特許 6330038 ＡＬＸ受容体アゴニストとしてのピペラジン置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6330038

(24)【登録日】2018年4月27日

(45)【発行日】2018年5月23日

(54)【発明の名称】ＡＬＸ受容体アゴニストとしてのピペラジン置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 295/13 20060101AFI20180514BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180514BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20180514BHJP

【ＦＩ】

   C07D295/13CSP

   A61K31/495

   A61P29/00

   A61P11/08

   A61P37/08

   A61P31/18

   A61P9/00

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/04

【請求項の数】5

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2016-526635(P2016-526635)

(86)(22)【出願日】2014年7月17日

(65)【公表番号】特表2016-525107(P2016-525107A)

(43)【公表日】2016年8月22日

(86)【国際出願番号】EP2014065351

(87)【国際公開番号】WO2015007830

(87)【国際公開日】20150122

【審査請求日】2017年7月12日

(31)【優先権主張番号】PCT/IB2013/055906

(32)【優先日】2013年7月18日

(33)【優先権主張国】IB

(73)【特許権者】

【識別番号】517248845

【氏名又は名称】イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】オリヴィエ コルミンボウフ

(72)【発明者】

【氏名】シルヴェーヌ クレン

(72)【発明者】

【氏名】ダビデ ポッツィ

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１６３５０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５２７４４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５００１３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５４２９７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５２０１５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５１６４６３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩であって、前記化合物が、（５Ｒ）−Ｎ^５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−Ｎ^６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５，６−ジカルボキサミドである、式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【化1】

【請求項2】

医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

有効成分としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項4】

炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶによるレトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオンによる疾患及びアミロイドによる障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための；及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項5】

炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶによるレトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオンによる疾患及びアミロイドによる障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための；及び免疫応答の調節のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）のピペラジン置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体及び医薬としてのその使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、及び特にＡＬＸ受容体（ＡＬＸＲ）アゴニストとしてのその使用を含む関連した側面に関する。

【背景技術】

【0002】

ＡＬＸＲ（別名Ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４ 受容体、ＦＰＲＬ１、ＦＰＲ２；国際公開公報第２００３／０８２３１４号にヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２として開示）は、Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリーの一員である。ＡＬＸＡは、高濃度のホルミル−メチオニン−ロイシル−フェニルアラニンペプチドに反応するカルシウム動員を介在することが見出された。さらに、ＡＬＸＲ導入細胞において、脂質代謝物であるｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４（ＬＸＡ４）及びそのアナログが、ＡＬＸＲと高い親和性で結合し、アラキドン酸産生及びＧ−タンパク質の活性化を増大させることが見出された（Ｃｈｉａｎｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、２００６、５８、４６３−４８７）。ＬＸＡ４の効果は、種々の病態動物モデルで評価され、そしてＬＸＡ４が、高い抗炎症及び消散促進活性を有することが示された。ＬＸＡ４、又は誘導体、又は安定なアナログがｉｎ ｖｉｖｏ活性を示した病態モデルは、例えば、皮膚炎、背部空気嚢、虚血／再灌流損傷、腹膜炎、大腸炎、メサンギウム増殖性腎炎、胸膜炎、喘息、嚢胞性線維症、敗血症、角膜損傷、血管新生、歯周炎、カラゲナン誘発痛覚過敏及び移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）である（Ｓｃｈｗａｂ及びＳｅｒｈａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、４１４−４２０）。Ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４は、ヒト線維芽細胞様滑膜細胞においてＩＬ−６の発現を阻害し（Ｓｏｄｉｎ−Ｓｅｍｒｌら、Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４）１７：１５−２５）、安定なＦＰＲ２アゴニストであるＢＭＬ−１１１は、コラーゲン誘発関節炎の重篤度を軽減したが（Ｚｈａｎｇら、（２００８）Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ ５７：１５７−１６２）、これは、関節リウマチの治療におけるＦＰＲ２アゴニストの有用性を示すものである。急性肺障害（ＡＬＩ）マウスは、安定なｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４で処置した場合、肺炎症の軽減を示した（Ｊｉｎら、（２００７）Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ １０４：３６９−３７７）。重篤な喘息においてｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４レベルが下がっていること（Ｃｅｌｉｋら、（２００７）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ３７：１４９４−１５０１；Ｐｌａｎａｇｕｍａら、（２００８）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７８：５７４−５８２）及び安定なｌｉｐｏｘｉｎ
Ａ４アナログにより、動物モデルの喘息症状が改善されたこと（Ｌｅｖｙら、（２００２）Ｎａｔ Ｍｅｄ ８：１０１８−１０２３；Ｌｅｖｙら、（２００７）ＦＡＳＥＢ Ｊ ２１：３８７７−３８８４）が記述されている。嚢胞性線維症については、嚢胞性線維症患者及びこの疾患の動物モデルの双方で肺のｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４レベルが低下すること（Ｋａｒｐら、（２００４）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５：３８８−３９２）；安定なｌｉｐｏｘｉｎアナログによる処置により、同じ動物モデルにおいて、疾患を有する肺における炎症細胞の蓄積及び体重の減少が軽減されたことが示されている（Ｋａｒｐら、（２００４）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５：３８８−３９２）。ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４で局所的に処理することにより、乾燥角膜表面の再上皮化が増大し、炎症が軽減されるが（Ｇｒｏｎｅｒｔ、（２００５）Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ７３：２２１−２２９；Ｇｒｏｎｅｒｔら、（２００５）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０：１５２６７−１５２７８）、これは、角膜乾燥症の治療におけるＦＰＲ２アゴニストの有用性を示すものである。ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４アナ
ログの経口投与により、炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて大腸炎の重篤度が軽減された（Ｇｅｗｉｒｔｚら、（２００２）Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２２９−２３６）。

