特許 6333855 ビグアナイドを含む遅延放出組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6333855

(24)【登録日】2018年5月11日

(45)【発行日】2018年5月30日

(54)【発明の名称】ビグアナイドを含む遅延放出組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/155 20060101AFI20180521BHJP

   A61K 9/32 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20180521BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180521BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/155

   A61K9/32

   A61K9/48

   A61K9/16

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61K47/02

   A61K47/14

   A61P3/10

【請求項の数】32

【全頁数】87

(21)【出願番号】特願2015-551792(P2015-551792)

(86)(22)【出願日】2014年1月3日

(65)【公表番号】特表2016-504384(P2016-504384A)

(43)【公表日】2016年2月12日

(86)【国際出願番号】US2014010240

(87)【国際公開番号】WO2014107617

(87)【国際公開日】20140710

【審査請求日】2016年12月20日

(31)【優先権主張番号】61/749,307

(32)【優先日】2013年1月5日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511252811

【氏名又は名称】エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100114889

【弁理士】

【氏名又は名称】五十嵐 義弘

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】バロン アラン ディー．

(72)【発明者】

【氏名】ファインマン マーク エス．

(72)【発明者】

【氏名】キム テリー

(72)【発明者】

【氏名】ドルドュヌー スティーヴン クワク

【審査官】 伊藤 清子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５３７２９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１００３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２７４１８０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Curr. Med. Res. Opin., 2004, Vol.20, No.4, pp.565-572

【文献】 Diabetes Res. Clin. Pract., 1988, Vol.4, No.3, pp.223-229

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／１５５

Ａ６１Ｋ ９／１６

Ａ６１Ｋ ９／３２

Ａ６１Ｋ ９／４８

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ ３／１０

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療的有効量のビグアナイド化合物を含むコアと、摂取後遠位小腸に到達するまで該ビグアナイド化合物の放出を遅延させかつさらに、少なくとも約６．０のｐＨと接触した後の少なくとも約１０分間のラグフェーズ（lag phase）のあいだ経口剤形からの該ビグアナイド化合物の放出を最小化させる、該コアを囲む腸溶コーティングとを有する、経口剤形を含む、前記ビグアナイド化合物送達用の遅延放出医薬組成物。

【請求項2】

前記ラグフェーズが、少なくとも約６．５のｐＨとの接触後の少なくとも約１０分間である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記腸溶コーティングが少なくとも約４．５ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも約５．０ｍｇ／ｃｍ^２のコーティング重量を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記腸溶コーティングが前記経口剤形に、少なくとも約３．０％から少なくとも約６．０％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加まで適用される、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

約ｐＨ２未満の水性媒体と２時間接触し、その後約ｐＨ５．５以下の水性媒体と３０〜４５分接触した後に、前記経口剤形が、約１０％または５％未満の治療的有効量のビグアナイド化合物を放出する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記経口剤形が、前記ラグフェーズ中に、約１５％、１０％、または５％未満の治療的有効量のビグアナイド化合物を放出する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記経口剤形が、約６．８のｐＨと接触後、約９０分以内に約７５％から約１００％の治療的有効量の前記ビグアナイド化合物を放出する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記腸溶コーティングが、酸性媒体中で不溶性であるがｐＨ７．０超で溶解するポリマーを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記腸溶コーティングが、ｐＨ５．５以下では不溶性であるがｐＨ５．５超で溶解するポリマーをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌが約７：５から約５：７の比率で存在する、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌが約６：４から約４：６の比率で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記腸溶コーティングが約６０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約４０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項15】

少なくとも約４％から７％（ｗｔ／ｗｔ）重量増加、より好ましくは約４．５％から６％（ｗｔ／ｗｔ）重量増加した総コーティング厚を提供する、コアと腸溶コーティングの間の密封コーティングをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

少なくとも約２１ｍｇ／ｃｍ^２から４１ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも約２３ｍｇ／ｃｍ^２から少なくとも３５ｍｇ／ｃｍ^２の総コーティング厚を提供する、コアと腸溶コーティングの間の密封コーティングをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記ビグアナイド化合物が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、およびイメグリミンから成る群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記ビグアナイド化合物がメトホルミンまたはその塩を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記ビグアナイドがメトホルミン塩酸塩を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記経口剤形が、腸溶性にコーティングされた錠剤、カプセル、またはミクロスフェアを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項21】

対象においてビグアナイド化合物の投与に起因する有害事象の危険性を減少させるための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記有害事象が乳酸アシドーシスである、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記有害事象が、悪心、下痢、消化不良、および嘔吐から成る群から選択される消化器合併症である、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

患者において代謝障害を治療するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記患者がビグアナイド化合物に対する禁忌を有する、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記患者が、低酸素状態、乳酸クリアランス障害、および前記ビグアナイド化合物のクリアランス障害から成る群から選択される禁忌を有する、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記患者が、前記ビグアナイド化合物のクリアランス障害をもたらす中等度の腎機能障害、重度の腎機能障害、または末期の腎疾患を有する、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記患者が、高血糖症を有する、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記高血糖症が慢性である、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記高血糖症が、ＩＩ型糖尿病によって引き起こされる、請求項２８または請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

糖尿病前症を有する対象において糖尿病の発症を低減するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項32】

対象において体重減少を誘発するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、概して、ビグアナイド化合物を用いた代謝障害の治療、および改善された遅延放出製剤を使用して患者にビグアナイド化合物を投与することによって、そのような化合物の薬物動態および胃腸忍容性を改善することに関する。

【背景技術】

【0002】

高血糖症（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）、高血糖症（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）、または高血糖（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｓｕｇａｒ）は、過量の、例えば約１２５ｍｇ／ｄＬを超えるグルコースが血漿中を循環する状態である。正常を若干上回るレベルの慢性高血糖症は、ある期間にわたって、腎臓損傷、神経損傷、心血管損傷、網膜への損傷、または足および下肢への損傷を含む、多種多様の重篤な合併症を生じ得る。糖尿病性神経障害は、長期の高血糖症の結果であり得る。

【0003】

高血糖症は、甲状腺、副腎、および下垂体の機能不全、膵臓の疾患、重度の敗血症、ならびに脳炎、脳腫瘍、および髄膜炎等の頭蓋内疾患によって引き起こされるか、またはそれらに関連する。慢性高血糖症の断然最もよく見られる原因は、真性糖尿病であり、それは迫り来る健康管理の異常発生であると多くの人に広く考えられている。真性糖尿病において、高血糖症は典型的に、低インスリンレベル（Ｉ型糖尿病）および／または細胞レベルでのインスリン抵抗性（ＩＩ型糖尿病）からもたらされる。

【0004】

多くのＩＩ型糖尿病薬物療法は、血糖値を下げるように設計される。ＩＩ型糖尿病の治療のための第一選択薬であり、世界中で最も多く処方される抗糖尿病薬物は、メトホルミンである。多くの糖尿病の薬物療法とは対照的に、メトホルミンによる低血糖は稀である。これはまた体重について変化はなく（ｗｅｉｇｈｔ ｎｅｕｔｒａｌ）、低下した心血管事象および低下した死亡数に関連する。

【0005】

メトホルミン（ジメチルビグアナイド）は、ガレガソウ（Ｇａｌｅｇａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）植物からのグアニジンを含有するグルコース低下抽出物を基にして開発されるビグアナイド薬物の分類に属する。（Ｂａｉｌｅｙ＆Ｔｕｒｎｅｒ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９６ Ｆｅｂ ２９；３３４（９）：５７４−９（非特許文献１）；Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ：ｉｔｓ ｂｏｔａｎｉｃａｌ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｉｎｔ．２００４；２１（３）：１１５−７（非特許文献２））。１９２１年に副産物として最初に生成された（Ｗｅｒｎｅｒ Ｅ，Ｂｅｌｌ Ｊ．Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅ，ａｎｄ ｏｆ ββ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｃｙａｎｏｄｉａｍｉｄｅ，ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ａｎｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ．１９２１；１２１：１７９０−５（非特許文献３））、メトホルミンおよび他のビグアナイドは、動物において血糖を下げることが発見された。ヒトにおけるメトホルミン、フェンホルミン、およびブホルミンのグルコース低下効果の研究は、１９５０年代に公表された。最初はフェンホルミンおよびブホルミンのより優れた有効性はそれらのより幅広い使用をもたらしたが、しかしながら、それらの乳酸アシドーシスとの関係が、最終的に１９７０年代の終わりまでにほとんどの国々における中止を招いた。

【0006】

メトホルミンは、基礎および食後の両方の血漿グルコースを下げることによって、患者の耐糖能を改善する。メトホルミン単独療法は、概して、空腹時血糖を２０％、およびＨｂＡ１ｃレベルをおよそ１．５％低下させる。（Ｂａｉｌｅｙ＆Ｔｕｒｎｅｒ、上記参照；ＤｅＦｒｏｎｚｏ＆Ｇｏｏｄｍａｎ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９５ Ａｕｇ ３１；３３３（９）：５４１−９（非特許文献４））。メトホルミンはまた、トリグリセリド、遊離脂肪酸、およびＬＤＬ−コレステロールを減少させ、ＨＤＬ−コレステロールを適度に増加させて、血清脂質を改善することを示した。（Ｂａｉｌｅｙ＆Ｔｕｒｎｅｒ、上記参照）

【0007】

メトホルミンの血糖降下作用は、例えば、肝臓によるグルコース産生を抑制する、インスリン感受性を増大させる、（ＧＬＵＴ−４エンハンサー因子をリン酸化することによって）末梢のグルコース取り込みを強化する、脂肪酸酸化を増加させる、および／または胃腸管からのグルコースの吸収を減少させることを含む、多種多様の全身性生化学的相互作用の結果であると想定された。（Ｈｕｎｄａｌ＆Ｉｎｚｕｃｃｈｉ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ：ｎｅｗ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｓ，ｎｅｗ ｕｓｅｓ．Ｄｒｕｇｓ．２００３；６３（１８）：１８７９−９４（非特許文献５））。最近になって、研究者は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌におけるその見かけ上の影響に着目し、メトホルミンが、ＧＬＰ−１分泌を誘発するか、またはいくつかの既知の分泌促進物質に対するＬ細胞感受性を強化するようには腸内のＬ細胞上で直接作用しないことを決定したようであった。（Ｍｕｌｈｅｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｌ ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １５２：４６１０−１９（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１１）（非特許文献６））。これらの研究者は、メトホルミンの全身性生物学的利用能が治療効果に極めて重要であるように、メトホルミンが、腸内のＬ細胞に依存するムスカリン（Ｍ３）受容体、および腸内のＬ細胞に依存しないガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）経路の両方に関与する間接的機序を通して、ＧＬＰ−１放出を刺激することを示唆した。

【0008】

残念なことに、しかしながらメトホルミンの全身性曝露は、未だいくつかの患者集団に対する乳酸アシドーシスの重篤な危険性の原因となる。乳酸アシドーシスは、血流中で乳酸レベルが上昇する際に生じる、死に至る可能性がある代謝性合併症である。したがって、メトホルミンは、腎臓障害、肺疾患、および肝臓疾患を含む、乳酸アシドーシスの危険性を上昇し得る任意の状態にある人々において禁忌となる。処方情報によると、心不全、特に不安定または急性のうっ血性心不全もまた、メトホルミンによる乳酸アシドーシスの危険性を高める。このためメトホルミンは、これらの禁忌を有する患者における高血糖症の治療に利用不可能なままである。

【0009】

さらに、従来のメトホルミン製剤はしばしば、下痢、悪心、嘔吐、眩暈、頭痛、および消化不良を含む、用量制限的に有害な胃腸（ＧＩ）合併症を生じる。したがって、患者投与は概して、任意に結果として生じる患者特有の有害なＧＩ効果の重要な部分に基づいた最大耐量に向かって、期間中にわたって上向きに漸増される。長時間放出製剤は、これに対処するように開発されたが、これらの問題を十分に解決できなかった。

【0010】

明らかに、これらの忍容性および安全性の懸念に対処する、ビグアナイド化合物を送達するためのより優れておりより安全な組成物ならびに方法の必要性が引き続き存在する。理想的には、これらはまた、メトホルミンおよび／または他のビグアナイドに対する禁忌を有する患者における代謝障害のためのより効果的な治療選択肢を提供する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｂａｉｌｅｙ＆Ｔｕｒｎｅｒ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９６ Ｆｅｂ ２９；３３４（９）：５７４−９

【非特許文献2】Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ：ｉｔｓ ｂｏｔａｎｉｃａｌ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｉｎｔ．２００４；２１（３）：１１５−７

【非特許文献3】Ｗｅｒｎｅｒ Ｅ，Ｂｅｌｌ Ｊ．Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅ，ａｎｄ ｏｆ ββ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｃｙａｎｏｄｉａｍｉｄｅ，ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ａｎｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ．１９２１；１２１：１７９０−５

【非特許文献4】ＤｅＦｒｏｎｚｏ＆Ｇｏｏｄｍａｎ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９５ Ａｕｇ ３１；３３３（９）：５４１−９

【非特許文献5】Ｈｕｎｄａｌ＆Ｉｎｚｕｃｃｈｉ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ：ｎｅｗ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｓ，ｎｅｗ ｕｓｅｓ．Ｄｒｕｇｓ．２００３；６３（１８）：１８７９−９４

【非特許文献6】Ｍｕｌｈｅｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｌ ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １５２：４６１０−１９（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１１）

【発明の概要】

【0012】

本発明は、上部消化管内での化合物の放出を遅延させ、好ましくは、溶解前に十二指腸の通過を確実にすることにより、ビグアナイド化合物の従来の送達に関するこれらの長年の未解決の問題を解決する。本明細書に示されるように、食事および他の要因による胃内ｐＨの短期的変動は、異常な放出パターンに結びつき、ビグアナイド化合物に対する全身性曝露に急激な上昇を生じ、それによって、それ以外では禁忌となる患者集団における消化器合併症、およびより危険なことに、乳酸アシドーシスを含む有害事象の危険性を上昇させる。

【0013】

特に、本発明は、胃および十二指腸中のビグアナイドの吸収を実質的に避ける一方で、腸の特定のセグメントにビグアナイド化合物を送達する医薬組成物および製剤を提供する。好ましい実施形態において、主題の製剤は、所望のｐＨでの送達、例えば遠位小腸のｐＨでの送達のための遅延放出（ＤＲ）と、胃中の一時的なｐＨ変動に適応し、十二指腸を越える遅延放出を確実にするために主題の製剤からの薬物放出が最小化される、所望のｐＨと接触した後のラグフェーズ（ｌａｇ ｐｈａｓｅ：ＬＰ）とを含むように適合される。

【0014】

１つの態様において、製剤はビグアナイド化合物を含む経口剤形を含み、ここで経口剤形は、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触後少なくとも約５または１０分間のラグフェーズの間、より好ましくは所望のｐＨと接触後少なくとも約１５または２０分間のラグフェーズの間、なおより好ましくは遠位小腸における所望のｐＨと接触後少なくとも２５または３０分のラグフェーズの間、ビグアナイドの放出を最小化するように適合される。特に好ましい１つの実施形態において、製剤は、少なくとも約６．０、より好ましくは少なくとも約６．５、なおより好ましくは６．８または７．０のｐＨで始まるラグフェーズの後の完全な放出を伴う、ビグアナイドの胃の通過および十二指腸を越える放出を確実にする。

【0015】

１つの実施形態において、腸溶コーティングは、少なくとも約４．５ｍｇ／ｃｍ^２、５ｍｇ／ｃｍ^２、５．５ｍｇ／ｃｍ^２、６ｍｇ／ｃｍ^２、６．５ｍｇ／ｃｍ^２、７ｍｇ／ｃｍ^２、７．５ｍｇ／ｃｍ^２、８ｍｇ／ｃｍ^２、９ｍｇ／ｃｍ^２、１０ｍｇ／ｃｍ^２、１１ｍｇ／ｃｍ^２、１２ｍｇ／ｃｍ^２、または１５ｍｇ／ｃｍ^２の重量増加で主題の組成物に適用される。さらなる１つの実施形態において、腸溶コーティングは少なくとも約５ｍｇ／ｃｍ^２から７ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも約５．５ｍｇ／ｃｍ^２から少なくとも約６．５ｍｇ／ｃｍ^２の、前記製剤の外層を含む。本明細書に示されるように、これは全身性ビグアナイド化合物曝露における異常な急激な上昇を避けるように、所望の腸管位置での適切な放出を確実にする。

【0016】

代替の実施形態において、所望のラグフェーズを生じさせるために、少なくとも約２．５％または３％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加、なおより好ましくは少なくとも約３．５％または４％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加が主題の組成物に適用される。腸溶コーティングは約２．５％から約５％、６％、７％、８％、９％または１０％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加、より好ましくは約３％から少なくとも約６％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加を実現するために錠剤およびカプセルに適用されてもよい。最大２０または３０％（ｗｔ／ｗｔ）またはそれ以上、好ましくは約２０％〜５０％（ｗｔ／ｗｔ）、より好ましくは約３０％〜５０％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加が顆粒および他の多粒子状剤形に適用されてもよい。

【0017】

別の態様において、医薬組成物は、ビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を含んで提供され、ここで剤形は、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触後少なくとも約５または１０分間のラグフェーズの間、より好ましくは所望のｐＨと接触後少なくとも約１５または２０分間のラグフェーズの間、なおより好ましくは６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触後少なくとも約２５または３０分のラグフェーズの間、ビグアナイドの放出を最小化するように適合される。１つの実施形態において、腸溶コーティングは少なくとも約４．５ｍｇ／ｃｍ^２、５ｍｇ／ｃｍ^２、５．５ｍｇ／ｃｍ^２、６ｍｇ／ｃｍ^２、６．５ｍｇ／ｃｍ^２、７ｍｇ／ｃｍ^２、７．５ｍｇ／ｃｍ^２、８ｍｇ／ｃｍ^２、９ｍｇ／ｃｍ^２、１０ｍｇ／ｃｍ^２、１１ｍｇ／ｃｍ^２、１２ｍｇ／ｃｍ^２、または１５ｍｇ／ｃｍ^２の重量増加で医薬組成物に適用される。別の実施形態において、腸溶コーティングは少なくとも約５ｍｇ／ｃｍ^２から９．５ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも約５．５ｍｇ／ｃｍ^２から少なくとも約７．６ｍｇ／ｃｍ^２の重量増加で適用される。代替の実施形態において、腸溶コーティングは少なくとも約３．０％から少なくとも約７．０％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加、より好ましくは少なくとも約４％から少なくとも約６％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加を達成するために医薬組成物に適用される。

【0018】

特定の実施形態において、医薬組成物は、ビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を含んで提供され、ここで剤形は、約ｐＨ２未満で約２時間水性媒体に接触し（例えば、浸水）、その後約ｐＨ５．５以下で少なくとも３０から４５分間水性媒体に接触した後、約１０％、５％、４％、３％、２％未満、および好ましくは１％未満のビグアナイド化合物を放出するように適合される。好ましい１つの実施形態において、腸溶性にコーティングされた剤形は、２時間にわたり０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体中で約５％、２％、または１％未満のビグアナイド化合物を放出し、ｐＨ５．５の水性媒体に移した場合は、少なくとも３０から４５分間にわたり約５％、２％、または１％未満放出する。

【0019】

さらなる実施形態において、腸溶性にコーティングされた剤形は、剤形が約ｐＨ６．５または６．８の水性媒体と接触した後、ラグフェーズ中に１５％、１０％、５％、３％、２％未満または１％未満のビグアナイド化合物を放出し、ここでラグフェーズは少なくとも１０、１５または２０分間である。好ましい１つの実施形態において、溶性にコーティングされた剤形は、剤形が少なくとも１０分間のラグフェーズの間、約ｐＨ６．５または６．８の水性媒体と接触した場合、約１５％未満のビグアナイド化合物を放出し、合計９０から１２０分間約ｐＨ６．５または６．８の水性媒体と接触した後に、約７５％から約１００％、より好ましくは、９０％、９５％、９８％または９９％超のビグアナイド化合物を放出する。

【0020】

２段階溶解の実施形態において、医薬組成物は、ビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を含んで提供され、ここで剤形は、２時間にわたり０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体中で５％、２％、または１％未満のビグアナイド化合物を放出するように適合される。これらの実施形態において、２時間にわたり０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体と接触した後１５％、１０％、５％、３％、２％、または好ましくは１％未満のビグアナイド化合物が放出され、その後、少なくとも１０、１５、または２０分間のラグフェーズの間約ｐＨ６．８の水性媒体に移された。好ましい実施形態において、酸性ｐＨで２時間後およびｐＨ６．８の少なくとも１０または１５分間のラグフェーズの後１５％未満のビグアナイド化合物が放出され、ラグフェーズの後かつ６０分以内にｐＨ６．８で少なくとも６０％のビグアナイド化合物が放出され、少なくとも９０％のビグアナイド化合物が９０から１２０分以内にｐＨ６．８で放出される。

【0021】

３段階溶解の実施形態において、医薬組成物は、ビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を含んで提供され、ここで剤形は、２時間にわたり０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体中で５％、２％、または１％未満のビグアナイド化合物を放出し、ｐＨ５．５の水性媒体に移した場合は、少なくとも１時間にわたり約５％、２％、または１％未満放出するように適合される。これらの実施形態において、０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体で２時間後、ｐＨ５．５の水性媒体で３０分後、およびｐＨ６．８の少なくとも１０または１５分間のラグフェーズ中に、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満のビグアナイド化合物が放出される。好ましい実施形態において、酸性ｐＨで２時間後、ｐＨ５．５で３０分後、およびｐＨ６．８の少なくとも１０または１５分間のラグフェーズ中に、１５％、１０％、または５％未満のビグアナイド化合物が放出され、ラグフェーズの後かつ６０分以内にｐＨ６．８で少なくとも６０％のビグアナイド化合物が放出され、少なくとも９０％のビグアナイド化合物が９０から１２０分以内にｐＨ６．８で放出される。

【0022】

いくつかの実施形態において、腸溶コーティングは６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触後少なくとも約５または１０分間、より好ましくは約１５または２０分間、なおより好ましくは６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触後少なくとも約２５または３０分間にわたるビグアナイド化合物の放出を最小化させる第１のポリマーを含む。好ましい実施形態において、ポリマーは酸性媒体中で不溶性だが、塩形成等によりｐＨ７．０超で溶解する。例となる好ましい１つの実施形態において、ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ、Ｅｕｇｒａｇｉｔ Ｓ、シェラック、および／またはそれらの組み合わせから成る群から選択される。

【0023】

さらなる実施形態において、腸溶コーティングはさらに、第１のポリマーより低いｐＨで溶解する第２のポリマーを含む。好ましい実施形態において、第２のポリマーは、ｐＨ５．５以下では不溶性だが、塩形成等によりｐＨ５．５超で溶解する。例となる好ましい１つの実施形態において、第２のポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）およびアルギン酸ナトリウム、ステアリン酸、および／またはそれらの組み合わせから成る群から選択される。

【0024】

いくつかの実施形態において、腸溶コーティングは、約９０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約８０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約２０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約３０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約６０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約４０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約４０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約６０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約３０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約２０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約８０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約９０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌを含む。好ましい実施形態において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌは、約７：５から約５：７の比率、より好ましくは約６：４から約４：６の比率で存在する。例となる好ましい実施形態において、腸溶コーティングは約６０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約４０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌを含む。

【0025】

いくつかの実施形態において、密封コーティングはビグアナイド化合物を含むコアと腸溶コーティングの間に追加され得る。密封コーティング材は薬物放出に影響がないように選択され得る。適切な材料は例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。他の実施形態において、密封コーティング材は、腸溶コーティングが破られた後、さらに薬物放出を遅くするためにラグフェーズを延長するように選択され得る。適切な材料は、例えば酸に溶解するがより高いｐＨで膨潤するＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅを含み、腸溶コーティングが破られた後、ラグフェーズを延長するために使用され得る。

【0026】

例となる好ましい１つの実施形態において、密封コーティングはヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール４００（マクロゴール）、およびポリソルベート８０の混合物、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社から入手可能なＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−７００３を含む。代替の例となる好ましい１つの実施形態において、密封コーティングはヒプロメロース、トリアセチン、およびタルク、例えばまたＣｏｌｏｒｃｏｎ社から入手可能なＯｐａｄｒｙ（登録商標）０３Ｋ１９２２９ Ｃｌｅａｒを含む。

【0027】

従って、主題の製剤および組成物はさらに、少なくとも約４％から８％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加、より好ましくは約４．５％から６．０％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加に対応する総コーティング厚を提供する、ビグアナイド化合物と腸溶コーティングとの間の密封コーティングを含み得る。いくつかの実施形態において、外側の腸溶コーティングおよび内側の密封コーティングの組み合わせは、少なくとも約６．９ｍｇ／ｃｍ^２から１３．３ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも約７．８ｍｇ／ｃｍ^２から少なくとも約１１．４ｍｇ／ｃｍ^２を構成する。

【0028】

代替の実施形態において、主題の製剤および組成物はさらに、腸溶コーティングが破られた時のコアの溶解を促進する１つ以上の崩壊剤を含む。好ましい実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む。

【0029】

１つの実施形態において、ビグアナイド化合物はメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、およびイメグリミンから成る群から選択される。１つの好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物はメトホルミンまたはその塩、好ましくはメトホルミン塩酸塩を含む。

【0030】

追加の実施形態において、本明細書で開示される経口剤形はさらにＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む。別の実施形態において、本明細書で開示される経口剤形はさらに抗肥満薬および／または抗糖尿病薬を含む。

【0031】

本明細書で開示される経口剤形は好ましくは錠剤、カプセル、またはミクロスフェアの形を取り得、これらは好ましくは腸溶性にコーティングされる。好ましくは、錠剤、カプセル、またはミクロスフェアは滑らかであり、エンボス加工面を含まない。しかしながら、エンボス加工面を含む錠剤、カプセル、またはミクロスフェアは、包含される代替の実施形態であり、ここで腸溶コーティングおよび／または密封コーティングのコーティング厚は本明細書に記載の遅延放出およびラグフェーズ放出特性を提供するためにしかるべく調節される。

【0032】

それに応じて、患者の小腸、好ましくは遠位小腸へのビグアナイド化合物の標的化された送達を確実にし、それにより全身性生物学的利用能を最小化するために、必要なコーティングを有するラグフェーズ亢進性遅延放出剤を投与することによって、それ以外では禁忌となる患者集団を含む、患者における代謝障害の治療のための方法および組成物が提供される。本開示のビグアナイド化合物は、肥満を含む様々な代謝障害、脂質異常症または脂質代謝の他の障害、ならびにＩＩ型糖尿病、糖尿病前症、妊娠糖尿病、および多嚢胞性卵巣症候群を含む、高血糖症に関連する高血糖状態および組織病理学的疾患を治療するために、それを必要とする対象に投与され得る。そのような疾患および障害の予防および防止のため、ならびに体重過多または中度から重度の肥満の個人におけるより一般的な体重減少目的のためのビグアナイド化合物の効果的な使用もまた明確に企図される。

