特許 6335192 アンドロゲン受容体調節剤及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6335192

(24)【登録日】2018年5月11日

(45)【発行日】2018年5月30日

(54)【発明の名称】アンドロゲン受容体調節剤及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4439 20060101AFI20180521BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20180521BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20180521BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180521BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4439

   A61K31/58

   A61K31/5377

   A61K31/436

   A61K45/00

   A61K31/573

   A61K31/7088

   A61K31/47

   A61K31/519

   A61P35/00

【請求項の数】17

【全頁数】95

(21)【出願番号】特願2015-552756(P2015-552756)

(86)(22)【出願日】2014年1月9日

(65)【公表番号】特表2016-508991(P2016-508991A)

(43)【公表日】2016年3月24日

(86)【国際出願番号】US2014010777

(87)【国際公開番号】WO2014113260

(87)【国際公開日】20140724

【審査請求日】2017年1月10日

(31)【優先権主張番号】61/752,842

(32)【優先日】2013年1月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514311287

【氏名又は名称】アラゴン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】チェン，イサン

(72)【発明者】

【氏名】ヘイガー，ジェフェリー エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】メーンヴァル，エドゥナ チョウ

(72)【発明者】

【氏名】ハーバート，マーク アール．

(72)【発明者】

【氏名】スミス，ニコラス ディー．

【審査官】 常見 優

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５３１４３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０１８９４８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００６−２６５２４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１５８８８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５３０３４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１０３２０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１１９０１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１４５３３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１４２２０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Cancer Research, 2012.03, Vol. 72, No. 6, p. 1494-1503

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、

【化1】

ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌を治療する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の投与量で投与する工程を含む治療方法において、
（ａ）酢酸アビラテロン；
（ｂ）ＢＫＭ１２０；又は
（ｃ）エベロリムス；
と組み合わせて使用するための、医薬組成物。

【請求項2】

ロイプロリド、酢酸ゴセレリン、デガレリクス、オザレリクス、ＡＢＴ−６２０（エラゴリクス）、ＴＡＫ−３８５（レルゴリクス）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９を含む性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストとさらに組み合わせて使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が、

【化2】

酢酸アビラテロンと組み合わせて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記酢酸アビラテロンが、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量範囲で投与される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記酢酸アビラテロンが、プレドニソンとともに約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量範囲で投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記プレドニソンが、約５ｍｇ×２回／日の用量で投与される、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が、

【化3】

ＢＫＭ１２０と組み合わせて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

ＢＫＭ１２０が１日につき２０ｍｇ／ｋｇ〜１日につき４０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が、

【化4】

エベロリムスと組み合わせて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記エベロリムスが、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

ロイプロリドとさらに組み合わせて使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記ロイプロリドが、蓄積注射として４週間毎に約７．５ｍｇ、又は３ヵ月毎に２２．５ｍｇ、又は４ヶ月ごとに約３０ｍｇ、又は約６ヶ月毎に約４５ｍｇの用量で投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

酢酸ゴセレリンとさらに組み合わせて使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記酢酸ゴセレリンが、皮下埋込として４週間毎に約３．６ｍｇ又は１２週間毎に約１０．８ｍｇの用量で投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、

【化5】

ヒト男性患者における酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して：
（ａ）５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日の用量でのエベロリムス;又は（ｂ）１日につき２０ｍｇ／ｋｇ〜１日につき４０ｍｇ／ｋｇの用量でのＢＫＭ１２０；と組み合わせて投与する工程を含む方法において使用するための、医薬組成物。

【請求項16】

ヒト男性患者に対して治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをさらに組み合わせて用いる、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記治療が、３ヶ月後に、患者の前立腺特異的抗原のレベルがベースラインから少なくとも５０％減少する結果をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年１月１５日に出願された米国特許出願第６１／７５２，８４２号の優先権の利益を主張するものであり、その全内容はあらゆる目的において参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症の治療において、アンドロゲン受容体調節剤４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの単独又は他の治療薬と組み合わせた使用が本明細書に記載されている。

【背景技術】

【0003】

アンドロゲン受容体（「ＡＲ」）は、内因性アンドロゲンとの相互作用によって様々な生物学的作用の誘導を媒介する、リガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性アンドロゲンとして、テストステロン及びジヒドロテストステロンなどのステロイドが挙げられる。テストステロンは、多くの組織で酵素５α−レダクターゼによってジヒドロテストステロンに変換される。

【0004】

アンドロゲンとアンドロゲン受容体との作用は、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症などの多くの疾患又は病状に関係している。アンドロゲン受容体調節剤４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、アンドロゲン受容体が役割を有する疾患又は病状の治療において有用である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

１つの態様において、進行性前立腺癌に４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で投与する工程を含む、ヒト男性における進行性前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、進行性前立腺癌とは、去勢感受性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、転移性去勢抵抗性前立腺癌は、化学療法未実施の転移性去勢抵抗性前立腺癌又は酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌である。

【0006】

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、式（Ｉ）の構造で表すことができ、そのまま又はその医薬的に許容できる塩として、使用されるか又は入手可能であり得る。

【0007】

【化1】

【0008】

別の態様において、去勢感受性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で投与する工程を含む、進行性前立腺癌であるヒト男性において、前立腺特異的抗原レベルを減少させる方法が、本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、ヒト男性における前立腺特異的抗原レベルは、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを連日投薬計画で３ヶ月投与した後に、ベースラインから少なくとも５０％減少する。

【0009】

１つの態様において、進行性前立腺癌であるヒト男性に４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で投与する工程を含む、進行性前立腺癌であるヒト男性において、無転移生存期間（ＭＦＳ）を増加させる方法が、本明細書に記載されている。別の態様において、進行性前立腺癌であるヒト男性に４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で投与する工程を含む、進行性前立腺癌であるヒト男性に延命効果をもたらす方法が、本明細書に記載されている。更に別の態様において、進行性前立腺癌であるヒト男性に４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で投与する工程を含む、進行性前立腺癌であるヒト男性において、疾患進行に関連する症状を遅らせる方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、進行性前立腺癌は、去勢感受性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、転移性去勢抵抗性前立腺癌は、化学療法未実施の転移性去勢抵抗性前立腺癌又は酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌である。

【0010】

別の態様において、乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症であるヒトに、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で投与する工程を含む、ヒトにおける、乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症の治療方法が、本明細書に記載されている。

【0011】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態でヒトに経口投与される。

【0012】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で、約１８０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量でヒトに経口投与される。

【0013】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で、約１８０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３９０ｍｇ／日、又は４８０ｍｇ／日の用量でヒトに経口投与される。

【0014】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で、約２４０ｍｇ／日の用量でヒトに経口投与される。

【0015】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、連日投薬計画でヒトに経口投与される。

【0016】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤は、エベロリムス、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７である。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、ＴＯＲＣ阻害剤はエベロリムスである。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約５ｍｇ／日又は約１０ｍｇ／日の用量で投与される。

【0017】

更に別の態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、ＣＹＰ１７阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、ＴＯＫ−００１（ガレテロン）又はＶＴ−４６４である。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）である。いくつかの実施形態において、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）は、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）は、約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、酢酸アビラテロンはプレドニゾンと併用投与される。いくつかの実施形態において、酢酸アビラテロンは１日に１回投与され、プレドニゾンは１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤はＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）である。いくつかの実施形態において、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）は、約３００ｍｇ×２回／日〜約６００ｍｇ×２回／日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）は、約３００ｍｇ×２回／日〜約６００ｍｇ×２回／日の用量で、約５ｍｇ×２回／日のプレドニゾンと一緒に投与される。

【0018】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストと併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても既知である。

【0019】

いくつかの実施形態において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストは、Ｌｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）、デガレリクス、オザレリクス、ＡＢＴ−６２０（エラゴリクス）、ＴＡＫ−３８５（レルゴリクス）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９である。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストはＬｕｐｒｏｎである。いくつかの実施形態において、Ｌｕｐｒｏｎは、蓄積注射として４週間毎に約７．５ｍｇ、又は３ヵ月毎に２２．５ｍｇ、又は４ヶ月ごとに約３０ｍｇ、又は約６ヶ月毎に約４５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストは、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）である。いくつかの実施形態において、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）は、皮下埋込として４週間毎に約３．６ｍｇ又は１２週間毎に１０．８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストは、デガレリクスである。いくつかの実施形態において、デガレリクスは、皮下注射として約２４０ｍｇの用量で投与され、その後４週間毎に約８０ｍｇの用量で投与される。

【0020】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、骨保護剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0021】

いくつかの実施形態において、骨保護剤は、デノスマブ、ＡＭＧ−０００７、ＣＥＰ−３７２５１、ＡＬＸ−０１４１、ゾレドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ）、パミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ）、ネリドロン酸（Ｎｅｒｉｘｉａ）、ミノドロン酸（Ｒｅｃａｌｂｏｎ）又はリセドロン酸ナトリウム（Ａｃｔｏｎｅｌ）である。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、骨保護剤はデノスマブである。いくつかの実施形態において、デノスマブは、４週間〜６ヶ月毎に約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態において、骨保護剤はゾレドロン酸である。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、４週間毎〜１２週間毎に約４ｍｇの用量で静脈内注入によって投与される。

【0022】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、放射線療法と併用して投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、放射線治療は、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１、体外照射療法（陽子ビームなど）、又は近接照射療法である。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、放射線療法は、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎである。いくつかの実施形態において、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎは、４週間毎に約２５〜約５０ｋＢｑ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、放射線療法は、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１である。いくつかの実施形態において、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１は、約１×１０⁹壊変毎秒／ｍ２〜約２６ｘ１０⁸壊変毎秒／ｍ２（３０ｍＣｉ／ｍ２〜約７０ｍＣｉ／ｍ２）の用量で静脈内注入によって投与される。

【0023】

１つの態様において、酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、キナーゼ阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、血管新生又は骨転移を標的とする。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＭＥＴ又はＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＰＦ−２３４１０６６（クリゾチニブ）、ＡＲＱ−１９７（チバンチニブ）、ＭＫ−２４６１、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＭＫ−８０３３、ＩＮＣＢ−２８０６０、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＭＧ−２０８、ＬＹ−２８０１６５３、ＥＭＤ−１２１４０６３、ＥＭＤ−１２０４８３１、ＡＭＧ−３３７、ＨＭＰＬ−５０４（ボリチニブ）、ＳＡＲ−１２５８４４、ＬＹ２８７５３５８、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６（レゴラフェニブ）、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＯＳＩ−６３２、又はＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、カボザンチニブである。いくつかの実施形態において、カボザンチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ、ＭＥＫ、又はＳＲＣキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ＡＣ−４８０、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＣＯ−１６８６、トラメチニブ、セルメチニブ、ＭＥＫ−１６２、レファメチニブ、ＴＡＫ−７３３、ＲＯ−５１２６７６６、ＢＩ−８４７３２５、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−５２０８７６３（ボスチニブ）、又はＡＺＤ−０５３０（サラカチニブ）である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブである。いくつかの実施形態において、エルロチニブは、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブである。いくつかの実施形態において、ゲフィチニブは、約２５０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態において、トラメチニブは、約１ｍｇ〜約２ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＡＫＴ、ＲＡＦ、ＦＧＦＲ、又はＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４）、ＧＳＫ２１１８４３６、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２０８４３６）、ＬＧＸ８１８、ＲＡＦ２６５、ＬＹ２７８０３０１、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７、ＰＤ−０３３２９９１又はＬＥＥ０１１である。

【0024】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、イピリムマブ、又はＰＤ−１阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、イピリムマブと併用投与される。いくつかの実施形態において、イピリムマブは、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の用量で、３週間毎に合計で４回静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＰＤ−１阻害剤と併用投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＢＭＳ−９３６５５８である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はＢＭＳ−９３６５５８であり、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、６週間のサイクルで１日目、１５日目及び２９日目に静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、Ｐｒｏｖｅｎｇｅと併用投与される。いくつかの実施形態において、３回分の用量のＰｒｏｖｅｎｇｅが約２週間間隔で投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、Ｐｒｏｓｔｖａｃと併用投与される。いくつかの実施形態において、Ｐｒｏｓｔｖａｃは、皮下注射によって投与される。

【0025】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、タキサン又はチューブリン阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ドセタキセルと併用投与される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、３週間毎に約３５ｍｇ／ｍ²〜約７５ｍｇ／ｍ²の用量で静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、カバジタキセルと併用投与される。いくつかの実施形態において、カバジタキセルは、３週間毎に約１３ｍｇ／ｍ²〜約２５ｍｇ／ｍ²の用量で静脈内注入によって投与される。

【0026】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートと併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートと併用投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＲＧ７４５０（ＤＳＴＰ３０８６Ｓ）と併用投与される。

【0027】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）又は熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７）経路調節剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＯＧＸ−０１１（クスチルセン）、ＯＧＸ−４２７、ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０、ＰＦ−０４９２８４７３、ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）、レタスピマイシン又はＡＴ１３３８７と併用投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＯＧＸ−０１１（クスチルセン）と併用投与される。いくつかの実施形態において、ＯＧＸ−０１１（クスチルセン）は、毎週約３２０ｍｇ〜約６４０ｍｇの用量で静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＯＧＸ−４２７と併用投与される。いくつかの実施形態において、ＯＧＸ−４２７は、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの初期投与量に続いて毎週約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの静脈内注入によって投与される。

【0028】

１つの態様において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの非水性脂質ベース溶液をソフトゲルカプセル中に含む医薬組成物が、本明細書で記載されている。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの非水性脂質ベース溶液は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、ビタミンＥ ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００ＮＦ／ＥＰ（ＰＥＧ ４００）、グリセロールモノカプリロカプレートＥＰ及びカプリロカプロイルマクログリセリドＥＰ／ＮＦを含む。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの非水性脂質ベース溶液は、約３％の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含む。いくつかの実施形態において、ソフトゲルカプセルシェルは、ゼラチン（ＮＦ／ＥＰ）、５０：５０のソルビトール／グリセリンブレンド（ＵＳＰ／ＥＰ）、及び精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）を含む。いくつかの実施形態において、一回単位用量の医薬組成物には、約３０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが含まれる。

【0029】

本明細書に記載される治療方法の実施形態のいずれかにおいて、治療方法は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストを投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態において、ＧｎＲＨアゴニスト又はアンタゴニストは、ロイプロリド、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、又はデスロレリンである。

【0030】

上述の態様のいずれかにおいて、有効量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが：（ａ）ヒト男性に全身投与される；及び／又は（ｂ）ヒト男性に経口投与される；及び／又は（ｃ）ヒト男性に静脈内に投与される；及び／又は（ｄ）ヒト男性に注射によって投与される。

【0031】

上述の態様のいずれかにおいて、有効量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、（ｉ）１日に１回；又は（ｉｉ）１日のあいだ複数回、投与される。いくつかの実施形態において、有効量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、１日に１回、１日に２回、１日に３回又は１日に４回投与される。いくつかの実施形態において、有効量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、１日毎、１週間に２回、１週間に１回、２週間毎に投与される。

【0032】

上述の態様のいずれかにおいて、有効量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、連続投与又は間欠投与される。いくつかの実施形態において、有効量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、連続投与される。いくつかの実施形態において、有効量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、毎日投与される。

【0033】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、経口投与される。

【0034】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、連日投薬計画でヒトに経口投与される。

【0035】

いくつかの実施形態において、治療有効量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類における癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、癌はホルモン依存性癌である。いくつかの実施形態において、ホルモン依存性癌は、アンドロゲン受容体依存性癌である。いくつかの実施形態において、癌は、進行性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ホルモン不応性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、去勢感受性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、高リスク限局性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体陽性乳癌である。いくつかの実施形態において、癌の治療方法は更に、少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳類に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は抗癌剤である。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド以外の１つ以上の追加の治療活性剤は：ＴＯＲＣ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、ＧＮＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、骨保護剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＲＡＮＫＬ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ、ＭＥＫ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）、コルチコステロイド、制吐薬、鎮痛剤、タキサン、チューブリン阻害剤、抗炎症剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤又は任意の他の化学療法薬から選択される。

【0036】

パッケージ材料と、そのパッケージ材料内の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド又はその組成物、又はその医薬的に許容される塩、意訳的に活性な代謝物が、アンドロゲン受容体の効果を低減、減少若しくは除去するために、又はアンドロゲン受容体活性の低減若しくは除去によって利益を得られるであろう疾患若しくは病状の１つ以上の症状を治療、予防若しくは改善するために使用されることを表示するラベルとを含む製品が提供される。いくつかの実施形態において、かかる疾患又は病状としては、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌、高リスク限局性前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症が挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

本明細書に記載される化合物、方法及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし当然のことながら、詳細な説明及び具体例は、特定の実施形態を示すが、本開示の趣旨及び範囲内にある様々な変更及び改良が、詳細な説明によって当業者にとって明らかになることから、説明のみを目的として記載される。

【発明を実施するための形態】

【0038】

アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド及び核内受容体スーパーファミリーの一員である。この大きいタンパク質ファミリーの中で、脊椎動物ステロイド受容体が５種類のみ知られており、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体、及び鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。ＡＲは、細胞内転写因子として機能する可溶性タンパク質である。ＡＲの機能は、アンドロゲンの結合によって制御されており、この結合によって、受容体−タンパク質相互作用、及び受容体−ＤＮＡ相互作用に影響を及ぼす、受容体の連続的な立体配座の変化が起きる。

【0039】

ＡＲは、アンドロゲン標的組織、例えば、前立腺、骨格筋、肝臓、及び中枢神経系（ＣＮＳ）で主に発現されており、前立腺、副腎、及び副睾丸で最も発現レベルが高い。ＡＲは、テストステロン及び５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）を含む内因性アンドロゲンの結合によって活性化され得る。

【0040】

Ｘｑ１１−１２に位置するアンドロゲン受容体（ＡＲ）は、アンドロゲンによって活性化されると、前立腺上皮細胞の成長及び分化を調節する標的遺伝子の転写を媒介する、１１０ｋＤの核内受容体である。他のステロイド受容体と同様に、非結合型のＡＲは、主に細胞質内に存在し、リガンド結合ドメインとの相互作用によって、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）複合体と会合している。アゴニストが結合すると、ＡＲは一連の立体配座の変化を起こして、熱ショックタンパク質がＡＲから解離し、変形したＡＲは、二量体化、リン酸化、及び、核移行シグナルによってもたらされる核への移行を受ける。次いで、移行した受容体は、アンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）と結合し、このＡＲＥは、３つのランダムなヌクレオチドによって隔てられた６ヌクレオチドのハーフサイトコンセンサス配列５'−ＴＧＴＴＣＴ−３'を特徴とし、ＡＲ遺伝子標的のプロモーター領域又はエンハンサー領域に位置する。他の転写コレギュレーター（コアクチベーター及びコリプレッサーを含む）並びに転写機構が動員されることにより、ＡＲ調節遺伝子発現のトランス活性化が更に確保される。これらの全プロセスは、リガンドによって誘導されるリガンド結合ドメインの立体配座の変化によって開始される。

【0041】

遺伝的に機能喪失ＡＲ突然変異を有している男性及びＡＲが欠損するように改変されたマウスは、前立腺又は前立腺癌を発現しないので、ＡＲのシグナル伝達は、前立腺を含む男性の生殖器官の発生及び維持にとって非常に重要である。この前立腺細胞のＡＲシグナル伝達への依存は、腫瘍性形質転換においても継続する。（ＧｎＲＨアゴニストを用いることなどにより）アンドロゲンを枯渇させることは、依然として前立腺癌治療の中心である。しかし、アンドロゲン枯渇は、通常、限定された期間において有効であり、前立腺癌は、血中アンドロゲンが低レベルであっても成長能を取り戻すように進化する。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、致死性表現型であり、患者のほとんど全てが前立腺癌によって死亡する。興味深いことに、ごく少数のＣＲＰＣは、ＡＲシグナル伝達を必要としないのに対し、「アンドロゲン非依存性前立腺癌」又は「ホルモン不応性前立腺癌」と呼ばれる大半のＣＲＰＣは、多くの場合、ＡＲシグナル伝達に対するその系列依存性を保持する。

