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特許6333849抗ウイルス化合物
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6333849
(24)【登録日】2018年5月11日
(45)【発行日】2018年5月30日
(54)【発明の名称】抗ウイルス化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 491/052 20060101AFI20180521BHJP
A61K 31/4188 20060101ALI20180521BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20180521BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20180521BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20180521BHJP
【ＦＩ】
C07D491/052CSP
A61K31/4188
A61P31/14
A61P1/16
A61K45/00
【請求項の数】6
【全頁数】170
(21)【出願番号】特願2015-549743(P2015-549743)
(86)(22)【出願日】2013年12月19日
(65)【公表番号】特表2016-503800(P2016-503800A)
(43)【公表日】2016年2月8日
(86)【国際出願番号】US2013076734
(87)【国際公開番号】WO2014100500
(87)【国際公開日】20140626
【審査請求日】2016年11月24日
(31)【優先権主張番号】61/745,452
(32)【優先日】2012年12月21日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】13/830,346
(32)【優先日】2013年3月14日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】ベーコン， エリザベス エム．
(72)【発明者】
【氏名】コテル， ジェロミー ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】リンク， ジョン オー．
(72)【発明者】
【氏名】トレホ マーティン， テレサ アレハンドラ
【審査官】
水島 英一郎
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２０１２／０６８２３４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１２／１０９０８０（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式：
【化301】
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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項2】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項3】
滅菌注射可能調製物の形態の請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項4】
滅菌注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物の形態の請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項5】
滅菌注射可能な水性懸濁物の形態の請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
式：
【化302】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の引用本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮出願第６１／７４５，４５２号（２０１２年１２月２１日出願）に対する利益を主張し、そして米国出願第１３／８３０，３４６号（２０１３年３月１４日出願）に対する優先権を主張する。これらの全体は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【0002】
背景Ｃ型肝炎は、肝臓疾患により特徴付けられる、肝臓の慢性ウイルス性疾患として認識されている。肝臓を標的とする薬物が広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用が、これらの薬物の有用性を制限している。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤は、ＨＣＶによる感染の確立および伝播を制限するため、ならびにＨＣＶに対する診断アッセイにおいて、有用である。
【0003】
新規なＨＣＶ治療剤が必要とされている。具体的には、ＨＣＶ遺伝子型（例えば、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、３ａ、４ａ）に対して広い活性を有するＨＣＶ治療剤が必要とされている。ウイルス抵抗をさほど受けやすくない剤もまた、特に必要とされている。阻害剤に対する抵抗性変異は、遺伝子型１ａおよび１ｂに関し、ＨＣＶ ＮＳ５ＡについてＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１０年９月，第５４巻，ｐ．３６４１−３６５０に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１０年９月，第５４巻，ｐ．３６４１−３６５０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
要旨本開示は、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）を処置するための薬学的組成物および方法において使用するための化合物を提供する。特に、１個の多環式コアと、少なくとも１個の２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルキャッピング基、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルキャッピング基、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルキャッピング基を有する化合物が本明細書中で提供され、これらの化合物は、有利な特性（例えば、増強されたバイオアベイラビリティおよび／または特定のＨＣＶ遺伝子型（その公知の耐性変異体が挙げられるが、それらに限定されない）に対する増強された活性など）を示す（例えば、表１、２Ａおよび２Ｂを参照のこと）。
【0006】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１ｂ （Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式（Ｉ）において：
Ｗ１ａは
【0007】
【化1】
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【0008】
であり、そしてＷ１ａは、１個または１個より多くのハロ、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された複素環、またはシアノで必要に応じて置換されており；Ｙ５は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｘ５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【0009】
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
【0010】
であり；Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
【0011】
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
【0012】
であり；ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【0013】
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
【0014】
であり；Ｅ１ａおよびＥ１ｂは各々独立して、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ１ａ−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであるか；あるいはＥ１ｂ−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂであり；そして
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して：
【0015】
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
【0016】
である。
【0017】
本開示はまた、化合物において１または１より多くの位置で富化された同位体を含む、本開示の化合物である、同位体が富化された化合物を提供する。
【0018】
本開示はまた、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
【0019】
本開示はまた、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）を処置する際に使用するための薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、この組成物は、ＨＣＶを処置するための、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する。１つの実施形態において、この治療剤は、リバビリン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、ヘパトプロテクタント（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、またはこれらの組み合わせから選択される。１つの実施形態において、この組成物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤をさらに含有する。１つの実施形態において、このＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤は、リバビリン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される。
【0020】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの少なくとも１種のヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、この組成物は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、リバビリンまたはこれらの組み合わせをさらに含有する。１つの実施形態において、このＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤は、ソホスブビル（ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）である。１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物と、少なくとも１種のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、この組成物は、ソホスブビルをさらに含有する。
【0021】
本開示はまた、インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンをさらに含有する、薬学的組成物を提供する。
【0022】
本開示はまた、ヌクレオシドアナログをさらに含有する、薬学的組成物を提供する。
【0023】
本開示はまた、上記ヌクレオシドアナログがリバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、そして上記インターフェロンがα−インターフェロンまたはＰＥＧ化α−インターフェロンである、薬学的組成物を提供する。
【0024】
本開示はまた、Ｃ型肝炎を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物を含有する薬学的組成物をヒト患者に投与する工程を包含する。
【0025】
本開示はまた、ＨＣＶを阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＣＶ活性に関連する状態に罹患している哺乳動物に、ＨＣＶを阻害するために有効な量の本開示の化合物を投与する工程を包含する。
【0026】
本開示はまた、医学治療において使用するため（例えば、ＨＣＶ活性を阻害する際、またはＨＣＶ活性に関連する状態を処置する際に使用するため）の本開示の化合物、およびＨＣＶを阻害するため、または哺乳動物におけるＨＣＶ活性に関連する状態の処置のために有用な医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。
【0027】
本開示はまた、本開示の化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示される合成プロセスおよび新規中間体を提供する。本開示の化合物のうちのいくつかは、本開示の他の化合物を調製するために有用である。別の局面において、本開示は、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の予防処置または治療処置において使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはプロドラッグを提供する。
【0028】
別の局面において、本開示は、サンプル中でＨＣＶ活性を阻害する方法を提供し、この方法は、このサンプルを本発明の化合物で処理する工程を包含する。
【0029】
式（Ｉ）の化合物は、数種のＨＣＶ遺伝子型に対して有用な活性を有することが見出された。さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、例えばＧＴ１における抵抗性変異体に対して、有意な効力を示す。本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１ｂ （Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式（Ｉ）において：
Ｗ１ａは
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＷ１ａは、１個または１個より多くのハロ、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された複素環、またはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｙ５は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｘ５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【化171】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
Ｅ１ａおよびＥ１ｂは各々独立して、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ１ａ−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであるか；あるいはＥ１ｂ−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂであり；そして
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して：
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２）
式：
【化173】
[この文献は図面を表示できません]
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
を有し、ここで式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４に示されるイミダゾール環は、１個または１個より多くのハロ、ハロアルキル、シアノ、またはアルキルで必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目３）
式：
【化175】
[この文献は図面を表示できません]
を有し、ここで式Ａ２およびＡ４に示されるイミダゾール環は、１個または１個より多くのハロ、ハロアルキル、シアノ、またはアルキルで必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目４）
Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【化176】
[この文献は図面を表示できません]
である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。（項目５）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
【化177】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【化178】
[この文献は図面を表示できません]
である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｗ１ａは
【化179】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＷ１ａは、１個または１個より多くのハロ、アルキル、ハロアルキル、またはシアノで必要に応じて置換されており；
Ｙ５は、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘ５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
Ｅ１ａおよびＥ１ｂは各々独立して、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ１ａ−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであるか；あるいはＥ１ｂ−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂであり；そして
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して：
【化183】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目７）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化184】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【化185】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化186】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【化187】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化188】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【化189】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化190】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【化191】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化192】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【化193】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化194】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【化195】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化196】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【化197】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化198】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【化199】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化200】
[この文献は図面を表示できません]
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【化201】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【化202】
[この文献は図面を表示できません]
である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化203】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｖ１ａとＶ１ｂとの両方が：
【化204】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化205】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｖ１ａとＶ１ｂとの両方が：
【化206】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化207】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ１ａまたはＥ１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化208】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ１ａまたはＥ１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化209】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ１ａまたはＥ１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【化210】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ１ａまたはＥ１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの一方は：
【化211】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの一方は：
【化212】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｐ１ａとＰ１ｂとの両方が：
【化213】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−は各々独立して：
【化214】
[この文献は図面を表示できません]
【化215】
[この文献は図面を表示できません]
であり、
ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【化216】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−は各々独立して：
【化217】
[この文献は図面を表示できません]
であり、
ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【化218】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの一方は：
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
【化220】
[この文献は図面を表示できません]
であり、
そして−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの他方は：
【化221】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの一方は：
【化222】
[この文献は図面を表示できません]
であり；
そして−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの他方は：
【化223】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−と−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−との両方が：
【化224】
[この文献は図面を表示できません]
である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３４）
Ｅ１ａとＥ１ｂとの両方が−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）である、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３５）
Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３６）
Ｅ１ａとＥ１ｂとの両方が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである、前出の項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３７）
【化225】
[この文献は図面を表示できません]
【化226】
[この文献は図面を表示できません]
【化227】
[この文献は図面を表示できません]
【化228】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目３８）
【化229】
[この文献は図面を表示できません]
【化230】
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【化231】
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【化232】
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からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目３９）
式：
【化233】
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を有する化合物。
（項目４０）
式：
【化234】
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を有する化合物。
（項目４１）
前出の項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目４２）
障害Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）を処置する際に使用するための、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
ＨＣＶを処置するための少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
前記さらなる治療剤が、リバビリン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、あるいはこれらの組み合わせから選択される、項目４３に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤をさらに含有する、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
前記ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤は、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビンから選択される、項目４５に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
項目１〜４１に記載の化合物、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの少なくとも１種のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目４８）
インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、リバビリンまたはこれらの組み合わせをさらに含有する、項目４７に記載の薬学的組成物。
（項目４９）
前記ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤は、ソホスブビルである、項目４７〜４８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目５０）
項目１〜４１に記載の化合物、少なくとも１種のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目５１）
ソホスブビルをさらに含有する、項目５０に記載の薬学的組成物。
（項目５２）
Ｃ型肝炎を処置する方法であって、該方法は、ヒト患者に、治療有効量の項目１〜４１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５３）
前記患者に、インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンを投与する工程をさらに包含する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記患者にリバビリンを投与する工程をさらに包含する項目５２〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
医学治療において使用するための、項目１〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【発明を実施するための形態】
【0030】
詳細な説明ここで本開示の特定の実施形態が詳細に参照され、その例が付随する構造および式に図示される。本開示は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、これらの実施形態は、本開示をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。そうではなく、本開示は、これらの実施形態により規定されるような本開示の範囲に入り得る、全ての代替例、改変物、および等価物を網羅することが意図される。
【0031】
化合物本明細書中で式（Ｉ）について定義される「Ｐ」基（例えば、Ｐ１ａおよびＰ１ｂ）は、式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）−への１つの結合、およびＷ１ａ基への１つの結合を有する。Ｐ基の窒素は式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合していること、およびＰ基の炭素はＷ１ａ基に結合していることが、理解されるべきである。
【0032】
【化6】
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【0033】
Ｗ１ａ基において、Ｙ５基が存在する。このＹ５基が−Ｏ−ＣＨ２−基、または−ＣＨ２−Ｏ−基と定義される場合、これらのＹ５基は、方向性を有する。Ｙ５基は、それぞれが描かれる方向と同じ左から右への方向で、Ｗ１ａに結合する。従って、例えば、Ｙ５が−Ｏ−ＣＨ２−である場合、以下の構造：
【0034】
【化7】
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【0035】
の方向性が意図される。
【0036】
例えば、Ｙ５が−ＣＨ２−Ｏ−である場合、以下の構造：
【0037】
【化8】
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【0038】
の方向性が意図される。
【0039】
構造Ｉにおいて、Ｗ１ａ基は、Ｉにおいて描かれるような、そしてＷ１ａが描かれるような、左から右への方向性を有する。
【0040】
Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１ｂ （Ｉ）ここで：
Ｗ１ａは
【0041】
【化9】
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【0042】
である。
【0043】
例えば、Ｐ１ａ基はＷ１ａのイミダゾール基に結合しており、そしてＰ１ｂ基はＷ１ａの五環式環系に結合している。
【0044】
「アルキル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ１８の炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびシクロプロピルメチル
【0045】
【化10】
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【0046】
である。
【0047】
「アルケニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する、Ｃ２〜Ｃ１８の炭化水素である。例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0048】
「アルキニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、Ｃ２〜Ｃ１８の炭化水素である。例としては、アセチレン型（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
「アルキレン」とは、飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、１個〜１８個の炭素原子の炭化水素基であって、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0050】
「アルケニレン」とは、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、２個〜１８個の炭素原子の炭化水素基であって、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なアルケニレン基としては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されない。
【0051】
「アルキニレン」とは、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、２個〜１８個の炭素原子の炭化水素基であって、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なアルキニレン基としては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0052】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、アルキル基をいう。
【0053】
用語「アルコキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アルコキシ基をいう。
【0054】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、３個〜７個の炭素原子を有し、そしてヘテロ原子を有さない、飽和単環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および−ＮＲｘＲｙから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここでアリールおよびヘテロシクリルは、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換される。
【0055】
