inc.)及び国際公開第９０/１３３３２号 (Cedars-Sanai Medical Center)、米国特許第５，４１９，７６０ 号(Narciso, Jr.)及び米国特許第５，４２９，６３４号 (Narciso, Jr.)に開示されるように、血管系との接触の部位で薬物を送達するためにも使用され得る。ステントはまた、米国特許出願第５，８３３，６５１号（Donovanら）に開示されるように、遺伝子送達のための管腔の壁にウイルスを送達するためにも使用されて来た。

【0085】

用語「堆積された」（deposited）とは、阻害剤が当技術分野で公知の方法により、装置に被覆され、吸着され、配置されるか、又は他方では、組込まれる。例えば、阻害剤は、医薬装置を被覆するか又は及びポリマー材料内に埋め込まれ、そして放出され（「マトリックスタイプ」）、又はポリマー材料により囲まれ、そして放出され得る（「リザーバタイプ」）。後者の例によれば、阻害剤は、当技術分野で公知のポリマー材料を生成するための１又は２以上の技法を用いて、ポリマー材料内に封入されるか、又はポリマー材料に結合され得る。他の処方によれば、阻害剤は、取り外し可能な結合により、被覆を必要とせず、医薬装置の表面に結合され、そして時間の経過と共に放出し、活性機械又は化学的方法により除去されるか、又は移植部位で阻害剤を提供する永久的に固定化された形で存在することができる。

【0086】

１つの実施態様によれば、阻害剤は、医療装置、例えばステントのための生体適合性被膜の形成の間、ポリマー組成物に組込まれ得る。それらの成分から生成される被膜は、典型的には、均質であり、そして移植のために設計された多数の装置を被膜するために有用である。

【0087】

ポリマーは、所望する放出速度又は所望する程度のポリマー安定性に依存して、生体安定性又は生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、しかし生体吸収性ポリマーは、生体安定性ポリマーとは異なって、移植の後、何れかの有害な慢性局所応答を引起すことは長く存在しないであろうから、この実施態様のために好ましい。使用され得る生体吸収性ポリマーは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド − コ − グリコリド）(ＰＬＬＡ/ＰＧＡ)、ポリ（ヒドロキシブチレ−ト）、ポリ（ヒドロキシブチレ−ト − コ − バレレ−ト）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコ−ル酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）(ＰＬＡ) 、ポリ（Ｌ−ラクチド）(ＰＬＬＡ)、ポリ（グリコ−ル酸 − コ − トリメチレンカ−ボネ−ト） (ＰＧＡ/ＰＴＭＣ)、ポリエチレンオキシド(ＰＥＯ)、ポリジオキサノン(ＰＤＳ)、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレ−ト、ポリ（トリメチレンカ−ボネ−ト）、ポリ（イミノカ−ボネ−ト）、コポリ（エ−テル − エステル）(例えば、ＰＥＯ/ＰＬＡ)、ポリアルキレンオキサレ−ト、ポリホスファゼン及び生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロ−ス、澱粉、コラ−ゲン及びヒアルロン酸、エプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ−ル、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレ−ト、ヒドロゲルの架橋された又は両親媒性ブロックコポリマ−、及び当技術分野で公知の他の適切な生体吸収性ポリマー。また、比較的低い慢性組織応答性を有する生体安定性ポリマー、例えばポリウレタン、シリコーン及びポリエステルが使用され得、そして次のポリマーもまた、それらが溶解され、そして医療装置上で硬化されるか、又は重合され得る場合、使用され得る：ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン − アルファオレフィンコポリマ−; アクリル酸ポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、 例えばポリ塩化ビニル; ポリビニルピロリドン; ポリビニルエーテル、 例えばポリビニルメチルエーテル; ポリビニリデンハロゲン化物、 例えばポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン; ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン; ポリビニル芳香族化合物、 例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、 例えばポリ酢酸ビニル; ビニルモノマーとお互いとの及びオレフィンとのコポリマー、 例えばエチレン - メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル- スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、 及びエチレン- 酢酸ビニルコポリマー; ピランコポリマー; ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド −フェノール; ポリヒドロキシエチル −アスパルトアミド−フェノール; ポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換されたポリリジン; ポリアミド、 例えばナイロン６６及びポリカプロラクタム; アルキド樹脂、ポリカーボネート; ポリオキシメチレン;ポリイミド;ポリエーテル; エポキシ樹脂、ポリウレタン; レーヨン; レーヨン−トリアセテート; セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート; セルロースアセテートブチレート;セロファン; 硝酸セルロース;プロピオン酸セルロース; セルロースエーテル; 及びカルボキシメチルセルロース。

【0088】

ポリマー及び半透過性ポリマーマトリックスは、成形品、例えばバルブ、ステント、チューブ、補綴及び同様のものに成形され得る。

【0089】

１つの実施態様によれば、本発明の阻害剤は、ステント又はステント−グラフト装置として形成され得るポリマー又は半透過性ポリマーマトリックスに結合される。

【0090】

典型的には、ポリマーは、移植可能装置の表面に、回転塗布、浸漬又は噴霧により適用される。当技術分野で公知の追加の方法がまた、この目的のために使用され得る。噴霧方法は、従来の方法、及びインクジェットタイプのディスペンサーによるマイクロ堆積技法を包含する。さらに、ポリマーは、ポリマーを、装置の特定部分のみ上に配置するために、光パターニングを用いて移植可能装置上に堆積され得る。この装置の被膜は、装置被膜を介して種々の分析物の改善された拡散を可能にする装置の周りに均等層を提供する。

【0091】

本発明の好ましい実施態様によれば、阻害剤は、医療装置が配置される環境へのポリマー被膜からの放出のために処方される。好ましくは、阻害剤は、溶出を制御するポリマー担体又は相を包含するいくつかの良く知られている技法の少なくとも１つの技法を用いて、延長された時間枠（例えば、数ヶ月）にわたって制御された態様で放出される。それらの技法のいくつかは、以前に、米国特許出願第２００４０２４３２２５Ａ１号に記載されている。

【0092】

さらに、米国特許第６，７７０，７２９号に記載されるように、ポリマー組成物の試薬及び反応条件は、ポリマー被膜からの阻害剤の放出が制御されるよう操作され得る。例えば、１又は２以上のポリマー被膜の拡散係数は、ポリマー被膜からの阻害剤の放出性を制御するために調節され得る。このテーマの変形例によれば、１又は２以上のポリマー皮膜の拡散係数は、ポリマー組成物内の１又は２以上の成分にアクセスする（そして、例えば、それによりポリマー被膜からの阻害剤の放出を調節する）、医薬装置が配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーのある部分の分解又は加水分解を促進する分析物）の能力を調節するために制御され得る。本発明のさらなる別の実施態様は、それぞれ複数の拡散係数を有する、複数のポリマー被膜を有する装置を包含する。本発明のそのような実施態様によれば、ポリマー被膜からの阻害剤の放出は、複数のポリマー被膜により調節され得る。

【0093】

本発明のさらなる別の実施態様によれば、ポリマー被膜からの阻害剤の放出は、ポリマー組成物の１又は２以上の性質、例えば１又は２以上の内因性又は外因性化合物の存在、又は他方では、ポリマー組成物のｐＨを調節することにより制御される。例えば、特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応答して阻害剤を放出するよう企画され得る。他方では、特定のポリマー組成物は、過酸化水素の存在に応答して阻害剤を放出するよう企画され得る。

【0094】

ＩＩＩ．ＣＣＲ１により調節される疾患の処置方法
さらなる別の態様によれば、本発明は、治療的有効量の上記式Ｉの化合物を、ＣＣＲ１−介在性状態又は疾患を有する対象に投与することにより、そのような疾患又は状態を治療する方法を提供する。「対象」（subject）とは、動物、例えば哺乳類、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）を包含することが、本明細書においては、定義される。

【0095】

ＣＣＲ１は、免疫細胞機能の特定側面、又はより一般的には、哺乳類、例えばヒトにおける広範囲の細胞型上でのＣＣＲ１発現に関連する機能を妨げるか又は促進するための標的物を提供する。ＣＣＲ１を阻害する化合物は、治療目的のために単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、ＮＫ細胞、肥満細胞、樹状細胞、及び特定の免疫由来細胞（例えば、破骨細胞）機能を調節するために特に有用である。従って、本発明は、広範囲の種類の炎症及び免疫調節障害及び疾患の予防及び／又は治療において有用である化合物に向けられる（Saekiら、Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)を参照のこと）。

【0096】

例えば、ＣＣＲ１の１又は２以上の機能を阻害する本化合物が、免疫障害に関連する炎症又は細胞浸潤を阻害する（すなわち、減じるか又は妨げる）ために投与され得る。結果的に、１又は２以上の炎症工程、例えば白血球遊出又は湿潤、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症性メディエーター放出が阻害され得る。例えば、炎症部位（例えば、関節炎における罹患関節、又はＭＳにおけるＣＮＳ）への単球浸潤が、本発明の方法により阻害され得る。

【0097】

同様に、ＣＣＲ１の１又は２以上の機能を促進する本化合物が、炎症応答、例えば白血球遊出、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症性メディエーター放出を刺激する（誘発するか、又は増強する）ために投与され得、炎症工程の有益な刺激をもたらす。例えば、単球は細菌感染を攻撃するために補充され得る。

【0098】

炎症、免疫障害及び感染に関連する疾患及び状態は、本発明の方法を用いて治療され得る。好ましい実施態様によれば、疾患又は状態は、免疫細胞、例えば単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、ＮＫ細胞、肥満細胞、樹状細胞、又は特定の免疫由来細胞（例えば、破骨細胞）の作用が、炎症又は自己免疫応答を調節するために、阻害されるか又は促進されるものである。

【0099】

１つの実施態様群によれば、ヒト又は他の種の疾患又は状態、例えば、慢性疾患が、ＣＣＲ１機能のモジュレーターにより治療され得る。それらの疾患又は状態として次のものを挙げることができる：（1）アレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー及び食物アレルギー、（2）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、（3）膣炎、（4）乾癬及び皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹及びそう痒、（5）血管炎、（6）脊椎関節症、（7）強皮症、（8）喘息及び呼吸器アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患及び同様のもの、（9）自己免疫疾患、例えば線維筋痛症、強皮症、強直性脊椎炎、若年性ＲＡ、スティル病、多関節若年性ＲＡ、少関節型若年性ＲＡ、リウマチ性多発筋痛症、高安動脈炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、多関節関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、視神経炎、糸球体腎炎、及び同様のもの、（10）移植片拒絶、例えば同種移植片拒絶、及び急性及び慢性移植片−vs-宿主病、（11）線維症(例えば、肺線維症（すなわち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連する線維症、放射線によって引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎により引き起こされるそれを包含する）、一次および二次肝硬変）、（12）急性及び慢性肺炎症（慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、幼児期の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）、及び（13）所望しない炎症応答又は免疫障害が阻害されるべきである他の疾患、例えば心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、組織移植に起因するか又は再狭窄の間の血管炎症（血管形成術および/またはステント挿入に続く再狭窄を包含するが、但しそれだけには限定されない）、他の急性及び慢性炎症状態、例えば筋炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシスアレルギー性結膜炎、耳炎、副鼻腔炎、関節鏡検査に起因する滑膜炎症、高尿酸血症、外傷、虚血再灌流障害、鼻ポリープ、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群、肉芽腫性疾患、レプチン産生に関連する状態、ベーチェット症候群、及び痛風及び創傷治癒用途、(14) 免疫介在性食物アレルギー、例えばセリアック病、(15) 破骨細胞調節不全の疾患、例えば骨粗しょう症、及び癌に関連溶骨性骨疾患、例えば多発性骨髄腫。

【0100】

別の実施態様群によれば、疾患又は状態は、ＣＣＲ１機能のモジュレーターにより治療され得る。ＣＣＲ１機能のモジュレーターにより治療されるべき疾患の例としては、癌（原発性および転移性の両方）（例えば、多発性骨髄腫；Hata, H., Leukemia & Lymphoma, 2005, 46(7); 967-972）、心血管疾患、血管新生又は新血管形成が役割を演じる疾患（腫瘍性疾患、網膜症及び黄斑変性）、感染性疾患（ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染及び細菌感染）及び免疫抑制疾患、例えば器官移植状態及び皮膚移植状態を挙げることができる。用語「器官移植状態」（organ transplant conditions）とは、骨髄移植状態及び固形臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓又はそれらの組合せ）移植状態を含むことを意味する。

【0101】

本発明の医薬組成物はまた、炎症部位でメタロプロテアーゼ及びサイトカインの生成（結果的に、減少性細胞浸潤の結果として）を、直接的に又は間接的に阻害し、従ってそれらのサイトカインに連結される疾患又は状態のための利益をもたらす。

【0102】

従って、本発明の化合物は、広範囲の種類の炎症及び免疫調節障害及び疾患の予防及び治療に有用である。

【0103】

治療される疾患及び対象の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入噴霧、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与され得、そして各投与経路のために適切な従来の非毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な投与単位製剤として、単独で又は一緒に配合され得る。

【0104】

当業者は、ＣＣＲ１活性を調節する剤が、他の治療剤及び／又は化学療法剤又は放射線と共に、治療レジメンにおいて組合され得ることを理解しているであろう。ある場合、化学療法剤又は放射線の量は、本発明の組成物と組合しないで提供される場合、治療量以下の量である。当業者は、「組合せ」（combinations）が治療における組合せを包含することができる（すなわち、複数の薬物が、混合物として投与され得るか、又は少なくとも同時に、又は異なった時間で対象に投与され得るが、しかし両者とも同時に対象の血流中に存在する）ことを理解しているであろう。さらに、本発明の組成物は、第ニ治療レジメンの前又はそれに続いて、例えば一定用量の化学療法剤又は照射の前又はそれに続いて、投与され得る。

【0105】

ケモカイン受容体調節を要する状態の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日であり、これは単一又は複数用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５又は０．５〜５．９ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調節のためには、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、1５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、 ６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び １０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形で提供される。化合物は、１日当たり１〜４度、好ましくは１日当たり１又は２度のレジメンに基づいて投与され得る。

【0106】

しかしながら、何れかの特定患者のための特定用量レベル及び投与の頻度は変えることができ、そして種々の要因、例えば使用される特定化合物の活性、化合物の作用の代謝安定性及び長さ、対象の年齢、体重、遺伝的特性、一般的健康、性別及び食生活、投与のモード及び時間、排泄速度、薬物組合せ、及び治療を受ける対象のための特定状態の重症度に依存するであろうことは、理解されるであろう。

【0107】

炎症、免疫障害、感染及び癌に関連する疾患及び状態は、本発明の化合物、組成物及び方法により治療されるか又は予防され得る。

【0108】

本発明の化合物及び組成物は、目的の状態又は疾患、例えば炎症性又は自己免疫障害、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息を包含する、状態及び疾患、及び上記のそれらの病状を予防し、そして治療するための関連する有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。

【0109】

例えば、炎症又は自己免疫性、又は例えば関節炎関連の骨損失の治療又は予防においては、本発明の化合物及び組成物は、抗炎症又は鎮痛剤、例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポオキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキしゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害、ＭＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤、又は酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤と併合して、又はアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、及び同様のもののような化合物と併合して使用され得る。同様に、本発明の化合物及び組成物は、上記に列挙される鎮痛剤；増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；充血除去剤、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ジュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又は左旋性デスオキシエフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタベンタイン又はデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮痛又は非鎮痛抗ヒスタミンと共に投与され得る。