【0042】

前立腺癌は、米国において男性の癌による死亡原因の第二位であり、米国人男性６人に約１人が、生涯にその疾患であると診断される。腫瘍の根絶を目的とする治療は、通常、まず血漿中の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の増加が認められた後遠隔部位に広がる再発性疾患を発症している男性の３０％において成功していない。前立腺癌細胞が、その増殖及び生存についてアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存していることから考えると、これらの男性は、テストステロンの産生をブロックする薬剤（例えば、ＧｎＲＨアゴニスト）の、単独で又は任意の残留テストステロンのＡＲに対する作用に拮抗する抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド）との併用により治療される。このアプローチは、一部の患者においてＰＳＡの減少及び可視腫瘍（存在する場合）の退縮によって証明される通り、有効であるが、この後去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）と呼ばれる再増殖が起こり、大部分の患者は、最終的にこのために死に至る。ＣＲＰＣの分子的機序に関する最近の研究によって、ＣＲＰＣがＡＲシグナル伝達に依存し続けることと、ＡＲタンパク質のレベル上昇が獲得耐性の重要な機序であることが実証されている（Ｎａｔ．Ｍｅｄ，２００４，１０，３３〜３９）。去勢感受性及び去勢抵抗性前立腺癌において活性を有するＡＲターゲティング剤は、この致死性疾患の治療において大いに有望である。

【0043】

前立腺癌の診断から死亡までの経過は、疾患の程度、ホルモン状態、及び検出可能な転移、すなわち限局性疾患の有無、放射線治療又は術後の検出可能な転移を伴わない前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルの上昇、及び非去勢又は去勢状態における臨床的転移に基づく一連の臨床状態として最もよく分類される。手術、放射線、又はその両方の組み合わせによって限局性疾患に罹患している患者を治癒させることができるが、これら患者のかなりの割合が、ＰＳＡレベルの増加によって証明される通り、再発性疾患を有しており、これにより、特に高リスク群において転移の発生、すなわち疾患の致死性表現型への移行が起こり得る。

【0044】

アンドロゲン枯渇は、概して予測可能な転帰、すなわちＰＳＡの減少、腫瘍が増殖しない安定期を伴う標準治療であるが、この後にＰＳＡの増加及び去勢抵抗性疾患としての再増殖が起こる。去勢抵抗性前立腺癌の分子プロファイルリング研究は、一般的に、アンドロゲン受容体（ＡＲ）発現の増加を示し、これは、ＡＲ遺伝子の増幅又は他の機序を通して生じ得る。

【0045】

抗アンドロゲン剤は、初期段階の前立腺癌を治療するのに有用である。しかし、前立腺癌は、アンドロゲンの継続的除去又は抗アンドロゲン療法を行っていても疾患が進行する「ホルモン不応性」状態に進行することが多い。また、抗アンドロゲン剤離脱症候群の事例も、抗アンドロゲン剤による長期治療後に報告されている。抗アンドロゲン剤離脱症候群は、臨床で一般的にみられ、抗アンドロゲン療法の休止時にみられる腫瘍退縮又は症状の軽減の観点で定義される。受容体に混乱を来たすＡＲの変異、及びこれら抗アンドロゲン剤がアゴニスト活性を示すことができることが、少なくとも部分的にこの現象が起こる原因である可能性がある。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドは、それぞれ、Ｔ８７７Ａ及びＷ７４１Ｌ／Ｗ７４１Ｃ ＡＲ変異体においてＡＲアゴニストとして作用する。

【0046】

ＡＲが過剰発現したため前立腺癌細胞が去勢抵抗性となった状況では、特定の抗アンドロゲン化合物（例えば、ビカルタミド）が、アンタゴニスト／アゴニスト混合プロファイルを有することが示されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９ Ｍａｙ ８；３２４（５９２８）：７８７〜９０）。このアゴニスト活性は、ＡＲアンタゴニスト剤による治療中に進行した男性の約３０％が、治療を中止したときに血清中ＰＳＡの減少を経験する抗アンドロゲン剤離脱症候群と呼ばれる臨床知見を説明するのに役立つ（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９９３．１１（８）：ｐ．１５６６〜７２）。

【0047】

前立腺癌病期
前立腺癌の初期段階では、癌は、前立腺に限局している。これらの初期段階では、治療は、典型的に、前立腺の外科切除若しくは前立腺に対する放射線治療のいずれかを含むか、又は一部の患者では積極介入治療を行わずに観察するのみである。前立腺癌が限局しており且つ介入を必要とする初期段階では、手術又は放射線治療は、癌細胞を根絶することにより治癒的である。約３０％の割合でこれら手技は失敗し、典型的にＰＳＡレベルの増加によって証明される通り、前立腺癌は進行し続ける。これら初期治療計画後に前立腺癌が進行した男性は、進行又は再発前立腺癌を有すると言われる。

【0048】

前立腺癌細胞は、その増殖及び生存についてアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存しているので、進行性前立腺癌に罹患している男性は、テストステロンの産生をブロックする薬剤（例えば、ＧｎＲＨアゴニスト）の、単独で、又は任意の残留テストステロンのＡＲに対する作用に拮抗する抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド）との併用により治療される。これら治療は、血清中テストステロンを去勢レベルに低下させ、これは、概して、ある期間疾患の進行を遅らせる。このアプローチは、一部の患者においてＰＳＡの低下及び可視腫瘍の退縮によって証明される通り、有効である。しかし、最終的には、この後に去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）と呼ばれる再増殖が起き、大部分の患者は、最終的にこのために死に至る。

【0049】

去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、前立腺癌が身体の他の部分に転移しているかどうかによって、非転移性又は転移性に分類される。

【0050】

いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）での治療前、非転移性ＣＲＰＣである男性は、以下であるとして特徴付けられる：
１．転移の発生について高リスクである前立腺の腺癌であると組織診又は細胞診で確認されている。
２．持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に去勢抵抗性前立腺癌であることが示されている。例えば、１週間間隔で連続して３回ＰＳＡが上昇し、そのうち２回は最低値より５０％増加し、最後は、ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義され、テストステロンの去勢レベルは（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））である。
３．骨スキャン、ＣＴ、又はＭＲＩスキャンによって遠隔転移が存在しない。

【0051】

いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）での治療前、転移性ＣＲＰＣである男性は、以下であるとして特徴付けられる：
１．ＰＳＡに基づいて、又は骨スキャン、ＣＴ、若しくはＭＲＩスキャンでの放射線像による進行の証拠基づいて、進行性の転移性疾患を有する前立腺の腺癌であることが組織診又は細胞診で確認されている。
２．持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に去勢抵抗性前立腺癌であることが示されている。例えば、１週間間隔で連続して３回ＰＳＡが上昇し、そのうち２回は最低値より５０％増加し、最後は、ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義され、テストステロンの去勢レベルは（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））である。

【0052】

いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）での治療前に、酢酸アビラテロン治療後に転移性ＣＲＰＣである男性は、以下であるとして特徴付けられる：
１．酢酸アビラテロンで少なくとも６ヶ月の治療後に、ＰＳＡに基づいて、又は骨、ＣＴ、若しくはＭＲＩスキャンでの放射線像による進行の証拠に基づいて、進行性の転移性疾患を有する前立腺の腺癌であることが組織診又は細胞診で確認されている。
２．持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に去勢抵抗性前立腺癌であることが示されている。例えば、１週間間隔で連続して３回ＰＳＡが上昇し、そのうち２回は最低値より５０％増加し、最後は、ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義され、テストステロンは去勢レベル（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））である。

【0053】

いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドでの治療前に、転移性去勢感受性前立腺癌である男性は、以下であるとして特徴付けられる：
１．骨スキャン、ＣＴ、又はＭＲＩスキャンでの放射線像による証拠に基づいて、転移性疾患を有する前立腺の腺癌であることが組織診又は細胞診で確認されている。
２．アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）に対して反応性が存続している前立腺癌である。

【0054】

いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドでの治療前に、非転移性去勢感受性前立腺癌である男性は、以下であるとして特徴付けられる：
１．転移の発生について高リスクである前立腺の腺癌であると組織診又は細胞診で確認されている。
２．骨スキャン、ＣＴ、又はＭＲＩスキャンによって遠隔転移が存在しない。
３．アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）に対して反応性が存続している前立腺癌である。

【0055】

いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドでの治療前に、高リスク限局性前立腺癌である男性は、以下であるとして特徴付けられる：
１．骨スキャン、ＣＴ、又はＭＲＩスキャンによって遠隔転移が存在しない。
２．外科手術又は放射線療法による局所治療後の疾患再発について高リスクである局所限局性前立腺癌である。

【0056】

抗アンドロゲン剤
本明細書で使用するとき、用語「抗アンドロゲン薬」は、体内の正常な反応を示す組織に対するアンドロゲンの生物学的作用を、防止又は阻害することができるホルモン受容体アンタゴニスト化合物の群を指す。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は、低分子である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は、ＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は、ＡＲ完全アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は、第一世代抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は、第二世代抗アンドロゲン剤である。

【0057】

本明細書で使用するとき、用語「ＡＲアンタゴニスト」又は「ＡＲ阻害剤」は、本明細書で互換的に使用され、ＡＲポリペプチドの少なくとも１つの活性を阻害する又は低下させる薬剤を指す。代表的なＡＲ活性として、コアクチベーター結合、ＤＮＡ結合、リガンド結合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

本明細書で使用するとき、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度において、ＡＲポリペプチドの活性を本質的に完全に阻害するアンタゴニストを指す。本明細書で使用するとき、「部分アンタゴニスト」は、ＡＲポリペプチドの活性を部分的に阻害可能であるが、最高濃度においても完全アンタゴニストではないアンタゴニストを指す。「本質的に完全に」とは、ＡＲポリペプチドの活性の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又はそれ以上の阻害を意味する。

【0059】

本明細書で使用するとき、用語「第一世代抗アンドロゲン剤」とは、野性型ＡＲポリペプチドに対してアンタゴニスト活性を示す薬剤を指す。しかし、第一世代抗アンドロゲン剤は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）においてアゴニストとして潜在的に作用し得るという点で第二世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第一世代抗アンドロゲン剤としては、フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0060】

本明細書で使用するとき、「第二世代抗アンドロゲン剤」とは、野性型ＡＲポリペプチドに対して完全なアンタゴニスト活性を示す薬剤を指す。第二世代抗アンドロゲン剤は、例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、ＡＲを高レベルで発現している細胞で完全アンタゴニストとして作用する点で第一世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第二世代抗アンドロゲン剤としては、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９としても知られている；ＣＡＳ Ｎｏ．９５６１０４−４０−８）；４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＭＤＶ３１００又はエンザルタミドとしても知られている；ＣＡＳ Ｎｏ：９１５０８７−３３−１）及びＲＤ１６２（ＣＡＳ Ｎｏ．９１５０８７−２７−３）が挙げられる。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＡＲポリペプチドのリガンド結合部位、又はその近傍でＡＲポリペプチドに結合する。

【0061】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載する方法において意図される抗アンドロゲン剤は、ＡＲの核移行、アンドロゲン応答エレメントに対するＤＮＡの結合、及びコアクチベーターの動員を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載する方法において意図される抗アンドロゲン剤は、ＡＲ過剰発現前立腺癌細胞においてアゴニスト活性を示さない。

【0062】

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ）は、ＡＲのリガンド結合ドメインに直接結合し、核移行、ＤＮＡに対するＡＲの結合、及びＡＲ標的遺伝子の調節を損なわせ、それによって腫瘍増殖を阻害し、アポトーシスを促進する第二世代抗アンドロゲン剤である。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ビカルタミドよりも高い親和性でＡＲに結合し、非去勢ホルモン感受性及びビカルタミド抵抗性ヒト前立腺癌異種移植モデルにおいて部分的に又は完全な腫瘍退縮を誘導する（Ｃｌｅｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｍａｒｃｈ １５，２０１２ ７２；１４９４）。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＡＲが過剰発現している状況においてビカルタミドでみられる部分アゴニスト活性を有さない。

【0063】

ヒトの転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療には、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0064】

ヒトの化学療法未実施の転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、化学療法未実施のヒトの転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療には、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0065】

酢酸アビラテロン治療後のヒトの転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、酢酸アビラテロン治療後のヒトの転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0066】

ヒトの去勢感受性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの去勢感受性前立腺癌の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0067】

ヒトの去勢抵抗性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの去勢抵抗性前立腺癌の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0068】

ヒトの高リスク限局性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの高リスク限局性前立腺癌の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0069】

ヒトの非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0070】

ヒトの転移性去勢感受性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの転移性去勢感受性前立腺癌の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加のｌ治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0071】

ヒトの非転移性去勢感受性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの非転移性去勢感受性前立腺癌の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0072】

ヒトの乳癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの乳癌の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0073】

ヒトのアンドロゲン依存性多毛症の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトのアンドロゲン依存性多毛症の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0074】

ヒトの男性型脱毛症の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの男性型脱毛症の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0075】

ヒトの子宮筋腫の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの子宮筋腫の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0076】

ヒトの平滑筋腫の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの平滑筋腫の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0077】

ヒトの子宮内膜癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの子宮内膜癌の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0078】

ヒトの子宮内膜症の治療における４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、ヒトの子宮内膜症の治療は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて少なくとも１つの追加の治療薬を含む（すなわち、併用療法）。

【0079】

高リスク非転移性ＣＲＰＣ、治療未実施の転移性ＣＲＰＣ及び酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））での前治療後に進行した転移性ＣＲＰＣであるヒト男性の第ＩＩ相臨床試験において、２４０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを連日投薬計画で経口投与することは、十分に忍容され、強固で持続的なＰＳＡ反応、並びに目的の反応の証拠が得られることは明白である。標準的なアンドロゲン枯渇療法時に進行した合計２５人の化学療法及び酢酸アビラテロン未処置の転移性ＣＲＰＣ患者（治療未実施（ＴＮ）コホート）、及び酢酸アビラテロンでの処置後に進行した２１人の患者（ＰＡコホート）に、２４０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを連日投薬計画で経口投与した。その主目的は、Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＰＣＷＧ２）基準によって定義されるように抗癌活性及びＰＳＡ動態を評価することであった。予備試験結果として、１２週でのＰＳＡは、８８％のＴＮコホート及び２９％のＰＡコホートにおいて、ベースラインから５０％以上減少したことを示した。予備試験である１２週間中、ＴＮコホートはＰＳＡ無増悪期間の中央値に到達せず、ＰＡコホートにおいては１６週間であった。加えて、奏功率（ＲＥＣＩＳＴによる）は、ベースラインにおいて測定可能な疾患を示したＴＮ患者において６３％であり、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの抗腫瘍活性を更に確認した。

【0080】

合計４７名の非転移性ＣＲＰＣである患者に、２４０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを連日投薬計画で経口投与した。１２週間の治療で、９１％の患者において、ベースラインと比較してＰＳＡが５０％以上減少した。２４週目において、ＰＳＡが５０％以上減少した患者の割合は９１％を維持し、ＰＳＡが９０％以上減少した患者の割合は５５％であり、これによって４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに対する反応の持続性が確認された。ＰＳＡ無増悪期間の中央値は、この観察期間中では到達しなかった。

【0081】

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、進行性前立腺癌、並びに本明細書に記載される他の疾患又は病状の単剤療法及び併用療法として好適である。

【0082】

特定の用語
用語「癌」とは、本明細書で使用するとき、無制御に増殖し、場合によっては、転移する（広がる）傾向がある細胞の異常な成長を指す。

【0083】

本明細書で使用するとき、用語「前立腺癌」とは、組織診又は細胞診で確認された前立腺の腺癌を指す。

【0084】

用語「アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）」は、テストステロンの去勢レベル（＜５０ｎｇ／ｄＬ）まで前立腺癌患者のアンドロゲンレベルを低減することを指す。かかる治療には、精巣摘出又は性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニストの使用が含まれ得る。

【0085】

用語「局所進行性前立腺癌」は、全ての活性癌細胞が前立腺及び関連器官又は近接器官（例えば、精嚢、膀胱頸部及び直腸壁）に限定されると考えられる前立腺癌を指す。

【0086】

用語「高リスク限局性前立腺癌」は、治癒を目的とした一次療法の後に、疾患の転移又は再発が起こる可能性がある、局所進行性前立腺癌を指す。いくつかの実施形態において、転移の発生について高リスクとは、２０ヶ月間以内、１９ヶ月間以内、１８ヶ月間以内、１７ヶ月間以内、１６ヶ月間以内、１５ヶ月間以内、１４ヶ月間以内、１３ヶ月間以内、１２ヶ月間、又は１１ヶ月間以内、１０ヶ月間以内、９ヶ月間以内、８ヶ月間以内、７ヶ月間以内、６ヶ月間以内、５ヶ月間以内、４ヶ月間以内、３ヶ月間以内、２ヶ月間以内、又は１ヶ月間以内の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）として定義される。いくつかの実施形態において、転移の発生について高リスクとは、１０ヶ月間以内の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）として定義される。いくつかの実施形態において、転移の発生について高リスクとは、高いグリソンスコア又は巨大腫瘍を有するものとして定義される。

【0087】

用語「去勢感受性前立腺癌」は、限局性疾患、生化学的再発又は転移性環境のいずれかとして、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）に反応する癌を指す。

【0088】

用語「転移性去勢感受性前立腺癌」は、骨、リンパ節又は男性の身体の他の部位に広がった（転移した）、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）に反応する癌を指す。

【0089】

用語「非転移性去勢感受性前立腺癌」は、骨、リンパ節又は男性の身体の他の部位に広がっていない（転移していない）、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）に反応する癌を指す。いくつかの実施形態において、非転移性去勢感受性前立腺癌は、骨スキャン及びコンピュータートモグラフィー（ＣＴ）又は磁気共鳴像（ＭＲＩ）スキャンで評価される。

【0090】

本明細書で使用するとき、用語「ＣＲＰＣ」は、去勢抵抗性前立腺癌を指す。ＣＲＰＣは、前立腺癌細胞の増殖を激化させる男性ホルモンの抑制にも関わらず増殖し続ける前立腺癌である。

【0091】

用語「転移性去勢抵抗性前立腺癌」は、ヒトの身体の他の部位に転移した去勢抵抗性前立腺癌を指す。

【0092】

本明細書で使用するとき、用語「ＮＭ−ＣＲＰＣ」とは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を指す。いくつかの実施形態において、ＮＭ−ＣＲＰＣは、骨スキャン及びコンピュータートモグラフィー（ＣＴ）又は磁気共鳴像（ＭＲＩ）スキャンを用いて評価される。

【0093】

用語「化学療法未実施転移性去勢抵抗性前立腺癌」とは、前もって化学療法薬で治療されていない転移性去勢抵抗性前立腺癌を指す。

【0094】

用語「酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌」とは、酢酸アビラテロンで既に治療した転移性去勢抵抗性前立腺癌を指す。

【0095】

本明細書で使用するとき、用語「高リスクＮＭ−ＣＲＰＣ」とは、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性に転移が発生する確率を指す。いくつかの実施形態において、転移の発生について高リスクとは、２０ヶ月間以内、１９ヶ月間以内、１８ヶ月間以内、１７ヶ月間以内、１６ヶ月間以内、１５ヶ月間以内、１４ヶ月間以内、１３ヶ月間以内、１２ヶ月間、又は１１ヶ月間以内、１０ヶ月間以内、９ヶ月間以内、８ヶ月間以内、７ヶ月間以内、６ヶ月間以内、５ヶ月間以内、４ヶ月間以内、３ヶ月間以内、２ヶ月以内、又は１ヶ月間以内の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）として定義される。いくつかの実施形態において、転移の発生について高リスクとは、１０ヶ月間以内の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）として定義される。いくつかの実施形態において、転移の発生について高リスクとは、局所限局的再発（例えば、原発腫瘍床、膀胱頸部、吻合領域、骨盤リンパ節）を有するものとして定義される。