【0003】

ＡＬＸＲはまた、プリオンタンパク質のフラグメント、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１_ＬＡＩ株のｇｐ１２０由来ペプチド及びアミロイド−ベータ１−４２（Ａｂ４２）を含む種々のペプチドの機能性受容体としても同定され（概説については、Ｌｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ Ｌｅｔｔ．、２００７、１４、８４６−８５３）、アルツハイマー病の病因における重要な関与が示唆されている（Ｙａｚａｗａら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、２００１、１５、２４５４−２４６２）。マクロファージ及び小膠細胞上でのＡＬＸＲの活性化は、細胞の指向性移動、食作用及び伝達物質の遊離を増大させるＧ−タンパク質介在シグナル伝達カスケードを開始させる。これらは、Ａｂ４２が過剰生産され、蓄積するＡＤ脳の病変領域における老人班周辺に、単核細胞が濃縮される現象を説明するかもしれない。組織損傷部位における白血球の蓄積は、有害な物質の除去を目的とする本来の宿主応答と考えられるが、活性化した単核食細胞もまた、ニューロンに対して有毒な過酸化物アニオン等の種々の物質を放出する。従って、ＡＬＸＲは、ＡＤ脳中のＡｂ４２によって誘起された炎症促進反応を仲介し、病態の進行を促進するのかもしれない。さらに、ヒューマニン（ｈｕｍａｎｉｎ）はＡＬＸＲの高親和性リガンドであり、アルツハイマー病モデルにおいて神経を保護する（Ｍａｍｉｙａら、（２００１）Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３４：１５９７−１５９９；Ｙｉｎｇら、（２００４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７２：７０７８−７０８５；Ｍｉａｏら、（２００８）Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ４２：５５７−５６７）。

【0004】

ＡＬＸＲアゴニストの生物学的特性は、単核球／マクロファージ／小膠細胞／樹状細胞の移動／活性化、好中球の移動／活性化、リンパ球の活性化、増殖及び分化の調節、炎症の調節、サイトカイン産生及び／又は放出の調節、炎症誘発性メディエーターの産生及び／又は放出の調節、免疫応答の調節を含むが、これらに限定されるものではない。

【0005】

本発明は、ヒトＡＬＸ受容体の非ペプチド性アゴニストであるピペラジン置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体を提供する。ヒトＡＬＸ受容体に対してアゴニスト活性を有する他の架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体が、ＷＯ２０１０／１３４０１４、ＷＯ２０１１／１６３５０２、ＷＯ２０１２／０６６４８８、ＷＯ２０１３／００９５４３、ＷＯ２０１３／１７１６９４及びＷＯ２０１３／１７１６８７に開示されている。異なる架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体がＷＯ９５／０２５８７に開示されている。

