特許 6335936 合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6335936

(24)【登録日】2018年5月11日

(45)【発行日】2018年5月30日

(54)【発明の名称】合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/58 20060101AFI20180521BHJP

   C07C 49/517 20060101ALI20180521BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20180521BHJP

【ＦＩ】

   C07C45/58

   C07C49/517

   !C07B61/00 300

【請求項の数】8

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2015-562340(P2015-562340)

(86)(22)【出願日】2013年3月11日

(65)【公表番号】特表2016-515112(P2016-515112A)

(43)【公表日】2016年5月26日

(86)【国際出願番号】IB2013000360

(87)【国際公開番号】WO2014140655

(87)【国際公開日】20140918

【審査請求日】2016年2月16日

(73)【特許権者】

【識別番号】515245734

【氏名又は名称】ビーシーエス ビジネス コンサルティング サービス ピーティーイー エルティーディー．

【氏名又は名称原語表記】ＢＣＳ ＢＵＳＩＮＥＳＳ ＣＯＮＳＵＬＴＩＮＧ ＳＥＲＶＩＣＥＳ ＰＴＥ ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100121728

【弁理士】

【氏名又は名称】井関 勝守

(74)【代理人】

【識別番号】100165803

【弁理士】

【氏名又は名称】金子 修平

(72)【発明者】

【氏名】ヴァン ヴィーテンバーグ，ジミー

(72)【発明者】

【氏名】ラ クロイス，ルネ

【審査官】 福山 則明

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０４７３１４５８（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表昭６１−５００５５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 人名反応に学ぶ有機合成戦略，（株）化学同人，２００７年，第２刷，第１０２−１０３頁

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ４５／５８

Ｃ０７Ｃ ４９／５１７

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物の合成方法であって、前記方法は、
７，７−ジクロロ−４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン及び６，６−ジクロロ−４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンが含まれる第１の混合物を酢酸及び亜鉛と反応させて、４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン及び４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンが含まれる第２の混合物を形成することと、
前記第２の混合物をトリメチルスルホニウムヨージドと反応させて、２−（５−エトキシヘプト−１−イル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，２’−オキシラン］及び４−（５−エトキシヘプト−１−イル）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，２’−オキシラン］が含まれる第３の混合物を形成することと、
前記第３の混合物をルイス酸と反応させて、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを形成することと、
を含み、
前記第１の混合物を酢酸及び亜鉛と反応させて第２の混合物を形成する際に、前記第１の混合物を蒸留せずに酢酸及び亜鉛と反応させ、
前記第３の混合物をルイス酸と反応させて６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを形成する際に、前記第３の混合物と前記ルイス酸との混合物を冷却する、
ことを特徴とする方法。

【請求項2】

前記第２の混合物をトリメチルスルホニウムヨージドと反応させて第３の混合物を形成することは、トリメチルスルホニウムヨージド、水素化ナトリウム、及びジメチルスルホキシドを前記第２の混合物に添加することを含む、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第３の混合物をルイス酸と反応させて６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを形成することは、前記２−（５−エトキシヘプト−１−イル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，２’−オキシラン］及び４−（５−エトキシヘプト−１−イル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，２’−オキシラン］をテトラヒドロフランに溶解させ、ヨウ化リチウムを前記テトラヒドロフランに添加することを含む、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記第３の混合物をルイス酸と反応させて６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを形成することは、前記６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンをろ過して濃縮することを含む、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを精製することをさらに含む、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記第３の混合物をルイス酸と反応させることは、前記第３の混合物をヨウ化リチウムと反応させることを含む、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記第１の混合物を酢酸及び亜鉛と反応させることは、亜鉛を７，７−ジクロロ−４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン及び６，６−ジクロロ−４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンと酢酸溶液中で反応させることを含む、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記第２の混合物をトリメチルスルホニウムヨージドと反応させることは、前記第２の混合物をトリメチルスルホニウムヨージド及び水素化ナトリウムと反応させることを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般的に、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン、又は６−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを合成する方法のような化合物の合成方法に関する。