【0033】

１つの態様において、治療的有効量のビグアナイド化合物を、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後の少なくとも約５または１０分間のラグフェーズの間、より好ましくは少なくとも約１５または２０分のラグフェーズの間、なおより好ましくは、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後の少なくとも約２５または３０分のラグフェーズの間のビグアナイド化合物の放出を最小化する遅延放出製剤の状態で、それを必要とする対象に投与することを含む、ビグアナイド投与からの有害事象の危険性を減少させる方法が提供される。１つの実施形態において、有害事象は乳酸アシドーシスである。別の事象において、有害事象は、悪心、下痢、消化不良、および嘔吐から成る群から選択される消化器合併症である。

【0034】

別の態様において、ビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形をそれを必要とする患者に投与することを含む、ビグアナイド投与からの有害事象の危険性を減少させる方法が提供されるが、ここで剤形は、約ｐＨ２未満で約２時間水性媒体に接触し、その後約ｐＨ５．５以下で少なくとも３０から４５分間水性媒体に接触した後、約１０％、５％、４％、３％、２％未満、および好ましくは１％未満のビグアナイド化合物を放出するように適合される。好ましい１つの実施形態において、腸溶性にコーティングされた剤形は、２時間にわたり０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体中で約５％、２％、または１％未満のビグアナイド化合物を放出し、ｐＨ５．５の水性媒体に移した場合は、少なくとも３０から４５分間にわたり約５％、２％、または１％未満放出する。

【0035】

さらなる実施形態において、腸溶性にコーティングされた剤形は、剤形が約ｐＨ６．５または６．８の水性媒体と接触した後、ラグフェーズ中に１５％、１０％、または５％未満のビグアナイド化合物を放出し、ここでラグフェーズは少なくとも１０、１５または２０分間である。好ましい１つの実施形態において、腸溶性にコーティングされた剤形は、少なくとも１０分間のラグフェーズの間、剤形が約ｐＨ６．５または６．８の水性媒体と接触した場合、約１５％未満のビグアナイド化合物を放出し、合計９０から１２０分間約ｐＨ６．５または６．８の水性媒体と接触した後に、約７５％から約１００％、より好ましくは、９０％、９５％、９８％または９９％超のビグアナイド化合物を放出する。

【0036】

治療的有効量のビグアナイド化合物を、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後の少なくとも約５または１０分間のラグフェーズの間、より好ましくは少なくとも約１５または２０分のラグフェーズの間、なおより好ましくは、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後の少なくとも約２５または３０分のラグフェーズの間のビグアナイド化合物の放出を最小化させる遅延放出製剤の状態で患者に投与することを含む、それを必要とする患者において代謝障害を治療する方法もまた本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、主題の方法はそれを必要とする患者にビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を投与することを含み、ここで剤形は約１０％、５％、４％、３％、２％または１％未満のビグアナイド化合物をｐＨ２未満で少なくとも２時間、続いて約ｐＨ５．５以下で少なくとも３０〜４５分間、放出するように適合される。さらなる実施形態において、剤形が約１０または１５分間にわたり約ｐＨ６．８以下の水性媒体と接触する場合、剤形は１５％、１０％、または５％未満のビグアナイド化合物を放出するように適合される。

【0037】

治療的有効量のビグアナイド化合物を、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後の少なくとも約５または１０分間のラグフェーズの間、より好ましくは少なくとも約１５または２０分のラグフェーズの間、なおより好ましくは、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後の少なくとも約２５または３０分のラグフェーズの間のビグアナイド化合物の放出を最小化させる遅延放出製剤の状態で患者に投与することを含む、糖尿病前症を有する対象における糖尿病の発症を低減する方法もまた本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、主題の方法はそれを必要とする患者にビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を投与することを含み、ここで剤形は約１０％、５％、４％、３％、２％または１％未満のビグアナイド化合物をｐＨ２未満で少なくとも２時間、続いて約ｐＨ５．５以下で少なくとも３０〜４５分間、放出するように適合される。さらなる実施形態において、剤形が約１０または１５分間にわたり約ｐＨ６．８以下の水性媒体と接触する場合、剤形は１５％、１０％、または５％未満のビグアナイド化合物を放出するように適合される。

【0038】

治療的有効量のビグアナイド化合物を、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後の少なくとも約５または１０分間のラグフェーズの間、より好ましくは少なくとも約１５または２０分のラグフェーズの間、なおより好ましくは、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後の少なくとも約２５または３０分のラグフェーズの間のビグアナイド化合物の放出を最小化させる遅延放出製剤の状態で患者に投与することを含む、対象において体重減少を誘発する方法もまた本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、主題の方法はそれを必要とする患者にビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を投与することを含み、ここで剤形は約１０％、５％、４％、３％、２％または１％未満のビグアナイド化合物をｐＨ２未満で少なくとも２時間、続いて約ｐＨ５．５以下で少なくとも３０〜４５分間、放出するように適合される。好ましい実施形態において、剤形が約１０または１５分間にわたり約ｐＨ６．８以下の水性媒体と接触する場合、剤形は１５％、１０％、または５％未満のビグアナイド化合物を放出するように適合される。

【0039】

いくつかの実施形態において、誘発される臨床的な体重減少は、対象において５ポンドを超える減少、例えば、１０ポンドを超える減少、好ましくは２５ポンドを超える減少、およびさらにより好ましくは５０ポンドを超える減少をもたらす。他の実施形態において、誘発された体重減少は、１８．５〜２４．９の肥満度指数を有する対象をもたらす。別の実施形態において、誘発される体重減少は、少なくとも、ウエスト周囲における少なくとも０．５インチの減少をもたらす。

【0040】

本明細書で開示される方法および組成物はまた、ビグアナイド化合物、例えば、メトホルミン、フェンホルミン、またはブホルミンに対する禁忌を有する患者に適している。そのような禁忌は、低酸素状態、乳酸クリアランス障害、および／またはビグアナイド化合物のクリアランス障害、例えば、メトホルミンクリアランス障害であり得る。

【0041】

例えば、１つの実施形態において、本明細書で開示される方法は、限定されないが、呼吸不全および心不全等の低酸素状態を有し得る患者を治療するために使用され得る。別の実施形態において、患者は、乳酸クリアランス障害を有し得る。別の実施形態において、患者は、乳酸クリアランス障害を引き起こし得る肝不全に冒されている可能性がある。別の実施形態において、患者は、例えば、腎機能障害および／または腎臓疾患によって引き起こされ得る、ビグアナイド化合物のクリアランス障害を有し得る。したがって、１つの実施形態において、患者は、腎機能障害を有し得る。そのような腎機能障害は、中等度もしくは重度の腎機能障害、または末期の腎疾患であり得る。別の実施形態において、患者は、慢性であり得る腎臓疾患を有し得る。別の実施形態において、患者は、慢性であり得、ＩＩ型糖尿病によって引き起こされ得る、高血糖症を有し得る。

【0042】

主題の発明における使用に適したビグアナイド化合物には、例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、またはイメグリミンが挙げられ、そのような化合物の類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、およびプロドラッグが含まれる。

【0043】

好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、同量のビグアナイド化合物を有する従来の即時放出（ＩＲ）または長時間放出（ＸＲ）組成物と比較して、主題の製剤において７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％の低下した相対的生物学的利用能を有する。したがって、特定の実施形態において、主題の遅延放出製剤の投与は、同量のビグアナイド化合物を有するＩＲまたはＸＲ製剤を投与する同一のプロトコールと比較して、その患者におけるビグアナイド化合物の平均血漿ＡＵＣ、平均血漿Ｃ_ｍａｘ、および／または循環血漿濃度を最小化する。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物はメトホルミン、ＩＲ組成物はＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＸＲ組成物はＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲである。

【0044】

１つの実施形態において、ビグアナイド化合物の平均血漿ＡＵＣ_０−３６は、２０００ｍｇの１日総投与量（ＴＤＤ）または１０００ｍｇを１日２回（１日２回（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ）；「ｂ．ｉ．ｄ」または「ＢＩＤ」と略される）で投与される場合、約１５，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬまたは１４，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満、好ましくは約１２，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満、より好ましくは約１１，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満、および最も好ましくは約１０，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満である。別の実施形態において、ビグアナイド化合物の平均血漿ＡＵＣ_０−３６は、ＴＤＤ １０００ｍｇ、ＢＩＤ ５００ｍｇ、またはより低い有効量で投与される場合、約１０，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満、好ましくは約９，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満、より好ましくは約８，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬまたは７，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満、および最も好ましくは約６，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬまたは５，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満である。

【0045】

１つの実施形態において、ビグアナイド化合物の平均血漿Ｃ_ｍａｘは、ＴＤＤ ２０００ｍｇまたはＢＩＤ １０００ｍｇで投与される場合、約１１００ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは約１０００ｎｇ／ｍＬ未満、より好ましくは約９５０ｎｇ／ｍＬ未満、および最も好ましくは約９００ｎｇ／ｍＬ未満である。別の実施形態において、ビグアナイド化合物の平均血漿Ｃ_ｍａｘは、ＴＤＤ １０００ｍｇ、ＢＩＤ ５００ｍｇ、またはより低い有効量で投与される場合、約８００ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは約７００ｎｇ／ｍＬ未満、より好ましくは約６００ｎｇ／ｍＬ未満、および最も好ましくは約６００ｎｇ／ｍＬまたは５００ｎｇ／ｍＬ未満である。

【0046】

１つの実施形態において、ビグアナイド化合物の結果として生じる循環血漿濃度は、患者において約５μｇ／ｍｌまたは４μｇ／ｍｌを下回る、好ましくは約３μｇ／ｍｌまたは２．５μｇ／ｍｌを下回る、より好ましくは約２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、または０．２５μｇ／ｍｌを下回る。

【0047】

主題の製剤の投与は、朝および夜の１日２回、または１日１回（１日１回（ｏｍｎｉ ｉｎ ｄｉｅ）、「ＯＤ」と略される）であってもよい。ある特定の好ましい実施形態において、投与は午前中に１日１回、例えば、午後１時前、好ましくは正午１２時もしくは午前１１時前、より好ましくは午前１０時もしくは９時前、または朝食と一緒であってもよい。他の好ましい実施形態において、投与は午後に１日１回、例えば、午後５時以降、より好ましくは午後６時もしくは午後７時以降、または夕食と一緒であってもよい。別の好ましい実施形態において、投与は、就寝時に１日１回であってもよい。

【0048】

主題の方法は、治療的有効量のビグアナイド化合物（複数可）を投与する。注目すべきは、しかしながら、本明細書に提供される発明の方法は有利に、単位基準あたりおよび／または１日用量基準あたりの両方で、先行の製剤よりも低い治療用量を可能にする。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、単位用量あたり５００ｍｇ ＢＩＤを超える、例えば、６００または８００ｍｇ ＢＩＤで、経口剤形で１日２回投与される。本明細書で開示される方法のある特定の好ましい実施形態において、１日２回の経口投薬量は、５００ｍｇ ＢＩＤ未満、例えば、４００ｍｇ ＢＩＤ未満、例えば、３００ｍｇ ＢＩＤ未満、例えば、約１５０、２００、または２５０ｍｇ ＢＩＤである。代替的な好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、単位用量あたり７５ｍｇ ＯＤ、１２５ｍｇ ＯＤ、２５０ｍｇ ＯＤ、３００ｍｇ ＯＤ、５００ｍｇ ＯＤ、６００ｍｇ ＯＤ、７５０ｍｇ ＯＤ、８００ｍｇ ＯＤ、または１０００ｍｇ ＯＤで、１日１回投与される。追加の実施形態において、ビグアナイド化合物の１日の総投与量は、２０００ｍｇ／日未満、好ましくは１５００ｍｇ／日未満、より好ましくは１０００もしくは７５０ｍｇ／日未満、最も好ましくは５００、４００、３００、もしくは２００ｍｇ／日未満である。

【0049】

別の実施形態において、経口剤形は、ビグアナイド化合物用の長時間放出製剤をさらに含み得る。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は遠位小腸への送達を目的とされる。

【0050】

本明細書で開示される方法において、ビグアナイド化合物は、メトホルミン、メトホルミン塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、もしくはプロドラッグであり得るか、またはそれらを含み得る。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、ヘミマレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、グリコール酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、オラテート（ｏｒａｔａｔｅ）、酢酸塩、イソ酪酸塩、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、亜鉛クロロフィリンを含むクロロフィリン、カルボン酸、安息香酸、ジクロル酢酸、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎ）−７−酢酸塩、クロフィブラート、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、シュウ酸塩、ヘミシュウ酸塩、タンニン酸塩、およびヒドロキシル酸から成る群から選択されるメトホルミン塩である。特に好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、メトホルミン塩酸塩である。

【0051】

本明細書で開示される方法はまた、１つ以上の追加の治療剤、例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、ベルベリン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン等）、化学感覚受容体リガンド（例えば、甘味受容体リガンド、苦味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、酸味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、もしくは胆汁酸受容体リガンドといったもの）、抗肥満薬もしくは抗糖尿病薬、または化学感覚受容体アンタゴニスト、例えば、ラクチゾールの即時放出、長時間放出、または遅延放出製剤の投与をさらに含み得る。非限定的な例には、１００ｍｇ シタグリプチンＯＤ、または５０ｍｇ シタグリプチンＢＩＤの投与をさらに含む実施形態が挙げられる。遅延放出製剤は、被包性小型錠剤として２つの成分を有する二重層錠剤またはカプセルであり得る。遅延放出製剤はまた、追加治療剤のｐＨ５．０の腸溶コーティングを有する即時放出成分をさらに含み得る。
[本発明1001]
治療的有効量のビグアナイド化合物を含むコアと、摂取後遠位小腸に到達するまで該ビグアナイド化合物の放出を遅延させかつさらに、少なくとも約6．0のｐＨと接触した後の少なくとも約10分間のラグフェーズ（ｌａｇ ｐｈａｓｅ）のあいだ経口剤形からの該ビグアナイド化合物の放出を最小化させる、該コアを囲む腸溶コーティングとを有する、経口剤形を含む、前記ビグアナイド化合物送達用の遅延放出医薬組成物。
[本発明1002]
前記ラグフェーズが、少なくとも約6．5のｐＨとの接触後の少なくとも約10分間である、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1003]
前記腸溶コーティングが少なくとも約4．5ｍｇ／ｃｍ²、より好ましくは少なくとも約5．0ｍｇ／ｃｍ²のコーティング重量を有する、本発明1001または1002の医薬組成物。
[本発明1004]
前記腸溶コーティングが前記経口剤形に、少なくとも約3．0％から少なくとも約6．0％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加まで適用される、本発明1001または1002の医薬組成物。
[本発明1005]
約ｐＨ2未満の水性媒体と2時間接触し、その後約ｐＨ5．5以下の水性媒体と30〜45分接触した後に、前記経口剤形が、約10％または5％未満の治療的有効量のビグアナイド化合物を放出する、前記本発明のいずれかの医薬組成物。
[本発明1006]
前記経口剤形が、前記ラグフェーズ中に、約15％、10％、または5％未満の治療的有効量のビグアナイド化合物を放出する、前記本発明のいずれかの医薬組成物。
[本発明1007]
前記経口剤形が、約6．8のｐＨと接触後、約90分以内に約75％から約100％の治療的有効量の前記ビグアナイド化合物を放出する、前記本発明のいずれかの医薬組成物。
[本発明1008]
前記腸溶コーティングが、酸性媒体中で不溶性であるがｐＨ7．0超で溶解するポリマーを含む、前記本発明のいずれかの医薬組成物。
[本発明1009]
前記ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳである、本発明1008の医薬組成物。
[本発明1010]
前記腸溶コーティングが、ｐＨ5．5以下では不溶性であるがｐＨ5．5超で溶解するポリマーをさらに含む、前記本発明のいずれかの医薬組成物。
[本発明1011]
前記ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌである、本発明1010の医薬組成物。
[本発明1012]
前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌが約7：5から約5：7の比率で存在する、本発明1011の医薬組成物。
[本発明1013]
前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌが約6：4から約4：6の比率で存在する、本発明1012の医薬組成物。
[本発明1014]
前記腸溶コーティングが約60％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約40％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌを含む、本発明1012の医薬組成物。
[本発明1015]
少なくとも約4％から7％（ｗｔ／ｗｔ）重量増加、より好ましくは約4．5％から6％（ｗｔ／ｗｔ）重量増加した総コーティング厚を提供する、コアと腸溶コーティングの間の密封コーティングをさらに含む、前記本発明のいずれかの医薬組成物。
[本発明1016]
少なくとも約21ｍｇ／ｃｍ²から41ｍｇ／ｃｍ²、より好ましくは少なくとも約23ｍｇ／ｃｍ²から少なくとも35ｍｇ／ｃｍ²の総コーティング厚を提供する、コアと腸溶コーティングの間の密封コーティングをさらに含む、本発明1001〜1014のいずれかの医薬組成物。
[本発明1017]
前記密封コーティングがヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート80、トリアセチン、タルク、およびそれらの組み合わせを含む、本発明1016または1017の医薬組成物。
[本発明1018]
前記ビグアナイド化合物が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、およびイメグリミンから成る群から選択される、前記本発明のいずれかの医薬組成物。
[本発明1019]
前記ビグアナイド化合物がメトホルミンまたはその塩を含む、本発明1018の医薬組成物。
[本発明1020]
前記ビグアナイドがメトホルミン塩酸塩を含む、本発明1019の医薬組成物。
[本発明1021]
前記経口剤形が、腸溶性にコーティングされた錠剤、カプセル、またはミクロスフェアを含む、前記本発明のいずれかの医薬組成物。
[本発明1022]
必要とする対象に、本発明1001〜1021のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、ビグアナイド化合物の投与に起因する有害事象の危険性を減少させる方法。
[本発明1023]
前記有害事象が乳酸アシドーシスである、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記有害事象が、悪心、下痢、消化不良、および嘔吐から成る群から選択される消化器合併症である、本発明1022の方法。
[本発明1025]
本発明1001〜1021のいずれかの医薬組成物を患者に投与することを含む、必要とする患者において代謝障害を治療する方法。
[本発明1026]
前記患者がビグアナイド化合物に対する禁忌を有する、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記患者が、低酸素状態、乳酸クリアランス障害、および前記ビグアナイド化合物のクリアランス障害から成る群から選択される禁忌を有する、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記患者が、前記ビグアナイド化合物のクリアランス障害をもたらす中等度の腎機能障害、重度の腎機能障害、または末期の腎疾患を有する、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記必要とする患者が、高血糖症を有する、本発明1025〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記高血糖症が慢性である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記高血糖症が、ＩＩ型糖尿病によって引き起こされる、本発明1029または本発明1030の方法。
[本発明1032]
本発明1001〜1021のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む、糖尿病前症を有する対象における糖尿病の発症を低減する方法。
[本発明1033]
本発明1001〜1021のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む、対象において体重減少を誘発する方法。

【図面の簡単な説明】

【0052】

【図1】実施例１に記載される試験の設計を示す。

【図2】実施例１に記載される試験の治療期間中の事象を示す。

【図3】ｔ＝−２４０分における摂取後およびｔ＝０分における食事後のメトホルミン即時放出（メトホルミンＩＲ）（●）およびメトホルミン遅延放出（メトホルミンＤＲ）（■）の血漿濃度（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。

【図4A】ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）のいずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象におけるＰＹＹの血漿濃度（ｘ軸；ｐｇ／ｍＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。図４Ａにおいて、抗体ＡＵＣの増加（％）をベースライン値と比較する。

【図4B】ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）のいずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象における活性ＧＬＰ−１の血漿濃度（ｘ軸；ＧＬＰ−１Ａ ｐｍｏｌ／Ｌ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。図４Ｂにおいて、抗体ＡＵＣの増加（％）をベースライン値と比較する。

【図4C】ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）のいずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象における全ＧＬＰ−１の血漿濃度（ｘ軸；ＧＬＰ−１Ｔ ｐｍｏｌ／Ｌ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。図４Ｃにおいて、抗体ＡＵＣの増加（％）をベースライン値と比較する。

【図5A】ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）のいずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象におけるグルコースの血漿濃度（ｘ軸；ｍｇ／ｄＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。図５Ａにおいて、抗体ＡＵＣの減少（％）をベースライン値と比較する。

【図5B】ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象におけるインスリンの血漿濃度（ｘ軸；ｐｍｏｌ／Ｌ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。図５Ｂにおいて、抗体ＡＵＣの減少（％）をベースライン値と比較する。

【図6】メトホルミンＩＲ（●）およびメトホルミンＤＲ（■）の摂取後のメトホルミンの曲線下面積（ｎｇ／ｍＬ^＊分）の関数としての、ＰＹＹの曲線下面積（ｘ軸；対数変換）を示すグラフである。

【図7】図７Ａは、ｔ＝−２４０における摂取後およびｔ＝０分における食事後の、時間の関数（ｙ軸；分）としてのメトホルミンＩＲ（●）およびメトホルミンＤＲ（■）の血漿濃度（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）を示す。図７Ｂは、ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象におけるＰＹＹの血漿濃度（ｘ軸；ｐｇ／ｍＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。

【図8】５日目の５００ｍｇ（◆）および１０００ｍｇ（■）メトホルミンＤＲ、１０００ｍｇメトホルミンＩＲ（○）、および５００ｍｇメトホルミンＩＲ＋１０００ｍｇメトホルミンＤＲ（▲）における平均血漿メトホルミン濃度（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。用量はｔ＝−１分に投与された。

【図9】５日目の１１時間血漿メトホルミンＡＵＣ（ｙ軸；％ＡＵＣ_{（０〜１１時間）}）に基づいて、１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＩＲと比較した、５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲの、２型糖尿病を有する対象における定常状態の相対的生物学的利用能を示す。これらのレベルは、１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＩＲと比較した、５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲに対する曝露の全体的な血漿メトホルミン規模において４５％および５７％の減少を構成する。

【図10】ベースライン（○）または設計された治療（●）の５日目における、対象における平均血漿ＰＹＹ総濃度（ｘ軸；ｐｇ／ｍＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。

【図11】ベースライン（○）または設計された治療（●）の５日目における、対象における平均血漿ＧＬＰ−１活性濃度（ｘ軸；ｐｍｏｌ／Ｌ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。朝食はｔ＝０分に与えられ、用量はｔ＝−１分に投与され、昼食はｔ＝３００分に与えられた。

【図12】は、ベースライン（○）または設計された治療（●）の５日目における、対象における平均血漿グルコース濃度（ｘ軸；ｍｇ／ｄＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。

【図13】５００ｍｇ（◆）および１０００ｍｇ（■）メトホルミンＤＲ、１０００ｍｇ メトホルミンＩＲ（●）、ならびに５００ｍｇ メトホルミンＩＲ＋１０００ｍｇ メトホルミンＤＲ（▲）（ｙ軸）で治療される対象における、空腹時の血漿グルコース濃度（ｘ軸；ｍｇ／ｄＬ）における個々の変化をベースラインから５日目の時間の関数（ｙ軸；分）として散布図で示す。パネル内の線は、各治療に対するグルコース（ｍｇ／ｄＬ）のＬＳ平均変化を印す。

【図14】５００ｍｇ（◆）および１０００ｍｇ（■）メトホルミンＤＲ、１０００ｍｇ メトホルミンＩＲ（○）、ならびに２０００ｍｇ メトホルミン長時間放出（メトホルミンＸＲ）の平均血漿メトホルミン濃度（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（ｙ軸；時間）として示す。用量はｔ＝０時間に投与された。第２の用量は、ＢＩＤレジメンにおいてｔ＝１２時間で投与された。食事／軽食は、ｔ＝−０．４２、２．０８、１１．５、１８、および２４時間に提供された。

【図15】１０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミンＩＲ、５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲ、ならびに２０００ｍｇ ＱＤ メトホルミン ＸＲの１日の投薬のＣ_ｍａｘ（左パネル）およびＡＵＣ_０−３６（右パネル）を示す。^＊は、メトホルミンＩＲおよびメトホルミンＸＲの両方と比較した、曝露における統計的に有意な減少を表す（すべてｐ＜０．０００１）。

【図16】１０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミンＩＲと比較した、５００および１０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミンＤＲの１日の投薬の相対的生物学的利用能（左パネル）、ならびに２０００ｍｇ ＱＤ メトホルミンＸＲと比較した、５００および１０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミンＤＲの１日の投薬の相対的生物学的利用能（右パネル）を示す。

【図17】左パネルに示される、ｔ＝−２４０分でのメトホルミンＤＲの投薬後のメトホルミン放出の予想される遅延を伴う投薬の、および右パネルに示される、放出の遅延の無い投薬の、５日目の個々の患者の薬物動態プロファイルを示す。

【図18】２．４％（バッチ番号Ｋ１１１５１１−８９Ａ）および３．８％（バッチ番号Ｋ２６０５１２−１２７）の公称腸溶コーティングを有する、例となる遅延放出製剤の溶解性能を示す。

【図19】３．０％から３．９％の公称腸溶コーティングを有する、例となる遅延放出製剤の２段階の溶解性能を示す。第１段階はｐＨ２未満で２時間、第２段階はｐＨ６．８で２時間である。

【図20】３．０％から３．９％の公称腸溶コーティングを有する、例となる遅延放出製剤の３段階の溶解性能を示す。第１段階はｐＨ２未満で２時間、第２段階はｐＨ５．５で１時間、第３段階はｐＨ６．８で３時間である。

【発明を実施するための形態】

【0053】

詳細な説明
対象におけるメトホルミン等のビグアナイド化合物の全身性生物学的利用能を一貫して最小化し、なおさらに、有意に有益な代謝効果、例えば、高血糖の低減を提供する方法および組成物が本明細書に企図される。従来の理解に反して（例えば、上記のＭｕｌｈｅｒｉｎらを参照されたい）、本開示のビグアナイド化合物は、事実上、腸内分泌細胞の管腔または上皮側（すなわち、胃腸管側）との相互作用を含み得る作用の機序を通してＧＬＰ−１の放出を引き起こし、したがって、全身性生物学的利用能は、依然として有意義な治療効果を達成しながら最小化され得る。有利に、主題の方法および組成物は薬物放出の薬物動態を著しく改善し、また、乳酸アシドーシスおよび消化器合併症等の有害作用の可能性を劇的に低減する。

【0054】

よって、治療的有効量のビグアナイド化合物を遅延放出製剤の状態でそれを必要とする対象に投与することを含む、ビグアナイド投与からの有害事象の危険性を減少させる方法が本明細書に提供され、その遅延放出製剤は、遠位小腸に到着した後の少なくとも約５、１０、１２、１５、または２０分間の製剤の溶解を最小化するラグフェーズプロファイルを含む。治療的有効量のビグアナイド化合物を遅延放出製剤の状態でそれを必要とする対象に投与することを含む、ビグアナイド化合物（複数可）に対する禁忌を有する対象を含む対象において代謝障害を治療する方法もまた本明細書に提供され、その遅延放出製剤は、遠位小腸に到着した後の少なくとも約５、１０、１２、１５、または２０分間の製剤の溶解を最小化するラグフェーズプロファイルを含む。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、およびイメグリミンから成る群から選択され、依然として所望の代謝改善を達成しながら、現在指示されるものよりも低い用量および／または低い生物学的利用能で投与される。

【0055】

定義
本明細書で使用される場合「胃腸管」および「腸」という用語は、胃および腸管を指す。「小腸」または「腸管の上部」は、十二指腸、空腸、および回腸を含み、「大腸」または「腸管の下部」は、盲腸、結腸、および直腸を含む。「遠位」小腸は、空腸および回腸を含む。

