特許 6333996 がんを予防または治療するための、ブロモドメイン阻害化合物およびそれを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6333996

(24)【登録日】2018年5月11日

(45)【発行日】2018年5月30日

(54)【発明の名称】がんを予防または治療するための、ブロモドメイン阻害化合物およびそれを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20180521BHJP

   C07D 495/14 20060101ALI20180521BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 31/5517 20060101ALI20180521BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 156

   C07D487/04CSP

   C07D495/14 E

   A61P35/00

   A61K31/5517

【請求項の数】12

【全頁数】74

(21)【出願番号】特願2016-561662(P2016-561662)

(86)(22)【出願日】2015年4月8日

(65)【公表番号】特表2017-510605(P2017-510605A)

(43)【公表日】2017年4月13日

(86)【国際出願番号】KR2015003530

(87)【国際公開番号】WO2015156601

(87)【国際公開日】20151015

【審査請求日】2016年12月6日

(31)【優先権主張番号】61/977,370

(32)【優先日】2014年4月9日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516142104

【氏名又は名称】カイノス・メディスン・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＫＡＩＮＯＳ ＭＥＤＩＣＩＮＥ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100108855

【弁理士】

【氏名又は名称】蔵田 昌俊

(74)【代理人】

【識別番号】100103034

【弁理士】

【氏名又は名称】野河 信久

(74)【代理人】

【識別番号】100153051

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 直樹

(74)【代理人】

【識別番号】100179062

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 正

(74)【代理人】

【識別番号】100189913

【弁理士】

【氏名又は名称】鵜飼 健

(74)【代理人】

【識別番号】100199565

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 茂

(72)【発明者】

【氏名】オー、ス−スン

(72)【発明者】

【氏名】チョ、ミンジョン

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第１９９３／００７１２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０３３２６８（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００９／０８４６９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５１０１２２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４８７／００−４９１／２２

Ｃ０７Ｄ４９３／００−４９７／２２

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルＣ_3〜10シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_1〜10アルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、アリール、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｂ’およびＣＯＲｃからなる群から選択され
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルシクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロおよびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₂は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＲｄ、ならびに

【化2】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基からなる群から選択され、
Ｒ₃は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄおよび−ＣＯＮＨＲｄからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである］の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体。

【請求項2】

式（ＩＩ）：

【化3】

［式中、
Ｘは、ＣまたはＳであり、
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルＣ_3〜10シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_1〜10アルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｂ’およびＣＯＲｃからなる群から選択され
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルシクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロおよびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₂およびＲ₄は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＲｄ、ならびに

【化4】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₃は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄおよび−ＣＯＮＨＲｄからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである］の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体。

【請求項3】

Ｒ₁が、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキル、アラルキルまたはＮＲｂＲｂ’であり、ここでＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ_1〜6アルキルであり、
Ｒ₂が、水素、Ｃ_1〜6アルコキシ、−ＣＯＮＨＲｄ、または

【化5】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基であり、
Ｒ₃が、ハロであり、
Ｒｄが、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘが、Ｓであり、
Ｒ₁が、Ｃ_1〜6アルキルまたはＮＲｂＲｂ’であり、ここでＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ_1〜6アルキルであり、
Ｒ₂およびＲ₄が、それぞれ独立に、水素またはＣ_1〜6アルキルであり、
Ｒ₃が、ハロである、請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

１） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
２） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルエタンスルホネート；
３） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルプロパン−１−スルホネート；
４） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルシクロプロパンスルホネート；
５） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルベンゼンスルホネート；
６） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
７） （Ｒ）−（６−（４−シアノフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート
８） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルスルファメート；
９） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルジメチルスルファメート；
１０） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメチルスルファメート；
１１） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
１２） （Ｒ）−（８−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
１３） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
１４） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
１５） （Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルメタンスルホネート；
１６） （Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルスルファメート；
１７） （Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルジメチルスルファメート；および
１８） （Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルメチルスルファメートからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項6】

前がん性の転換またはがんを予防または治療するための医薬組成物であって、活性成分としての請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項7】

前記薬学的に許容される担体が、結合剤、フィラー、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および香味剤からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記医薬組成物が、化学療法剤を含む少なくとも１つの追加の医薬剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

非ヒト哺乳動物における前がん性の転換またはがんを予防または治療するための方法であって、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体をその必要がある前記非ヒト哺乳動物に投与することを含む、方法。

【請求項10】

非ヒト哺乳動物における前がん性の転換またはがんを予防または治療するための方法であって、
（ｉ）その必要がある前記非ヒト哺乳動物に、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体と薬学的に許容される担体とを含む第１の組成物を投与する工程、および
（ｉｉ）その必要がある前記非ヒト哺乳動物に、化学療法剤を含む少なくとも１つの追加の医薬剤を含む第２の組成物を投与する工程を含む、方法。

【請求項11】

前記第１の組成物と第２の組成物とが、同時に、または逐次的に任意の順序で投与される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前がん性の転換またはがんを予防または治療するための医薬の製造への請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体の使用。

【発明の詳細な説明】

【発明の分野】

【0001】

本発明は、ブロモドメインアンドエクストラターミナルドメイン（ＢＥＴ：bromodomain and extra terminal domain）タンパク質を阻害する化合物、その調製の方法、それを含む医薬組成物、および本化合物を用いて前がん性の転換またはがんを予防または治療するための方法に関する。

【発明の背景】

【0002】

遺伝子発現は、種々の異なる機構によって、いくつかの異なるレベルで調節される。エピジェネティック機構は、ヌクレオチド配列の変更を伴わないＤＮＡを修飾すること、またはＤＮＡ分子を包んでおりＤＮＡ結合タンパク質、たとえば転写因子の接近を制限しているヒストンを修飾することによって、遺伝子発現を調節する。ヒストン修飾としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化等が挙げられる。これらの修飾は「書込み」と呼ばれ、「書込み」を担う酵素は「ライター」と呼ばれる。また、これらのヒストン修飾は可逆性であり、逆向きの機構を働かせる酵素、たとえばヒストンデアセチラーゼおよびヒストンデメチラーゼは、「イレイサー」と呼ばれる。

【0003】

これらのエピジェネティックな修飾は、通常、いわゆる「リーダー」によって認識され、その結果、各書込み−読取りの組合せの具体的なクロマチン状況に依存して、遺伝子発現の活性化または抑制が生じる。ブロモドメイン（ＢＲＤ）含有タンパク質は、ＢＲＤを介してアセチル化ヒストンと結合する。ＢＲＤの長さは、約１１０アミノ酸鎖長である（Ｐ．Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ、２０１２、１４９、２１４−２３１）。この高度に保存されているブロモドメインは、４つの逆平行αヘリックスと２つの連結ループとから構成されており、いくつかの異なるクラスのタンパク質、たとえば、ヒストンアセチラーゼ、真核生物の転写因子および共調節因子、ＤＮＡヘリカーゼ、クロマチンリモデリング複合体などにおいて見出される。

【0004】

ブロモドメインアンドエクストラターミナルドメイン（ＢＥＴ）タンパク質は、２つのブロモドメインと１つのエクストラターミナルドメイン（ＥＴ）とを有する、ブロモドメイン含有タンパク質のサブファミリーである。このサブファミリーは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ（ＢＲＤ５）を含む４つの構成要素から構成されている。ＢＥＴタンパク質は、いくつかの転写プログラムにおいて重要な役割を果たし、炎症およびがんなど、数種のヒト疾患の原因となる異常転写事象に関与する（Ａ．Ｃ．Ｂｅｌｋｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、２０１２、１２（７）、４６５−４７７；およびＲ．Ｋ．Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０１２、３３、１４６−１５３）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４の無調節な発現は、ヒトにおいて発がんの原因となる。ヒトＢＲＤ３（９ｑ３４．２）またはＢＲＤ４（１９ｐ１３．１）遺伝子とＮＵＴ遺伝子（１５ｑ１４）との間での相互染色体転座は、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）および高死亡率の侵襲性がんの原因となる融合したオンコプロテインを産生する（Ｃ．Ａ．Ｆｒｅｎｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３、６３（２）、３０４−３０７；およびＣ．Ａ．Ｆｒｅｎｃｈら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００８、２７、２２３７−２２４２）。ＢＲＤ４は、黒色腫においては上方調節されている場合が多い（Ｍ．Ｆ．Ｓｅｇｕｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１３、７３（２０）、６２６４−６２７６）。

【0005】

ＢＥＴタンパク質の小分子阻害薬は、ＢＲＤとアセチル化ヒストンとの結合を防止するものが多数開発されている（Ｓ．Ｍｕｌｌｅｒら、ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍ、２０１４、５、２８８−２９６）。これらの化合物の大半は、アセチル化リジン模倣体であり、血液がんおよび固形がん、たとえば、混合系統白血病（ＭＬＬ）融合白血病（Ｄａｗｓｏｎ ＭＡら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８、５２９−５３３）、多発性骨髄腫（Ｊ．Ｅ．Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ、２０１１、１４６、９０４−９１７；およびＡｒｉｓｔｅｉｄｉｓ Ｃｈａｉｄｏｓら、Ｂｌｏｏｄ、２０１４、１２３、６９７−７０５）、神経膠芽腫（Ｚｈｉｘｉａｎｇ Ｃ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１３、１９、１７４８−１７５９）、神経芽細胞腫（Ｊ．Ａ．Ｍｅｒｔｚら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３、３、３０８−３２３）、前立腺がん（Ａ．Ｗｙｃｅら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１３、４、２４１９−２４２９）、肺がん（Ｓｈｉｍａｍｕｒａ Ｔ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１３、１９、６１８３−６１９２）、黒色腫（Ｍ．Ｆ．Ｓｅｇｕｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１３、７３（２０）、６２６４−６２７６）、ならびに自己免疫疾患に対して、強い抗腫瘍活性を示す。注目すべきことに、ＢＲＤ阻害薬は、多くの異なる種類のがんの細胞増殖に決定的に重要な効果を及ぼす癌遺伝子ｃ−ｍｙｃの発現を阻害した。したがって、ＢＲＤ阻害薬またはＢＥＴタンパク質阻害薬は、前がん性の転換またはがんを予防または治療する新しいクラスの治療薬である可能性がある。

