特許 6336902 コンジュゲートベースの抗真菌性および抗菌性プロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6336902

(24)【登録日】2018年5月11日

(45)【発行日】2018年6月6日

(54)【発明の名称】コンジュゲートベースの抗真菌性および抗菌性プロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20180528BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20180528BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20180528BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20180528BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20180528BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20180528BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20180528BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20180528BHJP

   A61K 47/55 20170101ALI20180528BHJP

   A61K 47/56 20170101ALI20180528BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20180528BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180528BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20180528BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180528BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20180528BHJP

   A61Q 5/00 20060101ALI20180528BHJP

   A61Q 5/02 20060101ALI20180528BHJP

   A61Q 5/06 20060101ALI20180528BHJP

   A61Q 5/12 20060101ALI20180528BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/496

   A61K9/107

   A61K9/127

   A61K9/14

   A61K47/12

   A61K47/14

   A61K47/16

   A61K47/54

   A61K47/55

   A61K47/56

   A61K47/60

   A61P17/00 101

   A61P31/10

   A61P43/00 123

   A61K8/49

   A61Q5/00

   A61Q5/02

   A61Q5/06

   A61Q5/12

【請求項の数】23

【全頁数】130

(21)【出願番号】特願2014-517203(P2014-517203)

(86)(22)【出願日】2012年6月22日

(65)【公表番号】特表2014-522816(P2014-522816A)

(43)【公表日】2014年9月8日

(86)【国際出願番号】US2012043717

(87)【国際公開番号】WO2012177986

(87)【国際公開日】20121227

【審査請求日】2015年6月19日

(31)【優先権主張番号】1770/DEL/2011

(32)【優先日】2011年6月22日

(33)【優先権主張国】IN

(31)【優先権主張番号】61/514,305

(32)【優先日】2011年8月2日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】513322970

【氏名又は名称】ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100114889

【弁理士】

【氏名又は名称】五十嵐 義弘

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】バパット アブヒート エス．

(72)【発明者】

【氏名】マヘッシュ ガウサミ

(72)【発明者】

【氏名】ゴクヘール ラジャシュ エス．

(72)【発明者】

【氏名】シャー サヤリ エス．

(72)【発明者】

【氏名】セングプタ シラディッヤ

(72)【発明者】

【氏名】プラサド スドハナンド

(72)【発明者】

【氏名】ゴーシュ スマナ

(72)【発明者】

【氏名】チャウライ シュレシュ アール．

(72)【発明者】

【氏名】アロラ ニドヒ

(72)【発明者】

【氏名】レディー ディー． スレーダー

(72)【発明者】

【氏名】ミシャラ マリカ

(72)【発明者】

【氏名】バジャージ キルティ

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５３０６５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１６６１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−２２８５４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−２７７９９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−２８９５９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０１０５３５２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３７８４６９４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−０５１２４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９９／０３１０３６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 仏国特許出願公開第０２８３９４４８（ＦＲ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０７０２５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１３２３４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０８−５１１２４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５４２３０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１１−５１４００９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−０１９６３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０２−２０４４１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０７２７３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００３年，Vol.13, No.2，p.191-196

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００２年，Vol.12, No.19，p.2775-2780

【文献】 Chemical & Pharmaceutical Bulletin，２００１年，Vol.49, No.9，p.1102-1109

【文献】 Journal of Pharmaceutical Sciences，１９７３年，Vol.62, No.7，p.1106-1111

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry，２００８年，Vol.16, No.10，p.5536-5546

【文献】 Advanced Drug Delivery Reviews，１９９６年，Vol.18, No.3，p.311-324

【文献】 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，２００８年，Vol.48, No.4，p.1211-1218

【文献】 C.G.WERMUTH 編, 長瀬博 監訳，最新 創薬化学 下巻，１９９９年，p.275-276

【文献】 J. Am. Acad. Dermatol.，２００４年，Vol.51, No.5，p.785-798

【文献】 J. Am. Acad. Dermatol.，２００３年，Vol.49, No.1，p.S1-S37

【文献】 C.G.WERMUTH 編, 長瀬博 監訳，最新 創薬化学 上巻，１９９８年，p.297-301

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｋ ８／００−８／９９

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式：
［（ＡＦＡ）_ｍ'−Ｘ］_ｐ−Ｌ
（式中、ＡＦＡは、抗真菌剤であり、Ｌは、担体であり、Ｘは、リンカーであり、ｍ'は、１であり、ｐは、１である。）
で表されるコンジュゲートベースの抗真菌性プロドラッグであって、
前記担体が、カルボキシル化されたポリマー；カルボキシル化されたＰＥＧ；Ｃ_６−Ｃ_２６アルキルを含む脂肪酸；脂肪アルコール；抗真菌剤；またはそれらの任意の組み合わせであり、
前記リンカーが、下記基（a）〜（e）からなる群：
（a）−ＣＨ（Ｒ^１）−
（式中、Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。）；
（b）−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−
（式中、Ｒ^７がＨ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。）；
（c）−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−
（式中、Ｒ^９がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。）；
（d）−ＣＨ（Ｒ^１０ａ）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^１０ｂ）−
（式中、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｌ'がアルキルである。）；ならびに
（e）−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）−
（式中、ｉが１〜５００である。）
より選択され、
前記リンカーが、前記抗真菌剤のアゾール部分の環窒素に連結され、かつ
前記担体が脂肪アルコールである場合、前記リンカーが前記基（b）〜（e）のいずれかであり、前記担体が抗真菌剤の場合、前記リンカーが前記基（c）〜（e）のいずれかである、
前記コンジュゲートベースの抗真菌性プロドラッグ。

【請求項2】

ｍ'およびｐが１である、請求項１に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項3】

（i）コンジュゲートベースのプロドラッグがナノ粒子であり；前記ナノ粒子が、必要に応じて、１ｎｍ〜１０００ｎｍのサイズである；または（ii）前記プロドラッグが、リポソーム、高分子ナノ粒子、ナノエマルジョン、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）、固体脂質ナノ粒子、ナノ構造液晶、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるナノ粒子中に製剤化され；前記ナノ粒子が、必要に応じて、２０ｎｍ〜５００ｎｍのサイズである、請求項１に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項4】

前記リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項5】

前記リンカーが、エステラーゼによって切断され；かつ前記エステラーゼが、必要に応じて、リパーゼである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項6】

前記リンカーが、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）真菌由来のリパーゼによって切断され、かつ前記真菌が、必要に応じて、マラセチア属の複数種である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項7】

前記抗真菌剤が、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ナタマイシン、ルセンソマイシン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、エキノカンジン、カンサイダス、プラディマイシン、ベアノマイシン、ニッコマイシン、ソルダリン、アリルアミン、トリクロサン、ピロクトン、フェンプロピモルフ、テルビナフィン、抗真菌ペプチド、ならびにそれらの誘導体および類縁体からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項8】

前記コンジュゲートベースのプロドラッグがP.アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）に対して有効である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項9】

前記担体が、Ｃ_６−Ｃ_２６アルキルを含む脂肪酸である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項10】

前記担体が、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ウンデシレン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、１０−ウンデカン酸、およびアダパレンからなる群より選択される脂肪酸である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項11】

前記リンカーが、−ＣＨ（Ｒ^１）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−
（上記式中、Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；およびｉは１〜５００である。）
である、請求項１に記載のコンジュゲートベースの抗真菌性プロドラッグ。

【請求項12】

前記リンカーが、−ＣＨ（Ｒ^１）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−
（上記式中、Ｒ^１はＨ、またはメチルであり；およびｉは１〜１５である。）
である、請求項１１に記載のコンジュゲートベースの抗真菌性プロドラッグ。

【請求項13】

前記リンカーが、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である、請求項１２に記載のコンジュゲートベースの抗真菌性プロドラッグ。

【請求項14】

請求項１に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグを含む、ナノ粒子。

【請求項15】

前記ナノ粒子が、さらに脂質を含む、請求項１４に記載のナノ粒子。

【請求項16】

前記脂質が、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセロ脂質（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）、リン脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、ポリケチド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載のナノ粒子。

【請求項17】

前記脂質が、グリセリルトリパルミテート（Ｔｒｉｐａｌｍ）、Ｃｅｔｅｔｈ−１０、卵レシチン、ダイズレシチン、グリセリルモノカプリレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ ＥＰ）、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ１０、グリセロールトリカプリレート／カプレート（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５ ＥＰ／ＮＦ）、グリセロールジステアレート（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ ５）、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル酸、メシリン酸、ヘナトリアコンチル酸、ラッセル酸、フィリン酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸、ヘキサトリアコンチル酸、α−リノレン、ステアリドン、エイコサペンタエン、ドコサヘキサエン、リノール、γ−リノレン、ジホモ−γ−リノレン、アラキドン、オレイン、エライジン、エイコセン、エルカ、ネルボン、ミード、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ウンデシレン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、１０−ウンデセン酸、ホスファチジン酸（ホスファチジデート、ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン、ＰＥ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトールビスホスフェート（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールトリホスフェート（ＰＩＰ３）、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、コレスタン、コラン、プレグナン、アンドロスタン、エストラン、コレステロール、カプリルアルコール、２−エチルヘキサノール、ペラルゴンアルコール、カプリンアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレイルアルコール、リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、１−ヘプタコサノール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、１−ノナコサノール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、１−ドトリアコンタノール、ゲジルアルコール、セテアリルアルコール、プロピレングリコールジカプレート、１，３−プロパンジオールジカプリレート、飽和脂肪アルコールＣ１２−Ｃ１８のカプリル酸／カプリン酸エステル、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、１，３−プロパンジオールジカプリレート／ジカプレート、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート、カプリル／カプリントリグリセリド、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート、カプリル／カプリントリグリセリド、グリセロールトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリカプリレート、トリオレイン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１５または１６に記載のナノ粒子。

【請求項18】

有効量の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグを含み；薬学的な剤または局所剤を必要に応じてさらに含む、パーソナルケア組成物。