【背景技術】

【0002】

化合物６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（エトキシヘプチルビシクロオクタノン、又はＥＴＨＯＣＹＮ（登録商標）としても知られる）は、真皮に浸透する非ステロイド化合物である。ＣＹＯＣＴＯＬ（商標）、又は６−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは類似化合物である。これらの化合物は、皮膚組織由来の線維芽細胞に結合される細胞間ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）受容体を競合的に阻害し、尋常性座瘡、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、及びケロイド瘢痕などのＤＨＴ媒介の医学的障害を治療するために調べられている。

【0003】

６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成は、例えば、化合物の４つのキラル中心を有する二環構造のため、複雑である。その合成は多重反応を含み、これらの反応のいくつかは高コスト又は危険である。これらの反応の１つは、ＤＩＡＺＡＬＤ（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド）及びエタノール性水酸化カリウムによって調製したエーテル性ジアゾメタンが用いられる環拡大反応を含む。そのジアゾメタン反応は、反応における爆発危険性を有することにより、毒性及び危険性が高い。６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン及び誘導体の合成方法は、Ｋａｓｈａらの米国特許第４,６８９,３４９号に記載される。６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの誘導体（６−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン、又はＣＹＯＣＴＯＬ（商標））の合成方法は、Ｍｕｌｚｅｒらの「Stereocontrolled synthesis of all eight stereoisomers of theputative anti-androgen cyoctol」（Tetrahedron ６０:９５９９−９６１４（２００４））にも推定的に記載される。

【発明の概要】

【0004】

３−（５−エトキシヘプト−１−イル）シクロペンテン又は他の出発原料から、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン又はメトキシヘプチルビシクロオクタノンなどの化合物を合成する方法が開示される。そのような方法は、３−（５−エトキシヘプト−１−イル）シクロペンテンをジクロロケテンと反応させて、７,７−ジクロロ−４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン及び６,６−ジクロロ−４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンが含まれる第１の混合物を形成することを含む。第１の混合物を酢酸及び亜鉛と反応させて、４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン及び４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−７−オンが含まれる第２の混合物を形成する。第２の混合物をトリメチルスルホニウムヨージドと反応させて、２−（５−エトキシヘプト−１−イル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，２’−オキシラン］が含まれる第３の混合物を形成する。第３の混合物をヨウ化リチウムと反応させて、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを形成する。

【図面の簡単な説明】

【0005】

【図1】図１は、２−メチル−１,３−シクロヘキサンジオンからの３−（５−エトキシヘプト−１−イル）シクロペンテンの合成を示す。

【図2】図２は、本発明の実施形態に係る３−（５−エトキシヘプト−１−イル）シクロペンテンからの６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成を示す。

【発明を実施するための形態】

【0006】

６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを合成する方法が開示される。本発明の方法は、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンのより安全で安価な製造方法を提供する。本発明の方法によって合成される６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、良い収率で製造され得るとともに、医薬組成物又は化粧用組成物などの組成物における使用に適した純度を有する。

【0007】

本明細書において、用語「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」、「特徴とする（characterized by）」及びそれらの文法的な同義語は、付加的な非記載の要素又は方法ステップを排除しない包括的又は開放式の用語を含むが、より限定的な用語「からなる（consisting of）」及び「基本的にからなる（consistingessentially of）」並びにそれらの文法的な同義語も含む。本明細書において、原料、構造、特性、又は方法に関して、用語「できる（may）」は、本発明の実施形態の実施に用いるために考えられる原料、構造、特性、又は方法を示す役割を果たし、このような用語は、それらとともに組み合わせて使用可能な他の互換性のある原料、構造、特性、及び方法が排除されるべきである、又は排除されなければならないという意味を避けるために、より制限的な用語「である（ｉｓ）」に優先して用いられる。