【発明の概要】

【0006】

したがって、本発明の目的は、ブロモドメイン含有タンパク質、たとえばＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４を選択的に阻害する新規の化合物を提供することである。

【0007】

本発明の別の目的は、活性成分としてこの化合物を含む医薬組成物を提供することである。

【0008】

本発明のさらなる目的は、この化合物を用いて前がん性の転換またはがんを予防または治療するための方法を提供することである。

【0009】

本発明の一側面によれば、式（Ｉ）：

【0010】

【化1】

【0011】

［式中、
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルＣ_3〜10シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_1〜10アルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｂ’およびＣＯＲｃからなる群から選択され
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルシクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロおよびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₂は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＲｄ、ならびに

【0012】

【化2】

【0013】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基からなる群から選択され、
Ｒ₃は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄおよび−ＣＯＮＨＲｄからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体が提供される。

【0014】

また、式（ＩＩ）：

【0015】

【化3】

【0016】

［式中、
Ｘは、ＣまたはＳであり、
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルＣ_3〜10シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_1〜10アルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｂ’およびＣＯＲｃからなる群から選択され
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルシクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロおよびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₂およびＲ₄は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＲｄ、ならびに

【0017】

【化4】

【0018】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₃は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄおよび−ＣＯＮＨＲｄからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体が提供される。

【0019】

本発明の別の側面によれば、前がん性の転換またはがんを予防または治療するための医薬組成物であって、活性成分としての式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物が提供される。

【0020】

本発明のさらなる側面によれば、哺乳動物における前がん性の転換またはがんを予防または治療するための方法であって、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体をその必要がある哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。

【0021】

本発明のまたさらなる側面によれば、前がん性の転換またはがんを予防または治療するための医薬の製造への式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の使用が提供される。

【0022】

本発明の化合物は、がん治療において、スルホネート誘導体およびスルファメート誘導体を有さない他のブロモドメイン阻害薬に比して、より強力、より代謝的に安定かつより有効であり得る。さらに、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける優れた薬理学的および薬物動態学的特性を呈し得る。

【0023】

前述した以外のものを含めた本発明の目的および特徴は、添付の図面と併せて考えれば、以下の本発明の説明から明らかになるものと予想される。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】マウスにおいてＰＯ投与経路を通った場合の化合物１の薬物動態を示す。

【図2】ラットにおいてＰＯ投与経路を通った場合の化合物１の薬物動態を示す。

【図3】イヌにおいてＰＯ投与経路を通った場合の化合物１の薬物動態を示す。

【図4】ＭＶ４−１１ヒト白血病異種移植片における化合物１の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）活性を示す。

【発明の詳細な説明】

【0025】

本発明の説明において使用する用語は、当業者には十分理解されると考えられるが、本発明の説明を容易にするために、また、用語の使用について例示的な例を提供するために、ここで用いる場合の定義を記載する。

【0026】

用語「アルキル」は、ここでは、ノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含有する炭化水素［たとえば、直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基、分枝状の飽和脂肪族炭化水素基、または飽和もしくは不飽和非芳香族炭化水素単環もしくは多環系（例：シクロアルキル）］を指すために使用する。用語「アルキル」が炭素原子数への言及を伴わずに使用されている場合は、Ｃ_1〜10アルキルを指すと理解されたい。

【0027】

用語「アリール」は、ここでは、１〜３個の芳香族環を有する環状の芳香族炭化水素基を指すために使用する。アリール基は、ヘテロシクロ、シクロアルキルまたはヘテロアリール環である第２または第３の環が縮合しているものであってもよいが、但しその場合、結合点は、環系のアリール部分となろう。「アリール」基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラシル（anthracyl）またはフェナントリルに加え、それらの置換誘導体が挙げられる。

【0028】

用語「ヘテロアリール」は、ここでは、芳香族環中の炭素原子のうち少なくとも１個が、酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子により置きかえられているアリール基を指すために使用する。窒素および／またはイオウであるヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素であるヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、５〜６員の単環系、７〜１１員の二環系、または１０〜１６員の三環系であってもよい。

【0029】

用語「アルケニル」は、ここでは、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ、水素が２個外れることによって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指すために使用する。

【0030】

用語「アルキニル」は、ここでは、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指すために使用する。

【0031】

用語「アルコキシ」は、ここでは、酸素原子を介して親分子部分に付加されている、ここで定義するとおりのアルキル基を指すために使用する。

【0032】

用語「アラルキル」は、ここではアリール−アルキル基（ここでアリールおよびアルキルは、本明細書で定義される通りである）を指すために使用する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。

【0033】

用語「アリールオキシ」は、ここでは、酸素原子を介して親分子部分に付加されている、ここで定義するとおりのアリール基を指すために使用する。

【0034】

用語「カルボシクリル」（単独または別の用語との組合せで）は、ここでは、３〜１４個の炭素環原子（「環原子」は、結合し合って環状置換基の１つ以上の環を形成している原子である）を含有する、飽和型で環状（すなわち「シクロアルキル」）、部分飽和型で環状（すなわち「シクロアルケニル」）、または完全不飽和型（すなわち「アリール」）のヒドロカルビル置換基を指すために使用する。カルボシクリルは、単一の環であってもよく、この場合、典型的には、３〜６個の環原子を含有する。

【0035】

用語「シクロアルキル」は、ここでは、完全飽和型であるまたは１つ以上の不飽和結合を有するが芳香族基にはならない、３〜１２個の炭素原子を含有する単環式または多環式（例：二環式、三環式等）の炭化水素を指すために使用する。

【0036】

用語「シアノ」は、ここでは、−ＣＮ基を指すために使用する。

【0037】

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、ここでは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指すために使用する。

【0038】

用語「ハロアルキル」は、ここでは、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置きかえられているここで定義するとおりのアルキルを指すために使用する。

【0039】

用語「ヘテロシクリル」は、ここでは、少なくとも１個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素またはイオウを含めて３〜１２個の原子を有する、飽和型（例：「ヘテロシクロアルキル」）、部分不飽和型（例：「ヘテロシクロアルケニル」もしくは「ヘテロシクロアルキニル」または完全不飽和型（例：「ヘテロアリール）の環系を包含するために使用する。

【0040】

用語「第１の」および「第２の」は、ここでは、２つの化合物間または２つの組成物間を区別する目的で使用しており、記載からより明らかになるものと予想される。

【0041】

語句「医学的有効量（medically effective amount）」は、特定の疾患、病態もしくは障害を治療する；特定の疾患、病態もしくは障害に関連する１つ以上の症状を改善、緩和もしくは軽減する；および／またはここでより詳細に記載されている特定の疾患、病態もしくは障害の症状もしくはそれらに関連する病理過程の開始を遅延させるもしくは予防する、組成物または化合物の量を意味する。

【0042】

用語「薬学的に許容される担体」は、ここでは、ここに記載されている組成物または化合物の投与、送達、保管、安定性のうち任意の１つ以上において有用な、任意の化合物または組成物または担体媒体を意味するために使用する。

【0043】

薬学的に許容される担体としては、限定されるものではないが、希釈剤、水、生理食塩水、適当なビヒクル（例：リポソーム、微小粒子、ナノ粒子、エマルションおよびカプセル）、緩衝液、医療用の非経口ビヒクル、賦形剤、水溶液、懸濁液、溶媒、エマルション、界面活性剤、キレート化剤、可溶化剤、塩、着色料、ポリマー、ヒドロゲル、界面活性物質、乳化剤、アジュバント、フィラー、保存剤、安定化剤、油、結合剤、崩壊剤、吸収剤、フレーバー剤などが挙げられ、当技術分野において広く公知のとおりである。

【0044】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0045】

本発明は、式（Ｉ）：

【0046】

【化5】

【0047】

［式中、
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルＣ_3〜10シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_1〜10アルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｂ’およびＣＯＲｃからなる群から選択され
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルシクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロおよびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₂は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＲｄ、ならびに

【0048】

【化6】

【0049】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基からなる群から選択され、
Ｒ₃は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄおよび−ＣＯＮＨＲｄからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する。

【0050】

好ましくは、Ｒ₁は、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキル、アラルキルまたはＮＲｂＲｂ’であり、ここでＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ_1〜6アルキルであり、
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1〜6アルコキシ、−ＣＯＮＨＲｄ、または

【0051】

【化7】

【0052】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基であり、
Ｒ₃は、ハロであり、
Ｒｄは、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである。

【0053】

また、本発明は、式（ＩＩ）：

【0054】

【化8】

【0055】

［式中、
Ｘは、ＣまたはＳであり、
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルＣ_3〜10シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_1〜10アルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｂ’およびＣＯＲｃからなる群から選択され
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルシクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロおよびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₂およびＲ₄は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＲｄ、ならびに

【0056】

【化9】

【0057】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₃は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄおよび−ＣＯＮＨＲｄからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する。

【0058】

好ましくは、ＸはＳであり、
Ｒ₁は、Ｃ_1〜6アルキルまたはＮＲｂＲｂ’であり、ここでＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ_1〜6アルキルであり、
Ｒ₂およびＲ₄は、それぞれ独立に、水素またはＣ_1〜6アルキルであり、
Ｒ₃は、ハロである。

【0059】

本発明によるより好ましい化合物の例は、
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルエタンスルホネート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルプロパン−１−スルホネート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルシクロプロパンスルホネート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルベンゼンスルホネート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
（Ｒ）−（６−（４−シアノフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルスルファメート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルジメチルスルファメート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメチルスルファメート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
（Ｒ）−（８−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルメタンスルホネート；
（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルスルファメート；
（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルジメチルスルファメート；および
（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルメチルスルファメートである。

【0060】

本発明の化合物は、ＢＲＤ含有タンパク質、たとえばＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４を選択的に阻害するスルホネート誘導体およびスルファメート誘導体を含む。