【請求項19】

前記薬学的な剤または局所剤が、
ジンクピリチオン、ピロクトンオラミン、アバファンギン、アルバコナゾール、アリシン、アモロルフィン、アニデュラファンギン、安息香酸と角質溶解剤、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス（シクロピロックスオラミン）、シトロネラ油、クロトリマゾール、やし油、クリスタルバイオレット、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、フルシトシンまたは５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、ヨウ素、イサブコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レモン・マートル、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ニームシードオイル、オリーブ葉抽出物、オモコナゾール、オレンジ油、オキシコナゾール、パルマローザ油、パチョリ、ポリゴジアール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、セレニウム、セルタコナゾール、スルコナゾール、ティーツリーオイル−ＩＳＯ ４７３０（「メラルーカの油、テルピネン−４−オール型」）、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、ウンデシレン酸、ボリコナゾール、硫化亜鉛セレン、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ナタマイシン、ルセンソマイシン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、エキノカンジン、カンサイダス、プラディマイシン、ベアノマイシン、ニッコマイシン、ソルダリン、アリルアミン、トリクロサン、ピロクトン、フェンプロピモルフ、テルビナフィン、抗真菌ペプチド、ならびにそれらの誘導体および類縁体、からなる群より選択される抗真菌剤
である、請求項１８に記載のパーソナルケア組成物。

【請求項20】

（i）前記薬学的な剤または局所剤が、加齢によるしみ、角質繊維およびしわを改善するかまたは根絶するもの；局所の鎮痛薬および麻酔薬；抗ざ瘡剤；抗菌剤；抗酵母剤；抗真菌剤；抗ウイルス剤；フケ防止剤；抗皮膚炎剤；抗ヒスタミン剤；かゆみ止め剤；制吐剤；鎮暈剤；抗炎症剤；抗過角質溶解剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；制汗剤；抗乾癬剤；抗脂漏剤；ヘアコンディショナーおよびヘアトリートメント剤；老化防止剤および抗しわ剤；日焼け止めおよびサンスクリーン剤；皮膚美白剤；脱色素剤；ビタミン；コルチコステロイド；日焼け剤；湿潤剤；ホルモン；レチノイド；歯周病またはオーラルケア剤；局所心血管剤；魚の目、たこ、およびいぼの除去剤；脱毛剤；ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される；あるいは（ii）前記薬学的な剤または局所剤が、アゼライン酸、トリクロサン、α−ヒドロキシ酸、グリコール酸、マンデル酸、β−ヒドロキシ酸、サリチル酸、ポリヒドロキシ酸、ラクトビオン酸、ガラクトース、グルコン酸、アダパレン、アバカビル、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセタゾラミド、アセトヒドロキサミン酸、アセチルサリチル酸、アシトレチン、アクロベート、アクリバスチン、アクティク、アシクロビル、アダパレン、アデフォビルジピボキシル、アデノシン、アルブテロール、アルフゾシン、アロプリノール、アロキサンチン、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アルプレノロール、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、クロロ水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミロライド、アミナクリン、アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモカルジン、アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アンフェタミン、アンピシリン、アナグレリド、アナストロゾール、アントラリン、アポモルフィン、アプレピタント、アルブチン、アリピプラゾール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトロピン、アザチオプリン、アゼライン酸、アゼラスチン、アジスロマイシン、バシトラシン、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベンゾフェノン、ベンズトロピン、ベプリジル、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブリモニジン、ブロムフェニラミン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブリマミド、ブテナフィン、ブトコナゾール、カベルゴリン、コーヒー酸、カフェイン、カルシポトリエン、カンファー、カンデサルタンシレキセチル、カプサイシン、カルバマゼピン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフポドキシムプロキセチル、セレコキシブ、セチリジン、セビメリン、キトサン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロロキン、クロロチアジド、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、シクロピロックス、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセット、シプロフロキサシン、シタロプラム、クエン酸、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオキノール、プロピオン酸クロベタゾール、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、コカイン、コデイン、クロモリン、クロタミトン、シクリジン、シクロベンザプリン、シクロセリン、シタラビン、ダカルバジン、ダルホプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニダート、デクスラゾキサン、デクストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジサイクロミン、ジダノシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジルチアゼム、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジピリダモール、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドーパエステル、ドーパミニド、ドーパミン、ドルゾラミド、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシラミン、ドキシピン、デュロキセチン、ジクロニン、エコナゾール、エフロルムチン、エレトリプタン、エムトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エピニン、エピルビシン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスモロール、エソメプラゾール、エスタゾラム、エストラジオール、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エチドカイン、エトミダート、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェルラ酸、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、５−フルオロウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、ホルモテロール、フロセミド、ガラクタロラクトン、ガラクトン酸、ガラクトノラクトン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサシン、グリコール酸、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアネチジン、Ｎ−グアニルヒスタミン、ハロペリドール、ハロプロジン、ヘキシルレゾルシノール、ホマトロピン、ホモサレート、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１-アセタート、ヒドロコルチゾン１７-ブチラート、ヒドロコルチゾン１７-バレラート、ヒドロモルフォン、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、ヒヨスシアミン、ヒポキサンチン、イブプロフェン、イクタモール、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、イミキモド、インジナビル、インドメタシン、イルベサルタン、イリノテカン、イソエタリン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、カナマイシン、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、コウジ酸、ラベタロール、乳酸、ラクトビオン酸、ラミブジン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レボフロキサシン、リドカイン、リネゾリド、ロベリン、ロペラミド、ロサルタン、ロキサピン、リゼルギン酸ジエチルアミド、マフェニド、リンゴ酸、マルトビオン酸、マンデリン酸、マプロチリン、メベンダゾール、メカミルアミン、メクリジン、メクロサイクリン、メマンチン、メンソール、メペリジン、メピバカイン、メルカプトプリン、メスカリン、メタネフリン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトホルミン、メタドン、メタンフェタミン、メトトレキサート、メトキサミン、メチルドーパエステル、メチルドーパミド、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、メチル乳酸、ニコチン酸メチル、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチアミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミトキサントロン、モエキシプリラート、モリンドン、モノベンゾン、モルフィン、モキシフロキサシン、モキソニジン、ムピロシン、ナドロール、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナプロキセン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ニスタチン、オクトパミン、オクトレオチド、メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシコナゾール、オキソトレモリン、オキシベンゾン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、パジメートＯ、パロノセトロン、パントテン酸、パントイルラクトン、パロキセチン、ペモリン、ペンシクロビル、ペニシラミン、ペニシリン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペルメトリン、フェンシクリジン、フェネルジン、フェニラミン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパマジン、ピペロニルブトキシド、ピレンゼピン、ポドフィロックス、ポドフィリン、プラミペキソール、プラモキシン、プラゾシン、プレドニゾン、プレナルテロール、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロカルバジン、プロマジン、プロメタジン、プロピオン酸プロメタジン、プロパフェノン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、ピレトリン、ピリラミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナプリル、キネタゾン、キニジン、キヌプリスチン、ラベプラゾール、レセルピン、レソルシノール、レチナール、１３−シスレチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、リバビリン、リボン酸、リボノラクトン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リマンタジン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロピバカイン、サリチルアミド、サリチル酸、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セレニウムスルフィド、セロトニン、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、ソタロール、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファブロモメタジン、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、タダラフィル、タムスロシン、酒石酸、タザロテン、テガセロール、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモゾロミド、テノフォビルジソプロキシル、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チオリダジン、チオチキセン、チモール、チアガビン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルブタミド、トルナフテート、トルテロジン、トラマドール、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロサン、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トロメタミン、トロパ酸、チラミン、ウンデシレン酸、尿素、ウロカニン酸、ウルソジオール、バルデナフィル、ベンラファキシン、ベラパミル、ビタミンＥアセテート、ボリコナゾール、ワーファリン、キサンチン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ジンクピリチオン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１８に記載のパーソナルケア組成物。

【請求項21】

（i）抗酸化剤、防腐剤、充填剤、界面活性剤、ＵＶＡおよび／またはＵＶＢサンスクリーン、香料、増粘剤、加湿薬、アニオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、両性ポリマー、粘度安定剤／泡安定剤、乳白剤／光沢剤、封鎖剤、安定化剤、ヘアーコンディショニング剤、湿潤剤、帯電防止剤、凍結防止剤、緩衝剤、色素、顔料、炭化水素、エステル、脂肪アルコール、脂肪酸、乳化剤、粘度調整剤、シリコーン系の材料、界面活性剤、エモリエント、保湿剤、安定剤、塗膜形成物質、香料、着色剤、キレート剤、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、防水剤、乾燥感調整剤（dry feel modifiers）、ビタミン、植物抽出物、ヒドロキシ酸、有機サンスクリーン剤、無機サンスクリーン剤、ペプチド系の無機サンスクリーン剤、およびサンレスタンニング剤からなる群より選択される、少なくとも１つの化粧品原料またはアジュバントをさらに含む；あるいは（ii）必要に応じて、シャンプー、コンディショナー、リンス、ローション、エアロゾル、ゲル、ムース、および毛髪染料からなる群より選択されるヘアケア組成物である；あるいは（iii）ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、クレンジング洗浄液、クレンジング固体バー、ペースト、フォーム、粉末、シェービングクリームおよびワイプからなる群より選択されるスキンケア組成物である、請求項２０に記載のパーソナルケア組成物。

【請求項22】

コンジュゲートが、下記式で表されるケトコナゾールメチレンパルミテート：

下記式で表されるケトコナゾール１−エチレンパルミテート：

下記式で表されるケトコナゾールメチレンラウレート：

下記式で表されるケトコナゾール１−エチレンラウレート：

下記式で表されるケトコナゾールメチレンウンデシレネート：

下記式で表されるケトコナゾール１−エチレンウンデシレネート：

下記式で表されるケトコナゾールメチレンオレアート：

下記式で表されるケトコナゾール１−エチレンオレアート：

下記式で表されるケトコナゾールメチレンリノレート：

下記式で表されるケトコナゾール１−エチレンリノレート：

下記式で表されるケトコナゾール−メチレン−ＰＬＧＡ：

（上記式中、Rは、PLGAである。）、
下記式で表されるケトコナゾール−メチレン−オキサジアシッド二量体：

下記式で表されるケトコナゾール−エチレン−グルタミン酸二量体：

からなる群より選択される、コンジュゲートベースのプロドラッグ。

【請求項23】

コンジュゲートが、下記式：

で表されるケトコナゾールメチレンパルミテートである、請求項２２に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ａ）項〜第１１９条（ｄ）項の１つ以上に従い２０１１年６月２２日出願のインド特許出願第１７７０／ＤＥＬ／２０１号、ならびに、米国特許法第１１９条（ｅ）項に従い２０１１年８月２日出願米国特許仮出願第６１／５１４，３０５号の利益を主張し、この両出願の内容は、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0002】