【0056】

本明細書で使用される場合、主題の製剤からのビグアナイド放出に適用される「ラグフェーズ」という用語は、腸溶コーティングが溶解するように設計されたｐＨに腸溶性にコーティングされた製剤が最初に接触した時に始まり、期間中、例えば、少なくとも最初の５、１０、１５、または２０分にわたり所望のｐＨで、約２０％または１５％未満、より好ましくは約１０％または５％未満、なおより好ましくは約３％、２％、または１％未満である放出の最小の初速度が存在する期間を指す。

【0057】

任意の状態、疾患、または障害の「治療する」または「治療」は、いくつかの実施形態において、その疾患、障害、または状態を回復させることを指す（すなわち、疾患、障害、もしくは状態、または少なくとも１つのそれらの臨床症状の発症を抑止するか、低下させる）。他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、対象によって識別可能であるか、またはそうでなくてもよく、望ましくないが臨床的に有意な生理的パラメーターを含む、少なくとも１つの生理的パラメーターを改善することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、生理的パラメーターの安定化）のいずれか、またはその両方で、疾患、障害、または状態を阻害することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患、障害、または状態の発症を妨げること、または遅らせることを指す。

【0058】

「治療的に有効な量」または「有効量」は、疾患、障害、または状態を治療するために対象に投与されるときに、疾患、障害、または状態のためのそのような治療の効果に十分である、組成物、化合物、療法、または一連の治療の量を意味する。「治療的に有効な量」は、組成物、化合物、療法、一連の治療、疾患、障害、もしくは状態、およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重等に応じて変動する。

【0059】

本明細書で使用される場合、患者の状態の参照において使用される「高血糖性」または「高血糖症」という用語は、患者の血液中に示される一過性または慢性の異常に高水準のグルコースを意味する。その状態は、患者が、正常な患者においては通常見られないグルコース不耐性または上昇したグルコースの状態を示す（例えば、糖尿病を発症する危険性のグルコース不耐性の亜糖尿病患者において、または糖尿病患者において）ような、グルコース代謝または吸収の遅延によって引き起こされ得る。正常血糖における空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルは、約１１０ｍｇ／ｄｌ未満であり、グルコース代謝不全においては約１１０〜１２６ｍｇ／ｄｌであり、糖尿病においては約１２６ｍｇ／ｄｌ超である。

【0060】

本明細書に記載のビグアナイド化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、そのようなキラル中心の立体化学は、独立して、ＲもしくはＳ立体配置、またはその２つの混合であり得る。キラル中心は、ＲもしくはＳ、またはＲ，Ｓ、またはｄ，Ｄ、ｌ，Ｌ、またはｄ，ｌ、Ｄ，Ｌのように、さらに指定され得る。それに応じて、本発明のビグアナイド化合物は、それらが任意に光学活性型で存在し得る場合、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で、または実質的に単離され精製された形態の別々のエナンチオマーのいずれかの形態で、または任意の相対的比率のエナンチオマーを含む混合物として、実際に存在することができる。

【0061】

本明細書に記載のビグアナイド化合物が２つ以上のキラル中心を含む場合、ジアステレオマーも可能である。そのようなジアステレオマーは、純粋なジアステレオマーのエナンチオマーとして、ジアステレオマーのエナンチオマーの純粋なラセミ混合物として、ラセミ体であり得るか、または、その混合物の均衡におけるエナンチオマーのジアステレオマーの複雑な順序のためにそれら自身の右位に旋光性を有し得るジアステレオマーの混合物として、存在し得る。

【0062】

本発明のビグアナイド化合物は、それらが、幾何的に異性体型の状態で周囲に存在し得る場合（例えば、グアニド結合（ｇｕａｎｉｄｅ ｂｏｎｄ））、それらは、任意の相対的比率の異性体を含む幾何異性体の混合物の形態で、または、いくつかの場合においては、実質的に単離され精製された形態の別々の幾何異性体のいずれかの形態で、実際に存在することができる。

【0063】

本明細書に記載のビグアナイド化合物が、１つ以上の単離されたまたは直線的に結合された二重結合を含む場合、そのような二重結合の周りの幾何学は、独立して、そのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体であってもよい。

【0064】

「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例として、炭化水素鎖は、１〜２０個の炭素、１〜１６個の炭素、１〜１４個の炭素、１〜１２個の炭素、１〜１０個の炭素、１〜８個の炭素、１〜６個の炭素、１〜４個の炭素等を有し得る。「低級アルキル」は、例えば、１〜６個の炭素、１〜４個の炭素等を有するアルキルを指してもよい。ある特定の例において、直鎖アルキルは、１〜６個の炭素原子を有してもよく、分岐鎖アルキルは、３〜６個の炭素原子有してもよく、例として、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体型を含む）、ペンチル（すべての異性体型を含む）等が挙げられる。「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ｉＰｒ」はイソプロピルを意味する。

【0065】

「アリール」は、一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、例えば、６〜２０個または６〜１０個の環原子、例えばフェニルまたはナフチルを有する。

【0066】

「アルキルアリール」は、ａ（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは上で定義されたアリールである。

【0067】

「シクロアルキル」は、環式の飽和または部分飽和一価炭化水素ラジカル（または脂環式ラジカル）を意味する。例として、シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子、３〜１６個の炭素原子、３〜１４個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜６個の炭素原子等を有してもよく、１つまたは２つの炭素原子は、オキソ基、例えば、アドマンタニル（ａｄｍａｎｔａｎｙｌ）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル等で置換され得る。

【0068】

「アルキルシクロアルキル」は、ａ（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上で定義されるシクロアルキル；例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル等である。

【0069】

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または不飽和一価単環式基を意味し、１つまたは２つの環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである。ヘテロシクリル環は、本明細書において定義されるように、任意に（オン）アリールまたはヘテロアリール環に融合される。単環式アリールまたはヘテロアリール環に融合されるヘテロシクリル環はまた、本出願において、「二環式ヘテロシクリル」環とも称される。加えて、ヘテロシクリル環中の１つまたは２つの環炭素原子は、任意に−ＣＯ−基で置換されてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ等を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、それは１つまたは２つの環二重結合を含有する。ヘテロシクリル基が、少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、それはまた、本明細書でヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基のサブセットである。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上で記述されたアリールまたはヘテロアリール環に融合されない場合、それはまた、本明細書で飽和単環式ヘテロシクリルとも称される。

【0070】

「アルキルヘテロシクロアルキル」は、ａ−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上で定義されるヘテロシクリル環、例えば、テトライドロフラニルメチル（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル等である。

【0071】

「ヘテロアリール」は、一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、１つ以上の、好ましくは１、２、または３つの環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。代表的な例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル（ｄｉａｚｏｌｙｌ）、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

「オキソ」または「カルボニル」は、それぞれ、＝（Ｏ）基またはＣ＝Ｏ基を意味する。

【0073】

「置換される」という用語は、言及される基が、本明細書に記載の基から独立して選択される１つ以上のさらなる基（複数可）で個々に置換されることを意味する。いくつかの実施形態において、任意の置換成分は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、アルキル（直鎖、分岐、および／または不飽和アルキルを含む）、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−ＣＯＮＨ（（置換もしくは非置換アルキル）または（置換もしくは非置換フェニル））、−ＣＯＮ（Ｈもしくはアルキル）_２、−ＯＣＯＮ（置換もしくは非置換アルキル）_２、−ＮＨＣＯＮＨ（（置換もしくは非置換アルキル）または（置換もしくは非置換フェニル））、−ＮＨＣＯアルキル、−Ｎ（置換もしくは非置換アルキル）ＣＯ（置換もしくは非置換アルキル）、−ＮＨＣＯＯ（置換もしくは非置換アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（置換もしくは非置換アルキル）_２、および−Ｃ（ＮＨ_２）（置換もしくは非置換アルキル）_２から選択される。いくつかの実施形態において、例として、任意の置換成分は、オキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ等から選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基のうちの１個、２個、または３個で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基のうちの１個または２個で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基のうちの１個で置換される。さらに、反して記述されない限り、実線のみで示され、楔または破線を伴わない化学結合をもつ式は、それぞれの可能な異性体、例えば、それぞれのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミまたはスカレミック混合物等の異性体の混合物を企図する。

【0074】

いくつかの実施形態において、本開示のビグアナイド化合物は、塩として組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、塩は、本開示の化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの他の実施形態において、薬学的に許容される塩は、本開示の化合物を塩基と反応させることによって得られる。他の実施形態において、化合物は、本明細書に記載の組成物の製造において、遊離酸または遊離塩基の形態として使用される。塩のタイプには、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される：例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸と；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４'−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−ｌ−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等の有機酸と；反応させることによって形成される、酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムもしくはカルシウム）、またはアルミニウムイオンで置換されるときに、形成される塩。いくつかの場合において、本明細書に記載のビグアナイド化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基と反応する。他の場合において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、アルギニン、リジン等のアミノ酸と塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0075】

「アミノ酸」という用語は、２０個の天然アミノ酸のうちのいずれか、または天然アミノ酸のうちのいずれかのＤ型を含む。加えて、「アミノ酸」という用語はまた、天然アミノ酸の機能的同等物であるＤアミノ酸に加えて、他の非天然アミノ酸も含む。そのような非天然アミノ酸は、例えば、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、Ｌ−またはＤ−ナフタレニン（ｎａｐｈｔｈａｌａｎｉｎｅ）、オルニチン（「Ｏｒｎ」）、ホモアルギニン（ホモＡｒｇ）、ならびに、その両方が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」１ｓｔ ａｎｄ ２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８４ ａｎｄ １９９３、およびＳｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．，１９８４に記載されるような、ペプチド分野でよく知られた他のものを含む。

【0076】

アミノ酸およびアミノ酸類似体は、商業的に購入されてもよく（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）、または当該技術分野で既知の方法を使用して合成されてもよい。

【0077】

実施形態の範囲において、本明細書に記載のビグアナイド化合物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、非晶相、部分的結晶および結晶形態（すべての多形体を含む）、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ−酸化物、同位体的に標識されたエピマー、純粋なエピマー、エピマー混合物、単一エナンチオマーおよびエナンチオマーのジアステレオマーを含むがこれらに限定されないエナンチオマー、メソ化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ならびにジアステレオ異性体の混合物等の化合物の形態をさらに含む。１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載のビグアナイド化合物は、シス／トランス異性体、Ｅ／Ｚ異性体、および幾何異性体を含む。本明細書に記載のビグアナイド化合物は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されるか、または有機塩基と配位結合するときに形成される薬学的に許容される塩として調製され得る。加えて、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を使用して調製され得る。

【0078】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のビグアナイド化合物は、それらの溶媒添加形態または結晶形態、特に、溶媒和物または多形体を含む。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合、水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合は、アルコラートが形成される。

【0079】

上で述べたように、いくつかの実施形態において本明細書に記載のビグアナイド化合物は、１つ以上の立体中心を持ち、各中心は独立して、ＲまたはＳのいずれかの立体配置で存在する。本明細書に提示されるビグアナイド化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。

【0080】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるビグアナイド化合物上の部位は、種々の代謝反応に影響されやすい。したがって、代謝反応の位置での適切な置換成分の取り込みは、代謝経路を減少させる、最小化する、または排除する。特定の実施形態において、代謝反応への芳香族環の感受性を減少させる、または排除するための適切な置換成分は、例として、ハロゲン、重水素、またはアルキル基である。

【0081】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のビグアナイド化合物は、同位体的に標識され、それは本明細書に提示される種々の式および構造中で列挙されるものと同じであるが、実際は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置換される。いくつかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素で置換される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物上の代謝部位は、重水素化される。いくつかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、増大したインビボでの半減期または低下した必要な投与量等、より大きな代謝安定性の結果として起こるある特定の治療利益を与える。本明細書全体を通して、基およびそれらの置換成分は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者によって選択され得る。

【0082】

ビグアナイド
本明細書で開示される組成物および方法は、メトホルミンおよび他のビグアナイドに関する。背景として、メトホルミンは、ビグアナイドとして既知の分類の化合物の最も単純な構造変異体の１つである。構造的展望から見ると、メトホルミンは、ファーマコフォアまたはより大きい生物学的活性化学構造の断片に似ている。

【0083】

１つの実施形態において、主題の発明のビグアナイド化合物は、以下：

【化1】

を含み、式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
任意に置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意に置換されていてもよい、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルキル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、該ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む場合、Ｃ_２〜Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを含む）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、該ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む場合、Ｃ_３〜Ｃ_１１アルキルヘテロシクロアルキルを含み、かつＮが複素環式環に存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバミン酸塩、または尿素の形態であり得ることを含む）；任意に置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意に置換されていてもよい、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；任意に置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意に置換されていてもよい、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；
任意に置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；任意に置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；任意に置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、それらすべてが任意に置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；任意に置換されていてもよいアルキルヘテロアリール
から選択され、かつ
あるいはＲ_６およびＲ_７は、連結して結合を形成し、それらが結合している窒素原子を含む環をともに形成し得、
あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ_４およびＲ_５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。

【0084】

ある特定の実施形態において、Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ_４〜Ｃ_８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択され得る。

【0085】

他の実施形態において、任意の置換には、例えば、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルが含まれ得る。さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル等は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル等を形成するために酸素、ケイ素、硫黄等で置換され得る。

【0086】

ある特定の実施形態において、Ｒ_３、Ｒ_６、およびＲ_７、またはＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_７、またはＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_７、またはＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７のそれぞれは独立して、
Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル
から選択されてもよく、
かつ残りの置換基であるＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５、またはＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_６、またはＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_６、またはＲ_１およびＲ_２、またはＲ_１、のそれぞれは独立して、
Ｈ；任意に置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意にヘテロ置換されていてもよい、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルキル）；任意に置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意にヘテロ置換されていてもよい、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；任意に置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意にヘテロ置換されていてもよい、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、該ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む場合、Ｃ_２〜Ｃ_６ヘテロシクロアルキルを含む）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、該ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む場合、Ｃ_３〜Ｃ_１１アルキルヘテロシクロアルキルを含み、Ｎが複素環式環に存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバミン酸塩、または尿素の形態であり得ることを含む）；アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；アルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；ヘテロアリール（例えば、それらすべてが任意に置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；アルキルヘテロアリール
から選択され、
あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ_４およびＲ_５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。

【0087】

式ＩのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７の例となる化合物および置換成分が、以下に示される。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７の置換成分のさらなる組み合わせの選択が想定され、同時係属中の米国特許出願第１３／５４７，０２２号に開示され、その開示は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【化2】

【0088】

ある特定の実施形態において、式Ｉのビグアナイド化合物は、不斉中心（複数可）を含んでもよく、そのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマーのジアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはエピマーの混合物等の組成物の形態であってもよい。さらに、そのビグアナイド化合物は、１つ以上の二重結合を有してもよく、そのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体の形態であってもよい。

【0089】

式Ｉのビグアナイド化合物はまた、塩形態、例えば、好適な酸性型を含む薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホスフィン酸塩、シュウ酸塩、ヘミシュウ酸塩、マロン酸塩、ヘミマロン酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、ヘミマレイン酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等から選択される塩形態として調製され得る。

【0090】

特に主題の発明での使用が企図されるビグアナイド化合物の代替の実施形態は、その開示が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、同時係属中の米国特許出願第１３／５４７，０２２号に記載される関連複素環式化合物を含む。本明細書で使用される場合「ビグアナイド化合物」という語句は、その関連複素環式化合物を含み、その例示的な実施形態は以下を含む：
トリアゾール：

【化3】

トリアジン：

【化4】

ジヒドロトリアジン：

【化5】

７環式ビグアナイド：

【化6】

【0091】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、成分Ａ、Ｂ、およびＣを含む、３つの成分の塩形態として調製され得、
Ａは、天然または非天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、酸のジアニオンであり、
Ｃは、式Ｉの化合物のプロトン化形態である。

【0092】

ある特定の態様において、化学量論量のＡ、Ｂ、およびＣが含まれてもよく、
Ａは、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸リシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システイン、またはシスチンから選択される、天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等から選択される酸のジアニオンであり、かつ
Ｃは、式Ｉの化合物のプロトン化形態である。

【0093】

メトホルミンを含むビグアナイド化合物に対する禁忌
メトホルミンを含む全身性ビグアナイドは腎臓によって実質的に排泄されると報告されているため、ビグアナイド化合物蓄積および乳酸アシドーシスの危険性は、腎機能の機能障害の度合いによって上昇する。メトホルミン等のビグアナイド化合物に対する他の禁忌には、乳酸クリアランス障害および低酸素状態が挙げられる。したがって、それらの禁忌を有する患者は、現在、従来のビグアナイド化合物で治療することはできない。

【0094】

しかしながら、本明細書に示されるように、メトホルミンおよび他のビグアナイド化合物の治療効果は、乳酸アシドーシスの増大した危険性を呈する、メトホルミンの全身性レベルの上昇を必要としない。そのことから、メトホルミン蓄積および乳酸アシドーシスの危険性は、劇的に低下し、したがって本明細書に提供される方法は、患者がメトホルミンに対する禁忌を有する場合であっても、それを必要とする患者の状態を治療するために使用され得る。例えば、本明細書に提供される方法は、それを必要とする患者を治療するために使用されてもよく、患者は、低酸素状態（例えば、呼吸不全および／または心不全）、乳酸クリアランス障害（例えば、肝不全による）、メトホルミンクリアランス障害、ならびに／または中等度、重度、もしくは末期の機能障害であり得、および慢性腎臓疾患の結果であり得る腎機能障害を有する。

【0095】

代謝障害
本発明の組成物および方法は、体重過多である、肥満、糖尿病前症、多嚢胞性卵巣症候群、脂質異常症、または脂質代謝の障害、ならびにインスリン依存（１型）もしくは非依存（２型）糖尿病等の高血糖状態、ならびに高血糖状態に関連するか、またはその結果である生理的状態もしくは障害を含む、代謝障害の治療および／または予防における有利な使用を発見する。このため、本発明の方法によって治療可能な高血糖状態はまた、慢性または急性高血糖（例えば、糖尿病）に関連する組織病理学的変化も含む。特定の例には、膵臓の変性（β細胞破壊）、腎臓細管石灰化、肝臓の変性、眼の損傷（糖尿病性網膜症）、糖尿病性足病変、口もしくは歯肉等の粘膜の潰瘍化、過剰な出血、遅延性血液凝固、または創傷治癒、ならびに冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、脂質異常症、高血圧症、および肥満症の危険性の上昇が含まれる。

【0096】

本明細書で使用される場合、患者の状態の参照において使用される「高血糖性」または「高血糖症」という用語は、患者の血液中に示される一過性または慢性の異常に高水準のグルコースを意味する。その状態は、患者が、正常な患者においては通常見られないグルコース不耐性または上昇したグルコースの状態を示す（例えば、糖尿病を発症する危険性のグルコース不耐性の亜糖尿病患者において、または糖尿病患者において）ような、グルコース代謝または吸収の遅延によって引き起こされ得る。正常血糖における空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルは、約１１０ｍｇ／ｄｌ未満であり、グルコース代謝不全においては約１１０〜１２６ｍｇ／ｄｌであり、糖尿病においては約１２６ｍｇ／ｄｌ超である。

【0097】

代謝障害はまた、肥満または望ましくない体質量を含む。レプチン、コレシストキニン、ＰＹＹ、およびＧＬＰ−１は、空腹感を低減するか、エネルギー消費を増大させるか、体重減少を誘発するか、または正常なグルコース恒常性を提供する。このため、様々な実施形態において、肥満もしくは望ましくない体質量、または高血糖症を治療するための本発明の方法は、メトホルミンの局所投与に関与し、コレシストキニン、オキシントモジュリン、ＧＩＰ、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、またはＧＬＰ−１の腸内分泌細胞産生を活性化する。治療可能な障害はまた、典型的に、肥満、例えば、異常に上昇した血清／血漿ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、トリグリセリド、コレステロール、血管の狭小化もしくは封鎖を引き起こすプラーク形成、高血圧／脳卒中、冠動脈心疾患等の危険性の上昇に関連するものも含む。

【0098】

化合物の合成
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせて、当業者に知られる標準の合成技術を使用して、または当該技術分野で既知の方法を使用して合成され得る。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、および他の反応状態は、当業者の習慣および知識によって異なり得る。

【0099】

本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の商業的供給源から得ることができるか、または出発物質は合成され得る。本明細書に記載の化合物および異なる置換成分を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（それらのすべては参照することによりその全体が組み込まれる）に記載されるもの等の、当業者に既知の技術および物質を使用して合成され得る。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的な方法は、当分野で既知の反応から得ることができ、本明細書に提供される式において見られる種々の部分の導入のために、当業者によって認識されるように、その反応は適切な試薬および条件の使用によって変更されてもよい。

【0100】

本明細書に記載の化合物のためのさらなるビグアナイド合成方法およびスキームは、米国出願第１２／５９３，４７９号（米国第２０１０／０１３０４９８号として公開）；米国出願第１２／５９３，３９８号（米国第２０１０／０１８４７９６号として公開）；米国特許第７，８２９，２９９号；米国出願第１１／５７８，０１３号（米国第２０１０／００５６６２１号として公開）；米国特許第７，４１６，８６７号；米国出願第１１／４５５，６９３号（米国第２００７／００３７２１２号として公開）；米国出願第１３／０５９，７３０号（米国第２０１１／０１４３３７６号として公開），米国出願第１２／９９６，６７０号（米国第２０１１／０３１１９９１号として公開），米国特許第７，８１１，７８８号；米国出願第１１／１８２，９４２号（米国第２００６／００１９３４６号として公開）；米国出願第１２／９９３，５４２号（米国第２０１１／００８６１３８号として公開），米国出願第１２／３７３，２３５号（米国第２０１０／００５５２０９号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＩＬ２００７／０００４５４号（国際公開第２００７／１１６４０４号として公開）；米国出願第１０／４７２，０５６号（米国第２００４／０１３８１８９号として公開）；米国特許第５，８９１，９１９号；米国特許第６，３７６，６５７号；米国出願第１１／５５４，９８２号（米国第２００７／０１０４８０５号として公開）；米国出願第１１／９２６，７４５号（米国第２００８／０１０８６０４号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１６８８号（国際公開第２０１０／０６０１９８号として公開）；米国出願第１２／７３５，５５７号（米国第２０１０／０３３０２０５号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１０６６号（国際公開第２００８／００００６３号として公開）；米国出願第１１／４３８，２０４号（米国第２００６／０２６９６１７号として公開）；米国出願第１０／５６３，７１３号（米国第２００６／０１７２０２０号として公開）；米国出願第１０／９０２，３５２号（米国第２００６／００２４３３５号として公開）；米国出願第１０／５３８，０３８号（米国第２００６／０２７５７６５号として公開），米国出願第１１／５５５，６１７号（米国第２００８／０１８７９３６号として公開）；米国出願第１２／７３９，２６４号（米国第２０１０／０３１６７３６号として公開）；米国出願第１２／２１５，６０９号（米国第２００９／００４２８１３号として公開）；米国出願第１１／８９３，０８８号（米国第２００８／００５０４９９号として公開）；米国特許第７，８０７，２０４号；米国出願第１１／８１１，１６６号（米国第２００８／０００３２６８号として公開）；米国特許第６，３７６，６５７号；国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４１１８３号（国際公開第２０１１／１６３１８３号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５９８１４号（国際公開第２０１１／１５７６９２号として公開）；米国出願第１２／７９０，２９２号（米国第２０１１／０２９３７５３号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０７１７００号（国際公開第２０１０／０７６８７９号として公開）；米国出願第１３／０３２，５３０号（米国第２０１１／０２１７３９４号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０００１１０号（国際公開第２０１１／０８５９７９号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８４６７号（国際公開第２０１１／０６８８１４号として公開）；米国出願第１３／０６０，９９６号（米国第２０１１／０１５２３６１号として公開）；米国出願第１２／０９，２５３号（米国第２０１１／０１２４６０９号として公開）；米国出願第１２／６８７，９６２号（米国第２０１１／０１１９４９９号として公開）；および国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４６２３号（国際公開第２０１１／０１２２９８号として公開）において、見ることができ、そのそれぞれは、参照することによりその全体が組み込まれる。

【0101】

投与および方法
そのような化合物の類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、およびプロドラッグを含む、本開示のビグアナイド化合物は、肥満を含む様々な代謝障害、脂質異常症または脂質代謝の他の障害、ならびにＩＩ型糖尿病を含む高血糖症に関連付けられる高血糖状態および組織病理学的疾患を治療するために、それを必要とする対象に投与され得る。特に、本明細書で達成される全身性生物学的利用能および治療効果の驚くべき予想外の切り離し、ならびに毒性および安全性における結果的な改善を考慮して、そのような疾患および障害の予防および防止のためのそのような化合物の効果的な使用、ならびにより一般的な体重減少目的のための使用もまた明確に本明細書に企図される。

【0102】

好ましい実施形態において、化合物はメトホルミンである。メトホルミンの以前の製剤は、多くの比較可能な小分子が６０％を超える生物学的利用能を有するのに対し、３０％〜６０％の平均生物学的利用能を有すると報告される。例えば、「Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ａｎｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ」Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８１，１２（２）２３５−２４６を参照されたい。注目すべきは、メトホルミン投与は、正常な、糖尿病の、およびＤＰＰ−ＩＶ−欠損の齧歯動物において、ならびにＩＩ型糖尿病を有するか、または有しないヒトにおいて、ＧＬＰ−１の血漿濃度を上昇させるが、これを間接的に行い、かつ腸内Ｌ細胞への直接的影響と無関係であることが報告されている。Ｍｕｌｈｅｒｉｎら、上記参照。

【0103】

本明細書に示されるように、しかしながら、当該技術分野の確立した慣習に反して、メトホルミンによる腸内分泌活性化は、腸の上皮側で管腔信号によって誘起され得、したがって、ＧＬＰ−１等の胃腸ホルモンの放出を刺激するには、メトホルミンの上昇した全身性生物学的利用能は、経口摂取後は事実上不必要である。したがって、他の方法では禁忌となる患者の効果的治療が、今や、化合物の全身性生物学的利用能を最小化するように適合されたビグアナイド化合物（その類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、およびプロドラッグを含む）を含む組成物を投与することによって可能となる。好ましい実施形態において、主題の組成物および方法は、経口投与の際の全身性生物学的利用能を低下させるために、胃および／または近位小腸（最大吸収を伴う領域）内での最初の放出を最小化し、および好ましくは避けるように製剤化される。

【0104】

特定の腸管位置への送達
本明細書に記載の実施形態は、胃および近位小腸内での吸収を避け、Ｃ_ｍａｘの急激な上昇に対応することによって、全身性生物学的利用能を最小化するために、小腸および／または腸管の下部、ならびに好ましくは遠位小腸の１つ以上の位置に送達されるように製剤化されるビグアナイド化合物（その任意の類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、またはプロドラッグを含む）を含む遅延放出組成物を投与することを含む治療方法を提供する。

【0105】

ビグアナイド化合物は、胃を超えて小腸の１つ以上の領域を標的とし、ならびに好ましくは、十二指腸の下流または遠位を標的とする。好ましい実施形態において、化合物は、空腸、回腸、盲腸、および結腸、またはそれらの組み合わせに送達される。好ましい実施形態において、化合物は、空腸、回腸、および盲腸、またはそれらの組み合わせに送達される。好ましい実施形態において、化合物は、優先的に回腸を標的とする。追加の実施形態において、化合物は、空腸の下流または遠位に、または単に腸管の下部に送達される。