【0061】

本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ効力については、ＢＲＤ結合およびがん細胞増殖阻害活性アッセイを用いて評価した。本化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性は、がん誘導された動物モデルを用いることによって確認されている。本発明の化合物は、アセチル化ヒストンペプチドに対するＢＲＤ結合活性の有意な阻害、ならびにマウス、ラットおよびイヌにおける優れた薬物動態特性を呈した。

【0062】

本発明の化合物は、がん細胞の成長を阻害するためにｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで使用してもよく、またはその必要がある哺乳動物を治療するためにｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで使用してもよい。

【0063】

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は塩を形成することができ、この化合物の塩は、本発明の範囲内に含まれる。

【0064】

用語「塩」または「薬学的に許容される塩」は、ここで用いる場合、化合物の無機または有機塩を指す。これらの塩は、たとえば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、媒体中、たとえばその中で塩が形成され次いで沈殿する媒体中、または水性媒体中で、ある量、たとえば当量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって調製することができる。代表的な塩としては、硫酸水素塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩などが挙げられる。塩としては塩基性塩を挙げてもよく、塩基性塩には、アルカリおよびアルカリ土類金属、たとえばカルシウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウムおよびカリウムをベースにしたもの；または有機塩基、たとえば有機アミン（例：ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、プロカイン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）を用いたもの；またはアンモニウム塩としてのものがある。

【0065】

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、溶媒和されている形態で存在しても溶媒和されていない形態で存在してもよい。本発明の化合物の溶媒和物は、化合物が１以上の溶媒分子と物理的に結び付いた状態になる（たとえば、イオン結合および／または共有結合によって）合成プロセスにおいて形成してもよい。任意で、本発明の化合物は、これを所望の量の最適な溶媒（例：有機溶媒、水、またはそれらの混合物）に溶解して溶液を形成すること、この溶液を周囲温度より高い温度で加熱すること、および溶媒和物の結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却することによって、溶媒和物に変換させてもよい。溶媒和物は、次いで、当技術分野で公知の方法を用いてさらに単離してもよい。適当な溶媒和物の例としては、メタノレート（methanolate）、エタノレート（ethanolate）、水和物（この場合の溶媒分子は水である）などが挙げられる。

【0066】

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有してもよいことから、異なる異性体形態で存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性体（例：幾何異性体、光学異性体など）、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、互変異性形態および位置異性体も、本発明の範囲内に含まれる。第１の立体配座形態の化合物は、当技術分野で公知の方法、たとえばクロマトグラフィーや結晶化、および特定の所望の立体配座形態を選択的にもたらす合成方法を用いることによって、第２の異なる立体配座形態の化合物と分離させることができる。

【0067】

さらに、本発明は、前がん性の転換またはがんを予防または治療するための医薬組成物であって、活性成分としての式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

【0068】

前がん性の転換またはがんは、自己免疫疾患、上皮性腫瘍、黒色腫、白血病、たとえば急性前骨髄球性白血病、リンパ腫、固形または非リンパ系腫瘍、たとえば骨原性肉腫、大腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、脳腫瘍、子宮頸がんおよび肺がんからなる群から選択される。

【0069】

本発明による医薬組成物は、必要に応じて１回または複数回投与して、組成物の医学的有効量、たとえば、組成物の投与を受ける個体においてＢＲＤを阻害することによって疾患、障害または病態の変調を媒介するのに有効な量を送達し得る。たとえば、本発明の化合物を含む医薬組成物の医学的有効量は、化合物と接触している細胞の中に入り込み細胞内でＢＲＤを阻害することになる量であり得る。本医薬組成物のそのような医学的有効量は、投与様式、投与用の製剤、変調させる対象となる疾患、この組成物の投与を受ける個体のサイズおよび健康状態などの因子、ならびに当技術分野に精通した医療専門家が考慮することができる他の因子によって決まってこよう。

【0070】

投与されることになる医薬組成物の量は、０．０１ミリグラムから約１，０００ミリグラムまで、より典型的には、１日当たり約１ミリグラムから１日当たり約２００ミリグラムまで、変動し得る。当業者は、本発明の化合物の医学的有効量を決定するために、薬物送達および薬物動態に関する既知の原理およびモデルを適用して、前臨床試験および臨床試験において試験すべきと思われる投与量の範囲を突き止めることができる。

【0071】

薬学的に許容される担体は、結合剤（例：シロップ、ソルビトール、ガム、コーンスターチ、ゼラチンおよびアラビアガム）、フィラー（例：ラクトース、糖、デンプンおよびリン酸カルシウム）、賦形剤（例：リン酸二カルシウム）、崩壊剤（例：植物デンプンおよびアルギン酸）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム）ならびに香味剤（例：甘味剤、天然および人工のフレーバー）からなる群から選択してもよい。

【0072】

薬学的に許容される担体は、組成物の保管、安定性、投与および送達のうち１つ以上を容易にし得る。担体は微粒子であってもよいことから、本組成物は、たとえば粉体または固体の形態であってもよい。担体は半固体、ゲルまたは液体の調合物であってもよいことから、本医薬組成物は、摂取する、注射する、塗布する、または他の形で投与してもよい。担体は気体であってもよいことから、本医薬組成物は、吸入されてもよい。

【0073】

本発明の化合物を含有する医薬組成物を経口投与する場合、適当な製剤は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤などの形態で提供してもよく、そのような製剤中に、典型的には、本発明の化合物は、単独の活性成分として、または追加の１つ以上の医薬剤との組合せで、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁液として、所定の量にて存在してもよい。そのような経口製剤は、コーティングするまたはコーティングしないことで、製剤の崩壊および／または吸収を改変してもよい。コーティングは、当技術分野で公知の従来のコーティング剤および方法を用いて実施してもよい。

【0074】

その必要がある個体への本発明の化合物または医薬組成物の投与様式は、医薬組成物の送達に適している、かつ、ＢＲＤを阻害することによる疾患、障害または病態の治療に特に適していることが当技術分野で公知の任意の様式であってもよい。本医薬組成物は、静脈内に、腹腔内に、経口的に、皮下に、筋肉内に、鼻腔内に、経皮的に、灌流により、また、蠕動技術（peristaltic technique）により、投与してもよい。

【0075】

本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬剤をさらに含んでもよい。

【0076】

具体的には、本医薬組成物は、疾患、障害または病態、すなわち前がん性の転換またはがんを治療するための他の療法、たとえば１つ以上の追加の医薬剤とさらに組み合わせてもよい。そのような併用療法は、同時的に、逐次的に、または本発明の組成物と他の療法とを交互に行う投与法にて、施してもよい。

【0077】

加えて、本発明のＢＲＤ阻害活性を有する化合物は、前がん性の転換またはがんの治療に使用する際、組み合わせることによりがん細胞のアポトーシスおよび／または成長阻害を相乗的に増強する可能性がある１つ以上の化学療法剤と併用してもよい。

【0078】

そのような化学療法剤としては、限定されるものではないが、ＬＳＤ１ブロッカー、ペルオキシソーム増殖活性化因子受容体（ＰＰＡＲ：peroxisome proliferating-activator receptor）リガンド（例：ロシグリタゾン）；アルキル化剤（例：窒素マスタード、たとえばメクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファラン；ニトロソウレア、たとえばストレプトゾシン、カルムスチンおよびロムスチン；アルキルスルホネート、たとえばブスルファン；トリアジン、たとえばダカルバジンおよびテモゾロミド；エチレンイミン、たとえばチオテパおよびアルトレタミン；ならびに白金ベースの薬物、たとえばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン（oxalaplatin））；代謝拮抗薬（例：５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、ペメトレキセド、ペントスタチンおよびチオグアニン）；抗腫瘍性抗生物質（例：アントラサイクリン、たとえばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン；ならびにアクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシン−Ｃおよびミトキサントロン）；トポイソメラーゼ阻害薬（例：トポイソメラーゼＩ阻害薬、たとえばトポテカンおよびイリノテカン；ならびにトポイソメラーゼＩＩ阻害薬、たとえばエトポシド、テニポシドおよびミトキサントロン）；有糸分裂阻害薬（例：タキサン、たとえばパクリタキセルおよびドセタキセル；エポチロン、たとえばイクサベピロン；ビンカアルカロイド、たとえばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン；ならびにエストラムスチン）；コルチコステロイド（例：プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾン）；プロテオソーム阻害薬（例：ボルテゾミブ）；標的療法薬（例：イマチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブおよびボルテゾミブ）；分化誘導剤（differentiating agent）（例：レチノイド、トレチノインおよびベキサロテン）；ならびにホルモン剤（例：抗エストロゲン薬、たとえばフルベストラント、タモキシフェンおよびトレミフェン；アロマターゼ阻害薬、たとえばアナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾール；プロゲスチン、たとえばメゲストロールアセテート；エストロゲン；抗アンドロゲン薬、たとえばビカルタミド、フルタミドおよびニルタミド（nilutamde）；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても公知のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のアゴニストまたはアナログ、たとえばロイプロリドおよびゴセレリン）が挙げられる。

【0079】

さらに、本発明は、哺乳動物における前がん性の転換またはがんを予防または治療するための方法であって、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体をその必要がある哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

【0080】

哺乳動物は、ヒトであってもよい。

【0081】

この方法において、１つ以上の本発明の化合物は、単独の医薬剤として医学的有効量で投与してもよく、または医学的有効量の本発明の化合物が医学的有効量の少なくとも１つの追加の医薬剤と共に投与される併用療法で投与してもよい。

【0082】

したがって、前がん性の転換またはがんを予防または治療するための方法は、（ｉ）その必要がある哺乳動物に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む第１の組成物を投与する工程；および（ｉｉ）その必要がある哺乳動物に、化学療法剤を含む少なくとも１つの追加の医薬剤を含む第２の組成物を投与する工程を含み得る。