用語「シクロアルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル基を介して結合している、シクロアルキル基をいう。
【0056】
用語「シクロアルキルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、シクロアルキル基をいう。
【0057】
用語「シクロアルキルオキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル基を介して結合している、シクロアルキルオキシ基をいう。
【0058】
「アリール」とは、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびビフェニルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【0059】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１個がアリール基で置き換えられている、非環状アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このアリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含み、例えば、このアリールアルキル基のアルキル部分（アルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる）は、１個〜６個の炭素原子であり、そしてそのアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子である。
【0060】
「置換アルキル」、「置換アリール」、および「置換アリールアルキル」とは、１個または１個より多くの水素原子が各々独立して、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、アリール、およびアリールアルキルをそれぞれ意味する。代表的な置換基としては、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ（各Ｒは独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環である）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基もまた、同様に置換され得る。
【0061】
式（Ｉ）の化合物の特定の部分に関して、用語「必要に応じて置換された」（例えば、必要に応じて置換されたアリール基）とは、０個、１個、２個、またはより多くの置換基を有する部分をいう。
【0062】
環構造における記号「-----」は、結合が単結合または二重結合であることを意味する。非限定的な例において、
【0063】
【化11】
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【0064】
「ハロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多くのハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されているアルキル基を包含する。ハロアルキルの代表的な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルが挙げられる。
【0065】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用される場合、例としてであって限定ではなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８），特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで），特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される複素環を包含する。１つの特定の実施形態において、「複素環」は、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、本明細書中で定義されるような「炭素環」を包含する。用語複素環はまた、少なくとも１個の複素環式環が芳香族である複素環である、「ヘテロアリール」を包含する。
【0066】
複素環の例としては、例としてであって限定ではなく、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【0067】
【化12】
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【0068】
が挙げられる。
【0069】
例としてであって限定ではなく、炭素で結合した複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合する。なおより代表的には、炭素で結合した複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【0070】
例としてであって限定ではなく、窒素で結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合する。なおより代表的には、窒素で結合した複素環としては、１−アジリジル、１−アゼチジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【0071】
「炭素環」とは、約２５個までの炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の環をいう。代表的に、炭素環は、単環としては約３個〜７個の炭素原子、二環としては約７個〜１２個の炭素原子、そして多環としては約２５個までの炭素原子を有する。単環式炭素環は、代表的に、３個〜６個の環原子、なおより代表的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、代表的に、７個〜１２個の環原子（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として配置される）、あるいは９個または１０個の環原子（ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として配置される）を有する。用語炭素環は、飽和または不飽和の炭素環である、「シクロアルキル」を包含する。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、スピリル（ｓｐｉｒｙｌ）およびナフチルが挙げられる。
【0072】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、−ＮＨ２をいう。
【0073】
用語「キラル」とは、鏡像パートナーと重なり合わない性質を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーと重なり合う分子をいう。
【0074】
用語「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、空間中での原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。
【0075】
「ジアステレオマー」とは、２個または２個より多くのキラル中心を有し、そして分子が互いに鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離され得る。
【0076】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である、１つの化合物の２つの立体異性体をいう。
【0077】
用語「処置」または「処置する」とは、疾患または状態に関連する場合、その疾患または状態が起こることを予防すること、その疾患または状態を阻止すること、その疾患または状態を排除すること、および／あるいはその疾患または状態の１つまたは１つより多くの症状を軽減することを包含する。
【0078】
本明細書中で使用される、立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語（ＤおよびＬ）または（ＲおよびＳ）が、分子のキラル中心の周りでの絶対配置を記載するために、使用される。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表わすために使用され、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭語を有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性も立体特異性もなかった場合に、起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物（光学活性を有さない）をいう。本開示は、本明細書中に記載される化合物の全ての立体異性体を包含する。
【0079】
プロドラッグ用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与されると、ＨＣＶ活性を阻害する本開示の化合物（「活性阻害性化合物」）を生成する、任意の化合物をいう。この化合物は、（ｉ）自発的化学反応（単数または複数）、（ｉｉ）酵素により触媒される化学反応（単数または複数）、（ｉｉｉ）光分解、および／または（ｉｖ）代謝による化学反応（単数または複数）の結果として、プロドラッグから形成され得る。
【0080】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中にか、全身でか、細胞内でか、加水分解によってか、酵素切断によってか、または他の何らかのプロセスによって、活性阻害性化合物から分離する、不安定な官能基をいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本開示のプロドラッグ化合物との酵素により活性化される機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物の送達、バイオアベイラビリティおよび効力を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を増強するように働き得る。プロドラッグ部分は、活性な代謝産物または薬物自体を含み得る。
【0081】
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９９が挙げられ、ここでＲ９９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。アシルオキシアルキルエステルは、最初、カルボン酸についてのプロドラッグストラテジーとして使用され、次いで、ホスフェートおよびホスホネートに応用された（Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号により）。引き続いて、アシルオキシアルキルエステルは、ホスホン酸を細胞膜を横切って送達し、そして経口バイオアベイラビリティを増強するために、使用された。アシルオキシアルキルエステルに近い改変物である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本開示の組み合わせの化合物におけるプロドラッグとして、経口バイオアベイラビリティを増強し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）（−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）（−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）である。
【0082】
保護基本開示の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。
【0083】
「保護基」とは、官能基の特性、または化合物全体の特性をマスクまたは変更する、化合物の部分をいう。化学的保護基および保護／脱保護のストラテジーは、当該分野において周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基はしばしば、特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の効率を補助するため（例えば、化学結合を順番に、計画された様式で形成および破壊するため）に、利用される。化合物の官能基の保護は、保護される官能基の反応性以外に、他の物理特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析道具により測定され得る他の特性）を変化させる。化学的に保護された中間体は、単独で生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【0084】
保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボで、変化したかまたはある場合には最適化された特性（例えば、細胞膜の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性）を示し得る。この役割において、意図される治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称され得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに転換し、これによってこのプロドラッグのインビボでの転換の際に、この親薬物が放出されることである。活性プロドラッグは、親薬物より効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボで親薬物より高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の例においてはインビトロで、またはプロドラッグの場合においてはインビボでの、いずれかで除去される。化学中間体の場合、脱保護後に得られるプロドラッグ（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは、特に重要ではないが、一般に、プロドラッグが薬理学的に無害であれば、より望ましい。
【0085】
保護基は、利用可能であり、一般的に公知であり、一般的に使用されており、そして合成手順（すなわち、本開示の化合物を調製するための経路または方法）の間に、保護された基との副反応を防止するために、必要に応じて使用される。大部分は、どの基を保護するか、いつ保護するか、および化学的保護基「ＰＧ」の性質に関する決定は、保護されるべき反応の化学（例えば、酸性であるか、塩基性であるか、酸化性であるか、還元性であるか、他の条件であるか）、および意図される合成の方向に依存する。化合物が複数のＰＧで置換される場合、これらのＰＧは、必ずしも同じである必要はなく、そして一般には同じではない。一般に、ＰＧは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基などの官能基を保護し、これによって、副反応を防止するため、または合成効率を他の方法で改善するために、使用される。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図される合成の方向および遭遇する反応条件に依存し、そして技術者により決定されるような任意の順序で行われ得る。
【0086】
本開示の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシルであれ、カルボン酸であれ、ホスホン酸であれ、他の官能基であれ）のための保護基としては、「エステル基またはエステル形成基」が挙げられる。エステル基またはエステル形成基は、本明細書中に記載される合成スキームにおいて、化学的保護基として機能し得る。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者により理解されるように、エステル基でもエステル形成基でもなく、そして以下で議論されるアミドと一緒に含まれる。
【0087】
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学切断反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）もまた参照のこと。特に、第１章，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，１−２０頁，第２章，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，２１−９４頁，第３章，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，９５−１１７頁，第４章，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，１１８−１５４頁，第５章，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，１５５−１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基、および酸のための他の保護基については、以下に記載されるように、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと。
【0088】
立体異性体本開示の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子）を有し得る。従って、本開示の化合物は、全ての立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む）を包含する。さらに、本開示の化合物は、任意の、または全ての不斉キラル原子における、富化または分割された光学異性体を包含する。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、非ラセミ混合物またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物との両方、および単離または合成された個々の光学異性体（実質的に、それらのエナンチオマーパートナーまたはジアステレオマーパートナーを含まない）は全て、本開示の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知の技術（例えば、光学的に活性な付加物（例えば、酸または塩基）と形成されたジアステレオマー塩の分離、引き続いて転換して光学的に活性な物質に戻すこと）によって、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの例において、所望の光学異性体は、立体特異的反応によって、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始して、またはエナンチオ選択的反応によって、合成される。
【0089】
本開示の化合物また、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。１つの互変異性体のみが描写され得るが、全てのこのような形態は、本開示の範囲内であることが想定される。例えば、エン−アミン互変異性が、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系について存在し得、そしてこれらの全ての可能な互変異性形態は、本開示の範囲内である。
【0090】
塩および水和物本開示の化合物の生理学的または薬学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここでＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導された塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；ならびに無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切な陽イオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここでＸは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた、この化合物の陰イオンが挙げられる。
【0091】
治療用途のために、本開示の化合物の活性成分の塩は、代表的に、生理学的に受容可能である。すなわち、これらの塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導された塩である。しかし、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において、用途を見出し得る。生理学的に受容可能な塩または塩基から誘導されたのであってもそうでなくても、全ての塩が、本開示の範囲内である。
【0092】
金属塩は、代表的に、金属水酸化物を本開示の化合物と反応させることによって、調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。溶解度が低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、溶解度が高い塩の溶液から沈殿し得る。
【0093】
さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を、塩基中心（代表的にはアミン）または酸性基に酸付加させることによって、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本開示の化合物を、その非イオン化形態で、および双性イオン形態で、および化学量論的量の水との水和物としての組み合わせで、含有することが理解されるべきである。
【0094】
親化合物と１種または１種より多くのアミノ酸との塩もまた、本開示の範囲内に含まれる。天然アミノ酸または合成アミノ酸の任意のものが適切であり、特に、タンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸が適切であるが、このアミノ酸は代表的に、塩基性の基または酸性の基を含む側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）、あるいは中性の基を含む側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシン）である。
【0095】
ＨＣＶの阻害の方法本開示の別の局面は、ＨＣＶの活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＨＣＶを含有すると疑わされるサンプルを、本開示の化合物または組成物で処理する工程を包含する。
【0096】
本開示の処理する工程は、本開示の化合物をサンプルに添加する工程を包含するか、または組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を包含する。この添加する工程は、上記のような任意の投与方法を包含する。
【0097】
所望であれば、化合物の添加後のＨＣＶの活性が、任意の方法（ＨＣＶ活性を検出する直接的方法および間接的方法が挙げられる）によって、観察され得る。ＨＣＶ活性を検出する定量的方法、定性的方法、および半定量的方法が、全て想定される。代表的に、上記スクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、他の任意の方法（例えば、生存生物の生理学的特性の観察）もまた適用可能である。
【0098】
多くの生物は、ＨＣＶを含む。本開示の化合物は、動物またはヒトにおける、ＨＣＶ活性化に関連する状態の処置または予防において有用である。
【0099】
しかし、ＨＣＶ活性を阻害し得る化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイと常には相関しないかもしれないことを覚えておくべきである。従って、代表的に、細胞ベースのアッセイが主要なスクリーニング道具であるべきである。
【0100】
薬学的製剤本開示の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤（これらは、通常の実施に従って選択される）と製剤化される。錠剤は、賦形剤、滑り剤、充填剤、および結合剤などを含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載されるもののような賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、およびステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１であるが、通常は約７〜１０である。代表的に、化合物は、０．０１ミリグラム〜２グラムの用量で投与される。１つの実施形態において、この用量は、約１０ミリグラム〜４５０ミリグラムである。化合物は、１日に１回、２回または３回投与されることが想定される。
【0101】
活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的製剤として提供することが好ましくあり得る。本開示の製剤（獣医学用とヒトでの使用のためとの両方）は、少なくとも１種の本開示の化合物（本明細書中で活性成分と称される）を、そのための１種または１種より多くの受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に、含有する。このキャリア（単数または複数）は、この製剤の他の成分と適合性であるという意味、およびそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければならない。
【0102】
これらの製剤としては、上記投与経路に適したものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬局の分野において周知である方法のうちのいずれかによって、調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を、１つまたは１つより多くの付属成分を構成するキャリアと合わせる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割した固体キャリア、あるいはこれらの両方と、均質に緊密に合わせ、次いで必要であれば、製品を形成することによって、調製される。
【0103】
経口投与に適した本開示の製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有する不連続な単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤）として；粉末または顆粒として；水性液体中または非水性液体中の溶液または懸濁物として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
【0104】
錠剤は、必要に応じて１種または１種より多くの付属成分と一緒に、圧縮または成型によって作製される。圧縮された錠剤は、適切な機械で、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製され得る。成型された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で水分を与えられた、粉末化された活性成分の混合物を成型することにより作製され得る。これらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得、または割り線を入れられ得、そして必要に応じて、活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化される。
【0105】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のためには、これらの製剤は、好ましくは、例えば０．０７５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分（単数または複数）（０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％〜２０％の範囲、例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの活性成分が挙げられる）、好ましくは０．２％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．５％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する、局所軟膏剤またはクリームとして塗布される。軟膏剤として製剤化される場合、その活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの、軟膏剤基剤と一緒に使用され得る。あるいは、その活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒に、クリームに製剤化され得る。
【0106】
所望であれば、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２個または２個より多くのヒドロキシル基を有するアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００が挙げられる）、ならびにこれらの混合物）を含有し得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含有し得る。このような皮膚浸透増強剤としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。
【0107】
本開示のエマルジョンの油性相は、公知の成分から公知の様式で構築され得る。この層は、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知）しか含まないかもしれないが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪と油との両方との混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含有される。油と脂肪との両方を含有することもまた好ましい。乳化剤は、安定剤と一緒にか、または乳化剤なしで、いわゆる乳化蝋を作製し、この蝋は、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏剤基剤を作製し、この乳化軟膏剤基剤は、クリーム製剤の油性分散相を形成する。
【0108】
本開示の製剤において使用するために適切な乳化剤およびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【0109】
製剤のために適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧目的を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、油っぽくなく、染色性ではなく、そして洗浄可能な製品であるべきであり、適切な粘ちゅう度を有して、チューブまたは他の容器からの溶出を回避するべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用されても組み合わせで使用されてもよい。あるいは、高融点の脂質（例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィン）あるいは他の鉱油が使用される。
【0110】
本開示による薬学的製剤は、１種または１種より多くの本開示の化合物を、１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて、他の治療剤と一緒に含有する。活性成分を含有する薬学的製剤は、意図される投与方法のために適切な任意の形態であり得る。例えば、経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油の懸濁物、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤が、調製され得る。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、１種または１種より多くの剤（甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤）を、味の良い調製物を提供する目的で含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含有する錠剤が、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされていても、公知の技術（マイクロカプセル化）によりコーティングされていてもよく、このコーティングは、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、長期間にわたる持続作用を提供する。例えば、時間遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でかまたは蝋と一緒に、使用され得る。
【0111】
経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合されている）あるいは軟ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、水または油媒質（例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油）と混合されている）として提供され得る。
【0112】
本開示の水性懸濁物は、活性物質を、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン））が挙げられる。水性懸濁物はまた、１種または１種より多くの防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種または１種より多くの着色剤、１種または１種より多くの矯味矯臭剤および１種または１種より多くの甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【0113】
油懸濁物は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることによって、製剤化され得る。これらの経口懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味剤（例えば、上に記載されたもの）および矯味矯臭剤が、味の良い調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により提供され得る。
【0114】
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、本開示の分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種または１種より多くの防腐剤との混合物として提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示されたものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた存在し得る。
【0115】
本開示の薬学的組成物はまた、水中油型のエマルジョンの形態であり得る。油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。これらのエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。
【0116】
本開示の薬学的組成物は、滅菌注射可能調製物（例えば、滅菌注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物）の形態であり得る。この懸濁物は、公知の技術に従って、上に記載された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であっても、凍結乾燥された粉末として調製されてもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌硬化油が、好都合に、溶媒または懸濁媒質として使用され得る。この目的で、任意のブランドの硬化油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が同様に、注射可能物の調製において使用され得る。
【0117】
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存して変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図された時限放出製剤は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質を、適切な簡便な量のキャリア材料（これは、組成物全体の約５％〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合して含有し得る。この薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するために調製され得る。例えば、静脈内注入を意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適切な体積の注入が行われ得るように、１ミリリットルの溶液あたり約３μｇ〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【0118】