【0008】

化合物６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、図１、２に示すように合成され得る。図１は、２−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンからの３−（５−エトキシヘプト−１−イル）シクロペンテン（化合物ＩＸ）の合成を示す。図２は、化合物ＩＸからの６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成を示す。

【0009】

図１の反応１及び２に示すように、２−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを、水において水酸化ナトリウム及び水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、約８５％〜約１０５％の収率で５−ヒドロキシヘプタン酸（化合物ＩＩＡ）及びδ−ラクトン（化合物ＩＩＢ）を調製することができる。本明細書に使用されるすべての百分率及び比率は、特に指示又は文脈上他の意味がない限り、全組成物の重量によるものである。２−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンは、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ）などの薬品供給会社から購入できる。反応１における加水分解は、高収率で化合物Ｉであるケト酸を調製する。化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム還元させた後、酸冷却して、化合物ＩＩＡ及び化合物ＩＩＢの化合物ＩＩＢを優勢型とする混合物を調製する。化合物Ｉのカルボニル基は、水素化ホウ素ナトリウムによって還元され得る。その結果、化合物ＩＩＡのＣ−５位及び化合物ＩＩＢのＣ−６位におけるＲ及びＳ光学異性体のラセミ混合物が得られる。

【0010】

反応３に示すように、化合物ＩＩＡ及びＩＩＢをオルトギ酸トリエチル（ＴＥＯＦ）、エタノール、及び硫酸触媒と反応させて、エチル−５−エトキシ−ヘプタノアート（化合物ＩＩＩ）を調製することができる。化合物ＩＩＡ及びＩＩＢのそれぞれは、特定の試薬と反応して、同じ生成物、すなわち化合物ＩＩＩを形成する。化合物ＩＩＩは、約５０％〜約８０％の収率で調製され得る。付加反応を行う前に、化合物ＩＩＩを、例えば、蒸留によって精製することができる。

【0011】

反応４に示すように、化合物ＩＩＩをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）において水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）と反応させて、５−エトキシヘプタノール（化合物ＩＶ）を調製することができる。化合物ＩＶは、約９０％〜約９９％の収率で調製され得る。反応は約−５０℃〜約室温（約２０℃〜約２５℃）で行われ得る。反応を制御するために、いくつかの実施形態において、反応を室温で行うことができる。反応５に示すように、化合物ＩＶをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）において塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）及びピリジンと反応して、約７５％〜約９５％の収率でl−クロロ−５−エトキシヘプタン（化合物Ｖ）を調製することができる。

【0012】

反応６〜８に示すように、化合物Ｖを金属マグネシウムと反応させて、グリニャール塩である５−エトキシヘプチルマグネシウムクロリド（化合物ＶI）を形成することができる。化合物ＶIをジリチウムテトラクロロ銅塩（ｄｉｌｉｔｈｉｕｍｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｃｕｐｒａｔｅ）と反応させて、ジリチオクプラート錯体（ｄｉｌｉｔｈｉｏ ｃｕｐｒａｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成する。ジリチオクプラート錯体を、３−クロロシクロペンテン（化合物ＶIII）と結合して、約５５％〜約８５％の収率で３−（５−エトキシヘプト−１−イル）シクロペンテン（化合物ＩＸ）を形成することができる。化合物ＶIIIは、反応６及び７に示されるように、ジシクロペンタジエンから合成されるシクロペンテン（化合物ＶII）より合成することができる。ジシクロペンタジエンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ）などの薬品供給会社から購入できる。ジシクロペンタジエンの熱分解及び蒸留によって単量体シクロペンタジエンを調製し、その単量体シクロペンタジエンを塩酸で処理して化合物ＶIIIを得る。

【0013】

反応１〜８で調製される化合物Ｉ〜ＩＸのそれぞれは、次の反応に進める前に、後処理、精製、及び単離を行うことができる。化合物Ｉ〜ＩＸは、本明細書で詳述しない従来技術によって、後処理、精製、単離されてもよい。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ〜ＩＸはＫａｓｈａらの米国特許第４,６８９,３４９号に記載される方法によって合成することができる。