【0106】

さらに他の実施形態において、ビグアナイド化合物（その類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、またはプロドラッグ）は、腸管の上部の１つ以上の領域および腸管の下部の１つ以上の領域に送達される。例えば、化合物は、十二指腸および結腸に送達される。別の非限定的な例において、化合物は、十二指腸、空腸、回腸、および結腸に送達され得る。

【0107】

腸管の好ましい領域または位置へのメトホルミン等のビグアナイドの投与は、任意の既知の方法によって達成され得る。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、腸管の標的領域または位置に化合物を送達する経口送達用の遅延放出組成物に製剤化される。ビグアナイド化合物の送達が胃腸管の２つ以上の領域を標的とする場合、化合物は、任意の割合および手段で送達され得る。

【0108】

全身曝露の最小化
上に記載されるように、本明細書で開示される方法は、禁忌となる患者におけるビグアナイド化合物の全身性生物学的利用能を最小化する。いくつかの実施形態において、ビグアナイド化合物は、平均全身性生物学的利用能を低下させた。低下された平均全身性生物学的利用能は、いくつかの実施形態において、同等のビグアナイド化合物を有する即時放出または長時間放出製剤と比較して、より低い平均全身性生物学的利用能である。他の実施形態において、低下された平均全身性生物学的利用能は、平均全身性生物学的利用能が、同等のビグアナイド化合物を有する即時または長時間放出製剤と比較して、３０％未満、２５％未満、１５％未満、１０％未満、および５％未満の場合である。ある特定の実例では、平均全身性生物学的利用能は、１５％未満である。

【0109】

いくつかの実施形態において、主題の方法は、禁忌となる患者におけるビグアナイド化合物の平均血漿Ｃ_ｍａｘおよび／または平均ＡＵＣレベルを最小化する。いくつかの実施形態において、投与方法は、患者におけるビグアナイド化合物の最小の血漿吸収、平均Ｃ_ｍａｘ、および／または平均ＡＵＣレベルをもたらす。他の実施形態において、ビグアナイド化合物の平均血漿Ｃ_ｍａｘおよび／または平均ＡＵＣレベルは、同量のメトホルミンを有する従来の即時放出および長時間放出製剤の報告されるＣ_ｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルと比較して、記載の組成物に対して治療量未満と考えられる。例えば、ごく少量または治療用未満のメトホルミン血漿Ｃ_ｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルは、既知のメトホルミン製剤（例えば、ＧＬＵＭＥＴＺＡ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ、ＲＩＯＭＥＴ（登録商標）、ＦＯＲＴＡＭＥＴ（登録商標）、ＯＢＩＭＥＴ（登録商標）、ＧＬＵＦＯＲＭＩＮ（登録商標）、ＤＩＡＮＢＥＮ（登録商標）、ＤＩＡＢＥＸ（登録商標）、ＤＩＡＦＯＲＭＩＮ（登録商標）、メトホルミンＩＲ（登録商標）、メトホルミンＳＲ（登録商標）等）の報告されるＣ_ｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルの７５％、６０％、５０％、４０％、および３０％を含む。

【0110】

特定の実施形態において、メトホルミンを対象とする本発明の組成物および方法は、経口摂取後、同じ用量の即時放出メトホルミン製剤（例えば、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））の７５％または８５％以下、好ましくは５０％または６０％以下、より好ましくは２５％または３０％または４０％以下であるＣ_ｍａｘを生じる。他の実施形態において、本発明の方法は、メトホルミンの最後の経口摂取から１０〜１２時間後の初回トラフ血漿濃度の３ｘ以下、より好ましくは２．５ｘまたは２ｘ以下、なおより好ましくは１．８ｘまたは１．５ｘ以下であるＣ_ｍａｘを提供する。他の実施形態において、本発明の組成物および方法は、経口摂取後、同じ用量の即時放出製剤（例えば、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））の７５％または８０％以下、好ましくは５０％または６０％以下、より好ましくは２５％、３０％、または４０％以下である投与間隔にわたって、平均血漿ＡＵＣを提供する。

【0111】

したがって、特定の実施形態において、主題の遅延放出製剤の投与は、同量のビグアナイド化合物を有するＩＲまたはＸＲ製剤を投与する同一のプロトコールと比較して、禁忌となる患者におけるビグアナイド化合物の平均血漿ＡＵＣ、平均血漿Ｃ_ｍａｘ、および／または循環血漿濃度を最小化する。１つの実施形態において、投与の結果として生じるビグアナイド化合物の平均血漿ＡＵＣ_０−∞は、約１５，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬまたは１４，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満、好ましくは約１２，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、１１，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、または１０，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満、より好ましくは約９，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、８，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ、または７，０００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ未満である。１つの実施形態において、結果として生じるビグアナイド化合物の平均血漿Ｃ_ｍａｘは、約１０００ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは約９００ｎｇ／ｍＬまたは８００ｎｇ／ｍＬ未満、より好ましくは約７００ｎｇ／ｍＬ、６００ｎｇ／ｍＬ、または５００ｎｇ／ｍＬ未満である。１つの実施形態において、ビグアナイド化合物の結果として生じる循環血漿濃度は、患者において約５μｇ／ｍｌまたは４μｇ／ｍｌを下回る、好ましくは約３μｇ／ｍｌまたは２．５μｇ／ｍｌを下回る、より好ましくは約２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、または０．２５μｇ／ｍｌを下回る。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物はメトホルミン、ＩＲ組成物はＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、およびＸＲ組成物はＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲである。

【0112】

製剤
その全身性生物学的利用能を制限するために、ビグアナイド化合物を含む組成物は、血漿吸収を最小化する遅延放出用に適合される。腸内分泌細胞へのメトホルミン等のビグアナイド化合物の送達は、例えば、経口、直腸内、経鼻胃チューブ、腔内の腸管内注射等の非経口注射を含む、任意の既知の方法を介する。好ましい実施形態において、経口剤形が投与される。ビグアナイド化合物の経口送達は、遅延放出製剤の節に記載され、時限式放出（timed release）システム、腸溶コーティング、およびｐＨ依存システム等を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、ビグアナイド化合物が、投与に続いて、十二指腸、空腸、回腸、腸管の下部、またはそれらの組み合わせ等の胃腸管のいくつかの場所に送達される場合、多成分システムを利用する。例えば、ビグアナイド化合物を含む遅延放出製剤は、時限式、または遅延（腸溶）放出成分の使用によって腸管の下部に送達することができる。そのような化合物の多成分システムは、二重層もしくは三重層もしくは多層錠剤または被包性ミクロ錠剤、顆粒等のマルチ微粒子形状等の単位剤形、あるいは別々の剤形、例えば、同時にもしくは定期的な間隔で服用される別々の錠剤としてであってもよい。

【0113】

いくつかの実施形態において、遅延放出製剤は、腸溶コーティングに起因して、所望のｐＨの開始後にビグアナイド化合物を放出する。企図されるｐＨには、約ｐＨ６．０、より好ましくは約ｐＨ６．５、および約ｐＨ７．０が挙げられる。所望のｐＨの開始後、化合物は放出を開始する。そのような組成物は、所望のｐＨの開始後、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、もしくは約３０分にビグアナイド化合物を放出し得るか、および／または、ビグアナイド化合物を約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、または約８時間等のより長い期間の経過にわたって放出する時限式、遅延、または徐放出の側面を有し得る。例となる２成分送達システムは、いくつかの実施形態において、二重層錠剤であり得る。３つ、４つ、およびさらなる成分が、実施形態の範囲内で企図される。

【0114】

ビグアナイド化合物を含む遅延放出製剤に関して、化合物の投薬量は、１日あたり約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、または約１００ｍｇもしくは約５００ｍｇであり得る。いくつかの実例において、化合物の投与量は、１日あたり約２０００ｍｇ、約１５００ 約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物の投与量は、４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、化合物の投与量は、２５０ｍｇである。

【0115】

ビグアナイド化合物の塩には、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、パモ酸塩、オラテート（ｏｒａｔａｔｅ）、酢酸塩、イソ酪酸塩、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、亜鉛クロロフィリン、カルボン酸、安息香酸、ジクロル酢酸、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎ）−７−酢酸塩、クロフィブラート、酒石酸塩（ｔａｒｔａｔｅ）、シュウ酸塩、タンニン酸塩、およびヒドロキシル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、塩はメトホルミン塩酸塩である。

【0116】

主題の発明のビグアナイド化合物は、有利に、本明細書に記載の抗肥満薬および／または抗糖尿病薬等の追加治療剤とともに投与され得るか、または組み合わせられ得る。本明細書に記載のメトホルミン組成物との組み合わせに関して注目すべき薬剤には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、ベルベリン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン等）、ＳＧＬＴ−２および／またはＳＧＬＴ−１阻害剤（例えば、ダパフログリジン（ｄａｐａｆｌｏｇｌｉｚｉｎ）、カナフログリジン（ｃａｎａｆｌｏｇｌｉｚｉｎ）、ＬＸ４２１１）、ＧＰＲ４０、ＧＰＲ１２０、ＧＰＲ１１９、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ４３等のアゴニスト、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン等）、スルホニルウレア（例えば、グリピジド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリド、グリクラジド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド等）、二重ＰＰＡＲアゴニスト（アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル等）、脂質低下薬（例えば、スタチン）、ならびに降圧薬が挙げられる。

【0117】

本明細書に提供される組成物の製剤は、経口または直腸投与に適したものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に左右され得る。製剤は、好都合に、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野でよく知られた方法のいずれかによって、調製されてもよい。すべての方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と関連させるステップを含む。

【0118】

経口投与に適した製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、もしくは錠剤等の分離した単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体の状態の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提示されてもよい。

【0119】

経口的に使用され得る組成物の調合剤は、錠剤、ゼラチンで作られた押込嵌めカプセル、ならびに、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた軟性、密封カプセルを含む。錠剤は、任意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮された錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、または潤滑界面活性もしくは分散剤と混合される粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械において、湿った粉末化された化合物と不活性液体希釈剤の混合物を成形することによって作られ得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、または刻み目を入れてもよく、緩徐化された、または制御されたその中の活性成分の放出を提供するように製剤化され得る。錠剤は、任意に、胃以外の腸の一部において放出を提供するために、腸溶コーティングを伴って提供され得る。経口投与用のすべての製剤は、かかる投与に適した投与量でなければならない。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の注入剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および任意に、安定剤との混合物の状態で、活性成分を含んでもよい。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアが、好適なコーティングを用いて提供される。この目的のため、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを含有する、濃縮された糖溶液、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物が使用されてもよい。色素または顔料は、活性化合物用量の異なる組み合わせの識別のため、またはこれを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。

【0120】

上で特に言及された成分に加えて、本明細書に記載の化合物および組成物は、当の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野において慣習的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解されたい。

【0121】

本明細書に記載の組成物はまた、経口使用に適した形状で、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬性もしくは軟性カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤としてビグアナイド化合物を含有してもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造者にとって当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬剤的に洗練され味の良い調製を提供するために、非限定的な例として、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存料剤から選択される１つ以上の剤を含有してもよい。

【0122】

遅延放出製剤
放出の位置が全身性吸収を最小化するように制御される場合、遅延放出を得るために、多くのストラテジーが探究され得る。例えば、遅延放出は、製剤パラメーターおよび成分（例えば、適切な制御放出組成物およびコーティング）の適切な選択によって得ることができる。例には、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、およびリポソームが含まれる。放出機構は、ビグアナイド化合物が定期的間隔で放出されるもしくは放出の位置が制御されるように、組み合わされた剤の放出が同時であり得るように、あるいは別の組み合わされた治療物質を他のものよりも早期放出することが好ましい場合は、組み合わせにおけるビグアナイド化合物の遅延放出に影響し得るように、制御され得る。本明細書に記載の異なる送達システムも、複数の定期的間隔の開始時に（例えば、経口投与後、約３０分、約１２０分、約１８０分、および約２４０分）もしくは、異なる位置で（例えば、腸管の下部、腸管の上部、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、および／または直腸における放出）、またはそれらの組み合わせで放出するように併用され得る。例えば、ｐＨ依存型システムは、所望の放出特性を実現するために、時限式放出システムまたは本明細書に記載の任意の他のシステムと併用され得る。

【0123】

特定の好ましい実施形態において、製剤はビグアナイド化合物を含み、所望のｐＨおよび／または腸管位置での薬物の放出の前に少なくとも約３、５、７または１０分間、より好ましくは薬物の放出の前に少なくとも約１２、１５または１８分間、なおより好ましくは所望のｐＨおよび／または腸管位置、例えば、小腸、好ましくは遠位小腸での薬物の放出の前に少なくとも約２０、３０、または６０分間のラグフェーズを含むように操作された遅延放出システムを有する経口剤形を含む。

【0124】

ある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、単位剤形での、ビグアナイド化合物および／または追加治療剤の長時間放出成分と結び付けられた遅延放出製剤の形態で提供される。長時間放出成分は、遅延放出成分の一部を包む層等の任意の既知の方法によって、製剤化され得る。追加治療剤の長時間放出対ビグアナイド化合物の遅延放出の例示的な割合は、約１０％ＸＲ対約９０％ＤＲ、約１５％ＸＲ対約８５％ＤＲ、約２０％ＸＲ対約８０％ＤＲ、約２５％ＸＲ対約７５％ＤＲ、約３０％ＸＲ対約７０％ＤＲ、約３５％ＸＲ対約６５％ＤＲ、約４０％ＸＲ対約６０％ＤＲ、約４５％ＸＲ対約５５％ＤＲ、または約５０％ＸＲ対約５０％ＤＲである。ある特定の実施形態において、活性剤の長時間放出対活性剤の調整された放出は、約２５％ＸＲ対約７５％ＤＲである。ある特定の実施形態において、活性剤の長時間放出対活性剤の調整された放出は、約２０％ＸＲ対約８０％ＤＲである。ＸＲおよびＤＲ成分を有する単位剤形は、二重層錠剤、被覆ペレット等を含む任意の既知の製剤を含む。

【0125】

ある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、単位剤形での、追加治療剤の即時放出成分と結び付けられた遅延放出製剤の形態で提供される。即時放出成分は、遅延放出成分または同等物を包む層等の任意の既知の方法によって、製剤化され得る。追加治療剤の即時放出対ビグアナイド化合物の遅延放出の例示的な割合は、約１０％ＩＲ対約９０％ＤＲ、約１５％ＩＲ対約８５％ＤＲ、約２０％ＩＲ対約８０％ＤＲ、約２５％ＩＲ対約７５％ＤＲ、約３０％ＩＲ対約７０％ＤＲ、約３５％ＩＲ対約６５％ＤＲ、約４０％ＩＲ対約６０％ＤＲ、約４５％ＩＲ対約５５％ＤＲ、または約５０％ＩＲ対約５０％ＤＲである。ある特定の実施形態において、活性剤の即時放出対活性剤の遅延放出は、約２５％ＩＲ対約７５％ＤＲである。ある特定の実施形態において、活性剤の即時放出対活性剤の遅延放出は、約２０％ＩＲ対約８０％ＤＲである。ＩＲおよびＤＲ成分を有する単位剤形は、二重層錠剤、被覆ペレット等を含む任意の既知の製剤を含む。

【0126】

腸溶コーティングおよびｐＨ依存システム
製剤はまた、胃等の酸性環境において、活性剤、例えばビグアナイド化合物を分解から保護し、取り込みのための標的領域、例えば回腸内への遅延放出を可能にする、腸溶コーティングでコーティングされてもよい。

【0127】

腸溶コーティングは、非限定的な例として、蝋もしくは蝋のような物質、例えばカルナウバ蝋、脂肪アルコール、水素化植物油、ゼイン、シェラック、スクロース、アラビアゴム、ゼラチン、デキストリン、オオバコ外皮粉末、ポリメタクリル酸塩、アニオン性ポリメタクリル酸塩、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリル酸塩）の混合物、アクリルおよび／またはメタクリル酸エステル由来のポリマーもしくはコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリエリメート（ｔｒｉｍｅｌｌｉａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、プロピオン酸セルロースフタレート、酢酸マレイン酸セルロース、ポリビニルアルコールフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）の混合物、エチルセルロース、メチルセルロース、プロピルセルロース、キトサンサクシネート、キトサンサクシネート、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ポリ酢酸ビニルポリマーカルボキシメチルエチルセルロース、およびそれらの適合性のある混合物であり得る。加えて、不活性の中間膜が、ビグアナイド化合物と腸溶コーティングとの相互作用を防止するために、ビグアナイド化合物と腸溶コーティングとの間に提供されてもよい。

【0128】

１つの非限定的な例において、ｐＨ制御された胃腸薬物送達のためのシリコーンミクロスフェアが、Ｃａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １７９：７３−８３，１９９９によって説明されている。ミクロスフェアは、シリコーンミクロスフェアにカプセル化された、様々な比率のポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリル酸塩）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００）および架橋ポリエチレングリコール８０００で作られたｐＨ感受性の半相互貫入ポリマーハイドロゲルである。メタクリル酸コポリマーのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）シリーズは、ドイツのダルムシュタットにあるＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから市販されている。

【0129】

腸溶コーティングは、腸溶ポリマーの組み合わせを使用して、所望のｐＨでビグアナイド化合物を放出するように製剤化され得る。胃腸系の異なる位置は、特定のｐＨを有することがよく知られている。例えば、十二指腸は、ｐＨ５．５の環境に相当し得、空腸は、ｐＨ６．０の環境に相当し得る。好ましい実施形態において、腸溶コーティングは、所望のｐＨ、例えば、遠位小腸および腸管の下部で、すなわち、約ｐＨ６、約ｐＨ６．５、または約ｐＨ７の開始時に、化合物を放出するように製剤化される。複数の放出を伴う実施形態において、腸溶コーティングは、２つ以上のｐＨ値の開始時に放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、腸溶コーティングは、ｐＨ６．０、６．５、および７．０の開始時に放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、腸溶コーティングは、ｐＨ６．５および７．０の開始時に放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、腸溶コーティングは、空腸、回腸、および腸管の下部で放出するように製剤化される。さらに他の実施形態において、腸溶コーティングは、時限式放出システム等の代替の放出システムと組み合わせて使用される。

【0130】

特定の実施形態において、腸溶コーティングは少なくとも約４．５ｍｇ／ｃｍ^２、５ｍｇ／ｃｍ^２、５．５ｍｇ／ｃｍ^２、６ｍｇ／ｃｍ^２、６．５ｍｇ／ｃｍ^２、７ｍｇ／ｃｍ^２、７．５ｍｇ／ｃｍ^２、８ｍｇ／ｃｍ^２、９ｍｇ／ｃｍ^２、１０ｍｇ／ｃｍ^２、１１ｍｇ／ｃｍ^２、１２ｍｇ／ｃｍ^２、１５ｍｇ／ｃｍ^２、または２０ｍｇ／ｃｍ^２の厚さで経口剤形に適用される。錠剤およびカプセルでは、腸溶コーティングは約２．５％から約５％、６％、７％、８％、９％、１０％または１２％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加、より好ましくは約３．０％から約６％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加、なおより好ましくは少なくとも約３．５％または４％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加を実現するために適用されてもよい。顆粒および他の多粒子状剤形では、最大２０または３０％（ｗｔ／ｗｔ）またはそれ以上、好ましくは約２０％〜５０％（ｗｔ／ｗｔ）、より好ましくは約３０％〜５０％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加が適用されてもよい。本明細書に示されるように、これは全身性ビグアナイド化合物曝露における異常な急激な上昇を避けるために、所望の腸管位置での適切な放出を確実にする。

【0131】

他の実施形態において、医薬組成物は、ビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を含んで提供され、ここで剤形は、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触後少なくとも約５または１０分間のラグフェーズの間、より好ましくは所望のｐＨと接触後少なくとも約１５または２０分間のラグフェーズの間、なおより好ましくはｐＨ６．０、６．５、６．８、または７．０と接触後好ましくは少なくとも約２５または３０分のラグフェーズの間、ビグアナイドの放出を最小化するように適合される。１つの実施形態において、腸溶コーティングは少なくとも約４．５ｍｇ／ｃｍ^２５ｍｇ／ｃｍ^２、５．５ｍｇ／ｃｍ^２、６ｍｇ／ｃｍ^２、６．５ｍｇ／ｃｍ^２、７ｍｇ／ｃｍ^２、７．５ｍｇ／ｃｍ^２、８ｍｇ／ｃｍ^２、９ｍｇ／ｃｍ^２、１０ｍｇ／ｃｍ^２、１１ｍｇ／ｃｍ^２、１２ｍｇ／ｃｍ^２、または１５ｍｇ／ｃｍ^２の重量増加で医薬組成物に適用される。別の実施形態において、腸溶コーティングは少なくとも約５ｍｇ／ｃｍ^２から９．５ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも約５．５ｍｇ／ｃｍ^２から少なくとも約７．６ｍｇ／ｃｍ^２の重量増加で適用される。代替の実施形態において、腸溶コーティングは少なくとも約３．０％から少なくとも約７．０％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加、より好ましくは少なくとも約４％から少なくとも約６％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加を達成するために医薬組成物に適用される。

【0132】

特定の実施形態において、医薬組成物は、ビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を含んで提供され、ここで剤形は、約ｐＨ２未満で約２時間水性媒体に接触し（例えば、浸水）、その後約ｐＨ５．５以下で少なくとも３０から４５分間水性媒体に接触した後、約１０％、５％、４％、３％、２％未満、および好ましくは１％未満のビグアナイド化合物を放出するように適合される。好ましい１つの実施形態において、腸溶性にコーティングされた剤形は、２時間にわたり０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体中で約５％、２％、または１％未満のビグアナイド化合物を放出し、ｐＨ５．５の水性媒体に移した場合は、少なくとも３０から４５分間にわたり約５％、２％、または１％未満放出する。

【0133】

さらなる実施形態において、腸溶性にコーティングされた剤形は、剤形が約ｐＨ６．５または６．８の水性媒体と接触した後、ラグフェーズ中に１５％、１０％、５％、３％、２％未満または１％未満のビグアナイド化合物を放出し、ここでラグフェーズは少なくとも１０、１５または２０分間である。好ましい１つの実施形態において、腸溶性にコーティングされた剤形は、少なくとも１０分間のラグフェーズの間、剤形が約ｐＨ６．５または６．８の水性媒体と接触した場合、約１５％未満のビグアナイド化合物を放出し、合計９０から１２０分間約ｐＨ６．５または６．８の水性媒体と接触した後に、約７５％から約１００％、より好ましくは、９０％、９５％、９８％または９９％超のビグアナイド化合物を放出する。

【0134】

２段階溶解の実施形態において、医薬組成物は、ビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を含んで提供され、ここで剤形は、２時間にわたり０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体中で約５％、２％、または１％未満のビグアナイド化合物を放出するように適合される。これらの実施形態において、２時間にわたり０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体と接触した後１５％、１０％、５％、３％、２％、または好ましくは１％未満のビグアナイド化合物が放出され、その後、少なくとも１０、１５、または２０分間のラグフェーズの間約ｐＨ６．８の水性媒体に移された。好ましい実施形態において、酸性ｐＨで２時間後およびｐＨ６．８の少なくとも１０または１５分間のラグフェーズの後１５％未満のビグアナイド化合物が放出され、ラグフェーズの後および６０分以内にｐＨ６．８で少なくとも６０％のビグアナイド化合物が放出され、少なくとも９０％のビグアナイド化合物が９０から１２０分以内にｐＨ６．８で放出される。

【0135】

３段階溶解の実施形態において、医薬組成物は、ビグアナイド化合物を含む腸溶性にコーティングされた経口剤形を含んで提供され、ここで剤形は、２時間にわたり０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体中で５％、２％、または１％未満のビグアナイド化合物を放出し、ｐＨ５．５の水性媒体に移した場合は、少なくとも１時間にわたり５％、２％、または１％未満放出するように適合される。これらの実施形態において、０．１Ｎ ＨＣｌの水性媒体で２時間後、ｐＨ５．５の水性媒体で３０分後、およびｐＨ６．８の少なくとも１０または１５分間のラグフェーズ中に、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満のビグアナイド化合物が放出される。好ましい実施形態において、酸性ｐＨで２時間後、ｐＨ５．５で３０分後、およびｐＨ６．８の少なくとも１０または１５分間のラグフェーズ中に、１５％、１０％、または５％未満のビグアナイド化合物が放出され、ラグフェーズの後および６０分以内にｐＨ６．８で少なくとも６０％のビグアナイド化合物が放出され、少なくとも９０％のビグアナイド化合物が９０から１２０分以内にｐＨ６．８で放出される。

【0136】

代替の実施形態において、主題の製剤および組成物はさらに、腸溶コーティングが破られた時のコアの溶解を促進する１つ以上の崩壊剤を含む。好ましい実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む。

【0137】

代替の実施形態において、主題の製剤および組成物は、少なくとも約４％から８％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加、より好ましくは約４．５％から６．０％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加に対応する総コーティング厚を提供する、ビグアナイド化合物と腸溶コーティングとの間の密封コーティングをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、外側の腸溶コーティングおよび内側の密封コーティングの組み合わせは、少なくとも約６．９ｍｇ／ｃｍ²から１３．３ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも約７．８ｍｇ／ｃｍ^２から少なくとも約１１．４ｍｇ／ｃｍ^２を構成する。

【0138】

いくつかの実施形態において、腸溶コーティングは６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後少なくとも約５または１０分、より好ましくは少なくとも約１５または２０分、なおより好ましくは、６．０、６．５、６．８、または７．０のｐＨと接触した後少なくとも約２５、３０、４５、または６０分ビグアナイド化合物を放出する第１のポリマーを含む。好ましい実施形態において、ポリマーは酸性媒体中で不溶性だが、塩形成等によりｐＨ７．０超で溶解する。例となる好ましい１つの実施形態において、ポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳまたはＥｕｇｒａｇｉｔ Ｓである。

【0139】

さらなる実施形態において、腸溶コーティングはさらに、第１のポリマーより低いｐＨで溶解する第２のポリマーを含む。好ましい実施形態において、第２のポリマーは、ｐＨ５．５以下では不溶性だが、塩形成等によりｐＨ５．５超で溶解する。例となる好ましい実施形態において、第２のポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌは、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロース アセテートサクシネート）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）およびアルギン酸ナトリウム、ステアリン酸、またはそれらの組み合わせにより置き換えられる。

【0140】

好ましい実施形態において、腸溶コーティングは、約９０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約８０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約２０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約３０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約６０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約４０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約４０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約６０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約３０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約２０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約８０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、約１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約９０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌを含む。好ましい実施形態において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌは、約７：５から約５：７の比率、より好ましくは６：４から約４：６の比率で存在する。例となる好ましい実施形態において、腸溶コーティングは約６０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳおよび約４０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌを含む。

【0141】

いくつかの実施形態において、密封コーティングはビグアナイド化合物と腸溶コーティングとの間に添加され得る。密封コーティング材は薬物放出に影響がないように選択され得る。適切な材料は例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。他の実施形態において、密封コーティング材は、腸溶コーティングが破られた後、薬物放出を遅くするラグフェーズを延長するように選択され得る。適切な材料は、例えば酸に溶解するがより高いｐＨで膨潤するＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅを含み、腸溶コーティングが破られた後、ラグフェーズを延長するために使用され得る。