眼への投与に適した製剤としては、点眼剤が挙げられ、ここで活性成分は、適切なキャリア（特に、この活性成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁している。この活性成分は、好ましくは、このような製剤中に、０．５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、有利には０．５％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【0119】
口内への局所投与のために適した製剤としては、活性成分を矯味矯臭基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に含有するロゼンジ剤；活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に含有する錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；ならびに活性成分を適切な液体キャリア中に含有するうがい薬が挙げられる。
【0120】
直腸投与のための製剤は、適切な基剤（例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む）を用いて、坐剤として提供され得る。
【0121】
肺内投与または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１ミクロン〜５００ミクロン（例えば０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分の、０．１ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）の範囲の粒子サイズを有し、この製剤は、鼻通路を通しての迅速な吸入により投与されるか、または肺胞嚢に達するように口を通しての吸入により投与される。適切な製剤としては、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末での投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、本明細書中に記載されるようなＨＣＶ活性に関連する状態の処置または予防において現在まで使用されている化合物）と一緒に送達され得る。
【0122】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野において公知であるようなキャリアを含有する、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。
【0123】
非経口投与に適した製剤としては、水性または非水性の滅菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、およびこの製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の滅菌懸濁物（懸濁化剤および増粘剤を含有し得る）が挙げられる。
【0124】
これらの製剤は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中に提供され、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）された条件で貯蔵され得、使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする。即時注射の溶液および懸濁物は、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬製剤は、本明細書中で上に記載されたような毎日の用量または毎日の単位部分用量、あるいはこれらの適切な一部の活性成分を含有する製剤である。
【0125】
上に具体的に記載された成分に加えて、本開示の製剤は、問題の製剤の型を考慮して、当該分野において慣習的である他の薬剤を含有し得ることが理解されるべきである。例えば、経口投与に適した製剤は、矯味矯臭剤を含有し得る。
【0126】
本開示は、上で定義されたような少なくとも１種の活性成分をそのための獣医学用キャリアと一緒に含有する、獣医学用組成物をさらに提供する。
【0127】
獣医学用キャリアとは、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そしてその他の点では不活性または獣医学分野において受容可能であり、そして活性成分と適合性である、固体物質、液体物質または気体物質であり得る。これらの獣医学用組成物は、経口投与され得るか、非経口投与され得るか、または他の任意の所望の経路により投与され得る。
【0128】
本開示の化合物はまた、活性成分の制御放出を提供して、より少ない頻度の投薬を可能にするか、または活性成分の薬物速度論もしくは毒性プロフィールを改善するように製剤化され得る。従って、本開示はまた、徐放または制御放出のために製剤化された、本開示の１種または１種より多くの化合物を含有する組成物を提供する。
【0129】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に（より低い用量で）使用されるのか否か、送達方法、および薬学的製剤に依存し、そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。
【0130】
１つの実施形態において、活性成分（すなわち、本明細書中に記載されるような１つまたは１つより多くの化合物）またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、遺伝子型１のＨＣＶに感染した被験体、遺伝子型２のＨＣＶに感染した被験体、遺伝子型３のＨＣＶに感染した被験体、遺伝子型４のＨＣＶに感染した被験体、遺伝子型５のＨＣＶに感染した被験体、および／または遺伝子型６のＨＣＶに感染した被験体のうちの１つまたは１つより多くを処置する際に有効である。１つの実施形態において、この活性成分またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、遺伝子型１のＨＣＶ（遺伝子型１ａおよび／または遺伝子型１ｂが挙げられる）に感染した被験体を処置する際に有効である。別の実施形態において、この活性成分またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、遺伝子型２のＨＣＶ（遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型２ｃおよび／または遺伝子型２ｄが挙げられる）に感染した被験体を処置する際に有効である。別の実施形態において、この活性成分またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、遺伝子型３のＨＣＶ（遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型３ｃ、遺伝子型３ｄ、遺伝子型３ｅおよび／または遺伝子型３ｆが挙げられる）に感染した被験体を処置する際に有効である。別の実施形態において、この活性成分またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、遺伝子型４のＨＣＶ（遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｂ、遺伝子型４ｃ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型４ｅ、遺伝子型４ｆ、遺伝子型４ｇ、遺伝子型４ｈ、遺伝子型４ｉおよび／または遺伝子型４ｊが挙げられる）に感染した被験体を処置する際に有効である。別の実施形態において、この活性成分またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、遺伝子型５のＨＣＶ（遺伝子型５ａが挙げられる）に感染した被験体を処置する際に有効である。別の実施形態において、この活性成分またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、遺伝子型６のＨＣＶ（遺伝子型６ａが挙げられる）に感染した被験体を処置する際に有効である。
【0131】
いくつかの実施形態において、この活性成分またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、単独でか、またはＨＣＶを処置するための１種もしくは１種より多くの治療剤（例えば、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、もしくはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤）と組み合わせてかのいずれかで、約２４週間、約１６週間、または約１２週間、あるいはより短期間、投与される。さらなる実施形態において、この活性成分またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、単独でか、またはＨＣＶを処置するための１種もしくは１種より多くの治療剤（例えば、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、もしくはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤）と組み合わせてかのいずれかで、約２４週間以下、約２２週間以下、約２０週間以下、約１８週間以下、約１６週間以下、約１２週間以下、約１０週間以下、約８週間以下、または約６週間以下、または約４週間以下投与される。この活性成分またはこの活性成分を含有する薬学的組成物は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、または１週間に５回、投与され得る。
【0132】
さらなる実施形態において、持続したウイルス学的応答は、約４週間、６週間、８週間、１２週間、もしくは１６週間、もしくは約２０週間、もしくは約２４週間、または約４か月、もしくは約５か月、もしくは約６か月、または約１年、もしくは約２年で、達成される。
【0133】
投与経路１種または１種より多くの本開示の化合物（本明細書中で活性成分と称される）は、処置されるべき状態のために適切な任意の経路によって、投与される。適切な経路としては、経口経路、直腸経路、経鼻経路、局所経路（頬投与および舌下投与が挙げられる）、膣投与ならびに非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、皮内経路、鞘内経路および硬膜外経路が挙げられる）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることが理解される。本開示の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、そして経口投与され得ることである。
【0134】
ＨＣＶ併用療法別の実施形態において、適切な組み合わせの非限定的な例としては、式（Ｉ）および（Ａ１〜Ａ４）の１種または１種より多くの化合物と、１種または１種より多くのインターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物速度論増強剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物または治療剤との組み合わせが挙げられる。
【0135】
より具体的には、本明細書中に記載される１種または１種より多くの化合物は、以下からなる群より選択される１種または１種より多くの化合物と併用され得る：１）インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−イントロン（登録商標））、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ（ペガシス（登録商標））、ｒＩＦＮ−α２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（ロフェロン（登録商標）−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）（登録商標）、アルファナチベ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）（登録商標）、マルチフェロン（Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）（登録商標）、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）（登録商標））、インターフェロンα−ｎ１（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−ｎ３（アルフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ）（登録商標））、インターフェロン−β（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標）、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ωＤＵＲＯＳ（登録商標）、バイオメド（Ｂｉｏｍｅｄ）（登録商標）５１０）、アルブインターフェロン（ａｌｂｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）α−２ｂ（アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）（登録商標））、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）（登録商標））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化インターフェロンλ−１（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、およびベロロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）（登録商標））、
２）リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン（レベトール（登録商標）、コペガス（登録商標））、およびタリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（ビラミジン（登録商標）））、
３）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩ−１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、ＡＢＴ−４５０、ＡＣＨ−１６２５、ＩＴＭＮ−１９１、ＡＴ２６８９３、ＭＫ５１７２、ＭＫ６３２５、およびＭＫ２７４８；
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤（例えば、セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ）；
５）ヘパトプロテクタント（例えば、エメリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびＭｉｔｏＱ）；
６）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤（例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＭ−２８３）、ＭＫ−０６０８、ソホスブビル（ＧＳ−７９７７（以前はＰＳＩ−７９７７））、ＶＬＸ−１３５（以前はＡＬＳ−２２００）、およびＩＮＸ−１８９（現在はＢＭＳ９８６０９４））；
７）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤（例えば、ＰＦ−８６８５５４、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＧＳ−９１９０、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル（ｎｅｓｂｕｖｉｒ））、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＧＳ−９６６９、ＰＳＩ−７７９２、およびＧＳ−９１９０）、
８）ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＢＭＳ−７９００５２、ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−２９２８、ＭＫ８３２５、ＭＫ４８８２、ＭＫ８７４２、ＰＳＩ−４６１、ＩＤＸ７１９、ＧＳ−５８８５、およびＡ−６８９）、
９）ＴＬＲ−７アゴニスト（例えば、イミキモッド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、およびＳＭ−３６０３２０）、
１０）シクロフィリン阻害剤（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１）；
１１）ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤（例えば、ＭＣＩ−０６７）；
１２）薬物速度論増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０（コビシスタット）、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ））；ならびに
１３）ＨＣＶを処置するための他の薬物（例えば、サイモシンα１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド（アリネア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））。
【0136】
なお別の実施形態において、本願は、本明細書中に記載されるような化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、少なくとも１種のさらなる治療剤ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する、薬学的組成物を開示する。
【0137】
より具体的には、このさらなる治療剤は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤（ＡＢＴ−０７２およびＡＢＴ−３３３）、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤（ＡＣＨ−３１０２およびＡＣＨ−２９２８）ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＡＢＴ−４５０およびＡＣＨ−１２５）からなる群より選択される１種または１種より多くの化合物と組み合わせられ得る。
【0138】
別の実施形態において、本明細書中に記載されるような薬学的組成物と組み合わせて使用される治療剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物と組み合わせて使用される場合に治療効果を有する、任意の剤であり得る。例えば、本明細書中に記載されるような薬学的組成物と組み合わせて使用される治療剤は、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物であり得る。
【0139】
別の実施形態において、本明細書中に記載されるような薬学的組成物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤は、例えばＷＯ／２０１３／１８５０９３に開示されるシクロフィリン阻害剤が挙げられる、シクロフィリン阻害剤である。非限定的な例としては：
【0140】
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
【0141】
、および
【0142】
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
【0143】
、ならびにその立体異性体および立体異性体混合物からなる群より選択される１つまたは１つより多くの化合物が挙げられる。
【0144】
別の実施形態において、本明細書中に記載されるような薬学的組成物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤である。非限定的な例としては、ＧＳ−９６６９が挙げられる。
【0145】
本明細書中で提供される組成物と組み合わせられ得るさらなる抗ＨＣＶ剤の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：Ａ．インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン、アルファナチベ、マルチフェロン、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン）、インターフェロンα−ｎ１（ウェルフェロン）、インターフェロンα−ｎ３（アルフェロン）、インターフェロン−β（アボネックス、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ωＤＵＲＯＳ、バイオメド５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（アルブフェロン）、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、またはベロロフォン、ＩＦＮ α−２ｂ ＸＬ、ｒＩＦＮ−α ２ａ、コンセンサスＩＦＮ α、インフェルゲン、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ＰＥＧ化ＩＦＮ−β、経口用インターフェロンα、フエロン、リアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスα（ｉｎｔｅｒｍａｘ α）、ｒ−ＩＦＮ−β、およびインフェルゲン＋アクティミューンリバビリン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅｒｉｂａｖｉｒｉｎ）ならびにリバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン）））；
Ｂ．ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、化合物Ｂ（下記）、化合物Ｃ（下記）、ＡＢＴ−２６７、化合物Ｄ（下記）、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ）（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢＴ−２６７、ＭＫ−８７４２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２）；
Ｃ．ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、化合物Ｅ（下記）、化合物Ｆ（下記）、ＡＢＴ−３３３、化合物Ｇ（下記）、ＡＢＴ−０７２、化合物Ｈ（下記）、テゴブビル（ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、セトロブビル（ｓｅｔｒｏｂｕｖｉｒ）（ＡＮＡ−５９８）、フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、およびＢＩＬＢ−１９４１）；
Ｄ．ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋ、ＡＢＴ−４５０、化合物Ｌ（下記）、シメプレビル（ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ）（ＴＭＣ−４３５）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ｎｅｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ｆａｌｄａｐｒｅｖｉｒ）（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ）（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１）；
Ｅ．α−グルコシダーゼ１阻害剤（例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ）；
Ｆ．ヘパトプロテクタント（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）；
Ｇ．ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤（例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）；ならびに
Ｈ．他の抗ＨＣＶ剤（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）。
【0146】
化合物Ｂは、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【0147】
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
【0148】
によって表される。
【0149】
化合物Ｃは、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【0150】
【化16】
[この文献は図面を表示できません]
【0151】
によって表される。
【0152】
化合物Ｄは、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【0153】
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
【0154】
によって表される。
【0155】
米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその引用文献を参照のこと。
【0156】
化合物Ｅは、ＮＳ５Ｂ Ｔｈｕｍｂ ＩＩポリメラーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【0157】
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
【0158】
によって表される。
【0159】
化合物Ｆは、ＨＣＶ ＮＳ５ＢポリメラーゼによるウイルスＲＮＡの複製を阻害するように設計されたヌクレオチド阻害剤プロドラッグであり、そして以下の化学構造：
【0160】
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
【0161】
によって表される。
【0162】
化合物Ｇは、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、そして以下の構造：
【0163】
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
【0164】
によって表される。
【0165】
米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその引用文献を参照のこと。
【0166】
化合物Ｈは、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、そして以下の構造：
【0167】
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
【0168】
によって表される。
【0169】
米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその引用文献を参照のこと。
【0170】
化合物Ｉは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【0171】
【化22】
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【0172】
によって表される。
【0173】
ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４９１１９（２０１３年７月２日出願）およびその引用文献を参照のこと。
【0174】
化合物Ｊは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【0175】
【化23】
[この文献は図面を表示できません]
【0176】
によって表される。
【0177】
化合物Ｋは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【0178】
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
【0179】
によって表される。
【0180】
化合物Ｌは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【0181】
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
【0182】
によって表される。
【0183】
米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその引用文献を参照のこと。
【0184】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような薬学的組成物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。非限定的な例としては：
【0185】
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
【0186】
および
【0187】
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
【0188】
からなる群より選択される１つまたは１つより多くの化合物が挙げられる。
【0189】
別の実施形態において、本願は、Ｃ型肝炎の処置を必要とするヒト患者において、Ｃ型肝炎を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の本明細書中に記載されるような薬学的組成物、およびさらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α ２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α ２ａ、ｒＩＦＮ−α ２ｂ、ＩＦＮ α−２ｂ ＸＬ、ｒＩＦＮ−α ２ａ、コンセンサスＩＦＮ α、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化ＩＦＮ−β、経口用インターフェロンα、フエロン、リアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクティミューン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、アルブフェロン、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１からなる群より選択される。
【0190】
別の実施形態において、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物、およびソホスブビルおよび／またはＧＳ−５８８５、ならびに必要に応じて、インターフェロンまたはリバビリンを含有する、薬学的組成物が提供される。
【0191】
さらなる治療剤は、当該分野において公知である様式で投与され、そしてその投薬量は、当業者によって選択され得ることが、想定される。例えば、さらなる治療剤は、１日あたり約０．０１ミリグラム〜約２グラムの用量で投与され得る。
【0192】
化合物の代謝産物本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本開示の範囲内に入る。このような産物は、投与される化合物の、特に酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本開示は、本開示の化合物を哺乳動物に、この化合物の代謝産物を生じるために充分な時間にわたって接触させる工程を包含するプロセスによって、生成された化合物を包含する。このような生成物は、代表的に、放射線標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）された本開示の化合物を調製すること、この化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多量）で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口投与すること、代謝が起こるために充分な時間（代表的に、約３０秒〜３０時間）を与えること、およびその変換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、これらの生成物は、標識されているからである（他の化合物は、代謝産物中に残っているエピトープに結合し得る抗体の使用によって、単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同じ様式で行われる。変換生成物は、他の方法ではインビボに見出されない限り、単独ではＨＣＶ阻害活性を有さない場合でさえも、本開示の化合物の治療的用量についての診断アッセイにおいて有用である。
【0193】
代理の胃腸分泌における化合物の安定性を決定するための方法が、公知である。
【0194】
化合物を作製するための例示的な方法本開示はまた、本開示の組成物を作製するための方法に関する。これらの組成物は、応用可能な有機合成の技術のうちのいずれかによって調製される。多くのこのような技術は、当該分野において周知である。しかし、公知の技術の多くは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），第１巻，Ｉａｎ Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；第２巻，Ｉａｎ Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；第３巻，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；第４巻，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８０；第５巻，Ｌｅｒｏｙ Ｇ． Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；ならびに第６巻，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第９巻，Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ筆頭編者，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３年印刷）に詳細に述べられている。本開示の化合物を調製するために適切な他の方法は、国際公開第ＷＯ ２００６／０２０２７６号に記載されている。
【0195】
本開示の組成物を調製するための多数の例示的な方法が、以下のスキームおよび実施例に提供されている。これらの方法は、このような調製の性質を説明することを意図されているのであり、応用可能な方法の範囲を限定することは意図されない。
【0196】
一般に、反応条件（例えば、温度、反応時間、溶媒、および後処理手順など）は、実施されるべき特定の反応について、当該分野において一般的なものである。引用文献の材料は、その文献に引用される材料と一緒に、このような条件の詳細な説明を含む。代表的に、温度は、−１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。後処理は、代表的に、あらゆる未反応試薬のクエンチ、続いて水／有機層系の間での分配（抽出）、および生成物を含む層の分離からなる。
【0197】
酸化反応および還元反応は、代表的に、室温（約２０℃）近くの温度で行われるが、金属水素化物還元については頻繁に、その温度は０℃〜−１００℃まで低下させられ、その溶媒は代表的に、還元については非プロトン性であり、そして酸化についてはプロトン性であっても非プロトン性であってもいずれでもよい。反応時間は、望ましい転換を達成するように調整される。
【0198】
縮合反応は、代表的に、室温近くの温度で行われるが、非平衡の、反応速度論的に制御された縮合については、低い温度（０℃〜−１００℃）もまた一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡反応において一般的）であっても非プロトン性（反応速度論的に制御された反応において一般的）であっても、いずれでもよい。