【発明の概要】

【0006】

本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶによるレトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオンによる疾患及びアミロイドによる障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の調節に反応する疾患の予防又は治療に有用である；加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答（特に、免疫化によって誘起される免疫応答。）の調節に有用である。

【0007】

本発明の化合物は、ヒト血漿中において高い安定性を示す。

【0008】

１） 本発明は、式（Ｉ）の化合物、及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関し、当該化合物は、（５Ｒ）−Ｎ^５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−Ｎ^６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５，６−ジカルボキサミドで
ある。

【0009】

【化1】

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

【0010】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

【0011】

化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾病等をも意味することが意図されている。

【0012】

態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に好適である。特に、式（Ｉ）の化合物はＡＬＸ受容体を調節し、すなわち、ＡＬＸ受容体アゴニストとして作用し、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶによるレトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオンによる疾患、白血病及びアミロイドによる障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用である；加えて、当該化合物は、免疫応答（特に、免疫化によって惹起される免疫応答）の調節に有用である。

【0013】

特に、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーから選択される疾患の予防又は治療に好適である。

【0014】

炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない：
１） 急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道又は肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）；肺気腫；及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ及びＣＯＬＤを含む。

【0015】

２） さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支炎をも包含する。

【0016】

３） さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支拡張症及び塵肺症をも包含する。

【0017】

４） さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息並びに細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因による喘息をも包含する。

【0018】

５） さらなる態様において、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に炎症性疾患の予防又は治療に好適である。炎症性疾患は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含む：
５ａ） 特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を意味する。さらに、好中球関連障害はまた、歯肉炎、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。

【0019】

５ｂ） さらに、炎症性疾患は、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡、円盤状狼瘡及び表皮剥離等の皮膚疾患を含む。

【0020】

５ｃ） さらに、炎症性疾患はまた、炎症相を有する疾患又は状態にも関連する。炎症相を有する疾患又は状態は、ぶどう膜炎（前部、中間部及び後部）、ベーチェット症候群に伴うぶどう膜炎、結膜炎、角膜乾燥症、シェーグレン症候群に伴う角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態；鼻炎及びアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患（特にアレルギー性鼻炎）；並びに全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、好中球性皮膚病、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎；等の自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患を含むが、これらに限定されるものではない。

【0021】

５ｄ） さらに、自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患は、関節リウマチ、橋本病及びＩ又はＩＩ型糖尿病を含む。

【0022】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、臓器又は組織移植拒絶の予防又は治療、例えば、心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚又は角膜の被移植者の治療並びに、特に、急性又は慢性の自家−及び異種移植拒絶の治療において又はインスリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植において、骨髄移植に続いて時々起るような移植片対宿主病の予防に適している。

【0023】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶによるレトロウイルス感染の予防又は治療に好適である。ＨＩＶによるレトロウイルス感染は、ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害の群の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない。

【0024】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管障害の予防又は治療に好適である。心血管障害は、（心臓を含む）心血管系統の１又は２以上の病的状態及びそれに係る組織の疾患を意味する。心血管系統の病的状態及び依存性組織の疾患は、突発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心筋症等の心筋の障害（心筋症又は心筋炎）；大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム性疾患（大血管性疾患）；網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈、及び目、腎臓、心臓及び中枢及び末梢神経系の関連する毛細血管等の細血管の中毒性、薬剤誘発性及び（高血圧性及び／又は糖尿病性を含む）代謝性障害（微小血管障害）；並びに大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム病変のプラーク破裂を含むが、これらに限定されるものではない。

【0025】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経炎症の予防又は治療に好適である。神経炎症は、細胞情報伝達分子の産生、グリア若しくはグリアの活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン若しくはケモカイン、アストロサイト若しくはアストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリア若しくはミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、一酸化窒素合成酵素の産生及び一酸化窒素の蓄積、急性期タンパク質、シナプトフィジン及びシナプス後肥厚部タンパク９５（ＰＳＤ−９５）の喪失、補体カスケードの構成要素、シナプス機能の喪失若しくは減少、プロテインキナーゼ活性（例えば、細胞死関連プロテインキナーゼ活性）、行動障害、細胞損傷（例えば、神経細胞損傷）、細胞死（例えば、神経細胞死）及び／又はアミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応を意味する。