発明の分野
本発明は、パーソナルケア製品の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、抗真菌剤または抗菌剤、リンカーまたは担体、およびナノ粒子（コンジュゲートベースのプロドラッグを含む）をカップリングすることによって形成されるコンジュゲートベースの抗真菌性および抗菌性プロドラッグに関する。また、本発明は、ナノ粒子の形態のコンジュゲートされたプロドラッグにも関する。また、本発明は、１種以上の脂質をともなうナノ粒子の形態であるコンジュゲートされていない抗真菌および抗菌剤にも関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
フケは、皮膚の落屑および剥離を生じる慢性の皮膚状態である。フケの発生は、完全には解明されていない。現在のところ、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）属の真菌が原因因子である可能性が高いと考えられている（Ｄａｗｓｏｎ，Ｔｈｏｍａｓ Ｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．（２００７），１２：１５１９（非特許文献1））。これらの真菌は、インビトロの増殖に関し外部脂質に大きく依存する（Ｃｈｅｎ ＴＡ，Ｈｉｌｌ ＰＶ ２００５，Ｖｅｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １６：４（非特許文献2））。マラセチアの脂質依存性は、脂肪酸シンターゼ遺伝子がはっきりと存在しないことによって説明できる（Ｊｕｎ Ｘｕ，ら、ＰＮＡＳ，２００７，１０４：１８７３０（非特許文献3））。さらに、脂肪酸を合成できない点は、宿主脂質の捕捉を補助する複数種の分泌リパーゼの存在によって補うことができる。このため、これらの真菌は、このリパーゼを通じて皮脂中に存在するトリグリセリドを代謝し、脂質副産物を生成する。これらの脂質副産物の一部が、角質層である表皮の上層に浸透すると、影響されやすい人に炎症反応を引き起こし、ホメオスターシスを妨害して、角質層細胞を不規則に切断する。フケの主な処置は、頭皮におけるマラセチアのレベルを低下する抗真菌剤の局所適用である。典型的には、抗真菌剤は、シャンプーまたは他のヘアケア組成物の成分として頭皮に与えられる。しかし、フケ防止剤は、短時間頭皮に接触されるため、ヘアケア組成物の長期の反復的な使用を必要とする。長期にわたる持続性の高いフケ処置を提供できれば、当該分野で進歩となろう。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｄａｗｓｏｎ，Ｔｈｏｍａｓ Ｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．（２００７），１２：１５１９

【非特許文献2】Ｃｈｅｎ ＴＡ，Ｈｉｌｌ ＰＶ ２００５，Ｖｅｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １６：４

【非特許文献3】Ｊｕｎ Ｘｕ，ら、ＰＮＡＳ，２００７，１０４：１８７３０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

上記の観点から、改善された長期効果の持続性を提供し、かつ調製が容易で安価であるフケ防止剤に対するニーズがある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書において、少なくとも１種の抗真菌剤または抗菌剤と、少なくとも１つのリンカーおよび／または担体とをカップリングさせることによって形成される新規なコンジュゲートベースの抗真菌性または抗菌性プロドラッグが記載される。一部の実施形態では、このコンジュゲートベースのプロドラッグは、以下の一般的な構造：
（ＡＦＡ）_ｍ−Ｘ−（Ｌ）_ｎ
を有し、式中、
ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、
Ｌは、担体であり、
Ｘは、リンカーであり、
ｍは、２〜１０の範囲にあり、
ｎは２〜１０の範囲にある。

【0007】

典型的には、ｍは、２、３、４または５である。また、ｎは、２、３、４または５である。

【0008】

一部の実施形態では、上記コンジュゲートベースのプロドラッグは、以下の一般式：
［（ＡＦＡ）_ｍ'−Ｘ］_ｐ−Ｌ
を有し、式中、
ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、
Ｌは、担体であり、
Ｘは、リンカーであり、
ｍ'は、１〜１０であり、
ｐは、１〜１０である。

【0009】

典型的には、ｍは、１、２、３、４、または５である。また、ｐは、１、２、３、４、または５である。一部の実施形態では、ｍ'およびｐは両方とも１である。

【0010】

一部の実施形態では、上記コンジュゲートベースのプロドラッグは以下の一般式：
ＡＦＡ−［Ｘ−（Ｌ）_ｎ'］_ｑ
を有し、式中、
ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、
Ｌは、担体であり、
Ｘは、リンカーであり、
ｎ'は、１〜１０であり、
ｑは、１〜１０であり、ただしｑ'およびｎのいずれも１ではない。

【0011】

典型的には、ｎ'は、１、２、３、４、または５である。一般的にはｑは、１、２、３、４、または５である。一部の実施形態では、ｑが１であり、ｎ'が２である。

【0012】

一部の実施形態では、上記コンジュゲートベースの抗真菌のプロドラッグは以下の一般式：
（ＡＦＡ）_ｍ"−Ｘ
を有し、式中、
ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、
Ｘは、リンカーであり、
ｍ"は、１〜１０である。

【0013】

典型的には、ｍ"は、１、２、３、４、または５である。一部の実施形態では、ｍ"は、２である。

【0014】

コンジュゲートが２つ以上の抗真菌剤および／または抗菌剤を含む場合、このような剤は、同じであってもまたは異なってもよい。同様に、コンジュゲートが２つ以上の担体を含む場合、このような剤は、同じであってもまたは異なってもよい。

【0015】

また、本明細書において、本明細書に記載の有効量のコンジュゲートベースの抗真菌性または抗菌性プロドラッグを含むパーソナルケア組成物が記載される。

【0016】

別の態様では、本発明は、フケを処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象の頭皮に対して本明細書に記載のパーソナルケア組成物を適用する段階を包含する、方法を提供する。

【0017】

さらに別の態様では、本発明は、ざ瘡を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象の皮膚に対して本明細書に記載のパーソナルケア組成物を適用する段階を包含する、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0018】

（図１Ａ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図２Ａ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図２Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図３Ａ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図３Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図４Ａ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図４Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図５Ａ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図５Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図５Ｃ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図６Ａ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図６Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図６Ｃ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図６Ｄ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図７Ａ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図７Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図８Ａ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図８Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図９Ａ−１）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図９Ａ−２）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図９Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１０Ａ−１）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１０Ａ−２）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１０Ａ−３）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１０Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１１Ａ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１１Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１２Ａ−１）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１２Ａ−２）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１２Ｂ）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１３）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。ＲＣ_２ＯＨは、限定するものではないが、Ｃ_８−Ｃ_２６炭素鎖を含む飽和または不飽和脂肪酸から選択されるカルボン酸；末端の−ＣＯ_２Ｈ官能基を有するポリマー（例えば、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＨＯ_２Ｃ−ＰＥＧ−ＣＯ_２Ｈなど）；−ＣＯ_２Ｈ官能基、α−ヒドロキシ酸を有する抗菌剤；β−ヒドロキシ酸；アゼライン酸；アダパレン；グリコール酸または式：

のその誘導体（式中Ｒ'は、コンジュゲート（例えば、ＰＬＧＡ）の「親水性−親油性−バランス」を調整するために用いられ得る−ＣＯ_２Ｈ官能基またはカルボン酸を有する抗菌剤であってもよい）；サリチル酸または式：

のその誘導体（式中Ｒ'は、コンジュゲート（例えば、ＰＬＧＡ）の「親水性−親油性−バランス」を調整するために用いられ得る−ＣＯ_２Ｈ官能基またはカルボン酸を有する抗菌剤であってもよい）；アミノ酸またはペプチド、１０−ウンデセン酸、コハク酸または式：

のその誘導体（式中Ｒ"は、コンジュゲート（例えば、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ）の「親水性−親油性−バランス」を調整するために用いられ得る−ＯＨ官能基またはアルコールを有する抗菌剤である）から選択され得る。
（図１４）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。ＲＣ_２ＯＨは、限定するものではないが、Ｃ_８−Ｃ_２６炭素鎖を含む飽和または不飽和脂肪酸から選択されるカルボン酸；末端の−ＣＯ_２Ｈ官能基を有するポリマー（例えば、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＨＯ_２Ｃ−ＰＥＧ−ＣＯ_２Ｈなど）；−ＣＯ_２Ｈ官能基、α−ヒドロキシ酸を有する抗菌剤；β−ヒドロキシ酸；アゼライン酸；アダパレン；グリコール酸または式：

のその誘導体（式中Ｒ'は、コンジュゲート（例えば、ＰＬＧＡ）の「親水性−親油性−バランス」を調整するために用いられ得る−ＣＯ_２Ｈ官能基またはカルボン酸を有する抗菌剤であってもよい）；サリチル酸または式：

のその誘導体（式中Ｒ'は、コンジュゲート（例えば、ＰＬＧＡ）の「親水性−親油性−バランス」を調整するために用いられ得る−ＣＯ_２Ｈ官能基またはカルボン酸を有する抗菌剤であってもよい）；アミノ酸またはペプチド、１０−ウンデセン酸、コハク酸または式：

のその誘導体（式中Ｒ"は、コンジュゲート（例えば、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ）の「親水性−親油性−バランス」を調整するために用いられ得る−ＯＨ官能基またはアルコールを有する抗菌剤である）から選択され得る。
（図１５）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１６）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１７）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。Ｒ（ＣＯ_２Ｈ）_２は、任意のジカルボン酸であってもよく、例えば、Ｒ（ＣＯ_２Ｈ）_２は、アゼライン酸、式：