【0083】

本方法において、第１の組成物と第２の組成物とは、同時に、または逐次的に任意の順序で投与される。

【0084】

加えて、本発明は、前がん性の転換またはがんを予防または治療するための医薬の製造への本発明の化合物の使用を提供する。

【0085】

本発明は、また、本発明の化合物または医薬組成物およびその使用についての取扱説明書を含むキットを提供する。

【0086】

以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明をさらに例証することを意図している。

【0087】

ＮＭＲスペクトルは、外径５ｍｍのチューブ（Ｎｏｒｅｌｌ，Ｉｎｃ．、５０７−ＨＰ）に入ったＣＤＣｌ₃およびＤＭＳＯ−ｄ₆溶液中で３０℃にて記録し、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ−４００を用い４００ＭＨｚにて¹Ｈについて収集した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）に対してｐｐｍ単位で表す。ＬＣ／ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸのイオントラップ質量分析計、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ１２００シリーズ［カラム：ＹＭＣ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ（Ｃ１８、Φ４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１２０Å、４０℃）、実施条件：ＥＳＩ（＋）イオン化モード；流量＝１．０ｍＬ／分；移動相＝０．０１％ヘプタフルオロ酪酸（ＨＦＢＡ）および１．０％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、水またはＣＨ₃ＣＮ中］にて行った。

【0088】

例１〜５

【0089】

【化10】

【0090】

式中、
Ｒ₁は、先に定義したものと同じ意味を有する。

【0091】

工程１：（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（中間体２）の調製

【0092】

【化11】

【0093】

（Ｌ）−セリンメチルエステルＨＣｌ（５．００ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６４．３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（９．８５ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）、続いて（Ｂｏｃ）₂Ｏ（７．４６ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。その結果得られた混合物を真空濃縮した後、残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると標題化合物（７．１６ｇ、＞９９％）が無色の油として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0094】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39 (brs, 1H), 3.96 (ABX, J_AB = 11.2 Hz, J_BX = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (ABX, J_AB = 11.2 Hz, J_AX = 3.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.81 (brs, 1H), 1.46 (s, 9H).
工程２：（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキシレート（中間体３）の調製

【0095】

【化12】

【0096】

（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（６．１６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（３４．４ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（５５ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（ＢＦ₃・ＯＥｔ₂）（０．２１４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。その結果得られた混合物を真空濃縮した後、残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、５０％ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で２回洗浄した。分離された有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（６．７５ｇ、９３％）が黄色の油として得られた。

【0097】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): (回転異性体から2組) δ 4.38 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 9.2, 9.2, 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
δ 4.49 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 9.2, 9.2, 3.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.50 (s, 12H).
工程３：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（中間体４）の調製

【0098】

【化13】

【0099】

（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル２，２−ジメチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキシレート（６．７５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（１．２０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、室温にて加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。揮発性溶媒が蒸発した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると標題化合物（６．３２ｇ、９９％）が得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0100】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): (2組の回転異性体) δ 4.40-4.51 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 1.62および1.67 (sおよびs, 3H), 1.51および1.54 (sおよびs, 3H), 1.43および1.51 (sおよびs, 9H).
工程４：６−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（中間体６）の調製

【0101】

【化14】

【0102】

２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２８．２ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）との混合物を４時間還流させ、次いで、真空濃縮した。残留物をトルエンで希釈し、２回真空濃縮することで、残存する酢酸を除去した。残留固体をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→１：１→１：２）によって精製すると、標題化合物（５．６８ｇ、９９％）が淡黄色の固体として得られた。

【0103】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
工程５：Ｎ−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）アセトアミド（中間体７）の調製

【0104】

【化15】

【0105】

６−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（５．６８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（６６ｍＬ）／Ｅｔ₂Ｏ（３３ｍＬ）溶液に、０℃にて、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（３５．７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした後、分離された水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると標題化合物が得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0106】

LC/MS m/z 303.99 [M+H]⁺, Rt = 0.64分
工程６：（２−アミノ−５−メトキシフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体８）の調製

【0107】

【化16】

【0108】

工程５で得られた未精製のＮ−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）アセトアミドをＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、次いでそこに６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和した。分離された水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１→７：１→５：１）によって精製すると、標題化合物（２工程で５．１０ｇ、６５％）が黄色の固体として得られた。

【0109】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.63 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.71 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H).
工程７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（中間体９）の調製

【0110】

【化17】

【0111】

（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（４．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２．５７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（３．０７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。室温にて３０分間撹拌した後、（２−アミノ−５−メトキシフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（５．１０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。その結果得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１→３：１→１：１）によって精製すると、標題化合物（８．５０ｇ、８９％）が粘稠性の黄色の油として得られた。

【0112】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): (回転異性体から2組) δ 10.83および10.73 (brsおよびbrs, 1H), 8.56 (brs, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (brs, 1H), 4.21-4.51 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.84および1.79 (sおよびs, 3H), 1.59および1.57 (sおよびs, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.24-1.29 (m, 5H).
工程８：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（中間体１０）の調製

【0113】

【化18】

【0114】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）カルバモイル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、濃度５％のＨＣｌ（６．０ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を５時間還流させ、次いで真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物が黄色の固体として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0115】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 11.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.94 (ABX, J_AB = 10.7 Hz, J_BX = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (ABX, J_AB = 10.7 Hz, J_AX = 4.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 1H), 2.01 (brs, 2H).^*ＯＨピークは観察されなかった。

【0116】

工程９：（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体１１）の調製

【0117】

【化19】

【0118】

工程８で得られた未精製の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパンアミドをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を一晩還流させ、真空濃縮すると、標題化合物（２．１０ｇ、＞９９％）が黄色の固体として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0119】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.95 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.83 (m, 1H).
工程１０：（Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体１２）の調製

【0120】

【化20】

【0121】

未精製の（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．９０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．６６５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）（１．３０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を、室温にて加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。その結果得られた混合物を真空濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水およびブラインで続けて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：１→５：１→３：１）によって精製すると、標題化合物（２．３０ｇ、９０％）が白色の固体として得られた。

【0122】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.27 (brs, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.56 (ABX, J_AB = 10.1 Hz, J_AX = 6.5 Hz, 1H), 4.29 (ABX, J_AB = 10.1 Hz, J_AX = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
工程１１：（Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体１３）の調製

【0123】

【化21】

【0124】

Ｐ₄Ｓ₁₀（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．２３８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２３ｍＬ）中の混合物を、室温にて１時間撹拌し、０℃に冷却した。（Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた後、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温にて３日間、撹拌した。その結果得られた混合物をセライトパッドに通して濾過した後、濾液を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で２回およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製すると、標題化合物（１．４８ｇ、７１％）が粘稠性の油として得られた。

【0125】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.77 (brs, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.63 (ABX, J_AB = 10.1 Hz, J_BX = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (ABX, J_AB = 10.1 Hz, J_AX = 5.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.15 (s, 3H).
工程１２：（Ｒ，Ｚ）−Ｎ’−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（中間体１４）の調製

【0126】

【化22】

【0127】

（Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（１．４８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６０４ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（２．６８ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（１．３７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。その結果得られた混合物を真空濃縮した後、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。分離された有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると標題化合物が白色の固体として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0128】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (ABX, J_AB = 9.9 Hz, J_BX = 6.9 Hz, 1H), 4.30 (ABX, J_AB = 9.9 Hz, J_AX = 5.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.6, 6.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
工程１３：（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（中間体１５）の調製

【0129】

【化23】

【0130】

先の未精製の（Ｒ，Ｚ）−Ｎ’−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ−［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（１．６１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、酢酸（６．００ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その結果得られた混合物を真空濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物（２工程で１．４８ｇ、９５％）が粘稠性の黄色の油として得られた。

【0131】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.17 (s, 3H).
工程１４：（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メタノール（中間体１６）の調製

【0132】

【化24】

【0133】

（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（１．４８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（６．１３ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８：１→４：１）によって精製すると、標題化合物（９８３ｍｇ、８７％）が黄色の固体として得られた。

【0134】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (ABX, J_AB = 11.6 Hz, J_BX = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (ABX, J_AB = 11.6 Hz, J_AX = 6.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).^*ＯＨピークは観察されなかった。

【0135】

LC/MS m/z 369.2 [M+H]⁺, Rt = 2.45分.
例１
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１）の調製

【0136】

【化25】

【0137】

（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］−トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メタノール（中間体１６、５０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（０．０２１０ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．０４７０ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を０℃にて１５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（５６．０ｍｇ、９２％）が黄色の油として得られた。

【0138】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.30 (ABX, J_AB = 10.3 Hz, J_BX = 7.1 Hz, 1H), 5.17 (ABX, J_AB = 10.3 Hz, J_AX = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
LC/MS m/z 447.1 [M+H]⁺, Rt = 2.87分
例２
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルエタンスルホネート（化合物２）の調製

【0139】

【化26】

【0140】

（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］−トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メタノール（中間体１６、０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、エタンスルホニルクロリド（７０．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．０９４０ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。その結果得られた混合物を真空濃縮した後、残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１→５：１）によって精製すると、標題化合物（６８．０ｍｇ、５４％）が褐色の油として得られた。

【0141】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.28 (ABX, J_AB = 10.3 Hz, J_BX = 6.9 Hz, 1H), 5.18 (ABX, J_AB = 10.3 Hz, J_AX = 6.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
LC/MS m/z 461.2 [M+H]⁺, Rt = 3.17分
例３
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルプロパン−１−スルホネート（化合物３）の調製

【0142】

【化27】

【0143】

（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（中間体１５、５０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、プロパン−１−スルホニルクロリド（３０．５μＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（４７．２μＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（６３．０ｍｇ、９８％）が白色の固体として得られた。

【0144】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.27 (ABX, J_AB = 10.3 Hz, J_BX = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (ABX, J_AB = 10.3 Hz, J_AX = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.15-1.93 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LC-MS m/z 475.1 [M+H] ⁺, Rt = 3.13分.
例４
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルシクロプロパンスルホネート（化合物４）の調製

【0145】

【化28】

【0146】

（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（中間体１５、６０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８１ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）（１．６Ｍ、ＴＨＦ中、０．１２２ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（０．２４９ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて加えた。反応混合物を室温に温め、室温にて一晩撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした後、この混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（３３．０ｍｇ、４３％）が黄色の固体として得られた。