【0142】

いくつかの実施形態において、密封コーティングはヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール４００（マクロゴール）、およびポリソルベート８０の混合物であり、ここで、ヒプロメロースはポリマーコーティングであり、二酸化チタンは着色剤であり、ポリエチレングリコール４００は固結防止剤となり、ポリソルベート８０は分散剤（水性懸濁液中）および可塑剤として存在する。他の実施形態において、密封コーティングはヒプロメロース、トリアセチン、およびタルクの混合物であり、ここで、ヒプロメロースはポリマーコーティング、トリアセチンは可塑剤として存在し、タルクは粘着防止剤として存在する。いくつかの実施形態において、密封コーティングはＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−７００３（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）である。他の実施形態において、密封コーティングはＯｐａｄｒｙ（登録商標） ０３Ｋ１９２２９ Ｃｌｅａｒである。

【0143】

米国特許第６，０２２，５６２号、同第５，８４６，５６６号、および同第５，６０３，９５７号に記載されるマイクロカプセル胃保持型システムは、本明細書に記載の遅延放出送達方法において使用され得る。活性薬剤または薬物の微小粒子は、膜形成性ポリマー誘導体の混合物、疎水性可塑剤、機能剤、および窒素含有ポリマーから成る物質を噴霧することによって、コーティングされる。結果として得られるマイクロカプセルは、１０００ミクロン（ｇｍ）未満、もしくは同等の大きさであり、ある特定の事例において、そのようなマイクロカプセルは、１００〜５００ミクロンである。これらのマイクロカプセルは、少なくとも５時間、小腸に残ったままである。

【0144】

そのようなマイクロカプセルで使用される膜形成性ポリマー誘導体には、エチルセルロース、酢酸セルロース、および非水溶性セルロース誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。窒素含有ポリマーには、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリ−Ｎ−ビニル−ラクタム、およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなマイクロカプセルで使用される可塑剤には、グリセロールエステル、フタル酸塩、クエン酸塩、セバシン酸塩、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、およびクチンが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなマイクロカプセルで使用される界面活性および／もしくは潤滑剤には、例として、脂肪酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩等のアニオン性界面活性剤、ステアリン酸および／もしくはオレイン酸、例として、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステルおよび／もしくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル等の非イオン性界面活性剤、ならびに／またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体；ならびに／または、例として、カルシウム、マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびベヘン酸グリセリル等のステアリン酸塩等の潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0145】

下部ＧＩ送達製剤の１つの非限定的な例は、下部ＧＩ送達用の錠剤を含む。錠剤の内部組成は、重量約０．０１％〜重量約１０．０％の好適な活性成分；重量約５０％〜重量約９８％の、高等植物から入手可能な親水コロイドガム；および重量約２％〜重量約５０％の結合剤等の薬学的に許容される賦形剤を含む。医薬組成物の所望の特徴を確立することを補助する他の任意の物質が存在してもよい。これらには、下部ＧＩにおける活性成分の吸収を強化し得る、分解に対して活性成分を保護し得る、溶解を防止し得る等の物質が含まれる。任意に、錠剤の内部組成の周囲は、好ましくは、腸溶ポリマー物質のものであるコーティングである。

【0146】

１つの実施形態において、製剤はデンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される賦形剤を含む。１つの実施形態において、製剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを賦形剤として含む。別の実施形態において、製剤はポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコールを賦形剤として含む。

【0147】

製剤は、（１）上部ＧＩにおける、高等植物から入手可能な親水コロイドの保護特徴、および（２）下部ＧＩにおける、親水コロイドの崩壊性特徴を活用するように設計される。このため、錠剤の内部組成は、次のいくつかの設計：（ａ）高い割合の親水コロイドと、概してより少ない量の他の賦形剤との組み合わせの全体にわたって均一に分散される、治療有効量の活性成分のマトリックスであり得る、（ｂ）活性成分を含まず、高い割合の親水コロイドおよび概してより少ない量の他の賦形剤を有する物質の層で囲まれた、活性成分がその中に集中するコアを有し得る、（ｃ）錠剤のコアにより大きい量が存在し、コアを囲む多層により少ない量があり、外層には活性成分がほとんどないか、もしくは全くないといったように、活性成分の濃度勾配を有し得る、のうちの１つであり得る。錠剤の設計が、上記（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）のどれであっても、下部ＧＩへの領域性送達の特異性は、適切な腸溶コーティング物質で錠剤を腸溶性にコーティングすることによって強化される。

【0148】

好適な親水コロイドが当該技術分野でよく知られている。例えば、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ｓｅｒｉｅｓ，＃１４１，１９５９，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ ＩｎｄｅｘからのＳｍｉｔｈおよびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによる「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｌａｎｔ Ｇｕｍｓ ａｎｄ Ｍｕｃｉｌａｇｅｓ」を参照されたい。一般に、使用される親水コロイドの量は、組成物がほとんど崩壊することなく上部ＧＩ管を通過し、上部ＧＩ管で活性成分がかなりの量放出されることがないようにする、すなわち、遅延放出特性を提供するような量である。一般に、親水コロイドの量は、約５０％より多く、約９８％未満である。個々の変化性、患者が食事をしたか食事を抜いているか、およびその他の要因に依存して、錠剤は、胃および腸管の上部を約３〜６時間で通過する。この間、本発明の錠剤からはほとんど活性成分が放出されない（２０％未満、好ましくは１０％未満）。いったん錠剤が下部ＧＩに達すると、ガラクトマンナンガムの酵素分解によって活性成分の放出が誘発される。

【0149】

時限式放出システム
１つの実施形態において、遅延放出機構は、投与に続いてある特定の時点で活性剤、例えばビグアナイド化合物を放出する「時限式」または経時的放出（「ＴＲ」）システムである。時限式放出システムは、当該技術分野でよく知られており、好適な時限式放出システムには、任意の既知の賦形剤および／またはコーティングが含まれ得る。例えば、マトリックス、層、またはコーティングの賦形剤は、環境中への活性薬剤の拡散を遅くすることによって活性薬剤の放出を遅延することができる。好適な時限式放出賦形剤には、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウム）、ステアリン酸ナトリウム、ブラダーラック、ベントナイト、カルボマー、カラゲニン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、セルロース、結晶セルロース、セラトニア、ツノマタ属、ブドウ糖、ファーセレラン、ゼラチン、ガティガム、グアーガム、ガラクトマンナン、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、アラヤゴム、キサンタムガム（ｘａｎｔｈｕｍ ｇｕｍ）、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ａｔｏ）、グリセリルジステアレート（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ａｔｏ ５）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ２００−４５００）、ポリエチレンオキシド、アジピン酸、トラガントガム、エチルセルロース（例えば、エチルセルロース１００）、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース（例えば、ＫｌＯＯＬＶ、Ｋ４Ｍ、Ｋｌ５Ｍ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、酢酸セルロース（例えば、酢酸セルロースＣＡ−３９８−１０ ＮＦ）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酪酸セルロース、硝酸セルロース、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、ポリアンドライド（ｐｏｌｙａｎｄｒｉｄｅ）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリル酸塩）、ポリ（メトキシエトキシメタクリル酸塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、二酸化ケイ素、ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、ポリ酢酸ビニル、もしくはポリ酢酸フタル酸ビニルおよび混合物、コリドンＳＲ、アクリル誘導体（例えば、ポリアクリル酸塩、例えば、架橋ポリアクリル酸塩、メタクリル酸コポリマー）、Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）（ブドウ糖、マルトデキストリン、およびスクラロース）、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。時限式放出賦形剤は、活性薬剤とのマトリックスの状態、コーティングの一部としての、製剤の別の区画もしくは層の状態、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。様々な量の１つ以上の時限式放出賦形剤は、指定された放出時間を実現するために使用され得る。

【0150】

１つの非限定的な例には、ＴＩＭＥＲｘ（登録商標）系の製剤が挙げられる。この制御放出製剤システムは、変化する経時的放出（ＳｙｎｃｒｏＤｏｓｅ（商標））ならびに二相性放出（Ｇｅｍｉｎｅｘ（登録商標））を提供する。（例えば、Ｓｔａｎｉｆｏｒｔｈ＆Ｂａｉｃｈｗａｌ，ＴＩＭＥＲｘ（登録商標）：ｎｏｖｅｌ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ／ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．，２（３）：５８７−８９（２００５）を参照されたい）。本明細書に記載の本発明のためのものといった製剤を使用して、上部胃腸管、下部胃腸管、またはその両方を標的とし、加えてそれらの位置のいずれかにおける放出を時間的に制御する組成物が作製され得る。

【0151】

いくつかの実施形態において、時限式放出システムは、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約１００分、約１１０分、約１２０分、約１３０分、約１４０分、約１５０分、約１６０分、約１７０分、約１８０分、約１９０分、約２００分、約２１０分、約２２０分、約２３０分、約２４０分、約２５０分、約２６０分、約２７０分、約２８０分、約２９０分、約３００分、約３１０分、約３２０分、約３３０分、約３４０分、約３５０分、約３６０分、約３７０分、約３８０分、約３９０分、約４００、約４００、約４１０、または約４２０分の開始時に、化合物を放出するように製剤化される。複数の放出を伴う実施形態において、時限式放出システムは、１つを超える時点で放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、時限式放出システムは、投与後、約１０分、約３０分、約１２０分、約１８０分、および約２４０分の開始時に放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、時限式放出システムは、患者への投与後、約５〜約４５分、約１０５〜約１３５分、約１６５〜約１９５分、約２２５〜約２５５分、またはそれらの時間の組み合わせの開始時に放出するように製剤化される。

【0152】

放出調節製剤
追加の実施形態において、ビグアナイド化合物送達を対象とする方法および組成物は、まとめて「放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」製剤として知られる、制御、持続、または長時間放出製剤をさらに用いてもよい。組成物は、放出調節システムによって、または当業者に既知の送達デバイスによって投与され得る。例には、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、および同第５，７３３，５６６号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出特性を提供するように、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧性システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して、１つ以上の活性成分の放出調節を提供するために使用され得る。本明細書に記載のものを含む当業者に既知の好適な放出調節製剤は、本発明の活性成分との使用ために容易に選択され得る。本発明は、このため、放出調節にさらに適合された錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレット等であるが、これらに限定されない経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。

【0153】

いくつかの実施形態において、放出調節システムは、放出の開始に続いて、約３０分間、約４０分間、約５０分間、約６０分間、約７０分間、約８０分間、約９０分間、約１００分間、約１１０分間、約１２０分間、約１３０分間、約１４０分間、約１５０分間、約１６０分間、約１７０分間、約１８０分間、約１９０分間、約２００分間、約２１０分間、約２２０分間、約２３０分間、約２４０分間、約２５０分間、約２６０分間、約２７０分間、約２８０分間、約２９０分間、約３００分間、約３１０分間、約３２０分間、約３３０分間、約３４０分間、約３５０分間、約３６０分間、約３７０分間、約３８０分間、約３９０分間、約４００、約４００、約４１０、または約４２０分間の持続時間で化合物を放出するように製剤化される。複数の放出を伴う実施形態において、放出調節システムは、異なる時点での複数の持続時間で放出するように製剤化される。

【0154】

１つの非限定的な例において、キトサンおよびキトサンとカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）との混合物は、Ｉｎｏｕｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １：２９７−３０５，１９８７に記載されるように、活性成分の持続放出のためのビヒクルとして使用されてきた。これらの化合物と本発明の薬剤の組み合わせとの混合物は、２００ｋｇ／ｃｍ２未満に圧縮された場合、患者への投与時にそこから活性薬剤が緩徐に放出される錠剤を形成する。放出特性は、キトサン、ＣＭＣ−Ｎａ、および活性薬剤（複数可）の割合を変えることによって変更され得る。錠剤はまた、ラクトース、ＣａＨＰＯ４二水和物、スクロース、結晶セルロース、またはクロスカルメロースナトリウムを含む、他の添加剤を含有し得る。

【0155】

別の非限定的な例では、Ｂａｉｃｈｗａｌは、米国特許第６，２４５，３５６号において、非晶質形態の治療的活性薬物の凝集粒子、ゲル化剤、イオン化ゲル強度増強剤、および不活性希釈剤を含む持続放出の、経口、固形剤形を説明する。ゲル化剤は、キサンタンガムと、ガムが環境流体に曝露されるとき、キサンタンガムと架橋結合することができるローカストビーンガムとの混合物であってもよい。好ましくは、イオン化ゲル増強剤は、キサンタンガムとローカストビーンガムとの間の架橋結合の強度を強化するように作用し、それにより製剤の薬物成分の放出を延長する。キサンタンガムおよびローカストビーンガムに加えて、同じく使用され得る容認されるゲル化剤は、当該技術分野でよく知られたゲル化剤を含む。例には、アルギン酸塩、カラゲニン、ペクチン、グアーガム、修飾デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ならびに例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース等の他のセルロース物質もしくはポリマー等の天然または修飾天然ガム、ならびに前述のものの混合物が挙げられる。

【0156】

本発明の組み合わせに有用な別の非限定的な製剤では、ＢａｉｃｈｗａｌおよびＳｔａｎｉｆｏｒｔｈは、米国特許第５，１３５，７５７号において、ヘテロ多糖類（例えば、キサンタンガムまたはその誘導体等）および水溶液の存在下でヘテロ多糖類（例えば、ガラクトマンナン、および最も好ましくは、ローカストビーンガム等）と架橋結合することができる多糖類物質を含む約２０〜約７０重量パーセント以上の親水性物質、ならびに約３０〜約８０重量パーセントの不活性薬学的注入剤（例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、またはそれらの混合物等）を含む、薬学的賦形剤として使用するための自由流動徐放出造粒を説明する。この賦形剤を三環系化合物／コルチコステロイドの組み合わせ、または本発明の組み合わせ剤と混合した後、混合物は、錠剤等の固形剤形に直接圧縮される。このように形成された錠剤は、摂取され胃液に曝露される際、薬物を徐々に放出する。薬物に対する様々な量の賦形剤によって、徐放出特性が達成され得る。

【0157】

徐放出製剤はまた、容易に水に溶けないが、水によって攻撃され、徐々に取り除かれるか、またはそこを水が徐々に浸透することができるコーティングも含んでもよい。このため、例えば、本発明の組み合わせは、結合剤の溶液で噴霧コーティングされてもよい。Ｋｉｔａｍｏｒｉらの米国特許第４，０３６，９４８号によって説明されるような持続的に流動化する状態下で、水溶性結合剤の例には、アルファ化デンプン（例えば、アルファ化コーンスターチ、アルファ化ジャガイモデンプン）、アルファ化修飾デンプン、水溶性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、アラビアゴムおよびゼラチン、セルロース誘導体等（例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース）の有機溶媒可溶性結合剤が挙げられる。

【0158】

別の非限定的な例では、Ｖｉｌｌａらは、米国特許第６，７７３，７２０号において、活性成分が封入（ｉｎｇｌｏｂａｔｅｄ）される内側の親油性マトリックスと、親油性マトリックスが分散される外側の親水性マトリックスとを含有する放出調節システムを説明する。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物等の活性成分が、低融点の親油性賦形剤または賦形剤の混合物中に、賦形剤自体を軟化および／または融解するように加熱しながらまず封入され、それにより、単純な分散により活性成分が組み込まれる。室温に冷ました後、不活性マトリックスが形成され、これは活性成分粒子を含有するマトリックス顆粒を得るようにサイズが減少され得る。不活性マトリックス顆粒は、続いて、１つ以上の親水性の水膨張性賦形剤とともに混合される。この点において、組成物が生体液に接触すると高粘度の膨張層が形成され、それは溶媒分子と連係して、新しい構造の内部の液体自体の浸透に対する障壁として作用する。その障壁は、不活性マトリックス内に封入された活性成分の溶解によって引き起こされる無制限の「バースト効果」を相殺し、それは、次は、親水性マトリックス内部で生じる。このタイプの１つの市販のシステムは、Ｃｏｓｍｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（イタリア）からの商品名、ＭＭＸ（登録商標）技術である。親油性／親水性マトリックスは、ｐＨ特異的な送達のために、さらに腸溶性にコーティングされてもよい。

【0159】

腸管上部送達、腸管下部送達、または両方用の製剤は、当該技術分野で既知である。活性成分の腸の種々の領域に対する標的指向化は、Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ｂｏｙｌａｎ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，１９９９のｐｐ．２８７−３０８に記載される。部位特異的な送達および／または特異的な経時的送達（すなわち、遅延、制御、長時間、または持続放出）のための胃腸送達用の任意の好適な製剤は、本発明とともに使用されてもよく、本明細書に企図される。

【0160】

本明細書に記載の送達システムのいずれかは、複数の放出および／または特定の放出特性を実現するために、他のものと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、胃腸の位置で複数の放出を達成する製剤に存在する。ある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、約１０分、約３０分、約１２０分、約１８０分、約２４０分、またはそれらの組み合わせの開始時に放出する、多重放出製剤内に存在する。ある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、約５〜約４５分、約１０５〜約１３５分間、約１６５〜約１９５分間、約２２５〜約２５５分間、またはそれらの組み合わせの開始時に放出する、多重放出製剤内に存在する。

【0161】

ある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、十二指腸、空腸、回腸、腸管の下部、またはそれらの組み合わせで放出する、多重放出製剤内に存在する。さらに他の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．５、約ｐＨ７．０、またはそれらの組み合わせの開始時に放出する、多重放出製剤内に存在する。さらに他の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０、約ｐＨ７．０〜約ｐＨ８．０の範囲、またはそれらの組み合わせで放出する、多重放出製剤内に存在する。

【0162】

経口剤形
主題の組成物および方法における使用に適した経口剤形には、錠剤、硬カプセル、ゼラチンで作られた押込嵌めカプセル、ならびにゼラチンおよび例えばグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた軟密封カプセル、ならびにトローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、シロップ、またはエリキシル剤が挙げられる。好適な経口剤形は、医薬組成物の製造者にとって当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬剤的に洗練され味の良い調製を提供するために、非限定的な例として、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存料剤から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。

【0163】

錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸等の顆粒化および崩壊薬剤、結合薬剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、またはアカシア、ならびに潤滑薬剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、任意に１つ以上の補助的成分を伴って、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮された錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、または潤滑界面活性もしくは分散剤と混合される粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械において、湿った粉末化された化合物と不活性液体希釈剤の混合物を成形することによって作られ得る。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより、本明細書により完全に記載されるように全身性生物学的利用能を最小化するために、既知の技術によってコーティングされる。

【0164】

経口使用の製剤はまた、その中で活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される硬性ゼラチンカプセルとして、あるいは、その中で活性成分が、ポリエチレングリコール等の水溶性担体、または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟性ゼラチンカプセルとして、提示されてもよい。代替的に、押込嵌めカプセルは、ラクトース等の注入剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および任意に、安定剤との混合物内に、活性成分を含んでもよい。軟性カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中で溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアが、好適なコーティングを用いて提供される。この目的のため、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃縮された糖溶液が使用されてもよい。色素または顔料は、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。

【0165】

上で特に言及された成分に加えて、本明細書に記載の化合物および組成物は、当の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野において慣習的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解されたい。

【0166】

種々の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、液体形態である。液体形態には、非限定的な例として、原液、溶液、懸濁液、分散、コロイド、泡剤等が挙げられる。ある特定の実例では、液体形態は、（例えば、ミルク、ヨーグルト、シェイク、またはジュース由来の）栄養成分または基剤もまた含有する。いくつかの態様において、化合物は、液体形態中で微粒子化されるか、またはナノ粒子として存在する。ある特定の実例では、化合物は、味物質性質をマスクするためにコーティングされ得る。他の実例では、化合物は、遠位小腸および結腸への送達を調節するようにコーティングされる。

【0167】

水溶液または懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、およびアカシアガムであり、分散もしくは湿潤剤は、自然発生のホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等の、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであり得る。水溶液または懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロース、サッカリン、もしくはアスパルテーム等の１つ以上の甘味剤を含有する。ある特定の実例では、香味剤は、化合物である。

【0168】

油性懸濁液は、活性成分（複数可）を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油中に、または流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は、糊剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。上述のもの等の甘味剤および香味剤は、味の良い経口調製を提供するために添加され得る。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソール（ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌ）またはαトコフェロール等の抗酸化体の添加によって保存され得る。

【0169】

水の添加による水溶液または懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存剤との混合物の状態の活性成分を提供する。好適な分散もしくは湿潤剤、および懸濁剤は、既に上で言及されたものによって例証される。さらなる賦形剤、例えば、甘味、香味、および着色剤もまた存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化体の添加によって保存され得る。

【0170】

組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、自然発生のホスファチド、例えば、大豆レシチンならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであり得る。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および抗酸化剤を含有し得る。

【0171】

シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味および着色剤、ならびに抗酸化剤を含有し得る。

【0172】

組成物はまた、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する坐薬もしくは保持浣腸等の直腸内組成物において製剤化され得る。これらの組成物は、阻害剤と、通常の温度では固体だが、直腸内温度では液体であり、それによって直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製され得る。そのような物質には、ココア脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。

【0173】

したがって、錠剤、カプセル、カシェ剤、丸剤、ロゼンジ、粉末もしくは顆粒、溶液、液体、または懸濁液等の経口投与に適した遅延放出製剤にビグアナイド化合物を含む、医薬組成物も提供される。医薬組成物は、好ましくは、正確な投薬量の単体投与に適した単位剤形の状態であり、例えば１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの所望のビグアナイド化合物、特に、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、もしくはイメグリミン、またはそれらの塩である。医薬組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤、および活性成分として本発明に従うビグアナイド化合物を含有し得る。それらは、他の薬用または薬学的剤、担体、アジュバント等をさらに含み得る。

【0174】

好適な担体には、不活性希釈剤もしくは注入剤、水、および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物は、所望に応じて、香味剤等の追加成分、結合剤、賦形剤等を含み得る。このため、経口投与では、クエン酸等の種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプンもしくは他のセルロース系物質、アルギン酸、およびある特定の複雑ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチン、およびアカシア等の結合薬剤とともに用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の潤滑剤はしばしば、打錠目的において有用である。阻害剤、界面活性剤もしくは可溶化剤、可塑剤、安定剤、増粘剤、または被膜剤等の他の試薬もまた、添加され得る。同様のタイプの固形組成物はまた、軟性および硬性充填ゼラチンカプセルにおいて用いられてもよい。材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が、経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせ等の希釈剤とともに、種々の甘味もしくは香味剤、着色料もしくは色素、および所望に応じて、乳化剤もしくは懸濁剤と組み合わされ得る。

【0175】

賦形剤
本明細書に記載の組成物または製剤のいずれかは、薬剤学において任意に一般的に使用される賦形剤を含み、所望の剤形の活性薬剤（複数可）および放出特性性質との適合性に基づいて選択される。賦形剤には、結合剤、注入剤、流動補助剤（ｆｌｏｗ ａｉｄ）／滑剤、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、界面活性剤等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の賦形剤の要旨は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５）、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）で見ることができ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0176】

結合剤は、接着性質を与え、例えば、アルギン酸およびそれらの塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））等のセルロース誘導体；微結晶性ブドウ糖；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；酸性多糖類；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース等の糖；アカシア、トラガント、ガティガム等の天然または合成ガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）外皮の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツのアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、蝋、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0177】

崩壊剤は、投与後の経口固形剤形の分散または崩壊を促進する。崩壊剤の例には、デンプン、例えば、コーンスターチもしくはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデンプングリコール酸ナトリウム；木製品等のセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅ１０、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌｔ）、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース等の架橋セルロース；デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン；クロスポビドン等の架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩等のアルギン酸塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）等の粘土；寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガント等のガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；カチオン交換樹脂等の樹脂；柑橘パルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；組み合わせデンプン中のラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。

【0178】

潤滑剤は、物質の接着または摩擦を防ぐ、減少させる、または阻害する化合物である。例となる潤滑剤には、例えば、ステアリン酸；水酸化カルシウム；タルク；ステアリン酸フマル酸ナトリウム；鉱物油、水素化ヒマシ油、もしくは水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））等の水素化植物油等の炭化水素；高脂肪酸ならびにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等のそのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩；ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセロール、タルク、蝋、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）等のメトキシポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ Ａｔｏ）、グリセリンジステラート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｄｉｓｔｅｒａｔｅ）（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ Ａｔｏ ５）、ポリエチレングリコール、マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｒｂ−Ｏ−Ｓｉ１０、ＤＬ−ロイシン等のコロイドシリカ、コーンスターチ等のデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が挙げられる。

【0179】

流動補助剤または滑剤は、粉末混合物の流動特徴を改善する。そのような化合物には、例えば、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）等のコロイド状二酸化ケイ素；三塩基性リン酸カルシウム、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、カオリン、および微粒子化アモルファス二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））等が挙げられる。

【0180】

可塑剤は、経口固形剤形のコーティングを補助する。例となる可塑剤には、クエン酸トリエチル、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、オレイン酸、グリセルモノステアリン酸、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0181】

上述の賦形剤は、例としてのみ与えられ、すべての可能な選択を含むことを意味しない。他の好適な賦形剤クラスは、着色剤、造粒剤、保存剤、消泡剤、可溶化剤等を含む。加えて、多くの賦形剤は、１つを超える役割または機能を有し得るか、または１つを超える群に分類され得、その分類は記述的なもののみであり、特定の賦形剤の任意の使用を制限するとは意図されない。

【0182】

併用療法
本明細書に記載の実施形態の組成物は、本明細書に記載の状態のいずれかの治療のための既知の療法を用いて同時投与され得る。同時投与はまた、既知の療法のより低い投薬量、本明細書に記載の組成物、または両方の必要性をもたらす、付加的または相乗的効果を提供する。同時投与のさらなる利点には、既知の療法のいずれかに関連付けられる毒性の低下が挙げられる。

【0183】

同時投与は、別々の組成物における同時投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、別々の組成物における異なる時点での投与、またはその中に両方の薬剤が存在する一組成物の投与を含む。このため、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および既知の療法は、単一の治療において投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および既知の療法は、結果として生じる組成物において混合される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および既知の療法は、別々の組成物または投与で投与される。

【0184】

本明細書に記載の組成物および本明細書に記載の既知の療法の投与は、任意に好適な手法によるものであってよい。本明細書に記載の組成物および第２の化合物（例えば、糖尿病用薬物または肥満症用薬物）の投与は、任意に好適な手法によるものであってよい。本明細書に記載の組成物および第２の化合物が別々の組成物として投与される場合、それらは、同じ経路で、または異なる経路で投与されてもよい。本明細書に記載の組成物および第２の化合物が、単一の組成物において投与される場合、それらは、例えば、経口投与等の任意に好適な経路で投与されてもよい。ある特定の実施形態において、メトホルミンまたはその類似体（その塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、またはプロドラッグを含む）の組成物および第２の化合物は、胃腸管の同じ領域または異なる領域に投与され得る。例えば、メトホルミンまたはその類似体（その塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、またはプロドラッグを含む）は、十二指腸、空腸、回腸、または結腸に送達される抗糖尿病薬物と組み合わせて投与され得る。