【0096】

用語「同時投与」などとは、本明細書で使用するとき、１人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同時に若しくは異なる時点で薬剤が投与される治療計画を含むことを意図する。

【0097】

本明細書で使用するとき、用語「医薬配合物」は、１つを超える活性成分を混合又は混和して得られ、決められた活性成分の組み合わせと、決められていない活性成分の組み合わせの両方を含む製剤を意味する。用語「決められた組合せ」は、活性成分、例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド及び助剤が、単一の単位又は用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「決められていない組合せ」は、活性成分、例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド及び助剤が、特定の時間制限はない中、個別の単位として同時に、平行して、又は連続してのいずれかで患者に投与され、かかる投与によって、患者の身体に２つの化合物の有効レベルがもたらされることを意味する。後者は、カクテル療法（例えば、３つ以上の活性成分の投与）にも適用される。

【0098】

本明細書で使用するとき、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、治療される疾患又は病状の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するのに十分な抗アンドロゲン剤の投与量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は緩和、あるいは生体系の任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、抗アンドロゲン剤の有効量は、前立腺癌であるヒト男性に３ヶ月間投与した後、ＰＳＡ５０若しくはＰＳＡ９０をもたらすか、又は（例えば、ＦＤＨＴ−ＰＥＴにより）強固な（例えば、９０％以上）ＡＲブロックを示す、抗アンドロゲン剤の量である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤の有効量は、前立腺癌であるヒト男性に６ヶ月間投与した後、ＰＳＡ５０又はＰＳＡ９０をもたらす、抗アンドロゲン剤の量である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤の有効量は、前立腺癌であるヒト男性に６ヶ月間投与した後、前立腺癌の進行を遅らせる、抗アンドロゲン剤の量である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤の有効量は、前立腺癌であるヒト男性に６ヶ月間投与した後、ヒト男性の生存率を上昇させる抗アンドロゲン剤の量である。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤は、連日投薬計画で投与される。任意の個々の症例において適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を用いて決定することができる。

【0099】

用語「ＦＤＨＴ−ＰＥＴ」とは、１８Ｆ−１６β−フルオロ−５α−ジヒドロテストステロン陽電子放出断層撮影を指し、ジヒドロテストステロンに基づくトレーサーを用いる技術であり、患者におけるアンドロゲン受容体に対するリガンド結合の視覚的評価を可能にする。これを用いて、アンドロゲン受容体に対する治療法を薬力学的に評価することができる。

【0100】

用語「連日投薬計画」とは、特定の治療薬の休薬日を設けずに特定の治療薬を投与することを指す。いくつかの実施形態において、特定の治療薬の連日投薬計画には、各日だいたい同じ時刻に特定の治療薬を毎日投与することが含まれる。

【0101】

用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」とは、本明細書で使用するとき、疾患若しくは病状の少なくとも１つの症状を軽減、寛解、若しくは改善する、更なる症状を予防する、疾患若しくは病状を阻害する、例えば、疾患若しくは病状の発症を抑止する、疾患若しくは病状を緩和する、疾患若しくは病状の退縮を引き起こす、病状の進行を遅らせる、疾患若しくは病状によって引き起こされる状態を緩和する、又は予防的に及び／若しくは治療的に疾患の症状若しくは病状を停止させることを含む。いくつかの実施形態において、前立腺癌であるヒト男性に対して抗アンドロゲン剤を投与する状況において、治療は、以下のうちの任意の１つ又は組み合わせを含む：３ヶ月目にプラシーボと比較したとき前立腺癌である男性においてＰＳＡ５０又はＰＳＡ９０をもたらす；６ヶ月目にプラシーボと比較したとき前立腺癌である男性においてＰＳＡ５０又はＰＳＡ９０をもたらす；プラシーボ（すなわち、第二世代抗アンドロゲン剤を投与しない）と比較したとき、前立腺癌である男性の無転移生存期間（ＭＦＳ）において優位性を示す；プラシーボと比較したとき、前立腺癌である男性の全生存期間（ＯＳ）が増加する；プラシーボと比較したとき、前立腺癌である男性における無転移期間（ＴＴＭ）が増加する；プラシーボと比較したとき、前立腺癌である男性における無増悪生存期間（ＰＦＳ）が増加する；プラシーボと比較したとき、前立腺癌である男性におけるＰＳＡ無増悪期間（ＴＴＰＰ）が増加する；プラシーボと比較したとき、前立腺癌である男性における健康に関連する生活の質及び前立腺癌特異的症状が増加する。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌である。

【0102】

用語「無転移生存期間」又は「ＭＦＳ」とは、ある試験において、規定の期間癌が広がることなく又は死亡することなく生存している対象の割合を指す。ＭＦＳは通常、試験において、登録、無作為化又は治療の開始からの時間として報告される。ＭＦＳは、個人又は試験集団について報告される。抗アンドロゲン剤によってＣＲＰＣを治療する状況では、無転移生存期間の増加は、プラシーボによる治療と比較したとき、癌が広がるか又は死亡するうちのどちらかが起こるまで観察される追加時間である。いくつかの実施形態において、無転移生存期間の増加は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、又は２０ヶ月超である。

【0103】

本明細書で使用するとき、用語「プラシーボ」とは、第二世代抗アンドロゲン剤を含まない医薬組成物の投与を意味する。ＣＲＰＣの治療の状況では、抗アンドロゲン剤又はプラシーボを投与した男性は、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストの同時投与又は精巣摘出によって、去勢レベルのテストステロンを維持し続けることが必要となる。

【0104】

本明細書で使用するとき、用語「延命効果」は、投与される薬剤の試験における無作為化から死に至るまでの患者の生存時間が増加することを意味する。いくつかの実施形態において、延命効果は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約８０、約１００ヵ月又は１００ヵ月超である。

【0105】

本明細書で使用するとき、用語「疾患進行に関連する症状の遅延」は、投与される薬剤の試験における無作為化の時点から痛み、尿路閉塞などの症状の発生、及び生活の質の検討までの時間の増加を意味する。

【0106】

臨床試験に言及するものである場合用語「無作為化」は、患者が臨床試験に適していることを確認され、治療群に割り当てられる時間を指す。

【0107】

用語「キット」及び「製品」は、同義語として使用される。

【0108】

用語「対象」及び「患者」及び「ヒト」は、同じ意味で使用される。

【0109】

投与経路及び医薬組成物
本明細書に記載される治療薬は、任意の好適な方法又は好適な処方で投与される。治療薬の好適な投与経路としては、経口及び非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）が挙げられるが、これらに限定されない。全ての処方物は、ヒトへの投与に好適な用量で存在する。医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見出すことができ、このような開示について参照により本明細書に援用される。

【0110】

投与される治療薬の治療有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康度、使用される他の治療薬の効力、及び他の要因に依存して広く変動し得る。

【0111】

本明細書で使用するとき、処方物、組成物、又は成分に関する用語「許容される」とは、治療されるヒト男性の全般的健康に持続的な有害な作用を有さないことを意味する。

【0112】

本明細書に記載されるように、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ヒトに経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ヒトにカプセルの形態で経口投与される。いくつかの実施形態において、カプセルはソフトゲルカプセルである。本明細書に記載される医薬組成物によって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの全身投与が可能となる。

【0113】

ソフトゲル（ソフトゼラチン又は軟カプセルとも呼ばれる）カプセルは、一体型の密閉ソフトシェルからなる。いくつかの実施形態において、ソフトゼラチンカプセルは、グリセリン又は多価アルコール（例えば、ソルビトール）などの可塑剤をゼラチンに加えることで調製される。可塑剤は、ゼラチンに弾性を与える。ソフトゼラチンカプセルは、球形、楕円形、及び長楕円形などの様々な形状になる。これらは、非水性液体又は懸濁液を含有し得る。

【0114】

いくつかの実施形態において、ソフトゲルカプセルは、構成成分＃１及び構成成分＃２からの構成成分を含む：

【0115】

構成成分＃１：ソフトゲルカプセルシェル−例としては、ゼラチン、デンプン、及びカラギーナンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0116】

構成成分＃２：ソフトゲルカプセル可塑剤−例としては、ソルビトール、グリセリン、キシロース、マルチトール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0117】

いくつかの実施形態において、ソフトゲルカプセルシェルは、ゼラチン（ＮＦ／ＥＰ）、５０：５０ソルビトール／グリセリンブレンド（ＵＳＰ／ＥＰ）、及び精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）を含む。

【0118】

いくつかの実施形態において、外側シェルは、着色添加剤又は風味添加剤などの任意の成分を含む。

【0119】

ソフトゲルカプセルには、３種類の内部充填材料：未希釈物質、液体充填剤及び懸濁液充填剤、がある。

【0120】

未希釈物質は、油性液体に適している。

【0121】

液体充填剤は、担体に溶解した活性物質を含む。担体としては、油（大豆油及びＭｉｇｌｙｏｌ ８１２など（中性油、中鎖脂肪酸のトリグリセリド））、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００〜６００）、ゼラチンシェルを分解又は可溶化しない任意の他の溶媒（ジメチルイソソルビド、界面活性剤、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）が挙げられるがこれらに限定されない。任意の成分としては、水又はアルコール（溶解のために必要な場合、最大１０％（ｗ／ｗ））、グリセリン（グリセリンがシェルから充填剤に移動するのを遅らせるために１〜４％（ｗ／ｗ））、ポリビニルピロリドン（ＰＥＧと組み合わせて最大１０％（ｗ／ｗ）を使用すると、薬剤溶解性が上昇し、薬剤の再結晶を阻害することによって安定性も向上し得る）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0122】

懸濁液充填剤は、担体に分散した活性物質を含む。担体としては、油性混合物、ポリエチレングリコール、及びグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。油性混合物としては、蜜蝋（４〜１０％（ｗ／ｗ）及びレシチン（２〜４％（ｗ／ｗ）を含む大豆油などの従来の油性混合物）；ゲル化油（例えば、ＧｅｌｏｉｌＲ（登録商標）ＳＣ）、大豆油と、懸濁化剤と、湿潤剤とで構成されるすぐに使用できる系、が挙げられるがこれらに限定されない。ポリエチレングリコールとしては、ＰＥＧ ８００〜１０００（半固体充填剤）、ＰＥＧ １０，０００〜１００，０００（固体充填剤）、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。グリセリドは、長鎖脂肪酸のグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。任意成分としては、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０又はレシチンなどのソルビタン誘導体）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0123】

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの医薬組成物とは、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと他の化学成分（すなわち、医薬的に許容される不活性成分）との混合物を指す。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドのソフトゲルカプセル医薬組成物には、以下の賦形剤：（ａ）ゼラチン；（ｂ）柔軟剤（可塑剤）（例えば、ソルビトール、キシロース、マルチトール、グリセリン、ＰＥＧ、水）；（ｃ）防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチル化ヒドロキシアニリン、ＥＤＴＡ、安息香酸ナトリウム）；（ｄ）染料、色素（例えば、酸化チタン、酸化第二鉄）；（ｅ）極性溶媒（例えば、グリセリン、ＰＥＧ、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ３３５０、エタノール、ＰＰＧ、水）；（ｆ）非極性溶媒（例えば、蜜蝋、ココナッツ油、トリグリセリン、コーン油、鉱油、大豆油、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール）；（ｇ）ｐＨ−調整添加剤；（ｈ）風味剤及び芳香剤及び（ｉ）固化防止剤（例えば、二酸化ケイ素）；（ｊ）保湿剤（例えば、ポリオール）、のうちの少なくとも１つを含む。

【0124】

１つの態様において、本明細書に記載されるのは、ソフトゲルカプセル中に４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの非水性脂質ベース溶液を含む医薬組成物である。

【0125】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの非水性脂質ベース溶液は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、ビタミンＥ ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩ＮＦ（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００ＮＦ／ＥＰ（ＰＥＧ ４００）、グリセロールモノカプリロカプレートＥＰ（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）及びカプリロカプロイルマクログリセリドＥＰ／ＮＦ（Ａｃｃｏｎｏｎ ＭＣ８−２）を含む。

【0126】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの非水性脂質ベース溶液は、約３％の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含む。

【0127】

いくつかの実施形態において、一回単位用量の医薬組成物には、約３０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが含まれる。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含む一回単位用量の医薬組成物は、ヒトに複数回投与される。

【0128】

いくつかの実施形態において、一回単位用量の医薬組成物は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、以下の化合物：４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−チオキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸、４−（７−（６−シアノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゾチオアミド、２−クロロ−４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、１−（（４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸又は１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸、のうちの少なくとも１つとを含む。

【0129】

いくつかの実施形態において、一回単位用量の医薬組成物は、約３０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、以下の化合物：４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−チオキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸、４−（７−（６−シアノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゾチオアミド、２−クロロー４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、１−（（４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸又は１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸、のうちの少なくとも１つとを含む。

【0130】

いくつかの実施形態において、一回単位用量の医薬組成物は、約３０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、以下の化合物：４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−チオキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸メチル、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸、４−（７−（６−シアノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、１−（（４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸又は１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸、のうちの少なくとも１つとを含む。

【0131】

１つの態様において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドとを含む、非水性脂質ベース溶液が充填されたソフトゲルカプセルを含むソフトゲル医薬組成物が本明細書に記載されている。

【0132】

１つの態様において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−チオキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドとを含む、非水性脂質ベース溶液が充填されたソフトゲルカプセルを含むソフトゲル医薬組成物が本明細書に記載されている。

【0133】

１つの態様において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸メチルとを含む、非水性脂質ベース溶液が充填されたソフトゲルカプセルを含むソフトゲル医薬組成物が本明細書に記載される。

【0134】

１つの態様において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸とを含む、非水性脂質ベース溶液が充填されたソフトゲルカプセルを含むソフトゲル医薬組成物が本明細書に記載される。

【0135】

１つの態様において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、４−（７−（６−シアノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドとを含む、非水性脂質ベース溶液が充填されたソフトゲルカプセルを含むソフトゲル医薬組成物が本明細書に記載される。

【0136】

１つの態様において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、１−（（４−メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸とを含む、非水性脂質ベース溶液が充填されたソフトゲルカプセルを含むソフトゲル医薬組成物が本明細書に記載される。

【0137】

１つの態様において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、１−（３−フルオロ−４−メチルカルバモイル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸とを含む、非水性脂質ベース溶液が充填されたソフトゲルカプセルを含むソフトゲル医薬組成物が本明細書に記載される。

【0138】

これらの処方物は、従来の処方技術によって製作される。平板プロセス、ロータリーダイプロセス、及びレシプロダイプロセスなどのソフトゼラチンカプセルを調製するためのいくつかの手順がある。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドのソフトゲルカプセルは、実施例で概説されるように調製される。

【0139】

経口投与用の全ての処方物は、このような投与に好適な投与量である。

【0140】

１つの態様において、化合物１−（３−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−シクロブタンカルボン酸が記載される。いくつかの実施形態において、１−（３−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−シクロブタンカルボン酸の医薬的に許容される塩が記載されている。いくつかの実施形態において、１−（３−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−シクロブタンカルボン酸、又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が記載されている。

【0141】

別の態様において、化合物４−（７−（６−シアノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが記載されている。いくつかの実施形態において、４−（７−（６−シアノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの医薬的に許容される塩が記載されている。いくつかの実施形態において、４−（７−（６−シアノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が記載されている。

【0142】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１−（３−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−シクロブタンカルボン酸、又はその医薬的に許容される塩で置換される。

【0143】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩で置換される。

【0144】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩で置換される。

【0145】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸、又はその医薬的に許容される塩で置換される。

【0146】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、４−（７−（６−シアノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩で置換される。

【0147】

投薬方法及び治療計画
１つの態様において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドによる治療を必要とするヒトに、毎日投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ヒトに経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日に１回投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日に３回投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日おきに投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１週間に２回投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、毎週投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、隔週で投与される。

【0148】

一般的には、ヒトにおける本明細書に記載される疾患又は病状の治療に用いられる４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量は、典型的には１０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日である。１つの実施形態において、所望の用量は、１回用量で与えられることが都合がよく、又は同時に（若しくは短時間のあいだに）若しくは適切な間隔で（例えば、１日当たり２、３、４回又はそれ以上のサブ用量として）投与される分割用量で与えられることが都合がよい。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日に１回、同時に（又は短時間のあいだに）投与される分割用量で与えられることが都合がよい。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日に２回、同量に分けて投与される分割用量で与えられることが都合がよい。

【0149】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ヒトに毎日投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ヒトに経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約３０ｍｇ／日〜約９６０ｍｇ／日の用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１８０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約３０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３９０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７８０ｍｇ／日、又は約９６０ｍｇ／日、の用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態において、２４０ｍｇ／日を超える４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ヒトに投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、連日投薬計画でヒトに経口投与される。

【0150】

いくつかの実施形態において、その量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日１回投与される。いくつかの他の実施形態において、その量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日２回投与される。

【0151】

ヒトにおける疾患又は病状の状態の改善が観察されない特定の実施形態において、４−［３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの１日量を増加する。いくつかの実施形態において、１日１回の投薬計画を１日２回の投薬計画に変更する。いくつかの実施形態において、投与される４−［３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量を増加するために、１日３回の投薬計画が用いられる。

【0152】

いくつかの実施形態において、ヒトに与えられる４−［３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量は、限定はされないが、疾患又は病状の状態及び重篤度、ヒトの特性（例えば、体重）などの要因、及び投与される特定の追加の治療薬（必要な場合）によって変化する。

【0153】

併用療法
場合によっては、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）と別の治療薬とを併用して投与するのが適切である。

【0154】

１つの特定の実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、追加の治療薬と同時投与され、第二世代抗アンドロゲン剤及び追加の治療薬は、治療される疾患又は病状における異なる態様を調節し、それによってどちらかの治療薬が単剤で投与されるよりも優れた全体利益がもたらされる。

【0155】

いかなる場合においても、治療される疾患、障害、又は病状に関わらず、患者が得られる全体利益は、単なる２つの治療薬の相加効果であり得るか、又は患者は、相乗的利益が得られ得る。

【0156】

緩和が望まれる病状を治療、予防、又は改善するための薬物投与計画は、様々な要因に従って変更される。これらの要因としては、対象が罹患している疾患、障害又は病状、並びに対象の年齢、体重、性別、及び健康状態が挙げられる。したがって、場合によっては、実際に用いられる薬物投与計画は多様となり、いくつかの実施形態においては、本明細書に明記される薬物投与計画から逸脱している。

【0157】

併用療法において、複数の治療薬（そのうちの１つは、本明細書に記載の化合物の１つである）は、任意の順序で、又は更には同時に投与される。併用療法は、２つのみの薬剤の使用に限定されるものではなく、複数の治療の組み合わせの使用も想定される。

【0158】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される前立腺癌の治療方法には、少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて第二世代抗アンドロゲン剤のヒトへの投与を含む。いくつかの実施形態において、癌は、進行性前立腺癌である。更なる実施形態において、癌は、去勢感受性である。更なる実施形態において、癌は、去勢抵抗性前立腺癌である。更なる実施形態において、癌は高リスク限局性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、併用療法は、酢酸アビラテロン及び／又はＭＤＶ−３１００に対して内因性耐性又は後天性耐性を示す去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）であると特定された患者を対象にしている。

【0159】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、別の治療薬と併用して、ヒトの前立腺癌を治療するために使用される。１つの実施形態において、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌である。前立腺癌の発生及び進行におけるＡＲの中心的役割を考慮すると、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、単剤で、又はＩＧＦ１Ｒ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、若しくはＨＳＰ９０を標的とする薬剤（限定はされない）などの前立腺癌における他の重要な経路を調節し得る他の薬剤と併用して、進行性前立腺癌の治療において有用である。