【0110】

同様に、本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物及び組成物が有用である、疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善に使用される他の薬物と組合して使用され得る。そのような他の薬物は、通常使用される経路により及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は２以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物の他に、１又は２以上の他の活性成分又は医薬剤をまた含むそれらを包含する。別々に、又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物又は組成物と組合され得る他の治療剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：（a）VLA4アンタゴニスト；（b）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロール; （c）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンA、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリムス（FK506、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））、Tofacitinib (Xeljanz（登録商標）)及び他のFK506型免疫抑制剤、及びミコフェノレート、例えば、ミコフェノレートモフェチル（CellCept（登録商標））; （ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニル、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンのピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、及び同様のもの；（e）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ザフィルルカスト及びSKB−106、203）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、BAY1005）; （f）非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナック（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）、及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニル）; （g）シクロオキシゲナーゼ-2（COX2）阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex（登録商標）)及びロフェコキシブ(Vioxx（登録商標）); (h) ホスホジエステラーゼタイプIVの阻害剤(PDE IV); (i)金化合物、例えばオーラノフィン及びチオグルコース、(j)エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、 (k) 抗体療法、例えば、オルソクローン（OKT3）、ダクリズマブ(Zenapax（登録商標）)、バシリキシマブ(Simulect（登録商標）)、及びインフリキシマブ(Remicade（登録商標）)、アダリムマブ（Humira（登録商標））、ゴリムマブ（Simponi（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標））、(l)ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ₃ＣＲ１及びＣＸＣＲ６; (m)潤滑剤又は皮膚軟化薬、例えばワセリン及びラノリン、(n) 角質溶解剤（例えば、タザロテン）、（o）ビタミンD3誘導体、例えばカルシポトリエン又はカルシポトリオール(Dovonex（登録商標）), (p) PUVA, (q) アントラリン(Drithrocreme（登録商標）), (r) エトレチナート(Tegison（登録商標）)及びイソトレチノイン、及び(s) 多発性硬化症の治療薬、例えばインターフェロン β−1β (Betaseron（登録商標）), インターフェロン(β-1α (Avonex（登録商標）), アザチオプリン (Imurek（登録商標）, Imuran（登録商標）), 酢酸グラチラマー(Capoxone（登録商標）), グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）、及びシクロホスファミド、(t) DMARDS、例えばメトトレキサート及びレフルノミド、(u) 他の化合物、例えば5−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ; ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン; 代謝拮抗剤，例えばアザチオプリン、6−メルカプトプリン及びメトトレキサート; DNA合成阻害剤、例えばヒドロキシウレアオヨビ微小管破壊剤、例えばコルヒチン、及びプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））。本発明の化合物：第ニ活性成分の重量比は、変動し、そして各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物が第ニ抗癌剤と組合される場合、本発明の化合物：第ニの剤の重量比は一般的に、約１０００：１約１：１０００、好ましくは約２００：１−約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組合せはまた、一般的に、前述の範囲内であるが、しかし各場合、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。

【実施例】

【0111】

次の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。

【0112】

下記で使用される試薬及び溶媒は、市販の供給源、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)から得られる。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光計上で記録された。有意なピークがＴＭＳを基準に表され、そして順番に表化した：多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、多重度）及びプロトン数。質量分析結果が、電荷に対する質量の比として、続いて各イオンの相対的存在量（括弧内）として記録される。表においては、単一ｍ／ｅ値が、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、示される場合、Ｍ−Ｈ）イオンについて報告される。同位体パターンは、すべての場合、予測される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分光分析が、サンプル送達のためのAgilent Zorbax SB-C18、2.1X50 mm、5μカラムを備えたＨＰ１１００ＨＰＬＣを用いて、Hewlett−Packard MSDエレクトロスプレー質量分析計上で行われた。通常、分析物が０．１ｍｇ／ｍｌでメタノールに溶解され、そしてその１μlが、質量分析計中に送達溶媒と共に注入され、１００−１５００ダルトンで走査された。すべての化合物は、送達溶媒として、１％蟻酸を含むアセトニトリル／水を用いて、陽性ＥＳＩモードで分析された。下記に提供される化合物はまた、送達溶媒として、アセトニトリル／水中、２ｍＭのＮＨ₄ＯＡｃを用いて、負のＥＳＩモードで分析され得た。

【0113】

次の略語が、実施例において、及び本発明の記載を通して使用される：ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー; ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド; ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸; ＴＨＦ、テトラヒドロフラン; ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル; ＢＯＣ₂Ｏ、ジ-tert-ブチルジカーボネート又はＢＯＣ無水物; ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー; ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン; ＨＢＴＵ、 O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N、N’、N’− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート; ｄｐｐｆ、 1、1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン; Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０); ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン; ＤＭＰ、フタル酸ジメチル; Ｍｅ、メチル; Ｅｔ、エチル; ＤＣＭ、ジクロロメタン。

【0114】

本発明の範囲内の化合物は、当業者に知られている種々の反応を用いて、下記のようにして合成され得る。当業者はまた、別な方法が本発明の標的化合物を合成するために使用され得、そしてこの文書の本文内に記載されるアプローチは完全ではないが、しかし目的の化合物への広く適用でき、且つ実際の経路を提供することも理解しているであろう。

【0115】

この特許に記載される特定の分子は、異なった鏡像異性体及びジアステレオマー形で存在することができ、そしてそれらの化合物のすべてのそのような変異体が請求項に記載される。

【0116】

このテキストにおいてキー化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データにより、及びそれらに関連する構造的表現により記載される分子を導く。

【0117】

当業者は、有機化学の標準の作業手順の間、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認識するであろう。親化合物の塩は時々、それらが、本特許内に記載される実験手順の間、必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合、生成される。

【0118】

実施例１：１−［１−（４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾール−４−イル]−３−[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−トリアゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【0119】

【化13】

【0120】

ａ）ニトロニウムテトラフルオロボレート（１１０ｍｇ、０．８４ｍＭ）を、無水アセトニトリル（５．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ、０．７０ｍＭ）の溶液に室温で、窒素下で添加した。１２時間の攪拌の後、混合物を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物（５３ｍｇ、０．２４ｍＭ、３４％）を、無色の油状物として得た。

【0121】

ｂ）メタノール（５ｍｌ）中、工程ａからの１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ニトロピラゾール（５０ｍｇ、０．２３ｍＭ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、２０ｗｔ％）を含む重壁ガラスフラスコを、Ｐａａ装置上に固定し、そして４５ｐｓｉで、Ｈ₂下で攪拌した。１時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、生成物（２４０ｍｇ、１．２ｍＭ、９９％）を、オレンジ色の油状物として得た。その粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0122】

ｃ）トリメチルアルミニウム（０．２５ｍｌ、トルエン中、２Ｍ、０．５０ｍＭ）を、窒素下で、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中、工程ｂからの１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−アミン（４７ｍｇ、０．２５ｍＭ）及び３−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１、２、４−トリアゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オン（５８ｍｇ、０．２５ｍＭ）の溶液に添加した。その混合物を２０分間、室温で攪拌し、その後、反応を、１〜２滴の１ＮのＨＣｌの添加により、注意して停止した。泡立ちが収まった後、濃混合物を、追加の１ＮのＨＣｌにより希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機抽出物を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0123】

ｄ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中、工程ｃからの粗アルコール中間体（０．２５ｍＭを想定した）及びトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１、０ｍＭ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０４０ｍｌ、０．５０ｍＭ）を、ゆっくり添加した。その反応混合物を、室温で１５分、攪拌し、その後、それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂により希釈し、そして水により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗黄色の油状物を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0124】

ｅ）テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、工程ｄからの粗メシレート中間体（０．２５ｍＭを想定した）に、室温で水素化ナトリウム（４０ｍｇ、鉱油中、６０％、１．０ｍＭ）を、一度に添加した。３０分間の攪拌の後、反応を、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌの添加により停止し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（３５ｍｇ、０．０８６ｍＭ、３工程にわたって３４％）を、白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.65 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2 H), 5.11 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1 H), 4.07 (ddd, J = 9.8, 8.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.92 (ddd, J = 9.8, 7.8, 5.8 Hz, 1 H), 2.80-2.88 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H); MS:(ES) m/z C₁₈H₁₆F₄N₆O [M + H]⁺ について計算された(ES) m/z 409.1、実測値409.1。

【0125】

実施例２：３−[4−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(4−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化14】

【0126】

ａ）トリメチルアルミニウム（０．１６ｍｌ、トルエン中、２Ｍ、０．３２ｍＭ）を、室温で、窒素下で、１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−アミン（４０ｍｇ、０．２１ｍＭ）及び３−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１、２、４−トリアゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オン（５８ｍｇ、０．２５ｍＭ）の溶液に添加した。その混合物を３０分間、攪拌し、その後、反応を、数滴の１ＮのＨＣｌの添加により、注意して停止した。泡立ちが収まった後、濃混合物を、追加の１ＮのＨＣｌにより希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機抽出物を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0127】

b）ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中、工程ａからの粗アルコール中間体（０．２１ｍＭ）及びトリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．６３ｍＭ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０２５ｍｌ、０．３２ｍＭ）を、ゆっくり添加した。その反応混合物を、室温で１５分、攪拌し、その後、それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂により希釈し、そして水により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0128】

ｃ）テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、工程ｂからの粗メシレート中間体（０．２１ｍＭ）に、室温で水素化ナトリウム（４０ｍｇ、鉱油中、６０％、１．０ｍＭ）を、一度に添加した。３０分間の攪拌の後、反応を、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌの添加により停止し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（２０ｍｇ、０．０４５ｍＭ、３工程にわたって２２％）を、白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.66 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1 H), 4.05 (ddd, J = 9.6, 8.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.90 (ddd, J = 9.6, 8.0, 5.5 Hz, 1 H), 2.85 (dddd, J = 13.6, 8.0, 5.6, 5.6 Hz, 1 H), 2.75 (dddd, J = 13.6, 8.0, 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H); C₁₉H₁₆ClF₄N₅O [M + H]⁺について計算されたMS: (ES) m/z 442.1、実測値442。

【0129】

実施例３：１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化15】

【0130】

ａ）トリメチルアルミニウム（０．２６ｍｌ、トルエン中、２Ｍ、０．５２ｍＭ）を、室温で、窒素下で、１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍＭ）及びα−ブロモ−γ−ブチロラクトン（８５ｍｇ、０．５２ｍＭ）の溶液に添加した。その混合物を１時間、攪拌し、その後、反応を、数滴の１ＮのＨＣｌの添加により、注意して停止した。泡立ちが収まった後、濃混合物を、追加の１ＮのＨＣｌにより希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機抽出物を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0131】

ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中、工程aからの粗アルコール中間体（０．２６ｍＭ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７８ｍＭ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０３０ｍｌ、０．３９ｍＭ）を、ゆっくり添加した。その反応混合物を、室温で１５分、攪拌し、その後、それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂により希釈し、そして水により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0132】

c）テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、工程ｂからの粗メシレート中間体（０．６１ｍＭ）に、室温で水素化ナトリウム（４０ｍｇ、鉱油中、６０％、１．０ｍＭ）を、一度に添加した。３０分間の攪拌の後、反応を、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌの添加により停止し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。その粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0133】

ｄ）ＤＭＦ（２ｍｌ）中、工程ｃからの粗臭化物中間体（０．２６ｍＭと想定された）、２−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール（４０ｍｇ、０．２６ｍＭ）及び炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍＭ）の混合物を、６５℃で１２時間、攪拌した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）により希釈し、そして水により洗浄した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１×１０ｍｌ）により戻し抽出した。有機層を組合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）による粗材料の精製により、標記化合物のトリフルオロアセテート塩（２８ｍｇ、０．００５４ｍＭ、４工程にわたって２１％）を、白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.69 (s, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.30-7.28 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 5.07 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.98 (ddd, J = 10.0, 10.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (ddd, J = 10.8, 9.2, 2.0 Hz, 1 H), 2.94-2.88 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H); C₁₉H₁₇F₄N₅O [M + H]⁺について計算されたMS: (ES) m/z 408.1、実測値408.1。

【0134】

実施例４：１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピペリジン−２−オンの合成

【化16】

【0135】

標記化合物を、実施例３に記載のような方法を用いて調製したが、但し、工程３ａでのα−ブロモ−γ−ブチロラクトンを、３ｌ−ブロモテトラヒドロピラン−２−オンにより置換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.66 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.89 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.88 (J = 12.4, 10.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.80-3.73 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H). 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.40-2.23 (m, 3 H), 2.15 (s, 3 H); C₂₀H₁₉F₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 422.2、実測値422.1。

【0136】

実施例５：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化17】

【0137】

ａ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中、４−フルオロフェニルボロン酸（５．０２ｇ、３５．４ｍＭ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１７．７ｍＭ）、酢酸銅（３．５０ｇ、１９．５ｍＭ）及びピリジン（７．００ｍｌ、８８．５ｍＭ）の溶液を、室温で、空気下で１２時間、攪拌した。次に、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₃、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物を白色固形物として得た。

【0138】

ｂ）エタノール（５０ｍｌ）及びＥｔＯAc（１０ｍｌ）中、工程ａからの１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロ−ピラゾール（１７．７ｍＭと想定された）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）を含む重壁ガラスフラスコを、Ｐａａ装置上に固定し、そして４０ｐｓｉで、Ｈ₂下で攪拌した。１時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、生成物（４．０ｇ、２２．６ｍＭ、２工程にわたって６３％）を、赤色の固形物として得た。その粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0139】

ｃ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中、２−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−４−ヒドロキシ−ブタン酸（０．７７ｇ、２．７ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｌ、１１ｍＭ）の溶液に、塩化トリメチルシリル（０．８５ｍｌ、６，８ｍＭ）を室温で添加した。その混合物を、５分間、攪拌し、その後、塩化メタンスルホニル（０．５２ｍｌ、６，８ｍＭ）を添加した。さらに１０分間の攪拌の後、炭酸水素ナトリウム（０．４５ｇ、５．４ｍＭ）及び工程ａからの１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−アミン（０．３２ｇ、１．８ｍＭ）を、それぞれ、固形物として添加した。混合物を室温で１２時間、攪拌した。反応を、１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）の添加により停止し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１×５０ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗材料の精製により、オレンジ色の油状物として生成物（１４０ｍｇ、０．３１ｍＭ、１８％）を得た。

【0140】

ｄ）ジエチルアゾジカルボキシレート（７５μｌ、０．４７ｍＭ）を、窒素下で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、トリフェニルホスフィン（１２４ｍｇ、０．４７ｍＭ）の溶液にゆっくり添加した。黄色の溶液を室温で２０分間、攪拌し、その後、工程ｃからのアルコール中間体（１４０ｍｇ、０．３０ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）の溶液として添加した。室温での一晩の攪拌の後、反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ₃の添加により停止し、そしてその混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及び逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（１０ｍｇ、０．０２３ｍＭ）を、白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.46 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2 H), 5.12 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1 H), 4.12 (ddd, J = 9.2, 9.2, 3.9 Hz, 1 H), 3.97-3.86 (m, 1 H), 3.10 (dddd, J = 14.0, 8.8, 6.8, 0.4 Hz, 1 H), 2.77 (dddd, J = 13.2, 9.6, 7.6, 3.6 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H); C₁₈H₁₄ClF₄N₅O [M + H]⁺について計算されたMS: (ES) m/z 428.1、実測値428.1。

【0141】

実施例６：１−[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化18】

【0142】

ａ）トリメチルアルミニウム（１．４ｍｌ、トルエン中、２Ｍ、２．８ｍＭ）を、室温で、窒素下で、１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−アミン（０．２４ｇ、１．４ｍＭ）及び３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オン（０．３２ｇ、１．４ｍＭ）の溶液に添加した。その混合物を３０分間、攪拌し、その後、反応を、数滴の１ＮのＨＣｌの添加により、注意して停止した。泡立ちが収まった後、濃混合物を、追加の１ＮのＨＣｌにより希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機抽出物を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0143】

b）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中、工程ａからの粗アルコール中間体（８９ｍｇ、０．２１ｍＭ）及びトリエチルアミン（９０μｌ、０．６５ｍＭ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２５μｌ、０．３１ｍＭ）を、ゆっくり添加した。その反応混合物を、室温で１時間、攪拌し、その後、それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂により希釈し、そして水により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0144】

c）テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、工程ｂからの粗メシレート中間体（０．２１ｍＭ）に、室温で水素化ナトリウム（３０ｍｇ、鉱油中、６０％、０．６５ｍＭ）を、一度に添加した。３０分間の攪拌の後、反応を、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌの添加により停止し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（２４ｍｇ、０．０４７ｍＭ、２工程にわたって２０％）を、白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.53 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 2 H), 5.07 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 1 H), 4.05-3.91 (m, 1 H), 2.97 (dddd, J = 13.6, 8.4, 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.42 (dddd, J = 13.6, 9.6, 3.6, 3.6 Hz, 1 H); C₁₈H₁₅ClF₄N₅O [M + H]⁺について計算されたMS: (ES) m/z 394.1、実測値394.1。