のオキサジアシッド（ｏｘａｄｉａｃｉｄｓ）（式中、ｎは、１〜５００である）；式：

のＰＥＧ−ジコハク酸（式中ｎは、１〜５００である）；式：

の二価酸（式中ｍは１〜２８である）；アスパラギン酸、グルタミン酸、両方の末端に−ＣＯ_２Ｈ官能基を有するポリマー（例えば、ＨＯ_２Ｃ−ＰＥＧ−ＣＯ_２Ｈ）；または両方の末端に−ＣＯ_２Ｈ官能基を有する天然もしくは合成のリンカーから選択され得る。
（図１８）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図１９）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図２０）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。Ｒ（ＣＯ_２Ｈ）_２は、任意のジカルボン酸であってもよく、例えば、Ｒ（ＣＯ_２Ｈ）_２は、アゼライン酸、式：

のオキサジアシッド（ｏｘａｄｉａｃｉｄｓ）（式中、ｎは、１〜５００である）；式：

のＰＥＧ−ジコハク酸（式中ｎは、１〜５００である）；式：

の二価酸（式中ｍは１〜２８である）；アスパラギン酸、グルタミン酸、両方の末端に−ＣＯ_２Ｈ官能基を有するポリマー（例えば、ＨＯ_２Ｃ−ＰＥＧ−ＣＯ_２Ｈ）；または両方の末端に−ＣＯ_２Ｈ官能基を有する天然もしくは合成のリンカーから選択され得る。
（図２１）例示的なコンジュゲートされたプロドラッグ、担体およびリンカーを示す。
（図２２）本発明のコンジュゲートされたプロドラッグの模式図である。
（図２３）本明細書に記載のクリンダマイシンウンデシレン（図２３）を含むナノ粒子のサイズ分布を示す。
（図２４）本明細書に記載のクリンダマイシンラウレート（図２４）を含むナノ粒子のサイズ分布を示す。
（図２５）ＴＥＧベースのコンジュゲート（図２５)のＭＩＣ寒天プレートアッセイの写真である。用いた薬物の濃度は、０．０６２５μｇ／ｍｌ〜１６μｇ／ｍｌ（図２５）であった。
（図２６）メチレンおよびエチレンベースのコンジュゲート（図２６）のＭＩＣ寒天プレートアッセイの写真である。用いた薬物の濃度は、０．０６２５μｇ／ｍｌ〜８μｇ／ｍｌ（増殖対照、生理食塩水および１％のＤＭＳＯとともに）（図２６）であった。
（図２７）ＫＭＰおよびＫＡＨのコンジュゲート（図２７）のＭＩＣ寒天プレートアッセイの写真である。用いた薬物の濃度は、０．１２５μｇ／ｍｌおよび４μｇ／ｍｌ（図２７）であった。
（図２８）寒天ウェル拡散法によって決定した代表的な阻害ゾーンの写真である。
（図２９）対照であるケトコナゾール、ケトコナゾールメチレンパルミテート（ＫＭＰ）、と、陰性対照であるコレステロールケト（Ｋｅｔｏ）−Ｎ−ヘキサデシルアセトアミド（ＫＡＨ）との間の、阻害ゾーンによる生物学的有効性の比較を示す線グラフである。プロドラッグコンジュゲートは、エステル結合を含んでいたが、陰性対照であるコレステロールＫＡＨは、アミド結合を含んでいた。
（図３０）ケトコナゾールおよびケトコナゾール−メチレン−カプリレート（ＫＭＣ）を０．２５μｇ／ｍｌの濃度で用いた、Ｍ．フルフル（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ）の時間依存的殺傷アッセイを示している線グラフである。
（図３１Ａ）種々の濃度のプロドラッグＫＭＣを用いた、Ｍ.フルフルの時間依存的殺傷アッセイを示している線グラフである。プロドラッグＫＭＣの濃度は、０．１２５μｇ／ｍｌ〜１．０μｇ／ｍｌにおよんだ。
（図３１Ｂ）種々の濃度のコンジュゲートされていないケトコナゾールを用いたＭ. フルフルの時間依存的殺傷アッセイを示している線グラフである。ケトコナゾールの濃度は、０．１２５μｇ／ｍｌ〜１．０μｇ／ｍｌの範囲であった。
（図３２）図３２Ａ〜３２Ｃは、ＮＰの濾胞内保持および真菌または細菌による薬物取り込み増強の模式図である。図３２Ａは、角質層上の微生物の存在を示している毛包の断面の模式図である。これによって、毛包の空隙中に保持されるＮＰが表皮に向かい、ＮＰは、緩慢かつ連続的に汗および皮脂に浸出することも示される。図３２Ｂは、インタクトなＮＰ、放出された薬物および放出された脂質部分と微生物との相互作用を示している模式図である。脂質部分（親油性微生物の食物に作用する）の存在は、インタクトなナノ粒子および／または放出された薬物の取り込みを増強し、最終的には細胞死につながる。図３２Ｃは、本明細書に記載のナノ粒子の実施形態の模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

発明の詳細な説明
本明細書に記載されるのは、少なくとも１種の抗真菌剤または抗菌剤と、少なくとも１つの担体とを、直接またはリンカーを介してカップリングさせることによって形成される、新規なコンジュゲートベースの抗真菌性および／または抗菌性プロドラッグである。また本明細書には、コンジュゲートされていない抗真菌剤または抗菌剤と脂質とを含むナノ粒子も記載されている。

【0020】

本明細書に記載される組成物（例えば、コンジュゲートベースの抗真菌性または抗菌性組成物、これらを含むナノ粒子、ならびにコンジュゲートされていない抗真菌剤または抗菌剤および脂質を含むナノ粒子）は、真菌感染または細菌感染の処置に用いられ得る。本明細書に記載される組成物は、局所性に（例えば、局所に）与えられてもよいし、または全身的に与えられてもよい。

【0021】

本明細書に記載される組成物は、パーソナルケア組成物、例えば、ヘアケア組成物およびスキンケア組成物中で用いられてもよい。これらのパーソナルケア組成物は、フケを処置または予防するために用いられてもよい。本明細書に記載される組成物はまた、ざ瘡を処置または予防するためのスキンケア組成物中に用いられてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、真菌感染または細菌感染を処置するために用いられてもよい。例えば、本明細書に記載の組成物は、口腔カンジダ症／膣カンジダ症、白癬（身体、頭皮、髭の白癬感染、頑癬、および水虫）、爪感染、耳感染などを処置するために用いられてもよい。

【0022】

一部の実施形態では、上記コンジュゲートベースのプロドラッグは、以下の一般式：
ＡＦＡ−Ｘ−Ｌ
を有し、式中、
ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、
Ｌは、担体であり、
Ｘは、リンカーである。

【0023】

一部の実施形態では、コンジュゲートベースの抗真菌性または抗菌性プロドラッグは以下の一般式：
ＡＦＡ−Ｘ−ＡＦＡ
を有し、式中、
ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、
Ｘは、リンカーである。

【0024】

理論によって束縛されることは望まないが、本発明のコンジュゲートされたプロドラッグは、コンジュゲートされていない抗真菌剤および／または抗菌剤と比較して多数の利点を与える。例えば、ナノ粒子中へコンジュゲートされたプロドラッグを処方することによって、皮膚または頭皮の隙間によりよく捕捉されることが可能になる。これによって次に、皮膚および／または頭皮上での保持時間の向上が可能になり、活性剤を少量にすることおよびバイオアベイラビリティを向上することが可能になる。このリンカーおよび／または担体は、相乗効果を与え得る。さらに、このリンカーおよび／または担体は、浸透を増強させ得る。このコンジュゲートされたプロドラッグはまた、抗真菌剤または抗菌剤の徐放性の放出を引き起こし得、これによって良好な薬物動態が得られる。

【0025】

ナノ粒子
コンジュゲートベースのプロドラッグおよびコンジュゲートされていない抗真菌剤または抗菌剤は、粒子、例えば、ナノ粒子またはマイクロ粒子中に製剤化され得る。粒子中への、コンジュゲートベースのプロドラッグまたはコンジュゲートされていない薬物の処方は、有利であり得る。例えば、粒子は、皮膚または頭皮の隙間にさらに良好に捕捉され得、これによって、持続性の長時間作用効果が得られる。従って、従来の抗真菌および抗菌剤と比較して、使用する抗真菌剤または抗菌剤の濃度を低くすることが可能である。

【0026】

本明細書において用いる場合、「ナノ粒子」という用語は、サイズが、１０^−９、すなわち１０億分の１メートルのオーダーであり、１０^−６、すなわち１００万分の１メートル未満である粒子を指す。「ナノ粒子」という用語は、ナノスフェア；ナノロッド；ナノシェル；およびナノプリズムを包含する。また、これらのナノ粒子は、ナノネットワークの一部であってもよい。「ナノ粒子」という用語はまた、リポソームおよび脂質の粒子（ナノ粒子のサイズを有する）を包含する。この粒子は、例えば、単分散または多分散であってもよく、所定の分散の粒子の直径の変動は、例えば、約０．１ｎｍ〜１００ｎｍという粒径で変化してもよい。

【0027】

限定するものではないが、（１）ポリマーまたは他の材料から形成されるナノ粒子であって、ここにコンジュゲートベースのプロドラッグが吸収／吸着するか、またはナノ粒子コア上にコーティングを形成するナノ粒子；（２）コンジュゲートベースのプロドラッグによって形成されるコアから形成されるナノ粒子であって、ポリマーまたは他の材料でコーティングされるナノ粒子；（３）ポリマーまたは他の材料から形成されるナノ粒子であって、ここにコンジュゲートベースのプロドラッグが共有結合されるナノ粒子；（４）コンジュゲートベースのプロドラッグおよび他の分子から形成されるナノ粒子；（５）コンジュゲートベースのプロドラッグとナノ粒子の構成要素または他の非薬物物質との概して均一な混合物を含むように形成されたナノ粒子；（６）コンジュゲートベースのプロドラッグのコア上にコーティングを有する純粋な薬物または薬物混合物のナノ粒子；ならびに（７）コンジュゲートベースのプロドラッグから全体として構成されるナノ粒子、の少なくとも７種のナノ粒子が処方できる。上記は、コンジュゲートされたプロドラッグに関して考察されるが、コンジュゲートされていない抗菌剤または抗真菌剤を有する同様の種類のナノ粒子もまた調製されてもよい。