【0160】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド又はその医薬組成物は、限定はされないが、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、ＧＮＲＨ／ＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニスト、骨保護剤、放射線、キナーゼ阻害剤（例えば、ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＡＫＴ、ＲＡＦ、ＦＧＦＲ、ＣＤＫ４／６）、免疫療法、タキサン、チューブリン阻害剤、ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ＨＳＰ９０／ＨＳＰ２７経路調節剤などの追加の治療薬と併用投与される。

【0161】

場合によっては、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）を、ＴＯＲＣ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、ＧＮＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、骨保護剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＲＡＮＫＬ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、又はＣＤＫ６阻害剤と併用投与するのが適切である。

【0162】

場合によっては、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）を、酢酸アビラテロン、エベロリムス、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００６８、（ＧＤＣ−０９８０＋ＧＤＣ−００６８）、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＩＮＫ１１１７、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、ＣＵＤＣ−９０７、Ａｂｉ、ＴＡＫ７００、ＴＯＫ−００１（ガレテロン）、ＶＴ−４６４、Ｌｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン−ＬＨＲＨアゴニスト）、デガレリクス（ＧＮＲＨアンタゴニスト）、オザレリクス、ＡＢＴ−６２０（エラゴリクス）、ＴＡＫ−３８５（レルゴリクス）、ＴＡＫ−４４８、ＥＰ−１００、ＫＬＨ−２１０９、デノスマブ（ＲＡＮＫＬ Ａｂ）、ゾレドロン酸（ビスホスホネート）、ＯＣＩＦ（ＯＰＧ）、ＡＭＧ−０００７、ＣＥＰ−３７２５１、ＡＬＸ−０１４１、アレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ）、パミドロン酸ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ）、ネリドロン酸（Ｎｅｒｉｘｉａ）、ミノドロン酸（Ｒｅｃａｌｂｏｎ）、リセドロン酸ナトリウム（Ａｃｔｏｎｅｌ）、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ、１７７Ｌｕ−Ｊ５９（ＰＳＭＡモノクローナル抗体Ｊ５９１−放射性免疫複合体）、体外照射療法、近接照射療法、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）Ｍｅｔ／ＶＥＧＲ２、ＰＦ−２３４１０６６（クリゾチニブ）、ＡＲＱ−１９７（チバンチニブ）、ＭＫ−２４６１、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＭＫ−８０３３、ＩＮＣＢ−２８０６０、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＭＧ−２０８、ＬＹ−２８０１６５３、ＥＭＤ−１２１４０６３、ＥＭＤ−１２０４８３１、ＡＭＧ−３３７、ＨＭ−５０１６５０４（ボリチニブ）、ＳＡＲ−１２５８４４、ＬＹ２８７５３５８、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６、ＢＡＹ−７３−４５０６、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＲＯ−４９２９０９７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）、ＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）、ＡＰ−２３５７３、ＢＭＳ−３５４８２５（ダサチニブ）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ−ＶＦ、イピリムマブ、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＣｈＫ阻害剤、ドセタキセル、カバジタキセル、タキサン、チューブリン阻害剤、抗−ＳＴＥＡＰ１ＡＤＣ、ＳＴＥＡＰ−１、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲｉ）、トラメチニブ（ＭＥＫ阻害剤ＧＳＫ）、セツキシマブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ＯＳＩ−６３２、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ＡＣ−４８０、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＣＯ−１６８６、セルメチニブ、ＭＥＫ−１６２、レファメチニブ、ＴＡＫ−７３３、ＲＯ−５１２６７６６、ＢＩ−８４７３２５、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−５２０８７６３（ボスチニブ）、ＡＺＤ−０５３０（サラカチニブ）、ＯＧＸ−１１（クスチルセン、抗−クラステリン）、ＯＧＸ−４２７（抗−ＨＳＰ２７）、ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０、ＡＴ１３３８７、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４、ＧＳＫ２１１８４３６、ＧＳＫ２０８４３６、ＬＧＸ８１８、ＲＡＦ２６５、ＬＹ２７８０３０１、ＬＹ２５８４７０２、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７、ＰＤ−０３３２９９１又はＬＥＥ０１１；又はこれらの組み合わせ、と併用投与するのが適切である。

【0163】

場合によっては、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）を、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）と併用投与するのが適切である。

【0164】

場合によっては、第二世代抗アンドロゲン剤、抗癌剤及び／又は放射線療法の使用により起こり得る悪心又は嘔吐を治療するために、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）を制吐薬と併用投与することが適切である。制吐薬としては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びザチセトロンなど）、ＧＡＢＡ_B受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンなど他）、ドーパミンアンタゴニスト（限定はされないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン剤（限定はされないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定はされないが、大麻、マリノール、ドロナビノールなど）、及びその他（限定はされないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール、プロポフォールなど）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0165】

ＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ阻害剤との併用
いくつかの実施形態において、前立腺を有する患者は、酢酸アビラテロン、ＭＤＶ−３１００、及び４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドなどの第二世代抗ホルモン療法に対して内因性耐性又は後天性耐性を示し得る。内因性又は後天性の内分泌療法耐性の双方において、他の重要な経路を介するシグナル伝達が、耐性表現型の重要な決定因子であると考えられる。ＰＩ３Ｋ経路の調節解除（例えば、ＰＴＥＮ欠失）は、前立腺癌において見出される最も高頻度で起こる変化の１つである。近年、ＰＩ３Ｋ経路を活性化することで、前立腺癌のＰＴＥＮノックアウトモデルにおいてホルモン療法に対する内因性耐性が与えられることが示されている（Ｃａｒｖｅｒら、「Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ａｎｄ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ＰＴＥＮ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ」（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１１ Ｍａｙ １７；１９（５））：５７５〜８６；Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄら、「Ｃｅｌｌ ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＴＥＮ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ」（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１１ Ｊｕｎ １４；１９（６）：７９２〜８０４））。いくつかの実施形態において、ＣＲＰＣ患者における、完全アンドロゲン遮断療法（ＣＡＢ）（ＧＮＲＨ＋４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）とＰＩ３Ｋ経路阻害剤との併用は、第二世代ホルモン療法に対する内因性耐性及び後天性耐性の両方を克服する可能性を有する。

【0166】

いくつかの実施形態において、ＬＮＣａＰ（ＬＮＣａＰ／ＡＲ）細胞株における野生型のアンドロゲン受容体の３〜５倍の過剰発現は、インビトロ及びインビボの両方で去勢抵抗性表現型を与える。いくつかの実施形態において、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドにより、治療されたＬＮＣａＰ／ＡＲ腫瘍の全てにおいてほぼ完全な退縮がもたらされる一方、１ｍｇ／ｋｇ／日の用量では、平均的な腫瘍停滞反応がもたらされることが観察された。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＳＡＲ２４５４０８若しくはＢＫＭ１２０、又はＴＯＲＣ１阻害剤エベロリムス（それぞれ、最大有効用量又は有効用量に近い量）による治療は、腫瘍増殖阻害から腫瘍停滞までの広範囲の効能を示す。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１ｍｇ／ｋｇ／日）と、上述の化合物を介するＰＩ３Ｋ経路阻害との併用によって、どちらか一方の薬剤を単独で使用するのと比べて、効能（腫瘍の退縮）が増加した。

【0167】

いくつかの実施形態において、前立腺癌の遺伝子組み換えＰＴＥＮノックアウトマウスモデルにおいて、アンドロゲン遮断又はＣＡＢ（去勢＋ＭＤＶ３１００又は去勢と４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）の併用とは、ごくわずかな効能を示す。いくつかの実施形態において、ＢＥＺ−２３５によるｐａｎ−ＰＩ３Ｋ経路阻害の単剤療法もまた、ごくわずかな抗腫瘍活性を有する。それとは対照的に、いくつかの実施形態において、ＣＡＢとＢＥＺ−２３５との併用により、治療した全動物において腫瘍体積の著しい減少がもたらされた。

【0168】

１つの態様において、酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤と、第二世代抗アンドロゲン剤とを併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0169】

１つの態様において、酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0170】

いくつかの実施形態において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤は、エベロリムス、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７である。

【0171】

いくつかの実施形態において、ＴＯＲＣ阻害剤はエベロリムスである。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、エベロリムスは、約５ｍｇ／日又は約１０ｍｇ／日の用量で投与される。

【0172】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0173】

ＣＹＰ１７阻害剤との併用
いくつかの実施形態において、標的又は経路の抑制が不完全であれば、最適より劣る治療応答が起こり得る。これを克服し、治療転帰を最大限とする１つの方法は、所与の経路内の複数のノードを阻害するものである。いくつかの実施形態において、前立腺癌におけるホルモン治療は、ＧＮＲＨアゴニスト（例えば、Ｌｕｐｒｏｎ）と抗アンドロゲン剤（ビカルタミド、ＭＤＶ３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）との併用を含む。いくつかの実施形態において、アンドロゲンレベルを去勢レベル以下へ更に抑制するためには、ＣＹＰ１７阻害剤とＧＮＲＨアゴニスト及び抗アンドロゲン剤との併用を含む。

【0174】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、第二世代抗アンドロゲン剤とＣＹＰ１７阻害剤とを併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0175】

いくつかの実施形態において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、ＣＹＰ１７阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載される。

【0176】

いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0177】

いくつかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、ＴＯＫ−００１（ガレテロン）又はＶＴ−４６４である。

【0178】

いくつかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤は酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）である。いくつかの実施形態において、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）は、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）は、約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、酢酸アビラテロンはプレドニゾンと併用投与される。いくつかの実施形態において、酢酸アビラテロンは１日に１回投与され、プレドニゾンは１日に２回投与される。

【0179】

いくつかの実施形態において、ＣＹＰ１７阻害剤はＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）である。いくつかの実施形態において、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）は、約３００ｍｇ×２回／日〜約６００ｍｇ×２回／日の用量で投与される。

【0180】

いくつかの実施形態において、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）は、約３００ｍｇ×２回／日〜約６００ｍｇ×２回／日の用量で、約５ｍｇ×２回／日のプレドニゾンと一緒に投与される。

【0181】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0182】

ＧｎＲＨアゴニスト又はアンタゴニストとの併用
１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、第二世代抗アンドロゲン剤と性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストとを併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0183】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストと併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載される。

【0184】

性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても既知である。

【0185】

いくつかの実施形態において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストは、Ｌｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）、デガレリクス、オザレリクス、ＡＢＴ−６２０（エラゴリクス）、ＴＡＫ−３８５（レルゴリクス）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９である。

【0186】

いくつかの実施形態において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストはＬｕｐｒｏｎである。いくつかの実施形態において、Ｌｕｐｒｏｎは、蓄積注射として４週間毎に約７．５ｍｇ、又は３ヵ月毎に２２．５ｍｇ、又は４ヶ月毎に約３０ｍｇ、又は約６ヶ月毎に約４５ｍｇの用量で投与される。

【0187】

いくつかの実施形態において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストは、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）である。いくつかの実施形態において、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）は、皮下埋込として４週間毎に約３．６ｍｇ又は１２週間毎に１０．８ｍｇの用量で投与される。

【0188】

いくつかの実施形態において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストはデガレリクスである。いくつかの実施形態において、デガレリクスは、皮下注射として約２４０ｍｇの用量で投与され、その後４週間毎に約８０ｍｇの用量で投与される。

【0189】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0190】

骨保護剤との併用
骨転移による骨格の病的状態は、去勢抵抗性前立腺癌である患者における主な死因である。更には、長期間のアンドロゲン枯渇療法によって、骨塩量が減少し、骨折の可能性が上昇する。いくつかの実施形態において、骨保護剤は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）時の男性における骨格事象を予防／遅延し、ＡＤＴ＋４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド治療時の男性での骨格事象を予防／遅延する可能性を有する。破骨細胞は、パラクライン効果を通して骨転移の増殖に影響し得る。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲンと骨保護剤とを併用することで、骨転移の形成及び／又は既に確認されている骨転移の増殖が予防され得る。

【0191】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、第二世代抗アンドロゲン剤と骨保護剤とを併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0192】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、骨保護剤と共に投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。

【0193】

いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0194】

いくつかの実施形態において、骨保護剤は、デノスマブ、ＡＭＧ−０００７、ＣＥＰ−３７２５１、ＡＬＸ−０１４１、ゾレドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ）、パミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ）、ネリドロン酸（Ｎｅｒｉｘｉａ）、ミノドロン酸（Ｒｅｃａｌｂｏｎ）又はリセドロン酸ナトリウム（Ａｃｔｏｎｅｌ）である。

【0195】

いくつかの実施形態において、骨保護剤はデノスマブである。いくつかの実施形態において、デノスマブは、４週間毎〜６ヶ月毎に約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で皮下注射によって投与される。

【0196】

いくつかの実施形態において、骨保護剤はゾレドロン酸である。いくつかの実施形態において、ゾレドロン酸は、約４週間毎〜１２週間毎に約４ｍｇの用量で静脈内注入によって投与される。

【0197】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0198】

放射線治療との併用
放射線は、ＤＮＡ損傷後にアポトーシスを誘導することにより腫瘍細胞死を誘発する。アンドロゲン受容体シグナル伝達経路を阻害することにより前立腺上皮及び前立腺癌細胞においてアポトーシスが誘導されることは、前臨床モデル及び患者の両方において十分に確立されている。アンドロゲン受容体はＤＮＡ修復機構を調節し得るため、放射線とＡＲ阻害とを組み合わせることは、ＤＮＡ損傷媒介性のアポトーシスを増加させる可能性を有し、及びそれによる抗腫瘍効能を有することが最近示されている。

【0199】

放射線を癌細胞に送達する技術は、直接、腫瘍又は体腔に線源を埋め込むというものである。これは、内部放射線治療（近接照射療法、組織内照射、及び腔内照射は、内部放射線の一種である）と呼ばれる。内部放射線治療を使用することで、放射線量は、狭い領域で濃縮される。

【0200】

用語「放射線療法」又は「電離放射線」としては、α、β、及びγ放射線及び紫外線などの放射線の全形態が挙げられるが、これらに限定されない。

【0201】

放射線の別の送達法は、放射線医薬品を使用するものである。放射線医薬品は、ＤＮＡ損傷後のアポトーシス誘導により腫瘍細胞死を誘導する。Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ（塩化２２３−ラジウム）は、カルシウム模倣物として作用するα粒子エミッタであるために骨に向かう性質があり、そのために骨転移に極近接する。最近終了した第三相試験では去勢抵抗性前立腺癌の患者において、生存期間の延長が示されている。¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１は、放射性金属¹⁷⁷ルチウム（βエミッタ）にコンジュゲートされた前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の細胞外ドメインに特異的な脱免疫化モノクローナル抗体である。ＰＳＭＡの発現パターンの制限によって、前立腺癌細胞に選択的に¹⁷⁷ルチウムが送達され、理論上、効能が向上し、副作用が減少する。

【0202】

アンドロゲン受容体シグナル伝達は、前立腺癌細胞に、原発腫瘍及び転移腫瘍の増殖に必要とされる生存シグナルをもたらす。抗アンドロゲン療法は、ＣＲＰＣの前臨床モデルにおいて腫瘍のアポトーシスを増加させ、男性において抗腫瘍効能を示すことが示されている。抗アンドロゲン治療によって生存シグナル伝達が減少することで、アポトーシス閾値が低下し、それによって放射線医薬品の細胞死誘導効果が増加する。いくつかの実施形態において、抗アンドロゲン剤と¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１とを併用することで、ＰＳＭＡがアンドロゲン受容体の負の転写制御下にある（アンドロゲンＰＳＭＡレベルの上昇がない）という点で利益が追加される。したがって、前立腺癌を第二世代抗アンドロゲン剤で治療することで、ＰＳＭＡタンパク質レベルが上昇し、それによって、細胞あたりの¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１結合が増えるために放射線誘導細胞死がおそらく増加する。

【0203】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、第二世代抗アンドロゲン剤と放射線療法とを併用して投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0204】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、放射線療法と併用して投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。

【0205】

いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0206】

いくつかの実施形態において、放射線治療は、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１、体外照射療法（陽子ビームなど）、又は近接照射療法である。

【0207】

いくつかの実施形態において、放射線療法はＡｌｐｈａｒａｄｉｎである。いくつかの実施形態において、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎは、４週間毎に約２５〜約５０ｋＢｑ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与される。

【0208】

いくつかの実施形態において、放射線療法は、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１で行う。いくつかの実施形態において、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１は、約１×１０⁹壊変毎秒／ｍ２〜約２６×１０⁸壊変毎秒／ｍ２（３０ｍＣｉ／ｍ２〜約７０ｍＣｉ／ｍ２）の用量で静脈内注入によって投与される。

【0209】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0210】

キナーゼ阻害剤との併用
ＥＧＦＲ及びＲＡＳ／ＲＡＦ／Ｍｅｋなどの増殖因子シグナル伝達経路は、腫瘍細胞の成長及び生存のメディエータである。いくつかの実施形態において、これらの経路は、前立腺癌（又は少なくとも１つのサブセット）において調節解除されており、アンドロゲン受容体シグナル伝達と同時に機能して疾患の進行を促進する。いくつかの実施形態において、ＡＲシグナル伝達及び増殖因子シグナル伝達の同時阻害によって、前立腺癌の疾患スペクトルに対する治療の効能が増加する。

【0211】

前立腺癌患者における骨への転移は、重篤な疼痛及び死亡に関連する。ｃＭｅｔは、腫瘍細胞の成長、生存及び転移に関与し、ＶＥＧＦＲ２シグナル伝達は腫瘍の血管新生を促進する。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤と好適なキナーゼ阻害剤との併用は、腫瘍におけるアンドロゲン受容体及びｃＭｅｔシグナル伝達の活性、並びに腫瘍内皮におけるＶＥＧＦＲ２の活性を同時に阻害し、前立腺癌関連骨転移の形成、並びに確認された骨転移の成長の両方を強固に阻害する。

【0212】

１つの態様において、酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、キナーゼ阻害剤と、第二世代抗アンドロゲン剤とを併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0213】

１つの態様において、酢酸アビラテロンでの治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、キナーゼ阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。

【0214】

いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0215】

いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、血管新生又は骨転移を標的とする。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＭＥＴ又はＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＰＦ−２３４１０６６（クリゾチニブ）、ＡＲＱ−１９７（チバンチニブ）、ＭＫ−２４６１、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＭＫ−８０３３、ＩＮＣＢ−２８０６０、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＭＧ−２０８、ＬＹ−２８０１６５３、ＥＭＤ−１２１４０６３、ＥＭＤ−１２０４８３１、ＡＭＧ−３３７、ＨＭＰＬ−５０４（ボリチニブ）、ＳＡＲ−１２５８４４、ＬＹ２８７５３５８、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６（レゴラフェニブ）、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＯＳＩ−６３２、又はＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤はカボザンチニブである。いくつかの実施形態において、カボザンチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で経口投与される。

【0216】

いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ、ＭＥＫ、又はＳＲＣキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ＡＣ−４８０、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＣＯ−１６８６、トラメチニブ、セルメチニブ、ＭＥＫ−１６２、レファメチニブ、ＴＡＫ−７３３、ＲＯ−５１２６７６６、ＢＩ−８４７３２５、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−５２０８７６３（ボスチニブ）、又はＡＺＤ−０５３０（サラカチニブ）である。

【0217】

いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤はエルロチニブである。いくつかの実施形態において、エルロチニブは、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量で経口投与される。

【0218】

いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤はゲフィチニブである。いくつかの実施形態において、ゲフィチニブは、約２５０ｍｇの用量で経口投与される。

【0219】

いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤はトラメチニブである。いくつかの実施形態において、トラメチニブは、約１ｍｇ〜約２ｍｇの用量で経口投与される。