【0185】

高血糖症および／またはそれらに関連する疾患もしくは状態、例えば、糖尿病の治療に有用な療法、薬物、および化合物は、本明細書で開示される組成物とともに投与されてもよい。糖尿病の薬物および化合物には、トリグリセリド濃度を減少させる、グルコース濃度を減少させる、および／またはインスリンを調節する（例えば、インスリン産生を刺激する、インスリンを模倣する、グルコース依存性インスリン分泌を強化する、グルカゴン分泌もしくは作用を抑制する、インスリン作用もしくはインスリン感作物質を改善する、またはインスリンの外来性形態である）ものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0186】

トリグリセリドレベルを減少させる薬物には、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、クロフィブラート、コレスチポール、フェノフィブラートメバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、またはω３脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＤＬコレステロールレベルを減少させる薬物には、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチリン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒｉｎｅ）、コレスチポール、またはプロブコールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0187】

別の態様では、本明細書に記載の実施形態の組成物は、グルコース低下化合物と組み合わせて投与されてもよい。

【0188】

薬物クラスのチアゾリジンジオン（グリタゾンとも呼ばれる）、スルホニルウレア、メグリチニド、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、およびインクレチンミメティックは、高血糖症および糖尿病（２型）ならびに関連疾患のための補助治療として使用されてきた。

【0189】

グルコースレベルを減少させる薬物には、グリピジド、グリブリド、エキセナチド（バイエッタ（登録商標））、インクレチン、シタグリプチン（ジャヌビア（登録商標））、ピオグリチゾン（ｐｉｏｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）、グリメピリド、ロシグリタゾン、メトホルミン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン（オングリザ（商標））、スルホニルウレア、メグリチニド（例えば、プランジン（Ｐｒａｎｄｉｎ）（登録商標））グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド（例えば、グルコファージ（登録商標））、レパグリニド、アカルボース、トログリタゾン、ナテグリニド、天然、合成、もしくは組換えインスリン、およびそれらの誘導体、ならびにアミリンおよびアミリン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0190】

経時的に投与される場合、組み合わせは、２つ以上の投与において投与される。代替の実施形態において、１つ以上のビグアナイド化合物および１つ以上の追加の活性成分を異なる経路で投与することが可能である。当業者はまた、種々の活性成分が、肥満症または摂食障害もしくは状態の制御防止、寛解、減弱、または治療を増大させるかまたは相乗的に強化するように作用し得る１つ以上のビグアナイド化合物と組み合わせて投与されてもよいことを理解するであろう。

【0191】

本明細書に提供される方法に従って、少なくとも１つの他の肥満減少薬物（もしくは抗肥満薬物）または減量薬物と同時投与される場合、本開示の化合物は、（１）同時に製剤化され、投与される、または複合製剤において同時に送達される、（２）別々の製剤として、交互または並行して送達される、あるいは（３）当該技術分野で既知の任意の他の併用療法レジメンによるものであり得る。交互療法において送達される場合、提供される方法は、例えば、別々の溶液、乳剤、懸濁液、錠剤、丸剤、もしくはカプセルで、または別々のシリンジでの異なる注射によって、経時的に活性成分を投与すること、または送達することを含み得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、経時的に、すなわち、連続的に投与され、一方、同時療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。様々な順序の断続的併用療法もまた、使用されてもよい。

【0192】

ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、例として、ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニスト、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＣＣＫおよびＣＣＫアゴニスト、エキセンディンおよびエキセンディンアゴニスト、ＧＩＰおよびＧＩＰアゴニスト、アミリンおよびアミリンアゴニスト、グレリン修飾物質（例えば、阻害剤）、ならびにレプチンおよびレプチンアゴニスト等の他の市販の減食剤または他の減量（ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ）および／もしくは抗肥満薬と使用され得る。ある特定の実例では、本明細書に提供されるビグアナイド化合物を含む組成物は、アミリン、アミリンアゴニスト、またはミメティックと組み合わせて使用される。例となるアミリンアゴニストまたはミメティックは、プラムリンチドおよび関連化合物を含む。ある特定の実例では、本明細書に提供される化合物および組成物は、レプチン、レプチンアゴニスト、またはミメティックと組み合わせて使用される。さらなるレプチンアゴニストまたはミメティックは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２４７，４２７号に記載される方法を使用して同定されることができる。さらなる実例では、本明細書に提供される化合物および組成物は、レプチン感受性を増加し、レプチン、レプチンアゴニスト、またはミメティックの有効性を増加する。

【0193】

主題の方法における使用に適したさらなる抗肥満薬は、現在開発中のものを含む。他の抗肥満薬は、単独もしくは組み合わせて、フェンテルミン、フェンフルラミン、シブトラミン、リモナバント、トピラマート、ゾニサミド、ブプロピオン、ナルトレキソン、ロルカセリン、または関連する交感神経作動薬およびオルリスタット、または他の腸リパーゼ阻害剤を含む。減量、過食、食物依存、および欲求の治療に有用な療法、薬物、および化合物は、本明細書に記載の組成物と共に投与され得る。例えば、患者は、空腹感を抑制するか、または食欲を制御するとして知られている少なくとも１つの他の薬物をさらに投与され得る。そのような療法、薬物、および化合物には、メリディア（登録商標）およびゼニカル（登録商標）等のフェンテラミン（ｐｈｅｎｔｅｒａｍｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる療法、薬物、および化合物が、当該技術分野で既知であり、本明細書で企図される。

【0194】

したがって、１つの態様において、化合物は、肥満症または摂食障害もしくは状態の制御、防止、または治療のための併用療法の一部として使用され得る。肥満症を治療する、または体重を減少させるための併用療法の一部として使用される化合物には、抗鬱薬（ブプロピオン）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＧＷ３２０６５９）、選択的５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、抗痙攣薬（トピラマート、ゾニサミド）、いくつかのドーパミンアンタゴニスト、およびカンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（ＣＢ−１受容体アンタゴニスト）（リモナバント）を含む、神経伝達物質または神経イオンチャネルに影響する中枢神経系薬；レプチン類似体、レプチン輸送および／またはレプチン受容体のプロモーター、繊毛様神経栄養因子（アキソカイン）、神経ペプチドＹおよびアグーチ関連ペプチドアンタゴニスト、プロオピオメラノコルチンおよびコカインおよびアンフェタミン調節転写プロモーター、α−メラノサイト刺激的ホルモン類似体、メラノコルチンメラノコルチン−４受容体アゴニスト、ならびにタンパク質−チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ受容体アンタゴニスト、短時間作用型ブロモクリプチン（エルゴセット）、ソマトスタチンアゴニスト（オクトレオチド）、およびアジポネクチン／Ａｃｒｐ３０（ファモキシンまたは脂肪酸代謝の酸化誘発剤）を含む、インスリン代謝／活性に影響する薬剤を含む、レプチン／インスリン／中枢神経系経路剤；コレシストキニン活性（ＣＣＫ）、ＰＹＹ活性、ＮＰＹ活性、およびＰＰ活性を増加する、グルカゴン様ペプチド−１活性（エキセンディン４、リラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）を増加するもの、およびグレリン活性を減少するもの、ならびにアミリン類似体（プラムリンチド）を含む、胃腸−神経経路剤；休止代謝率（選択的（３−３刺激剤／アゴニスト、非カップリングタンパク質ホモログ、および甲状腺受容体アゴニスト）を上昇し得る薬剤；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、フィトスタノール類似体、機能オイル、Ｐ５７、アミラーゼ阻害剤、成長ホルモンフラグメント、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の合成類似体、脂肪細胞１１Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性のアンタゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、脂肪酸合成の阻害剤（セルセニンおよびＣ７５）、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、インダノン／インダノール、アミノステロール（トロダスクエミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）／トロダルアミン（ｔｒｏｄｕｌａｍｉｎｅ））、ならびに他の胃腸リパーゼ阻害剤（ＡＴＬ９６２）を含む、他の多くの多様な薬剤；デクストロアンフェタミンのようなアンフェタミン；フェンテルミン、ベンズフェンタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、およびジエチルプロピオンを含む、他の交感神経刺激アドレナリン作用薬が挙げられるが、これらに限定されない。

【0195】

他の化合物は、エコピパム；オキシントモジュリン（ＯＭ）；グルコース依存性インスリン親和性ポリペプチド（ＧＩＰ）；ガストリン放出ペプチド；ニューロメジンＢ；エンテロスタチン；アンフェブタモン、ＳＲ−５８６１１；ＣＰ−０４５５９８；ＡＯＤ−０６０４；ＱＣ−ＢＴ１６；ｒＧＬＰ−１；１４２６（ＨＭＲ−１４２６）；Ｎ¬５９８４；ＩＳＩＳ−１１３７１５；ソラベグロン；ＳＲ−１４７７７８；Ｏｒｇ−３４５１７；メラノタン−ＩＩ；セチリスタット；ｃ−２７３５；ｃ−５０９３；ｃ¬２６２４；ＡＰＤ−３５６；ラダファキシン；フルアステロン；ＧＰ−３８９２５５；８５６４６４；Ｓ−２３６７；ＡＶＥ−１６２５；Ｔ−７１；オレイル−エストロン；ペプチドＹＹ［３−３６］鼻腔内；アンドロゲン受容体アゴニスト；ＰＹＹ３−３６；ＤＯＶ−１０２６７７；タガトース；ＳＬＶ−３１９；１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）；オキシントモジュリン、Ｔｈｉａｋｉｓ；ブロモクリプチン、ＰＬＩＶＡ；糖尿病／高脂血症療法、Ｙｉｓｓｕｍ；ＣＫＤ−５０２；甲状腺受容体βアゴニスト；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＤＫ−Ａアゴニスト；ガラニンアンタゴニスト；ドーパミンＤｌ／Ｄ２アゴニスト；メラノコルチン修飾物質；ベロンガミン；神経ペプチドＹアンタゴニスト；メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト；二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト；ＣＧＥＮ−Ｐ−４；キナーゼ阻害剤；ヒトＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト；グレリン受容体アゴニスト；ＤＧ７０阻害剤；コチニン；ＣＲＦ−ＢＰ阻害剤；ウロコルチンアゴニスト；ＵＣＬ−２０００；インペンタミン；β３アドレナリン作動性受容体；ペンタペプチドＭＣ４アゴニスト；トロデュスクエミン；ＧＴ−２０１６；Ｃ−７５；ＣＰＯＰ；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＲＥＤ−１０３００４；アミノステロール；オレキシン−１アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニスト；ＤＲＦ−４１５８；ＰＴ−１５；チロシンホスファターゼ阻害剤；Ａ３７２１５；ＳＡ−０２０４；糖脂質代謝物；ＭＣ−４アゴニスト；プロデュレスタン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＧＴ−２３９４；神経ペプチドＹ５アンタゴニスト；メラノコルチン受容体修飾物質；ＭＬＮ−４７６０；ＰＰＡＲγ／δ二重アゴニスト；ＮＰＹ５ＲＡ−９７２；５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト；神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニスト（フェニル尿素類似体）；ＡＧＲＰ／ＭＣ４アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５アンタゴニスト（ベンズイミダゾール）；グルココルチコイドアンタゴニスト；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；Ｒ−１４９６；ＨＯＢ１修飾物質；ＮＯＸ−Ｂ１１；ペプチドＹＹ ３−３６（エリゲン）；５−ＨＴ １修飾物質；膵臓リパーゼ阻害剤；ＧＲＣ−１０８７；ＣＢ−１アンタゴニスト；ＭＣＨ−１アンタゴニスト；ＬＹ−４４８１００；ボムベシンＢＲＳ３アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＭＣ４アンタゴニスト；ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ修飾物質；Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト；ＰＰＡＲｐａｎアゴニスト；ＥＰ−０１４９２；ホルモン感受性リパーゼ阻害剤；脂肪酸結合タンパク質４阻害剤；チオラクトン誘導体；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤；ＭＣＨ−１アンタゴニスト；Ｐ−６４；ＰＰＡＲγリガンド；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト；チアゾール・ガストロキネティクス（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）；ＰＡ−４５２；Ｔ−２２６２９６；Ａ−３３１４４０；イムノ薬物ワクチン；糖尿病／肥満治療（Ｂｉｏａｇｅｎｃｙ，Ｂｉｏｆｒｏｎｔｅｒａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧｍｂＨ）；Ｐ−７（ゲンフィット）；ＤＴ−０１１Ｍ；ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；抗−糖尿病ペプチド抱合体；ＫＡＴＰアゴニスト；肥満療法（Ｌｅｘｉｃｏｎ）；５−ＨＴ２アゴニスト；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＧＭＡＤ−１／ＧＭＡＤ−２；ＳＴＧ−ａ−ＭＤ；神経ペプチドＹアンタゴニスト；血管新生阻害剤；Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト；ニコチン治療剤（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）；抗肥満薬（Ａｂｂｏｔｔ）；神経ペプチドＹ修飾物質；メラニン濃縮ホルモン；ＧＷ−５９４８８４Ａ；ＭＣ−４Ｒアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；オーファンＧＰＣＲ修飾物質；ＭＩＴＯ−３１０８；ＮＬＣ−００２；ＨＥ−２３００；ＩＧＦ／ＩＢＰ−２−１３；５−ＨＴ２Ｃ アゴニスト；ＭＬ−２２９５２；神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト；ＡＺ−４０１４０；抗肥満療法（日清製粉）；ＧＮＴＩ；メラノコルチン受容体修飾物質；αアミラーゼ阻害剤；神経ペプチドＹ１アンタゴニスト；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ｏｂ遺伝子産物（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．）；ＳＷＲ−０３４２−ＳＡ；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＳＷＲ−０３３５；ＳＰ−１８９０４；経口インスリンミメティック；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＮＰＹ−１アンタゴニスト；β３アゴニスト；肥満療法（７ＴＭ Ｐｈａｒｍａ）；ｌｌβヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤；ＱＲＸ−４３１；Ｅ−６７７６；ＲＩ−４５０；メラノコルチン−４アンタゴニスト；メラノコルチン４受容体アゴニスト；肥満療法（ＣｕｒａＧｅｎ）；レプチンミメティック；Ａ−７４４９８；第二世代レプチン；ＮＢＩ−１０３；ＣＬ−３１４６９８；ＣＰ−１１４２７１；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＮＭＩ−８７３９；ＵＣＬ−１２８３；ＢＭＳ−１９２５４８；ＣＰ−９４２５３；ＰＤ−１６０１７０；ニコチンのアゴニスト；ＬＧ−１００７５４；ＳＢ−２２６５５２；ＬＹ−３５５１２４；ＣＫＤ−７１１；Ｌ−７５１２５０；ＰＰＡＲ阻害剤；Ｇタンパク質療法；肥満療法（Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；ＢＷ−１２２９；モノクローナル抗体（ＯｂｅＳｙｓ／ＣＡＴ）；Ｌ−７４２７９１；（Ｓ）−シブトラミン；ＭＢＵ−２３；ＹＭ−２６８；ＢＴＳ−７８０５０；ｔｕｂｂｙ様タンパク質遺伝子；ゲノミクス（摂食障害；Ａｌｌｅｌｉｘ／Ｌｉｌｌｙ）；ＭＳ−７０６；ＧＩ−２６４８７９Ａ；ＧＷ−４０９８９０；ＦＲ−７９６２０類似体；肥満療法（Ｈｙｂｒｉｇｅｎｉｃｓ ＳＡ）；ＩＣＩ−１９８１５７；ＥＳＰ−Ａ；５−ＨＴ２Ｃアゴニスト；ＰＤ−１７０２９２；ＡＩＴ−２０２；ＬＧ−１００６４１；ＧＩ−１８１７７１；抗肥満療法（Ｇｅｎｚｙｍｅ）；レプチン修飾物質；ＧＨＲＨミメティック；肥満療法（山之内製薬株式会社）；ＳＢ−２５１０２３；ＣＰ−３３１６８４；ＢＩＢＯ−３３０４；コレステン−３−オン；ＬＹ−３６２８８４；ＢＲＬ−４８９６２；ＮＰＹ−１アンタゴニスト；Ａ−７１３７８；ＲＴＭ．ジデスメチルシブトラミン；アミド誘導体；肥満療法（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）；肥満療法（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；ＬＹ−２２６９３６；ＮＰＹアンタゴニスト；ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＦＰＬ−１４２９４；ＰＤ−１４５９４２；ＺＡ−７１１４；ＣＬ−３１６２４３；ＳＲ−５８８７８；Ｒ−１０６５；ＢＩＢＰ−３２２６；ＨＰ−２２８；タリベグロン；ＦＲ−１６５９１４；ＡＺＭ−００８；ＡＺＭ−０１６；ＡＺＭ−１２０；ＡＺＭ−０９０；ベメロフェリン；ＢＭＳ−１８７２５７；Ｄ−３８００；ＡＺＭ−１３１；遺伝子の発見（Ａｘｙｓ／Ｇｌａｘｏ）；ＢＲＬ¬２６８３０Ａ；ＳＸ−０１３；ＥＲＲ修飾物質；アジプシン；ＡＣ−２５３；Ａ−７１６２３；Ａ−６８５５２；ＢＭＳ−２１０２８５；ＴＡＫ−６７７；ＭＰＶ−１７４３；肥満療法（Ｍｏｄｅｘ）；ＧＩ−２４８５７３；ＡＺＭ−１３４；ＡＺＭ−１２７；ＡＺＭ−０８３；ＡＺＭ−１３２；ＡＺＭ−１１５；エキソピパム（ｅｘｏｐｉｐａｍ）；ＳＳＲ−１２５１８０；肥満療法（Ｍｅｌａｃｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡＢ）；ＢＲＬ−３５１３５；ＳＲ−１４６１３１；Ｐ−５７；ＡＺＭ−１４０；ＣＧＰ−７１５８３Ａ；ＲＦ−１０５１；ＢＭＳ−１９６０８５；マニファキシン；β３アゴニスト；ＤＭＮＪ（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ＢＶＴ−５１８２；ＬＹ−２５５５８２；ＳＮＸ¬０２４；ガラニンアンタゴニスト；ニューロキニン３アンタゴニスト；デクスフェンフルラミン；マジンドール；ジエチルプロピオン；フェンジメトラジン；ベンゾフェンタミン；アムフェブトモン；セルトラリン；メトホルミン；ＡＯＤ−９６０４；ＡＴＬ−０６２；ＢＶＴ¬９３３；ＧＴ３８９−２５５；ＳＬＶ３１９；ＨＥ−２５００；ＰＥＧ−ａｘｏｋｉｎｅ；Ｌ−７９６５６８；およびＡＢＴ−２３９を含む。

【0196】

いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるビグアナイド化合物を含む組成物と組み合わせて使用するための化合物には、リモナバント、シブトラミン、オルリスタット、ＰＹＹ、またはそれらの類似体、ＣＢ−１アンタゴニスト、レプチン、フェンテルミン、およびエキセンディン類似体が挙げられる。例となる投薬の範囲は、フェンテルミン樹脂（午前中に３０ｍｇ）、塩酸フェンフルラミン（１日に３回２０ｍｇ）、ならびにフェンテルミン樹脂（午前中に１５ｍｇ）およびロルカセリン（夕食前に３０ｍｇ）の組合せ、およびシブトラミン（１０〜２０ｍｇ）を含む。Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４４：１１４３−１１４８。

【0197】

さらなる実施形態において、本明細書に提供される組成物と組み合わせて使用するための化合物には、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、アナンダミド；ＡＲ−２３１、４５３；ＭＢＸ−２９８２；オレオイルエタノールアミド；ＰＳＮ−３６５，９６３；ＰＳＮ−６３２，４０８；パルミトイルエタノールアミド）、ＧＰＲ１２０アゴニスト（例えば、ａ−リノレン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ヘキサデカトリエン酸、ステアリドン酸、テトラコサヘキサエン酸、およびテトラコサペンタエン酸が含まれるが、これらに限定されないω３脂肪酸）、ならびにＧＰＲ４０、ＧＰＲ４１、およびＧＰＲ４３アゴニスト（例えば、短、中、および長鎖、飽和および不飽和脂肪酸を含む遊離脂肪酸）が挙げられる。

【0198】

いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物は、肥満外科手技への補助的療法として使用される。肥満外科手術は、減量のための手技であり、胃腸管の改変に関し、胃緊縛術、スリーブ状胃切除術、ＧＩバイパス手技（例えば、ルーワイ術、胆管十二指腸バイパス術、ループ胃バイパス術）、胃内バルーン、垂直遮断胃形成術、腔内スリーブ、胆膵路転換手術等の手技を含む。ある特定の実例では、本明細書に提供される組成物は、胃緊縛術の補助的なものである。ある特定の実例では、組成物は、ＧＩバイパス手技の補助的なものである。さらに他の実例では、本明細書に提供される組成物は、スリーブ状胃切除術の補助的なものである。ある特定の実施形態において、肥満外科手術に対する補助的療法として本明細書に提供される組成物は、肥満手技の前に投与される。ある特定の実施形態において、肥満外科手術に対する補助的療法として本明細書に提供される組成物は、肥満手技の後に投与される。ある特定の実例では、補助的療法として使用される場合、本明細書に提供される組成物の投与および量は、必要に応じて、肥満手技に対して調整され得る。例えば、肥満手技の補助治療として投与される本明細書に提供される組成物の量は、標準の投与量の半分に、または医療従事者によって指示されるように低下され得る。

【0199】

併用療法は、例えば、メタボリック症候群を調節する（またはメタボリック症候群、ならびにその関連する症状、合併症、および障害を治療する）ために活用されてもよく、本明細書に提供される化合物は、糖尿病、肥満症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、および／またはそれらのそれぞれの関連する症状、合併症、および障害を調節する、防止する、または治療するために、例えば、上述の活性薬剤と組み合せて効果的に利用され得る。

【0200】

治療を評価するための方法
糖尿病の治療の評価
糖尿病の態様における本発明のビグアナイド化合物治療の効果は、当該技術分野で既知の、および糖尿病の患者を治療する医師によって一般的に実施される方法に従って、評価され得る。

【0201】

本明細書に記載の組成物および方法による糖尿病／メタボリック症候群および糖尿病関連状態の治療の有効性は、当該技術分野で既知のアッセイおよび手法を使用して評価され得る。例として、腎機能の定量的アセスメントおよび腎機能障害のパラメーターは、当該技術分野でよく知られている。腎機能／機能障害の判定のためのアッセイの例として、血清クレアチニンレベル；クレアチニン排泄速度；シスタチンＣ排泄速度、２４時間尿クレアチニン排泄、２４時間尿タンパク質分泌；糸球体濾過率（ＧＦＲ）；尿アルブミンクレアチニン比率（ＡＣＲ）；アルブミン排泄率（ＡＥＲ）；および腎生検が挙げられる。

【0202】

膵機能の定量的アセスメントおよび膵臓機能障害または機能不全のパラメーターもまた、当該技術分野でよく知られている。膵臓機能／機能障害の判定のためのアッセイの例として、ランゲルハンス島の大きさ、成長、および／または分泌活性、β細胞の大きさ、成長、および／または分泌活性、インスリン分泌および循環血液レベル、血糖値レベル、膵臓のイメージング、および膵臓生検のアセスメント、経口グルコース負荷によるグルコース取り込み試験、サイトカイン特性のアセスメント、血液ガス分析、組織の血液潅流の程度、ならびに組織内の血管新生等の生物学的および／または生理学的パラメーターを使用して膵機能を評価することが挙げられる。

【0203】

糖尿病および糖尿病関連状態の治療のためのさらなるアッセイは、当該技術分野で既知であり、本明細書に企図される。

【0204】

体重減少、肥満、および摂食障害の治療の評価
肥満症の治療において、患者における体重および／または脂肪が減少することが望ましい。体重を減少させるとは、患者が、一連の治療にわたって彼の／彼女の全体重の一部を減らすことを意味する（一連の治療は、数日間、数週間、数か月間、または数年間であり得る）。代替として、体重を減少させるとは、脂肪質量対除脂肪質量の比率における減少として定義され得る（言い換えると、全体重における低下と必ずしも一致する必要はなく、患者は脂肪量を減らしたが、除脂肪量は維持したかまたはそれが増加した）。この実施形態において施されるビグアナイド化合物治療の有効量は、その一連の治療にわたって患者の体重を減少させるのに有効な量、または代替として、その一連の治療にわたって患者の脂肪質量の割合を低下させるのに有効な量である。ある特定の実施形態において、患者の体重は、一連の治療にわたって、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％減少する。代替として、患者の脂肪質量の割合は、一連の治療にわたって、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％低下する。

【0205】

全体重および脂肪含量は、食事時間の最後に測定され得る。ラットにおいて、全体脂肪量を判定するために頻繁に使用される方法は、後腹膜脂肪パッド（後腹膜内、後腹壁と後壁側腹膜との間の領域に位置する身体の脂肪）を外科的に取り除き、秤量することである。パッド重量は、動物の体脂肪率に直接関係すると考えられる。ラットにおける体重と体脂肪との関係が線形であるため、肥満の動物は、同様に高い割合の体脂肪および後腹膜脂肪パッド重量を有する。

【0206】

患者における大食症を治療する、低下させる、または防止する方法が提供される実施形態において、大食症は、当該技術分野で既知の、あるいは大食症を研究している人によって作成された質問表を使用することによって、測定され得る。そのような質問表は、好ましくは、患者が大食症を有しない場合は０とし、患者が重篤な大食症を有する場合は１０（１〜１０の尺度上である場合）とするように、大食症のレベルを数値尺度に位置づけるものである。質問表はまた、好ましくは、どのタイプの食物を患者が欲するかに対する質問を含むものである。過食は、質問表および過食スケール（Ｂｉｎｇｅ Ｅａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＢＥＳ）を使用して、判定されるか、または測定され得る。過食の重症度は、総ＢＥＳスコア（個々の項目のスコアを合計することによって計算される）に基づいて、３つのカテゴリー（軽度、中度、および重度）に分けられ得る。したがって、方法は、患者のＢＥＳスコアを低下させるために提供され、それを必要とする患者に、患者のＢＥＳスコアを低下させるのに有効な量で化合物治療を投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物治療の投与は、対象のＢＥＳカテゴリーを、例えば、重度から中度へ、重度から軽度へ、または中度から軽度へ変化させる。

【0207】

患者のホルモンプロファイルの治療前評価
いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の方法を使用して、代謝ホルモンの発現を事前に評価される。このため、個人に提供される療法は彼または彼女の特定の必要性を標的とすることができる。実施形態において、患者のホルモンプロファイルは事前に評価され、影響を及ぼすことを医師が望む変化に応じて、ある特定の決定された量の化合物／代謝産物の組み合わせが投与される。評価プロセスは、繰り返されてもよく、治療は、治療の間の、または治療に続く任意の時間に従って調整され得る。

【0208】

ホルモンアッセイ
実施形態において、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＧＩＰ、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、ＣＣＫ、グリセンチン（ｇｌｙｃｅｎｔｉｎ）、インスリン、グルカゴン、グレリン、アミリン、ウログアニリン、Ｃ−ペプチド、および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、本発明の方法に関連して検査されるホルモンのレベルは、本文献に記載される標準方法に従って検出される。例えば、タンパク質は、免疫学的アッセイによって、および転写産物は核酸増幅技術によって測定され得る。当該技術分野で説明される機能アッセイもまた、必要に応じて使用されてもよい。実施形態において、検査される試料は、培養細胞、患者の細胞もしくは組織試料、患者の体液、例えば、血液もしくは血漿等を含む。同様に、本発明の方法に関して検査される分析物（例えば、グルコース、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ａｐｏＢ等）のレベルは、任意の既知の方法に従って検出される。