【0028】

一部の実施形態では、ナノ粒子は、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約２５０ｎｍ、または約２００ｎｍ〜約３５０ｎｍのサイズである。一実施形態では、このナノ粒子は、約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍである。別の実施形態では、このナノ粒子は、サイズが約８０ｎｍ〜約２００ｎｍのサイズである。一実施形態では、ナノ粒子は、サイズ約５０ｎｍ〜約５００ｎｍのサイズである。一部の実施形態では、ナノ粒子は、約１５８ｎｍ、約２１８ｎｍ、または約３０５ｎｍのサイズである。一部の実施形態では、ナノ粒子は、約３３７ｎｍ、約５２６ｎｍ、約５６９ｎｍ、約３６２ｎｍ、約４７６ｎｍ、約４８０ｎｍ、約６７６ｎｍ、約４４５ｎｍ、約４３４ｎｍ、約４６２ｎｍ、約４９２ｎｍ、約７８８ｎｍ、約４６３ｎｍ、または約６５ｎｍのサイズである。

【0029】

本明細書に記載のナノ粒子は通常は、多分散性指数（ＰｄＩ）によって測定される狭いサイズ分布を有する。本明細書において用いる場合、「多分散性指数」とは、サンプルの分布の広さの指標であり、典型的には、当業者によって公知であるように、相関減衰率分布の相対的な分散として規定される。キュムラント径および多分散性の考察については、Ｂ Ｊ．Ｆｉｓｋｅｎ，「Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｃｕｍｕｌａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ−ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｄａｔａ」，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ，４０（２４），４０８７〜４０９１（２００１）を参照のこと。一般には、本明細書に記載されるナノ粒子の多分散性は、約０．８未満である。一部の実施形態では、ナノ粒子の多分散性は、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２５未満、約０．２未満、約０．１５未満、約０．１未満、または約０．０５未満である。一部の実施形態では、ナノ粒子の多分散性は、約０．０７２、約０．１、約０．１４９、または約０．２３６、約０．１６５、約０．２２１、約０．１７７、約０．２１３、約０．２６４、約０．２４１、約０．２５１、約０．２７３、約０．２１１、約０．１８１、約０．２４９、約０．２９８、約０．３４８、または約０．２８２である。

【0030】

限定するものではないが、ナノ粒子は、本明細書に記載のプロドラッグコンジュゲートまたはコンジュゲートされていない薬物に加えて他の構成要素を含んでもよい。例えば、ナノ粒子は、１つ以上のポリマー、アニオン性ポリマー、カチオン性ポリマー、両親媒性ポリマー、界面活性剤、脂質、リン脂質、カチオン性脂質、両親媒性脂質、賦形剤などを含んでもよい。ナノ粒子中に存在する場合、追加の成分の各々は、そのナノ粒子の総重量の約０．０１％〜約９０％、例えば、約０．０１％〜約８０％、約０．０１％〜約７０％、約０．０１％〜約６０％、約０．０１％〜約５０％、約０．０１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０１％〜約２５％の範囲の量で存在してもよい。組成物の量は、リポソームまたはエマルジョン中の第二の成分の量に依存することが理解されるべきである。

【0031】

一部の実施形態では、追加の成分は、ステアリン酸−ＰＥＧ−ステアリン酸またはレシチンである。

【0032】

ナノ粒子に添加され得る界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性および非イオン性の界面活性剤のいずれであってもよい。アニオン性界面活性剤の例としては、脂肪エステル、例えば、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸カリウムおよび半硬化性牛脂 脂肪酸ナトリウム；アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ドデシルナトリウム、硫酸ドデシルトリ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムおよび硫酸オクダデシルナトリウム；ベンゼンスルホン酸塩、例えば、ベンゼンスルホン酸ノニルナトリウム、ベンゼンスルホン酸ドデシルナトリウム、ベンゼンスルホン酸オクタデシルナトリウムおよびジスルホン酸ドデシルジフェニルエーテルナトリウム；ナフタレンスルホネート、例えば、ナフタレンスルホン酸ドデシルナトリウムおよびナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物；スルホコハク酸塩、例えば、スルホコハク酸ジドデシルナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクタドデシルナトリウム；硫酸ポリオキシエチレン、例えば、硫酸ポリオキシエチレンドデシルエーテル、トリ（２−ヒドロキシエチル）アンモニアポリオキシエチレンドデシルエーテルサルフェート、硫酸ポリオキシエチレンオクタデシルエーテルサルフェートナトリウムおよび硫酸ポリオキシエチレンドデシルフェニルエーテルナトリウム；ならびに硫酸塩、例えば、硫酸ドデシルカリウムおよび硫酸オクタデシルナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、例えば、オクタデシルアンモニウムアセテートおよびやし油アミンアセテート；ならびに四級アンモニウム塩、例えば、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム、オクタデシルトリメチル塩化アンモニウム、ジオクタデシルジメチル塩化アンモニウムおよびドデシルベンジルジメチル塩化アンモニウムが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、アルキルベタイン、例えば、ドデシルベタインおよびオクタドデシルベタイン；ならびにアミンオキシド、例えば、ドデシルジメチルアミンオキシドが挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンドデシルエーテル、ポリオキシエチレンヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレンオクタデシルエーテルおよびポリオキシエチレン（９−オクタデセニル）エーテル；ポリオキシエチレンフェニルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル；オキシランポリマー、例えば、ポリエチレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンドデカン酸エステル、ソルビタンヘキサデカン酸エステル、ソルビタンオクタデカン酸エステル、ソルビタン（９−オクタデセン）酸エステル、ソルビタン（９−オクタデセン）酸トリエステル、ポリオキシエチレンソルビタンドデカン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンヘキサデカン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンオクタデカン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンオクタン酸トリエステル、ポリオキシエチレンソルビタン（９−オクタデセン）酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン（９−オクタデセン）酸トリエステル；ソルビトール脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビトール（９−オクタデセン）酸テトラエステル；グリセリン脂肪酸エステル、例えば、グリセリンオクタデカン酸エステルおよびグリセリン（９−オクタデセン）酸エステル；ポリアルキレンオキシドブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー（商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ＢＡＳＦ）として市販されている）が挙げられる。

【0033】

適切な市販の両性界面活性剤としては、限定するものではないが、ＭＩＲＡＮＯＬ（登録商標）ＨＭＡナトリウムラウロアンホアセテート（固体３８％）およびＭＩＲＡＮＯＬ（登録商標）ＵＬＴＲＡ Ｌ３２ナトリウムラウロアンホアセテート（Ｒｈｏｄｉａ Ｎｏｖｅｃａｒｅ （Ｃｒａｎｂｕｒｙ，Ｎ．Ｊ．）から入手可能）が挙げられる。適切な市販の直鎖状アルコールエトキシレートとしては、限定するものではないが、ＳＵＲＦＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ１２−６（６モルの直鎖のエトキシレート、主に１０〜１２個の炭素数のアルコール）（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，Ｔｅｘ．）から入手可能）が挙げられる。適切な市販のアルキル硫酸塩としては、限定するものではないが、ＰＯＬＹＳＴＥＰ（登録商標）Ｂ−２９ナトリウムオクチルサルフェート（Ｓｔｅｐａｎ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，１１１．）から入手可能）が挙げられる。適切な市販の非イオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、オキソ−アルコールポリグリコールエーテル、例えば、ＧＥＮＡＰＯＬ（登録商標）ＵＤ ０７０ ＣＩ １−オキソ−アルコールポリグリコールエーテル（７ＥＯ）（Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｃｒａｎｂｕｒｙ，Ｎ．Ｊ．）から入手可能）が挙げられる。適切な市販の直鎖状のアルキルベンゼンスルホン酸およびそれらの塩としては、限定するものではないが、ＮＡＸＳＯＦＴ（登録商標）９８Ｓドデシルベンゼンスルホン酸およびＮＡＸＳＯＦＴ（登録商標）４０Ｓスルホン酸ドデシルベンゼンナトリウム（Ｎｅａｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ）から入手可能）が挙げられる。

【0034】

一部の実施形態では、界面活性剤は、ＰＥＧ−３５水素化キャスターオイル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、または硫酸ラウレスナトリウムである。

【0035】

賦形剤として機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、マンニトール、ラクトース、マルトース、グルコース、およびスクロース；（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナトリウム、および滑石；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；（９）オイル、例えば、ピーナツ油、綿実油、サブラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩液；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）pH緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；（２２）増量剤、例えば、ポリペプチドおよびアミノ酸（２３）血清成分、例えば血清アルブミン、ＨＤＬおよびＬＤＬ；（２２）Ｃ_２−Ｃ_１２アルコール、例えばエタノール；ならびに（２３）薬学的処方物中で使用される他の非毒性の適合性の物質が挙げられる。

【0036】

一部の実施形態では、賦形剤はマンニトールである。

【0037】

限定するものではないが、このコンジュゲートは、任意の種類のナノ粒子中に製剤化されてもよく、これには、限定するものではないが、リポソーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）、高分子ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、ナノ構造液晶などが挙げられる。

【0038】

一部の実施形態では、このコンジュゲートされたプロドラッグまたはコンジュゲートされていない薬物は、リポソーム中に製剤化されてもよい。本明細書において用いる場合、「リポソーム」という用語は、単層であってもまたは二重層であってもよい脂質層によって囲まれる任意の区画を包含する。リポソームは膜型およびサイズにより特徴づけてもよい。リポソームはまた、当技術分野では脂質小胞とも呼ばれる。リポソームを形成するために、脂質分子は細長い無極性（疎水性）部分と極性（親水性）部分とを含む。分子の疎水性および親水性部分は、好ましくは細長い分子構造の２つの末端に位置する。このような脂質が、水中に分散するとき、ラメラまたは自己配列性小胞（ｓｅｌｆ ａｒｒａｎｇｅｄ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）と呼ばれる二層の膜を自発的に形成する。ラメラは、脂質分子の２つの単層シートから構成され、これら単層シートの無極性（疎水性）表面は互いに面しており、その極性（親水性）表面は水性媒体に面している。脂質により形成される膜は、細胞の内容物を包む細胞膜と同様に、水相の一部を包む。従って、細胞膜内に存在するタンパク成分を保持しない細胞膜と、リポソームの二重層は類似している。