【0199】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸による除去、および無水反応条件（例えば、不活性ガス雰囲気）の使用）は、当該分野において一般的であり、そして応用可能である場合に応用される。
【0200】
用語「処理された」、「処理する」、および「処理」などは、化学合成操作に関連して使用される場合、１つまたは１つより多くの化学実体が１つまたは１つより多くの他の化学実体に転換するような様式で処理されることを示すための、当該分野において一般的な、接触させること、混合させること、反応させること、反応を可能にすること、接触状態にすること、および他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」が、「化合物１と化合物２との反応を可能にする」、「化合物１を化合物２と接触させる」、「化合物１を化合物２と反応させる」、および有機合成の分野において化合物１が化合物２で（と）「処理されたこと」、「反応させられたこと」、「反応を可能にさせられたこと」などを合理的に示すための他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理するとは、有機化学物質が反応を可能にさせられる、合理的な通常の様式を示す。他に示されない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、より代表的には−７８℃〜１００℃、なおより代表的には０℃〜１００℃）、反応容器（代表的にはガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（代表的に、酸素および水に非感受性である反応については空気、または水素もしくは水に感受性である反応については窒素もしくはアルゴン）などが意図される。有機合成の分野において公知である類似の反応の知識が、所定のプロセスにおける「処理」のための条件および装置を選択する際に使用される。具体的には、有機合成の当業者は、記載されるプロセスの化学反応を首尾よく実施すると合理的に予測される条件および装置を、当該分野における知識に基づいて選択する。
【0201】
例示的なスキームおよび実施例の各々（本明細書中以下で、「例示的なスキーム」）の改変は、具体的な例示的材料の生成の種々のアナログをもたらす。有機合成の適切な方法を記載する、上で引用した引用文献は、このような改変に応用可能である。
【0202】
例示的なスキームの各々において、反応生成物を互いから、および／または出発物質から分離することが、有利であり得る。各工程、または一連の工程の望ましい生成物が、当該分野において一般的である技術によって、所望の程度の均質性まで分離および／または精製（本明細書中以下で分離）される。代表的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、あるいはクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、多数の方法（例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、および低圧の液体クロマトグラフィーの方法および装置；小規模な分析用；シミュレートされた移動床（ＳＭＢ）および分取用の薄層または厚層のクロマトグラフィー、ならびに小規模の薄層クロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィーの技術が挙げられる）を包含し得る。
【0203】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、または反応副生成物などを結合するかまたは他の方法で分離可能にするように選択された試薬で、混合物を処理することを包含する。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、またはイオン交換媒質など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル））、または液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【0204】
適切な分離法方の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華においては分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在または非存在、ならびに多相抽出においては酸性媒質および塩基性媒質における材料の安定性などである。当業者は、所望の分離を最も達成しやすい技術を応用する。
【0205】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、光学的に活性な分割剤を使用してジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物を分割することにより、得られ得る（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３，３）２８３−３０２）。本開示のキラルな化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって、分離および単離され得る。これらの方法としては、以下が挙げられる：（１）イオン性のジアステレオマー塩をキラル化合物と形成し、分別晶出または他の方法により分離すること、（２）ジアステレオマー化合物をキラルな誘導体化試薬と形成し、これらのジアステレオマーを分離し、そして純粋な立体異性体に転換させること、および（３）実質的に純粋化または富化された立体異性体を、キラル条件下で直接分離すること。
【0206】
方法（１）において、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラルな塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）を、酸性官能基（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）を有する非対称化合物と反応させることにより、形成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより、分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
【0207】
あるいは、方法（２）によって、分割されるべき物質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させ、続いてこれらのジアステレオマーを分離し、そして加水分解して、遊離のエナンチオマー的に富化された物質を得ることによって、形成され得る。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステルであり、例えば、（−）クロロギ酸メンチル）を、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル（酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル）（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下で作製し、そして２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、順相または逆相のクロマトグラフィーによって、アトロプ異性体のナフチル−イソキノリンの分離についての方法に従って、分離および単離され得る（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル静止相を使用するクロマトグラフィーによって、分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法（例えば、旋光および円偏光二色性）によって、区別され得る。
【0208】
スキームおよび実施例これらの例示的な方法の一般的な局面が、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、その引き続くプロセスにおける使用の前に、必要に応じて分離、単離および／または精製される。
【0209】
本開示の化合物の調製のための多数の例示的な方法が、本明細書中に、例えば、以下の実施例に提供される。これらの方法は、このような調製の性質を説明することを意図されるのであり、応用可能な方法の範囲を限定することは意図されない。本開示の特定の化合物は、本開示の他の化合物の調製のための中間体として使用され得る。本明細書中に記載される例示的な方法において、フラグメントＥ−Ｖ−−は、Ｒ９−とも書かれ得る。ＰＧは、それが結合している所定の官能基について一般的な保護基を表す。保護基の導入および除去は、標準的な技術（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７に記載されるもの）を使用して達成され得る。
【0210】
スキーム１．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
【0211】
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
【0212】
スキーム１は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ分子の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｅはメトキシカルボニルアミノである。１ａまたは１ｃのいずれかの、それぞれ１当量または２当量のクロロギ酸メチルでの塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム）での処理は、分子１ｂまたは１ｄを与える。
【0213】
スキーム２．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
【0214】
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
【0215】
スキーム２は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ分子の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｐはピロリジンである。アミン２ａと酸２ｂとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して達成されて、２ｃを得る。あるいは、アミン２ｄは、２当量の２ｂと、類似の条件下でカップリングされて、２ｅを与える。あるいは、アミン２ｄは、２当量の２ｂ’と直接反応させられて、Ｅ’が構造２ｂ’を活性化エステルにする脱離基（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、またはパラ−ニトロフェノールなど）である２ｅを提供する。
【0216】
スキーム３．Ｒ１−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
【0217】
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
【0218】
スキーム３は、Ｒ１−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｐはピロリジンであり、Ｒ１は、−Ｅまたはアミノ保護基のいずれかとして描かれる一般的な基であり、そしてＲ２は、−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ、−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−ＮＨ−ＰＧ、−Ｗ−Ｐ−ＮＨ−ＰＧ、または−Ｗ−ＮＨ−ＰＧとして描かれる一般的な基である。アミン３ａ（または３ｄ、３ｈ、３ｋ）と酸３ｂまたは３ｅとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して達成されて、それぞれ３ｃ（または３ｆ、３ｇ、３ｉ、３ｊ、３ｌ、３ｍ）を与える。
【0219】
スキーム４．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１の代表的な合成
【0220】
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
【0221】
スキーム４は、Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｅはメトキシカルボニルアミノであり、そしてＲ１は、−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−ＮＨ−ＰＧ、−Ｐ−Ｗ−Ｐ−ＰＧ、−Ｐ−Ｗ−ＰＧ、−Ｐ−ＰＧ、または−Ｏ−ＰＧのいずれかとして描かれる一般的な基である。４ａ（または４ｃ、４ｅ、４ｇ、４ｉ）のクロロギ酸メチルでの塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム）での処理は、分子４ｂ（または４ｄ、４ｆ、４ｈ、４ｊ）を与える。
【0222】
スキーム５．Ｒ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
【0223】
【化32】
[この文献は図面を表示できません]
【0224】
スキーム５は、本開示のＲ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒ１およびＲ２は、独立した保護基であり、そしてＷは、遷移金属により媒介される環化によって構築された、２つの芳香環のユニットである。フェノール５ｂのアルキルブロミド（例えば、５ａ）でのアルキル化は、エーテル５ｃを与える。パラジウム触媒の存在下での芳香環の環化は、化合物５ｄを与える。５ｄのＣｕＢｒ２での処理は、α−ハロケトン５ｅを与え、これは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加により、５ｆを与える。５ｆとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は、イミダゾール含有分子５ｇを与える。５ｇ、５ｉ、または５ｌの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で加熱することにより達成されて、それぞれ５ｈ、５ｊ、または５ｍを与え得る。５ｇまたは５ｈの、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３およびＸ−Ｐｈｏｓ）およびホウ素供給源（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）での転換は、ボロン酸エステル５ｉまたは５ｊを与える。このボロン酸エステルは、適切なカップリングパートナー（例えば、５ｋ）と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））を使用してカップリングされて、５ｌまたは５ｍを与える。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各々について、同じカップリング生成物を得るために、求核試薬の役割と求電子試薬の役割とが逆にされ得る。Ｗの構築を可能にするが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、他の遷移金属により媒介されるクロスカップリングとしては、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング、Ｋｕｍａｄａカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、およびＵｌｌｍａｎカップリングが挙げられるが、これらに限定されない。２つの芳香環を含む、他のＷ基の調製のために、出発試薬の適切な選択によって、この一般スキームが応用され得る。
【0225】
スキーム６．Ｒ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
【0226】
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
【0227】
スキーム６は、本開示のＲ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒ１およびＲ２は、独立した保護基であり、そしてＷは、遷移金属により媒介される環化によって構築された、２つの芳香環のユニットである。５ｄの、活性化ビニル試薬（例えば、カリウムビニルトリフルオロボレート）でのパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムおよびＳ−Ｐｈｏｓ）の存在下での処理は、ビニル化合物６ａを与える。対応するα−ハロケトンへの転換は、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの臭素化、引き続くＭｎＯ２での酸化によって達成され得る。α−ハロケトンの置き換えは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加により進行する。６ｄの臭素化は、ピリジニウムトリブロミドでの処理により進行し、その後、第二の酸塩基性条件下の添加により、ジエステル６ｅを与える。６ｅとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は、イミダゾール含有分子６ｆを与える。６ｆの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で達成されて、６ｇを与え得る。
【0228】
スキーム７．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒの代表的な合成
【0229】
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
【0230】
スキーム７は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒは保護基であり、そしてＷは、２つの芳香環のユニットである。α−ハロケトン６ｂの置き換えは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加により進行する。７ｂの臭素化は、ピリジニウムトリブロミドでの処理により進行し、その後、第二の酸塩基性条件下の添加により、ジエステル７ｃを与える。７ｃとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は、イミダゾール含有分子７ｄを与える。７ｄの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で達成されて、７ｅを与え得る。
【0231】
スキーム８．Ｒ−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
【0232】
【化35】
[この文献は図面を表示できません]
【0233】
スキーム８は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒは保護基であり、そしてＷは、２つの芳香環のユニットである。α−ハロケトン６ｄの置き換えは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加により進行する。８ａとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は、イミダゾール含有分子８ｂを与える。８ｂの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で達成されて、８ｃを与え得る。
【0234】
スキーム９．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
【0235】
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
【0236】
スキーム９は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ分子の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｅはエチルカルボニルアミノである。９ａまたは９ｃのいずれかの、それぞれ１当量または２当量の塩化プロピオニルでの、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム）での処理は、分子９ｂまたは９ｄを与える。
【0237】
スキーム１０．Ｒ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
【0238】
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
【0239】
スキーム１０は、本発明のＲ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２中間体の代替の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒ１およびＲ２は独立した保護基であり、そしてＷは、遷移金属により媒介される環化により構築された、２個の芳香環のユニットである。６ｂの臭素化試薬（すなわち、ピリジニウムトリブロミド）での臭素化は、ジブロミド１０ａを与える。次いで、第一級臭素の置換が、塩基性条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３）での酸の添加により進行して、１０ｄを与える。１０ｆまたは１０ｇへの転換は、スキーム８に記載される方法に従って達成され得る。
【0240】
スキーム１１．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒの代表的な合成
【0241】
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
【0242】
スキーム１１は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ中間体の代替の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒは保護基であり、そしてＷは２個の芳香環のユニットである。６ｂの臭素化試薬（すなわち、ピリジニウムトリブロミド）での臭素化は、ジブロミド１０ａを与える。次いで、第一級臭素の置換が、塩基性条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３）での酸の添加により進行して、１１ｂを与える。１１ｄまたは１１ｅへの転換は、スキーム８に記載される方法に従って達成され得る。
【0243】
スキーム１２．Ｒ１−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
【0244】
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
【0245】
スキーム１２は、Ｒ１−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｐはピロリジンであり、Ｒ１は、−Ｅまたはアミノ保護基のいずれかとして示される一般的な基であり、そしてＲ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＧとして示される一般的な基である。アミン１２ａ（または１２ｄ）と酸１２ｂまたは１２ｅとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して達成されて、それぞれ１２ｃ（または１２ｆ）を与える。１２ｆの１２ｃへの転換は、適切な保護基の除去、その後、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム）でのクロロギ酸メチルでの処理により、達成され得る。
【0246】
スキーム１３．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
【0247】
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
【0248】
スキーム１３は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ中間体の代替の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｗは、２つの芳香環のユニットである。両方の臭化物の置換は、塩基性条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３）での酸の添加により進行して、１１ｃを与える。１１ｄまたは１１ｅへの転換は、スキーム８に記載される方法に従って達成され得る。
【0249】
特定の実施形態１つの実施形態において、式（Ｉ）：
Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１ｂ （Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式（Ｉ）において：
Ｗ１ａは
【0250】
【化41】
[この文献は図面を表示できません]
【0251】
であり、そしてＷ１ａは、１個または１個より多くのハロ、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された複素環、またはシアノで必要に応じて置換されており；Ｙ５は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｘ５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【0252】
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
【0253】
であり；Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
【0254】
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
【0255】
であり；ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【0256】
【化44】
[この文献は図面を表示できません]
【0257】
であり；Ｅ１ａおよびＥ１ｂは各々独立して、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ１ａ−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであるか；あるいはＥ１ｂ−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂであり；そして
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して：
【0258】
【化45】
[この文献は図面を表示できません]
【0259】
である。
【0260】
１つの実施形態において、本開示は、式：
【0261】
【化46】
[この文献は図面を表示できません]
【0262】
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４に示されるイミダゾール環は、１個または１個より多くのハロ、ハロアルキル、シアノ、またはアルキルで必要に応じて置換されている。
【0263】
１つの実施形態において、本開示は、式：
【0264】
【化47】
[この文献は図面を表示できません]
【0265】
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで式Ａ２およびＡ４に示されるイミダゾール環は、１個または１個より多くのハロ、ハロアルキル、シアノ、またはアルキルで必要に応じて置換されている。
【0266】
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【0267】
【化48】
[この文献は図面を表示できません]
【0268】
である。
【0269】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
【0270】
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
【0271】
であり；ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【0272】
【化50】
[この文献は図面を表示できません]
【0273】
である。
【0274】
１つの実施形態において、式（Ｉ）：Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１ｂ （Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式（Ｉ）において：
Ｗ１ａは
【0275】
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
【0276】
であり、そしてＷ１ａは、１個または１個より多くのハロ、アルキル、ハロアルキル、またはシアノで必要に応じて置換されており；Ｙ５は、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘ５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【0277】
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
【0278】
であり；Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
【0279】
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
【0280】
であり；ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【0281】
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
【0282】
であり；Ｅ１ａおよびＥ１ｂは各々独立して、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）、または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ１ａ−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであるか；あるいはＥ１ｂ−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂであり；そして
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して：
【0283】
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
【0284】
である。
【0285】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0286】
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
【0287】
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【0288】
【化57】
[この文献は図面を表示できません]
【0289】
である。
【0290】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0291】
【化58】
[この文献は図面を表示できません]
【0292】
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【0293】
【化59】
[この文献は図面を表示できません]
【0294】
である。
【0295】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0296】
【化60】
[この文献は図面を表示できません]
【0297】
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【0298】
【化61】
[この文献は図面を表示できません]
【0299】
である。
【0300】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0301】
【化62】
[この文献は図面を表示できません]
【0302】
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【0303】
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
【0304】
である。
【0305】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0306】
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
【0307】
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【0308】
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
【0309】
である。
【0310】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0311】
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
【0312】
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【0313】
【化67】
[この文献は図面を表示できません]
【0314】
である。
【0315】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0316】
【化68】
[この文献は図面を表示できません]
【0317】
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【0318】
【化69】
[この文献は図面を表示できません]
【0319】
である。
【0320】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0321】
【化70】
[この文献は図面を表示できません]
【0322】
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【0323】
【化71】
[この文献は図面を表示できません]
【0324】
である。
【0325】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0326】
【化72】
[この文献は図面を表示できません]
【0327】
であり、そしてＶ１ａおよびＶ１ｂのうちの他方は
【0328】
【化73】
[この文献は図面を表示できません]
【0329】
である。
【0330】
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【0331】
【化74】
[この文献は図面を表示できません]
【0332】
である。
【0333】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0334】
【化75】
[この文献は図面を表示できません]
【0335】
である。
【0336】
１つの実施形態において、Ｖ１ａとＶ１ｂとの両方が：
【0337】
【化76】
[この文献は図面を表示できません]
【0338】
である。
【0339】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0340】
【化77】
[この文献は図面を表示できません]
【0341】
である。
【0342】
１つの実施形態において、Ｖ１ａとＶ１ｂとの両方が：
【0343】
【化78】
[この文献は図面を表示できません]
【0344】
である。
【0345】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0346】
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
【0347】
であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ１ａまたはＥ１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している。
【0348】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0349】
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
【0350】
であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ１ａまたはＥ１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している。