【0145】

実施例７：１−[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−３−[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化19】

【0146】

標記化合物を、実施例６に記載されるような方法を用いて調製し、但し工程６ａにおける３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オンを、３−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オンにより置換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.46 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 5.11 9 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.13 (ddd, J = 9.2, 9.2, 4.0 Hz, 1 H), 3.90 (ddd, J = 9.6, 8.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.10 (dddd, J = 13.2, 8.8, 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.78 (dddd, J = 13.2, 9.2, 8.0, 3.6 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H); C₁₉H₁₅F₄N₅O [M + H]⁺について計算されたMS: (ES) m/z 394.1、 実測値394。

【0147】

実施例８：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]ピペリジン−２−オンの合成

【化20】

【0148】

標記化合物を、実施例６に記載されるような方法を用いて調製し、但し工程６ａにおける３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オンを、３−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オンにより置換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.40 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 4.92 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 1 H), 3.98-3.85 (m, 2 H), 2.88-2.72 (m, 1 H), 2.46-2.35 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.23-2.10 (m, 2 H); C₁₉H₁₆ClF₄N₅O [M + H]⁺について計算されたMS: (ES) m/z 442.1、実測値442.1。

【0149】

実施例９：１−[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピペリジン−２−オンの合成

【化21】

【0150】

標記化合物を、実施例６に記載されるような方法を用いて調製し、但し工程６ａにおける３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オンを、３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オンにより置換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.54 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 4.87 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 1 H), 4.00-3.88 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.56-2.50 (m, 1 H), 2.46-2.37 (m, 1 H), 2.37-2.20 (m, 2 H); C₁₉H₁₇F₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 408.1、実測値408.1。

【0151】

実施例１０：１−[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−３−[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]ピペリジン−２−オンの合成

【化22】

【0152】

標記化合物を、実施例６に記載されるような方法を用いて調製し、但し工程６ａにおける３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オンを、３−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オンにより置換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.55 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.61 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.0 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 4.93 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1 H), 3.99-3.84 (m, 2 H), 2.81 (dddd, J = 13.6, 11.6, 10.4, 2.8 Hz, 1 H), 2.46-2.35 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.17 (dddd, J = 13.6, 10.4, 6.8, 2.8 Hz, 1 H); C₁₉H₁₇F₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 408.1、実測値408.1。

【0153】

実施例１１：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[５−エチル−１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化23】

【0154】

ａ）２−ブタノン（１．１０ｇ、１５．３ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．２０ｇ、１８．３ｍＭ）の混合物を、１１０℃で１日間、加熱した。冷却の後、粗反応混合物を次の工程に直接、使用した。

【0155】

ｂ）テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、５−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．５０ｇ、１５．３ｍＭ）及び工程ａからの１−（ジメチルアミノ）ペント−１−エン−３−オン（１５．３ｍＭと想定される）の溶液を、８５℃で１日間、加熱した。室温への冷却の後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）により希釈し、そして水により洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗材料の精製により、生成物（１．１ｇ、５．８ｍＭ、３７％）を、赤色の油状物として得た。

【0156】

ｃ）ニトロニウムテトラフルオロボレート（５００ｍｇ、２．３ｍＭ）を、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中、工程ｂからの５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール（４２０ｍｇ、３．２ｍＭ）の溶液に室温で、窒素下で添加した。１２時間の攪拌の後、混合物を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物（５３ｍｇ、０．０２３ｍＭ、９％）を、黄色の油状物として得た。

【0157】

ｄ）メタノール（１ｍｌ）及びＥｔＯAc(２ｍｌ)中、工程ｃからの生成物（５３ｍｇ、０．０２３ｍＭ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ、２０ｗｔ％）を含む重壁ガラスフラスコを、Ｐａａ装置上に固定し、そして４５ｐｓｉで、Ｈ₂下で攪拌した。１．５時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、生成物（４５ｍｇ、０，０２３ｍＭ、９９％）を、黄色の固形物として得た。その粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0158】

e）トリメチルアルミニウム（０．２ｍｌ、トルエン中、２Ｍ、０．３９ｍＭ）を、室温で、窒素下で、１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中、工程ｄからの５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−アミン（４５ｍｇ、０．２０２３ｍＭ）及び３−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オン（７６ｍｇ、０．２８ｍＭ）の溶液に添加した。その混合物を３０分間、室温で攪拌し、その後、反応を、１〜２滴の１ＮのＨＣｌの添加により、注意して停止した。泡立ちが収まった後、濃混合物を、追加の１ＮのＨＣｌにより希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機抽出物を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0159】

f）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中、工程eからの粗アルコール中間体（０．２３ｍＭを想定した）及びトリエチルアミン（１１０μｌ、０．７８ｍＭ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２５μｌ、０．３１ｍＭ）を、ゆっくり添加した。その反応混合物を、室温で１時間、攪拌し、その後、それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂により希釈し、そして水により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗黄色の油状物を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0160】

g）テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中、工程ｆからの粗メシレート中間体（０．２３ｍＭを想定した）に、室温で水素化ナトリウム（３０ｍｇ、鉱油中、６０％、０．６５ｍＭ）を、一度に添加した。３０分間の攪拌の後、反応を、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌの添加により停止し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（５１ｍｇ、０．１１ｍＭ、３工程にわたって４８％）を、白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.60 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.04 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1 H), 4.06 (ddd, J = 9.8, 8.4, 5.4 Hz, 1 H), 3.87 (ddd, J = 9.7, 8.2, 5.3 Hz, 1 H), 2.86 (dddd, J = 14.0, 84, 8.4, 6.0 Hz, 1 H), 2.74 (dddd, J = 14.4, 9.2, 8.8, 5.6 Hz, 1 H), 2.65 (dddd, J = 15.2, 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 2 H), 2.43 (s, 3 H). 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); C₂₀H₁₈ClF₄N₅O [M + H]⁺について計算されたMS: (ES) m/z 456.1、実測値456.1

【0161】

実施例１２：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピル−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化24】

【0162】

標記化合物を、実施例２に記載されるような方法を用いて調製し、但し工程２ａにおける１−（４−（フルオロフェニル）−５−メチル−ピラゾール−４−アミンを、１−（４−（フルオロフェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−アミンにより置換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.55 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 2 H), 5.04 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1 H), 4.04 (ddd, J = 10.0, 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.82 (ddd, J = 10.0, 8.4, 5.6 Hz, 1 H), 3.01-2.92 (m, 1 H), 2.92-2.84 (m, 1 H), 2.80-2.69 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.21 (d, J = 6.8, 3 H), 1.11 (d, J = 6.8, 3 H); C₂₁H₂₀ClF₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 470.1、実測値470.1。

【0163】

実施例１３：１−[５−tert−ブチル−１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化25】

【0164】

a）ピバロイル酢酸メチルエステル（５．８０ｇ、３６．７ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．２４ｇ、４４．０ｍＭ）の混合物を、１１０℃で１日間、加熱した。冷却の後、反応混合物を真空下で濃縮し、揮発物を除去し、そしてその粗材料を次の工程に直接、使用した。

【0165】

ｂ）テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（５．９７ｇ、３６．７ｍＭ）及び工程ａからのメチル−２−（ジメチルアミノメチレン）−４,４−ジメチル−３−オキソペンタノエート（３６．７ｍＭと想定される）の溶液を、８５℃で１日間、加熱した。室温への冷却の後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）により希釈し、そして水により洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗材料の精製により、生成物（５．０ｇ、１８．１ｍＭ、２工程にわたって５０％）を、赤色の油状物として得た。

【0166】

ｃ）ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中、工程ｂからのメチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボキシレート（５，００ｇ、１８．１ｍＭ）及び水酸化リチウム一水和物（２．７７ｇ、６６．０ｍＭ）の二相溶液を、攪拌下で、８０℃で１．５時間、加熱した。冷却の後、その混合物を、１ＮのＨＣｌにより希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１×１００ｍｌ）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。褐色の粗固形物を、さらに精製しないで使用した。

【0167】

ｄ）塩化チオニル（２．０ｍｌ）中、工程ｃからの５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸（０．６７ｇ、２．６ｍＭ）の溶液を、攪拌下で２０分間、加熱還流した。その反応混合物を、室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。粗材料をトルエン（２×１０ｍｌ）により共沸し、そして高い真空下に数時間、置き、その後、それを次の工程に使用した。

【0168】

ｅ）アセトン（１５ｍｌ）中、工程ｄからの５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニルクロライド（２．６ｍＭと想定される）の溶液に、水（２ｍｌ）中、アジ化ナトリウム（０．５０ｇ、７．７ｍＭ）の溶液を急速に添加した。その混合物を、周囲温度で５分間、厳密に攪拌し、それにより沈殿が出現した。混合物の濾過により、生成物（０．４９ｇ、１．７ｍＭ）を、灰色の固形物として得た。

【0169】

ｆ）トルエン（０．５ｍｌ）中、工程ｅからのアジ化アシル中間体（８６ｍｇ、０．０３０ｍＭ）の溶液を、１１０℃で１０分間、加熱し、その後、１ＮのＨＣｌ（０．７ｍｌ）を添加し、そしてその二相混合物を１１０℃で一晩、加熱した。冷却の後、その混合物を、クロロホルム（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）による粗材料の精製により、生成物（４０ｍｇ、０．０１７ｍＭ、５７％）を、褐色の半固形物として得た。

【0170】

ｇ）工程ｆからの材料を、実施例２に類似する方法に使用し、但し工程２ａにおける１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−アミンを、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−アミンにより置換し、標記化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.54 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.09-5.00 (m, 1 H), 4.08-3.99 (m, 1 H), 3.83 (dq, J = 8.0, 8.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.04-2.87 (m, 1 H), 2.80-2.67 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H); C₂₂H₂₂ClF₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 484.1、実測値484.1。

【0171】

実施例１４：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−[(E)−１−メチルプロプ−１−エニル]ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化26】

【0172】

出発材料３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンを、実施例２に類似する方法から調製し、但し工程２ａにおける１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−アミンを、１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−ピラゾール−４−アミンにより置換した。ジオキサン（５ｍｌ）中、３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．１６ｍＭ）、カリウム（２Ｚ）−２−ブテン−２−イルトリフルオロボレート（３２ｍｇ、０．２０ｍＭ）、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（６．０ｍｇ、０．００８０ｍＭ）及び水性２Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍｌ、０．４９ｍＭ）を含む溶液を、８０℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を水により希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗材料の精製により、標記化合物（３３ｍｇ、０．０７０ｍＭ）を、オフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.69 (s, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 5.73 (dddd, J = 8.4, 6.8, 6.8, 1.6 Hz, 1 H), 5.02 (dd, , J = 9.2, 6.9 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, , J = 9.6, 8.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.76 (ddd, , J = 9.6, 7.9, 6.2 Hz, 1 H), 2.92 (dddd, , J = 13.6, 13.6, 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 2.67 (dddd, , J = 13.6, 9.2, 8.0, 4.4 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.69 (dd, , J = 6.8, 1.2 Hz, 3 H), 1.60 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 3 H); C₂₂H₂₀ClF₄N₅O [M + H]⁺について計算されたMS: (ES) m/z 482.1、実測値482.1。

【0173】

実施例１５：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[５−シクロプロピル−１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化27】

【0174】

ａ）トルエン（１．５ｍｌ）及び水（１００μｌ）中、３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン（３４ｍｇ、０．０６１ｍＭ）、シクロプロピルボロン酸（７ｍｇ、０．０８ｍＭ）、酢酸パラジウム（１．０ｍｇ、０．００３ｍＭ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０ｍｇ、０．００６ｍＭ）及びリン酸カリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍＭ）を含む溶液を、１００℃に１日間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を水により希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−水、溶理剤として０．１％ＴＦＡを含む）により精製し、標記化合物（１．０ｍｇ、０．００２ｍＭ、３％）を、無色の残渣として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.61 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J = 9.6, 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.91 (ddd, J = 9.6, 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 2.98 (dddd, J = 12.0, 9.6, 8.4, 6.4, 6.0 Hz, 1 H), 2.74 (dddd, J = 13.2, 9.2, 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.77 (dddd, J = 8.4, 8.4, 5.6, 5.6 Hz, 1 H), 0.78-0.64 (m, 2 H), 0.43-0.30 (m, 2 H); C₂₁H₁₈ClF₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 468.1、実測値468.1。

【0175】

実施例１６：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−Sec−ブチル−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化28】

【0176】

ａ）メタノール（５ｍｌ）中、実施例１４からの生成物（２７ｍｇ、０．０５６ｍＭ）、酸化白金（２５ｍｇ、０．１１ｍＭ）及び濃塩酸（３滴）を含む重壁ガラスフラスコを、Ｐａｒｒ装置上に固定し、そして４５ｐｓｉで、Ｈ₂下で攪拌した。２時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗材料の精製により、標記化合物（６ｍｇ、０．０１２ｍＭ、２２％）を、ジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.53 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.8, 8.2 Hz, 2 H), 5.02 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.02 (dddd, J = 10.0, 9.2, 6.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.79 (dddd, J = 10.0, 8.8, 5.6 Hz, 1 H), 2.93-2.92 (m, 1 H), 2.79-2.60 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.56-1.42 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); C₂₂H₂₂ClF₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 484.1、実測値484.1。

【0177】

実施例１７：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−プロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化29】

【0178】

ａ）メチルブチリルアセテート（５．００ｇ、３４．７ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．００ｇ、４１．６ｍＭ）の混合物を、１１０℃で１日間、加熱した。冷却の後、反応混合物を真空下で濃縮し、揮発物を除去し、そしてその粗材料を次の工程に直接、使用した。

【0179】

ｂ）テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（５．６４ｇ、３４．７ｍＭ）及び工程ａからのメチル−２−（ジメチルアミノメチレン）−４,４−ジメチル−３−オキソ−ヘキサノエート（３４．７ｍＭと想定される）の溶液を、８５℃で１日間、加熱した。室温への冷却の後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）により希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（１×５０ｍｌ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ₃（１×５０ｍｌ）により洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を次の工程に直接、使用した。

【0180】

ｃ）ジオキサン（４０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中、工程ｂからのメチル１−（４−フルオロフェニル）−５−プロピルピラゾール−４−カルボキシレート（３４．７ｍＭと想定された）及び水酸化リチウム一水和物（７．３ｇ、１７３ｍＭ）の二相溶液を、攪拌下で、８０℃で３時間、加熱した。冷却の後、その混合物を、１ＮのＨＣｌにより希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×４０ｍｌ）及びＥｔＯAc（２×４０ｍｌ）により抽出した。組み合された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗材料の精製により、生成物（６．６５ｇ、２６．５ｍＭ、７６％）を、赤色の油状物として得た。

【0181】

ｄ）ジオキサン（８ｍｌ）中、工程ｃからの１−（４−フルオロフェニル）−５−プロピルピラゾール−４−カルボン酸（０．７６ｇ、３．１ｍＭ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４７ｍＭ、３．４ｍＭ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．６５ｍｌ、３．１ｍＭ）を添加した。混合物を室温で２時間、攪拌し、その後、それを９０℃に加熱し、そして３０分間、攪拌した。反応を室温に冷却し、そしてベンジルアルコール（０．６３ｍｌ、６．１ｍＭ）を添加した。その混合物を９０℃に再加熱し、そしてその温度で一晩、攪拌した。冷却の後、混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）により希釈し、そして水により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗材料の精製により、生成物（０．９１ｇ、２．６ｍＭ、８４％）を、褐色の油状物として得た。