【0014】

図２を参照すると、化合物ＩＸは、反応９に示すように、ジクロロケテンと反応することができる。そのジクロロケテンは、原位置（ｉｎｓｉｔｕ）でトリクロロアセチルクロリド及び亜鉛から調製される。化合物ＩＸに対するジクロロケテンの付加環化は、本明細書において化合物Ｘと総称されるエキソ及びエンド７,７−ジクロロ−４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オンと、エキソ及びエンド６,６−ジクロロ−４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンとの混合物を調製する。反応９は、化合物Ｘの両異性体をほぼ同じ量で調製する。化合物Ｘを調製するために、化合物ＩＸはジエチルエーテルなどの有機溶剤に溶解されてもよい。しかし、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及びこれらに類似した溶剤などの他の有機溶剤は用いられてもよい。亜鉛粉末は化合物ＩＸの溶液に添加されてもよい。化合物ＩＸのモル当量ごとに対して、約１．０モル当量〜約３．０モル当量、例えば約１．４モル当量〜約１．８モル当量の亜鉛粉末を反応９に用いてもよい。特定の実施形態において、１モル当量あたりの化合物ＩＸに対して、約１．６モル当量の亜鉛粉末が用いられる。亜鉛粉末と化合物ＩＸの溶液との混合物は、有機溶剤の還流温度直下の温度に加熱され得る。塩化トリクロロアセチルをジエチルエーテルなどの有機溶剤で希釈し、塩化トリクロロアセチル溶液を亜鉛粉末と化合物ＩＸの溶液との混合物に徐々に添加することができる。しかし、他の有機溶剤が用いられてもよい。化合物ＩＸのモル当量ごとに対して、塩化トリクロロアセチルは、約１．０モル当量〜約３．０モル当量、例えば約１．２モル当量〜約１．６モル当量で反応９に用いられてもよい。特定の実施形態において、１モル当量あたりの化合物ＩＸに対して、約１．４モル当量のトリクロロアセチルクロリドは用いられる。添加中に、反応混合物を勢いよく還流させ始めることができる。トリクロロアセチルクロリド溶液は、約１時間〜約２時間にわたって亜鉛粉末と化合物ＩＸの溶液との混合物に添加されてもよい。トリクロロアセチルクロリド溶液を添加した後、反応混合物は、反応を完了させるための十分な時間、例えば、約１０分間〜約６０分間において、還流下で混合されてもよい。反応混合物を、その後、冷却、ろ過、少なくとも１回の液液抽出、乾燥、ろ過、濃縮、精製して、無色油状物である化合物Ｘを調製することができる。一例として、反応混合物を室温まで冷却し、例えば商品名ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で入手可能な珪藻土などの珪藻土を通してろ過することができる。濾過ケーキは、ジエチルエーテルなどの有機溶剤で洗浄されてもよい。しかし、他の有機溶剤は用いられてもよい。有機溶剤層を合わせて水などで洗浄してもよい。有機相層を、その後、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）の飽和水溶液とともに、例えば約１時間撹拌することができる。有機相層と水相層とは分離された後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、シリカを通してろ過し、真空で濃縮することができる。得られる残留物を例えばバルブトゥーバルブ（ｂｕｌｂｔｏ ｂｕｌｂ）蒸留によって精製し、無色油状物である化合物Ｘを調製することができる。