【0351】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0352】
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
【0353】
であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ１ａまたはＥ１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している。
【0354】
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの一方は：
【0355】
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
【0356】
であり、ただし、結合（ａ）は、Ｅ１ａまたはＥ１ｂに結合しており、そして結合（ｂ）は、式（１）または（Ａ１、Ａ２、Ａ３、もしくはＡ４）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合している。
【0357】
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
【0358】
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
【0359】
である。
【0360】
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの一方は：
【0361】
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
【0362】
である。
【0363】
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの一方は：
【0364】
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
【0365】
である。
【0366】
１つの実施形態において、Ｐ１ａとＰ１ｂとの両方が：
【0367】
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
【0368】
である。
【0369】
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−は各々独立して：
【0370】
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
【0371】
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
【0372】
【化89】
[この文献は図面を表示できません]
【0373】
であり、ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【0374】
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
【0375】
である。
【0376】
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−は各々独立して：
【0377】
【化91】
[この文献は図面を表示できません]
【0378】
であり、ただし、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は
【0379】
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
【0380】
である。
【0381】
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの一方は：
【0382】
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
【0383】
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
【0384】
であり、そして−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの他方は：
【0385】
【化95】
[この文献は図面を表示できません]
【0386】
である。
【0387】
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの一方は：
【0388】
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
【0389】
であり；そして−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの他方は：
【0390】
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
【0391】
である。
【0392】
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−と−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−との両方が：
【0393】
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
【0394】
である。
【0395】
１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）である。
【0396】
１つの実施形態において、Ｅ１ａとＥ１ｂとの両方が−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）である。
【0397】
１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。
【0398】
１つの実施形態において、Ｅ１ａとＥ１ｂとの両方が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。
【0399】
１つの実施形態において、本開示は、式：
【0400】
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
【0401】
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
【0402】
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
【0403】
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
【0404】
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
【0405】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【0406】
別の実施形態において、本開示は、式：
【0407】
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
【0408】
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
【0409】
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
【0410】
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
【0411】
、および
【0412】
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
【0413】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【0414】
１つの実施形態において、本開示は、式：
【0415】
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
【0416】
の化合物を提供する。
【0417】
１つの実施形態において、本開示は、式：
【0418】
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
【0419】
の化合物を提供する。
【0420】
本開示はここで、以下の非限定的な実施例によって、説明される。以下の略語が、実施例を含めて本明細書全体にわたって使用される。
【0421】
【表1A-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0422】
【表1A-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0423】
【表1A-3】
[この文献は図面を表示できません]
【実施例】
【0424】
中間体１
【0425】
【化111】
[この文献は図面を表示できません]
【0426】
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
【0427】
７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン７−ヒドロキシ−１−テトラロン（１３．９ｇ，８５．７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（２５．６ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２４ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をアルゴン下で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。この有機物を水で３回、およびブラインで１回洗浄した。次いで、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物にメタノール（５００ｍＬ）を添加し、そしてこの懸濁物を３０分間撹拌した。７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２７．８ｇ，収率８９％）を濾過により単離した。
【0428】
３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン：ピバル酸パラジウム（ＩＩ）（１．１８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、トリ（４−フルオロフェニル）ホスフィン（１．２０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２．３３ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．８ｇ，２２８ｍｍｏｌ）を含む１Ｌのフラスコに、７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２７．８ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３８０ｍＬ）中の溶液を添加した。このフラスコを排気してアルゴンで満たし直すことを５回行い、次いでアルゴン下６０℃で２４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＭＴＢＥおよび水で希釈した。得られた二相混合物を３時間撹拌し、そしてセライトで濾過し、ＭＴＢＥですすいだ。その濾液の有機層を分離し、次いで水で２回、ブラインで１回洗浄した。次いで、その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１４．４ｇ，収率６７％）をオフホワイトの固体として得た。
【0429】
３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンオーブンで乾燥させた５００ｍＬの三口丸底フラスコをＡｒ下で冷却し、次いで３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１２．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８．４７ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．７４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）および無水プロパノール（１２０ｍＬ）を入れた。この反応混合物をＡｒで１６分間スパージし、次いで加熱還流した。５．５時間スパージし、完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＤＣＭに懸濁させ、次いでＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカプラグでさらに精製して、３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１０．２ｇ，８７％）を得た。
【0430】
３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（９．９８ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の撹拌溶液に溶解させた。ＮＢＳ（６．７５ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応混合物を室温で３３分間撹拌した。完了したら、この反応媒体をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで２回、およびブラインで１回洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製ブロモヒドリンをＤＣＭ（２００ｍＬ）に懸濁させ、そして活性ＭｎＯ２（６２．７ｇ，７２２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭで数回すすいだ。合わせた濾液（約４００ｍＬ）をＭｅＯＨ（約１００ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を減圧下で徐々に濃縮して、固体物質を溶液から沈殿させた。この液体の体積が約２００ｍＬに達したら、その固体を濾別し、そしてＭｅＯＨですすいだ。この濃縮／沈殿／濾過／すすぎの手順をさらに２回行い、粉末状の３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを３回得たものを集めた（７．４９ｇ，２工程で５６％）。
【0431】
中間体２
【0432】
【化113】
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【0433】
９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（２．５８ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）、三臭化ピリジニウム（２．５６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２２ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）の混合物を約２０℃で３時間撹拌して、スラリーを得た。沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で乾燥させて、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（２．６２ｇ，収率８４％）を得た。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．５９−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）。
【0434】
中間体２ａ
【0435】
【化114】
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【0436】
９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンＤＣＭ（３６５ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（２０．３ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）およびピリジニウムトリブロミド（１８．２４ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水を添加し（１００ｍＬ）、そして短時間撹拌した後に、層が分離し、その下の有機層を集めた。次いで、その有機層を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして９−ブロモ−３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを含む、下の有機層を集めた。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９−４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， Ｃ−ＯＨは観察されなかった。
【0437】
ＤＣＭ（３６５ｍＬ）中の９−ブロモ−３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（およそ５４．４ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（５．４５ｇ）、臭化ナトリウム（６．１４ｇ）、ＴＥＭＰＯ（１６．５５ｍｇ）および水（６０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃〜５℃で冷却し、そして６％の漂白剤（９１．５ｍＬ）を添加した。１時間後、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温めた。撹拌を止め、層を分離し、そして下の有機層を集め、そして濃縮して、およそ３４５ｇの溶媒を除去した。そのスラリーを濾過し、そしてそのケーキを５０ｍＬの水、次いで５０ｍＬのＤＣＭ（５℃に予冷した）で洗浄した。その固体を集め、そして減圧下で乾燥させて、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを得た（１８．６ｇ，収率７６％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．５９−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）； １００ ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １９０．４， １８９．６， １５４．２， １３６．６， １３４．１， １３３．９， １３２．９， １３１．８， １２９．３， １２７．２， １２５．６， １２４．２， １２３．３， １１７．０， ６８．１， ４９．９， ３１．８， ３０．４， ２５．５。
【0438】
中間体２ｂ
【0439】
【化115】
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【0440】
３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンオーバーヘッド撹拌子および還流冷却器を備え付けた３００ｍＬのフラスコに、窒素の雰囲気下で、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１０．０ｇ，３５．１２ｍｍｏｌ）、粉末状の無水リン酸三カリウム（２２．４ｇ，１０５．４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．３４ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（３６４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を入れた。アセトニトリル（１４０ｍＬ）を添加し、続いてＴＭＳアセチレン（１８ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃まで加熱した。６時間後、この反応が完了したと判断し、この混合物を２０℃まで冷却した。この混合物をフリット付き漏斗で濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した。この濾液を減圧下で約１５０ｍＬまで濃縮し、そしてヘプタン（５０ｍＬ，３×１００ｍＬ）で抽出した。Ｎ−アセチルシステイン（１５ｇ）をそのアセトニトリル相に添加し、そしてこの混合物を４５℃で５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、フリット付き漏斗で濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した。その濾液を減圧下で約１２０ｍＬまで濃縮した。水（１２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を４５℃で４０分間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。３０分後、この混合物をフリット付き漏斗で濾過して、３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（４．０７ｇ，収率３３．４％）を黄色固体として得た。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ - ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ - ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ （ｓ， ９Ｈ）。
【0441】
３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン撹拌棒を備える２０ｍＬのバイアルに、３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（８５０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびギ酸（９．８ｍＬ）を入れた。この溶液を６５℃まで加熱した。３時間後、この反応が完了したと判断した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして予め充填された２５ｇシリカゲルカートリッジに装填した。その生成物を、予め充填された８０ｇシリカゲルカラムでの、５％から８５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮して、３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（６１６ｍｇ，８６％）を得た。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．００ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ - ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
【0442】
９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン撹拌棒を備える２０ｍＬのバイアルに、３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）およびピリジニウムトリブロミド（２４６ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を３５℃まで加熱した。３０分後、この反応が完了したと判断した。この混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）、２％の水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（６８ｍｇ，４１％）を得た。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ − ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．５９ − ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）。
【0443】
中間体３
【0444】
【化116】
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【0445】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサン酸エチルＮ−Ｂｏｃ（Ｓ）−ピログルタミン酸エチル（２０．０ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、二つ口丸底内でアルゴン下で−４０℃まで冷却した。メチル−マグネシウムブロミド溶液（エーテル中３．０Ｍ，２８．５ｍＬ，８５．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により３０分間かけて添加した。この反応物を−４０℃で４時間、次いで０℃で１時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配し、そして１ＮのＨＣｌで酸性化した。その水層をさらに２回、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサン酸エチルを粘性油状物として得、引き続く工程で直接使用した。
【0446】
（Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル１Ｌのフラスコ内の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサン酸エチルを、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの溶液（１：１の混合物，１００ｍＬ）で処理した。発泡が観察されたので、この混合物を室温で４時間撹拌した。その時間の後に、その揮発性物質を減圧中で除去して、（Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを油状物として得、引き続く工程で直接使用した。
【0447】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル１Ｌのフラスコ内の（Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルをエタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、そして排気とアルゴンガスの充填とを３回（３ｘ）行った。炭素担持パラジウム（およそ７５０ｍｇ，１０％ｗ／ｗ，乾燥）を添加し、そしてこの反応物を、排気と水素ガスの充填とを行った（３回）。この反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物をセライトのプラグで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。ジエチルエーテルをこの油状物に添加すると、沈殿物が形成した。この混合物を濾過して、（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチルを白色固体（１０．６ｇ，６７．４ｍｍｏｌ，３工程にわたって８６．７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ４．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．９２ - ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ - ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ - ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ - １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）。
【0448】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル（７．０ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の溶液に、ジｔｅｒｔブチル無水物（ｄｉｔｅｒｔｂｕｔｙｌａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１０．７ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｍＬ，９８．０ｍｍｏｌ）を滴下により１０分間かけて添加し、そしてジメチルアミノピリジン（０．２７ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を順番に添加した。発泡が観察されたので、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物をＨＣｌ（２５０ｍＬ，１Ｎ）で洗浄した。次いで、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを油状物（６．４６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ，５６％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４： ２５７．１６ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ２５８．７０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【0449】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジカルボキシレート（６．４６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．１１ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１２ｍＬ）を添加した。この混合物を１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルと、飽和ブラインと１ＮのＨＣｌとの１：１の混合物との間で分配した。その水層を酢酸エチルでさらに１回抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を白色固体（定量的）として得、引き続く工程で直接使用した。
【0450】
中間体４
【0451】
【化117】
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【0452】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（１０．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６．８８ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．９ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で合わせ、そしてＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ，８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、１０％のＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチルを得た。この粗製物質をさらに精製せずに持ち越した。
【0453】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル（３９．３ｍｍｏｌ，先の変換からの完全な転換を仮定）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁させ、そして水性ＬｉＯＨ（１．０Ｍ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。この水溶液をＤＣＭで２回洗浄し、その後、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ約１〜２に酸性化した。次いで、この酸性水相をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６．８９ｇ，２工程で５６％）を得た。
【0454】
中間体５
【0455】
【化118】
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【0456】
（２Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（９．０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，１００ｍＬ，４０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。この粗製中間体をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）に溶解させ、そして水性重炭酸塩（飽和）で塩基性化した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの二相性溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、これらの層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル（９．５６ｇ，９４％）を得た。
【0457】
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−１，２，４−トリトリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル（９．５６ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、０℃（外部温度，氷浴）で、ＮａＯＨ（１Ｎ水性，３３ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）を滴下により１５分間かけて添加した。この溶液を０℃で５時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜５％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（６．３８ｇ，７０％）を得た。
【0458】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（６．３８ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１６ｍＬ）中の溶液に、０℃（外部温度，氷浴）で、Ｅｔ３Ｎ（４．９ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２．７ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌し、この間に、白色沈殿物が形成した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。
【0459】
この粗製中間体をＴＨＦ（５９ｍＬ）に溶解させ、そして０℃（外部温度，氷浴）まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５９ｍＬ）中のＮａＢＨ４（４．４１ｇ，１１６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（４２％〜６９％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．６３ｇ，６０％）を得た。
【0460】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２．５７ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（４．０７ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４．４ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃（外部温度，氷浴）まで冷却し、そしてＭｅＩ（０．９８ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを０℃で１．５時間、そして室温で１．５時間撹拌した。このスラリーをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮乾固させ、Ｅｔ２Ｏに溶解させ、そしてＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。その水層をＥｔ２Ｏで逆抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜７５％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．１１ｇ，７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＣＤＣｌ３） δ： （回転異性体の混合物、主要な方を報告） ４．２０ （ｔ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