【0147】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (ABX, J_AB = 10.2 Hz, J_BX = 5.6 Hz, 1H), 5.23 (ABX, J_AB = 10.2 Hz, J_AX = 8.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
LC-MS m/z 473.2 [M+H] ⁺, Rt = 3.31分.
例５
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルベンゼンスルホネート（化合物５）の調製

【0148】

【化29】

【0149】

（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］−トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］−ジアゼピン−４−イル）メタノール（中間体１６、５０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（４８．０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．０４７０ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。その結果得られた混合物を真空濃縮した後、残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（１４．０ｍｇ、２０％）が褐色の油として得られた。

【0150】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
LC/MS m/z 509.2 [M+H]⁺, Rt = 2.94分
例６
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物６）の調製

【0151】

【化30】

【0152】

（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メタノールを調製する手順を繰り返したが、但し、２−アミノ安息香酸（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−メトキシ安息香酸の代わりに使用した。（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メタノール（５９６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．２７４ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．６１３ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（６４５ｍｇ、８８％）が黄色の油として得られた。

【0153】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.74 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 (ABX, J_AB = 10.1 Hz, J_BX = 6.7 Hz, 1H), 5.17 (ABX, J_AB = 10.1 Hz, J_AX = 6.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
LC-MS m/z 417.2 [M+H] ⁺, Rt = 2.59分.
例７
（Ｒ）−（６−（４−シアノフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物７）の調製

【0154】

【化31】

【0155】

例１による手順を繰り返したが、但し、１，４−ジブロモベンゼン（４．１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに使用したところ、標題化合物（２３ｍｇ、４７％）が得られた。

【0156】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.31 (ABX, J_AB = 10.4 Hz, J_BX = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (ABX, J_AB = 10.4 Hz, J_AX = 6.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
LC-MS m/z 438.2 [M+H] ⁺, Rt = 2.89分.
例８
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルスルファメート（化合物８）の調製

【0157】

【化32】

【0158】

工程１：塩化スルファモイル（２Ｍ ＣＨ₃ＣＮ溶液）（中間体１７）の調製

【0159】

【化33】

【0160】

撹拌棒およびゴム隔壁を備えた丸底フラスコに、サルファーイソシアナチジッククロリド（sulfurisocyanatidic chloride）（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを０℃に冷却し、次いで、ＨＣＯ₂Ｈ（２８８μＬ、７．５０ｍｍｏｌ）をそこに滴加した。０℃にて５分間激しく撹拌した後、ＣＨ₃ＣＮ（０．７０ｍＬ）をこの混合物に加えた。混合物を０℃にて１時間激しく撹拌し、一晩かけて室温に温めたところ、標題化合物のＣＨ₃ＣＮ溶液（およそ２Ｍ）が得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0161】

工程２：（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルスルファメート（化合物８）の調製

【0162】

【化34】

【0163】

（（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メタノール（中間体１６、５０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５重量％、８．８７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、続いて塩化スルファモイル（２Ｍ ＣＨ₃ＣＮ溶液、０．２０３ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて３５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（４８．０ｍｇ、７９％）が白色の固体として得られた。

【0164】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.33 (dd, J = 18, 10 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
LC-MS m/z 448.2 [M+H] ⁺, Rt = 2.97分.
例９
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルジメチルスルファメート（化合物９）の調製

【0165】

【化35】

【0166】

（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルスルファメート（９７．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５重量％、２０．８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（ＭｅＩ）（５４．２μＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（３８．０ｍｇ、３７％）が白色の固体として得られた。

【0167】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.23 (ABX, J_AB = 10.3 Hz, J_BX = 5.9 Hz, 1H), 5.12 (ABX, J_AB = 10.3 Hz, J_AX = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.63 (s, 3H).LC-MS m/z 476.2 [M+H] ⁺, Rt = 2.92分.
例１０
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメチルスルファメート（化合物１０）の調製

【0168】

【化36】

【0169】

工程１：メチルスルファモイルクロリド（中間体１８）の調製

【0170】

【化37】

【0171】

メチルスルファミン酸（１００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ₅（１８７ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物をゆっくり加熱して８０℃とし、４時間撹拌した。冷却して室温になってから反応混合物を真空濃縮すると標題化合物（９９．０ｍｇ、８５％）が得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0172】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 13.8 (brs, 1H), 2.96 (s, 3H).
工程２：（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメチルスルファメート（化合物１０）の調製

【0173】

【化38】

【0174】

（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メタノール（５０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５重量％、８．８７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、続いてメチルスルファモイルクロリド（５２．７ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて４０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（４５．０ｍｇ、７２％）が白色の固体として得られた。

【0175】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.23 (brs, 1H), 5.25 (ABX, J_AB = 10.2 Hz, J_BX = 6.2 Hz, 1H), 5.05 (ABX, J_AB = 10.2 Hz, J_AX = 7.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
LC-MS m/z 462.2 [M+H] ⁺, Rt = 2.95分.
例１１
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１１）の調製

【0176】

【化39】

【0177】

工程１：（Ｒ）−８−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（中間体１９）の調製

【0178】

【化40】

【0179】

（Ｚ）−Ｎ’−（（Ｒ，Ｚ）−７−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジドを同様の様式で合成した。このとき、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を出発材料として用いた。（Ｚ）−Ｎ’−（（Ｒ，Ｚ）−７−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−（３Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（１１５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、酢酸（３９５μＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その結果得られた混合物を真空濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物（２工程で１０５ｍｇ、９４％）が粘稠性の黄色の油として得られた。

【0180】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 0.95(s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.17 (s, 3H).
工程２：（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（中間体２１）の調製

【0181】

【化41】

【0182】

（Ｒ）−８−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（１１０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２．０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）を入れた乾燥丸底フラスコを真空排気し、窒素を数回再充填した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（５７．２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、反応混合物を４時間還流させた。冷却されて室温になってから反応混合物を水（５．０ｍＬ）で処理し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５．０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配した。分離された水層をＤＣＭで抽出し、合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（６５．０ｍｇ、５９％）が黄色の固体として得られた。

【0183】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.75 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).
工程３：（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メタノール（中間体２２）の調製

【0184】

【化42】

【0185】

（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（６５．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２４４μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８：１→４：１）によって精製すると、標題化合物（２３．０ｍｇ、４５％）が黄色の固体として得られた。

【0186】

LC/MS m/z 419.12 [M+H]⁺, Rt = 0.24分.
工程４：（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１１）の調製

【0187】

【化43】

【0188】

（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メタノール（２３．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（８．５６μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１９．１μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（１４．０ｍｇ、５２％）が黄色の固体として得られた。

【0189】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (ABX, J_AB = 10.4 Hz, J_BX = 7.0 Hz, 1H), 5.18 (ABX, J_AB = 10.4 Hz, J_AX = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.67(s, 3H). LC-MS m/z 497.3 [M+H] ⁺ Rt = 3.06分.
例１２および１３

【0190】

【化44】

【0191】

例１２
（Ｒ）−（８−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１２）の調製
工程１：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体２４）の調製

【0192】

【化45】

【0193】

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と２−ブロモアセトアミド（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＣｓ₂ＣＯ₃（１．２７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とのＣＨ₃ＣＮ（５．０ｍＬ）中での混合物を９０℃にて３時間撹拌した。冷却されて室温になってから反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると標題化合物（１７４ｍｇ、６７％）が白色の固体として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0194】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.21および5.41 (brs, 2H), 4.83 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
工程２：（Ｒ）−２−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体２６）の調製

【0195】

【化46】

【0196】

（Ｒ）−８−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１４２ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を入れた乾燥丸底フラスコを真空排気し、窒素を数回再充填した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（６５．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をこの混合物に室温にて加えた後、反応混合物を４時間還流させた。冷却されて室温になってから反応混合物を水（５．０ｍＬ）で処理し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５．０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配した。分離された水層をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（１９４ｍｇ、６０％）が黄色の固体として得られた。

【0197】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
工程３：（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体２８）の調製

【0198】

【化47】

【0199】

（Ｒ）−２−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１９４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（６７３μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（７３．０ｍｇ、４７％）が黄色の固体として得られた。

【0200】

LC/MS m/z 462.32 [M+H]⁺, Rt = 0.20分.
工程４：（Ｒ）−（８−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１２）の調製

【0201】

【化48】

【0202】

（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７３．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２４．６μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（５５．１μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（３６．０ｍｇ、４３％）が白色の固体として得られた。

【0203】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.82 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32および5.78 (brs, 2H), 5.29 (ABX, J_AB = 10.5 Hz, J_BX = 6.1 Hz, 1H), 5.16 (ABX, J_AB = 10.5 Hz, J_AX = 6.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
LC-MS m/z 540.3 [M+H] ⁺ Rt = 2.83分.
例１３
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１３）の調製
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（中間体２５）の調製

【0204】

【化49】

【0205】

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５８．３μＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）とＣｓ₂ＣＯ₃（２５２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合物を９０℃にて３時間撹拌した。冷却されて室温になってから反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると標題化合物（１０６ｍｇ、７４％）が白色の固体として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0206】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
工程２：（Ｒ）−２−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体２７）の調製

【0207】

【化50】

【0208】

例１２の工程２による手順を繰り返したが、但し、中間体２５を中間体２４の代わりに使用したところ、標題化合物（６６．０ｍｇ、４５％）が黄色の固体として得られた。

【0209】

LC/MS m/z 604.48 [M+H]⁺, Rt = 0.28分.
工程３：（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体２９）の調製

【0210】

【化51】

【0211】

例１２の工程３による手順を繰り返したが、但し、中間体２７を中間体２６の代わりに使用したところ、標題化合物（３５ｍｇ、７２％）が黄色の固体として得られた。

【0212】

LC/MS m/z 490.3 [M+H]⁺, Rt = 0.31分.
工程４：（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１３）の調製

【0213】

【化52】

【0214】

（Ｒ）−２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（４．７７μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１０．７μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて３日間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（１１．９ｍｇ、６８％）が黄色の固体として得られた。