【0015】

反応１０に示すように、化合物Ｘを酢酸及び亜鉛と反応させて、本明細書で化合物ＸIIと総称されるエキソ及びエンド４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オンと４−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンとの混合物を調製することができる。反応１０は、化合物ＸIIの両異性体をほぼ同じ量で調製する。化合物Ｘは粗製品で、すなわち蒸留せずに反応１０に用いられてもよく、このようにして、化合物Ｘの分解を抑制することができる。蒸留のための加熱（２００℃以上の温度で）は、反応９の後に残された残留物に由来する亜鉛又は酸塩化物の存在によって、化合物Ｘの分解を引き起こす可能性があると考えられる。反応１０において、亜鉛を化合物Ｘの酢酸溶液に少量ずつ添加することができる。化合物Ｘに対して過剰な亜鉛は用いられてもよい。一例として、１モル当量あたりの化合物Ｘに対して、約２モル当量〜約１２モル当量、例えば約５モル当量〜約１０モル当量の亜鉛は用いられてもよい。特定の実施形態において、１モル当量あたりの化合物Ｘに対して、亜鉛は約９．８モル当量で用いられる。亜鉛は約１０℃〜約２０℃の温度で化合物Ｘの溶液に添加されてもよい。反応温度を上昇させる亜鉛の添加の後に、反応混合物は例えば約１時間混合されてもよい。反応混合物をろ過、濃縮、少なくとも１回の液液抽出、乾燥、ろ過、濃縮、精製して、無色油状物である化合物ＸIIを調製する。一例として、反応混合物を商品名ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で入手可能な珪藻土を通してろ過し、ろ液を真空で濃縮して残留物を調製することができる。得られる残留物をヘプタンと水との間に分離することができる。有機相層と水相層を分離して、有機相層をＮａＨＣＯ_３／食塩水の水溶液で洗浄することができる。有機相層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、酢酸エチルなどの有機溶剤を添加することができる。しかし、他の有機溶剤は用いられてもよい。反応混合物を例えばシリカを通してろ過し、ろ液を濃縮することができる。得られる残留物を例えばバルブトゥーバルブ蒸留によって精製し、無色油状物である化合物ＸIIを調製することができる。化合物ＸIIは約５５％以上の収率で調製され得る。化合物ＸIIは安定で、蒸留され得る。

【0016】

反応１１に示すように、化合物ＸIIをトリメチルスルホニウムヨージドと反応させて、本明細書で化合物ＸIIIと総称される４−（５−エトキシヘプト−１−イル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６,２'−オキシラン］と２−（５−エトキシヘプト−１−イル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６,２'−オキシラン］との混合物を調製することができる。反応１１は、化合物ＸIIIの両異性体をほぼ同じ量で調製する。化合物ＸIIIは熱的に安定で、単離され得る。水素化ナトリウムをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの有機溶剤に添加して約５０℃〜約６０℃の温度に加熱し、室温まで冷却することができる。しかし、他の有機溶剤が用いられてもよい。水素化ナトリウムは、１モル当量あたりの化合物ＸIIに対して、約１モル当量〜約３モル当量、例えば約１．２モル当量で反応１１に用いられてもよい。冷却した後、ＴＨＦ又は他の有機溶剤を添加し、水素化ナトリウム溶液を−５℃まで冷却することができる。トリメチルスルホニウムヨージドを冷却された水素化ナトリウム溶液に一度に添加することができる。トリメチルスルホニウムヨージドは、１モル当量あたりの化合物ＸIIに対して、約１モル当量〜約３モル当量、例えば約１．２モル当量で反応１１に用いられてもよい。冷却源を取り除いた後、ＴＨＦ又は他の有機溶剤を化合物ＸIIと組み合させることができる。化合物ＸII及びＴＨＦは、水素化ナトリウム及びトリメチルスルホニウムヨージドを含む溶液に添加され、反応混合物の温度を上昇させることができる。反応混合物は、反応を完了させるための十分な時間で撹拌されることによって反応を行うことができ、反応中に反応混合物の温度が約室温まで上昇する。反応混合物に水を添加した後、少なくとも１回の液液抽出、乾燥、ろ過、濃縮を行って、無色油状物である化合物ＸIIIを調製することができる。一例として、反応混合物を水に注いで、ヘプタンなどの有機溶剤で抽出することができる。有機相層は水で、かつ食塩水溶液で洗浄されてもよい。酢酸エチルなどの有機溶剤を添加して、溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥することができる。溶液を例えばシリカを通してろ過し、ろ液を濃縮して無色油状物である化合物ＸIIIを調製することができる。化合物ＸIIIは約９０％以上の収率で調製され得る。