【0220】

いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＡＫＴ、ＲＡＦ、ＦＧＦＲ、又はＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４）、ＧＳＫ２１１８４３６、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２０８４３６）、ＬＧＸ８１８、ＲＡＦ２６５、ＬＹ２７８０３０１、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７、ＰＤ−０３３２９９１又はＬＥＥ０１１である。

【0221】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0222】

免疫療法との併用
細胞障害性Ｔ細胞応答の増強は、ほとんどの免疫療法の基礎である。アンドロゲン除去によって、免疫機能の調節が起こり、これによって腫瘍標的化免疫療法を更に増強し得ることが示されている。これらの効果としては、前立腺へのＣＤ４＋Ｔ細胞湿潤の増加；前立腺におけるＣＤ８＋Ｔ細胞及びマクロファージ数の増加；様々な動物モデルにおける胸腺でのＴ細胞生成の増加及び免疫療法の全体的な向上、が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤（アンドロゲン除去に加えて）の併用によって、アンドロゲン除去誘導免疫効果が更に増加し、免疫療法の効能を増加させ得る。加えて、免疫療法が細胞障害性Ｔ細胞の応答を介して機能して腫瘍細胞のアポトーシスが誘導されることを考慮すると、第二世代抗アンドロゲン剤のアポトーシス促進活性によって、免疫療法に基づくＴ細胞応答のアポトーシス閾値が低下するはずである。

【0223】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、第二世代抗アンドロゲン剤とＰｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、イピリムマブ、又はＰＤ−１阻害剤とを併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0224】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、イピリムマブ、又はＰＤ−１阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。

【0225】

いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0226】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、イピリムマブと併用投与される。いくつかの実施形態において、イピリムマブは、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の用量で、３週間毎に合計で４回静脈内注入によって投与される。

【0227】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＰＤ−１阻害剤と併用投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はＢＭＳ−９３６５５８である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤はＢＭＳ−９３６５５８であり、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、６週間のサイクルで１日目、１５日目及び２９日目に静脈内注入によって投与される。

【0228】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、Ｐｒｏｖｅｎｇｅと併用投与される。いくつかの実施形態において、Ｐｒｏｖｅｎｇｅは約２週間間隔で３回投与される。

【0229】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、Ｐｒｏｓｔｖａｃと併用投与される。いくつかの実施形態において、Ｐｒｏｓｔｖａｃは、皮下注射によって投与される。

【0230】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0231】

タキサン又はチューブリン阻害剤との併用
ドセタキセル及びカバジタキセルなどのタキサンは、腫瘍細胞増殖を阻害し、腫瘍細胞アポトーシスを誘導する抗有糸分裂剤である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤とタキサン又はチューブリン阻害剤との併用によって、ＣＲＰＣにおけるアポトーシス及び抗増殖性応答が増加し、それによって療法に対する抗腫瘍応答が増加する。

【0232】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、第二世代抗アンドロゲン剤とタキサン又はチューブリン阻害剤とを併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0233】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、タキサン又はチューブリン阻害剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。

【0234】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ドセタキセルと併用投与される。いくつかの実施形態において、ドセタキセルは、３週間毎に約３５ｍｇ／ｍ²〜約７５ｍｇ／ｍ²の用量で静脈内注入によって投与される。

【0235】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、カバジタキセルと併用投与される。いくつかの実施形態において、カバジタキセルは、３週間毎に約１３ｍｇ／ｍ²〜約２５ｍｇ／ｍ²の用量で静脈内注入によって投与される。

【0236】

いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0237】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0238】

抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートとの併用
抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、ＳＴＥＡＰ１を発現する前立腺細胞に抗有糸分裂剤を選択的に送達する。それによって、腫瘍細胞アポトーシスの腫瘍選択的増加がもたらされる。

【0239】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、第二世代抗アンドロゲン剤と抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートとを併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0240】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートと併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。

【0241】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートと併用投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＲＧ７４５０（ＤＳＴＰ３０８６Ｓ）と併用投与される。

【0242】

いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0243】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0244】

ＨＳＰ阻害剤との併用
熱ショックタンパク質ファミリーは、クライアントタンパク質機能のその調節を介した腫瘍細胞成長及び生存の重要な制御因子である。これらのクライアントタンパク質は、ＨＥＲ２及びＲａｆなどのオンコプロテイン、並びにアンドロゲン受容体（ＡＲ）を含み、これらは全て、前立腺癌の増殖及び生存における推進要因である。

【0245】

いくつかの実施形態において、ＨＳＰ９０／ＨＳＰ２７（ＯＧＸ−４２７）阻害剤と第二世代抗アンドロゲン剤との併用療法によって、２つの異なるノードにおけるＡＲシグナル伝達経路が阻害されるため、ＣＲＰＣのスペクトルに対する治療転帰向上させる可能性がある。

【0246】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、第二世代抗アンドロゲン剤と熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）又は熱ショックタンパク質（ＨＳＰ２７）経路調節剤とを併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＭＤＶ−３１００又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤はＭＤＶ−３１００である。いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0247】

１つの態様において、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）又は熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７）経路調節剤と併用投与する工程を含む、ヒト男性における前立腺癌の治療方法が、本明細書に記載されている。

【0248】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＯＧＸ−０１１（クスチルセン）、ＯＧＸ−４２７、ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０、ＰＦ−０４９２８４７３、ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）、レタスピマイシン又はＡＴ１３３８７と併用投与される。

【0249】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＯＧＸ−０１１（クスチルセン）と併用投与される。いくつかの実施形態において、ＯＧＸ−０１１（クスチルセン）は、毎週約３２０ｍｇ〜約６４０ｍｇの用量で静脈内注入によって投与される。

【0250】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＯＧＸ−４２７と併用投与される。いくつかの実施形態において、ＯＧＸ−４２７は、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの初期投与量後に毎週約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの静脈内注入によって投与される。

【0251】

いくつかの実施形態において、前立腺癌の治療方法は、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む。

【0252】

いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される。

【0253】

他の併用戦略
１つの態様において、ヒトにおける乳癌の治療において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、乳癌の少なくとも１つの追加の治療選択肢と併用することが本明細書で開示されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療選択肢は、乳癌手術を含む。いくつかの実施形態において、乳癌手術には、乳腺腫瘍摘出術、乳房切断、センチネルリンパ節生検、又は腋窩リンパ節郭清が含まれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療選択肢には、放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態において、放射線には、体外照射療法又は近接照射療法が含まれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療選択肢には、ホルモン療法（すなわち、ホルモン遮断療法）が含まれる。いくつかの実施形態において、ホルモン療法には、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）及びエキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ））、又はフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）の使用が含まれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療選択肢には、卵巣を除去する手術か、又は卵巣がエストロゲンを生成するのを停止させる薬物治療が含まれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療選択肢には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）の使用が含まれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療選択肢には、乳癌の再発を予防するための骨粗鬆症治療薬（例えば、ゾレドロン酸（Ｒｅｃｌａｓｔ、Ｚｏｍｅｔａ））の使用が含まれる。

【0254】

１つの態様において、ヒトにおける子宮筋腫の治療において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、子宮筋腫の少なくとも１つの追加の治療選択肢との併用使用が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療選択肢には、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニスト、プロゲスチン放出型子宮内器具（ＩＵＤ）、アンドロゲン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の使用、子宮摘出、又は筋腫摘出が含まれる。

【0255】

１つの態様において、ヒトにおける子宮内膜症の治療において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、子宮内膜症の少なくとも１つの追加の治療選択肢と併用使用することが本明細書で開示されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療選択肢には、鎮痛薬療法、及び／又はホルモン療法の使用が含まれる。いくつかの実施形態において、ホルモン療法には、ホルモン避妊薬、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Ｇｎ−ＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、ダナゾール、メドロキシプロゲステロン（Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ）及びアロマターゼ阻害剤が含まれる。

【0256】

キット／製品
本明細書に記載される治療に使用する方法で使用されるキット及び物品も本明細書に記載されている。かかるキットは、本明細書に開示される医薬組成物の１回以上の用量が入るように区分されたパッケージ又は容器を備える。好適な容器としては、例えば、瓶が挙げられる。１つの実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。

【0257】

本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含む。医薬製品をパッケージングするのに使用するパッケージ材料としては、例えば米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号及び同第５，０３３，２５２号に記載されているものが挙げられる。医薬品パッケージ材料の例としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、袋、容器、瓶、並びに選択される処方物、及び投与及び治療の意図される様式に好適な任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。

【0258】

キットは、典型的には、内容物を掲載したラベル及び／又は取扱説明書、並びに添付文書を備えている。典型的には、一組の説明書も含まれるであろう。

【0259】

１つの実施形態において、ラベルは、容器上にあるか又は容器に関連付けられている。１つの実施形態において、ラベルを形成する文字、数字又はその他の文字が容器自体に添付、成形又はエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり、一方、ラベルが更にその容器を保持する置き場又は担体の内部に存在している場合（例えば、添付文書として）、ラベルは容器に関連付けられる。１つの実施形態において、ラベルは、内容物を特定の治療用途に使用すべきことを指示する目的に使用される。また、ラベルは、本明細書に記載の方法における使用など、内容物の使用法も指示する。

【0260】

特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物を含有する１つ以上の単位投与剤形を含むパック又はディスペンサー装置内に存在する。パックには、例えば、金属箔又はプラスチック箔（例えば、ブリスターパック）が含まれる。１つの実施形態において、パック又はディスペンサー装置には投与における指示が付属している。１つの実施形態において、パック又はディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関が規定した形態にて、容器に関する注記が付属しており、この注記は、ヒトでの投与又は獣医学での投与のための薬物剤形の政府機関による承認を反映する。そのような注記は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局により承認された表示、又は承認済み製品文書である。１つの実施形態において、相溶性のある医薬担体中で配合される、本明細書で提供される化合物を含有する組成物は、調製され、適切な容器中に入れられ、指示された病状の治療に関してラベル付けされる。

【0261】

バイオマーカー
いくつかの実施形態において、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）による治療の効能は、以下：血中腫瘍細胞（ＣＴＣ）；［１８Ｆ］−フルオロジヒドロテストステロン−陽電子放射断層撮影（ＦＤＨＴ−ＰＥＴ）；ＰＳＡ動態；原発腫瘍（術後／術前試験）、腫瘍生検及びＣＴＣにおけるＡＲ標的遺伝子調節；原発腫瘍（術後／術前試験）、腫瘍生検及びＣＴＣにおける、Ｋｉ６７、ＴＵＮＥＬ、並びに増殖及びアポトーシスの他のマーカー；膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）−Ｖ−ｅｔｓ赤芽球症ウイルスＥ２６癌遺伝子ホモログ（ＥＲＧ）融合遺伝子（ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ融合遺伝子）；又は根治的前立腺摘除又はＣＴガイド下生検時の原発腫瘍における前述のいずれか、のうちのいずれか１つを監視することで評価される。

【0262】

いくつかの実施形態において、血中腫瘍細胞（ＣＴＣ）自体を算出することがバイオマーカーであり、転帰を予測し得る。ベースラインにおけるＣＴＣの数及び不良（≧５ ＣＴＣ／血液７．５ｍＬ）から良好（＜５ ＣＴＣ／血液７．５ｍＬ）への経時変化は、転移性ＣＲＰＣの患者における生存の統計学的改善に相関があることが示されている。ベースラインにおけるＣＴＣ数は、死亡リスクとも関連している。ベースラインにおける高いＣＴＣ数は、前立腺癌による死亡の高リスクと相関がある。いくつかの実施形態において、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ、ＰＨＬＰＰ１、又はＡＲの状態を決定するためにＣＴＣを使用することは、患者の階級分け並びに転帰を示すために用いられる。いくつかの実施形態において、遺伝子変異に関してＣＴＣを照合することが可能である。いくつかの実施形態において、ベースラインにおけるＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ及び／又はＡＲの状態を評価することによって、適切な併用療法を設定するか（例えば、腫瘍においてＰＴＥＮが欠損している患者におけるＰＩ３Ｋ阻害剤との併用）、又は第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）に応答しないようにＡＲが変化した患者において他の治療を選択することによって、転移性前立腺癌である患者における治療計画がパーソナライズされる可能性がある。

【0263】

ＦＤＨＴ−ＰＥＴは、抗アンドロゲン薬の有用な薬力学バイオマーカーであるあることが示されている。いくつかの実施形態において、ＦＤＨＴ−ＰＥＴは、第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）によって強固なアンドロゲン遮断がもたらされる最少用量レベルを導くことができる。

【0264】

ＣＴＣと同様に、前立腺癌の治療中ＰＳＡ動態の変化は、治療利益に関する予後因子であり得る。ホルモン療法の７ヵ月後に、４ｎｇ／ｍＬ以下のＰＳＡレベルを有する転移性前立腺癌である男性において、生存期間が延びることが示され、化学療法の３ヶ月目での３０％のＰＳＡ減少は、より長い生存期間に関連している。

【0265】

以下の実施形態のリストは、上記記載を置き換えたり上記記載を破棄したりするのではなく、補完することを意図するものである。

【0266】

実施形態１．ヒト男性における進行性前立腺癌の治療方法であって、去勢感受性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ）、又はその医薬的に許容される塩を、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で投与する工程を含む方法。

【0267】

【化2】

【0268】

実施形態２．実施形態１に記載の方法であって、去勢抵抗性前立腺癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌である方法。

【0269】

実施形態３．実施形態２に記載の方法であって、転移性去勢抵抗性前立腺癌が、化学療法未処置の転移性去勢抵抗性前立腺癌又は酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌である方法。

【0270】

実施形態４．進行性前立腺癌であるヒト男性において、前立腺特異的抗原レベルを減少させる方法であって、去勢感受性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で投与する工程を含む方法。

【0271】

実施形態５．実施形態４に記載の方法であって、ヒト男性における前立腺特異的抗原レベルが、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を連日投薬計画で３ヵ月投与した後、ベースラインから少なくとも５０％減少する方法。

【0272】

実施形態６．ヒトにおける乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症の治療方法であって、乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症であるヒトに４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で投与する工程を含む方法。

【0273】

実施形態７．実施形態１〜６のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態でヒトに経口投与される方法。

【0274】

実施形態８．実施形態１〜７のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約１８０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量でソフトゲルカプセルの形態でヒトに経口投与される方法。

【0275】

実施形態９．実施形態１〜８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約１８０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３９０ｍｇ／日、又は約４８０ｍｇ／日の用量でソフトゲルカプセルの形態でヒトに経口投与される方法。

【0276】

実施形態１０．実施形態１〜８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量でソフトゲルカプセルの形態でヒトに経口投与される方法。

【0277】

実施形態１１．実施形態７〜１０のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、連日投薬計画でヒトに経口投与される方法。

【0278】

実施形態１２．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤と併用投与する工程を含む方法。

【0279】

実施形態１３．実施形態１２に記載の方法であって、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む方法。

【0280】

実施形態１４．実施形態１２又は実施形態１３に記載の方法であって、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤が、エベロリムス、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７である方法。

【0281】

実施形態１５．実施形態１２〜１４のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0282】

実施形態１６．実施形態１２〜１５のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0283】

実施形態１７．実施形態１２〜１６のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0284】

実施形態１８．実施形態１２〜１７のいずれか一項に記載の方法であって、ＴＯＲＣ阻害剤がエベロリムスである方法。

【0285】

実施形態１９．実施形態１８に記載の方法であって、エベロリムスが、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の用量で投与される方法。

【0286】

実施形態２０．実施形態１８に記載の方法であって、エベロリムスが、約５ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日の用量で投与される方法。

【0287】

実施形態２１．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、ＣＹＰ１７阻害剤と併用投与する工程を含む方法。

【0288】

実施形態２２．実施形態２１に記載の方法であって、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む方法。

【0289】

実施形態２３．実施形態２１又は実施形態２２に記載の方法であって、ＣＹＰ１７阻害剤が、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、ＴＯＫ−００１（ガレテロン）又はＶＴ−４６４である方法。

【0290】

実施形態２４．実施形態２１〜２３のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0291】

実施形態２５．実施形態２１〜２４のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0292】

実施形態２６．実施形態２１〜２５のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0293】

実施形態２７．実施形態２１〜２６のいずれか一項に記載の方法であって、ＣＹＰ１７阻害剤が酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）である方法。

【0294】

実施形態２８．実施形態２７に記載の方法であって、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）が、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で、約５ｍｇ×２回／日の用量のプレドニゾンとともに投与される方法。

【0295】

実施形態２９．実施形態２８に記載の方法であって、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）が、約１０００ｍｇ／日の用量で投与される方法。

【0296】

実施形態３０．実施形態２１〜２６のいずれか一項に記載の方法であって、ＣＹＰ１７阻害剤がＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）である方法。

【0297】

実施形態３１．実施形態３０に記載の方法であって、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）が、約３００ｍｇ×２回／日〜約６００ｍｇ×２回／日の用量で投与される方法。

【0298】

実施形態３２．実施形態３０又は実施形態３１に記載の方法であって、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）が、約３００ｍｇ×２回／日〜約６００ｍｇ×２回／日の用量で、約５ｍｇ×２回／日の用量のプレドニゾンとともに投与される方法。

【0299】

実施形態３３．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストと併用投与する工程を含む方法。

【0300】

実施形態３４．実施形態３３に記載の方法であって、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストは、Ｌｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）、デガレリクス、オザレリクス、ＡＢＴ−６２０（エラゴリクス）、ＴＡＫ−３８５（レルゴリクス）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９である方法。

【0301】

実施形態３５．実施形態３３又は実施形態３４に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0302】

実施形態３６．実施形態３３〜３５のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0303】

実施形態３７．実施形態３３〜３６のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0304】

実施形態３８．実施形態３３〜３７のいずれか一項に記載の方法であって、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストがＬｕｐｒｏｎである方法。

【0305】

実施形態３９．実施形態３８に記載の方法であって、Ｌｕｐｒｏｎが、蓄積注射として４週間毎に約７．５ｍｇ、又は３ヵ月毎に２２．５ｍｇ、又は４ヶ月ごとに約３０ｍｇ、又は約６ヶ月毎に約４５ｍｇの用量で投与される方法。

【0306】

実施形態４０．実施形態３３〜３７のいずれか一項に記載の方法であって、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストがＺｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）である方法。

【0307】

実施形態４１．実施形態４０に記載の方法であって、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）が、皮下埋込として４週間毎に約３．６ｍｇ又は１２週間毎に１０．８ｍｇの用量で投与される方法。

【0308】

実施形態４２．実施形態３３〜３７のいずれか一項に記載の方法であって、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストがデガレリクスである方法。

【0309】

実施形態４３．実施形態４２に記載の方法であって、デガレリクスが、皮下注射として約２４０ｍｇの用量で投与され、その後４週間毎に約８０ｍｇの用量で投与される方法。

【0310】

実施形態４４．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、骨保護剤と併用投与する工程を含む方法。

【0311】

実施形態４５．実施形態４４に記載の方法であって、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む方法。

【0312】

実施形態４６．実施形態４４又は実施形態４５に記載の方法であって、骨保護剤が、デノスマブ、ＡＭＧ−０００７、ＣＥＰ−３７２５１、ＡＬＸ−０１４１、ゾレドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ）、パミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ）、ネリドロン酸（Ｎｅｒｉｘｉａ）、ミノドロン酸（Ｒｅｃａｌｂｏｎ）又はリセドロン酸ナトリウム（Ａｃｔｏｎｅｌ）である方法。

【0313】

実施形態４７．実施形態４４〜４６のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0314】

実施形態４８．実施形態４４〜４７のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0315】

実施形態４９．実施形態４４〜４８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0316】

実施形態５０．実施形態４４〜４９のいずれか一項に記載の方法であって、骨保護剤がデノスマブである方法。

【0317】

実施形態５１．実施形態５０に記載の方法であって、デノスマブが、４週間〜６ヶ月毎に約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で皮下注射によって投与される方法。