【0461】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．１１ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３８ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ（２．５Ｍ水性，１５ｍＬ，３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、そして水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ，９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＣＤＣｌ３） δ： （回転異性体の混合物、主要な方を報告） ４．３３ （ｔ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
【0462】
中間体６
【0463】
【化119】
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【0464】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５ メチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５ メチルピロリジン−２−カルボン酸を、中間体４と類似の様式で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニル−アミノ）−３−メチルペンタン酸を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0465】
中間体７
【0466】
【化120】
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【0467】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸を、中間体３と類似の様式で、エチルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウムブロミドを用いて合成した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．３７ （１Ｈ， ｓ）， ４．０５−４．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６３−３．６４ （１Ｈ， ｍ）， ２．１３−２．１５ （１ Ｈ， ｍ）， １．６３−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， １．３９ （１０Ｈ， ｍ）， ０．８３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。
【0468】
中間体８
【0469】
【化121】
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【0470】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、中間体４と類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル２，２，２−トリフルオロアセテートの代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸メチル−ＨＣｌを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0471】
中間体９
【0472】
【化122】
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【0473】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を、中間体４と類似の様式で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニル−アミノ）−３−メチルペンタン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル２，２，２−トリフルオロアセテートの代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を用いて合成した。
【0474】
中間体１０
【0475】
【化123】
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【0476】
（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルＣｒＯ３（１９４ｇ，１．９４ｍｏｌ）を、撹拌しながらゆっくりと３０分間かけて、ピリジン（３４０ｍＬ）のＤＣＭ（９００ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加した。この混合物を室温まで温め、そしてＤＣＭ（７００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（５６ｇ，０．２１６ｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で４時間激しく撹拌した。形成した暗色固体をデカンテーションし、そしてＤＣＭで洗浄した。その有機相をａｑ．ＮａＨＣＯ３、１０％の水性クエン酸、およびブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧中で除去し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から１０：１）により精製して、（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（４２．６ｇ，８１％）を黄色油状物として得た。
【0477】
（Ｓ）−４−エチリデンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルＰｈ３ＰＥｔＢｒ（８４ｇ，２２７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（７６．７ｇ，５５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（５０ｇ，２０６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして濃縮してＴＨＦを除去し、次いでＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１から５：１）により精製して、（Ｓ）−４−エチリデンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１８．３ｇ，３５％）を黄色油状物として得た。
【0478】
（２Ｓ）−４−エチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（Ｓ）−４−エチリデンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（５０ｇ，１９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩水素化した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、（２Ｓ）−４−エチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（９．８ｇ，９７％）を無色油状物として得た。
【0479】
（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−４−エチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（４９．５ｇ，０．１９ｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（９５０ｍＬ，１Ｍ）のＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮し、そのｐＨを１ＮのＨＣｌで２に調整した。この混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピロリジン−２−カルボン酸（４５．５ｇ，９７％）を、さらに精製せずに白色固体として得た。
【0480】
（２Ｓ）−４−エチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピロリジン−２−カルボン酸（４５．５ｇ，１８７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３７．８ｇ，３７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中の混合物を、ＢｎＢｒ（３８．５ｇ，２２５ｍｍｏｌ）に滴下により０℃で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮して溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−４−エチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｇ，７４％）を無色油状物として得た。（２Ｓ）−４−エチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×５０ｍｍ ｉ．ｄ．１０ μｍカラム（移動相：Ａはｎ−ヘキサンを表し、そしてＢはエタノールを表す（０．０５％ＩＰＡｍ），勾配：Ａ：Ｂ＝９７：３，流量：１００ｍｌ／分，波長：２１０および２２０ｎｍ，注入量：１回の注入あたり０．４ｇ）による分取ＳＦＣにより分離して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【0481】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３．６ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の混合物を、室温で一晩水素化した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物をセライトにより濾過した。その濾液を濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピロリジン−２−カルボン酸（１０ｇ，７７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３：δ ９．８８ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３１−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １１Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0482】
中間体１１
【0483】
【化124】
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【0484】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（４．０１６ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、酸素担持白金（５％，０．５８ｇ）を添加した。このスラリーを水素の雰囲気下（１ａｔｍ）で３日間撹拌した。このスラリーをセライトで濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてその粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルを得た。
【0485】
ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルの、ＴＨＦ（７０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の混合物中の溶液に、水酸化リチウム（１．５３ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーを室温で２．５時間、および４５℃で２時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＨＣｌ（水性，１Ｎ，７０ｍＬ）を添加した。その有機物を濃縮し、そして得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸（３．０８ｇ，８４％）を得た。
【0486】
中間体１２
【0487】
【化125】
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【0488】
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボン酸２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル市販の（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ベンジル塩酸塩（４．７０ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（４２ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２８ｇ，３３．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８２ｍＬ，３３．３６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２０ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を空気下で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌで洗浄した。その水層を酢酸エチルで２回逆抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜４０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボン酸２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８．４７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0489】
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸撹拌棒および（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート（５．７６ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１０％の炭素担持パラジウム（１．７７ｇ）を添加した。エタノールをこの混合物上に注ぎ、そしてこの反応混合物を排気して水素ガスでフラッシュすることを３回行った。この懸濁物を水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（４．４５ｇ，＞９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0490】
中間体１３
【0491】
【化126】
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【0492】
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ベンジル市販の（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ベンジル塩酸塩（１０．０ｇ，３５．４８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（１０．０７２ｇ，５３．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．５９ｇ，５６．７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８．５９ｍＬ，１０６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、この時点で、これを減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄した。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物を少量のクロロホルムで希釈し、そして濾過して、テトラメチル尿素沈殿物を除去した。得られた油状物を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ベンジル（１９．５３ｇ，収率＞９９％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ２Ｏ５： ４１７．２３ ； Ｆｏｕｎｄ： ４１７．３７。
【0493】
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸撹拌棒および（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ベンジル（１９．５３ｇ粗製，推定３５．４９ｍｍｏｌ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１０％炭素担持パラジウム（３．５５ｇ）を添加した。エタノールをこの混合物に注ぎ、そしてこの反応混合物を排気して水素ガスでフラッシュすることを３回行った。この懸濁物を水素の雰囲気下室温で３日間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１３．６５ｇ，＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ５： ３２７．１８ ； Ｆｏｕｎｄ： ３２７．１３。
【0494】
中間体１４
【0495】
【化127】
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【0496】
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸を、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸と類似の様式で、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を用いて合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２５Ｎ２Ｏ５： ３１３．１７ ； Ｆｏｕｎｄ： ３１３．１２。
【0497】
中間体１５
【0498】
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
【0499】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）アセチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）アセチル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、中間体４と類似の様式で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．３３ − ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ − ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ − ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １．８４ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， ４Ｈ）， １．１１ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｑ， １Ｈ）。 ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２９Ｎ２Ｏ６： ３５７．１９ ； Ｆｏｕｎｄ： ３５７．０８。
【0500】
実施例ＡＡ
【0501】
【化129】
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【0502】
【化130】
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【0503】
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（４．００ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中のスラリーに、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２．８０ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８４ｇ，１３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で１８時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、そして水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）およびブラインで洗浄した。その水層をジクロロメタンで逆抽出し（２回）、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物を次の反応に直接持ち越した。
【0504】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル １−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（５．９５ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（３．０５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３１ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で１８時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（２回）、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２５％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨ）／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）（３．１１６，２工程にわたり４３％）を橙色泡状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５５Ｎ３Ｏ１２： ８１７．３８ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ８１７．６５ （Ｍ＋）。
【0505】
（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）（３．１１６ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（ｈｅｘａｍｅｔｈｄｉｓｉｌａｚａｎｅ）（６．０ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）、およびプロピオン酸（８．０ｍＬ，１０７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を９０℃で１８時間加熱し、そして室温まで冷却した。この溶液をＭｅＯＨで希釈し、そしてＮＨ４ＯＨと水との１：１の混合物で塩基性にした。このスラリーをジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製油状物を次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５５Ｎ７Ｏ６： ７７７．４２ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ７７８．３０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【0506】
（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（９．００ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で２０時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。この粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％〜５％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ，２工程にわたり４０％）を褐色泡状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５３Ｎ７Ｏ６： ７７５．４１ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ７７６．３７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【0507】
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１．４５ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１時間加熱し、そして室温まで冷却した。次いで、この溶液を減圧中で濃縮した。得られた固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、その後、（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸（０．１１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。水性ＨＣｌ（６Ｍ，４滴）を添加し、そしてこの溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜５３％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ）により精製した。所望の画分を合わせ、そしてその有機物を減圧中で濃縮した。得られた水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にして、白色沈殿物を得た。その固体を濾過し、そして乾燥させて、｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０８２ｇ，２３％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ６２Ｎ８Ｏ９： ９０３．０８ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９０３．８４ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３６ − ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ − ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２２ − ５．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｄ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２６ − ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｄ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ − １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ４Ｈ）， １．４１ （ｄ， ２Ｈ）， １．２８ − １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄｄ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｄ， １Ｈ）， ０．８８ − ０．５９ （ｍ， １０Ｈ）。
【0508】
実施例ＡＢ
【0509】
【化131】
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【0510】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル実施例ＡＡに従って、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに用いて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．２５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ６２Ｎ８Ｏ９： ９１８．４６ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９１９．９７ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３９ − ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ − ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ − ４．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ − ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ − ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ − ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ − １．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， ２Ｈ）， １．４６ − １．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．０６ − ０．９０ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ２Ｈ）。
【0511】
実施例ＡＣ
【0512】
【化132】
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【0513】
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル実施例ＡＢに従って、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに用いて、｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル（０．２１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ６２Ｎ８Ｏ８： ９０２．４７ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９０４．１４ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３３ − ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ − ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．３７ （ｍ， １４Ｈ）， ７．３２ − ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ − ４．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３１ − ３．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５２ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ − １．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７０ − ０．４５ （ｍ， １Ｈ）。
【0514】
実施例ＡＤ
【0515】
【化133】
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【0516】
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９１７．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0517】
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．５９４ｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６．４ｍＬ）およびメタノール（１．２ｍＬ）の混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，２．４ｍＬ，９．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１時間加熱し、そして室温まで冷却した。次いで、この溶液を減圧中で濃縮した。得られた固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、その後、クロロギ酸メチル（０．０５０ｍＬ，０．６４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳでの監視により完了したら、この溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．０５７ｇ，１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０９ − ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７５ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ − ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ − ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ − ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６０ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ − １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， ４Ｈ）， １．３７ − １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７ − １．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７５．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0518】
実施例ＡＥ
【0519】
【化134】