【0017】

反応１２に示すように、ヨウ化リチウムを化合物ＸIIIと反応させて、主生成物として６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを調製することができる。最終生成物の対称性のために、化合物ＸIIIの両異性体をヨウ化リチウムと反応させて、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを調製することができる。ヨウ化リチウムは、１モル当量あたりの化合物ＸIIIに対して、約１モル当量〜約３モル当量、例えば約１．２モル当量で反応１２に用いられてもよい。本発明の方法は、良い収率及び純度で６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンのラセミ混合物を調製することができる。ヨウ化リチウムのＴＨＦ溶液を化合物ＸIIIのＴＨＦ溶液に少量ずつ添加することができる。ヨウ化リチウム以外に、ルイス酸を反応１２に用いることもできる。例えば、ＤＭＳＯ又はジクロロメタンなどの別の有機溶剤を反応１２に用いることもできる。その反応が発熱反応であるため、反応混合物を氷浴によって室温まで冷却することができる。反応温度は、約１０℃〜約２５℃の間で変化することができる。反応混合物は、反応を完了させるための十分な時間、例えば約１時間〜約３時間で撹拌されてもよい。反応が完了すると、直ちに水を添加して、反応混合物をヘプタンなどの有機溶剤で少なくとも１回液液抽出することができる。有機相層を洗浄、乾燥、ろ過、精製して、油状物である６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを調製することができる。一例として、反応混合物に水を添加して、ヘプタンで反応混合物を抽出することができる。有機相層を食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカを通してろ過することができる。シリカを２０％の酢酸エチルを含有するヘプタン溶液で洗浄し、洗浄液を濃縮して油状物である６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを得ることができる。油状物をクロマトグラフィーによってさらに精製して、約２０％以上、例えば約４０％以上の収率で、純粋な６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを調製することができる。６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、ガスクロマトグラフィー・マススペクトル（ＧＣ／ＭＳ）分析法によって、約９９％以上の純度を有することがある。６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法によって約９５％以上の純度を有し、キラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析法によって８５％以上の純度を有することがある。

【0018】

同様の方法は６−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン又はＣＹＯＣＴＯＬ（商標）を合成するために用いられてもよい。ＣＹＯＣＴＯＬ（商標）は、Ｃ−５位においてエトキシ基ではなくメトキシ基を有するＥＴＨＯＣＹＮ（商標）の誘導体である。ＣＹＯＣＴＯＬ（商標）は、上記の説明と同様の方法で合成されてもよい。

【0019】

６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンのさらなる精製は必要であれば、クロマトグラフィーなどの従来技術によって精製を行うことができる。

【0020】

６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンが４つのキラル中心を有するため、本発明の方法で合成される６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、理論的に、１６種以下の異なる異性体を含むことができる。しかし、Ｃ−３ａ及びＣ−６ａにおける２つのキラル中心が互いに結合されるので、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンにおける２つの５員環はｃｉｓ−結合されている。したがって、本発明の方法は、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの８つ以下の異なる異性体のラセミ混合物を調製することができる。

【0021】

いくつかの実施形態において、上記のように調製される化合物６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、例えば医薬組成物又は化粧用組成物などの局所投与に適した組成物に配合されてもよい。一例として、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、軟膏（ｓａｌｖｅ）、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ローション、ゲル、フォーム、分散剤、ムース、溶液、エアロゾル、懸濁液、又はエマルションに配合されてもよい。６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、固体状、半固体状、及び液体状のメイクアップ（例えば、ファンデーション、アイメイク、及びリップトリートメント）、化粧落とし、デオドラント及び発汗抑制剤、せっけん、浴用化粧品（例えば、バスオイル又はバスソルト）、ヘアケア製品、日焼け止め、シェービングローション、並びにベビー用品を含むがこれらに限定されない様々な化粧品に配合されてもよい。また、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、例えば錠剤又はカプセルなどの経口投与に適した組成物に配合されてもよい。