【0182】

ｅ）メタノール（２ｍｌ）及びＥｔＯＡc(２０ｍｌ）中、工程ｄからのカルボベンジルオキシ−保護アミン（０．９１ｇ、２．６ｍＭ）、濃塩酸（５滴）及び１０％ Ｐｄ/Ｃ (９０ ｍｇ、 １０ ｗｔ％)を含む重壁ガラスフラスコを、Ｐａｒｒ装置上に固定し、そして４５ｐｓｉで、Ｈ₂下で攪拌した。３時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）により希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）により洗浄し生成物（０．３４ｇ、１．５ｍＭ、６０％）を、暗色油状物として得た。

【0183】

ｆ）工程ｅからの生成物を、実施例２に記載されるような方法を用いて調製し、但し工程２ａにおける１−（４−（フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−アミンを、１−（４−（フルオロフェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−アミンにより置換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.61 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.18 (dd , J = 8.5, 8.5 Hz, 2 H), 5.05 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1 H), 4.04 (dddd, J = 9.2, 8.8, 4.8 Hz, 1.2, 1 H), 3.89 (ddd, J = 9.6, 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.90 (dddd, , J = 11.6, 8.8, 6.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.76 (dddd, J = 13.6, 9.6, 8.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.66-2.51 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.35 (dddd, J = 14.8, 8.8, 6.8, 6.8 Hz, 2 H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); C₂₁H₂₀ClF₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 470.1、実測値470.1。

【0184】

実施例１８：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]オキセパン−２−オンの合成

【化30】

【0185】

ａ）ジクロロメタン（３８ｍｌ）中、２−ブロモシクロヘキサノン（４ｇ、２２．６ｍＭ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．１０ｇ、２９．５ｍＭ）を添加した。室温での１４時間の攪拌の後、反応を６時間、冷凍庫において冷却した。固形物を濾過し、そしてジクロロメタン（１５ｍｌ）により２度、すすいだ。次に、濾液を、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（４０ｍｌ）により急冷した。有機層を、水及びブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物を、白色固形物（３ｇ、１５．５ｍＭ、６９％）として得た。

【0186】

ｂ）ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−ブロモオキセパン−２−オン（１ｇ、５．１８ｍＭ）の溶液に、４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９５６ｇ、５．１８ｍＭ）、続いて炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７４ｍＭ）を添加した。次に、その反応混合物を、６５℃で８時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）との間に分配した。有機層を、水及びブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、標記生成物を、白色固形物（０．３ｇ、１．０１ｍＭ、２０％）として得た。

【0187】

実施例１９：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾール−４−イル]アゼパン−２−オンの合成

【化31】

【0188】

ａ）ジクロロエタン（１．０ｍｌ）中、３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]オキセパン−２−オン（０．０５ｇ、０．１６８ｍＭ）の溶液に、窒素下でトリメチルアルミニウム（１２６μｌ、２．０Ｍ、０．２５ｍＭ）、続いてジクロロエタン（０．７ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−アミン（０．０３２ｇ、０．１６８ｍＭ）を添加した。反応混合物を、１時間、攪拌し、その後、それを１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）により注意して停止した。水性層を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２ｍｌ）により塩基性化し、そしてジクロロメタン（２×５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0189】

ｂ）塩化メタンスルホニル（０．０２９ｇ、０．２５ｍＭ）を、室温で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中、工程ａからの粗残渣及びトリエチルアミン（０．０３４ｇ、０．３４ｍＭ）の溶液に添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により停止した。水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接的に使用した。

【0190】

ｃ）テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中、工程ｂからの粗残渣の溶液に、室温で水素化ナトリウム（０．０１ｇ、６０％、０．２５ｍＭ）、続いてヨウ化ナトリウム（０．００３ｇ、０．０２ｍＭ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、そして室温で３０分間、攪拌した。室温への冷却の後、反応混合物を水により急冷し、そして水性層を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）により抽出し、そして組合わされた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０１１ｇ、０．０２５ｍＭ、３工程に対して１５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (s, 1 H), 7.49-7.39 (m, 2 H), 7.22-7.13 (m, 2 H), 4.5 -4.40 (m, 1 H), 4.16 -4.01 (m, 1 H), 3.68-3.51 (m, 2 H), 2.92-2.84 (m, 1 H), 2.45-2.38 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.26-2.18 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.98-1.85 (m, 1 H), 0.95-0.77 (m, 1 H); C₂₁H₂₀ClF₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 470.1、実測値470.1。

【0191】

実施例２０：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾール−４−イル]ピペリジン−２−オンの合成

【化32】

【0192】

ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル］ピペリジン−２−オン（０．０５ｇ、０．１４ｍＭ）の溶液に、４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３１ｇ、０．１７ｍＭ）、続いて炭酸カリウム（０．０２９ｇ、０．２１ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により停止した。次に、水性層を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０１５ｇ、０．０２５ｍＭ、２３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (s, 1 H), 7.44-7.35 (m, 2 H), 7.22-7.13 (m, 2 H), 4.94 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1 H), 3.90-3.70 (m, 2 H), 2.73 (dddd, J = 13.2, 11.5, 9.8, 3.3 Hz, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.31 (ddd, J = 10.6, 5.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.17-2.12 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H); C₂₀H₁₈ClF₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 456.1、実測値456.1。

【0193】

実施例２１：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−フェニルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化33】

【0194】

ａ）ジクロロエタン（１．０ｍｌ）中、３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]テトラヒドロフラン−２−オン（０．０６３ｇ、０．２３６ｍＭ）の溶液に、窒素下でトリメチルアルミニウム（１７７μｌ、２．０Ｍ、０．３５４ｍＭ）、続いてジクロロエタン（０．７ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−ピラゾール−４−アミン（０．０６ｇ、０．２３６ｍＭ）を添加した。反応混合物を、１時間、攪拌し、その後、それを１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）により注意して停止した。水性層を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２ｍｌ）により塩基性化し、そしてジクロロメタン（２×５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0195】

ｂ）塩化メタンスルホニル（０．０４１ｇ、０．３６ｍＭ）を、室温で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中、工程ａからの粗残渣及びトリエチルアミン（０．０４９ｇ、０．４９ｍＭ）の溶液に添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により停止した。水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接的に使用した。

【0196】

ｃ）水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、６０％、０．３５ｍＭ）を、室温で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中、工程ｂからの粗残渣の溶液に添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、そして室温で３０分間、攪拌した。室温への冷却の後、反応混合物を水により急冷し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出し、そして組合わされた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０２５ｇ、０．０５０ｍＭ、３工程に対して２１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.42-7.28 (m, 3 H), 7.25-7.14 (m, 4 H), 7.04-6.94 (m, 2 H), 4.99 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1 H), 3.74-3.63 (m, 1 H), 3.56- 3.45 (m, 1 H), 2.78 (ddt, J = 13.2, 8.7, 6.6 Hz, 1 H), 2.55 (tq, J = 13.4, 4.5 Hz, 1 H), 2.38 (d, J = 0.7 Hz, 3 H); C₂₄H₁₈ClF₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 504.1、実測値503.9。

【0197】

実施例２２：１−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−メチル−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化34】

【0198】

ＤＭＦ（２ｍｌ）中、１−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍＭ）の溶液に、室温で、窒素雰囲気下でＤＭＦ（２ｍｌ）及びＮａＨ（鉱油中、６０％、１６ｍｇ、０．３３ｍＭ）を添加した。室温で１０分間の攪拌の後、ＭｅＩ（３４μｌ、０．５５ｍＭ）を添加し、そしてさらに２時間、攪拌した。次に、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）を、０℃に反応混合物にゆっくり添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）により抽出した。組合わされたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、１−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−メチル−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オン（１７ｍｇ、０．０２９ｍＭ、２７％の収率）を、ＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.88 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 11.76 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 11.76 Hz, 2 H), 3.86 - 3.95 (m, 2 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 2.58 - 2.80 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.22 (d, J = 23.4 Hz, 3 H), 1.20 (d, J = 23.4 Hz, 3 H); C₂₂H₂₃ClF₃N₅O [M+H]+-について計算されたMS: (ES) m/z 466.9、実測値466.1。

【0199】

実施例２３：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−１−[１−(３−フルオロフェニル)−５−(フラン−３−イル)−１H−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化35】

【0200】

ａ）エチル（エトキシエチレン）シアノアセテート（２．３７ｇ、１４．０ｍＭ）及び３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．２８ｇ、１４．０ｍＭ）を、エタノール（５０ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を、８０℃で３日間、加熱し、続いて減圧下でＥｔＯＨを除去した。粗反応混合物を、ジクロロメタンに懸濁し、そして不溶性材料を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、５−２０％酢酸エチル）により精製し、エチル５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９３０ｍｇ、３．７３ｍＭ、２７％の収率）を得た。

【0201】

ｂ）エチル５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５１８ｍｇ、２．０８ｍＭ）を、周囲温度でアセトニトリル（５ｍｌ）に懸濁した。ジヨードメタン（６７５μｌ、８，３８ｍＭ）、続いて亜硝酸イソペンチル（５６５μｌ、４．２１ｍＭ）を添加した。反応を５０℃で１時間、加熱し、そして次に、水と酢酸エチルとの間に分配した。水性層を、酢酸エチルにより２度、抽出した。組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０−２５％酢酸エチル）を用いて精製し、５−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５８９ｍｇ、１．６４ｍＭ、７９％の収率）を得た。

【0202】

ｃ）エチル５−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５８９ｍｇ、１．６ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）、１．５ＮのＬｉＯＨ（１．６ｍｌ）及びメタノール（１．５ｍｌ）の混合液に溶解し、そしてその混合物を一晩、攪拌した。テトラヒドロフランのほとんどを、反応混合物上に窒素流を軽く吹き付けることにより除去した。水及び１ＮのＨＣｌ（２．４ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を十分に音波処理し、カルボン酸を沈殿せしめた。カルボン酸を濾過し、そして水によりすすいだ。真空下での乾燥の後、５−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４８８ｍｇ、１．４７ｍＭ、９０％の収率）を得た。この材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0203】

ｄ）ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．５ｍｌ）をまず、４Ａ分子篩の存在下で、５０℃で一晩、攪拌することにより乾燥させた。この溶媒に、５−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４８８ｍｇ、１．４７ｍＭ）、続いてトリエチルアミン（２０４μｌ、１．４６ｍＭ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（３３４μｌ、１．５４ｍＭ）を、周囲温度で添加した。反応混合物を、６０℃に加熱し、そして一晩、攪拌した。次に、反応を、酢酸エチルにより希釈した。シリカゲルを、反応混合物に添加し、そして溶媒を、減圧下で除去し、シリカゲル上に粗材料を前吸収した。次に、材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、６−２０％酢酸エチル）を用いて精製し、５−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４８２ｍｇ、１．２０ｍＭ、８１％の収率）を得た。

【0204】

ｅ）５−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１５０ｍｇ、０．３７２ｍＭ）を含むバイアルに、トルエン（２．５ｍｌ）中、２−（２，５−ジヒドロ−３−フラニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．５１２ｍＭ）を添加した。ジオキサン（０．５６ｍｌ）、続いて水性炭酸カリウム（２Ｍ、５６０μｌ、１．１２ｍＭ）を添加した。窒素を、バイアルを通してフラッシュし、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０．１ｍｇ、０．０１７４ｍＭ）を添加した。反応を１００℃で一晩、攪拌した。室温への冷却の後、反応を酢酸エチル及び水により希釈した。層を分離し、そして水性層を、酢酸エチルにより２度、抽出した。減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５−３３％酢酸エチル）を用いて精製し、Ｓｕｚｕｋｉ反応の生成物（５５．４ｍｇ、０．１６０ｍＭ、４３％の収率）を得た。この材料を、周囲温度で２時間、ジオキサン中、塩酸（４Ｎ、１ｍｌ）により処理した。過剰の塩酸及びジオキサンの減圧下での除去の後、粗材料を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。水性層を、酢酸エチルにより２度、抽出した。組合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、主成分が５−（３−フラニル）−１−（３−フルオロフェニル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（４８．４ｍｇ）である粗生成物を得た。

【0205】

ｆ）前記工程からの粗材料（４８．４ｍｇ）及び３−（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（４７ｍｇ、０．１８ｍＭ）を、ジクロロエタン（０．５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、室温でトリメチルアルミニウム（トルエン中、２Ｍ、０．１２ｍｌ、０．２４ｍＭ）を添加した。反応を室温で２時間、攪拌した。塩酸（１Ｎ）及びジクロロメタンを添加し、そして層を分離した。水性層をジクロロメタンにより２度、抽出した。組合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（６２．０ｍｇ）を得、これをジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。周囲温度で、トリエチルアミン（８４μｌ、０．６０ｍＭ）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル（１９μｌ、０．２４ｍＭ）を滴下した。反応を、同じ温度で３０分間、攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして生成物を、ジクロロメタンにより３度、抽出した。組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に周囲温度で溶解した。水素化ナトリウム（油中、６０％分散液）を、もはや発泡が観察されなくなるまで、少量ずつ添加した。反応を、この温度で一晩、攪拌した。水及び酢酸エチルを、反応混合物に添加し、そして層を分離した。水性層を、酢酸エチルにより２度、抽出した。組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を、シリカゲルパッドに通し、そして酢酸エチルによりすすぎ、基準の不純物を除去した。次に、この材料を減圧下で濃縮し、そしてさらに、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中、２０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸を含む）を用いて精製し、３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−１−[１−(３−フルオロフェニル)−５−(フラン−３−イル)−１H−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン（２．７ｍｇ、０．００５５ｍＭ、４工程にわたって３％の収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.80 (s, 1 H), 7.31 - 7.47 (m, 3 H), 7.33 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.03 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.88 (ddd, J = 9.4, 9.4, 5.1 Hz, 1 H), 3.67 (ddd, J = 10.0, 8.4, 6.4 Hz, 1 H), 2.78 - 2.87 (m, 1 H), 2.66 (dddd, J = 17.2, 8.2, 4.3, 4.3 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3 H); C₂₂H₁₆N₅O₂ClF₄ [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 494.1、実測値494.0。

【0206】

実施例２４：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−１−[５−シクロプロピル−１−(３−フルオロフェニル)−１H−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化36】

【0207】

ａ）反応バイアルを、５−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１５０ｍｇ、０．３７２ｍＭ）、シクロプロピルボロン酸（４３．０ｍｇ、０．５０４ｍＭ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０．０ｍｇ、０．０３５７ｍＭ）及びリン酸カリウム（２７６ｍｇ、１３０ｍＭ）により充填した。トルエン（１．７ｍｌ）及び水（８５μｌ）を添加した。反応を窒素によりフラッシュし、続いて酢酸パラジウム（４．２ｍｇ、０．０１９ｍＭ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間、加熱した。さらに、トリシクロヘキシルホスフィン（１０．３ｍｇ、０．０３６７ｍＭ）及び酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２０ｍＭ）を添加し、そして攪拌を１００℃で５時間、続けた。BrettPhos（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、１０．７ｍ、０．０１９９ｍＭ）及び酢酸パラジウム（３．９ｍｇ、０．０１７４ｍＭ）を添加し、そして反応混合物をさらに、１００℃で一晩、攪拌した。室温への冷却の後、水及び酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。水性層を酢酸エチルにより２度、抽出し、そして組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、７〜８０％酢酸エチル）を用いて精製し、Ｓｕｚｕｋｉ反応生成物（４１．４ｍｇ、０．１３０ｍＭ、３５％の収率）を得た。この生成物に、ジオキサン中、塩酸（４Ｎ、１ｍｌ）を添加し、そして反応を周囲温度で４時間、攪拌した。減圧下での溶媒の除去の後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶媒との間に分配した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、５−（３−シクロプロピル）−１−（３−フルオロフェニル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（２５．６ｍｇ、０．１１８ｍＭ、９１％の収率）を得、これを、さらに精製しないで次の工程に使用した。