【0039】

本発明で使用されるリポソームは、好ましくは、組み合わされた場合比較的安定な小胞を形成する脂質から形成される。このようなリポソームを生成するために用いられ得る種々の膨大な脂質は、当該分野で公知である。好ましい脂質としては、限定するものではないが、天然の負に荷電されたリン脂質またはスフィンゴ脂質、および、ステロール、例えば、コレステロールが挙げられる。脂質の選択は一般には、例えば、パーソナルケア組成物中のリポソームのサイズおよび安定性を考慮して導かれる。

【0040】

リポソームは、単層の小胞を含み、これは単一の脂質層で構成されており、一般に直径が２０〜１００ナノメートルである。大きな単層小胞（ＬＵＶＳ）は、典型的には、１００ｎｍより大きく、これは多層リポソームを超音波処理することにより生成することができる。一部の実施形態では、リポソームは、２０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲の直径を有する。

【0041】

リポソームはさらに、１つ以上の追加の脂質および／または他の構成要素、例えば、ステロール、例えば、コレステロールを含んでもよい。脂質酸化を防ぐため、二重層を安定化するため、形成の間の凝集を低減するため、またはリポソーム表面に対して担体を結合するためなどの種々の目的のために、追加の脂質がリポソーム組成物中に含まれてもよい。任意の多数の追加の脂質、および／または他の構成要素が存在してもよく、これには、例としては、両親媒性、中性、カチオン性、アニオン性の脂質、およびプログラム可能な融合脂質が挙げられる。このような脂質および／または成分は、単独で用いられても、または組み合わせて用いられてもよい。

【0042】

リポソーム組成物は、当該分野で公知の種々の方法によって調製され得る。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号；同第４，７３７，３２３号；同第４，８９７，３５５号；および同第５，１７１，６７８号；国際公開第１９９６／１４０５７号および国際公開第１９９６／３７１９４号；Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ（１９８７）８：７４１３〜７４１７，Ｂａｎｇｈａｍ，ら、Ｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９６５）２３：２３８，Ｏｌｓｏｎ，ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９７９）５５７：９、Ｓｚｏｋａ，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９７８）７５：４１９４，Ｍａｙｈｅｗ，ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８４）７７５：１６９，Ｋｉｍ，ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８３）７２８：３３９，およびＦｕｋｕｎａｇａ，ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９８４）１１５：７５７（それら全ての内容は参照によって本明細書に援用される）を参照のこと。

【0043】

一部の実施形態では、コンジュゲートされたプロドラッグまたはコンジュゲートされていない薬物は、エマルジョン中に製剤化されてもよい。本明細書において用いる場合、「エマルジョン」とは、１つの液体が液滴の形態で別の液体に分散される異種の系である。エマルジョンは、最初に混合され互いと分散される２つの非混和性の液相を含む二相の系である場合が多い。エマルジョンの相のいずれかは、半固体であってもまたは固体であってもよく、エマルジョン型の軟膏基剤およびクリームの場合も同様である。本コンジュゲートは、水相中の溶液で存在しても、油相で存在してもよく、またはそれ自体で、別の相として存在してもよい。

【0044】

一部の実施形態では、組成物は、ナノエマルジョンとして製剤化されてもよい。「ナノエマルジョン」という用語は、粒子がナノメートルスケールのサイズを有するエマルジョンを意味する。ナノエマルジョンはまた、熱動態的に安定な、２つの非混和性の液体の等方性の明瞭な分散（界面活性分子の界面膜によって安定化される）を含む。皮膚科学的、経口および非経口経路を介したエマルジョン処方物の適用、ならびにそれらの製造のための方法は、文献中に概説されており、例えば、Ｉｄｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ＲｉｅｇｅｒおよびＢａｎｋｅｒ（編集），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．１９９；Ｒｏｓｏｆｆ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ＲｉｅｇｅｒおよびＢａｎｋｅｒ（編集），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．２４５；ならびにＢｌｏｃｋ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ＲｉｅｇｅｒおよびＢａｎｋｅｒ（編集），１９８８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ．３３５（その全ての内容が、その全体が参照によって本明細書に援用される）を参照のこと。

【0045】

一部の実施形態では、コンジュゲートされたプロドラッグまたはコンジュゲートされていない薬物が、高分子ナノ粒子中で製剤化され得る。本明細書において用いる場合、「高分子ナノ粒子」という用語は、プロドラッグコンジュゲートが保持されるか、カプセル化されるか、または吸着されている担体系を指す。高分子ナノ粒子という用語は、ナノスフェアおよびナノカプセルを指して用いられ得る。ナノスフェアは、プロドラッグコンジュゲートが保持されるか、カプセル化されるか、または吸着されているポリマーマトリクスから構成されている。ナノカプセルは、核を囲んでいるポリマー容器から構成され、ここにプロドラッグコンジュゲートが核中に溶解されるか、保持されるかもしくは分散されてもよいし、および／またはポリマー壁に吸着されてもよい。

【0046】

全体として、高分子ナノ粒子の生成プロセスは、インサイチュの重合化の方法、または事前形成ポリマーを用いる方法のなかで分類され得る。ナノ粒子の調製に通常用いられるポリマーは、例えば、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチドグリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（アミド）、ポリ（無水物）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）、ポリ（シアノアクリレート）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アセタール）、ポリ（セタール）、ポリ（カーボネート）、ポリ（オルトカーボネート）、分解性ポリ（ウレタン）、キチン、キトサン、ポリ（ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸塩）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アルキレンシュウ酸塩）、ポリ（アルキレンコハク酸塩）、ポリ（ヒドロキシ酪酸塩−コ−ヒドロキシ吉草酸塩）、およびコポリマー、ターポリマー、酸化セルロース、またはこれらの材料の組み合わせもしくは混合物である。特に興味深いと証明されたいくつかのポリマーは、ポリ（ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ、例えば、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）６５ Ｋｄ-Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）；メタクリル酸コポリマーおよびメタクリレートまたはアクリル系エステル（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標））；ポリ（アルキルメタクリレート）；ポリ（メチルメタクリレート）（例えば、ＰＭＭ）である。

【0047】

高分子ナノ粒子は、例えば、（ｉ）モノマー（ラテックス）のインサイチュでの重合化、または事前形成ポリマー（シュードラテックスまたは人工ラテックス）の分散（Ｄｅ Ｊａｅｇｈｅｒｅ Ｆ ら、Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ Ｅ，編集．Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ；１９９９：６４１〜６６４ならびにＣｏｕｖｒｅｕｒ Ｐ，ら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．１９９５；４１：２−１３に記載）；（ｉｉ）薬学的用途のためのエマルジョン−エバポレーションの方法（Ｇｕｒｎｙ Ｒ，Ｐｅｐｐａｓ Ｎ Ａ，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｄ Ｄ，Ｂａｎｋｅｒ Ｇ Ｓ．が最初に提唱、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ａｎｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｌａｔｔｉｃｅｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｄｒｕｇｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ．１９８１、７：１−２５（米国特許第４，１７７，１７７号に基づく）（ポリマーが、水に非混和性の揮発性有機溶媒に溶解されている）。有機溶液は、乳化剤およびオイル／水エマルジョン形成を容易にする因子を含む水相中に分散される；ならびに（ｉｉｉ）米国特許第５，０４９，３２２号でＦｅｓｓｉらによって記載される事前形成ポリマーの界面沈着の方法（ナノ沈殿）、によって生成することができる。本段落に引用される全引用文献の内容は、参照によって本明細書に援用される。

【0048】

ナノ粒子の調製のために用いられ得る有機溶媒としては、短鎖アルコール（メエタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、短鎖ケトン（アセトン、メチル−エチル−ケトンなど）、軽質炭化水素または軽質炭化水素の混合物（ヘキサン、石油エーテルなど）、低度に塩素化された炭化水素（クロロホルム、塩酸メチレン、トリヒドロクロエイドエチレンなど）、または他の共通の軽質溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙げられる。アセトンは、特に興味深い溶媒である。

【0049】

通常は界面活性剤を用いて、貯蔵時の粒子の凝集を回避する。用いられ得る界面活性剤の例としては、レシチン、合成の、アニオン性（例えば、硫酸ラウリルナトリウム）、カチオン性（例えば、四級アンモニウム）、または非イオン性（例えば、ソルビタンモノエステル、ポリオキシエチレン残基が有無、脂肪アルコールおよびポリエチレングリコールから形成されたエーテル、ポリオキシエチレン−ポリプロピレングリコールなど）がある。特に興味深い組み合わせとしては、親油性界面活性剤であって、低い親水性−親油性（ＥＨＬ）バランス値（例えば、ソルビタンエステル-Ｓｐａｎ ２０またはＳｐａｎ ６０）を有する界面活性剤、および親水性界面活性剤であって、高いＥＨＬ値を有する界面活性剤（エトキシル化ソルビタンエステル−Ｔｗｅｅｎ ８０）、または実際には、単に、単一の非イオン性界面活性剤であって、高いＥＨＬを有する界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）が挙げられる。

【0050】

一部の実施形態では、プロドラッグコンジュゲートは、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）中に製剤化され得る。自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステムとは、水の存在下で穏やかに撹拌されると水中油型マイクロエマルジョンを形成する、オイル、界面活性剤、および薬物の光学的に等方性の系として記載され得る。従って、薬学的適用のためのＳＭＥＤＤＳは、身体に導入された場合、水中油型マイクロエマルジョンを形成する、容易に分散される濃縮物として考慮され得る。

【0051】

一部の実施形態では、プロドラッグコンジュゲートは、固体の脂質ナノ粒子中に製剤化され得る。固体の脂質ナノ粒子は、例えば、Ｓｔｕｃｈｌｉｋ，Ｍ．およびＺａｋ，Ｓ．（Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ Ｖｅｈｉｃｌｅ ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐａｐｅｒｓ １４５（２）：１７−２６，（２００１））に記載のような、当該分野で従来の任意の方法で通常の任意の方式で調製され得る。この固体の脂質ナノ粒子は、上昇した温度で溶融した脂質のホモジナイズによる、熱ホモジナイゼーションプロセスで調製され得る。このプロセスでは、固体の脂質は溶融され、このプロドラッグコンジュゲートは、溶融脂質中に溶解される。次いで、事前加熱された分散培地を、コンジュゲートを負荷した脂質溶融物と混合して、その組み合わせを攪拌機で混合して、粗いプレエマルジョンを形成する。次いで、脂質の融点を超える温度で高圧ホモジナイゼーションを行って、オイル／水−ナノエマルジョンを生成する。このナノエマルジョンを、室温まで冷却して、固体の脂質ナノ粒子を形成する。