【0026】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経障害の予防又は治療に好適である。特に、神経障害は、てんかん、脳卒中、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病を含むが、これらに限定されるものではない。

【0027】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、疼痛の予
防又は治療に好適である。疼痛は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、有痛性糖尿病性多発神経障害、卒中後痛、切断後痛、骨髄障害性若しくは神経根性疼痛、非定形顔面痛及びカウザルギー様症候群等の状態を例とする神経因性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。

【0028】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、プリオンによる疾患の予防又は治療に好適である。プリオンによる疾患は、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）としても知られており、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むが、これらに限定されるものではない。

【0029】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アミロイドによる障害の治療に好適である。アミロイドによる障害は、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害と定義される。アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされるか又はこれらと関連する疾患又は障害は、軽度の認知障害（ＭＣＩ）等の認知記憶能力の喪失により特徴づけられる疾患又は状態を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）；レビー小体型認知症；ダウン症；アミロイドーシスを伴う脳内出血を含むが、これらに限定されるものではない。別の態様においては、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされるか又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、アミロイド軽鎖アミロイド症、家族性アミロイドニューロパチー、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、血管性認知症、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス）を含む。

【0030】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、免疫応答の調節に好適である。免疫応答の調節は、少なくとも１つの抗原と態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を対象に投与することに基づく方法を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合においては、抗原含有組成物を最初に投与し、次いで、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を投与する。他の場合においては、抗原含有組成物が最後に投与される。異なる組成物の投与は、同時に行ってもよく、連続的に行ってもよく、又は異なる時間に行ってもよい。これらの方法及び組成物は、治療的及び予防的免疫化（すなわち、獲得及び／又は自然免疫応答の意図的な誘発、増強（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）又は調節）のために供されるものである。特記すべき利点として、以下の１又は２以上を含みうる：
１） 抗原を単独で投与した場合と比較した、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫応答の促進；
２） 少量の抗原（例えば、毒素又は病原体）、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強；及び
３） より効果的な抗腫瘍治療。

【0031】

さらに、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、嚢胞性線維症、肺線維症、肺高血圧、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の軽減、病原微生物により引き起こされる炎症性疾患の予防又は治療に好適である。

【0032】

特に、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に好適である：
１） 急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ
又はＣＯＬＤ）、並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー；
２） 好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害；歯周炎；糸球体腎炎；嚢胞性線維症；等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離；等の皮膚病；
３） 結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態；自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患；並びに自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）；等の炎症相を有する疾患；
４） ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害等のＨＩＶによるレトロウイルス感染；
５） 細胞情報伝達分子の産生、グリア又はグリアの活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイト又はアストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリア又はミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症；
６） 脳卒中、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害；
７） 伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）等のプリオンによる疾患；
８） アミロイドによる障害；
９） 嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。

【0033】

最も好ましくは、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、急性肺障害（ＡＬＩ）；喘息；嚢胞性線維症；角膜乾燥症；炎症性腸疾患；関節リウマチ；及びアルツハイマー病からなる群より選択される疾患の予防又は治療に好適である。

【0034】

本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）に従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0035】

本発明はまた、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。

【0036】

本発明に従う医薬組成物は、活性成分としての態様１）に従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）と、任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含む。

【0037】

態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0038】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、記載される式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に
許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0039】

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。

【0040】

本明細書における、式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。式（Ｉ）の化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも適宜準用される。同様のことが、本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に適用される。

【0041】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。

【0042】

数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃と８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１と４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0043】