【0208】

ｂ）前記工程からの生成物（２５．６ｍｇ、０．１１８ｍＭ）及び３−（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（４９．０ｍｇ、０．１８２ｍＭ）を、ジクロロエタン（０．５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、室温でトリメチルアルミニウム（トルエン中、２Ｍ、０．１２ｍｌ、０．２４ｍＭ）を添加した。さらに、トリメチルアルミニウム（トルエン中、２Ｍ、０．７ｍｌ、１．４ｍＭ）を添加し、そして反応をさらに、室温で２時間、攪拌した。次に、塩酸（１Ｎ）及びジクロロメタンを添加し、そして層を分離した。水性層をジクロロメタンにより２度、抽出した。組合わされた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により、１度、洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（７３．２ｍｇ）を得、これをジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。周囲温度で、塩化メタンスルホニル（２３μｌ、０．３０ｍＭ）及びトリエチルアミン（１０５μｌ、０．７５３ｍＭ）を添加した。反応を、同じ温度で２時間、攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして生成物を、ジクロロメタンにより３度、抽出した。組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に周囲温度で溶解した。水素化ナトリウム（油中、６０％分散液）を、もはや発泡が観察されなくなるまで、少量ずつ添加した。反応を、この温度で１時間、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルを、反応混合物に添加し、そして層を分離した。次に、水性層を、酢酸エチルにより２度、抽出した。組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、粗生成物を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中、２−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（１６．７ｍｇ、０．１１１ｍＭ）及び炭酸カリウム（９０．２ｍｇ、０．６５３ｍＭ）により、５５℃で３時間、処理した。次に、酢酸エチル及び水を反応混合物に添加した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出し、組合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０〜６０％酢酸エチル）を用いて精製し、３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−１−[１−(３−フルオロフェニル)−５−（シクロプロプ−３−イル）−１H−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンを得、これをさらに逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中、２０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸を用いる）を用いて精製した（１５．０ｍｇ、０．０３４６ｍＭ、３工程にわたって２９％の収率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.61 (s, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (ddd, J = 9.6, 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 5.04 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 4.10 (ddd, J = 9.6, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.89 (ddd, J = 9.0, 8.0, 5.6 Hz, 1 H), 2.97 (dddd, J = 14.8, 8.4, 8.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.73 (dddd, J = 17.2, 8.4, 5.2, 5.2 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.79 (tt, J = 10.4, 5.6 Hz, 1 H), 0.71 - 0.82 (m, 2 H), 0.36 - 0.40 (m, 2 H); C₂₁H₁₈N₅OClF₄ [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 468.2、実測値468.1。

【0209】

実勢例２５：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−１−[１−(３−フルオロフェニル)−５−ヨード−１H−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化37】

【0210】

ａ）ジオキサン中、塩酸（４Ｎ、３ｍｌ）を、５−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（３４８ｍｇ、０．８６４ｍＭ）に、周囲温度で添加した。反応を同じ温度で一晩、攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗材料を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０〜６０％酢酸エチル）を用いて精製し、５−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２１０ｍｇ、０．６９５ｍＭ、８０％の収率）を得た。

【0211】

ｂ）前記工程の遊離アミン（２１１ｍｇ、０．６９５ｍＭ）及び３−（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（２２９ｍｇ、０．８５ｍＭ）を、ジクロロメタン（２．３ｍｌ）に溶解した。この混合物に、室温でトリメチルアルミニウム（トルエン中、２Ｍ、０．７ｍｌ、１．４ｍＭ）を添加した。反応をさらに、室温で２時間、攪拌した。さらに、トリメチルアルミニウム（トルエン中、２Ｍ、０．３ｍｌ、０．６ｍＭ）を添加し、そして反応をさらに、室温で２時間、攪拌した。塩酸（１Ｎ）及びジクロロメタンを添加し、そしてその混合物ヲセライトパッドに通した。層を分離し、そして水性層をジクロロメタンにより２度、抽出した。組合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。周囲温度で、塩化メタンスルホニル（８１μｌ、１．０４ｍＭ）及びトリエチルアミン（４８３μｌ、３．４７ｍＭ）を添加した。反応を、同じ温度で３０分間、攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして生成物を、ジクロロメタンにより３度、抽出した。組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物を、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に周囲温度で溶解した。水素化ナトリウム（油中、６０％分散液）を、もはや発泡が観察されなくなるまで、少量ずつ添加した（約５４ｍｇ、１．４ｍＭ）。反応を、この温度で１時間、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルを、反応混合物に添加し、そして層を分離した。水性層を、酢酸エチルにより２度、抽出した。組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０〜４０％酢酸エチル）を用いて精製し、３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−１−[１−(３−フルオロフェニル)−５−ヨード−１H−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン（１２６ｍｇ、０．２２７ｍＭ、３工程にわたって３３％の収率）を得た。この材料をさらに精製するためにメタノールから粉砕した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.80 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J = 9.4, 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.2, 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.06 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J = 9.6, 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, J = 9.6, 8.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.00 (dddd, J = 15.6, 8.4, 8.4, 6.4 Hz, 1 H), 2.73 (dddd, J = 17.2, 8.0, 4.8, 4.8 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H); C₁₈H₁₃N₅OClF₄I [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 554.0、実測値554.0。

【0212】

実施例２６：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−１−[５−プロピル−１−(３−フルオロフェニル)−１H−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化38】

【0213】

ａ）炭酸カリウム（４３．１ｍｇ、０．３１２ｍＭ）を、３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−１−[１−(３−フルオロフェニル)−５−オード−１H−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン（８３．０ｍｇ、０．１５０ｍＭ）を含むフラスコに添加し、続いてトルエン（０．５ｍｌ）及びジオキサン（０．１ｍｌ）を添加した。この混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチルエテニル）−１，３−２−ジオキサボロラン（５６μｌ、０．３０ｍＭ）、続いて水（２５ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、６．２ｍｇ、０．０１５ｍＭ）及び酢酸パラジウム（３．３ｍｇ、０．１５ｍＭ）を添加した。反応混合物を、窒素によりフラッシュし、そして１００℃で一晩、攪拌した。冷却の後、水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３−１００％酢酸エチル）を用いて精製し、Ｓｕｚｕｋｉ生成物（２４．４ｍｇ、０．０５２２ｍＭ、３５％の収率）を得た。いくらかの出発ヨード化合物、及びいくらかのデス−ヨード副産物を回収した。Ｓｕｚｕｋｉ生成物を、酢酸エチル（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）の混合液に溶解した。炭素上パラジウム（１０％、湿った、９．７ｍｇ）を添加した。混合物を、３５ｐｓｉの水素で１時間、及び次に、４５ｐｓｉの水素で１時間、Ｐａｒｒ装置を用いて水素化した。窒素により反応混合物をパージした後、さらに炭素上パラジウム（１０％、湿った、１０．３ｍｇ）及び溶媒（酢酸エチル：メタノール＝１：１、８ｍｌ）を添加し、そして反応混合物をさらに、４５Ｐｓｉで１時間、水素化した。反応混合物を、セライパッドを通して濾過し、そして酢酸エチル：メタノール（１：１、１０ｍｌ）混合液により十分にすすいだ。減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中、２０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸を用いる）を用いて精製し、３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−１−[５−プロピル−１−(３−フルオロフェニル)−１H−ピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン（１４．４ｍｇ、０．０３０６ｍＭ、５９％の収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.60 (s, 1 H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 8.0, 6.0 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 5.02 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 9.2, 5.2, 5.2 Hz, 1 H), 3.86 (ddd, J = 9.6, 8.0, 5.6 Hz, 1 H), 2.88 (dddd, J = 14.4, 8.8, 8.8, 6.0 Hz, 1 H), 2.73 (dddd, J = 17.2, 8.4, 5.6, 5.6 Hz, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.35 (qt, J = 9.6, 9.6 Hz, 2 H), 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); C₂₁H₂₀N₅OClF₄ [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 470.1、実測値470.1。

【0214】

実施例２７：３−(４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピル−１H−ピラゾール−４−イル)−５−メチルピロリジン−２−オンの合成

【化39】

【0215】

ａ）トリメチルアルミニウム（１．０ｍｌ、２ｍＭ、トルエン中、２Ｍ溶液）を、室温で、窒素下で、無水ジクロロエタン（５ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２１９ｍｇ、１ｍＭ）及びシス／トランス−α−ブロモ−γ−バレロラクトン（３５８ｍｇ、２ｍＭ）の溶液に少しずつ添加した。２時間の攪拌の後、反応を、水により急冷し、そしてその混合物を、１０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び０．５ｍｌの６ＮのＨＣｌにより希釈した。有機層を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．２５ｍｌ、１．８ｍＭ）に溶解し、そして塩化メタンスルホニル（０．１３ｍｌ、１．６５ｍＭ）を添加した。１時間の攪拌の後、反応混合物を１ＭのＮａＨＳＯ₄により洗浄し、そして有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＩ（３０〜４０ｍｇ）を添加した。次に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．３ｍＭ）を、反応スラリーに添加した。１６時間の攪拌の後、反応を、飽和ＮＨ₄Ｃｌにより停止し、そして減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除去した。その混合物を水（１０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物（２１９ｍｇ、０．３８ｍＭ、３８％）を、無色の油状物として得た。

【0216】

ｂ）ＤＭＦ（１ｍｌ）中、工程ａからの生成物（５７ｍｇ、０．１５ｍＭ）及び４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１３８ｍｇ、０．７５ｍＭ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（１０４ｍｇ、０．７５ｍＭ）を添加した。スラリーを６０℃に１時間、加熱し、そして次に、ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）により希釈した。その混合物を、水及びブラインにより洗浄し、そして真空下で濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物のシス／トランス混合物（４０ｍｇ、０．０８３ｍＭ）を、白色固形物として得た。シス／トランス混合物の¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.46 (s, 0.54 H), 7.43 (s, 0.46H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 5.11 (m, 1 H), 4.35-4.27 (m, 0.46 H), 4.10-4.01 (m, 0.54 H), 3.06-2.84 (m, 2 H), 2.68-2.60 (m, 0.46 H), 2.43 (s, 1.38 H), 2.40 (s, 1.62 H), 2.34-2.25 (m, 0.54 H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 1.62 H・・ 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 1.38 H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 1.38 H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 1.62 H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz, 1.62 H), 1.04 (d, J = 7.4 Hz, 1.38 H); C₂₂H₂₃ClF₄N₆O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 484.1、実測値483.9。

【0217】

実施例２８：１−(１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピル−１H−ピラゾール−４−イル)−５−メチル−３−(２−メチル−４−(トリフルオロメチル)−１H−イミダゾール−１−イル)ピロリジン−２−オン塩酸塩の合成

【化40】

【0218】

標記化合物を、実施例２７に記載のような方法を用いて調製し、但し工程ｂにおける４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールにより置換した。シス／トランス混合物の¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ8.50 (s, 0.64H), 8.43 (s, 0.36 H), 7.64 (s, 1 H), 7.52-7.49 (m, 2 H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.82-5.76 (m, 1 H), 4.26-4.20 (m, 1 H), 3.16-2.96 (m, 2 H), 2.82-2.79 (m, 3 H), 1.48 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 1.37 (m, 2 H), 1.19-1.15 (m, 6 H); MS: C₂₂H₂₃F₄N₅O [M + H]⁺ について計算された(ES) m/z 450.2、実測値450.0。

【0219】

実施例２９：１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロポキシピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化41】

【0220】

ａ）ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中、４−ヨード−フルオロベンゼン（２．４２ｇ、１１ｍＭ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、１０ｍＭ）、８−ヒドロキシキノリン（０．１５ｇ、１ｍＭ）、ＣｕＩ（０．１９２ｇ、１ｍＭ）及び炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０ｍＭ）の混合物を、１３５℃で一晩、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、３０ｍｌの水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。続いて、有機層を、水性飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン中、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、１．０２ｇの所望の生成物（４．９ｍＭ、４９％）を得た。

【0221】

ｂ）ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロ−ピラゾール（１．０２ｇ、４．９ｍＭ）の溶液に、−７８℃で、窒素下でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中、１Ｍ、５．８ｍ、５．８ｍＭ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（６ｍｌ）中、１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（１．３１ｇ、５．５ｍＭ）を滴下した。反応混合物を、さらに１時間、攪拌し、続いて水性飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）により急冷した。室温に暖めた後、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン中、５〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、０．６１ｇの生成物（２．５ｍＭ、５２％）を得た。

【0222】

ｃ）ＮＭＰ（１ｍｌ）中、イソプロパノール（０．１２ｇ、２ｍＭ）の溶液に、０℃で、窒素下でＮａＨ（０．０８５ｇ、２ｍＭ）を添加した。室温に温めた後、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロ−ピラゾール（０．２４、１ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、１００℃で３時間、加熱した。室温に冷却した後、反応を、水性飽和炭酸水素ナトリウムにより停止し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。続いて、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0223】

ｄ）ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中、工程ｃからの粗残渣、鉄粉末（０．２３ｇ、４ｍＭ）及び１００μｌの水性６ＮのＨＣｌの混合物を、８０℃で２０分間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈した。得られる懸濁液を１０分間、攪拌し、次にセライトを通して濾過した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。その粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0224】

ｅ）ジクロロエタン（１ｍｌ）中、工程ｄからの粗残渣（０．０４２ｇ、０．１７ｍＭ）及び２，５−ビス［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］シクロペンタノン（０．０５３ｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に、０℃でＭｅ₃Ａｌ（トルエン中、２Ｎ、１８０μｌ、０．３６ｍＭ）を添加した。室温での２時間の攪拌の後、反応混合物を、水３０ｍｌにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。続いて、有機層を、水性飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0225】

ｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中、工程ｅからの粗残渣及びＥｔ₃Ｎ（０．１ｍｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２８μｌ、０．３６ｍＭ）を添加した。室温での２時間の攪拌の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈した。続いて、有機層を、分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0226】

ｇ）ＴＨＦ（１ｍｌ）中、工程ｆからの粗残渣の溶液に、０℃でＮａＨ（０．０１９ｇ、０．４６ｍＭ）を添加した。室温で５分後、その混合物を６０℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈した。続いて、有機層を、分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン中、６０−１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を、白色固形物（０．０２６ｇ、０．０５６ｍＭ、７工程にわたって８．４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (s, 1 H), 7.70-7.61 (m, 2 H), 7.20 - 7.14 (m, 2 H), 4.96 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.15 (p, J = 8.0 Hz,1 H), 3.98 (t, J = 7.8 Hz,1 H), 3.89 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.93-2.80 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.41-2.26 (m, 1 H), 1.20 (m, 6 H)。C₁₉H₂₀F₄N₆O₁ [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 452.1、実測値452.3。

【0227】

実施例３０：１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−ジメチルアミノピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化42】

【0228】

ａ）ＤＭＦ（１ｍｌ）中、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．８ｍＭ）及びジメチルアミン（水中、２Ｍ、０．８０ｍｌ、１．６ｍＭ）の混合物を、８０℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水により希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。続いて、有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0229】

ｂ）ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、工程ａからの粗残渣、鉄粉末（０．１４ｇ、２．５ｍＭ）及び１００μｌの水性６ＮのＨＣｌの混合物を、８０℃で２０分間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈した。得られる懸濁液を１０分間、攪拌し、次にセライトを通して濾過した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。その粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0230】

ｃ）ジクロロエタン（１ｍｌ）中、工程ｂからの粗残渣（０．０５３ｇ、０．２３ｍＭ）及び２，５−ビス［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］シクロペンタノン（０．０６４ｇ、０．２７ｍＭ）の混合物に、０℃でＭｅ₃Ａｌ（トルエン中、２Ｎ、１３０μｌ、０．２７ｍＭ）を添加した。室温での２時間の攪拌の後、反応混合物を、水性飽和炭酸水素ナトリウム３０ｍｌにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。続いて、有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0231】

ｄ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中、工程ｃからの粗残渣及びＥｔ₃Ｎ（１ｍｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３６μｌ、０．４６ｍＭ）を添加した。室温での２時間の攪拌の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈した。続いて、有機層を、分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。