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【0520】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバミン酸メチル［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．４８ − ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ − ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３５ − ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｔ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ − ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， ５Ｈ）， ３．５２ − ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ − １．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ − １．３４ （ｍ， ７Ｈ）， １．３３ − ０．７５ （ｍ， １８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０３．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0521】
実施例ＡＦ
【0522】
【化135】
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【0523】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバミン酸メチル［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ − ５．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， ２Ｈ）， １．４４ − １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ − ０．８７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８５ − ０．７７ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０３．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0524】
実施例ＡＧ
【0525】
【化136】
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【0526】
メチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝カルバメートメチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝カルバメートを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸を用いて、合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ − ７．４３ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ − ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ − ３．４３ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ − １．７０ （ｍ， １０Ｈ）， １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７３ − ０．５４ （ｍ， ３Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0527】
実施例ＡＨ
【0528】
【化137】
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【0529】
メチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝カルバメートメチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝カルバメートを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ − ７．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ ｍ， ５Ｈ）， ３．６７ − ３．２３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４ − １．６３ （ｍ， ８Ｈ）， １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ − １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ − ０．６２ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７５．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0530】
実施例ＡＩ
【0531】
【化138】
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【0532】
｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝カルバミン酸メチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ − ７．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ − ３．５８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５６ − ３．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， ７Ｈ）， １．２４ − ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６１．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0533】
実施例ＡＪ
【0534】
【化139】
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【0535】
｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝カルバミン酸メチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７４ − ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ −７．３１ （ｍ， ９Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１９ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ − ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ − ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ８Ｈ）， １．８３ （ｓ， ７Ｈ）， １．４６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0536】
実施例ＡＫ
【0537】
【化140】
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【0538】
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用いて合成した。
【0539】
実施例ＡＬ
【0540】
【化141】
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【0541】
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（３１６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０．０３ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで順番に洗浄した。この有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（１００ｍｇ，３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ − ７．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ − ３．２８ （ｍ， １６Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５ − １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ − ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７５．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0542】
実施例ＡＭ
【0543】
【化142】
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【0544】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ − ７．４９ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ − ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ − ３．２９ （ｍ， １６Ｈ）， ２．４３ − ２．０２ （ｍ， ８Ｈ）， １．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３６ − ０．７６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．７１ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８９．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0545】
実施例ＡＮ
【0546】
【化143】
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【0547】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ − ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ − ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ − ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ − ２．９６ （ｍ， １８Ｈ）， ２．５１ − １．６９ （ｍ， １２Ｈ）， １．６５ − １．３３ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５ − ０．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．０７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８９．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0548】
実施例ＡＯ
【0549】
【化144】
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【0550】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ − ７．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １５Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ８Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ − ０．５４ （ｍ， １２Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８９．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0551】
実施例ＡＰ
【0552】
【化145】
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【0553】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ − ７．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １４Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １１Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ − １．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ − ０．６１ （ｍ， １１Ｈ）， ０．４８ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８９０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0554】
実施例ＡＱ
【0555】
【化146】
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【0556】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ − ７．４４ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．４４ − １．７５ （ｍ， ９Ｈ）， １．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ − １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８９．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0557】
実施例ＡＲ
【0558】
【化147】
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【0559】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｒ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ５．３６ − ５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．０９ （ｍ， １２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ − ０．３６ （ｍ， １９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８９．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0560】
実施例ＡＳ
【0561】
【化148】
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【0562】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ − ７．４４ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ − ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ − ３．２０ （ｍ， １２Ｈ）， ２．４２ − １．７２ （ｍ， １０Ｈ）， １．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０ − ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９５ − ０．６２ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８９．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0563】
実施例ＡＴ
【0564】
【化149】
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【0565】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い；（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（Ｒ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ５．７１ − ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８２ − ３．１５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７０ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − １．７１ （ｍ， ９Ｈ）， １．６７ − １．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２８ − ０．５４ （ｍ， １４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８９．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0566】
実施例ＡＵ
【0567】
【化150】
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【0568】
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １２．９４ （ｓ， １Ｈ）， １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ − ７．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ − ３．１１ （ｍ， １３Ｈ）， ２．３９ − １．６６ （ｍ， １０Ｈ）， １．６２ − １．３０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０ − ０．９２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９６０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0569】
実施例ＡＵ−２
【0570】
【化151】
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【0571】
【化152】
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【0572】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（２−（９−（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル）オキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２５．４４ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（２１．７ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１５分間撹拌し、その後、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１９．９ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーを室温で１５分間撹拌し、次いで４０℃で１６時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を０．３Ｍの水性ＨＣｌで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。次いで、その粗製油状物をシリカゲル（２６０ｇ）のプラグで、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて濾過した。その濾液を合わせ、そして濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（２−（９−（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル）オキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４７．５７［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【0573】
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（２−（９−（（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニル）オキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）（４９．３ｇ，６６ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）およびイソプロパノール（６６ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（１０２ｇ，１３２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃で１８時間加熱し、そして室温まで冷却した。この反応を水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして室温で１０分間撹拌した。その有機層を単離し、そして水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をトルエン／イソプロパノール／メタノールの混合物（１０：１：１，６０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を丸底フラスコに移し、そしてセライト（２９ｇ）、メタノール（１５０ｍＬ）、およびブラインと６ＭのＮａＯＨとの２：１の混合物を添加した。４０分間激しく撹拌した後に、このスラリーを濾過し、そしてトルエン／イソプロパノールの９：１の混合物ですすいだ。その有機層を単離し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。次いで、その有機層を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物に溶解させ、そして濃縮乾固させた。これにより、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．３ｇ，６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0574】
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．３ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍＬ）中の溶液に、二酸化マンガン（１２０ｇ，１３８０ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーを室温で４６時間撹拌した。次いで、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトを添加した。室温で２０分間撹拌した後に、このスラリーを濾過し、そしてそのセライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液を濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．１ｇ，７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０５．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0575】
２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−９−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．１ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中６Ｍ，１８０ｍＬ，７２０ｍｍｏＬ）を５分間かけてゆっくりと添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで４０℃で１．５時間温めた。得られたスラリーを室温まで冷却し、そして濾過した。次いで、その沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして乾燥させて、２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−９−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾールをその四ＨＣｌ塩（２１．２ｇ，９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0576】
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ，１１．７ｇ，６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．２ｇ，６１ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーを均質になるまで撹拌し、そして２℃まで冷却した。（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１５．０ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１℃で１時間撹拌した。次いで、２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−９−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール四ＨＣｌ塩（１５．６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルモルホリン（１７．８ｍＬ，１６２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（２×５００ｍＬ）、水性重炭酸塩（２×３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲルのプラグに通して、３％から８％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製して、｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル（２０．５ｇ，７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９５９．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0577】
実施例ＡＶ
【0578】
【化153】
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【0579】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ − ７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ − ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ − ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ − ４．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４７ （ｔ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｔ， ３Ｈ）， ３．８１ − ３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５３ （ｔ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， ４Ｈ）， １．５４ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．５２ − １．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．１１ − ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ６１Ｎ８Ｏ８ ： ８９０．０５ ； Ｆｏｕｎｄ： ８８９．２３。
【0580】
実施例ＡＷ
【0581】
【化154】
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【0582】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ − ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ − ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ − ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７５ − ２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ − ２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０７ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ − １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ − １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１０ − ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５９Ｎ８Ｏ８ ： ８７５．４５ ； Ｆｏｕｎｄ： ８７５．２９。
【0583】
実施例ＡＸ
【0584】
【化155】
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【0585】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ − ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８１ − ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ − ５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ − ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ − ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６３ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｑ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， ３Ｈ）， １．４９ − １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， １Ｈ）， １．２７ − １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１２ − １．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５１Ｈ６３Ｎ８Ｏ８ ： ９１５．４８ ； Ｆｏｕｎｄ： ９１５．２９。
【0586】
実施例ＡＹ
【0587】
【化156】
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【0588】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ − ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ − ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２４ − ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８６ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， １Ｈ）， ３．１１ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ − ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ − １．８０ （ｍ， ７Ｈ）， １．７９ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， ２Ｈ）， １．６１ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ − １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， ３Ｈ）， １．１０ − １．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ − ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋ ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５１Ｈ６３Ｎ８Ｏ８ ： ９１５．４８ ； Ｆｏｕｎｄ： ９１５．３７９。
【0589】
実施例ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ
【0590】
【化157】
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【0591】
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５−ジメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５−ジメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５−ジメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５−ジメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル
実施例ＡＡに従って、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに用い、そして２当量の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸を使用して、４つのジアステレオマーの混合物を得た。これらのジアステレオマーを、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ）により分離した。
【0592】