式（Ｉ）の化合物は、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。

【0044】

実験の部（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
ａｑ． 水溶液
ｂｐ 沸点
ｃａ． 約
ＣＯＡＤ 慢性閉塞性気道疾患
ＣＯＬＤ 慢性閉塞性肺疾患
ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出器
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＣ_５０ 半数効果濃度
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチル−カルボジイミド
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出
Ｅｔ エチル
エーテル又はＥｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＦＣ シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＦＰＲＬ１ ホルミルペプチド受容体様受容体−１
ＦＰＲ２ ホルミルペプチド受容体２
ＧＳＨ グルタチオン
ｈ 時間
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジンエタンスルホン酸
ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｌｅｍ 発光波長
ｌｅｘ 励起波長
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍＭ ミリモル
ＭＳ 質量分析
ｎｍ ナノメーター
ｎＭ ナノモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機
ｐ パラ
ｒｆ 保持係数
ｒｐｍ 分当たりの回転数
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和した
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ｔ_Ｒ 保持時間
ＵＶ 紫外線
Ｖｉｓ 可視
Ｉ−化学
全般。すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応はｒｔで行う。

【0045】

分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４を用いて行った。分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２又は０．５ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４を用いて行った。検出は、ＵＶ、又はＫＭｎＯ_４（３ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０ｇ）、ＮａＯＨ５％（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用い、次いで加熱することにより行った。

【0046】

フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）及びろ過は、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ シ
リカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ）を用いて行った：溶出は、ＥＡ、Ｅｔ_２Ｏ、ｈｅｐｔ、ヘキサン、石油エーテル、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＭｅＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。

【0047】

ＬＣ−ＭＳ−条件０２（別段の記載が無い限り）：分析用：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ
Ｐｌｕｓ ＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ
ＳＢ−ＡＱ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0048】

ＬＣ−ＭＳ−条件０７ｂ（別段の記載が無い限り）：分析用。ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＧ−３２００ＲＳ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ
ＤＡＤ−３０００ＲＳ、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ−３２００コンパートメント内で温度制御された、Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑ ３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ。方法：勾配：１．００分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0049】

分取用ＨＰＬＣ：ＷａｔｅｒｓのＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ、５０ｘ１９ｍｍＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：５ｍｉｎに渡って１０％Ｂから９０％Ｂへ。流速：４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0050】

ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）；Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００（３００ＭＨｚ）；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。

【実施例】

【0051】

以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。

【0052】

中間体の合成：
１−（ｐ−トリル）シクロプロパンアミン：

【0053】

【化2】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ｐ−トルニトリル（ｔｏｌｕｎｉｔｒｉｌ）（１１９５ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃にて、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）_４（３．２２ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中の３．０Ｍ溶液を７．３３ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色の懸濁液を−７８℃で１０ｍｉｎ撹拌し、次いでｒｔまで温めた。得られた黒色の懸濁液にＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（
２．４７ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、次いでＥｔ_２Ｏ、さらに１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を注意深く加えた。層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機性抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＦＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１：０：０から９０：１０：０．５へ）で精製し、表題のアミンを黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９５：５：０．５）＝０．４６。ＬＣ−ＭＳ−条件０７ｂ：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４８．２９。

【0054】

スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン：

【0055】

【化3】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１８．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を５０％ＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）中に混合したものを、４５℃に加熱した。シクロペンタジエン（シクロペンタジエン二量体の１８０℃におけるクラッキングにより形成、１４０ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２２ｍＬ、１．５５ｍｏｌ）中に溶解した冷溶液を、内部温度を５５℃未満に保ちながら、攪拌したＮａＯＨ溶液に加えた。添加完了後（約１．７５ｈ）、反応混合物を５０℃にて２ｈ攪拌し、ｒｔに冷ました。層を分離し、有機層を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。粗製の茶色の液体を減圧下で蒸留し（８５−９５ｍｂａｒ）、表題化合物を無色の液体として得た（８０ｍｂａｒにおいてｂｐ＝４５−５０℃）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、４Ｈ）。

【0056】

Ｄｉｅｌｓ Ａｌｄｅｒ反応−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−［（１−（１Ｓ）−エトキシカルボニル）−エトキシ−カルボニル］−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］の形成：

【0057】

【化4】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（Ｅ）−１，２−ビス−［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル）−エトキシ−カルボニル］−エテン（７．４０ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（７６ｍＬ）中に溶解したものに、スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（３．１４ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）をｒｔにて加えた。反応混合物をこの温度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、９：１）で精製した。表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、９：１）＝０．２５。ＬＣ−ＭＳ−条
件０２：ｔ_Ｒ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９．００。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１４（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．５６−０．４４（ｍ、３Ｈ）。