【0215】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.82-7.76 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (ABX, J_AB = 10.2 Hz, J_BX = 6.8 Hz, 1H), 5.18 (ABX, J_AB = 10.2 Hz, J_AX = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
LC-MS m/z 568.3 [M+H] ⁺ Rt = 2.71分.
例１４
（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１４）の調製

【0216】

【化53】

【0217】

工程１：２−（ジベンジルアミノ）エタノール（中間体３１）の調製

【0218】

【化54】

【0219】

２−アミノエタノール（５００ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の塩化ベンジル（１．９０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を１２時間還流させた。揮発性物質の蒸発後、残留物をジエチルエーテルで希釈した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出した。分離された水層をＮａ₂ＣＯ₃で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。分離された有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると標題化合物（９８０ｍｇ、５０％）が得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0220】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.15 (m, 10H), 3.63 (s, 4H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H)^*ＯＨピークは観察されなかった。

【0221】

工程２：２−（ジベンジルアミノ）エタノールヒドロクロリド（中間体３２）の調製

【0222】

【化55】

【0223】

２−（ジベンジルアミノ）エタノール（９８０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２Ｍエーテル溶液、２．０ｍＬ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで真空濃縮すると標題化合物（９８０ｍｇ、８７％）が白色の固体として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0224】

¹H-NMR (400 MHz, D₂O): δ 7.40-7.21 (m, 10H), 4.27 (s, 4H), 3.72 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.0 Hz, 2H)^*２ＨＣｌピークおよびＯＨピークは観察されなかった。

【0225】

工程３：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンアミン（中間体３３）の調製

【0226】

【化56】

【0227】

２−（ジベンジルアミノ）エタノールヒドロクロリド（９８０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）（４８５μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液中に注いだ。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮すると標題化合物（１．００ｇ、８７％）が得られ、これを、精製せずに次の工程で使用した。

【0228】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.12 (m, 10H), 4.57 (s, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.67 (brs, 4H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.71 (brs, 2H), 1.64-1.42 (m, 6H).
工程４：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンアミン（中間体３４）の調製

【0229】

【化57】

【0230】

Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンアミン（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、３２７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下（バルーン）で室温にて一晩撹拌した。セライトパッドに通して濾過した後、濾液を真空濃縮すると標題化合物（４３０ｍｇ、９６％）が無色の油としてもたらされ、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。

【0231】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.60 (brs, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.29 (brs, 2H), 1.65-1.46 (m, 6H).
工程５：（Ｒ，Ｅ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−スチリル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（中間体３６）の調製

【0232】

【化58】

【0233】

（Ｒ）−８−ブロモ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（中間体１９、４６０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（２５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を入れた乾燥丸底フラスコを真空排気し、窒素を数回再充填した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１００ｍｇ、０．０８６０ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた後、反応混合物を３時間還流させた。冷却されて室温になってから反応混合物を水（５．０ｍＬ）で処理し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５．０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分配した。分離された水層をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（３８９ｍｇ、８１％）が褐色の固体として得られた。

【0234】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 2.66 (s, 3H), 0.21 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).
工程６：（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（中間体３７）の調製

【0235】

【化59】

【0236】

（Ｒ，Ｅ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−スチリル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（３１０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ₄（０．８０ｍＬ）、ＣＨ₃ＣＮ（０．８０ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩＯ₄（４７８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびルテニウム（ＩＩＩ）クロリド（３．９４ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、分離された有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製すると、標題化合物（７０．０ｍｇ、２５％）が褐色の固体として得られた。

【0237】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.17 (s, 3H).^*ＣＯＯＨピークは観察されなかった。

【0238】

工程７：（４Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（中間体３８）の調製

【0239】

【化60】

【0240】

（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液に、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンアミン（３０．７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）（８０．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３６．９μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その結果得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（４４．０ｍｇ、５０％）が黄色の固体として得られた。

【0241】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.60-3.51(m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.56-1.44 (m, 6H), 0.94 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
工程８：（４Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル６−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（中間体３９）の調製

【0242】

【化61】

【0243】

（４Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（４４．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１４１μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製すると、標題化合物（３０．０ｍｇ、８３％）が黄色の固体として得られた。

【0244】

LC/MS m/z 510.23 [M+H]⁺, Rt = 0.31分
工程９：（４Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（中間体４０）の調製

【0245】

【化62】

【0246】

（４Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル６−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０５９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（９．１７μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２０．５μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製すると、標題化合物（３０．０ｍｇ、８７％）が黄色の泡として得られた。

【0247】

LC/MS m/z 588.2 [M+H]⁺, Rt = 0.42分.
工程１０：（Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１４）の調製

【0248】

【化63】

【0249】

（４Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２６ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）（０．９７ｍｇ、５．１０μｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。その結果得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（５．８ｍｇ、２３％）が黄色の泡として得られた。

【0250】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H),3.23 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).^*ＯＨピークおよびＮＨピークは観察されなかった。LC-MS m/z 504.1 [M+H] ⁺ Rt = 3.03分.
例１５
（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１５）の調製

【0251】

【化64】

【0252】

工程１：３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（中間体４２）の調製

【0253】

【化65】

【0254】

２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１５．５ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０１ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１０．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで、水およびＤＣＭで希釈した。この混合物を酢酸（２０ｍＬ）で処理した。分離された有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物（１１．８ｇ、９９％）が黄色の固体としてもたらされた。

【0255】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H).
工程２：（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体４３）の調製

【0256】

【化66】

【0257】

３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１２．０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）、２−ブタノン（５．９８ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５．８２ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１９１ｍＬ）溶液に、イオウ（２．１４ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を１８時間還流させ、室温に冷却し、水中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製すると、標題化合物（８．９７ｇ、５１％）が黄色の固体として得られた。

【0258】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (brs, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモイル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（中間体４４）の調製

【0259】

【化67】

【0260】

（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（中間体４、０．８８６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．３９７ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．４７４ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。この混合物を室温にて３０分間撹拌した。（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体４３、０．８００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた後、反応混合物を室温にて２日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１→３：１→１：１）によって精製すると、標題化合物（１．８０ｇ、８８％）が粘稠性の黄色の油として得られた。

【0261】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): (回転異性体から2組) δ 11.4 (brs, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65-4.13 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.84および1.79 (sおよびs, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.57および1.56 (sおよびs, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 5H).
工程４：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（中間体４５）の調製

【0262】

【化68】

【0263】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イルカルバモイル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．３０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．６４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を１時間還流させ、次いで真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物（７７０ｍｇ、８２％）が黄色の固体として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0264】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.1 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).^*ＮＨ₂およびＯＨに由来する３つのプロトンは観察されなかった。

【0265】

工程５：（Ｓ，Ｚ）−５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体４６）の調製

【0266】

【化69】

【0267】

（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（７７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と酢酸（ＡｃＯＨ）（３．１２ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させ、次いで真空濃縮すると、標題化合物（７２３ｍｇ、９９％）が黄色の固体として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0268】

LC/MS m/z 335.1[M+H]⁺, Rt = 0.46分.
工程６：（Ｓ，Ｚ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体４７）の調製

【0269】

【化70】

【0270】

（Ｓ，Ｚ）−５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７２３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２５０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４８８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。真空濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水およびブラインで続けて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：１→５：１→３：１）によって精製すると、標題化合物（４１７ｍｇ、４３％）が白色の固体として得られた。

【0271】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.30 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 10.4. 7.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.14 (s, 3H).
工程７：（Ｓ，Ｚ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（中間体４８）の調製

【0272】

【化71】

【0273】

Ｐ₄Ｓ₁₀（２０６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４９．２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、室温にて１時間撹拌し、０℃に冷却した。（Ｓ，Ｚ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４１７ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を混合物に加えた後、反応混合物を、０℃にて３０分間、次いで室温にて５日間、撹拌した。セライトパッドに通して濾過した後、濾液を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で２回およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製すると、標題化合物（９０．０ｍｇ、２１％）が粘稠性の油として得られた。

【0274】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.89 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 10.2. 5.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.4, 7.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
工程８：（Ｚ）−Ｎ’−（（Ｒ，Ｚ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（中間体４９）の調製

【0275】

【化72】

【0276】

（Ｓ，Ｚ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（２０２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（８２．０μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（３６３μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（１８５μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた後、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。真空濃縮した後、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。分離された有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると標題化合物（２０４ｍｇ、９３％）が白色の固体として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0277】

LC/MS m/z 505.2 [M+H]⁺, Rt = 0.29分
工程９：（Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（中間体５０）の調製

【0278】

【化73】

【0279】

（Ｚ）−Ｎ’−（（Ｒ，Ｚ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イリデン）アセトヒドラジド（２０４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）と酢酸（７６３μＬ、１３．３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の混合物を１２時間還流させた。真空濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物（１９５ｍｇ、９２％）が粘稠性の黄色の油として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。

【0280】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.75-4.68 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).
工程１０：（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メタノール（中間体５１）の調製

【0281】

【化74】

【0282】

（Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（１９５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（８０５μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（１１０ｍｇ、７３％）が白色の固体として得られた。

【0283】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.23 (brs, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
工程１１：（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルメタンスルホネート（化合物１５）の調製

【0284】

【化75】

【0285】

（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メタノール（４８．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２０．４μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（４５．５μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（４６．０ｍｇ、７８％）が黄色の固体として得られた。

【0286】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
LC-MS m/z 451.1 [M+H] ⁺, Rt = 3.21分
例１６〜１８

【0287】

【化76】

【0288】

例１６
（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルスルファメート（化合物１６）の調製

【0289】

【化77】

【0290】

（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メタノール（中間体５１、８５．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５重量％、１５．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、続いて塩化スルファモイル（中間体１７、３４２μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて４０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（７８．０ｍｇ、７６％）が白色の固体として得られた。

【0291】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.36 (dd, J = 10.4, 8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
LC-MS m/z 452.1 [M+H] ⁺, Rt = 2.99分.
例１７
（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルジメチルスルファメート（化合物１７）の調製