【0232】

ｅ）ＴＨＦ（１ｍｌ）中、工程ｄからの粗残渣の溶液に、０℃でＮａＨ（０．０１９ｇ、０．４６ｍＭ）を添加した。室温で５分後、その混合物を６０℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈した。続いて、有機層を、分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン中、６０−１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を、白色固形物（０．０１５ｇ、０．０３４ｍＭ、３工程にわたって１５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃₎ δ 7.62-7.58 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 4.98 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.94-3.78 (m, 1 H), 2.90-2.83 (m, 1 H), 2.66 (s, 6 H), 2.51 (s, 1 H), 2.39-2.33 (m, 1 H)。C₁₉H₂₀F₄N₆O₁ [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 437.2、実測値437.2。

【0233】

実施例３１：１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化43】

【0234】

ａ）１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−アミン（０．０７０ｇ、０．３２ｍＭ）、３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オン（０．０７０ｇ、０．３０ｍＭ）及びＡｌＭｅ₃（０．５０ｍｌ、１．０ｍＭ、２Ｍ／トルエン）の混合物を、５５℃で１．５時間、加熱した。次に、その混合物を、室温に冷却し、水性水酸化アンモニウムにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配溶離）により精製し、３−［［１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]アミノ］−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパン−１−オール（０．０３０ｇ、２４％）を得た。

【0235】

ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中、３−［［１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]アミノ］−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパン−１−オール（０．０３０ｇ、０．０７０ｍＭ）、塩化メタンスルホニル（０．０４０ｍｌ、０．５１ｍＭ）及びＮＥｔ₃（０．１０ｍｌ、０．７１ｍＭ）の混合物を、室温で１０分間、攪拌した。次に、それを真空下で濃縮し、所望のメシレートを得た。

【0236】

ｃ）上記メシレート（約０．０７０ｍＭ）の混合物を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中、ＮａＨ（０．０５０ｇ、１．２５ｍＭ、鉱油中、６０％）と共に室温で１０分間、攪拌した。次に、それを、Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（０．０２２ｇ、５７％、ＴＦＡ塩）を、白色固形物として得た。¹H NMR (TFA塩) (400 MHz, CDCl₃) δ7.58 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.05 (dd, J = 10.6, 9.0 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.01 (heptet, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 1.222 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.218 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C₂₁H₂₁F₄N₅O (遊離形) [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 436.2、実測値436.2。

【0237】

実施例３２：１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化44】

【0238】

ａ）ＤＣＥ（５０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（１．０ｇ、４．５４ｍＭ）、３−ブロモテトラヒドロフラン−２−オン（０．４６２ｍｌ、５．０ｍＭ）及びＡｌＭｅ₃（３．４ｍｌ、６．８ｍＭ、２Ｍ／トルエン）の混合物を、室温で２時間、続いて５０℃で４５分間、加熱した。次に、その混合物を、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配溶離）により精製し、２−ブロモ−Ｎ−［１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−４−ヒドロキシブタンアミド（１．３８ｇ、７９％）を得た。

【0239】

ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中、２−ブロモ−Ｎ−［１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−４−ヒドロキシ−ブタンアミド（１．３８ｇ、３．５９ｍＭ）、塩化メタンスルホニル（０．３６ｍｌ、４．６５ｍＭ）及びＮＥｔ₃（０．７５ｍｌ、５．３５ｍＭ）の混合物を、０℃で４０分間、攪拌した。次に、その混合物を、水（５０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、所望のメシレート（１．６５ｇ、９９％）を得た。

【0240】

ｃ）上記メシレート（０．３５０ｇ、０．７５ｍＭ）の混合物を、ＴＨＦ（７ｍｌ）中、ＮａＨ（０．２００ｇ、５．０ｍＭ、鉱油中、６０％）と共に５０℃で３０分間、攪拌した。次に、それを、室温に冷却し、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配溶離）により精製し、３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．１６ｇ、５８％）を、白色固形物として得た。

【0241】

ｄ）ＤＭＦ（１ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０２３ｇ、０．０６３ｍＭ）、５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４０ｇ、０．２７ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０６０ｇ、０．４３ｍＭ）の混合物を、６０℃で１時間、攪拌した。次に、それを室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）により精製し、標記化合物（０．０２２ｇ、３０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.52 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.05 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 2.84 - 3.02 (m, 2 H), 2.74 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.21 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); C₂₁H₂₁F₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 436.1、実測値436.1。

【0242】

実施例３３：１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−[３−(１H−イミダゾール−２−イル)ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化45】

【0243】

ａ）ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０８０ｇ、０．２２ｍＭ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．０４５ｇ、０．３１ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０７０ｇ、０．５０ｍＭ）の混合物を、６０℃で１時間、攪拌した。次に、それを室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）により精製し、１−[１−［１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピル−ピラゾール−４−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボニトリル（０．０８５ｇ、８８％）を得た。

【0244】

ｂ）エタン−１，２−ジアミン（１ｍｌ）、ＨＯＡｃ（０．１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中、１−[１−［１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピル−ピラゾール−４−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］ピラゾロ[３,４−b]ピリジン−３−カルボニトリル（０．０８２ｇ、０．１９ｍＭ）の混合物を、１００℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］―１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０８５ｇ、９４％）を得た。

【0245】

ｃ）ＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）中、３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］―１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０８５ｇ、０．１８ｍＭ）及びデス・マーチンペルヨージナン（０．１５３ｇ、０．３６ｍＭ）の混合物を、８０℃で１時間、攪拌した。次に、それを、室温に冷却し、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製し、標記化合物（０．０７０ｇ、８２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ10.42 (s, 1 H, br), 8.74 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H, br), 5.94 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.94 (m, 3 H), 3.07 (heptet, J = 6.8, 1 H), 2.75 - 2.95 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C₂₅H₂₃FN₈O [M + H]⁺について計算されたMS: (ES) m/z 471.2、実測値471.2。

【0246】

実施例３４：３−[４−クロロ−３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−メチルピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン 及び ３−[４−クロロ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−３−メチルピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化46】

【0247】

ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０４５ｇ、０．２０ｍＭ）、２−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（０．０７０ｇ、０．４０ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０５ｇ、０．４０ｍＭ）の混合物を、６０℃で１．５時間、攪拌した。次に、それを室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、２種の純粋画分を得た。第１画分は、３−[４−クロロ−３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−メチルピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン（０．０１２ｇ、１３％）に対応した。第２画分は、３−[４−クロロ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−３−メチルピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン（０．０１２ｇ、１３％）に対応した。３−[４−クロロ−３−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−メチルピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.59 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.02 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H, br), 3.98 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 2.97 (heptet, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 6 H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); ３−[４−クロロ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−３−メチルピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.54 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2 H), 6.13 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.91 (heptet, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.88 (s, ! H, br), 2.65 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (両化合物について同値): C₂₃H₂₇ClFN₅O₂ [M + H]⁺ について計算された(ES) m/z 460.2、実測値460.2。

【0248】

実施例３５：１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−[４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化47】

【0249】

ＤＭＦ（０．６ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０２０ｇ、０．０５５ｍＭ）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾロ（０．０２４ｇ、０．１７ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０３０ｇ、０．２２ｍＭ）の混合物を、６０℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（０．０２２ｇ、ＴＦＡ塩、７５％）を得た。¹H NMR (TFA塩) (400 MHz, CDCl₃) δ7.98 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 2.98 (m, 2 H), 2.54 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C₂₀H₁₉F₄N₅O (遊離形) [M + H]⁺ について計算された MS: (ES) m/z 422.1、実測値422.1

【0250】

実施例３６：３−[４−クロロ−３−(１H−イミダゾール−２−イル)−５−メチルピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オン］の合成

【化48】

【0251】

ａ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０５５ｇ、０．１５ｍＭ）、（０．０５５ｇ、０．２３ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０４２ｇ、０．３０ｍＭ）の混合物を、６０℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配溶離）により精製し、３−（４−クロロ−３−ヨード−５−メチルピラゾール−１−イル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０５７ｇ、７２％）を得た。

【0252】

ｂ）ＤＭＦ（２ｍｌ）中、３−（４−クロロ−３−ヨード−５−メチルピラゾール−１−イル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０５７ｇ、０．１１ｍＭ）、Ｚｎ（ＣＮ）₂（０．０２５ｇ、０．２１ｍＭ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０１０ｇ、０．０１１ｍＭ）及びｄｐｐｆ（０．００９ｇ、０．０１６ｍＭ）の混合物を、Ｎ₂雰囲気下で、８５℃で１時間、加熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配溶離）により精製し、４−クロロ−１−［１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−５−メチルピラゾール−３−カルボニトリル（０．０４２ｇ、９２％）を得た。

【0253】

ｃ）エタン−１，２−ジアミン（１．５ｍｌ）、ＨＯＡｃ（０．２３ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１．２５ｍｌ）中、４−クロロ−１−［１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−５−メチルピラゾール−３−カルボニトリル（０．０４２ｇ、０．１０ｍＭ）の混合物を、１００℃で２．５時間、攪拌した。次に、その混合物を、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、３−［４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピラゾール−１−イル］―１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０４１ｇ、８７％）を得た。

【0254】

ｄ）ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）中、３−［４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピラゾール−１−イル］―１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０４１ｇ、０．０８７ｍＭ）及びデス・マーチンペルヨージナン（０．１５０ｇ、０．３５ｍＭ）の混合物を、８０℃で１．５時間、攪拌した。次に、それを、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（０．０２５ｇ、ＴＦＡ塩、５０％）を得た。¹H NMR (TFA塩) (400 MHz, CDCl₃) δ7.62 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 2 H), 7.16 (m, 4 H), 5.15 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.97 (septet, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); C₂₃H₂₃ClFN₇O (遊離形) [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 468.1、実測値468.1。

【0255】

実施例３７：３−[４−アミノ−３−(１H−イミダゾール−２−イル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル]−１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化49】

【0256】

ａ）ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０５５ｇ、０．１５ｍＭ）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．３１ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０５０ｇ、０．３６ｍＭ）の混合物を、６０℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＩＰＡ：ＣＨＣｌ₃（１：２ｖ/ｖ、１００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製し、４−アミノ−１−［１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．０５５ｇ、８２％）を得た。

【0257】

ｂ）エタン−１，２−ジアミン（１．５ｍｌ）、ＨＯＡｃ（０．２３ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）中、４−アミノ−１−［１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．０５５ｇ、０．１２ｍＭ）の混合物を、１００℃で４５分間、攪拌した。次に、その混合物を、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）により急冷し、そしてＩＰＡ：ＣＨＣｌ₃（１：２ｖ/ｖ、１００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、３−［４−アミノ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンーイル］−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０５７ｇ、９７％）を得た。

【0258】

ｃ）ＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）中、３−［４−アミノ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンーイル］−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０５７ｇ、０．１２ｍＭ）及びデス・マーチンペルヨージナン（０．１００ｇ、０．２３ｍＭ）の混合物を、８０℃で４５分間、攪拌した。次に、それを、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（０．０３５ｇ、ＴＦＡ塩、４８％）を得た。¹H NMR (TFA塩) (400 MHz, CDCl₃) δ11.96 (s, 1 H), 11.12 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1 H), 7.05 (s, 2 H, br), 5.74 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1 H)3.94 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 2 H), 3.05 (m, 1 H), 3.07 (septet, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); C₂₄H₂₃FN₁₀O (遊離形) [M + H]⁺ について計算された MS: (ES) m/z 487.2、実測値487.2。

【0259】

実施例３８：１−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−[３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化50】

【0260】

ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０１５ｇ、０．０４１ｍＭ）、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３０ｇ、０．２２ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０３０ｇ、０．２２ｍＭ）の混合物を、６０℃で４０分間、攪拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯAc（５０ｍｌ）により抽出し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（０．０１４ｇ、８１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.07 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 2.97 (heptet, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.84 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C₂₀H₁₉F₄N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 422.1、実測値422.1。

【0261】

実施例３９：３−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−１−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化51】

【0262】

ＤＭＦ（０．８ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．０３５ｇ、０．０９５ｍＭ）、４−クロロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０５０ｇ、０．２７ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０５０ｇ、０．３６ｍＭ）の混合物を、６０℃で４０分間、攪拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（０．０３６ｇ、７８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.57 (s, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 5.05 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 2.99 (heptet, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C₂₁H₂₀Cl₂F₃N₅O [M + H]⁺ について計算された MS: (ES) m/z 486.1、実測値486.1。

【0263】

実施例４０：１−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化52】

【0264】

ＤＭＦ（１．８ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．１１０ｇ、０．２９ｍＭ）、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０８０ｇ、０．５３ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０８０ｇ、０．５８ｍＭ）の混合物を、６５℃で２時間、攪拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（０．０３５ｇ、ＴＦＡ塩、２１％）を得た。¹H NMR (TFA塩) (400 MHz, CDCl₃) δ7.58 (s, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 5.03 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.04 (heptet, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 1.23 (m, 6 H); C₂₁H₂₁ClF₃N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 452.1、実測値452.1。

【0265】

実施例４１：１−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−３−[２−エチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化53】

【0266】

ａ）水（４０ｍｌ）中、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（５，４０ｇ、２０ｍＭ）及び酢酸ナトリウム三水和物（５．４４ｇ、４０ｍＭ）の混合物を、３０分間、還流し、そして次に、室温に冷却した。メタノール（１００ｍｌ）中、プロパナール（１．０４ｇ、１８ｍＭ）及び濃水酸化アンモニウム（１．２ｍｌ）の溶液を、上記混合物にゆっくり添加した。得られる混合物を、室温で３日間、攪拌した。次に、混合物を真空下で濃縮し、そしてＩＰＡ：ＣＨＣｌ₃（１：２v/v、２００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜６％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ及び０〜０．６％ＮＨ₄ＯＨ勾配溶離）により精製し、２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０７０ｇ、２．３％）を得た。

【0267】

ｂ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、３−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（０．２００ｇ、０．５２ｍＭ）、２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０６０ｇ、０．３６ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０８０ｇ、０．５８ｍＭ）の混合物を、６５℃で１．５時間、攪拌した。次に、その混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（０．００２２ｇ、ＴＦＡ塩、１．０％）を得た。¹H NMR (TFA salt) (400 MHz, CDCl₃) δ7.58 (s, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 5.03 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.03 (heptet, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.23 (m, 6 H); C₂₂H₂₃ClF₃N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 466.1、実測値466.1。

【0268】

実施例４２：(S)−１−(１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−１H−ピラゾール−４−イル)−３−(２−メチル−４−(トリフルオロメチル)−１H−イミダゾール−１−イル)ピロリジン−２−オン 及び (R)−１−(１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−１H−ピラゾール−４−イル)−３−(２−メチル−４−(トリフルオロメチル)−１H−イミダゾール−１−イル)ピロリジン−２−オンの合成

【化54】

【0269】

ａ）アセトニトリル（６０ｍｌ）中、α−ブロモ−γ−バレロラクトン（１９．８ｇ、１２０ｍＭ）及び２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４．５０ｇ、３０ｍＭ）の溶液に、Ｋ₃ＰＯ₄（１９．１ｇ、９０ｍＭ）を添加した。そのスラリーを、８０℃に２日間、加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）により希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０−３．５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、生成物を、ペースト状無色固形物として得た。

【0270】

ｂ）工程ａからのクラトン中間体（７００ｍｇ、５．１ｍＭ）及び（Ｓ）−フェニルグリシノール（１．０９ｇ、４．６４ｍＭ）の混合物を、８０℃で１８時間、加熱し、室温に冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０．５−２％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２種のジアステレオマーを、無色の発泡体として得た。最初の溶出異性体（３１０ｍｇ）を、９９：１のジアステレオマー比（¹Ｈ ＮＭＲ）で得、そして第２の溶出異性体（２００ｍｇ）を、１１：１のジアステレオマー比（¹Ｈ ＮＭＲ）で得た。各ジアステレオマーを、それぞれ工程ｃ及びｄを通して行った。