【0318】

実施形態５２．実施形態４４〜４９のいずれか一項に記載の方法であって、骨保護剤がゾレドロン酸である方法。

【0319】

実施形態５３．実施形態５２の方法であって、ゾレドロン酸が、４週間〜１２週毎に約４ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で静脈内注入によって投与される方法。

【0320】

実施形態５４．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、放射線療法と併用して投与する工程を含む方法。

【0321】

実施形態５５．実施形態５４に記載の方法であって、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む方法。

【0322】

実施形態５６．実施形態５４又は実施形態５５に記載の方法であって、放射線療法が、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１、体外照射療法（陽子ビームなど）、又は近接照射療法である方法。

【0323】

実施形態５７．実施形態５４〜５６のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0324】

実施形態５８．実施形態５４〜５７のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0325】

実施形態５９．実施形態５４〜５８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0326】

実施形態６０．実施形態５４〜５９のいずれか一項に記載の方法であって、放射線療法がＡｌｐｈａｒａｄｉｎである方法。

【0327】

実施形態６１．請求項６０に記載の方法であって、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎが、４週間毎に約２５〜約５０ｋＢｑ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与される方法。

【0328】

実施形態６２．実施形態５４〜５９のいずれか一項に記載の方法であって、放射線療法が、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１である方法。

【0329】

実施形態６３．実施形態６２に記載の方法であって、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１が、約１×１０⁹壊変毎秒／ｍ²〜約２６×１０⁸壊変毎秒／ｍ²（３０ｍＣｉ／ｍ²〜約７０ｍＣｉ／ｍ²）の用量で静脈内注入によって投与される方法。

【0330】

実施形態６４．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、酢酸アビラテロンでの治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、キナーゼ阻害剤と併用投与する工程を含む方法。

【0331】

実施形態６５．実施形態６４に記載の方法であって、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む方法。

【0332】

実施形態６６．実施形態６４又は実施形態６５のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0333】

実施形態６７．実施形態６４〜６６のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0334】

実施形態６８．実施形態６４〜６７のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0335】

実施形態６９．実施形態６４〜６８のいずれか一項に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤が、血管新生又は骨転移を標的とする方法。

【0336】

実施形態７０．実施形態６４〜６９のいずれか一項に記載の方法であって、キナーゼ阻害がＭＥＴ又はＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤である方法。

【0337】

実施形態７１．実施形態７０に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＰＦ−２３４１０６６（クリゾチニブ）、ＡＲＱ−１９７（チバンチニブ）、ＭＫ−２４６１、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＭＫ−８０３３、ＩＮＣＢ−２８０６０、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＭＧ−２０８、ＬＹ−２８０１６５３、ＥＭＤ−１２１４０６３、ＥＭＤ−１２０４８３１、ＡＭＧ−３３７、ＨＭＰＬ−５０４（ボリチニブ）、ＳＡＲ−１２５８４４、ＬＹ２８７５３５８、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６（レゴラフェニブ）、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＯＳＩ−６３２、又はＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）である方法。

【0338】

実施形態７２．実施形態６４〜７１のいずれか一項に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤がカボザンチニブである方法。

【0339】

実施形態７３．実施形態７２に記載の方法であって、カボザンチニブが、約４０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で投与される方法。

【0340】

実施形態７４．実施形態６４〜６９のいずれか一項に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ＭＥＫ、又はＳＲＣキナーゼ阻害剤である方法。

【0341】

実施形態７５．実施形態７４に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ＡＣ−４８０、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＣＯ−１６８６、トラメチニブ、セルメチニブ、ＭＥＫ−１６２、レファメチニブ、ＴＡＫ−７３３、ＲＯ−５１２６７６６、ＢＩ−８４７３２５、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−５２０８７６３（ボスチニブ）、又はＡＺＤ−０５３０（サラカチニブ）である方法。

【0342】

実施形態７６．実施形態６４〜６９、７４又は７５のいずれか一項に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤がエルロチニブである方法。

【0343】

実施形態７７．実施形態７６に記載の方法であって、エルロチニブが、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量で経口投与される方法。

【0344】

実施形態７８．実施形態６４〜６９、７４又は７５のいずれか一項に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤がゲフィチニブである方法。

【0345】

実施形態７９．実施形態７８に記載の方法であって、ゲフィチニブが、約２５０ｍｇの用量で経口投与される方法。

【0346】

実施形態８０．実施形態６４〜６９、７４又は７５のいずれか一項に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤がトラメチニブである方法。

【0347】

実施形態８１．実施形態８０に記載の方法であって、トラメチニブは、約１ｍｇ〜約２ｍｇの用量で経口投与される方法。

【0348】

実施形態８２．実施形態６４〜６９のいずれか一項に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤が、ＡＫＴ、ＲＡＦ、ＦＧＦＲ、又はＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤である方法。

【0349】

実施形態８３．実施形態８２に記載の方法であって、キナーゼ阻害剤が、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４）、ＧＳＫ２１１８４３６、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２０８４３６）、ＬＧＸ８１８、ＲＡＦ２６５、ＬＹ２７８０３０１、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７、ＰＤ−０３３２９９１又はＬＥＥ０１１である方法。

【0350】

実施形態８４．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、イピリムマブ、又はＰＤ−１阻害剤と併用投与する工程を含む方法。

【0351】

実施形態８５．実施形態８４に記載の方法であって、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む方法。

【0352】

実施形態８６．実施形態８４又は実施形態８５のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0353】

実施形態８７．実施形態８４〜８６のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0354】

実施形態８８．実施形態８４〜８７のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0355】

実施形態８９．実施形態８４〜８８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、イピリムマブと併用投与される方法。

【0356】

実施形態９０．実施形態８９に記載の方法であって、イピリムマブが、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ ＩＶの用量で、３週間毎に合計で４回静脈内注入によって投与される方法。

【0357】

実施形態９１．実施形態８４〜８８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ＰＤ−１阻害剤と併用投与される方法。

【0358】

実施形態９２．実施形態９１に記載の方法であって、ＰＤ−１阻害剤がＢＭＳ−９３６５５８であり、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、６週間のサイクルの１日目、１５日目及び２９日目に静脈内注入によって投与される方法。

【0359】

実施形態９３．実施形態８４〜８８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、Ｐｒｏｖｅｎｇｅと併用投与される方法。

【0360】

実施形態９４．実施形態９３に記載の方法であって、Ｐｒｏｖｅｎｇｅが、約２週間の間隔を空けて３回投与される方法。

【0361】

実施形態９５．実施形態８４〜８８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、Ｐｒｏｓｔｖａｃと併用投与される方法。

【0362】

実施形態９６．実施形態９５に記載の方法であって、Ｐｒｏｓｔｖａｃは皮下注射で投与される方法。

【0363】

実施形態９７．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、転移性去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、タキサン又はチューブリン阻害剤と併用投与する工程を含む方法。

【0364】

実施形態９８．実施形態９７に記載の方法であって、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む方法。

【0365】

実施形態９９．実施形態９７又は実施形態９８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0366】

実施形態１００．実施形態９７〜９９のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0367】

実施形態１０１．実施形態９７〜１００のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0368】

実施形態１０２．実施形態９７〜１０１のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ドセタキセルと併用投与される方法。

【0369】

実施形態１０３．実施形態１０２に記載の方法であってドセタキセルが、３週間毎に約３５ｍｇ／ｍ²によって〜約７５ｍｇ／ｍ²の用量で静脈内注入によって投与される方法。

【0370】

実施形態１０４．実施形態９７〜１０１のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、カバジタキセルと併用投与される方法。

【0371】

実施形態１０５．請求項１０４に記載の方法であって、カバジタキセルが、３週間毎に約１３ｍｇ／ｍ²〜約２５ｍｇ／ｍ²の用量で静脈内注入によって投与される方法。

【0372】

実施形態１０６．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートと併用投与する工程を含む方法。

【0373】

実施形態１０７．実施形態１０６に記載の方法であって、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む方法。

【0374】

実施形態１０８．実施形態１０６又は実施形態１０７に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0375】

実施形態１０９．実施形態１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0376】

実施形態１１０．実施形態１０６〜１０９のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0377】

実施形態１１１．実施形態１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートと併用投与される方法。

【0378】

実施形態１１２．実施形態１０６〜１１１のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ＲＧ７４５０（ＤＳＴＰ３０８６Ｓ）と併用投与される方法。

【0379】

実施形態１１３．ヒト男性における前立腺癌の治療方法であって、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性に、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で、ＨＳＰ９０又はＨＳＰ２７経路調節剤と併用投与する工程を含む方法。

【0380】

実施形態１１４．実施形態１１３に記載の方法であって、治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む方法。

【0381】

実施形態１１５．実施形態１１３又は実施形態１１４に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は医薬的に許容される塩が、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0382】

実施形態１１６．実施形態１１３〜１１５のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、約２４０ｍｇ／日の用量で経口投与される方法。

【0383】

実施形態１１７．実施形態１１３〜１１６のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ソフトゲルカプセルの形態で経口投与される方法。

【0384】

実施形態１１８．実施形態１１３〜１１７のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ＯＧＸ−０１１（クスチルセン）、ＯＧＸ−４２７、ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０、ＰＦ−０４９２８４７３、ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）、レタスピマイシン又はＡＴ１３３８７と併用投与される方法。

【0385】

実施形態１１９．実施形態１１３〜１１８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ＯＧＸ０１１（クスチルセン）と併用投与される方法。

【0386】

実施形態１２０．実施形態１１９の方法であってＯＧＸ−０１１（クスチルセン）が、毎週、約３２０ｍｇ〜約６４０ｍｇの用量で静脈内注入によって投与される方法。

【0387】

実施形態１２１．実施形態１１３〜１１８のいずれか一項に記載の方法であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が、ＯＧＸ−４２７と併用投与される方法。

【0388】

実施形態１２２．実施形態１２１に記載の方法であって、ＯＧＸ−４２７が、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの初期投与量に続いて毎週約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇで静脈内注入によって投与される方法。

【0389】

実施形態１２３．医薬組成物であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液をソフトゲルカプセル中に含む医薬組成物。

【0390】

実施形態１２４．実施形態１２３に記載の医薬組成物であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩、ビタミンＥ ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００ＮＦ／ＥＰ（ＰＥＧ ４００）、グリセロールモノカプリロカプレートＥＰ及びカプリロカプロイルマクログリセリドＥＰ／ＮＦを含む医薬組成物。

【0391】

実施形態１２５．実施形態１２３又は実施形態１２４に記載の医薬組成物であって、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液が、約３％の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。

【0392】

実施形態１２６．実施形態１２３〜１２５のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、ソフトゲルカプセルシェルが、ゼラチン（ＮＦ／ＥＰ）、５０：５０のソルビトール／グリセリンブレンド（ＵＳＰ／ＥＰ）、及び精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）を含む医薬組成物。

【0393】

実施形態１２７．実施形態１２３〜１２６のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、一回単位用量に、約３０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその医薬的に許容される塩が含まれる医薬組成物。

【実施例】

【0394】

これらの実施例は、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではなく、例示目的のみで提供される。

【0395】

実施例１：非水性脂質ベース配合物
１つの実施形態において、以下の一覧の成分を有する、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの非水性脂質ベース配合物を調製する。

【0396】

【表1】

【0397】

いくつかの実施形態において、脂質ベース溶液を経口硬ゼラチンカプセルに入れる。

【0398】

実施例２：ソフトゲルカプセル配合物
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを非水性脂質ベース溶液として配合し、経口投与用のサイズ１８の長楕円形のソフトゲルカプセルに充填する。充填溶液は、ビタミンＥ ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩ＮＦ（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００ＮＦ／ＥＰ（ＰＥＧ ４００）、グリセロールモノカプリロカプレートＥＰ（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）及びカプリロカプロイルマクログリセリドＥＰ／ＮＦ（Ａｃｃｏｎｏｎ ＭＣ８−２）中の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドから構成される。ソフトゲルカプセルシェルは、ゼラチン（ＮＦ／ＥＰ）、５０：５０のソルビトール／グリセリンブレンド（ＵＳＰ／ＥＰ）、及び精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）を含有する。ソフトゲルカプセル（各カプセルには、３０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが含まれる）を、幼児用安全キャップ及び不正開封防止熱誘導シールを備えた１００ｃｃのＨＤＰＥ瓶３０個ずつ詰める。

【0399】

【表2】

【0400】

ソフトゲルカプセルの製造プロセス：

【0401】

充填配合物製造
ポリエチレングリコール４００ＮＦ／ＥＰ（ＰＥＧ ４００）及びカプリロカプロイルマクログリセリドＥＰ／ＮＦ（Ａｃｃｏｎｏｎ ＭＣ８−２）を、予熱（３０℃）した３０ＬのＢｅｃｏｍｉｘミキサー及びホモジナイザーに真空下で移す。真空下で撹拌及びホモジナイズしながら、混合物を３５℃まで温める。ステンレス鋼製容器中でビタミンＥ ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩ＮＦ（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を３５〜４５℃まで温めた後、真空下で３０ＬのＢｅｃｏｍｉｘに移す。３５℃の真空下で１５分ものあいだ、混合物を撹拌し、ホモジナイズする。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、及びグリセロールモノカプリロカプレートＥＰ（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）の全量の１／３を、窒素充填されたグローブバッグに移す。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドをステンレス鋼製のビーカーに移し、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（アリコート１）で湿潤して懸濁液を得る。混合物を１５分ものあいだホモジナイズし、凝集物のない微細な懸濁液を得る。懸濁液をグローブバッグから取り出した後、真空下で３０ＬのＢｅｃｏｍｉｘに移す。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、及びＣａｐｍｕｌ ＭＣＭの入っていたステンレス製容器を、別の１／３部分量のＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ（アリコート２）で濯いだ後、真空下で３０ＬのＢｅｃｏｍｉｘに移す。このプロセスを最後の１／３部分量のＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ（アリコート３）で繰り返す。真空下で６０分以下、３５℃で混合物を撹拌し、ホモジナイズする。透明な溶液が得られたら、ホモジナイザーを停止し、３５℃で６０分以下撹拌しながら真空下で脱気する。次に、溶液を７５ｍｍステンレス鋼製のインラインフィルターで濾過し、好適なインプロセス保存容器に移す。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド最終充填溶液を秤量し、調整する。

【0402】

ソフトゲルカプセル封入
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド充填溶液、及びソフトゲル体（ゼラチン）をソフトゲル封入装置に移す。潤滑しながらソフトゲル体を２本のリボンに鋳造する。潤滑化されたソフトゲルリボンを回転ダイの間に通し、窒素ガス（ＮＦ）下、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド充填溶液をカプセル封入ポンプに重力充填する。容積型ポンプを駆動させて、目的重量の充填物を加熱された（３０℃）充填ウェッジを通して回転ダイの間に送ると、ゲルリボンが伸長してサイズ１８の長楕円形のソフトゲルカプセルが形成される。連続密封プロセスにおいて、ダイは封止を形成し、リボンからカプセルが切断される。封止後、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドソフトゲルカプセルを回転式乾燥機中で風乾し、その後、薄型乾燥トレイに移す。ソフトゲルカプセルを、乾燥トレイ中で単層に広げ、環境制御されたトンネル乾燥機中で乾燥する。乾燥後、ソフトゲルカプセルを深い保持トレイに移す。ソフトゲルカプセルを、カプセル封入に使用される離型剤を除去し、仕上げ製品における寸法のばらつきを削減するのに役立つように仕上げプロセスによって加工した後、２種のポリエチレンライナーを含むバルク貯蔵カートンに手作業でパッキングする。ソフトゲルカプセルを秤量し、調整し、臨床用パッケージングがなされるまで冷蔵条件下（２〜８℃）で貯蔵する。

【0403】

ソフトゲルカプセルパッケージング
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドソフトゲルカプセルを、幼児用安全キャップ（ＣＲＣ）を備えた１００ｃｃのＨＤＰＥ瓶に３０個ずつ詰める。各瓶を封止するために適切なトルクを加え、誘導シールを活性化し、１．１〜１．８ニュートンメートル（１０〜１６インチポンド）の範囲が直ちに除去されるように、封止を増し締めする。瓶ラベルを、充填し、封止した瓶に瓶ラベルを貼る。瓶を調整し、検査し、冷蔵条件下（２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ））で貯蔵する。

【0404】

実施例３：ＭＤＡ ＭＢ４５３：乳癌異種移植アッセイ
徐放性ペレット（１２．５ｍｇの５α−ジヒドロテストステロン／６０日）を、ＳＣＩＤ無毛非近交系（ＳＨＯ）雌性マウスの皮下に埋め込む。ＭＤＡ ＭＢ ４５３細胞を、５％ ＣＯ₂、３７℃で１０％ ＦＢＳ、１０μｇ／ｍＬインスリン、１０ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ非必須アミノ酸を含有するＲＰＭＩ中で成長させた。細胞を遠心分離し、１×１０⁷細胞／ｍＬで、５０％ ＲＰＭＩ（血清を含まない）及び５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ、フェノールレッドを含有し、高濃度）中に浮遊させた。ペレット埋め込みの２〜３日後、右側腹にＭＤＡ ＭＢ ４５３細胞を皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅²／２）を隔週で観察した。腫瘍が約３５０ｍｍ³の平均体積に到達したら、動物を無作為化し、治療を開始した。ビヒクル又は４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドで、２８日間、毎日動物を治療した。試験を通して腫瘍体積及び体重を隔週で観察した。治療期間の終了時、薬物動態分析及び薬力学分析のために、血漿及び腫瘍のそれぞれのサンプルを採取した。

【0405】

【表3】

【0406】

実施例４：多毛症モデル
約１１週齢の雌性シリアンゴールデンハムスター（Ｌａｋ：ＬＶＧ（ＳＹＲ）（非近交））を購入する。５日間連続で毎日、１０匹の動物の臭腺上及び付近の背毛を電気バリカンで刈り、Ｓｕｒｇｅｘ脱毛クリームで除毛する。この手順並びにそれに続く治療の間、ハムスターをエーテル麻酔下に置く。各群１０匹のハムスターの頚部背側部又は肩甲部に、４００μｇ、１３５μｇ、４５μｇ、１５μｇ、０μｇのうちのいずれかの用量（０．０５ｍＬの落花生油中）のプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）／動物を皮下注射する。週末を除き、３週間、毎日注射をする。治療開始日から２２日目に、二酸化炭素吸入によってハムスターを死亡させる。再成長した臭腺の毛のうちの１ｃｍ以内の全毛衣を、皮膚に小型のハサミをできるだけ近付けて切断する。次に、その毛衣から粗さと色素沈着によって識別された、ＴＰで刺激された臭腺の毛をワックスで採取する。ワックスをキシレンで溶解し、湿度平衡化されたタール付きのガラス繊維フィルターで捕捉することで毛を回収する。毛のワックスを洗い流し、残留キシレンを蒸発させた後、毛とフィルターを再び湿度平衡化し、秤量する。ＴＰ刺激動物の臭腺での毛の成長に及ぼす局所投与４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの効果を判定するのに使用されるハムスターは、実験開始時に１２週齢である。これらのハムスターは、約３週間、２００μｇのＴＰを毎日皮下注射して刺激されるが、この量は、プロビット解析により、試験動物の臭腺の毛重量を少なくとも倍加させると推定される用量である。注射直後、各ハムスターの片側の臭腺にアセトンなどの担体中の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドによる局所治療を行い、反対側の臭腺に対照（すなわち、アセトンのみ）による局所治療を行う。対照群はＴＰを受けておらず、アセトンビヒクルのみである。治療群及び対照群からの毛を、上述の通りに回収し、秤量する。