【0292】

【化78】

【0293】

（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルスルファメート（化合物１６、５８．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６４５μＬ）溶液に、ＮａＨ（５５重量％、１２．４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（３２．３μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を０℃にて４０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（３１．０ｍｇ、５０％）が白色の固体として得られた。

【0294】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.25 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
LC-MS m/z 480.2 [M+H] ⁺ , Rt = 3.00分.
例１８
（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルメチルスルファメート（化合物１８）の調製

【0295】

【化79】

【0296】

（Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メタノール（中間体５１、２０．０ｍｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２７ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５重量％、３．５１ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）、続いてメチルスルファモイルクロリド（中間体１８、９．１８μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その結果得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、標題化合物（１５．０ｍｇ、６０％）が白色の固体として得られた。

【0297】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 5.14-5.19 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
LC-MS m/z 466.2 [M+H] ⁺, Rt = 2.98分.
試験例１
ブロモドメイン結合アッセイ（ＢＲＤ４ Ａｌｐｈａ−ｓｃｒｅｅｎを用いた阻害薬のＩＣ₅₀測定）
ブロモドメイン結合アッセイをＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＰＡ、米国）において行い、本発明の化合物がＡｌｐｈａ−ｓｃｒｅｅｎアッセイ法によって、ヒトＢＲＤ４ブロモドメイン１を阻害する程度を試験した。

【0298】

Ｎ末端にＨｉｓタグを有する大腸菌（E. coli）において発現された組換えヒトＢＲＤ４ブロモドメイン１を酵素標的として使用した。

【0299】

５番、８番、１２番および１６番のリジンがアセチル化されているヒストンＨ４の１〜２１番アミノ酸を含有しビオチンとコンジュゲートされている合成ペプチド（ＳＧＲＧＡＣＫＧＧＡＣＫＧＬＧＡＣＫＧＧＡＡＣＫＲＨ−ＧＳＧＳＫ−ビオチン）は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。

【0300】

ＢＲＤ４−１（４４〜１７０番アミノ酸；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０５８２４３）は、Ｎ末端にＨｉｓタグを有する大腸菌（E. coli）において発現された［Ｎｉ−ＮＴＡ ｓｐｉｎ Ｋｉｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｑｉａｇｅｎ）、第２版、１月、２００８を参照のこと］。ニッケルキレートＡＬＰＨＡアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）は、ＢＲＤ４−１を特異的に結合させるために使用し、ＡＬＰＨＡストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）は、ビオチニル化されたＨ４ペプチドを特異的に認識するという理由で使用した。ＢＲＤ４−１を合成ペプチドと結合させたところ、ドナービーズとアクセプタービーズとが近接し、それにより、ＡＬＰＨＡシグナルの低減に対してＡＬＰＨＡシグナルの増大がもたされる。

【0301】

ＢＲＤ結合アッセイは、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）と１００ｍＭ ＮａＣｌと０．０５％ＣＨＡＰＳと０．１％ＢＳＡと１％ＤＭＳＯとを含む混合物において実施した。２５℃にて６０分のアッセイ反応時間の後、ストレプトアビジンドナービーズおよびニッケルキレートアクセプタービーズを用いて結合程度を測定した。ＡＬＰＨＡシグナルは、Ｅｎｓｐｉｒｅ（Ｅｘ／Ｅｍ＝６８０／５２０〜６２０ｎｍ）で検出した。ＩＣ₅₀値は、用量応答曲線のフィッティングにより計算した。すべてのＩＣ₅₀値は、最低４つの決定値の幾何平均値である。これらのアッセイの結果は、全般に、報告された平均の３倍以内となった。

【0302】

結果を表１に示す。

【0303】

試験例２
増殖阻害活性試験
例１〜１８で得られた化合物の血液がん細胞および充実性腫瘍に対するＩＣ₅₀（ｕＭ）を測定して、増殖阻害活性を確認することにした。

【0304】

ヒト前立腺腺癌細胞株ＬｎＣＡＰ［ＡＴＣＣ（登録商標）、ＣＲＬ−１７４０］およびヒト白血病細胞株ＭＶ４−１１［ＡＴＣＣ（登録商標）、ＣＲＬ−９５９１］を使用して、化合物１〜１８ががん細胞成長を阻害する程度を試験した。試験用の細胞の濃度は６．７×１０³細胞／ｍｌに調整し、培養培地は１０％ＦＢＳを添加したものを用い、条件は温度３７℃、５％ＣＯ₂および湿度９５％とした。培養培地およびＦＢＳは、ＧＩＢＣＯから購入した。こうして得られた細胞懸濁液９０μＬを２つの９６ウェルプレートに加えて最終細胞密度を６００細胞／ウェルとし、続いて、プレートの各ウェルに培養培地１０μＬを加えた。このプレートを、加湿されたインキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ₂にて一晩インキュベートした。

【0305】

化合物１〜１８をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはストック溶液であるリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）でそれぞれ溶解して、ＤＭＳＯを用いた試験化合物の２００倍溶液（２ｍＭ）を調製した。次いで、こうして得られたＤＭＳＯ溶液を培養培地またはＰＢＳで２０倍希釈して、１０倍希釈標準溶液（working solution）を得た。１０倍希釈標準溶液（薬物溶液）１０μＬを各ウェル（各濃度につき３つ）に分注した。培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％［ｖ／ｖ］であった。

【0306】

細胞生存能は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）アッセイを用いて決定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）１００μＬを等体積の培養細胞に加えて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒにて発光を読み取った。結果を表１に示す。

【0307】

試験例３
ヒト／マウス肝ミクロソーム安定性
ヒトおよびマウスの肝ミクロソームクリアランスアッセイを、ＣＲＯＷＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｔａｉｃａｎｇ、中国）において行った。ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号Ｘ００８０６７、ロット番号ＫＱＢ）およびマウス肝ミクロソーム（カタログ番号Ｍ１０００、ロット番号１２１０３０２）は、それぞれ、ＣｅｌｓｉｓおよびＸｅｎｏｔｅｃｈから購入した。

【0308】

試験化合物ストック溶液５μＬを１：１のメタノール／水（最終濃度：１００μＭ、５０％ＭｅＯＨ）４９５μＬで希釈し、それぞれの肝ミクロソーム溶液５３４μＬと合わせた（最終濃度：１．１１１μＭ、０．５５５％ＭｅＯＨ）。肝ミクロソーム溶液の最終濃度は、１ｍＬ当たりタンパク質０．７ｍｇであった。

【0309】

肝ミクロソーム溶液のインキュベーションは、９６ウェルプレート中で３７℃にて実施した。肝ミクロソーム溶液９０μＬをブランクに加え、試験化合物の希釈標準溶液９０μＬをブランク以外のすべてのプレートに加えた。

【0310】

こうして得られたすべてのプレートを水浴中で３７℃にて１０分間温め、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｎ０５０５、ロット０２０Ｍ７００９Ｖ）４２ｍｇとイソクエン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｉ１２５２、ロット１１９Ｋ１０９９）８４ｍｇとイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｉ２００２、ロット０８６Ｋ７０５５、タンパク質１ｍｇ当たり１５単位）０．４７８ｍＬとを含むＮＡＤＰＨ補因子溶液１０μＬを水浴中で３７℃にて５分間温めたものをプレートに加えた。その結果得られたプレートを次の順序で３７℃にてインキュベートした：Ｔ６０（試験化合物を肝ミクロソーム溶液およびＮＡＤＰＨで３７℃にて６０分間インキュベートした）、Ｔ３０（同様に３０分間）、およびＴ１０（同様に１０分間）。低温（４℃）のストップ溶液［内部標準としてトルブタミド５００ｎＭを含んだアセトニトリル（ＡＣＮ）］３００μＬ、および開始時のプレート（Ｔ０：一切の反応を生じていない親化合物が１００％である）に入れるＮＡＤＰＨ補因子溶液１０μＬを、プレートに加えた。反応は、低温（４℃）のストップ溶液３００μＬを、最初にＴ１０、次いでＴ３０、さらにＴ６０という順序で他のプレートに加えることによって停止させた。

【0311】

サンプルは、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、これをＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓに送って液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ／ＡＰＩ４０００、１０μＬ注入）による分析にかけた。結果を表１に示す。

【0312】

【表1】

【0313】

表１に示すように、例１〜１８の化合物は、良好な酵素結合活性、ならびにＬｎＣＡＰ（ヒト前立腺腺癌）およびＭＶ４−１１（ヒト白血病）に対するがん細胞増殖阻害活性を呈した。さらに、これらの化合物は、ヒトおよびマウスの肝ミクロソームにおいて極めて安定であった。

【0314】

さらに、化合物１および２の、追加的ながん細胞株、すなわち、ＯＰＭ−２［多発性骨髄腫、ＤＳＭＺ（登録商標）、ＡＣＣ５０］、Ａ３７５［悪性黒色腫、ＡＴＣＣ（登録商標）、ＣＲＬ−１６１９］、ＳＫ−ＬＵ−１［腺癌、ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−５７（商標）］、ＲＳ４；１１［急性リンパ芽球性白血病、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１８７３（商標）］、ＭＯＬＭ１３［急性骨髄性白血病、ＤＳＭＺ（登録商標）、ＡＣＣ５５４］、ＨＬ６０［急性前骨髄球性白血病、ＳＩＢＳ（登録商標）、ＴＣＨｕ２３］、ＭＯＬＴ−４［急性リンパ芽球性白血病、ＳＩＢＳ（登録商標）、ＴＣＨｕ３７］、Ｄａｕｄｉ［Ｂリンパ腫、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２１３（商標）］、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５［乳がん、ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−１２９（商標）］、およびＮＣＩ−Ｈ５２６［変異小細胞肺がん、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−５８１１（商標）］に対する増殖阻害活性を、試験例２に記載されている方法に従って試験した。結果を表２に示した。