【0052】

あるいは、固体の脂質ナノ粒子を、冷ホモジナイゼーションプロセスで調製してもよい。このプロセスでは、液体を溶融して、プロドラッグコンジュゲートを、溶融脂質に溶解する。このプロドラッグの負荷された脂質を次に、液体窒素またはドライアイス中で固化する。この固体のプロドラッグ−脂質を、粉砕機で挽いて、５０〜１００μｍの粒子を形成する。次いで、この脂質粒子を、冷たい水性の分散媒体中に分散して、室温またはそれより下でホモジナイズして、固体の脂質ナノ粒子を形成する。

【0053】

抗真菌剤
本明細書において用いる場合、「抗真菌剤」という用語は、真菌細胞の増殖、生存および／または再生を阻害または阻害できる物質を意味するものとする。好ましい抗真菌剤とは、動物または植物中で真菌感染を阻害または処置できるものである。好ましい抗真菌剤は、広範なスペクトルの抗真菌剤である。しかし、抗真菌剤はまた、真菌の１つ以上の種に特異的であってもよい。

【0054】

抗真菌剤の例としては、限定するものではないが、アゾール（例えば、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾールなど）、ポリエン（例えば、ナタマイシン、ルセンソマイシン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ，など）、エキノカンジン（例えば、カンサイダス）、プラディマイシン（例えば、ベアノマイシン、ニッコマイシン、ソルダリン、アリルアミンなど）、トリクロサン、ピロクトン、フェンンプロピモルフ、テルビナフィン、ならびにそれらの誘導体および類縁体が挙げられる。追加的な抗真菌剤としては、例えば、国際公開番号第２００１／０６６５５１号、同第２００２／０９０３５４号、同第２０００／０４３３９０号、同第２０１０／０３２６５２号、同第２００３／００８３９１号、同第２００４／０１８４８５号、同第２００５／００６８６０号、同第２００３／０８６２７１号、同第２００２／０６７８８０号、米国特許出願公開第２００８／０１９４６６１号、同第２００８／０２８７４４０号、同第２００５／０１３０９４０号、同第２０１０／００６３２８５号、同第２００８／００３２９９４号、同第２００６／００４７１３５号、同第２００８／０１８２８８５号、ならびに米国特許第６，８１２，２３８号、同第４，５８８，５２５号、同第６，２３５，７２８号、同第６，２６５，５８４号、同第４，９４２，１６２号、および同第６，３６２，１７２号（その全ての内容が、参照によって本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。

【0055】

一部の実施形態では、抗真菌剤は、アゾール系の抗真菌剤である。アゾール系の抗真菌剤とは、その構造中に少なくとも１つのアゾールを含む、抗真菌剤を意味する。好ましいアゾールとしては、イミダゾールおよびトリアゾールが挙げられる。例示的なアゾール系の抗真菌剤としては、限定するものではないが、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、およびラブコナゾールが挙げられる。一部の実施形態では、アゾール系の抗真菌剤は、アゾール部分の環窒素によってリンカーまたは担体に連結される。

【0056】

一部の実施形態では、抗真菌剤は、少なくとも１つの遊離のヒドロキシル基を含む。遊離のヒドロキシル基を含む例示的な抗真菌剤としては、限定するものではないが、シクロピロックス、フルコナゾール、ボリコナゾール、ピロクトン、トリクロサン、ラブコナゾール、およびイサブコナゾールが挙げられる。一部の実施形態では、遊離のヒドロキシル基を含む抗真菌は、リンカーまたは担体に対して、このような遊離のヒドロキシル基によって連結される。

【0057】

一部の実施形態では、抗真菌剤は、抗真菌ペプチドである。抗真菌性のペプチドは、当該分野で周知である（例えば、Ｄｅ Ｌｕｃｃａら、Ｒｅｖ．Ｉｂｅｒｏａｍ．Ｍｉｃｏｌ．１７：１１６〜１２０（２０００）を参照のこと）。抗真菌ペプチドは、天然に存在するペプチドもしくはその類縁体であってもよく、またはそれは、合成ペプチドであってもよい。本明細書において用いる場合、「類縁体」という用語は、天然に存在する抗真菌ペプチドであって、化学的に改変されて、その有効性を改善するか、および／またはその毒性／副作用を低減するものを指す。例示的な抗真菌ペプチドとしては、限定するものではないが、シリンゴマイシン、シリンゴスタチン、シリンゴトキシン、ニッコマイシン、エキノカンジン、ニューモカンジン、アクレアシン、ムルノドカジン、セクロピン、α−デフェンシン、β−デフェンシン、ノビスピリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。他の抗真菌ペプチドとしては、例えば、米国特許第６，２５５，２７９号、および米国特許出願公開第２００５／０２３９７０９号；同第２００５／０１８７１５１号；同第２００５／０２８２７５５号、および同第２００５／０２４５４５２号（その全ての内容が参照によって本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。

【0058】

本明細書において用いる場合、「真菌類（ｆｕｎｇｕｓ）」または「真菌（ｆｕｎｇｉ）」という用語は、クロロフィル（葉緑素）以外の、種々の有核の有胞子生物体を包含する。例としては、酵母、うどん粉菌、かび、さび菌類、およびマッシュルームが挙げられる。真菌の例としては、限定するものではないが、アスペルギルス フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｅｓ）、アスペルギルス フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、カンジダ アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダギリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ クルーセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ ルシタニアエ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、クリプトコッカス ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、イサトケンキア オリエンタリス（Ｉｓｓａｔｃｈｅｎｋｉａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）、およびニューロスポラ クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）が挙げられる。

【0059】

一部の実施形態では、真菌類とは、マラセチア属のもの（例えば、Ｍ．フルフル、M. パチデルマティス（Ｍ．ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）、M.グロボサ（Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ）、M.レストリクタ（Ｍ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａ）、M. スルーフィエ（Ｍ．ｓｌｏｏｆｆｉａｅ）、M. シンポディアリス（Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ）、M.ナナ（Ｍ．ｎａｎａ）、M.ヤマトエンシス（Ｍ．ｙａｍａｔｏｅｎｓｉｓ）、M.デルマティス（Ｍ．ｄｅｒｍａｔｉｓ）、およびM. マラセチアオブチューズ（Ｍ．ｏｂｔｕｓｅ））である。

【0060】

理論によって束縛されることは望まないが、フケおよび脂漏性皮膚炎の最も一般的な原因を含めて、ヒトでの最も一般的な皮膚疾患を生じるマラセチア種は、Ｍ．グロボサである（ただしＭ．レストリクタおよびＭ．フルフルも含まれる）。癜風（ｔｉｎｅａ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）（癜風（ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ））の皮膚発疹はまた、この真菌による感染に起因する。真菌類は、増殖に脂肪を必要とするので、多くの皮脂腺のある領域：頭皮上、顔面および身体の上側部位で最も一般的である。真菌類が急速に増殖し過ぎる場合、細胞の自然な更新が妨害されて、フケが掻痒をともなって生じる（同様のプロセスがまた、他の真菌または細菌でも生じ得る）。

【0061】

従って、一部の実施形態では、この抗真菌剤は、マラセチア属の真菌に対して有効な抗真菌剤である。このいくつかのさらなる実施形態では、この抗真菌剤は、真菌Ｍ．グロボサに対して有効な抗真菌剤である。

【0062】

一部の実施形態では、この抗真菌剤は、イトラコナゾールまたはケトコナゾールである。

【0063】

抗菌剤
本明細書において用いる場合、「抗菌剤」という用語は、化合物が接触した細菌に対して殺菌効果または静菌効果のいずれかを有する化合物として規定される。本明細書において用いる場合、「殺菌性（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ）」という用語は、細菌に対して破壊的な殺傷作用を有することを意味することが規定される。本明細書において用いる場合、「静菌性（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ）」という用語は、細菌の増殖に対する阻害作用を有することを意味すると規定される。

【0064】

抗菌剤の例としては、限定するものではないが、マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびテリスロマイシン；β−ラクタム、例としては、ペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネム、例えば、カルバペネム、イミペネム、およびメロペネム；モノラクタム、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メジオシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、カペロシン、セファピリン、セファラジンン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、およびアズトレオナム；キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシン；抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド、例としては、パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファサリジン；アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカシンおよびイセパマイシン；テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン；リファマイシン、例えば、リファンピシン（リファンピンとも呼ばれる）、リファンペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミン；リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシン；糖ペプチド、例えば、バンコマイシンおよびテイコプラニン；ストレプログラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチン；オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド；ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン；トリメトプリム、バシトラシン、およびホスホノマイシンが挙げられる。

【0065】

一部の実施形態では、抗菌剤は、P.アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）に対して有効である。

【0066】

一部の実施形態では、抗菌剤は、抗ざ瘡剤である。本明細書において用いる場合、「抗ざ瘡剤」という用語は、ざ瘡および／またはそれに関連する症状の処置に有効な任意の化合物を指す。抗ざ瘡剤は、米国特許出願公開第２００６／０００８５３８号および米国特許第５，６０７，９８０号（その両方の内容が参照によって本明細書に援用される）のように当該分野で周知である。有用な抗ざ瘡剤の例としては、限定するものではないが、角質溶解薬、例えば、サリチル酸、サリチル酸の誘導体、およびレゾルシノール；レチノイド、例えばレチノイン酸、トレチノイン、アダパレン、タザロテン；イオウ含有のＤ−およびＬ−アミノ酸、ならびにそれらの誘導体および塩；リポ酸；抗生物質および抗菌剤、例えば過酸化ベンゾイル、トリクロサン、グルコン酸クロルヘキシジン、オクトピロックス、テトラサイクリン、２，４，４'−トリクロロ−２'−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４'−トリクロロバニリド、ニコチンアミド、ティーツリーオイル、ロフェコキシブ、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、エチルアセテート、クリンダマイシン、エリスロマイシン、およびメクロサイクリン；セボスタット（ｓｅｂｏｓｔａｔｓ）、例えばフラボノイド；および胆汁塩、例えば硫酸シムノールおよびその誘導体、デオキシコラート、およびコラート；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。これらの薬剤は、パーソナルケアの分野で周知であって、一般に用いられる。