【0058】

けん化−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−カルボン酸の形成：

【0059】

【化5】

（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−［（１−（１Ｓ）−エトキシカルボニル）−エトキシ−カルボニル］−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］（９．５１ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、２３２ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ（３．９１ｇ、９３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物のｐＨをｐＨ＝３に調整し、層を分離し、水層をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）＝０．３１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＋Ｈ］^＋＝２５０．１８。

【0060】

ヨードラクトン化−６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロスピロ［３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン−４，１’−シクロプロパン］−７−カルボン酸（ヨードラクトン２）の形成：

【0061】

【化6】

（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−カルボン酸（５．６０ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３３ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＨＣＯ_３（２．０６ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、ＫＩ（１．３７ｇ、８２．６０ｍｍｏｌ）及びＩ_２（６．８０ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ
_３水溶液の添加によりクェンチした。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製のフォームをＦＣ（ＥＡ）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．３３。

【0062】

エステル化−メチル ６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロスピロ［３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン−４，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレートの形成：

【0063】

【化7】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、光学的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）ヨードラクトン２（５．００ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＭＳＣＨ_２Ｎ_２（ヘキサン中２．０Ｍ、３７．０ｍＬ、７４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにて一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、４：１）で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、４：１）＝０．１８。

【0064】

レトロ−ヨードラクトン化−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸の形成：

【0065】

【化8】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、メチル ６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロスピロ［３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン−４，１’−シクロプロパン］−７−カルボキシレート（２．８６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（２９ｍＬ）中に溶解したものに、亜鉛粉末（８．０６ｇ、１２３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃にて４ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、ろ過し、水とＥＡの間で分画した。層を分離し、水層をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１）で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（１：１、ｈｅｐｔ／ＥＡ）＝０．４１。

【0066】

二重結合の還元−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸の形成（ＷＯ２０１０／１３４０１４）：

【0067】

【化9】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（４４ｍｇ）及びシクロヘキセン（０．２０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に懸濁した脱酸素懸濁液を、還流下にて２ｈ攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、フィルターケークをＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：３）＝０．４８。

【0068】

１−（ｐ−トリル）シクロプロパンアミンとのアミドカップリング−（５Ｒ）−Ｎ^５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドの形成：

【0069】

【化10】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（１５６５ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）中に溶解したものに、数滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．７４ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにて３０分攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥した。１−（ｐ−トリル）シクロプロパンアミン（１０２８ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６８ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ）中に懸濁したものに、撹拌下で、上記塩化アシルを乾燥アセトン中に溶解したもの（２４ｍＬ）を加えた。反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌し、ＥＡで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：０から３：１へ）で精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０７ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５３．８２。

【0070】

けん化−（５Ｒ）−Ｎ^５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドの形成：

【0071】

【化11】

（５Ｒ）−Ｎ^５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド（１５４０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を反応が完結するまでｒｔで撹拌した。次いで、混合物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、水層を酸性化し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０７ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．４６。

【0072】

実施例の製造：
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンとのアミドカップリング− （５Ｒ）−Ｎ^５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−Ｎ^６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５，６−ジカルボキサミドの形成：

【0073】

【化12】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（５Ｒ）−Ｎ^５−（１−（ｐ−トリル）シクロプロピル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に溶解したものに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。
反応混合物を反応が完結するまでｒｔで撹拌した。次いで水を加え、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９５：５：０．５）＝０．１０。ＬＣ−ＭＳ−条件０７ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６５．４３。

【0074】

ＩＩ． 生物学的アッセイ
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ アッセイ
式（Ｉ）の化合物のＡＬＸ受容体アゴニスト活性を、下記の実験法に従って測定する。