実施例ＡＺ。｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５−ジメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル。ＲＴ＝３．７５７分（Ｇｅｍｉｎｉカラム，８分間にわたり２％〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ９： ９８６．５３ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９８７．８８ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ − ５．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．００ （ｔ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ − ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５５ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − １．９７ （ｍ， ９Ｈ）， １．５５ （ｔ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３７ − １．２６ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ − １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ − １．０１ （ｍ， １２Ｈ）， １．０１ − ０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８３ − ０．７４ （ｍ， ５Ｈ）。
【0593】
実施例ＢＡ。｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５−ジメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル。ＲＴ＝３．８９９分（Ｇｅｍｉｎｉカラム，８分間にわたり２％〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ９： ９８６．５３ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９８７．９５ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．４３ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３９ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ − ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７０ − ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ − ３．９４ （ｍ， ０Ｈ）， ３．８５ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ５Ｈ）， ３．５２ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − １．９８ （ｍ， ９Ｈ）， １．７５ − １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， ３Ｈ）， １．４４ − １．２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．１８ − ０．９９ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９６ − ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ − ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【0594】
実施例ＢＢ。｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５−ジメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル。ＲＴ＝３．９４０分（Ｇｅｍｉｎｉカラム，８分間にわたり２％〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ９： ９８６．５３ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９８７．８６ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２３ − ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５ − ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ − ４．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｔ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ − ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６３ − ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ − ３．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５ − １．６８ （ｍ， １０Ｈ）， １．５６ − １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ − １．１１ （ｍ， ５Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ − ０．７３ （ｍ， １８Ｈ）， ０．７３ − ０．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
【0595】
実施例ＢＣ。｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５−ジメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル。ＲＴ＝４．０７６分（Ｇｅｍｉｎｉカラム，８分間にわたり２％〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ９： ９８６．５３ （Ｍ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ９８７．９１ （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２２ − ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ − ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ − ４．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ − ３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６３ − ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ５Ｈ）， ２．５５ − １．６０ （ｍ， １０Ｈ）， １．５５ − １．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ − ０．９５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９５ − ０．７４ （ｍ， １４Ｈ）， ０．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ０．４９ − ０．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．０５ −０．０４ （ｍ， １Ｈ）。
【0596】
実施例ＢＤ
【0597】
【化158】
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【0598】
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ − ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ − ５．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０５ − ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ − ３．０３ （ｍ， １３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ − １．７２ （ｍ， ９Ｈ）， １．５５ − ０．６７ （ｍ， ２８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８９．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0599】
実施例ＢＥ
【0600】
【化159】
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【0601】
メチル｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバメートメチル｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバメートを、実施例ＡＡと類似の様式で、ＭｎＯ２での酸化を省略して合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ − ３．２４ （ｍ， １６Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ８Ｈ）， １．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， ８Ｈ）， １．３０ − ０．９５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６４ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０５．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0602】
実施例ＢＦ
【0603】
【化160】
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【0604】
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そしてＭｎＯ２での酸化を省略して合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．０５ − ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７３ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ − ３．１５ （ｍ， １８Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ８Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．３２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ − ０．８７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８５ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９６１．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0605】
実施例ＢＧ
【0606】
【化161】
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【0607】
メチル｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバメートメチル｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバメートを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ − ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ − ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ５Ｈ）， １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．３１ − ０．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９２ − ０．６４ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９２９．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0608】
実施例ＢＨ
【0609】
【化162】
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【0610】
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ − ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ − ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ − ３．２５ （ｍ， ２０Ｈ）， ２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２５ − １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ − ０．６６ （ｍ， ２１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８９．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0611】
実施例ＢＩ
【0612】
【化163】
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【0613】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３ メチルブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ５．３３ − ５．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ − ３．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５６ − １．７０ （ｍ， ７Ｈ）， １．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ − ０．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ０．８１ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９１５．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0614】
実施例ＢＪ
【0615】
【化164】
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【0616】
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ − ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ − ３．２３ （ｍ， １４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ − １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ − ０．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９７ − ０．７８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0617】
実施例ＢＫ
【0618】
【化165】
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【0619】
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ − ３．２４ （ｍ， １８Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ − １．８９ （ｍ， ８Ｈ）， １．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９６ − ０．７６ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９３１．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0620】
実施例ＢＬ
【0621】
【化166】
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【0622】
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、実施例ＡＡと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用い、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ − ７．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ − ３．２９ （ｍ， １１Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ７Ｈ）， １．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９ − ０．９８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ − ０．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．６６ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０３．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0623】
実施例ＢＭ
【0624】
【化167】
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【0625】
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸エチルヨードトリメチルシラン（１．１４ｍｌ，８．０３ｍｍｏｌ）を、｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸メチル（７７０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に添加し、次いでこの混合物を３時間還流する。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮し；酢酸エチルに溶解させ、そして２×７ｍｌの１Ｎ塩酸溶液で抽出した。その水相を合わせ、冷却し、次いで５Ｎの水酸化ナトリウムの添加により塩基性にする。この塩基性の水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出する。その有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、その生成物６６７ｍｇ（９８．５％）を水（７ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（６６．２５ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を氷浴中で冷却し、そしてクロロギ酸エチル（０．１６ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４６％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ）により精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ − ７．３３ （ｍ， ９Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ − ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ − ３．２３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， １０Ｈ）， １．３２ − ０．６９ （ｍ， ２４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９８７．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0626】
生物学的アッセイレプリコン潜在能力に対する血清タンパク質の影響：ヒト血清アルブミン（４０ｍｇ／ｍＬ）またはα−酸性糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）の生理学的濃度を補充した通常の細胞培養倍地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）において、レプリコンアッセイを行う。ヒト血清タンパク質の存在下でのＥＣ５０を、通常の培地におけるＥＣ５０と比較して、潜在能力における倍数シフトを決定する。
【0627】
ＭＴ−４細胞の細胞傷害性：ＭＴ４細胞を、５日間の期間にわたり、化合物の連続希釈物で処理する。処置期間の終わりに、細胞の生存率を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて測定し、そして、非線形回帰を実施して、ＣＣ５０を計算する。
【0628】
ＥＣ５０において細胞と結合する化合物の濃度：Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養物を、ＥＣ５０に等しい濃度の化合物と共にインキュベートする。複数の時点（０〜７２時間）において、細胞を、冷たい培地で２回洗浄し、そして、８５％アセトニトリルで抽出する；各時点における培地のサンプルもまた抽出する。細胞および培地の抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析して、各画分における化合物のモル濃度を決定する。代表的な本開示の化合物は活性を示している。
【0629】
溶解度および安定性：溶解度を、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液のアリコートをとり、合計１％のＤＭＳＯ濃度を有する試験培地溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４および０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１．５）中１００μＭの最終濃度に化合物を調製することにより決定する。試験培地溶液を振盪させながら室温にて１時間インキュベートする。次いで、これらの溶液を遠心分離し、そして回収した上清を、ＨＰＬＣ／ＵＶでアッセイする。溶解度は、同じ濃度のＤＭＳＯ中で検出される量に比して、規定された（ｄｅｆｉｎｅｄ）試験溶液中で検出される化合物の量を比較することによって計算する。３７℃におけるＰＢＳとの１時間のインキュベーション後の化合物の安定性もまた決定する。
【0630】
冷凍保存したヒト、イヌおよびラットの肝細胞における安定性：各化合物を、３７℃にて、肝細胞懸濁物（１ウェルあたり１００μｌ、８０，０００細胞）中で１時間までインキュベートする。冷凍保存した肝細胞を、無血清インキュベーション培地において元に戻す。検索物を９６ウェルプレートに移す（５０μＬ／ウェル）。化合物を、インキュベーション培地中２μＭに希釈し、次いで、肝細胞懸濁物に加えてインキュベーションを開始する。サンプルを、インキュベーションの開始から０分後、１０分後、３０分後および６０分後にとり、そして、９０％アセトニトリル／１０％水中の０．３％ギ酸から成る混合物を用いて反応をクエンチする。各サンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。肝細胞懸濁物における化合物の消失半減期を、濃度−時間のデータを単相性指数方程式に当てはめることによって決定する。また、データを、固有肝クリアランスおよび／または合計肝クリアランスを表すようにスケールアップする。
【0631】
ヒト、イヌおよびラットからの肝Ｓ９画分における安定性：各化合物を、Ｓ９懸濁物（５００μｌ、３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中、３７℃にて１時間までインキュベートする（ｎ＝３）。このＳ９懸濁物に化合物を添加してインキュベーションを開始する。インキュベーションの開始から０分後、１０分後、３０分後および６０分後にサンプルを取る。各サンプル中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。Ｓ９懸濁物における化合物の消失半減期を、濃度−時間のデータを単相性指数方程式に当てはめることにより決定する。
【0632】
Ｃａｃｏ−２の透過性：化合物を請負サービス（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）によりアッセイする。化合物は、盲検の様式で請負業者に提供する。前向き（ＡからＢ）および逆向き（ＢからＡ）の両方の透過性を測定する。Ｃａｃｏ−２単層を、１２ウェルのＣｏｓｔａｒ ＴＲＡＮＳＷＥＬＬ（登録商標）プレート内のコラーゲンコーティングした細孔性ポリカーボネート膜上にコンフルエントになるまで増殖させる。化合物を、前向きの透過性（ＡからＢ）については頂部側に与え、そして、逆向きの透過性（ＢからＡ）については側底部側に与える。細胞を、加湿したインキュベータ内で５％ ＣＯ２、３７℃にてインキュベートする。インキュベーションの開始時、そして、インキュベーションから１時間後および２時間後に、２００μＬのアリコートを受容チャンバから取り、新しいアッセイバッファーと置き換える。各サンプル中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。見かけ上の透過性Ｐａｐｐを計算する。
【0633】
血漿タンパク質の結合：血漿タンパク質の結合を、平衡透析により測定する。各化合物を２μＭの最終濃度にてブランクの血漿内にスパイクする。スパイクした血漿およびリン酸緩衝液を組み立てられた透析セルの逆の側に入れ、次いで、３７℃の水浴内でゆっくりと回転させる。インキュベーションの終了時に、血漿およびリン酸緩衝液中の化合物の濃度を決定する。非結合の割合は、以下の式：
【0634】
【数1】
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【0635】
を用いて計算する：上記式において、ＣｆおよびＣｂはそれぞれ、透析後バッファーおよび血漿の濃度として決定された遊離物および結合物の濃度である。
【0636】
ＣＹＰ４５０のプロファイリング：各化合物を、ＮＡＤＰＨの存在下および非存在下で、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９を含む５種のヒトＣＹＰ４５０酵素の各々とともにインキュベートする。インキュベーションの開始時と、インキュベーションの開始から５分後、１５分後、３０分後、４５分後および６０分後に、インキュベーション混合物から連続サンプルを採取する。インキュベーション混合物中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定する。各時点でインキュベーション後に残っている化合物の割合を、インキュベーションの開始時のサンプリングと比較することによって計算する。
【0637】
ラット、イヌ、サルおよびヒトの血漿における安定性：化合物を、３７℃にて血漿（ラット、イヌ、サルまたはヒト）中で２時間までインキュベートする。化合物は、１μｇ／ｍＬおよび１０μｇ／ｍＬの最終濃度で血漿に加える。化合物の添加から０分後、５分後、１５分後、３０分後、６０分後および１２０分後にアリコートを取る。各時点における化合物および主要な代謝産物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。
【0638】
細胞ベースの抗ＨＣＶ活性の評価：抗ウイルス効果（ＥＣ５０）を、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ（ＲＬｕｃ）ベースのＨＣＶレプリコンレポーターアッセイを用いて決定した。遺伝子型１および２ａ ＪＦＨ−１についてこのアッセイを行うために、安定なＨＣＶ １ａ ＲＬｕｃレプリコン細胞（ＲＬｕｃレポーターをコードする２シストロン性遺伝子型１ａ Ｈ７７レプリコンを有する）、安定なＨＣＶ １ｂ ＲＬｕｃレプリコン細胞（ＲＬｕｃレポーターをコードする２シストロン性遺伝子型１ｂ Ｃｏｎｌレプリコンを有する）または安定なＨＣＶ ２ａ ＪＦＨ−１ Ｒｌｕｃレプリコン細胞（ＲＬｕｃレポーターをコードする２シストロン性遺伝子型２ａ ＪＦＨ−１レプリコンを有する；ＮＳ５ＡにＬ３１が存在している）を、ＥＣ５０アッセイのための３８４ウェルプレートに分配した。遺伝子型２ａ（ＮＳ５ＡにＭ３１が存在している）または２ｂについてのアッセイを行うために、ＲＬｕｃ−Ｎｅｏレポーターと、それぞれ、遺伝子型２ａ Ｊ６系統ＮＳ５Ａ遺伝子または遺伝子型２ｂ ＭＤ２ｂ−１系統ＮＳ５Ａ遺伝子のいずれかともにＭ３１が存在している）をコードするＮＳ５Ａキメラ遺伝子型２ａ ＪＦＨ−１レプリコンを、Ｈｕｈ−Ｌｕｎｅｔ細胞に一過性トランスフェクトしたか（ｔ）、または安定に複製するレプリコン細胞（ｓ）が提供されると確立したかのいずれかを行った。いずれかの細胞を、ＥＣ５０アッセイのために３８４ウェルプレートに分配した。遺伝子型３および４についてのアッセイを行うために、Ｐｉ−ＲＬｕｃレポーターと、それぞれ、遺伝子型３ａ Ｓ５２系統ＮＳ５Ａ遺伝子または遺伝子型４ａ ＥＤ４３系統ＮＳ５Ａ遺伝子のいずれかをコードするＮＳ５Ａキメラ遺伝子型１ｂ Ｃｏｎ１レプリコンをＨｕｈ−Ｌｕｎｅｔ細胞に一過性トランスフェクトし（ｔ）、これらをその後、３８４ウェルプレートに分配した。化合物を、１０ｍＭの濃度にてＤＭＳＯ中に溶解させ、そして、手動で、または、自動ピペッティング装置を用いてＤＭＳＯ中で希釈した。連続３倍希釈した化合物を細胞培養培地と手動で混合し、播種した細胞に加えたか、または自動器具を使用して細胞に直接加えたかのいずれかにした。ＤＭＳＯをネガティブ（溶媒；阻害なし）コントロールとして用い、そして、プロテアーゼ阻害剤ＩＴＭＮ−１９１をポジティブコントロールとして＞１００×ＥＣ５０の濃度で含めた。７２時間後、細胞を溶解させ、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ活性を製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって推奨されるとおりに定量した。非線形回帰を実施して、ＥＣ５０値を計算した。
【0639】
耐性変異に対する抗ウイルス効力（ＥＣ５０）を決定するために、遺伝子型１ａ ＮＳ５ＡにおけるＭ２８Ｔ、Ｑ３０Ｒ、Ｑ３０Ｈ、Ｑ３０Ｅ、Ｌ３１Ｍ、Ｙ９３Ｃ、Ｙ９３Ｈ、およびＹ９３Ｎと、遺伝子型１ｂ ＮＳ５ＡにおけるＹ９３ＨおよびＬ３１Ｖ／Ｙ９３Ｈと、遺伝子型３ａ ＮＳ５ＡにおけるＹ９３Ｈを含む耐性変異を、部位特異的変異誘発によって、１ａ Ｐｉ−Ｒｌｕｃまたは１ｂ Ｐｉ−Ｒｌｕｃレプリコンのいずれかに個別に導入した。各耐性変異のレプリコンＲＮＡを、Ｈｕｈ−７由来のｃｕｒｅｄ−５１細胞に一過性トランスフェクトし、抗ウイルス効力を、上記のようにして、これらのトランスフェクトした細胞上で決定した。
【0640】
ＳＤラットにおけるＩＶおよびＰＯでの単回用量薬物動態研究：選択された化合物の薬物動態学を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（２５０ｇ〜３００ｇ）において特徴付けた。この研究において、ナイーブな純血種のＳＤラットの２つの群（１群あたりＮ＝３、一晩絶食させた）に、選択された化合物を、頚静脈を介する静脈内（ＩＶ）注入（１ｍｇ／ｋｇを３０分間）としてか、または経口栄養（２ｍｇ／ｋｇ）によってかのいずれかで、与えた。静脈内（ＩＶ）投薬ビヒクルは、５％のエタノール、３５％のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ ４００）および６０％の水（ｐＨ２．０）であった。経口投薬ビヒクルは、５％のエタノール、５５％のＰＥＧ ４００および４０％のクエン酸緩衝液（ｐＨ２．２）であった。
【0641】
連続的な血液サンプル（それぞれおよそ０．３ｍＬ）を、頚静脈または他の適切な静脈から、特定の時点で収集した。ＩＶ注入群について、血液サンプルを、投薬前、ならびに注入の開始後０．２５時間、０．４８時間、０．５８時間、０．７５時間、１．５時間、３時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間に収集した。経口群について、血液サンプルを、投薬前、ならびに投薬後０．２５時間、０．５０時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間に収集した。血液サンプルを、抗凝固剤としてＥＤＴＡ−Ｋ３を含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒＴＭチューブに収集し、そしておよそ４℃で遠心分離して、血漿を得た。これらの血漿サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析するまで−２０oＣで貯蔵した。
【0642】
タンデム質量分析と合わせた高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を利用する生物分析法を、ラット血漿中の選択された化合物の分析のために開発した。検出を、選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して実施した。前駆体（Ｍ＋Ｈ）＋種を表すイオンを四重極１（Ｑ１）において選択し、そして衝突セル（Ｑ２）内でアルゴンガスと衝突させて、特定の生成物イオンを生成させ、これを引き続いて、四重極３（Ｑ３）によってモニタリングした。標準曲線および精度管理サンプルを雄性ラット血漿中で調製し、そして試験サンプルと同じ方法で処理して、定量データを作成した。
【0643】
薬物動態学的パラメータを、非区画薬物動態学分析（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ，ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３）を使用して作成した。定量の下限（ＬＬＯＱ）未満の値を、投薬前の場合０の値に割り当て、そしてその後、紛失として処理した。曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形台形則を使用して計算した。経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を、化合物および／または経口投与後に結晶中で産生された代謝産物の曲線下面積（ＡＵＣ）の、静脈内投与後に得られたものとの比較によって決定した。
【0644】
本明細書中に記載されるような化合物についての、上に記載されたアッセイにおいて得られたデータを、表１に示す。
【0645】
本開示の化合物は、以下に列挙される比較例と比較される場合に、改善されたバイオアベイラビリティならびに／または特定のＨＣＶ遺伝子型および／もしくはその耐性変異体に対する活性を示す。以下の表２Ａおよび２Ｂに示される比較例（化合物１〜１４）を、本明細書中に記載された合成プロトコルに従って、適切な出発物質を使用して、調製した。
【0646】
【表1-1】
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【0647】
【表1-2】
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【0648】
【表2A-1】
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【0649】
【表2A-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0650】
【表2A-3】
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【0651】
【表2B-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0652】
【表2B-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0653】
【表2B-3】
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