【0209】

例えば、免疫蛍光法が、ＧＬＰ−１を分析するために使用され得る。細胞を、３７℃で１２ウェルプレート内でコンフルエントな単一層になるようにマトリゲルコーティングされたカバーガラス上で増殖させ、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％パラホルムアルデヒドにおいて固定し、それからＰＢＳ中０．４％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘで１０分間透過処理し、さらに室温で１時間ブロッキングした後に、第一の抗血清（例えば、ウサギ抗αガストデューシン、１：１５０；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、およびウサギ抗ＧＬＰ−１、Ｐｈｏｅｎｉｘ）と共に、４℃で一晩インキュベートすることができる。ブロッキング緩衝液を用いた３つの洗浄ステップに続いて、適切な二次抗体が室温で１時間適用される（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８ 抗ウサギ免疫グロブリン、１：１０００、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）。３つの洗浄ステップの後、細胞は、Ｖｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ培地においてに固定され、免疫蛍光法により可視化され得る。

【0210】

細胞から単離されたＧＬＰ−１ ＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを使用して検査され得る。細胞からのＲＴ−ＰＣＲ ＲＮＡ単離は、標準の方法論を使用して実施され得る．ＲＴ−ＰＣＲ反応は、公開された主要な配列（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ペルチェサーマルサイクラー（ＰＴＣ−２２５ ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ Ｔｅｔｒａｄ Ｃｙｃｌｅｒ、ＭＪ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）中で５０ｐｌの体積で実施され得る。９５℃で１５分間の最初の活性化ステップの後、逆転写は、５０℃で３０分間実施され得る。ＰＣＲは、９４℃で１分間変性させ、５５℃で１分間アニーリングし、７２℃で１分間伸長させることを４０サイクル行うことによって実施されてもよく、７２℃で１０分間の最終伸長ステップが続く。例えば、除外した逆転写酵素または鋳型の代わりに水を使うことによって、陰性対照が必要に応じて含まれ得る。対照は、例えば、ラットの舌上皮から単離されたＲＮＡであり得る。ＰＣＲ産物は、臭化エチジウムを用いて２％アガロースゲル中で分離され、ＵＶ光下で可視化され得る。

【0211】

患者の血液試料中の総ＧＬＰ−１のためのラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）は、当該技術分野において、例えば、Ｌａｆｅｒｒｅｒｅらによる、２００７年「Ｉｎｃｒｅｔｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔ ａｒｅ Ｍａｒｋｅｄｌｙ Ｅｎｈａｎｃｅｄ １ Ｍｏｎｔｈ ａｆｔｅｒ Ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｂｙｐａｓｓ Ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ３０（７）：１７０９−１７１６において説明されるように、実施され得る（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡから得られる市販の材料を使用する）。著者らは、経口耐糖能検査およびイソグリセミック（ｉｓｏｇｌｙｃｅｍｉｃ）静注グルコース試験に応答するインスリン分泌における差異（曲線下面積またはＡＵＣ）を測定することによって、インスリンの分泌におけるＧＩＰおよびＧＬＰ−１の効果の測定を記述する。

【0212】

ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、グルカゴン、インスリン、Ｃペプチド、膵臓ペプチド、非エステル化脂肪酸、グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体、および膵島抗原抗体の血漿濃度の測定は、例えば、Ｔｏｆｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎらによる、２００１年「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ−１ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄ．Ｍｅｔ．８６（８）：３７１７−３７２３に記載される。著者らは、アミド化ＧＬＰ−１−（７−３６）の血漿濃度を測定するために、抗体コード第８９３９０を使用する、ＧＬＰ−１に対するラジオイムノアッセイの使用を記述する。このアッセイは、ＧＬＰ−１−（７−３６）およびその代謝産物ＧＬＰ−１−（９−３６）の合計を測定する。著者らは、ヒトＧＩＰに１００％反応するが８−ｋＤＡ ＧＩＰには反応しない、Ｃ末端に向けられた抗体コード第Ｒ６５（ＲＩＡ）を使用するＧＩＰの測定を記述する。

【0213】

ＧＬＰ−１およびＰＹＹは、例えば、Ｃｌａｕｓｔｒｅらによって記述されるように、静脈流出液からの上清中で直接検査され得る（１９９９，「Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ（３−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ ｉｌｅａｌ Ｌ ｃｅｌｌ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１６２：２７１−８）。（同様に、Ｐｌａｉｓａｎｃｉｅ´ｅｔ ａｌ．，１９９４，「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１−（７−３６）ａｍｉｄｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒｌｙ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｃｏｌｏｎ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３５：２３９８−２４０３ ａｎｄ Ｐｌａｉｓａｎｃｉｅ´ｅｔ ａｌ．，１９９５，「Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ ｂｙ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ａｎｄ ｇｕｔ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ，ｖａｓｃｕｌａｒｌｙ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｃｏｌｏｎ」、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ３０：５６８-５７４も参照されたい。）この方法では、１９９Ｄ抗ＧＬＰ−１抗体が１：２５００００の希釈で使用される。この抗体は、ＧＬＰ−１−（７−３６）アミドに１００％、ＧＬＰ−１−（１-３６）アミドに８４％、ならびにＧＬＰ−１−（１−３７）、ＧＬＰ−１−（７−３７）、ＧＬＰ−２、およびグルカゴンに０．１％未満反応する。ＰＹＹは、Ａ４Ｄ抗ブタＰＹＹ抗血清を用いて１：８０００００の希釈で検査される。

【0214】

ＧＬＰ−１およびＧＩＰを分析する方法はまた、当該技術分野の他、例えば、Ｊｏｎｇらによる、ＰＮＡＳ、２００７でも記述される。

【0215】

ＰＹＹはまた、例えば、Ｗｅｉｃｋｅｒｔらによる、２００６年「Ｓｏｙ ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｐｒｅｐｒａｎｄｉａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ（ＰＹＹ），ｂｕｔ ｈａｖｅ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，５：１１に記述されるように、ラジオイムノアッセイを使用して血中で検査され得る。血液は、グルコース、グレリン、およびＰＹＹの分析用の氷冷されたＥＤＴＡ管中で収集される。１６００ｇで１０分間、４℃の遠心分離に続いて、アリコートを検査されるまで、−２０℃で即時凍結した。個々の患者からのすべての試料を同じアッセイにおいて測定した。著者らは、市販のラジオイムノアッセイによって測定された免疫反応性総グレリンの測定を記述した（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）。（Ｗｅｉｃｋｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，２００６，「Ｃｅｒｅａｌ ｆｉｂｅｒ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｏｂｅｓｅ ｗｏｍｅｎ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２９：７７５−７８０もまた参照されたい）。免疫反応性総ヒトＰＹＹは、二重抗体／ＰＥＧ技術により活性ＰＹＹのレベルを判定するために、トレーサーとして１２５Ｉで標識された生理活性ＰＹＹおよびＰＹＹ抗血清を使用して、市販のラジオイムノアッセイ（ＬＩＮＣＯ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）によって、測定される。ＰＹＹ抗体は、モルモット中で産生され、ヒトＰＹＹのＰＹＹ１−３６およびＰＹＹ３−３６（活性）形態の両方を認識する。

【0216】

ＳＧＬＴ−１、腸管ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１は、身体へのグルコースの提供に関与するタンパク質である。それは、Ｔ１Ｒ３に関与する経路を通じて、腸の管腔内の糖に応答して発現されることが報告されている（Ｍａｒｇｏｌｓｋｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２００７"Ｔ１Ｒ３ ａｎｄ ｇｕｓｔｄｕｃｉｎ ｉｎ ｇｕｔ ｓｅｎｓｅ ｓｕｇａｒｓ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ＋−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １，"Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０４，１５０７５−１５０８０"）。ＳＧＬＴ−１の発現は、例えば、Ｍａｒｇｏｌｓｋｅｅらによって記述されるように、例えば、当該技術分野で既知の定量的ＰＣＲおよびウエスタンブロット法を使用して、検出され得る。グルコース輸送の測定は、文献、例えば、Ｄｙｅｒらによる、１９９７年、Ｇｕｔ ４１：５６−９、およびＤｙｅｒらによる、２００３年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ２７０：３３７７−８８に記載されている。刷子縁膜小胞におけるグルコース輸送の測定は、例えば、ＢＢＭＶ（１００μｇのタンパク質）への１００ｍＭ ＮａＳＣＮ（もしくはＫＳＣＮ）、１００ｍＭ マンニトール、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／トリス（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．０２％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＮａＮ３、および０．１ｍＭ Ｄ−［Ｕ１４Ｃ］グルコースを含有する１００ｐｌの培養培地の添加により開始されるＤ−グルコース取り込みによって達成され得る。反応は、１５０ｍＭ ＫＳＣＮ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／トリス（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．０２％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＮａＮ３、および０．１ｍＭ フロリジンを含有する１ｍｌの氷冷停止緩衝液の添加によって３秒後に停止される。反応混合物の０．９−ｍｌの部分を除去し、０．２２−［ｔｍ孔の酢酸セルロース／硝酸塩フィルター（ＧＳＴＦ０２５００；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を通して、減圧下で濾過する。フィルターを１ｍｌの停止緩衝液で５回洗浄し、フィルター上で保持される放射能を液体シンチレーション計数法で測定する。

【実施例】

【0217】

実施例１：ＰＹＹ、ＧＬＰ−１（活性）、およびＧＬＰ−１（総量）の腸内分泌産生、ならびにグルコースおよびインスリンの低下は、メトホルミンの血漿吸収とは無関係である
実施例１．１：材料および方法
母集団：２５．０〜３５．０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する１８〜６５歳のおよそ１８人の適格な男性および女性対象を本研究において無作為化した。適格であるため、各対象はまた、以下の基準も満たした：（ａ）授乳中ではない；（ｂ）陰性の妊娠検査結果（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、βサブユニット）を有する；（ｃ）外科的に無菌である、閉経後である、または出産可能である場合は、試験の全期間中、適切な受胎調節を実施する；（ｄ）以下の状態：（ｉ）肝臓疾患；（ｉｉ）腎臓疾患；（ｉｉｉ）胃腸管疾患；（ｉｖ）糖尿病を含む、内分泌障害；（ｖ）心血管疾患；（ｖｉ）発作性障害；（ｖｉｉ）臓器移植；および（ｖｉｉｉ）慢性感染を含むがこれらに限定されない臨床的に有意な異常のない身体検査を有する；ならびに（ｅ）プロトコール要件を理解する能力およびそれを厳守する意思。

【0218】

製剤
メトホルミンＤＲ製剤は、錠剤が遠位小腸のｐＨ６．５領域に達するまでＧＩ管での薬物の放出を遅らせるために、そこに追加コーティング（密封コーティングおよび腸溶コーティング）が適用される、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。密封コーティングはコア錠剤重量の２％の公称レベルで適用され、腸溶コーティングはコア錠剤重量の２．４％の公称レベルで適用された。その錠剤は、それぞれが５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、白色で両凸の、円形状のコーティングされた錠剤であった。その市販の錠剤の不活性成分は、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコールを含んだ。追加コーティング系中の不活性成分は、ヒプロメロース、トリアセチン、タルク、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５）、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、モノステアリン酸グリセリン、およびクエン酸トリエチルを含んだ。

【0219】

メトホルミンＩＲ製剤は、そこに追加の密封コーティングのみが適用される、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、同一の、米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。遅延放出（腸溶）コーティングは適用されなかった。追加の密封コーティング系中の不活性成分は、ヒプロメロース、トリアセチン、およびタルクを含んだ。

【0220】

容器番号およびロット番号がラベル付けされたスクリューキャップ容器内にパッケージ化されるバルク錠剤として、そのメトホルミン製剤を現場に供給した。すべての試験薬を、ラベル上で示されるように涼しく乾燥した状態で保管し、研究職員によって指示されるようにのみ使用した。各治療期間の開始時に、無作為化スキームに従って、非盲検の施設薬剤師または研究職員によって試験薬が調剤された。

【0221】

投与
来院２および４で、無作為化スキームに従って、非盲検の施設薬剤師または研究職員によって試験薬が調剤された。来院２および４の終了時に、その次の試験来院（来院３または５）に彼らが戻るまでの割り当てられた試験薬および自己投与の指示書を持たせて、対象を診療所から帰らせた。

【0222】

試験薬は、無傷の錠剤（噛まれずに、または砕かれずに丸ごと嚥下される）として経口で水とともに投与された。各治療期間に対する試験薬の最初の用量および最後２回の用量は、認定された研究施設職員によって対象に投与された（来院２および４における最初の用量、ならびに来院３および５における最後２回の用量）。対象は、その次の試験来院（来院３または５）に彼らが戻るまで、指示書に従って割り当てられた試験薬を自己投与した。研究施設職員は、直接的ではない質問を通して服薬遵守および有害事象を評価するため、各治療期間の投薬の２日目に電話で対象に連絡した。対象が有意な胃腸管症状を経験していた場合、研究者の裁量で対象に用量を増加させないよう指示した。

【0223】

試験中に実施される手順は、以下の表１〜３に記載される。

【0224】

（表１）試験計画（プロトコールＬＣＰＯＣ６）

［１］直接的ではない質問を通して服薬遵守および有害事象を評価し、対象に用量を増加させることを思い出させるための電話。
［２］対象が子宮摘出術を受けたことがあるか、または閉経後である場合を除き、すべての女性対象において必要とされる妊娠検査。
［３］来院２および４においてＧＬＰ−１、ＰＹＹ、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリド；来院３および５においてＧＬＰ−１、ＰＹＹ、血漿グルコース、インスリン、トリグリセリド、およびメトホルミン。
来院２および来院４における食事負荷の後。来院３および来院５における、４日目の午後の用量および５日目の午前の用量。

【0225】

（表２）来院２および来院４における標準化された朝食および血液採取プロファイルのスケジュール

［１］ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドのアセスメントのための採取時点あたり６ｍＬの総血液量。
［２］対象は、２０分間以内に標準化された朝食を消費することを指示される。

【0226】

（表３）来院３および来院５における投薬、標準化された朝食、および血液採取プロファイルの５日目のスケジュール

［１］ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドのアセスメントのための採取時点あたり６ｍＬの総血液量。
［２］対象は、２０分間以内に標準化された朝食を消費することを指示される。
［３］メトホルミンのアセスメントのための採取時点あたり２ｍＬの総血液量。

【0227】

薬力学アセスメント
表１、２、および３に提示されるスケジュールに従って、ならびに上に記載されるように血液試料を収集した。分析方法により、空腹時および食後の腸ホルモンＧＬＰ−１およびＰＹＹの血漿濃度、ならびに血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドの濃度を測定した。各来院からの血液試料を処理し、将来のさらなるホルモンの探索分析のため、−７０℃で保管した。

【0228】

薬物動態アセスメント
表１、２、および３に提示されるスケジュールに従って、ならびに上に記載されるように、血液試料を収集した。分析方法によって血漿メトホルミン濃度を測定した。各来院からの血液試料を処理し、将来のさらなるホルモンの探索分析のため、−７０℃で保管した。

【0229】

臨床検査評価
前節の表１、２、および３に提示されるスケジュールに従って、試料を収集した。

【0230】

化学
化学アセスメントは、尿素窒素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼ、γグルタミルトランスペプチダーゼ、クレアチンホスホキナーゼ、グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、リン、乳酸塩、およびカルシウム（または他の承認された通例の化学パネル）を含んだ。

【0231】

血液学
血液学アセスメントは、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、白血球数、血小板、微分計数、平均細胞容積、平均赤血球ヘモグロビン量、および平均赤血球ヘモグロビン濃度（または他の承認された通例の血液学アセスメント）を含んだ。

【0232】

尿検査
尿検査アセスメントは、ｐＨ、比重、グルコース、血液、ケトン、およびタンパク質（または他の承認された通例の尿検査）を含んだ。

【0233】

妊娠検査
出産ステータスを問わず、すべての女性対象（対象が、閉経期後であったか、または子宮摘出術を受けたことがあった場合を除く）は、妊娠検査のための血液または尿を提供した。陰性結果が得られない限り、試験薬を投与しなかった。

【0234】

安全性に関するバイタルサインおよび他の観察
安全性に関するバイタルサインおよび他の観察における臨床的に有意な異常を、根本的な原因が診断されるか、または回復が生じるまで研究者によって経過観察し、必要に応じてさらなる検査で評価した。

【0235】

バイタルサイン
バイタルサインの測定は、座位の収縮期および拡張期血圧、心拍数、および体温を含んだ。対象がおよそ５分間の休憩をした後、座位の対象においてバイタルサインを測定した。少なくとも３０秒後血圧測定を繰り返し、２つの読み取りの平均を記録した。

【0236】

実施例１．２：結果
試験設計および事象タイムラインが、図１〜２に示される。結果として得られる対象の処分および母集団（表４）ならびに対象１８人の人口統計学的およびベースラインの特徴（表５）が、以下の表４および５において示される。

【0237】

（表４）対象の処分および母集団

・対象２人を評価可能母集団から除外した；１人は中止し、１人は治療期間２の終了時に試験食事を完了できなかった。

【0238】

（表５）人口統計学的およびベースラインの特徴（ｎ＝１８）

【0239】

図３は、メトホルミンＤＲの摂取がメトホルミンＩＲと比較して血漿中のメトホルミンの吸収を最小化したことを示す。メトホルミンＤＲおよびメトホルミンＩＲの曲線下面積（ＡＵＣ）およびＣｍａｘ値が、以下の表６に提供される。

【0240】

（表６）メトホルミン血漿薬物動態

【0241】

メトホルミンＤＲによる治療は、メトホルミンＩＲ（図３）と比較してメトホルミンの全身性レベルを最小化したが、図４Ａ〜Ｃは、メトホルミンＩＲのものと比較可能なメトホルミンＤＲの治療後の対象１６人における摂食亢進性（ｍｅａｌ−ｅｎｈａｎｃｅｄ）腸ホルモンの増大を示す。加えて、図５Ａ〜Ｂは、メトホルミンＩＲのものと比較可能なメトホルミンＤＲでの治療後の対象１６人における摂食亢進性グルコースおよびインスリンの減少を示す。図６は、メトホルミンＤＲによる治療が、メトホルミンＩＲと同様のＰＹＹ反応をもたらすが、低い全身曝露を有することを示す。図７Ａ〜Ｂは、メトホルミンＰＫ／ＰＤ関係が少なくとも１人の患者において分離できたことを示す。

【0242】

実施例２：２型真性糖尿病を有する対象における遅延放出および即時放出メトホルミンの定常状態のＰＫおよびＰＤを評価するための無作為化クロスオーバー研究
この無作為化クロスオーバー研究は、２型真性糖尿病を有する対象における、５００ｍｇおよび１０００ｍｇメトホルミン遅延放出（メトホルミンＤＲ）、１０００ｍｇメトホルミン即時放出（メトホルミンＩＲ）、ならびに５００ｍｇメトホルミンＩＲ＋１０００ｍｇメトホルミンＤＲの定常状態の薬物動態および薬力学（グルコース、インスリン、グルカゴン様ペプチド１［ＧＬＰ−１］、およびペプチドＹＹ［ＰＹＹ］）を評価した。経口抗糖尿病療法でそれらの糖尿病を管理する対象は、無作為化の直前少なくとも１４日間はそれらの薬物療法を断っていなければならなかった。

【0243】

各治療期間は、５日間の長さであり、７日間の休薬間欠期によって分けられた。各治療期間は、試験薬物の投与前１日目の標準化された朝食および昼食プロファイル（ベースラインアセスメント）および５日目の朝の同一のプロファイル（薬物のアセスメント）を含んだ。

【0244】

実施例２．１：材料および方法
標準プロトコールを使用して、２つの標準化された食事（ｔ＝０分に約５００キロカロリーの標準化された朝食、およびｔ＝３００分に約１０００キロカロリーの標準化された昼食）に応答して、およそ１０時間にわたる循環ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、グルコース、およびインスリン濃度上の各治療の効果に関して、対象を評価した。およそ１１時間のサンプリング期間にわたってメトホルミン薬物動態もまた評価した。

【0245】

集団：最も無作為化された対象は白人（７９．２％）であり、半分は女性（５０．０％）であった。ベースラインにおいて、その平均年齢は５１．３歳であり、平均体重は９３．４ｋｇであり、および平均ＢＭＩは３３．３ｋｇ／ｍ^２であった。対象２４人中、１９人が試験を完了した。

【0246】

薬物動態および薬力学分析に対する主要集団は、プロトコール手順と一致している全治療期間を完了したすべての対象として定義される、評価可能集団（Ｎ＝１９）であった。安全性分析に対する主要集団は、試験薬の少なくとも１用量を受けるすべての対象として定義される治療意図（Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）集団（Ｎ＝２４）であった。

【0247】

製剤
メトホルミンＤＲ製剤は、錠剤が遠位小腸のｐＨ６．５領域に達するまでＧＩ管での薬物の放出を遅らせるために、そこに追加コーティング（密封コーティングおよび腸溶コーティング）が適用された、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。密封コーティングはコア錠剤重量の２％の公称レベルで適用され、腸溶コーティングはコア錠剤重量の３．８％の公称レベルで適用された。その錠剤は、それぞれが５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、白色で両凸の、円形状のコーティングされた錠剤である。その市販の錠剤の不活性成分は、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコールを含んだ。追加のＥｌｃｅｌｙｘコーティング系中の不活性成分は、ヒプロメロース、トリアセチン、タルク、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５）、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、モノステアリン酸グリセリン、およびクエン酸トリエチルを含んだ。

【0248】

メトホルミンＩＲ製剤は、そこに追加の密封コーティングのみが適用される、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、同一の、米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。遅延放出（腸溶）コーティングは適用されなかった。追加の密封コーティング系中の不活性成分は、ヒプロメロース、トリアセチン、およびタルクを含んだ。

【0249】

容器番号およびロット番号がラベル付けされたスクリューキャップ容器内にパッケージ化されるバルク錠剤として、そのメトホルミン製剤を現場に供給した。すべての試験薬を、ラベル上で示されるように涼しく乾燥した状態で保管し、研究職員によって指示されるようにのみ使用した。各治療期間の開始時に、無作為化スキームに従って、非盲検の施設薬剤師または研究職員によって試験薬が調剤された。

【0250】

投与
試験薬は、朝食および夕食の前に無傷の錠剤（丸ごと嚥下される）として経口的に水とともに投与された。対象は、研究施設職員によって１日目に提供された指示書に従って、１日目の午後から４日目の午前まで彼らの割り当てられた試験薬を自己投与した。各治療期間に対する試験薬の最後２回の用量（４日目の午後および５日目の午前）は、認定された研究施設職員によって対象に投与された。胃腸副作用を低減するために、すべての治療レジメンは、最初３回の用量について５００ｍｇ／用量で治療を開始し、続いて残りの試験期間について、無作為化された用量（５００ｍｇ／用量、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇ／用量）に増加した。研究施設職員は、直接的ではない質問を通して服薬遵守および有害事象を評価し、適切な場合、彼らに用量の増加を思い出させるため、各治療期間の投薬の２日目に電話で対象に連絡した。

【0251】

実施例２．２：結果
薬物動態評価
薬物動態プロファイル
図８は、治療から５日目の平均血漿メトホルミン濃度および時点を示す。５日目のｔ＝０におけるメトホルミンＩＲの投薬前平均濃度は３５０ｎｇ／ｍＬであり、それは文献に公開される定常状態のトラフ濃度と一致した。ｔ＝−１分におけるメトホルミンＩＲの投与後、メトホルミンの濃度の急激な上昇があり、それは投薬の９０分後に１２４９ｎｇ／ｍＬのピークに達し、その後残りのサンプリング期間において安定した低下が続いた。

【0252】

メトホルミンＤＲの両用量の投薬前濃度は、メトホルミンＩＲのものよりもおよそ２倍高かった（１０００ｍｇのＤＲに関して７１６ｎｇ／ｍＬおよび５００ｎｇ／ｍＬのＤＲに関して６０２ｎｇ／ｍＬ、対して、１０００ｍｇのＩＲに関して３５０ｎｇ／ｄＬ）。ｔ＝−１分におけるメトホルミンＤＲの両用量の投与の後、初めの２４０分にメトホルミン濃度の減少があり、標準化された昼食後にメトホルミン濃度のわずかな上昇が続き、それは残りのサンプリング期間において横這いとなった。全１１時間のメトホルミンプロファイルは、ｔ＝０で測定された投薬前濃度を下回ったままであった。夕食とともに投薬されるメトホルミンＤＲの吸収プロファイルは、朝食とともに投与される用量に比べて緩徐であり、睡眠時間中の緩徐な腸管通過と一致していた。それらの低下は用量比例性未満であったが、５００ｍｇ用量のメトホルミンＤＲ濃度は、すべての時点において１０００ｍｇ用量よりも低かった。この観察は、メトホルミンＩＲに関して報告される用量比例性の欠如と一致し、腸内における飽和吸収プロセスによるものであり得る。

【0253】

メトホルミンＤＲ＋メトホルミンＩＲ治療群は、４つの治療群の最も高い投薬前濃度を有した（７６１ｎｇ／ｍＬ）。ｔ＝−１分における試験薬の投与後、メトホルミン濃度はメトホルミンＩＲと同様の様子で急激に上昇したが、概して初めの５００分間、メトホルミンＩＲ濃度曲線を下回ったままであった。残りのサンプリング期間において濃度は横這いとなったが、他の治療で観察されたものよりも高かった。

【0254】

薬物動態パラメーター
表７および図９は、５日目における治療によるメトホルミン対メトホルミンＩＲの相対的生物学的利用能を示す。メトホルミンＩＲ製剤と比較して、ｔ＝０から試験薬投与後の最終濃度の時間までのメトホルミン曝露（ＡＵＣ_０−ｔ）は、１０００ｍｇのメトホルミンＤＲで４５．２％（％平均比率は５４．８；ｐ＜０．０００１）、および５００ｍｇのメトホルミンＤＲで５６．６％（％平均比率は４３．４；ｐ＜０．０００１）だけ、統計的に有意に低下した。メトホルミンＩＲと比較して、Ｃ_ｍａｘはまた、１０００ｍｇのメトホルミンＤＲで３４．９％（％平均比率は６５．１；ｐ＜０．０００１）、および５００ｍｇのメトホルミンＤＲで４７．７％（％平均比率は５２．３；ｐ＜０．０００１）だけ、統計的に有意に低下した。

【0255】

メトホルミンＤＲ＋ＩＲ治療は、１日の用量における５０％の増加にもかかわらず、１０００ｍｇのメトホルミンＩＲ（％平均比率は９０．９；ｐ＝０．２２７１）のものと同様の曝露を生じた。

【0256】

（表７）５日目の治療によるメトホルミン対メトホルミンＩＲの相対的生物学的利用能−評価可能集団

略号:NA=該当なし;t=用量投与後の最後の定量可能濃度
注釈:対象内のCV%は、AUC_0-tについて24.2、C_maxについて26.3であった。
[1] (1000mg メトホルミンIR、1000mg メトホルミンDR、または500mg メトホルミンDR)/1000mg メトホルミンIR。