【0075】

実験方法：
細胞内カルシウムの測定：
リコンビナントヒトＡＬＸ受容体及びＧ−タンパク質Ｇα１６（ＨＥＫ２９３−ｈＡＬＸＲ−Ｇα１６）発現細胞を、Ｇｒｏｗｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＭ）中で、８０％の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて、細胞を培養皿からはがし、ｒｔにて５ｍｉｎ、アッセイバッファー（ＡＢ）（同量のハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ、１４０６５−０４９）と、Ｐｈｅｍｏｌ Ｒｅｄを含まないＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１８８０−０２８））中にて１’０００ｒｐｍで遠心して集めた。５％のＣＯ_２下、１μＭのＦｌｕｏ−４（ＡＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ１４２０２）及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、１５６３０−０５６）を添加したＡＢ中で、３７℃にて６０ｍｉｎインキュベートした後、細胞を洗浄し、ＡＢに再懸濁した。次に、それらを、３８４−ウェルのＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１０９１）上に、１ウェル当たり７０μｌ、５０’０００個を播種し、１’０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で調製し、ＡＢで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、ＷＫＹＭＶｍ（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）を用いた。ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）は製造元の標準使用説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、所望の最終濃度となるように実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を４μｌ添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、ｌｅｘ＝４８８ｎｍ、ｌｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値（ＡＢの添加）を差し引いた後、ハイレベルコントロール（ＷＫＹＭＶｍ化合物、１０ｎＭの最終濃度）に基づいて調整した。

【0076】

例示化合物のＡＬＸ受容体に対するアゴニスト活性（ＥＣ_５０値、ｎ回反復の中央値）を表１に示す。

【0077】

【表1】

ダンシル−グルタチオントラッピング試験
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏでのインキュベーション
被験化合物は、通常、１ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム及び１ｍＭのダンシル−ＧＳＨを含む０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中１０μＭの濃度で、３７℃で５ｍｉｎ、遮光試験管中でプレインキュベートする。ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＡＤＰＨ −ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）の添加により反応を開始する。６０ｍｉｎ後、５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む氷冷メタノールを２倍量の体積添加することにより反応を停止する。遠心後、上清をさらに蛍光検出器を備えたＨＰＬＣで分析する。ダンシル−ＧＳＨに代えてＧＳＨの存在下で対照実験を行い、蛍光を有する親薬剤及び／又は代謝物の干渉を同定する。別の対照実験を親薬剤の非存在下で行い、ダンシル−グルタチオンの分解／不純物に起因するバックグラウンドシグナルを測定する。

【0078】

分析／定量
インキュベートした試料の上清を、高圧（６００ｂａｒ）で作動可能な蛍光検出器（λ_ｅｘ３４０、λ_ｅｍ５２５ｎｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣシステムに導入する。４．６ｘ１００ｍｍ ＲＰ Ｋｉｎｅｔｉｃｓカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２．６μｍ）を用いて１．５ｍｌ／ｍｉｎで分離を行う。全勾配において、水とアセトニトリルの双方を０．１％のギ酸で酸性化したものを用いる。ポストカラムで２ｍｌのアセトニトリルを添加して溶媒に依存する蛍光を減らす。インキュベーションと対照試料のクロマトグラムを目視で比較し、ダンシル−ＧＳＨによりトラップされた化合物を確認する。トラップされた物質の量を既知の濃度のダンシル−ＧＳＨを用いて外部キャリブレーション（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）により定量化し、又はｐｍｏｌ／ｍｇ＊ｈで表す。実施例１について、トラップされた物質の量は、１００ｐｍｏｌ／ｍｇ＊ｈ未満であった。

【0079】

血漿安定性試験
乳酸又は水酸化アンモニウムでｐＨ７．４に調整したラット又はヒト血清を、５％のＣＯ_２を含むインキュベーター内で、軌道振とう（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｉｎｇ）しながら、３７℃にて平衡化した。１μＭの化合物（１４９８．５μｌの血漿にＤＭＳＯ中の１ｍＭストック溶液を１．５μｌ）を添加することにより反応を開始した。０．０１、０．２５、０．５、１、２、３、４及び６ｈ後に、アリコート（１００μｌ）を、３００μｌのＭｅＯＨを含む、反応を止めるためにアイス上に置いた９６ウェルプレートに移した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ上で、１４００ｒｐｍにて２０ｍｉｎヴォルテックスにかけた後、プレートを、４℃にて２０ｍｉｎ、３２２０ｇで遠心分離し、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。０．１％のジクロルボスを含む血漿中の較正試料を調製し、定量化を可能にするために、インキュベーションした試料と並行して分析した。次いで、半減期（Ｔ１／２）を時間で算出した。加えて、初期濃度に対するＴ_ｌａｓｔ後の各化合物の残存濃度を決定した（表２）。

【0080】

【表2】