【0022】

６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは治療上有効量で組成物に含まれてもよく、その治療上有効量とは、医学的障害又は疾患を治療又は予防するために患者に投与される場合、このような医学的障害又は疾患の治療又は予防に効くために十分な化合物の量である。特定の実施形態において、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、約０．０１重量％〜約５重量％の濃度で組成物に含まれてもよい。一例として、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンは、例えば、尋常性座瘡、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、又はケロイド瘢痕などのＤＨＴ媒介の医学的障害を治療又は予防するために用いられてもよい。

【0023】

また、その組成物は、希釈剤、分散剤、又は溶剤として機能し得る薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性で、生物学的に許容され、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ−［３．３．０］オクタン−３−オンと相溶可能で、その他、患者への投与に生物学的に適した物質である。薬学的に許容される賦形剤は、組成物に添加される以外に、６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの投与を容易にするために賦形剤、担体、又は希釈剤として用いられる。薬学的に許容される賦形剤は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス液、リンゲル液、デキストロース／生理食塩水、又はグルコース、ラクトースもしくはスクロース溶液を含むが、これらに限定されるものではない。また、その組成物は、例えば、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、又はエタノールなどの薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。

【0024】

その組成物は、必要に応じて、例えば、吸収剤、研磨剤、固結防止剤、消泡剤、抗菌薬、バインダ、生物学的添加剤、緩衝剤、充填剤、化学添加剤、化粧品バイオサイド、変性剤、化粧品収斂剤、収斂剤、外用鎮痛薬、フィルム形成剤、不透明化剤、精油、皮膚知覚剤（ｓｋｉｎｓｅｎｓａｔｅ）、緩和剤、皮膚鎮痛剤（ｓｋｉｎ ｓｏｏｔｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、皮膚治癒剤（ｓｋｉｎ ｈｅａｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、可塑剤、保存剤、保存向上剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒ）、推進剤、還元剤、皮膚調整剤、皮膚浸透促進剤、皮膚保護剤、溶剤、懸濁化剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、日焼け止め、サンブロック、紫外線吸収剤又は紫外線散乱剤、サンレスタンニング剤、キレート剤、金属イオン封鎖剤、脱毛剤、落屑剤／角質除去剤（ｅｘｆｏｌｉａｎｔ）、有機ヒドロキシ酸、又は天然抽出物などの少量の他の成分を含んでもよい。

【0025】

以下の実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するためのものである。これらの実施例は、本発明の範囲に関する網羅的又は独占的なものと解釈してはならない。

【実施例】

【0026】

６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成に使用される溶剤及び試薬は、商業的供給源から、例えばＳｉｇｍａ―ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ.(Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ, ＵＳ)又は他の薬品供給会社などから購入される。使用される溶剤及び試薬は、試薬グレード以上のものである。

【0027】

（実施例Ｉ）
＜化合物ＩＸからの化合物Ｘの合成＞
化合物ＩＸ（３５．２ｇ、０．１６８ｍｏｌ）含有ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）溶液に亜鉛粉末（１７．５ｇ、０．２６８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流温度直下の温度で加熱した。トリクロロアセチルクロリド（２６．３ｍｌ、０．２３４ｍｏｌ）をジエチルエーテルで１００ｍｌに希釈し、得られた溶液を化合物ＩＸが含まれる混合物に滴下した。約１分間後、反応混合物を勢いよく還流させ始めた。トリクロロアセチルクロリド溶液は、約９０分間にわたって添加された。添加が完了した後、撹拌は還流下で約３０分間続いた。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）珪藻土を通してろ過した。濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。有機相層を合わせて水で２回洗浄し、得られた有機相層をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液とともに約１時間撹拌した。層が分離された後、有機相層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、シリカのショートプラグを通してろ過し、真空で濃縮した。残留物をバルブトゥーバルブ蒸留（０．０３ｍｎｉＨｇ、１８０℃〜２００℃）によって精製し、約４５ｇの無色油状物を得た。