【0271】

ｃ）ジオキサン（２ｍｌ）中、工程ｂからの生成物（１８６ｍｇ、０．５ｍＭ）の混合物に、６ＭのＨ₂ＳＯ₄（１．２５ｍｌ、７．５ｍＭ）を添加した。得られるスラリーを、８０℃で１時間、加熱し、室温に冷却し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製した。得られるラクトン・ＴＦＡ塩を中和し、無色の固形物（５３ｍｇ、０．２３ｍＭ）を得、これをさらに精製しないで使用した。

【0272】

ｄ）１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中、工程ｃからのラクトン生成物及び１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２１ｍＭ）の混合物を、室温で３０分間、ＡｌＭ₃（トルエン中、２Ｍ溶液、２１０μｌ、０．４２ｍＭ）により処理した。反応を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５ｍｌ）により停止し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３ｍｌ）により抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、所望の生成物（５０ｍｇ、０．１ｍＭ、５０％の収率）を得た。

【0273】

ｅ）ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中、工程ｄからの生成物（５０ｍｇ、０．１ｍＭ）を、Ｅｔ₃Ｎ（４０μｌ、０．２９ｍＭ）及び塩化メタンスルホニル（２０μｌ、０．２３ｍＭ）により、室温で３０分間、処理した。次に、混合物を、１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）により希釈し、そして水（１ｍｌ）により洗浄した。有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして濾過した。濾液に、トリエチルアミン（１００μｌ、０．７ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を６５℃で９０分間、攪拌し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製した。得られるＴＦＡ塩を中和し、標記化合物（１９ｍｇ、０．０４１ｍＭ）を、白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.55 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.6, 2 H), 7.36 (d, J = 8.6, 2 H), 7.22 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.07 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1 H), 3.91-3.77 (m, 2 H), 3.05 (hept, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.42-2.31 (m, 1 H), 1.24 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 1.23 (d, J = 3.2 Hz, 3 H); C₂₁H₂₂ClF₃N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 452.1、実測値451.9。標記化合物を、キラル順相クロマトグラフィー（登録セルカタログ番号７８４１０４、２５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μ；溶離剤：０．１％ジエチルアミン／ＩＰＡ、０．６ｍｌ／分）により分析した。工程ｂからの第１溶出ジアステレオマーから生成された（Ｓ）−鏡像異性体は、６．８分の保持時間を有した（８：１ｅｒで単離された）。工程ｂからの第２溶出ジアステレオマーから生成された（Ｒ）−鏡像異性体は、７．３分の保持時間を有した（７８：１ｅｒで単離された）。

【0274】

実施例４３：(３S)−１−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−トリアゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オン 及び (３R)−１−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−トリアゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化55】

【0275】

ａ）Ｎ₂雰囲気下で、メタノール（１０ｍｌ）中、メチル４−メチル−３−オキソ−ペンタノエート（１．７２ｇ、１２ｍＭ）の冷却された（０℃）溶液に、ＮａＯＭｅ（メタノール中、２５ｗｔ％溶液２．６ｇ、１２ｍＭ）及び１−アジド−４−クロロ−ベンゼン（ＭＴＢＥ中、０．５Ｍ、２０ｍｌ、１０ｍＭ）を添加した。その混合物を、室温で一晩、攪拌し、そしてＭＴＢＥを真空下で除去し、粗エステルを得た。

【0276】

ｂ）前記粗エステルに、室温でＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び５ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、そして得られる反応混合物を１時間、攪拌した。真空下でＭｅＯＨを除去した後、水性残渣を氷浴において冷却し、そして１２Ｎの水性ＨＣｌを、黄色の固形物が形成されるｐＨ２の点まで、ゆっくり添加した。次に、その黄色の固形物を、濾過により集め、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解した。次に、ＥｔＯＡｃを真空下でゆっくり除去し、そして最後に向かって、白色の易流動性固形物が形成し始めた。この点で、それをＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）により希釈し、白色結晶性固形物がさらに沈殿し、これを濾過により集め、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−トリアゾール−４−カルボン酸（８３０ｍｇ、３．１３ｍＭ、３１％の収率）を得た。

【0277】

ｃ）ジクロロメタン（３ｍｌ）中、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−トリアゾール−４−カルボン酸（８３０ｍｇ、３．１３ｍＭ）の冷却された（０℃）溶液に、ＤＭＦ（５０μｌ）、続いて塩化オキサリン（５４６μｌ、６．２６ｍＭ）を滴下した。５分後、氷浴を除き、そして混合物を室温で１時間、攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を真空下で除去し、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−トリアゾール−４−カルボニルクロリドを、白色固形物として得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0278】

ｄ）アジ化ナトリウム（２．５ｍｌのＨ₂Ｏ中、６１０ｍｇ、９．３９ｍＭ）をアセトン（７．５ｍｌ）中、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−トリアゾール−４−カルボニルクロリド（７．５ｍｌ）の冷却された（０℃）溶液に添加した。得られる混合物を、室温で３０分間、攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）により希釈し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮し、粗１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−トリアゾール−４−カルボニルアジド（７７７ｍｇ）を得、これをさらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0279】

ｅ）トルエン（１２ｍｌ）中、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−トリアゾール−４−カルボニルアジド（７７７ｍｇ、２．６７ｍＭ）の溶液を、１００℃で１．５時間、攪拌した。次に、水性ＨＣｌ（３Ｍ、２．５ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を１００℃で１時間、攪拌し、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）により希釈した。次に、飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液を、ｐＨ８になるまで、ゆっくり添加した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）により処理し、所望しない「尿素副産物」をクラッシュアウトし、これを濾過により除去した。炉液を真空下で濃縮し、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−トリアゾール−４−アミン（４９７ｍｇ）を得、これをさらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0280】

ｆ）０℃での１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中、（３Ｓ）−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オン（４６０ｍｇ、２．１ｍＭ）及び１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−トリアゾール−４−アミン（４９７ｍｇ、２．１ｍＭ）の溶液に、Ｍｅ₃Ａｌ（トルエン中、２Ｍ、１．６ｍｌ、３．１５ｍＭ）を添加した。次に、その混合物を、室温で一晩、攪拌し、０℃に再冷却し、２ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）により停止し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２５ｍｌ）により中和した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を軽く攪拌した。有機層を集め、そしてブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂中、２５％ＭｅＯＨ）により精製し、(２S)−Ｎ−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−トリアゾール−４−イル]−４−ヒドロキシ−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ブタンアミド（２７４ｍｇ、２８％の収率）を得た。

【0281】

ｇ）ジクロロメタン（５ｍｌ）中、(２S)−Ｎ−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−トリアゾール−４−イル]−４−ヒドロキシ−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ブタンアミド（２７４ｍｇ、０．５８３ｍＭ）の冷却された（０℃）溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（１６２μｌ、１．１７ｍＭ）、続いてＭｓＣｌ（６０μｌ、０．７２８ｍＭ）を滴下した。得られる溶液を、１０℃以下で３０分間、攪拌し、次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）により希釈し、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空下で濃縮し、３５０ｍｇの粗［(３S)−４−［[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−トリアゾール−４−イル]アミノ］−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]−４−オキソ−ブチル］メタンスルホネートを、黄色の発泡体として得、これを、さらに精製しないで次の工程に使用した。

【0282】

ｈ）１，２−ジクロロエタン中、［(３S)−４−［[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−トリアゾール−４−イル]アミノ］−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]−４−オキソ−ブチル］メタンスルホネート（３５０ｍｇ、０．６０７ｍＭ）の溶液を、Ｅｔ₃Ｎ（５００μｌ、３．６ｍＭ）により、７０℃で３時間、処理した。室温への冷却の後、混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂中、ＥｔＯＡｃ）により、及び次に、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により直接、精製し、(３S)−１−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−トリアゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンを、ＴＦＡ塩の白色粉末（１３５ｍｇ、４９％の収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8 Hz),5.51 (t, J = 19, 9 Hz, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (dddd, J = 12.7, 8.6, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.21 (ddd, J = 7.0, 2.1, 0.6 Hz, 6H).; C₂₂H₂₃ClF₃N₅O [M+H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 453.9、実測値453.1。標記化合物及びその鏡像異性体を、キラル順相クロマトグラフィーにより分析した。Regis Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O1 (カタログ1-786201-300)、25cm x 4.6 mm、5 μ; 溶離剤: 100%イソプロパノール、0.6 mL/分、 13.2分(R)-異性体及び15.7分(S)-異性体。

【0283】

実施例４４：１−[１−(４−クロロフェニル)−５−シクロブチルピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化56】

【0284】

ａ）ピリジン（２０．４６ｍｌ、２５３ｍＭ）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中、シクロブタンカルボン酸塩化物（１０．０ｇ、８４．３ｍＭ）及びイソプロピリデンマロネート（１２．１６ｇ、８４．３ｍＭ）の溶液に、次に、メタノール（１００ｍｌ）を添加し、そして得られる混合物を、還流下で３時間、攪拌し、室温に冷却し、そして水性ＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶液）により精製し、メチル３−シクロブチル−３−オキソ−プロパノエート（１１．６ｇ、８８％の収率）を得た。

【0285】

ｂ）メチル３−シクロブチル−３−オキソ−プロパノエート（５．８ｇ、３７．２ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｇ、２１０ｍＭ）の混合物を、１００℃で１時間、攪拌した。室温への冷却の後、混合物を真空下で濃縮し、油状残渣を得、これを次の工程に直接使用した。

【0286】

ｃ）ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、工程ｂ下で得られた中間体（約３７．２ｍＭ）、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（６．６７ｇ、３７．２ｍＭ）及びＫ₂ＣＯ₃（１０．３ｇ、７４．４ｍＭ）の混合物を、１００℃で１時間、攪拌した。室温への冷却の後、混合物を、水性ＨＣｌ（２００ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶液）により精製し、メチル１−（４−シクロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（８．３ｇ、７６％の収率）を得た。

【0287】

ｄ）ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１２ｍｌ）中、メチル１−（４−シクロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（８．３ｇ、２８．５ｍＭ）及び水酸化リチウム一水和物（３．６ｇ、８５．６ｍＭ）の混合物を、８０℃で１時間、攪拌した。室温への冷却の後、混合物を、１Ｍの水性ＨＣｌにより酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、１−（４−シクロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−カルボン酸（６．９２ｇ、８７％の収率）を得た。

【0288】

ｅ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中、１−（４−シクロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−カルボン酸（４．０ｇ、１４．４ｍＭ）の混合物に、塩化オキサリル（３．７８ｍｌ、４３．４ｍＭ）及びＤＭＦ（０．０６ｍｌ）を添加した。室温での２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、４０ｍｌのアセトンに再溶解し、そしてＨ₂Ｏ（４０ｍｌ）中、ＮａＮ₃（３．７５ｇ、５７．８ｍＭ）の０℃溶液に添加した。次に、ブライン（１５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣を９５℃で１時間、１００ｍｌのトルエン下で攪拌し、室温に冷却し、そして次に、６Ｍの水性ＨＣｌ（１５０ｍｌ）により、１１０℃で１時間、処理した。室温への冷却の後、混合物を希ＮＨ₄ＯＨにより塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂勾配溶液）により精製し、１−（４−シクロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−アミン（２．９ｇ、８１％の収率）を得た。

【0289】

ｆ）１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、１−（４−シクロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−アミン（０．０８０ｇ、０．３２ｍＭ）及び３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オン（０．０８０ｇ、０．３４ｍＭ）の混合物を、Ｍｅ₃Ａｌ（０．３２ｍｌ、０．６４ｍＭ、２Ｍ／トルエン）により、室温で１．５時間、処理した。次に、反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液により急冷し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、所望のアルコール中間体を得た。

【0290】

ｇ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｍｌ）中、工程ｆ下で得られたアルコール中間体（約０．３２ｍＭ）及びＥｔ₃Ｎ（０．０６７ｍｌ、０．４３ｍＭ）の０℃溶液を、塩化メタンスルホニル（０．０２７ｍｌ、０．３５ｍＭ）により、１０分間、処理した。次に、その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液により塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、所望のメシレートを得た。

【0291】

ｈ）１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中、工程ｇ下で得られたメシレート（約０．０３２ｍＭ）及びＥｔ₃Ｎ（０．１５ｍｌ、１．０７ｍＭ）の混合物を、７５℃で３時間、攪拌した。室温への冷却の後、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトントリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により直接、精製し、標記化合物（０．０６０ｇ、４０％の収率、遊離形）、を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.57 (s, 1H), 7.43 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.36 (m, 1 H), 1.99 (m, 6 H); C₂₂H₂₁ClF₃N₅O [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 464.1、実測値464.1。

【0292】

実施例４５：(３S)−１−[１−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−５−イソプロピル−ピラゾール−４−イル]−３−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ピロリジン−２−オンの合成

【化57】

【0293】

ａ）メチル４−メチル−３−オキソ−ペンタノエート（１．９８ｇ、１３．７ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９５ｇ、１６．４ｍＭ）の混合物を、１１０℃で１日間、撹拌した。室温への冷却の後、反応混合物を真空下で濃縮し、揮発物を除去し、そしてその粗材料を次の工程に直接、使用した。

【0294】

ｂ）ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、４−クロロ−３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、１４．４ｍＭ）及び工程ａからのメチル（２Ｚ）−２−（ジメチルアミノメチレン）−４−メチル−３−オキソ−ペンタノエート（１３．７ｍＭと限定される）の溶液を、１００℃で８時間、攪拌した。室温への冷却の後、混合物を、氷（１０ｇ）により処理し、そして５時間、攪拌した。その混合物を濾過し、そして水（１５ｍｌ）により洗浄した。固形物を集め、高い真空ポンプ上で乾燥させ、そして次の工程に直接、用いた。

【0295】

ｃ）テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）中、工程ｂからのメチル１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３．７ｍＭと想定される）及び水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ、２２．６ｍＭ）の二相溶液を、６０℃で、攪拌下で１．５時間、加熱した。冷却の後、混合物を蒸発し、そして１ＮのＨＣｌのより希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）により抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。褐色の粗固形物を、クロロホルム及びヘキサン（１：４）の混合物と共に粉砕し、生成物（２．８３ｇ、９．６０ｍＭ、７０％の収率）を、白色固形物として得た。

【0296】

ｄ）ジクロロメタン（８．０ｍｌ）中、工程ｃからのメチル１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．８ｇ、２．７１ｍＭ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２７ｍｌ）及び５滴のＤＭＦを添加した。その混合物を３時間、攪拌し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、高い真空下で数時間、乾燥させ、その後、それを次の工程に使用した。

【0297】

ｅ）アセトン（７ｍｌ）中、工程ｄからのメチル１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（２．７１ｍＭと想定される）の溶液に、水（３ｍｌ）中、アジ化ナトリウム（０．５０ｇ、７．７ｍＭ）の溶液を急速に添加した。その混合物を、室温で１時間、激しく攪拌した。ジクロロメタン（１２ｍｌ）を添加し、そして層を分離した。有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そしてさらに精製しないで使用した。

【0298】

ｆ）トルエン（２０ｍｌ）中、工程ｅからのアジ化アシル中間体（２．７１ｍＭと想定される）の溶液を、９５℃で３０分間、加熱し、その後、１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、そして二相混合物を９５℃で一晩、加熱した。冷却の後、混合物を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）により処理し、そしてクロロホルム（２×２０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）による粗材料の精製により、生成物（５０４ｍｇ、１．９０ｍＭ、７０％の収率）を、明褐色の固形物として得た。

【0299】

ｇ）トリメチルアルミニウム（０．１６ｍｌ、トルエン中、２Ｍ、０．３２ｍＭ）を、室温で、窒素下で、１，２−ジクロロメタン（２ｍｌ）中、１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−アミン（５７ｍｇ、０．２１ｍＭ）及び（３Ｒ）−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］テトラヒドロフラン−２−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍＭ）の溶液にゆっくり添加した。その混合物を、３０分間、攪拌した。反応を、数滴の１ＮのＨＣｌの添加により注意して停止した。発泡がおさまった後、濃混合物をさらに、１ＮのＨＣｌにより希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機抽出物を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0300】

ｈ）ジクロロメタン（３ｍｌ）中、工程ｇからの粗アルコール中間体（０．２１ｍＭと想定される）及びトリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．６３ｍＭ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０２５ｍｌ、０．３２ｍＭ）を、ゆっくり添加した。その反応混合物を室温で１５分間、攪拌し、その後、それをジクロロメタンにより希釈し、そして水により洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。