【0315】

【表2】

【0316】

表２に示すように、化合物１および２は、充実性腫瘍細胞株において良好な増殖阻害活性を示した。

【0317】

試験例４
動物における薬物動態（ＰＫ）
化合物１、２、７、８、１１および１５の薬物動態を、ＩＣＲマウス（生後６〜８週、２０〜２５ｇ）を用い、それぞれ、用量レベル１０ｍｇ／ｋｇでの静脈内（ＩＶ）投与後、および用量レベル１０ｍｇ／ｋｇでの経口（ＰＯ）投与後に、評価した。特筆すれば、化合物１の追加の用量レベルは３０ｍｇ／ｋｇであった。

【0318】

血清中の化合物を分析するために、２４時間にわたる心臓穿刺によって血液試料を採取した。スパイクされる血漿２０μＬを９６ウェルプレート中に加え、それにより得られた沈殿タンパク質に、１０倍容の、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の内部標準（ＩＳ）を加えて徹底的に混合し、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。こうして得られた上清１５０μＬを、予めラベルを付けておいた別の９６ウェルプレートに移し、水１５０μＬと混合した。この混合物５μＬまたは１０μＬをＬＣ−ＭＳシステム中に以下の条件下：
カラム：ＡＰＩ−４０００＋Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（ＴＣＬＭ０８）、
移動相 水：ＭｅＯＨ＝１００：０、３０：７０、５：９５、および１００：０（ｖ／ｖ％）、
流量：０．４５ｍＬ／分
で注入した。

【0319】

定量下限（ＬＬＯＱ）は、１ｎｇ／ｍＬであった。化合物の薬物動態パラメーター、すなわち、半減期（Ｔ_1/2）、クリアランス（ＣＬ）、最高血漿中濃度（Ｃ_max）、平均滞留時間（ＭＲＴ）およびバイオアベイラビリティー（Ｆ％）、血漿曝露量（ＡＵＣ）は、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３（ノンコンパートメントモデル）を用いて計算した。マウス薬物動態の結果を表３に示す。

【0320】

【表3】

【0321】

表３に示すように、試験した化合物は、ＩＶ経路とＰＯ経路の両方において、優れたマウスＰＫを呈した。

【0322】

また、化合物１のマウス薬物動態を図１に示す。図１に示すように、化合物１は、血漿曝露量において良好な用量線形性を示した。

【0323】

また、化合物１の薬物動態は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを用いても評価し、評価はそれぞれ、用量レベル３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与後、および用量レベル３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇでのＰＯ投与後に行った。分析手順は先に記載したとおりであり、ラット薬物動態の結果は表４および図２に示す。

【0324】

【表4】

【0325】

表４に示すように、化合物１は、優れたラットＰＫプロファイルを示した。

【0326】

さらに、イヌにおける化合物１の薬物動態を、ビーグル犬を用いて評価し、評価はそれぞれ、用量レベル３ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与後、および用量レベル３ｍｇ／ｋｇでのＰＯ投与後に行った。分析手順は先に記載したとおりであり、イヌ薬物動態の結果は表５および図３に示す。

【0327】

【表5】

【0328】

化合物１のイヌＰＫデータは、ＩＶおよびＰＯにおける血漿曝露量に優れていた。このことは、バイオアベイラビリティー（％）が高いことを示している。

【0329】

試験例５
ＭＶ４−１１ヒト白血病モデルマウス異種移植片における化合物１の有効性
化合物１の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）活性を、ＭＶ４−１１ヒト白血病マウス異種移植片を用いて試験した。

【0330】

腫瘍成長阻害は、ｉｎ ｖｉｖｏのマウス皮下異種移植モデル（ＭＶ４−１１細胞株、ＡＴＣＣ（登録商標）、ＣＲＬ−９５９１）において観察した。６〜８週齢かつ体重およそ１８〜２２ｇのＮＯＤ／ＳＣＩＤ雌マウス合計４８匹をＨＦＫ（Ｂｅｉｊｉｎｇ ＨＦＫ Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）から購入し、腫瘍接種に用いた。

【0331】

ＭＶ４−１１細胞株はｉｎ ｖｉｔｒｏで維持し、条件は、１０％ウシ胎仔血清を添加したＩＭＤＭ（イスコフ改変ダルベッコ培地）中、３７℃、空気中５％ＣＯ₂雰囲気下とした。腫瘍細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ処理によって、週２回、慣例的に継代培養した。指数増殖期にある成長中の細胞を収穫し、腫瘍接種のために計数した。処理は、腫瘍サイズがおよそ１５０〜２００ｍｍ³に達した時点で開始した。

【0332】

各マウスには、腫瘍を発現させるために、ＭＶ４−１１腫瘍細胞（１×１０⁷細胞）をＰＢＳ １００ｕｌとｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）１００ｕｌとの混合物の形で右側腹に皮下接種した。各群につき合計４８匹のマウスを用いた。処置した化合物の量は、動物体重１キログラム（ｋｇ）当たりの化合物のミリグラム（ｍｇ）（ｍｇ／ｋｇ、ｍｐｋ）で表す。試験化合物の投与経路は、ＰＯ（経口）注射であった。３つの群、すなわち、ビヒクル群（対照群）、５０ｍｐｋ群（５０ｍｐｋの化合物１をＰＯ注射により処置）および１００ｍｐｋ群（１００ｍｐｋの化合物１をＰＯ注射により処置）のマウスを用いた。全体の投与スケジュールは、処置を５日間（５日オン）、続いて２日間は非処置（２日オフ）を２サイクルとした。

【0333】

腫瘍サイズは、カリパスを用いて４日毎に１回測定し、腫瘍体積は、式１を用いてｍｍ³単位で表した：
［式１］
Ｖ＝０．５ａ×ｂ²
（式中、
ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）。

【0334】

３つの群の腫瘍成長阻害率［ＴＧＩ率（％）］の結果を図４に示す。また、体重変化率［ＢＷ変化率（％）］を、ビヒクル群の値との比較で表６に示した。

【0335】

【表6】

【0336】

図４および表６に示すように、化合物１は、ビヒクルの値（０％）との比較で、１００ｍｐｋでは８４％［ＴＧＩ率（％）］、５０ｍｐｋでは７７％を示した。また、ＢＷ変化率（％）は非常に低かった。
以下に、出願当初の請求項を実施の態様として記載する。
［１］ 式（Ｉ）：

【化80】

［式中、
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルＣ_3〜10シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_1〜10アルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｂ’およびＣＯＲｃからなる群から選択され
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルシクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロおよびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₂は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＲｄ、ならびに

【化81】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基からなる群から選択され、
Ｒ₃は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄおよび−ＣＯＮＨＲｄからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである］の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。
［２］ 式（ＩＩ）：

【化82】

［式中、
Ｘは、ＣまたはＳであり、
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルＣ_3〜10シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_1〜10アルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｂ’およびＣＯＲｃからなる群から選択され
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｂ’およびＲｃは、水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルアリール、Ｃ_3〜10シクロアルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキルＣ_1〜10アルキル、Ｃ_1〜10アルキルシクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールＣ_1〜10アルキル、ヘテロアリールアリール、縮合ビシクリル、ビアリール、アリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｃ_2〜10アルケニル、Ｃ_2〜10アルキニル、アジド、ニトロおよびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₂およびＲ₄は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＲｄ、ならびに

【化83】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ₃は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ハロＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ハロＣ_1〜6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＯＲｄおよび−ＣＯＮＨＲｄからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである］の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。
［３］ Ｒ₁が、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜10シクロアルキル、アラルキルまたはＮＲｂＲｂ’であり、ここでＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ_1〜6アルキルであり、
Ｒ₂が、水素、Ｃ_1〜6アルコキシ、−ＣＯＮＨＲｄ、または

【化84】

からなる群から選択されるヘテロ芳香族基であり、
Ｒ₃が、ハロであり、
Ｒｄが、Ｃ_1〜3アルキルまたはヒドロキシＣ_1〜3アルキルである、［１］に記載の化合物。
［４］ Ｘが、Ｓであり、
Ｒ₁が、Ｃ_1〜6アルキルまたはＮＲｂＲｂ’であり、ここでＲｂおよびＲｂ’は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ_1〜6アルキルであり、
Ｒ₂およびＲ₄が、それぞれ独立に、水素またはＣ_1〜6アルキルであり、
Ｒ₃が、ハロである、［２］に記載の化合物。
［５］ １） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
２） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルエタンスルホネート；
３） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルプロパン−１−スルホネート；
４） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルシクロプロパンスルホネート；
５） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルベンゼンスルホネート；
６） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
７） （Ｒ）−（６−（４−シアノフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート
８） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルスルファメート；
９） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルジメチルスルファメート；
１０） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメチルスルファメート；
１１） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
１２） （Ｒ）−（８−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
１３） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
１４） （Ｒ）−（６−（４−クロロフェニル）−８−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチルメタンスルホネート；
１５） （Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルメタンスルホネート；
１６） （Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルスルファメート；
１７） （Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルジメチルスルファメート；および
１８） （Ｒ）−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルメチルスルファメートからなる群から選択される、［１］または［２］に記載の化合物。
［６］ 前がん性の転換またはがんを予防または治療するための医薬組成物であって、活性成分としての［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［７］ 前記薬学的に許容される担体が、結合剤、フィラー、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および香味剤からなる群から選択される、［６］に記載の医薬組成物。
［８］ 前記医薬組成物が、化学療法剤を含む少なくとも１つの追加の医薬剤をさらに含む、［６］に記載の医薬組成物。
［９］ 哺乳動物における前がん性の転換またはがんを予防または治療するための方法であって、［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体をその必要がある前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
［１０］ 哺乳動物における前がん性の転換またはがんを予防または治療するための方法であって、
（ｉ）その必要がある前記哺乳動物に、［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体と薬学的に許容される担体とを含む第１の組成物を投与する工程、および
（ｉｉ）その必要がある前記哺乳動物に、化学療法剤を含む少なくとも１つの追加の医薬剤を含む第２の組成物を投与する工程を含む、方法。
［１１］ 前記第１の組成物と第２の組成物とが、同時に、または逐次的に任意の順序で投与される、［１０］に記載の方法。
［１２］ 前がん性の転換またはがんを予防または治療するための医薬の製造への［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】