【0028】

（実施例ＩＩ）
化合物Ｘからの化合物ＸIIの合成
化合物Ｘ（３０ｇ、０．０９３ｍｏｌ）含有酢酸（２５０ｍｌ）溶液に亜鉛（６０ｇ、０．９１ｍｏｌ）を約１５℃で約５５分間にわたって少量ずつ添加した。温度を約２５℃まで上昇させた。添加が完了した後、混合物を約１時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）珪藻土を通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をヘプタン（２５０ｍｌ）と水との間に分配した。有機相層と水相層を分離して、有機相層をＮａＨＣＯ_３／食塩水の飽和水溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後、有機相層に酢酸エチル５０ｍｌを添加した。得られた混合物をシリカを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をバルブトゥーバルブ蒸留（０．０２ｍｍＨｇ、１４０℃）によって精製し、約１４．５ｇの無色油状物（０．０５７５ｍｏｌ、収率６２％）を得た。

【0029】

（実施例ＩＩＩ）
化合物ＸIIからの化合物ＸIIIの合成
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）にＮａＨ（２．７ｇ、６０％油状物、６７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、約１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加して、混合物を−５℃まで冷却した。トリメチルスルホニウムヨージド（１３．７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を約２分間撹拌し、その間、すべてのトリメチルスルホニウムヨージドが溶解したわけではなかった。アイス／メタノールバスを取り除いて、化合物ＸII（１４．１５ｇ、５６．１５ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を一度に添加した。温度を約８℃まで上昇させた。撹拌を約２時間続けて、温度を室温まで上昇させた。混合物を水（５００ｍｌ）に注いで、ヘプタン（２×３００ｍｌ）で２回抽出した。混ぜ合わさった有機相層を水４回洗浄して、食塩水で１回洗浄した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、得られた溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。得られた混合物をシリカのショートプラグを通してろ過し、濃縮し、１４．８ｇ（０．０５５６ｍｏｌ、９９％収率）の無色油状物である化合物ＸIIIを得た。

【0030】

（実施例ＩＶ）
化合物ＸIIIからの６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
化合物ＸIII（４７．２ｇ、０．１７７ｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液にヨウ化リチウム（２８．５ｇ、０．２１２ｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を少量ずつ添加した。添加は非常に発熱し、得られた混合物を氷浴で室温まで冷却した。反応温度は約１０℃〜約２５℃の間で変化した。混合物を約２時間撹拌して、水（２００ｍｌ）に注いだ。混合物をヘプタンで２回抽出した。混ぜ合わさった有機相層を食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、シリカを通してろ過した。シリカのプラグを２０％の酢酸エチル含有ヘプタン溶液で洗浄した。有機相層を濃縮して約４５ｇの油状物である粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（勾配、０％〜２５％の酢酸エチル含有ヘプタン溶液、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社８００ｇＳｉカートリッジ）によって精製し、約２２ｇ（０．０８２ｍｏｌ、４６％収率）の純粋な６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを得た。別の画分における約１１ｇの６−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンを低純度（２３％収率）で得た。

【0031】

本発明は多様な改良及び代替形態の影響を受けやすい可能性があるが、特定の実施形態は、図面における実施例によって示され、本明細書で詳細に説明された。しかし、本発明は開示した特定の形態に限定されることを意図するものではないと理解すべきである。むしろ、本発明は、以下の特許請求の範囲及びその法律上の等価物で定義された本発明の範囲内にあるすべての改良、同等の変更、及び代替を含むものである。

【図1】

【図2】