【0301】

ｉ）１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、工程ｈからの粗メシレート中間体（０．２１ｍＭと想定される）に、トリエチルアミン（０．０５９ｍｌ、０．４２ｍＭ）を添加した。６０℃での２時間の攪拌の後、反応を、飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加により停止し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍｌ）により抽出した、有機層を組合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ₂Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物（２０ｍｇ、０．０４２ｍＭ、３工程にわたって２０％の収率）を、白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.63 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1 H), 3.98 - 3.79 (m, 5 H), 3.08 (dt, J = 14.1, 7.4 Hz, 1 H), 2.93 (dt, J = 14.3, 7.5 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.47 - 2.35 (m, 1 H), 1.25 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 6 H); C₂₂H₂₃ClF₃N₅O₂ [M + H]⁺ について計算されたMS: (ES) m/z 482.1、実測値481.9。

【0302】

実施例４６
この実施例は、本発明の目的の化合物に関連する生物学的活性の評価を例示する。
材料及び方法
Ａ．細胞
１．ＣＣＲ１発現細胞
ａ）ＴＨＰ−１細胞

【0303】

ＴＨＰ−１細胞を、ＡＴＣＣ（ＴＩＢ−２０２）から入手し、そして２ｍＭのＬ−グルタミン、１．５ｇ／ｌの炭酸水素ナトリウム、４．５／ｌのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．０５％の２−メルカプトエタノール及び１０％ＦＢＳにより補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地における懸濁液として培養した。細胞を、３７℃で５％ＣＯ₂／９５％空気、１００％湿度下で増殖し、そして１：５で週２度、継代培養し（細胞は、２×１０⁵〜２×１０⁶個の細胞／ｍｌの密度範囲で培養された）、そして１×１０⁶個の細胞／ｍｌで収穫した。ＴＨＰ−１細胞はＣＣＲ１を発現し、そしてＣＣＲ１結合及び機能的アッセイに使用され得る。

【0304】

２．走化性アッセイ
走化性アッセイを、走化性緩衝液（ハンクス液（ＨＢＳＳ）及び１％ＦＢＳ）を用いて、９６ウェル走化性チャンバー（Neuroprobe; Gaithersburg, MD）における５μｍの細孔ポリカーボネート製のポリビニルピロリドン被覆されたフィルターを用いて実施した。ＣＣＲ１ケモカインリガンド（すなわち、MIP-1α、CCL15/Leukotactin; R&D Systems; Minneapolis, MN）を、ＣＣＲ１介在性移行の化合物介在性阻害を評価するために使用する。他のケモカイン（すなわち、SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN）を、特異的対照として使用する。下部チャンバーを、２９μｌのケモカイン（すなわち、０．１nＭのＣＣＬ１５／ロイコタクチン）及び種々の量の化合物により充填し；上部チャンバーは、１００，０００個のＴＨＰ−１又は単球細胞を２０μｌで含んだ。チャンバーを、３７℃で１〜２時間インキュベートし、そして下部チャンバー中の細胞の数を、ウェル当たり５つの高倍率フィールドにおける直接的細胞計数により、又はCyQuantアッセイ(Molecular Probes)、すなわち核酸含量及び顕微鏡観察を測定する蛍光色素法のいずれかにより定量する。

【0305】

Ｂ．ＣＣＲ１の阻害剤の同定
ケモカインの主要機能の１つは、ケモカイン受容体−発現細胞、例えば白血球細胞の移行を介在するそれらの能力である。目的の化合物が、ＣＣＲ１特異的結合及びシグナル伝達（少なくとも、カルシウム移動アッセイにより決定されるような）のみならず、また、ＣＣＲ１介在性移行を阻害したことを確認するために、走化性アッセイを使用した。単球及び新たに単離された単球に類似するＴＨＰ−１骨髄単球性白血病細胞を、ＣＣＲ１ケモカインリガンド（すなわち、ＭＩＰ−１α、ＣＣＬ１５／ロイコタクチン）による化学誘引のための標的として使用した。細胞を、マイクロウェル移行チャンバーの上部区画に配置し、そしてＭＩＰ−１α（又は他の有能なＣＣＲ１ケモカインリガンド）及び上昇する濃度の目的の化合物を、下部チャンバーに充填した。阻害剤の不在下で、細胞はケモカインアゴニストに応答して下部チャンバーに移行し；化合物がＣＣＲ１機能を阻害する場合、細胞の大部分は上部チャンバーに残るだろう。ＣＣＲ１に対する目的の親和性の化合物を確認するために、及びＣＣＲ１介在性細胞移行を阻害するその能力を確かめるために、阻害活性を、この走化性アッセイにおいて１×１０^-10〜１×１０^-4Ｍの範囲の化合物濃度にわたって滴定した。このアッセイにおいては、化合物の量が変更され；ところが細胞数及びケモカインアゴニスト濃度は一定に維持された。走化性チャンバーが３７℃で１〜２時間インキュベートされた後、下部チャンバー内の応答細胞を、CyQuant assay (Molecular Probes)による標識、核酸含量を測定する蛍光色素法、及びSpectrafluor Plus (Tecan)による測定により定量化した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca)からのコンピュータープログラムＰｒｉｓｍを用いて、ＩＣ₅₀値を計算した。ＩＣ₅₀値は、ＣＣＲ１に応答する細胞の数を、５０％阻害するために必要とされるそれらの化合物濃度である。

【0306】

１．インビボ有効性
ａ）破壊的関節炎症のウサギモデル
ウサギＬＰＳ研究を、Podolinら、J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)に記載のようにして、実質的に実施した。雌のニュージーランドウサギ（約２ｋｇ）を、ＬＰＳ（１０ｎｇ）により、両膝の関節内を処理した。目的の化合物、例えば１．０１６（１％メトセルで処方された）又はビヒクル（１％メトセル）を、２度（関節内ＬＰＳ注入の２時間前、及び関節ＬＰＳ注入の４時間後）、５ｍｌ／ｋｇの用量体積で経口投与した。ＬＰＳ注入の１６時間後、膝を洗浄し、そして細胞計算を行った。治療の有益な効果を、膝関節の炎症滑液にリクルートされる炎症性細胞の数の低下により決定した。目的の化合物による治療は、リクルートされた炎症性細胞の有意な低下をもたらした。

【0307】

ｂ）コラーゲン誘発関節炎のラットモデルにおける目的の化合物の評価
１７日の進行性ＩＩ型コラーゲン関節炎研究を行い、関節炎誘発された臨床学的足首の腫脹に対する目的の化合物の効果を評価する。ラットコラーゲン関節炎は、多数の抗−関節炎剤の前臨床試験のために広く使用されて来た多発性関節炎の実験モデルである（Trenthamら、J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendeleら、Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendeleら、Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)を参照のこと）。このモデルの特徴は、堅固で容易に測定できる多関節炎症、パンヌス形成に関連する顕著な軟骨破壊、及び軽度〜中程度の骨吸収及び骨膜骨増殖の信頼できる発症及び進行である。

【0308】

雌ルイスラット（約０．２ｋｇ）を、イソフランにより麻酔し、そして２ｍｇ／ｍｌのウシＩＩ型コラーゲンを含むフロイント不完全アジュバントを、この１７日の研究の０及び６日で、尾の付け根及び背面の２つの部位に注入する。目的の化合物を、有効用量で０日から１７日まで皮下方法で毎日、投与する。足首関節の直径をノギスにより計測し、そして低められた関節腫脹が有効性の尺度として取られる。

【0309】

皮膚疾患のマウスモデル
本発明の化合物を、オキサゾロンにより誘発された皮膚遅延型過敏症のマウスモデルにおいて評価することができる。手短に言及すれば、生後８〜１０週のＢＡＬＢ／ｃマウスを、エタノールに溶解されたオキサゾロンの１％溶液により、０日でそれらの毛剃りされた腹部に局部的に感作する。感作後６日目に、マウスを、ビヒクル、又は上昇する用量の本発明の化合物により、右耳上にエタノール中、オキサゾロンの０．５％溶液による局部投与の直前及び４時間後、経口投与する。次の日（７日目）、耳の厚さを、ノギス測定を用いて測定する。化合物により処置された動物は、ビヒクル処置された対象に比較して、有意に低められた耳腫脹を有し、このことは、オキサゾロン誘発された皮膚過敏症における化合物介在低下を示す。

【0310】

マウス喘息モデル
本発明の化合物を、アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて評価することができる。喘息を、生後８〜１０週のＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、０日及び１０日目、アラムアジュバント中、ＯＶＡによりマウスを感作することにより誘発する。２０日目、マウスを、ＰＢＳ中、ＯＶＡにより鼻腔内投与し、気道炎症を誘発する。マウスグループを、２０日目に開始し、そして２３日目まで続いて、ビヒクル、又は上昇する用量の本発明の化合物により処置する。動物を、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の細胞浸潤物について、鼻腔内ＯＶＡ投与の２３日後、分析する。ビヒクル処置されたマウスに対する、ＢＡＬ白血球数の有意な低下が、化合物がこのモデルにおいて効果的であることを示唆する。

【0311】

全身性エリテマトーデスのマウスモデル
この実施例は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のためのＣＣＲ１アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。雌ＮＺＢ／Ｗ ＦＩマウスは、タンパク尿、血清自己抗体、糸球体腎炎及び結果的に死亡により特徴づけられる、生後６カ月の時点で開始するＳＬＥ様病理を自発的に進行せしめる。グループ当たり２０匹のマウスを含む、３種のシリーズのＮＺＢ／Ｗ ＦＩマウスグループを、次の通りにＣＣＲ１アンタゴニストの有効性について試験する：１つのシリーズのマウスはさらに、離乳後すぐに、及びその後、種々の投与スケジュールでリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、離乳後すぐに、及びその後の異なった投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ１アンタゴニストを受けるマウスのグループから成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、離乳後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、与えられる抗−ＩＬ１０抗体により処理されるグループから成る。疾患の進行を、最終的な死亡率、腎組織学、血清自己抗体レベル及びタンパク質尿の面でモニターする。

【0312】

癌のマウスモデル
この実施例は、悪性腫瘍の治療のためのＣＣＲ１アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。正常マウス株は、種々の十分に特徴づけられているマウス腫瘍系、例えばＯＶＡによるワクチン接種に続いての腫瘍特異的抗原応答の評価を容易にするために、ＯＶＡによりトランスフェクトされたマウス胸腺腫ＥＬ４により移植され得る。それらの腫瘍モデルの何れかからの３種のシリーズのマウスグループを、次の通りに、ＣＣＲ１アンタゴニスト有効性について試験する：１つのシリーズのマウスはさらに、腫瘍移植後すぐに、及びその後、種々の投与スケジュールでＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、腫瘍移植後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ１アンタゴニストを受けるマウスのグループから成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、腫瘍移植後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、i.p.下で与えられる抗−ＩＬ４抗体、抗−ＩＦＮｇ 抗体、 ＩＬ４又は ＴＮＦにより処理されるグループから成る。効率は、退行に対する腫瘍増殖を通してモニターされる。ＯＶＡトランスフェクトされたＥＬ４胸腺腫モデルの場合、細胞溶解性ＯＶＡ特異的応答が、インビトロでＯＶＡにより、排出するリンパ節細胞を刺激し、そして７２時間での抗原特異的細胞毒性を測定することにより、測定され得る。

【0313】

乾癬のマウスモデル
この実施例は、乾癬におけるＣＣＲ１アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。乾癬の齧歯類モデルは、免疫不全受容体ＣＢ．１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウス中に、ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓から得られた精製Ｔ細胞集団（ＣＤ４５Ｒｂｈｉ Ｔ細胞とも称する）を、静脈内トランスファーすることにより得られる。マウスは、その移行後８週までに、耳、足及び尾にヒト乾癬の徴候に類似する、発赤、腫張及び皮膚病変の徴候を発症する。グループ当たり１０〜１５匹のＣＢ．１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウスを含む３種のシリーズのマウスグループは、精製ＣＤ４５Ｒｂｈｉ Ｔ細胞を注射される。１つのシリーズのマウスは、さらに、最初の細胞トランスファーで、及びその後の異なった投与スケジュールで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．下で受ける。第２シリーズは、初期細胞トランスファー後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ１アンタゴニストを受けるマウスのグループから成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、初期細胞トランスファー後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、ＩＬ−１２、ＩＬ−４、ＩＦＮｇ又はＴＮＦ、 又はサイトカインＩＬ−１０の何れかに対する抗体により処理されるグループから成る。動物は、細胞トランスファー後３ヶ月間、乾癬様病変の進行についてモニターされた。

【0314】

炎症性腸疾患のマウスモデル
Ｐ−糖タンパク質遺伝子を欠いているＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスが、特定病原体を含まない条件下で大腸炎を自発的に発症する。それらの動物における病理は、ヒトにおける潰瘍性大腸炎に類似するＴｈ１型Ｔ細胞−介在性炎症として特徴づけられてきた。疾患は通常、生後、約８〜１０週で発症し始める。しかしながら、疾患が出現する年齢及び究極な浸透レベルは、多くの場合、異なった動物施設間で相当に変化する。ＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスを用いる研究においては、ＣＣＲ１アンタゴニストが、投与時間に依存して、予防的に又は治療的に評価され得る。雌マウス（ｎ＝３４）は、有効用量で、皮下方法で毎日、必要に応じて、目的の化合物を投与される。この研究は、ＩＢＤ関連の成長遅延、及び肛門排出及び刺激の評点について評価される。肛門排出及び刺激を減じるか、又はＩＢＤ関連の成長遅延を阻害する化合物が、この適応症における化合物の有効性を示している。

【0315】

固形腫瘍のマウスモデル
マウスＲＥＮＣＡ腫瘍モデルは、特に肺への自発的転移を参照して、成人腎細胞癌の進行を模倣し、そして固形腫瘍についてのモデルとして役立つ。生後６〜８週の雌のＢａｌｂ／ｃマウスが、約５×１０⁵個のＲＥＮＣＡ細胞（マウス腎腺細胞；ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−２９４７）により、腎被膜下で接種され、そして腎腫瘍増殖が２２日間にわたって観察され、そして肺転移が早くも１５日目に観察される。動物は、ビヒクル又は本発明の化合物は、一次増殖に対する効果をモニターするために腫瘍移植の時点から、又は転移に対する化合物の効果をモニターするために、後の時点（例えば、７日目）で、毎日皮下投与される。一次腫瘍領域を、機械式キャリパーを用いて、週２度、測定する。腫瘍体積は、式ｖ＝ｐａｂ２／６（ここで、ａは最長径であり、そしてｂは、ａに対して垂直な次に長い直径である）により計算される。転移腫瘍体積又は発生率の低下は、この適応症における化合物の有効性を示している。

【0316】

炎症のマウスモデル
腹膜中に３％チオグリコレートを導入することにより腹膜炎症を誘発する方法は、当技術分野において知られている。チオグリコレートの導入に続いて、主にＣＣＲ１担持好中球の部位への免疫細胞の急速な流入が、２４時間で局所的炎症をもたらす。腹腔滲出物をサンプリングし、そして細胞数及び組成が、チオグリコレート誘発の前、その間、又はその後、投与される目的の化合物の抗炎症性質を決定するために評価され得る。このアッセイに使用される場合、本発明の化合物１．０４２は、全細胞及び好中球数の劇的減少をもたらし、このことは、標的受容体の有効性及び生物学的適用範囲を実証する。
表２（下記）においては、構造及び活性が本明細書に記載される代表的化合物のためには提供されている。上記のような走化性アッセイについての活性が次の通りに提供される：＋、 ２０ μＭ ＞ ＩＣ₅₀ ＞ １００ ｎＭ; ＋＋、ＩＣ₅₀ ＜ １００ ｎＭ。

【0317】

【表1】

【0318】

【表2】

【0319】

【表3】

【0320】

【表4】

【0321】

【表5】

【0322】

【表6】

【0323】

【表7】