【0257】

薬力学評価
ＰＹＹ総量
図１０および表８は、ベースラインおよび治療による５日目の平均血漿ＰＹＹの総濃度プロファイル、ならびにそれぞれの時点および対応する薬力学パラメーターの分析を示す。ベースラインの血漿ＰＹＹ総濃度は、ほとんどの時点において治療間で同様であった。加えて、すべてのメトホルミン治療は、ＡＵＣ_０−ｔおよびＣｍａｘについて１．２６〜１．５５の範囲のパーセント比率（５日目／１日目）で、ＰＹＹの総曝露およびピーク濃度を統計的に有意に増加した（すべてについてｐ＜０．０１）。空腹時の血漿ＰＹＹ総濃度はまた、各治療について、５日目においてベースラインから統計的に有意に上昇した（表９、すべてについてｐ＜０．０１）。これらの結果は、試験された治療のすべてが、２つの標準化された食事に対して同様のＰＹＹ総量の反応を誘発したことを示す。

【0258】

（表８）血漿ＰＹＹ総量（ｐｇ／ｍＬ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目);EOT=治療の終わり(5日目);geo.=幾何学的;t=用量投与後の最後の定量可能濃度
[1] 各治療について、EOT(5日目)/BL(1日目)

【0259】

（表９）ベースラインおよび５日目における空腹時血漿ＰＹＹ総量（ｐｇ／ｍＬ）−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目);EOT=治療の終わり(5日目)。

【0260】

ＧＬＰ−１活性
図１１および表１０は、ベースラインおよび治療による５日目の平均血漿ＧＬＰ−１活性濃度プロファイル、ならびにそれぞれの時点および対応する薬力学パラメーターの分析を示す。ベースラインの血漿ＧＬＰ−１活性濃度は、ほとんどの時点において治療間で同様であった。加えて、すべてのメトホルミン治療は、ＡＵＣ_０−ｔおよびＣｍａｘについて１．４２〜１．８８の範囲のパーセント比率（５日目／１日目）で、ＧＬＰ−１活性曝露およびピーク濃度を統計的に有意に増加した（すべてについてｐ＜０．０１）。空腹時の血漿ＧＬＰ−１総濃度はまた、各治療について、５日目においてベースラインから統計的に有意に上昇した（表１１、すべてに対してｐ＜０．０５）。これらの結果は、試験された治療のすべてが、２つの標準化された食事に対して同様のＧＬＰ−１活性反応を誘発したことを示す。

【0261】

（表１０）血漿ＧＬＰ−１活性（ｐｍｏｌ／Ｌ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目);EOT=治療の終わり(5日目);geo.=幾何学的;t=用量投与後の最後の定量可能濃度
[1] 各治療について、EOT(5日目)/BL(1日目)。

【0262】

（表１１）ベースラインおよび５日目の空腹時血漿ＧＬＰ−１活性（ｐｍｏｌ／Ｌ）−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目);EOT=治療の終わり(5日目)。

【0263】

グルコース
図１２および表１２は、ベースラインおよび治療による５日目の平均血漿グルコース濃度プロファイル、ならびにそれぞれの時点および食事ごとの対応する薬力学パラメーターの分析を示す。

【0264】

ベースライン血漿グルコース濃度は、ほとんどの時点において治療間で同様であった。さらに、すべてのメトホルミン治療は、両方の食事区間についてグルコース曝露およびピーク濃度を同程度に統計的に有意に減少した（すべてについてｐ＜０．００１）。

【0265】

（表１２）食事区間ごとの血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目);EOT=治療の終わり(5日目);t=用量投与後の最後の定量可能濃度。
[1] 各治療について、EOT(5日目)/BL(1日目)。

【0266】

表１３は、ｔ＝０から試験薬投与後の最終濃度の時間までのグルコースについての薬力学パラメーターを示す。朝食および昼食区間の薬力学パラメーターと一致して、すべてのメトホルミン治療は、ＡＵＣ_０−ｔおよびＣｍａｘについて０．８４〜０．９２の範囲のパーセント比率（５日目／１日目）で、グルコース曝露およびピーク濃度を統計的に有意に減少した（すべてについてｐ＜０．００１）。

【0267】

（表１３）血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）およびインスリン（ｐｍｏｌ／Ｌ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目);EOT=治療の終わり(5日目);t=用量投与後の最後の定量可能濃度。
[1] 各治療について、EOT(5日目)/BL(1日目)。

【0268】

表１４は、ベースラインから治療による５日目までのＬＳ平均値（ＳＥ）を示し、図１３は空腹時血漿グルコース濃度における個々の変化を示す。ベースラインの空腹時グルコース濃度は、治療群の間で類似しており、１９６ｍｇ／ｄＬ〜２００ｍｇ／ｄＬの範囲であった。すべての治療群は、５日間の治療後、空腹時血漿グルコースにおいて統計的に有意な低下（すべてについてｐ＜０．０１）を達成した。図１３に示されるように、個々の反応のＬＳＭおよび分布は、治療群の間で類似していた。

【0269】

（表１４）ベースラインおよび５日目の空腹時血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目);EOT=治療の終わり(5日目)。

【0270】

インスリン
表１５および１６は、インスリンの薬力学パラメーター、ならびにベースラインおよび５日目の空腹時血漿インスリン濃度を示す。治療のいずれについても、インスリン曝露、ピーク濃度、または空腹時濃度に統計的に有意な変化はなかった（すべてについてｐ＞０．０５）。より低い循環グルコース濃度にもかかわらずインスリン濃度を維持することは、インクレチン効果を示す。

【0271】

（表１５）インスリン（ｐｍｏｌ／Ｌ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目);EOT=治療の終わり(5日目);t=用量投与後の最後の定量可能濃度。
[1] 各治療について、EOT(5日目)/BL(1日目)。

【0272】

（表１６）ベースラインおよび５日目の空腹時インスリン（ｐｍｏｌ／Ｌ）−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目);EOT=治療の終わり(5日目)。

【0273】

安全性評価
表１７は、ＳＯＣ、基本語（Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｔｅｒｍ）、および開始時点での最近治療により、治療により発現した有害事象を要約する。

【0274】

メトホルミン処方情報に一致して、有害事象は、悪心、嘔吐、およびレッチングを伴う、事実上主に胃腸のものであり、メトホルミンＤＲを伴うか、または伴わないメトホルミンＩＲを受けた治療群にのみ生じた。下痢は、すべての治療群にわたって報告され、メトホルミンＩＲ＋メトホルミンＤＲで最大の発生頻度（対象７人、３３．３％）となり、最低用量のメトホルミンＤＲで最小の発生頻度（対象２人、１０．０％）となる、用量依存性であると思われた。注目すべきは、５００ｍｇ メトホルミンＤＲ群におけるすべての胃腸事象が、試験薬物を断っている治療後休薬期間中に生じたことである。

【0275】

メトホルミンＩＲによる眩暈および頭痛等の神経系障害もまた、ＤＲ投薬のいずれかよりも頻繁であった。全体的にみて、メトホルミンＤＲによる、メトホルミンＩＲよりもわずかな胃腸および神経系障害有害事象が報告され、近位小腸を迂回することによって達成された、メトホルミンに対する低下した全身性曝露が、忍容性を改善したことを示す。

【0276】

（表１７）ＳＯＣおよび基本語、ならびに開始時の治療による、治療により発現した有害事象の要約−ＩＴＴ集団

【0277】

実施例２．３：考察
本試験において、１０００ｍｇの即時放出メトホルミン（メトホルミンＩＲ）、５００ｍｇのメトホルミンＤＲ、および１０００ｍｇのメトホルミンＤＲ、または５００ｍｇのメトホルミンＩＲおよび１０００ｍｇのメトホルミンＤＲの組み合わせによるＢＩＤ投薬（朝食前および夕食前）の５日目の定常状態である１１時間にわたって、血漿中のメトホルミン濃度を測定した（図１）。すべての対象は２型糖尿病を有し、治療間に１週間の休薬を伴う無作為化クロスオーバー設計での各治療を受けた。

【0278】

観察されたプロファイルは、メトホルミンＤＲを使用したとき、メトホルミンＩＲに比べて低循環量のメトホルミンを示した。５日目の午前中のメトホルミンＩＲを用いた５日目のメトホルミンの投薬前濃度は、３５０ｎｇ／ｍＬであり、それは文献に公開される定常状態のトラフ濃度と一致した。５日目の午前中のメトホルミンＩＲの投与後、メトホルミンの濃度の急激な上昇があり、それは投薬の９０分後にピークに達し、その後残りのサンプリング期間において安定した低下が続いた。

【0279】

メトホルミンＤＲの投薬によって、５日目の午前中の投薬前にメトホルミンの最高濃度が観察され、それはメトホルミンＩＲのものよりもその時点でおよそ２倍高かった。メトホルミンＤＲのいずれかの用量の投与の後、初めの２４０分にメトホルミン濃度の減少があり、３６０分にメトホルミン濃度のわずかな上昇が続き、それは残りのサンプリング期間に横這いとなった。全１１時間のメトホルミンＤＲ ＰＫプロファイルは、ｔ＝０で測定された投薬前濃度を下回ったままであった。これらの結果は、夕食とともに投薬されるメトホルミンＤＲの吸収プロファイルが、朝食とともに投与される用量に比べて緩徐であり、睡眠時間中の緩徐な腸管通過と一致していたことを示す。このため、５日目の最初の２４０分間にわたる濃度のプロファイルは、主に４日目の午後の投薬の吸収の結果であり、２４０分から６６０分の濃度は、主に５日目の午前の投薬の吸収の結果であった。

【0280】

実施例３：午前と午後の用量間における薬物動態の差の分析
午前と午後の用量の間における薬物動態の差をより良く特徴づけるため、健常対象において夕食および朝食時に与えられる５００および１０００ｍｇの用量のメトホルミンＤＲの３６時間ＰＫプロファイルを得るように実施例３の試験を設計した。対象はまた、別々の治療期間の間に、夕食および朝食とともに１０００ｍｇのメトホルミンＩＲを受け、夕食とともに２０００ｍｇのメトホルミン長時間放出（メトホルミンＸＲ）を受けた。すべての対象は、治療間に１週間の休薬を伴う無作為化クロスオーバー設計での各治療を受けた。

【0281】

メトホルミンＤＲ製剤は、錠剤が遠位小腸のｐＨ６．５領域に達するまでＧＩ管での薬物の放出を遅らせるために、そこに追加コーティング（密封コーティングおよび腸溶コーティング）が適用される、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。密封コーティングはコア錠剤重量の２％の公称レベルで適用され、腸溶コーティングはコア錠剤重量の３．８％の公称レベルで適用された。その錠剤は、それぞれが５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、白色で両凸の、円形状のコーティングされた錠剤である。その市販の錠剤の不活性成分は、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコールを含んだ。追加コーティング系中の不活性成分は、ヒプロメロース、トリアセチン、タルク、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５）、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、モノステアリン酸グリセリン、およびクエン酸トリエチルを含んだ。メトホルミンＩＲおよびメトホルミンＸＲ製剤は、いかなる改変を伴わない、市販されている製剤である（それぞれ、Ａｕｒｏｂｉｎｄｏ Ｐｈａｒｍａ ＬｉｍｉｔｅｄおよびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）。

【0282】

図１４に示されるように、メトホルミンＤＲの両用量は、メトホルミンＩＲまたはメトホルミンＸＲのいずれかにおいて観察されたよりも実質的に低下した全身性メトホルミンをもたらした。注目すべきは、１０００ｍｇ メトホルミンＩＲ ＢＩＤおよび２０００ｍｇ メトホルミンＸＲ ＱＤ（１日の総投与量２０００ｍｇ）のＡＵＣによって測定された全血漿メトホルミン曝露が酷似しており、２つの製剤間において以前に確立された生物学的同等性と一致することである。最初の１２時間にわたるメトホルミンＤＲプロファイルは、投薬後およそ６〜７時間に生じる最初の定量可能な血漿濃度によって、メトホルミンＤＲの全身性吸収の遅延があったことを示した。午後の投薬からおよそ１１時間後に最高濃度を達成した。午前のメトホルミンＤＲの第２の投薬後、メトホルミンの血漿濃度は最初の投薬からおよそ１５時間後まで減少し、第２の投薬後およそ３時間にわたってわずかな上昇が続いた。

【0283】

上で述べたように、データは、メトホルミンＩＲおよびメトホルミンＤＲの両用量が、恐らく睡眠時間中の緩徐な腸管通過の結果によって、午前の投薬よりも午後の投薬後に若干優れた生物学的利用能を有することを示す。

【0284】

表１８は、各治療の経口投与後のメトホルミンの平均（ＣＶ％）血漿薬物動態パラメーターを示し、図１５は、Ｃ_ｍａｘの平均（ＳＥＭ）値（左パネル）およびＡＵＣ_{０〜３６時間}（右パネル）を比較する。メトホルミンＤＲの両用量は、曝露における実質的な低下、ならびに６〜７時間の吸収の遅延をもたらした。

【0285】

（表１８）治療Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの経口投与後のメトホルミンの平均（ＣＶ％）血漿薬物動態パラメーター−評価可能集団

^ａ中央値（最小、最大）
^ｂｎ＝１８
^ｃｎ＝１７

【0286】

メトホルミンＤＲ治療（５００ｍｇ ＢＩＤ［治療Ｂ］および１０００ｍｇ ＢＩＤ［治療Ｃ］）に由来する、メトホルミンＩＲ（１０００ｍｇ ＢＩＤ［治療Ａ］）に対する変換後（ｌｎ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、およびＡＵＣ_０−∞の幾何学的ＬＳＭの割合および９０％信頼区間が表１９に示され、相対的生物学的利用能が図１６の左パネルにプロットされる。これらの結果は、５００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＤＲに由来する曝露の速度および規模（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、およびＡＵＣ_０−∞）が、１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＩＲに由来するものよりも、それぞれ、およそ５５％、６８％、および６７％低かったことを示す。１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＤＲ（治療Ｃ、１日の総投与量は２０００ｍｇのメトホルミン）において、曝露の速度および規模（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、およびＡＵＣ_０−∞）は、１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＩＲ（治療Ａ、１日の総投与量は２０００ｍｇのメトホルミン）に由来するものよりも、それぞれ、およそ３３％、５２％、および４７％低かった。５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲを２０００ｍｇ ＱＤのメトホルミンＸＲと比較した際、曝露の速度および規模における同様の低下が観察された（表２０；図１６、右パネル）。

【0287】

（表１９）１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＩＲと比較した、５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲ治療経口投与後のメトホルミンの相対的生物学的利用能−評価可能集団

ＳＳ：統計的に有意である（ｐ値＜０．０００１）
治療Ａ：１０００ｍｇ メトホルミンＩＲ ＢＩＤ（２ｘ５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤［即時放出］）
治療Ｂ：５００ｍｇ メトホルミンＤＲ ＢＩＤ（１ｘ５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤［遅延放出 ｐＨ６．５ 腸溶コーティング］）
治療Ｃ：１０００ｍｇ メトホルミンＤＲ ＢＩＤ（２ｘ５００ｍｇ メトホルミン ＨＣｌ錠剤［遅延放出 ｐＨ６．５ 腸溶コーティング］）

【0288】

（表２０）２０００ｍｇ ＱＤメトホルミンＸＲと比較した、５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲ治療経口投与後のメトホルミンの相対的生物学的利用能−評価可能集団

ＳＳ：統計的に有意である（ｐ値＜０．０００１）
治療Ｂ：５００ｍｇ メトホルミンＤＲ ＢＩＤ（１ｘ５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤［遅延放出 ｐＨ６．５ 腸溶コーティング］）
治療Ｃ：１０００ｍｇ メトホルミンＤＲ ＢＩＤ（２ｘ５００ｍｇ メトホルミン ＨＣｌ錠剤［遅延放出 ｐＨ６．５ 腸溶コーティング］）
治療Ｄ：２０００ｍｇ メトホルミンＸＲ ＱＤ（４ｘ５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤［長時間放出］）

【0289】

統合すると、実施例２および３の薬物動態の結果は、メトホルミンＤＲを投与することによるメトホルミンの腸の下部への送達が、同じ１日の用量のメトホルミンＩＲおよびメトホルミンＸＲに比べて２４時間生物学的利用能をおよそ５０％低下させることを示す。メトホルミンＤＲ用量が１日の総投与量２０００ｍｇから１０００ｍｇに減少されたとき、効果の低減を伴わずに曝露におけるより大きな低下が観察された。さらに、メトホルミンＤＲ投薬の時間（朝食または夕食とともに）は、腸管におけるメトホルミン放出のタイミングに有意義に影響し（それぞれ、投薬後３対６〜７時間）、午前の投薬前に観察されたメトホルミンＤＲのトラフ値が、午前の投薬から１２時間に観察されたトラフ値よりも高かったという、実施例２における試験の所見の説明を提供する。

【0290】

実施例２の試験において、メトホルミンに対する全身性曝露はメトホルミンＤＲによって実質的に低下されたが（２０００ｍｇ／日のメトホルミンＩＲに対して、２０００ｍｇ／日で４５％および１０００ｍｇ／日で約６０％）、メトホルミンＩＲ（２０００ｍｇ／日）の全グルコース低下効果が維持された。１日あたり２０００ｍｇおよび１０００ｍｇのメトホルミンＤＲの両方において全グルコース低下効果が観察されたとすると、現存する製品（メトホルミンＩＲおよびメトホルミンＸＲ）を用いて現在利用可能であるものよりもより洗練された剤形を可能にする、より低い用量が実現できる（すなわち、より小さい錠剤、十分な効果のある固定された用量の組み合わせ、１日１回の投薬）。さらに、メトホルミンＩＲと異なり、メトホルミンＤＲは、いずれの用量において、いかなる悪心および嘔吐にも関連しなかった。

【0291】

実施例４：薬物動態の改善のためのコーティングパーセンテージの変更
実施例１において、平均薬物動態プロファイルは、遅延放出メトホルミン製剤が即時放出製剤に比べ、所与の用量に続くメトホルミンの吸収において鈍化と遅延を結果として生じたことを示した。しかしながら、個々のＰＫプロファイルは、いくつかの場合において（３／１６）、投薬の５日目のＰＫプロファイルが１０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミン ＤＲおよび１０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミン ＩＲの間で異ならないことを示した。これは、いくつかの場合において、腸溶コーティング（コア錠剤重量の２．４％の公称レベル）が胃の中のメトホルミンの放出を防止するのに不十分であることを示唆した。図１７の左パネルは、ｔ＝−２４０分におけるメトホルミンＤＲの投薬に続くメトホルミンＰＫプロファイルの明瞭な鈍化と遅延を伴う、メトホルミンＤＲおよびＩＲのＰＫプロファイルの典型的な例を示す。右パネルは放出に遅延のない３つの例の１つを示す。

【0292】

時々食事に伴う胃内ｐＨの一過性の上昇に対してより耐性のあるコーティングを開発するため、製剤を修正して、同じ公称２％の密封コーティングと共にコア錠剤重量の３．８％である公称腸溶コーティングレベルを提供した。錠剤の溶解性能をＵＳＰ装置２（５０または１００ｒｐｍで回転するパドル）を用いて試験した。錠剤はＪａｐａｎｅｓｅ Ｓｉｎｋｅｒｓで封じた。試験の最初の２時間にわたり、１００ｒｐｍのパドルスピードで０．１Ｍ ＨＣｌを試験媒体として使用した。２時間後、試験媒体を５０ｒｐｍのパドルスピードでのｐＨ６．８の０．０７Ｍリン酸緩衝液に変更した。試料を溶解槽から所定間隔で採取し、メトホルミン塩酸塩の様相を分光測定でモニターした。図１８に示すように、２．４％および３．８％の両方の公称ＤＲコーティング製剤は酸の中で最大２時間の間薬物放出に抵抗した。２．４％のレベルのＤＲコーティングでコーティングされた錠剤（バッチ番号Ｋ１１１５１１−８９Ａ）は、ｐＨ６．８の緩衝液中、３０分で約８０％、６０分で１００％の薬物放出を示した。３．８％のレベルのＤＲコーティングでコーティングされた錠剤（バッチ番号Ｋ２６０５１２−１２７）は、薬物放出において最初の１５分間ラグフェーズを示し、３０分で２０％未満の放出、６０分で１００％の放出を示した。

【0293】

修正した製剤（３．８％の公称ＤＲコーティング）を、実施例２と３の両方において使用した。全ての対象（Ｎ＝３８）は、遅延放出製剤と一致する、ピーク濃度の特有の遅延を示した。

【0294】

実施例５：本発明による例示的製剤のインビトロ溶解プロファイル
２段階および３段階のインビトロ溶解プロファイルを以下の表２１において説明されるような製剤で実施し、実施例４に記載のプロトコールによって分析した。

【0295】

（表２１）２段階および３段階のインビトロ溶解分析で使用される例示的製剤

【0296】

Kydes-89A製剤を上記実施例１で使用し、一方でKydes-127製剤を上記実施例２および３で使用した。腸溶コーティングはKydesおよびHalo製造化合物間で同一であり、２つのアクリレートコーティング系であるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬＣ ３０ Ｄ−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＦＳ ３０ Ｄ （Ｅｖｏｎｉｋ）の混合物にコーティング補助材(PlasACRYL（商標）, Emerson Resources)およびクエン酸トリエチルを加えたものから構成される。

【0297】

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ３０ Ｄ−５５はメタクリル酸コポリマー分散体、ＮＦに一致し、乳化剤として固体物質に基づいて０．７％のラウリル硫酸ナトリウム ＮＦおよび２．３％のポリソルベート８０ ＮＦを含む、水中のポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリレート）１：１の３０％分散液から成る。このポリマーは、酸に不溶性でありかつｐＨ５．５超で溶解するように設計された腸溶コーティングを提供する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄは、乳化剤として固体物質に基づいて０．３％のラウリル硫酸ナトリウム ＮＦおよび１．２％のポリソルベート８０ ＮＦを含む、水中のポリ（メチルアクリレート ｃｏ−メチルメタクリル酸塩−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１の３０％分散液である。このポリマーは、酸に不溶性でありかつｐＨ７超で溶解するように設計された腸溶コーティングを提供する。２つのＥｕｄｒａｇｉｔの組み合わせはｐＨ５．５と７．０の間における溶解を提供する。初期の研究は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５およびＦＳ ３０ Ｄの６０：４０の組み合わせが、遠位小腸で予想されるｐＨに対応する、ｐＨ６．５付近での錠剤の溶解を提供することを示した。

【0298】

ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標） Ｔ２０は、水中のモノステアリン酸グリセリン ＮＦ／ポリソルベート８０ ＮＦ／クエン酸トリエチルＮＦの２０％エマルジョンである。Ｅｕｄｒａｇｉｔのような腸溶コーティングの適用および機能性を補助するために、それは可塑剤／粘着防止剤として設計されている。クエン酸トリエチルは、製薬業界によって、可塑剤として錠剤コーティング中に一般的に使用される。腸溶コーティング系に含まれるクエン酸トリエチルの量は経験および一般的な工業的手法に基づいた。腸溶コーティング系（およそ１０％）に含まれるＰｌａｓＡＣＲＹＬの量は、製造者の推薦に基づいた。

【0299】

Ｈａｌｏ製剤用の密封コーティングはＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−７００３（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）であり、ヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール４００（マクロゴール）、およびポリソルベート８０の混合物である。ヒプロメロースはポリマーコーティングであり、二酸化チタンは着色剤であり、ポリエチレングリコール４００は固結防止剤として働き、ポリソルベート８０は分散剤（水性懸濁液中）および可塑剤として存在する。様々な活性強度とプラシーボ錠剤の間の盲検化を確実にするために、錠剤上の密封コーティングをＫｙｄｅｓ製剤に使用したＯｐａｄｒｙ（登録商標） ０３Ｋ１９２２９ Ｃｌｅａｒから不透明な白いコーティングに変更した。Ｋｙｄｅｓ製剤に使用したＯｐａｄｒｙ（登録商標） ０３Ｋ１９２２９ Ｃｌｅａｒ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）は、ヒプロメロース、トリアセチン、およびタルクの混合物である。ヒプロメロースはポリマーコーティングであり、トリアセチンは可塑剤として存在し、タルクは粘着防止剤として存在する。２．０％のｗ／ｗ（市販錠剤に基づく）の密封コーティングは、錠剤密封コーティングに関する経験および典型的な製薬業的手法に基づいて両方の製剤に選択された。

【0300】

腸溶コーティングレベルは、２つの製造者からの遅延放出錠剤からのインビトロのメトホルミンＨＣｌ放出プロファイルが互いに一致するように、以前にＫｙｄｅｓで使用された３．８％ｗ／ｗレベルから、Ｈａｌｏ製造錠剤においては３．１％ｗ／ｗ（コア錠剤の重量に基づく）に低下させた。この、コーティングレベルを低下させる必要性は、Ｋｙｄｅｓコーティング錠剤（つまり、商業的に供給されるコア錠剤）に型押しされた英数字の存在と比較して、Ｈａｌｏ錠剤が平滑な表面であることに起因した。型押しされた文字の端は、より速い溶解プロファイルの原因となる腸溶コーティング中の薄い領域をもたらすという仮説が立てられる。従って、腸溶コーティングの適用に先立ちコア錠剤の表面に型押し、マーキング、または他の方法で型彫りすることは、検討する必要がありかつ本発明書に示されるようにしかるべく調整された、腸溶コーティングの相対的なレベルである必要がある。

【0301】

目標のインビトロ放出プロファイルは、低いｐＨ（０．１Ｎ ＨＣｌ）での溶解およびｐＨ６．５超での溶解に対する実質的に完全な保護から成る。

【0302】

表２２中のデータは、実施例４に記載のように３７℃の水性媒体中でＵＳＰＩＩ型装置で測定されるような２段階インビトロ溶解分析でのメトホルミンの放出重量％を示す。ロット１はＨａｌｏ６２６に相当し、かつ５００ｍｇのメトホルミンを含む錠剤であり、また、ロット２はＫｙｄｅｓ１２７に相当し、これも５００ｍｇのメトホルミンを含む（図２０を参照）。

【0303】

（表２２）

【0304】

表２３中のデータは、実施例４に記載のように３７℃の媒体中でＵＳＰＩＩ型装置で測定されるような３段階インビトロ溶解分析でのメトホルミンの放出重量％を示す。ロット１は５００ｍｇのメトホルミンを含むＫｙｄｅｓ−１２７に相当し、ロット２は５００ｍｇのメトホルミンを含むＨａｌｏ−６２６に相当し、ロット３は３００ｍｇのメトホルミンを含むＨａｌｏ−６２５に相当する（図１９を参照）。

【0305】

（表２３）

【0306】

以下の表２４に例証される製剤に示されるように重量増加パーセントおよびｍｇ／ｃｍ^２におけるコーティング厚を計算する。

【0307】

（表２４）重量増加パーセントおよびコーティング厚のサンプルの計算

【0308】

本明細書において言及されるすべての特許および特許公報は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0309】

前述の説明の解読にあたって、ある特定の変更および改善が当業者に生じるであろう。すべてのそのような変更および改善は、簡潔さおよび読みやすさのために本明細書において削除されているが、適切に以下の特許請求の範囲内に含まれることを理解されたい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】