【0407】

実施例５：平滑筋腫試験
１２週齢の健康な雌性Ｅｋｅｒラットを試験製品群及びビヒクル群に無作為化し、平滑筋腫に及ぼす４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの効果を試験する。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド治療群において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、１２月齢及び１０匹の１４月齢のラットに毎日投与する。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドで治療された動物を、非外科的に挿入した皮下トランスポンダを使用して個別に追跡する。腫瘍発生率データの統計分析はカイ二乗分析を使用して実行し、群間における腫瘍寸法の比較は、Ｆｉｓｈｅｒ正確確率検定を使用する分割表分析によって実行する。屠殺の２時間前、各群のラットに１００ｍｇ／ｋｇの５'−ブロモ−２'−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を注射する。動物をＣＯ₂（ｇ）で安楽死させ、肉眼で観察できる生殖器系の腫瘍を検査する。膣、卵巣、及び子宮を１０％の中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）で固定する。肉眼で観察できる子宮腫瘍の計測を行い、腫瘍切片を１０％のＮＢＦで固定する。十分な寸法の腫瘍の一部分を液体窒素中で急速冷凍する。組織を１０％ ＮＢＦ中で４８時間放置し、通常の方法でパラフィン包埋する。全サンプルを切片にしてヘマトキシリン及びエオシンで染色する。子宮の顕微鏡的病変を記録し、全腫瘍をその形態に基づいて分類する。組織学スライドガラスを暗号化化し、２人の別の病理学者によって読み取る。

【0408】

実施例６：乳癌臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用を含む、ヒトにおける乳癌臨床試験の非限定的な例が以下で記載される。

【0409】

目的：本研究の目的は、ＡＲが腫瘍増殖の促進因子であり得る乳癌の第一選択又は第二選択治療として、単剤又は併用投与としての４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの効能を評価し、単剤又は併用投与として起こり得る化合物の任意の副作用に関する情報を収集し、単剤又は併用投与としての化合物の薬物動態特性を評価することである。

【0410】

介入：単剤又は併用投与として、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、最大で４８０ｍｇ／日で患者に投与する。

【0411】

評価基準：主要評価基準：腫瘍応答及び／又は疾患制御。

【0412】

二次評価基準：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態的特性；（ｃ）無増悪期間及び全生存期間；及び（ｄ）臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0413】

詳述：４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、単剤又は併用投与として、１日１回患者に経口投与する。各投与サイクルの前に、身体検査、血液検査及び任意の副作用の評価を行う。８〜１２週毎に、ＣＴスキャン若しくはＭＲＩで患者の腫瘍を再評価し、治療が効いているかどうかを判定する。本研究への参加は、疾患が進行するまで、又は許容できない毒性が生じるまで続ける。

【0414】

適格条件：１８歳以上の女性対象。

【0415】

組み入れ基準：侵襲性乳癌（第ＩＶ期）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；局所療法で以前に治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義される少なくとも１つの測定可能な標的病変がある；閉経後状態；ＡＲ陽性乳癌；ＨＥＲ２−陰性乳癌又はＨＥＲ２−陽性乳癌（ＨＥＲ−２標的化剤での治療後）；進行性又は転移性疾患に関するホルモン前治療が最大で１回である；ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０〜１である；余命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能；ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕＬ；血小板数＞１００，０００／ｕＬ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；前回の放射線照射から少なくとも２週間が経ち、治療に関する毒性から回復している。

【0416】

除外基準：転移性疾患において以前に化学療法を受けている；脳転移の既往又は存在；同時の治験薬治療を受けている；根治的治療を施行された子宮頸部上皮内癌又は非黒色腫皮膚癌を除く、過去５年以内の他の悪性腫瘍の既往；制御困難な感染症；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の既往；活動性の心疾患；重篤な医学的又は精神医学的疾病。

【0417】

実施例７：子宮内膜癌臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用を含む、ヒトにおける子宮内膜癌臨床試験の非限定例を以下に記載する。

【0418】

目的：本研究の目的は、進行性又は転移性の子宮内膜癌の治療における、単剤又は併用投与としての４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの効能を評価し、単剤又は併用投与として起こり得る化合物の任意の副作用の情報を収集し、単剤又は併用投与としての化合物の薬物動態特性を評価することである。

【0419】

介入：単剤又は併用投与として、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを最大４８０ｍｇ／日で患者に投与する。

【0420】

評価基準：主要評価基準：腫瘍応答及び／又は疾患制御。二次的な評価基準：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態特性；（ｃ）無増悪期間及び全生存期間；及び（ｄ）臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0421】

詳述：４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、単剤又は併用投与として、１日に１回患者に経口投与する。各投与サイクルの前に、身体検査、血液検査及び任意の副作用の評価を行う。８〜１２週毎に、ＣＴスキャン若しくはＭＲＩで患者の腫瘍を再評価し、治療が効いているかどうかを判定する。本研究への参加は、疾患が進行するまで、又は許容できない毒性が生じるまで続ける。

【0422】

適格条件：１８歳以上の女性対象。

【0423】

組み入れ基準：進行性又は転移性子宮内膜癌であると組織診又は細胞診で確定診断されている；局所療法で以前に治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義される少なくとも１つの測定可能な標的病変がある；ホルモン受容体陽性子宮内膜癌；ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０〜１である；余命＞１２週；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕＬ；血小板数＞１００，０００／ｕＬ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；前回の放射線照射から少なくとも２週間が経ち、治療に関する毒性から回復している。

【0424】

除外基準：脳転移の既往又は存在；同時の治験薬治療を受けている；根治的治療を施行された子宮頸部上皮内癌又は非黒色腫皮膚癌を除き、過去５年以内の他の悪性腫瘍の既往；制御困難な感染症；活動性出血、又は輸血を必要とする出血の既往；活動性の心疾患；重篤な医学的又は精神医学的な疾病。

【0425】

実施例８：子宮内膜症臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用を含む、ヒトにおける子宮内膜症臨床試験の非限定例を以下に記載する。

【0426】

目的：本研究の目的は、症候性／重症の子宮内膜症である患者の治療において、単剤又は併用投与としての４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの効能を評価し、単剤又は併用投与として起こり得る化合物の任意の副作用の情報を収集し、単剤又は併用投与としての化合物の薬物動態特性を評価することである。

【0427】

介入：単剤又は併用投与として、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを最大４８０ｍｇ／日で患者に投与する。

【0428】

評価基準：本研究の評価基準は、症状の改善及び／又は痛みの緩和、経血の損失量、及び子宮内膜組織の収縮である。

【0429】

詳述：４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、単剤又は併用投与として、１日に１回又は２回患者に経口投与する。各投与サイクルの前に、身体検査、血液検査及び任意の副作用の評価を行う。

【0430】

適格条件：１８歳以上の女性対象。

【0431】

組み入れ基準：症候性子宮内膜症の診断を受けている；閉経前又は閉経前後の状態；ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０〜１である；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕＬ；血小板数＞１００，０００／ｕＬ；通常ＰＴ及びＰＴＴ；以前に受けた手術又は治療の毒性から少なくとも２週間が経っている。

【0432】

除外基準：妊娠中又は授乳中；根治的治療を施行された子宮頸部上皮内癌又は非黒色腫皮膚癌を除き、過去５年以内の他の悪性腫瘍の既往；同時の治験薬治療を受けている；制御困難な感染症；活動性の心疾患；重篤な医学的又は精神医学的疾病。

【0433】

実施例９：子宮平滑筋腫臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用を含む、ヒトにおける子宮平滑筋腫臨床試験の非限定例を以下に記載する。

【0434】

目的：本研究の目的は、症候性の子宮平滑筋腫である患者の治療において、単剤又は併用投与としての４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの効能を評価し、単剤又は併用投与として起こり得る化合物の任意の副作用の情報を収集し、単剤又は併用投与としての化合物の薬物動態特性を評価することである。

【0435】

介入：単剤又は併用投与として、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを４８０ｍｇ／日で患者に投与する。

【0436】

評価基準：本研究の評価基準は、症状の改善及び／又は痛みの緩和、及び平滑筋腫の収縮である。

【0437】

詳述：４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、単剤又は併用投与として、１日に１回又は２回患者に経口投与する。各投与サイクルの前に、身体検査、血液検査及び任意の副作用の評価を行う。

【0438】

適格条件：１８歳以上の女性対象。

【0439】

組み入れ基準：症候性子宮平滑筋腫の診断；閉経前又は閉経前後の状態；ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０〜１である；適切な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕＬ；血小板数＞１００，０００／ｕＬ；通常ＰＴ及びＰＴＴ；以前に受けた手術又は治療の毒性から少なくとも２週間が経っている。

【0440】

除外基準：妊娠中又は授乳中；根治的治療を施行された子宮頸部上皮内癌又は非黒色腫皮膚癌を除き、過去５年以内に他の悪性腫瘍の既往；同時の治験薬治療を受けている；制御困難な感染症；活動性の心疾患；重篤な医学的又は精神医学的な疾病。

【0441】

実施例１０：併用療法による去勢抵抗性前立腺癌の異種移植試験のためのＬＮＣａＰ／ＡＲモデル
６〜７週齢の雄性ＳＣＩＤ無毛非近交系マウス（ＳＨＯ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、イソフルラン麻酔下で両側精巣摘除を行った。ＬＮＣａＰ／ＡＲ細胞を、５％ ＣＯ₂（３７℃）でＲＰＭＩ中で成長させた。細胞を遠心分離し、１×１０⁷細胞／ｍＬで、５０％無血清ＲＰＭＩ及び５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中に浮遊させた。去勢した３〜５日後の右側腹に、ＬＮＣａＰ／ＡＲ細胞を皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅²／２）を毎週観察した。腫瘍が約２００ｍｍ³の平均体積に到達したら、動物を治療群に無作為化した。治療期間中、腫瘍体積を隔週で観察した。試験終了時、更なる分析のために腫瘍を収集し、保管した。全化合物は、強制経口投与によって連日投与した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、統計分析を行った。

【0442】

例としては、１つの実施形態において、ＣＲＰＣのこのＬＮＣａＰ／ＡＲモデルにおいて４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）と、ＢＫＭ１２０（５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン）としても既知であるＰＩ３Ｋ阻害剤）とを併用投与した。

【0443】

【表4】

【0444】

別の実施形態において、ＣＲＰＣの本ＬＮＣａＰ／ＡＲモデルにおいて、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）を、エベロリムスと併用投与した。

【0445】

【表5】

【0446】

実施例１１：前立腺癌のＰＴＥＮノックアウトモデル
Ｐｔｅｎｌｏｘ／ｌｏｘ；治療の完了前及び完了時に、小動物ＭＲＩイメージングコアによってＰＢ−Ｃｒｅマウス（６〜８月齢）を撮像する。全マウスを去勢する。イソフルラン麻酔下で、外科的去勢を行う。手術後の回復に関して、マウスを監視する。

【0447】

月曜から金曜までのスケジュールで３５日間、強制経口投与によって、マウスに対照ビヒクル又は試験製品を連日投与する。各マウスにおいて、試験開始時である時点ゼロ（Ｔ０）及び試験完了時である時点３５日目（Ｔ３５）におけるＭＲＩ腫瘍体積を記録する。Ｔ０〜Ｔ３５間の腫瘍体積の変化を、個々のマウスにおいて算出し、ウォータフォールプロットで記録する。試験終了時、マウスをＣＯ₂窒息で安楽死させ、組織構造、ｍＲＮＡ分析、タンパク質分析及び他の分析のために組織を収集した。

【0448】

実施例１２：抗アンドロゲン剤とＰＩ３Ｋ阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤との併用に関する臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤との併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0449】

目的：本研究の目的は、前立腺癌（例えば、酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であるヒトにおける、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ二重阻害剤との併用の安全性及び効能を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用の情報を収集し、併用療法の状況での化合物の薬物動態特性を評価することである。

【0450】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。ＴＯＲＣ阻害剤であるエベロリムスを、５ｍｇ／日の用量で投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、エベロリムスの用量調整（５ｍｇ〜２０ｍｇ／日）を考慮する。

【0451】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ奏功率（ベースラインから＞５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答を有する、又は安定な疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0452】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0453】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；、１週間間隔で連続して３回ＰＳＡが上昇し、２回は最低値より５０％増加して、最後は、ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される、持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌；無作為化の４週間以内及び試験を通して、テストステロンの去勢レベルを維持する（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））；骨保護剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））による骨損失予防治療を現在受けている患者は、無作為化の前少なくとも４週間のあいだ一定の用量を投与されていなければならない；初期複合アンドロゲン遮断療法の一環として、又は第二選択ホルモン療法として第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与された患者は、無作為化の前に少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤の中止により持続的な疾患（ＰＳＡ）の進行を示さなければならない；５−α還元酵素阻害剤（例えば、デュタステライド、フィナステリド、アミノグルテタミド）の使用、エストロゲンの使用、及び術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む無作為化の前の他の任意の抗癌治療から少なくとも４週間経過していなければならない；無作為化の前の大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0454】

除外基準：発作の既往、中枢神経系転移。

【0455】

実施例１３：抗アンドロゲン剤とＣＹＰ１７阻害剤との併用に関する臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、ＣＹＰ１７阻害剤との併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0456】

目的：本研究の目的は、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であるヒトにおける、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドとＣＹＰ１７阻害剤との併用に関する安全性及び効能を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用に関する情報を収集し、併用療法の状況での化合物の薬物動態的特性を評価することである。

【0457】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。ＣＹＰ１７阻害剤である酢酸アビラテロンを、１日に１回、１０００ｍｇの用量で投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、酢酸アビラテロンの用量調整（５００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日）を考慮する。酢酸アビラテロンを投与される患者には、１日に２回、プレドニゾン（５ｍｇ）も投与する。

【0458】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ奏功率（ベースラインから≧５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答する、または安定疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0459】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0460】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；１週間間隔でＰＳＡが連続して３回上昇し、２回は最低値より５０％増加して、最後はＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される、持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌；無作為化４週間以内及び試験を通して、テストステロンの去勢レベルを維持する（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））；骨保護剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））による骨損失予防治療を現在受けている患者は、無作為化の前少なくとも４週間のあいだ一定の用量を投与されていなければならない；初期複合アンドロゲン遮断療法の一環として、又は第二選択ホルモン療法として、第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与された患者は、無作為化の前に少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤の中止により持続的な疾患（ＰＳＡ）の進行を示さなければならない；５−α還元酵素阻害剤（例えば、デュタステライド、フィナステリド、アミノグルテタミド）の使用、エストロゲンの使用、及び術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む、無作為化前の任意の他の抗癌療法から少なくとも４週間経過していなければならない；無作為化の前の大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0461】

除外基準：化学療法の治療歴、ＣＹＰ１７又は第二世代抗アンドロゲン療法の治療歴、中枢神経系転移、発作の既往。

【0462】

実施例１４：抗アンドロゲン剤とＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストとの併用に関する臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストとの併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0463】

目的：本研究の目的は、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であるヒトにおける、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストとの併用に関する効能を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用の情報を収集し、併用療法の状況での化合物の薬物動態特性を評価することである。

【0464】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて、ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストも患者に投与する。いくつかの実施形態において、ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストを、蓄積注射として４週間毎に約７．５ｍｇ、又は３ヵ月毎に２２．５ｍｇ、又は４ヶ月ごとに約３０ｍｇ、又は約６ヶ月毎に約４５ｍｇの用量で投与する。他の実施形態において、ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストは、皮下埋込として、４週間毎に約３．６ｍｇ又は１２週間毎に約１０．８ｍｇの用量で投与されるｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン）である。いくつかの他の実施形態において、ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストは、約２４０ｍｇの用量の皮下注射に続いて約８０ｍｇの用量を４週間毎に投与されるデガレリクスである。

【0465】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ奏功率（ベースラインから≧５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答を有するか、又は安定な疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0466】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0467】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；骨保護剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））による骨損失予防治療を現在受けている患者は、無作為化の前少なくとも４週間のあいだ一定の用量を投与されていなければならない；術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む、無作為化の前に前回の抗癌療法を受けた患者は、治療による急性毒性から回復していなければならない；無作為化の前に受けた大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0468】

除外基準：ＣＹＰ１７の治療歴、ＣＹＰ１７又は第二世代抗アンドロゲン療法の治療歴、中枢神経系転移、発作の既往。

【0469】

実施例１５：抗アンドロゲン剤と骨保護剤との併用に関する臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、骨保護剤との併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0470】

目的：本研究の目的は、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であるヒトにおける、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと骨保護剤との併用に関する安全性及び効能を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用の情報を収集し、併用療法の状況での化合物の薬物動態特性を評価することである。

【0471】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて、骨保護剤も患者に投与する。いくつかの実施形態において、骨保護剤は、４週間〜６ヵ月毎に約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で皮下注射によって投与されるデノスマブである。他の実施形態において、骨保護剤は、約４週間〜１２週間毎に約４ｍｇの用量で、静脈内注入として投与されるゾレドロン酸である。

【0472】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ双効率（ベースラインから≧５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答を有するか、又は安定な疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0473】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0474】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；１週間間隔でＰＳＡが連続して３回上昇し、２回は最低値より５０％増加して、最後はＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される、持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌；無作為化４週間以内及び試験を通して、テストステロンの去勢レベルを維持する（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））；初期複合アンドロゲン遮断療法の一環として、又は第二選択ホルモン療法として、第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与された患者は、無作為化の前に少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤の中止により持続的な疾患（ＰＳＡ）の進行を示さなければならない；５−α還元酵素阻害剤（例えば、デュタステライド、フィナステリド、アミノグルテタミド）の使用、エストロゲンの使用、及び術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む、無作為化前の任意の他の抗癌療法の使用から少なくとも４週間経過していなければならない；無作為化の前の大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0475】

除外基準：第二世代抗アンドロゲン療法の治療歴、中枢神経系転移、発作の既往。

【0476】

実施例１６：抗アンドロゲン剤と放射線療法との併用に関する臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、放射線療法との併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0477】

目的：本研究の目的は、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であるヒトにおける、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと放射線療法との併用に関する安全性及び効能を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用の情報を収集し、併用療法の状況での化合物の薬物動態的特性を評価することである。

【0478】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて、第二の治療薬も患者に投与する。いくつかの実施形態において、第二の治療薬は、４週間毎に約２５〜約５０ｋＢｑ／ｋｇの用量で投与されるＡｌｐｈａｒａｄｉｎである。他の実施形態において、第二の治療薬は、約１×１０⁹壊変毎秒／ｍ²〜約２６×１０⁸壊変毎秒／ｍ²（３０ｍＣｉ／ｍ²〜約７０ｍＣｉ／ｍ²）の用量で静脈内注入によって投与される¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１である。

【0479】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ奏功率（ベースラインから≧５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答を有するか、又は安定な疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0480】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0481】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；１週間間隔でＰＳＡが連続して３回上昇し、２回は最低値より５０％増加して、最後はＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される、持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌；無作為化４週間以内及び試験を通して、テストステロンの去勢レベルを維持する（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））；骨保護剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））による骨損失予防治療を現在受けている患者は、無作為化の前少なくとも４週間のあいだ一定の用量を投与されていなければならない；初期複合アンドロゲン遮断療法の一環として、又は第二選択ホルモン療法として、第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与された患者は、無作為化の前に少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤の中止により持続的な疾患（ＰＳＡ）の進行を示さなければならない；５−α還元酵素阻害剤（例えば、デュタステライド、フィナステリド、アミノグルテタミド）の使用、エストロゲンの使用、及び術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む、無作為化前の任意の他の抗癌療法から少なくとも４週間経過していなければならない；無作為化の前の大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0482】

除外基準：第二世代抗アンドロゲン療法の治療歴、中枢神経系転移、発作の既往。

【0483】

実施例１７：抗アンドロゲン剤とキナーゼ阻害剤との併用に関する臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、キナーゼ阻害剤との併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0484】

目的：本研究の目的は、前立腺癌（例えば、酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であるヒトにおける、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、キナーゼ阻害剤との併用に関する安全性及び効能を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用の情報を収集し、併用療法の状況での化合物の薬物動態的特性を評価することである。

【0485】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて、キナーゼ阻害剤も患者に投与する。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、約４０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で経口投与されるカボザンチニブである。他の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量で経口投与されるエルロチニブである。いくつかの他の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、約２５０ｍｇ／日の用量で経口投与されるゲフィチニブである。更にいくつかの他の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、約１ｍｇ〜２ｍｇの用量で経口投与されるトラメチニブである。

【0486】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ双効率（ベースラインから≧５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答を有するか、又は安定な疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0487】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0488】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；１週間間隔でＰＳＡが連続して３回上昇し、２回は最低値より５０％増加して、最後はＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される、持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌；無作為化の４週間以内及び試験を通して、テストステロンの去勢レベルを維持する（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））；骨保護剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））による骨損失予防治療を現在受けている患者は、無作為化の前少なくとも４週間のあいだ一定の用量を投与されていなければならない；初期複合アンドロゲン遮断療法の一環として、又は第二選択ホルモン療法として、第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与された患者は、無作為化の前に少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤の中止により持続的な疾患（ＰＳＡ）の進行を示さなければならない；５−α還元酵素阻害剤（例えば、デュタステライド、フィナステリド、アミノグルテタミド）の使用、エストロゲンの使用、及び術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む、無作為化前の任意の他の抗癌療法から少なくとも４週間が経過していなければならない；無作為化の前の大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0489】

除外基準：第二世代抗アンドロゲン療法の治療歴、中枢神経系転移、発作の既往。

【0490】

実施例１８：抗アンドロゲン剤と免疫療法との併用に関する臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、免疫療法との併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0491】

目的：本研究の目的は、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であるヒトにおける、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、イピリムマブ、又はＰＤ−１阻害剤との併用による安全性及び有効性を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用の情報を収集し、併用療法の状況での化合物の薬物動態特性を評価することである。

【0492】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて、第二の治療薬も患者に投与する。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の用量で、３週間毎に全部で４回静脈内注入によって投与されるイピリムマブである。他の実施形態において、追加の治療薬は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、６週間のサイクルで１日目、１５日目及び２９日目に静脈内注入によって投与されるＰＤ−１阻害剤であるＢＭＳ−９３６５５８である。いくつかの他の実施形態において、追加の治療薬は、約２週間隔で３回分用量として投与されるＰｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）である。更に他の実施形態において、追加の治療薬は、１、１４、２８、５６、８４、１１２、及び１４０日目に皮下注射によって投与されるＰｒｏｓｔｖａｃである。ｒＶ−ＰＳＡ−ＴＲＩＣＯＭ（２×１０⁸ｐｆｕ）で免疫化をプライミングし、続いて、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子１００μｇをワクチン接種日に皮下投与するか、又は皮下投与せずにｒＦ−ＰＳＡ−ＴＲＩＣＯＭ（１×１０⁹ｐｆｕ）を使用して追加免疫する。

【0493】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ奏功率（ベースラインから≧５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答を有するか、又は安定な疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0494】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0495】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；１週間間隔でＰＳＡが連続して３回上昇し、２回は最低値より５０％増加して、最後はＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される、持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌；無作為化の４週間以内及び試験を通して、テストステロンの去勢レベルを維持する（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））；骨保護剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））による骨損失予防治療を現在受けている患者は、無作為化の前少なくとも４週間のあいだ一定の用量を投与されていなければならない；初期複合アンドロゲン遮断療法の一環として、又は第二選択ホルモン療法として、第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与された患者は、無作為化の前に少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤の中止により持続的な疾患（ＰＳＡ）の進行を示さなければならない；５−α還元酵素阻害剤（例えば、デュタステライド、フィナステリド、アミノグルテタミド）の使用、エストロゲンの使用、及び術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む、無作為化前の任意の他の抗癌療法から少なくとも４週間が経過していなければならない；無作為化の前の大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0496】

除外基準：第二世代抗アンドロゲン療法の治療歴、中枢神経系転移、発作の既往。

【0497】

実施例１９：抗アンドロゲン剤と化学療法との併用に関する臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、化学療法との併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0498】

目的：本研究の目的は、転移性去勢抵抗性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌である男性における、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドとタキサン又はチューブリン阻害剤との併用に関する安全性及び効能を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用の情報を収集し、併用療法の状況での化合物の薬物動態特性を評価することである。

【0499】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて、第二の治療薬を患者に投与する。いくつかの実施形態において、第二の治療薬は、３週間毎に約３５ｍｇ／ｍ²〜約７５ｍｇ／ｍ²の用量で投与されるドセタキセルである。他の実施形態において、第二の治療薬は、３週間毎に約１３ｍｇ／ｍ²〜約２５ｍｇ／ｍ²の用量で投与されるカバジタキセルである。

【0500】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ奏功率（ベースラインから＞５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答を有するか、又は安定な疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0501】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0502】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；１週間間隔でＰＳＡが連続して３回上昇し、２回は最低値より５０％増加して、最後はＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される、持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌；無作為化４週間以内及び試験を通して、テストステロンの去勢レベルを維持する（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））；骨保護剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））による骨損失予防治療を現在受けている患者は、無作為化の前少なくとも４週間のあいだ一定の用量を投与されていなければならない；初期複合アンドロゲン遮断療法の一環として、又は第二選択ホルモン療法として、第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与された患者は、無作為化の前に少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤の中止により持続的な疾患（ＰＳＡ）の進行を示さなければならない；５−α還元酵素阻害剤（例えば、デュタステライド、フィナステリド、アミノグルテタミド）の使用、エストロゲンの使用、及び術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む、無作為化前の任意の他の抗癌療法から少なくとも４週間が経過していなければならない；無作為化の前の大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0503】

除外基準：第二世代抗アンドロゲン療法の治療歴、中枢神経系転移、発作の既往。

【0504】

実施例２０：抗アンドロゲン剤と抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートとの併用に関する臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートとの併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0505】

目的：本研究の目的は、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）である男性における、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートとの併用に関する安全性及び効能を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用の情報を収集し、併用療法の状況における化合物の薬物動態的特性を評価することである。

【0506】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。抗ＳＴＥＡＰ−１抗体薬物コンジュゲートも患者に投与する。

【0507】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ奏功率（ベースラインから≧５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答を有するか、又は安定な疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0508】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0509】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；１週間間隔でＰＳＡが連続して３回上昇し、２回は最低値より５０％増加して、最後はＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される、持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌；無作為化の４週間以内及び試験を通して、テストステロンの去勢レベルを維持する（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））；骨保護剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））による骨損失予防治療を現在受けている患者は、無作為化の前少なくとも４週間のあいだ一定の用量を投与されていなければならない；初期複合アンドロゲン遮断療法の一環として、又は第二選択ホルモン療法として、第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与された患者は、無作為化の前に少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤の中止により持続的な疾患（ＰＳＡ）の進行を示さなければならない；５−α還元酵素阻害剤（例えば、デュタステライド、フィナステリド、アミノグルテタミド）の使用、エストロゲンの使用、及び術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む、無作為化前の任意の他の抗癌療法から少なくとも４週間が経過していなければならない；無作為化の前の大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0510】

除外基準：第二世代抗アンドロゲン療法の治療歴、中枢神経系転移、発作の既往。

【0511】

実施例２１：抗アンドロゲン剤と熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤との併用における臨床試験
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、ＨＳＰ阻害剤との併用を含む、ヒトにおける前立腺癌臨床試験の非限定例を以下で記載する。

【0512】

目的：本研究の目的は、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）である男性における、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ９０又はＨＳＰ２７）との併用に関する安全性及び効能を評価し、併用療法で起こり得る任意の副作用の情報を収集し、併用療法の状況における化合物の薬物動態的特性を評価することである。

【0513】

介入：２４０ｍｇ／日の用量で、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを患者に投与する。しかしながら、必要とみなされるときは、試験中、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの用量調整（１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ／日）を考慮する。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに加えて、ＨＳＰ阻害剤も患者に投与する。いくつかの実施形態において、ＨＳＰ阻害剤は、毎週約３２０ｍｇ〜約６４０ｍｇの用量で、静脈内注入によって投与されるＯＧＸ−０１１（クスチルセン）である。他の実施形態において、ＨＳＰ阻害剤は、毎週、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇに続いて約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの負荷量で静脈内注入によって投与されるＯＧＸ−４２７である。

【0514】

評価基準：奏功率及び１２週でのＰＳＡ双効率（ベースラインから≧５０％のＰＳＡ減少）；ＰＳＡ無増悪期間；全生存期間（ＯＳ）；ＰＦＳ（ＣＴ／ＭＲＩ／放射性トレーサーによる無増悪生存期間）；生活の質（ＱＯＬ）；副作用；薬物動態（ＰＫ）；腫瘍応答及び／又は疾患制御；定義される時点において完全若しくは部分応答を有するか、又は安定な疾患を有する患者の割合；臨床応答を予測するバイオマーカー。

【0515】

適格条件：１８歳以上の男性対象。

【0516】

組み入れ基準：前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌）であると組織診又は細胞診で確定診断されている；１週間間隔でＰＳＡが連続して３回上昇し、２回は最低値より５０％増加して、最後はＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される、持続的アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌；無作為化の４週間以内及び試験を通して、テストステロンの去勢レベルを維持する（＜５０ｎｇ／ｄＬ（１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ））；骨保護剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））による骨損失予防治療を現在受けている患者は、無作為化の前少なくとも４週間のあいだ一定の用量を投与されなければならない；初期複合アンドロゲン遮断療法の一環として、又は第二選択ホルモン療法として、第一世代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与された患者は、無作為化の前に少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤を投与しない場合、持続的な疾患（ＰＳＡ）の進行を示さなければならない；５−α還元酵素阻害剤（例えば、デュタステライド、フィナステリド、アミノグルテタミド）の使用、エストロゲンの使用、及び術後／術前に受ける化学療法（例えば、臨床試験）を含む、無作為化前の任意の他の抗癌療法から少なくとも４週間が経過していなければならない；無作為化の前の大手術又は放射線療法から少なくとも４週間経過していなければならない。

【0517】

除外基準：第二世代抗アンドロゲン療法の治療歴、中枢神経系転移、発作の既往。

【0518】

本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示の目的のみであって、様々な修正又は変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］ 進行性去勢感受性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌であるヒト男性患者の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量範囲で投与する工程を含む、方法。

【化3-1】

［２］ 式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の連日投与計画において、前記治療によって、３ヶ月後に、患者の前立腺特異的抗原のレベルがベースラインから少なくとも５０％減少する、上記［１］に記載の方法。

【化3-2】

［３］ ヒト男性患者における酢酸アビラテロン治療後の転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物：

【化3-3】

又はその医薬的に許容される塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日、好ましくは約２４０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して：
（ａ）ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＴＯＲＣ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／ＴＯＲＣ同時阻害剤であり、好ましくは、エベロリムス、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ−７１９、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＧＤＣ００３２、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＬＹ−３１７６１５（塩酸エンザスタウリン）、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７であり、ＴＯＲＣ阻害剤がエベロリムスである場合、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の用量で投与され；又は、
（ｂ）キナーゼ阻害剤であり、好ましくは前記キナーゼ阻害剤は：
（ｉ）ＭＥＴ又はＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤であり、より好ましくは、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ（ＸＬ１８４）、ＰＦ−２３４１０６６（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、ＡＲＱ−１９７（Ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、ＭＫ−２４６１、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＭＫ−８０３３、ＩＮＣＢ−２８０６０、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＭＧ−２０８、ＬＹ−２８０１６５３、ＥＭＤ−１２１４０６３、ＥＭＤ−１２０４８３１、ＡＭＧ−３３７、ＨＭＰＬ−５０４（Ｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ＳＡＲ−１２５８４４、ＬＹ２８７５３５８、ＡＢＲ−２１５０５０（Ｔａｓｑｕｉｎｉｍｏｄ）、ＣＨＩＲ−２５８（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＭＳ−５８２６６４（Ｂｒｉｖａｎｉｂ）、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、ＡＧ−０１３７３６（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＯＳＩ−６３２、又はＧＳＫ−７８６０３４（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）であり、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂの場合、約４０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の用量で経口投与され；又は、
（ｉｉ）ＥＧＦＲ、ＭＥＫ、又はＳＲＣキナーゼ阻害剤であり、より好ましくは、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ、ＸＬ−６４７、ＡＣ−４８０、Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３、ＣＯ−１６８６、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、ＭＥＫ−１６２、Ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ、ＴＡＫ−７３３、ＲＯ−５１２６７６６、ＢＩ−８４７３２５、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＦ−５２０８７６３（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、又はＡＺＤ−０５３０（Ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）であり、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂである場合、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量で経口投与され；Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂである場合、約２５０ｍｇの用量で経口投与され；及びＴｒａｍｅｔｉｎｉｂである場合、約１ｍｇ〜約２ｍｇの用量で経口投与され；又は、
（ｉｉｉ）ＡＫＴ、ＲＡＦ、ＦＧＦＲ、又はＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤であり、より好ましくは、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ（ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４）、ＧＳＫ２１１８４３６、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ（ＧＳＫ２０８４３６）、ＬＧＸ８１８、ＲＡＦ２６５、ＬＹ２７８０３０１、Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ（ＴＫＩ２５８）、ＢＧＪ３９８、ＡＺＤ４５４７、ＰＤ−０３３２９９１又はＬＥＥ０１１である；と併用して経口投与する工程を含む、方法。
［４］ 治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む、上記［３］に記載の方法。
［５］ ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物；

【化3-4】

又はその医薬的に許容される塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量、好ましくは約２４０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、好ましくは、Ｌｕｐｒｏｎ、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ、Ｏｚａｒｅｌｉｘ、ＡＢＴ−６２０（Ｅｌａｇｏｌｉｘ）、ＴＡＫ−３８５（Ｒｅｌｕｇｏｌｉｘ）、ＥＰ−１００又はＫＬＨ−２１０９、と併用して経口投与する工程を含み、Ｌｕｐｒｏｎである場合、４週間毎に約７．５ｍｇ、又は３ヵ月毎に２２．５ｍｇ、又は４ヶ月毎に３０ｍｇ、又は６ヶ月毎に４５ｍｇの用量で蓄積注射により投与され、Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）である場合、４週間毎に約３．６ｍｇ又は１２週間毎に約１０．８ｍｇの用量で皮下埋込として投与され、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘである場合、約２４０ｍｇの用量で皮下注射により投与され、続いて４週間毎に約８０ｍｇが投与される、方法。
［６］ ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物：

【化3-5】

又はその医薬的に許容できる塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量、好ましくは約２４０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して：
（ａ）ＣＹＰ１７阻害剤であり、好ましくは、ＣＹＰ１７阻害剤は、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）、ＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）、ＴＯＫ−００１（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）又はＶＴ−４６４であり、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）である場合、約５ｍｇ×２回／日の用量のプレドニソンとともに約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量範囲で投与され、ＣＹＰ１７阻害剤がＴＡＫ−７００（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）である場合、約５ｍｇ×２回／日の用量のプレドニソンとともに約３００ｍｇ×２回／日〜約６００ｍｇ×２回／日の用量範囲で投与され；又は、
（ｂ）骨保護剤であり、好ましくは、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、ＡＭＧ−０００７、ＣＥＰ−３７２５１、ＡＬＸ−０１４１、ゾレドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ）、パミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ）、ネリドロン酸（Ｎｅｒｉｘｉａ）、ミノドロン酸（Ｒｅｃａｌｂｏｎ）又はリセドロン酸ナトリウム（Ａｃｔｏｎｅｌ）であり、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂである場合、４週間毎〜６ヵ月毎に約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの用量で皮下注射によって投与され、ゾレドロン酸である場合、４週間毎〜１２週間毎に約４ｍｇの用量で静脈内注入によって投与され；又は、
（ｃ）放射線療法であり、好ましくは、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１、体外照射療法（陽子ビームなど）、又は近接照射療法であり、Ａｌｐｈａｒａｄｉｎである場合、４週間毎に約２５〜約５０ｋＢｑ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与され、¹⁷⁷Ｌｕ−Ｊ５９１である場合、３０ｍＣｉ／ｍ²〜約７０ｍＣｉ／ｍ²の用量で静脈内注入によって投与され；又は、
（ｄ）Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｐｒｏｓｔｖａｃ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、又はＰＤ−１阻害剤であり、好ましくは、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂの際には、３週間毎に約１．５ｍｇ／Ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）の用量で合計で４回静脈内注入によって投与されるか、又はＰＤ−１阻害剤がＢＭＳ−９３６５５８の際には、６週間のサイクルで１、１５及び２９日目に約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与されるか、又はＰｒｏｖｅｎｇｅである際には、約２週間間隔で３回分が投与されるか、又はＰｒｏｓｔｖａｃである際には、皮下注射によって投与され；又は、
（ｅ）抗−ＳＴＥＡＰ−１抗体薬剤コンジュゲートであり、好ましくは、ＲＧ７４５０（ＤＳＴＰ３０８６Ｓ）であり；又は、 （ｆ）ＨＳＰ９０又はＨＳＰ２７経路調節剤であり、好ましくは、ＯＧＸ−０１１（Ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）、ＯＧＸ−４２７、ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０、ＰＦ−０４９２８４７３、ＰＦ−０４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）、Ｒｅｔａｓｐｉｍｙｃｉｎ又はＡＴ１３３８７であり、ＯＧＸ−０１１（Ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）の場合、毎週約３２０ｍｇ〜約６４０ｍｇの用量で静脈内注入によって投与されるか、ＯＧＸ−４２７である場合、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの負荷用量の後、毎週約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇで静脈内注入によって投与される；と併用して経口投与する工程を含む、治療方法。
［７］ 治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む、上記［６］に記載の方法。
［８］ ヒト患者における乳癌、アンドロゲン依存性多毛症、男性型脱毛症、子宮筋腫、平滑筋腫、子宮内膜癌又は子宮内膜症の治療方法であって、前記方法は、以下の式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、かかる治療を必要とするヒト患者に、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量、好ましくは約２４０ｍｇ／日の用量で、連日投与計画で経口投与する工程を含む、方法。

【化3-6】

［９］ ヒト男性患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、又は高リスク限局性前立腺癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物：

【化3-7】

又はその医薬的に許容される塩を、ソフトゲルカプセルの形態で、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量、好ましくは、約１２０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日又は約２４０ｍｇ／日の用量で、かかる治療を必要とするヒト男性患者に対して、タキサン又はチューブリン阻害剤、好ましくは、３週間毎に約３５ｍｇ／ｍ²〜約７５ｍｇ／ｍ²の用量で静脈内注入によって投与されるＤｏｃｅｔａｘｅｌ又は３週間毎に約１３ｍｇ／ｍ²〜約２５ｍｇ／ｍ²の用量で静脈内注入によって投与されるＣａｂａｚｉｔａｘｅｌと併用して経口投与する工程を含む、方法。
［１０］ 治療有効量の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニストをヒト男性に投与する工程を更に含む、上記［９］に記載の方法。
［１１］ 式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液を、ソフトゲルカプセル中に含む、医薬組成物：

【化3-8】

［１２］ 前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、ビタミンＥ ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩ＮＦ（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００ＮＦ／ＥＰ（ＰＥＧ ４００）、グリセロールモノカプリロカプレートＥＰ及びカプリロカプロイルマクログリセリドＥＰ／ＮＦを含む、上記［１１］に記載の医薬組成物。

【化3-9】

［１３］ 前記式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の非水性脂質ベース溶液は、約３％の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、上記［１１］に記載の医薬組成物

【化3-10】

［１４］ 前記ソフトゲルカプセルシェルは、ゼラチン（ＮＦ／ＥＰ）、５０：５０のソルビトール／グリセリンブレンド（ＵＳＰ／ＥＰ）、及び精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）を含む、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１５］ 一回単位用量は、約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、上記［１１］に記載の医薬組成物、

【化3-11】