【0067】

さらに、抗ざ瘡剤は、Ｐ．アクネスに対する活性を有する抗菌ペプチドであってもよい。抗菌ペプチドは、実質上偏在性であり、かつ多くの種の先天性の免疫系で重要な役割を果たす（Ｚａｓｌｏｆｆ，Ｎａｔｕｒｅ ４１５：３８９〜３９５（２００２）およびＥｐａｎｄら、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １４６２：１１〜２８（１９９９））。抗菌性のペプチドは、天然に存在するペプチドもしくはその類縁体であってもよく、または合成ペプチドであってもよい。本明細書において用いる場合、「類縁体」とは、天然に存在する抗菌性ペプチドであって、その有効性を改善するか、および／またはその毒性の副作用を低減するように化学的に改変されたペプチドを指す。抗菌性のペプチドは、グラム陽性細菌に対して有効であることが公知のペプチドであってもよい。非限定的な例としては、抗生物質、例えば、ナイシン、サブチリン、エピデルミン、およびガリデルミン；デフェンシン；アタシン、例えば、サルコトキシン；セクロピン、例えば、セクロピンＡ、バクテリシジンおよびレピドプテラン；マガイニン；メチリン；ハイスタチン；ブレビニン；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。さらに、Ｐ．アクネスに対する活性を有する抗菌ペプチドは、例えば、米国特許出願公開第２００５／０２８２７５５号；同第２００５／０２４５５４５２号；および同第２００５／０２０９１５７号、ならびに米国特許第６，２５５，２７９号（その全ての内容は参照によって本明細書に援用される）に報告されている。Ｐ．アクネスに対する活性が報告された適切な抗菌性ペプチドの例としては、限定するものではないが、ノビスピリン（Ｈｏｇｅｎｈａｕｇ，前出）、および米国特許出願公開第２００７／０２６５４３１号（その内容は参照によって本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。

【0068】

一部の実施形態では、抗菌剤はクリンダマイシンである。

【0069】

担体
広範な種々の構成要素、例えば、担体は、抗真菌剤または抗菌剤とカップリングされてもよい。担体としては、天然に存在する分子、または組み換えもしくは合成の分子が挙げられる。担体としては、限定するものではないが、ポリマー；カルボキシル化ポリマー、水酸化されたポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；モノ−カルボキシル化−またはジ−カルボキシル化ＰＥＧ；Ｃ_６−Ｃ_２６アルキルを含む脂肪酸であって、これが、必要に応じてヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリル、もしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく；Ｃ_６−Ｃ_２６アルキルを含むアルコールであって、これが必要に応じてヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリル、もしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく；グリセロール；グリセロールの誘導体、アミノ酸；核酸；抗菌剤；抗真菌剤；α−ヒドロキシ酸；β−ヒドロキシ酸；二価酸；オキサジアシッド；ペプチド；ペプチド模倣物；ポリリジン、カチオン性基；スペルミン；スペルミジン；ポリアミン；サイロトロピン；メラノトロピン；レクチン；糖タンパク質；界面活性剤プロテインＡ；ムチン；グリコシル化ポリアミノ酸；トランスフェリン、アプタマー；免疫グロブリン（例えば、抗体）；インスリン、トランスフェリン；アルブミン；糖；親油性分子（例えば、ステロイド、胆汁酸、コレステロール、コール酸、および脂肪酸）；ビタミンＡ；ビタミンＥ；ビタミンＫ；ビタミンＢ；葉酸；Ｂ１２；リボフラビン；ビオチン；ピリドキサール；ビタミン補因子；リポポリサッカライド；ホルモンおよびホルモン受容体；レクチン；炭水化物；多価炭水化物；放射性標識マーカー；蛍光色素；ならびにそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。担体は、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の）置換基で置換されてもよい。担体は、治療剤であってもよい。

【0070】

一部の実施形態では、この担体は、遊離のカルボキシル基または遊離のヒドロキシル基を含む。このカルボン酸基またはヒドロキシル基は、リンカーの結合ポイントであってもよい。

【0071】

一部の実施形態では、この担体は、６〜２５個の炭素を含む脂肪酸である。一部の実施形態では、この担体は、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル（Ｐｅｎｔａｃｏｓｙｌｉｃ）酸、セロチン酸、ヘプタコシル（Ｈｅｐｔａｃｏｓｙｌｉｃ）酸、モンタン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ウンデシレン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、１０−ウンデセン酸、およびアダパレンからなる群より選択される脂肪酸である。

【0072】

一部の実施形態では、この担体は、アルキルアルコール、例えば、Ｃ_６−Ｃ_２５アルキルアルコールである。一部の実施形態では、この担体は、ウンデカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコールからなる群より選択されるアルキルアルコールである。

【0073】

一部の実施形態では、この担体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその類縁体もしくは誘導体である。ＰＥＧ担体は、一般式−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２［ＯＣＨ_２ＣＨ_２］_ａＲのものであってもよく、ａが１〜５００であり、Ｒが、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（例えば、Ｏ−ＣＨ_３）、アミノ、アルキル化アミノ、保護アミノ基であってもよい、ＰＥＧ担体である。適切なＰＥＧとしては、限定するものではないが、約２００ｇ／モル〜約３０，０００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有するＰＥＧが挙げられる。

【0074】

一部の実施形態では、この担体は、生体適合性ポリマーである。本明細書において用いる場合、「生体適合性」という用語は、体液または組織と接触しても、本質的に細胞毒性も免疫原性も示さないことを意味する。本明細書において用いる場合、「ポリマー」という用語は、オリゴマー、コ−オリゴマー、ポリマー、およびコ−ポリマー、例えば、ランダムブロック、マルチブロック、スター（ｓｔａｒ）、グラフト化、勾配コポリマー、ならびにそれらの組み合わせを指す。

【0075】

「生体適合性ポリマー」という用語は、対象に内部的に用いた場合、非毒性で、化学的に不活性で、実質的に非免疫原性であり、血液中で実質的に不溶性である、ポリマーを指す。生体適合性ポリマーは、非生分解性であっても、または好ましくは生分解性であってもいずれであってもよい。好ましくは、この生体適合性ポリマーはまた、インサイチュで使用された場合、また非炎症性である。

【0076】

生分解性ポリマーは、当該分野で開示される。適切な生分解性ポリマーの例としては、限定するものではないが、直鎖のポリマー、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリ無水物、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸塩、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリアルキレンコハク酸塩、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリメチルメタクリレート、キチン、キトサン、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）、およびコポリマー、ターポリマー、およびコポリマー（前述の１つ以上のを含む）が挙げられる。他の生分解性ポリマーとしては、例えば、ゼラチン、コラーゲン、シルク、キトサン、アルギン酸塩、セルロース、ポリ−核酸、などが挙げられる。

【0077】

適切な非生分解性の生体適合性ポリマーとしては、例えば、酢酸セルロース（例としては、二酢酸セルロース）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリカーボネート、ポリスルフィド、ポリスルホン、ヒドロゲル（例えば、アクリル樹脂）、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、酢酸酪酸セルロース、ニトロセルロース、ウレタン／カーボネートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、ポリ（エチレンイミン）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ ４０７，１８８）、ヒアルロン（Ｈｙａｌｕｒｏｎ）、ヘパリン、アガロース、プルラン（Ｐｕｌｌｕｌａｎ）、およびコポリマー（前述の１つ以上を含む）、例えばエチレン／ビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）が挙げられる。

【0078】

一部の実施形態では、生体適合性ポリマーは、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）、ポリ（エチレンイミン）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ ４０７，１８８）、ヒアルロン（Ｈｙａｌｕｒｏｎ）、ヘパリン、アガロース、またはプルラン（Ｐｕｌｌｕｌａｎ）である。

【0079】

一部の実施形態では、担体は、アミノ酸またはペプチドである。本明細書において用いる場合、「ペプチド」という用語は、アミド結合、または改変アミド結合、または改変ペプチド結合によって互いと連結された２つ以上のアミノ酸を指す。ペプチド担体は、そのＮ−末端アミノ基、Ｃ−末端カルボン酸基、または官能基（例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル）によって、ペプチドのアミノ酸の側鎖で連結され得る。一部の実施形態では、ペプチド担体は、そのＣ−末端カルボン酸基によって連結される。一部の実施形態では、ペプチドは、２〜２０個のアミノ酸を含む。一実施形態では、このペプチドは、２〜１０個のアミノ酸を含む。ペプチドは、アラニン；アルギニン；アスパラギン；アスパラギン酸；システイン；グルタミン酸；グルタミン；グリシン；ヒスチジン；イソロイシン；ロイシン；リジン；メチオニン；フェニルアラニン；プロリン；セリン；トレオニン；トリプトファン；チロシン；バリン；ホモシステイン；ホスホセリン；ホスホトレオニン；ホスホチロシン；ヒドロキシプロリン；γ−カルボキシグルタメート；馬尿酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；スタチン；１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；ペニシラミン（３−メルカプト−Ｄ−バリン）；オルニチン（Ｏｒｎ）；シトルリン；α−メチル−アラニン；パラ−ベンゾイルフェニルアラニン；パラ−アミノフェニルアラニン；ｐ−フルオロフェニルアラニン；フェニルグリシン；プロパルギルグリシン；Ｎ−メチルグリシン（サルコシン、Ｓａｒ）；ならびにｔｅｒｔ−ブチルグリシン；ジアミノ酪酸；７−ヒドロキシ−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸；ナフチルアラニン；ビフェニルアラニン；シクロヘキシルアラニン；アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）；ノルバリン；ノルロイシン（Ｎｌｅ）；ｔｅｒｔ−ロイシン；テトラヒドロイソキノリンカルボン酸；ピペコリン酸；フェニルグリシン；ホモフェニルアラニン；シクロヘキシルグリシン；デヒドロロイシン；２，２−ジエチルグリシン；１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸；１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸；アミノ−安息香酸；アミノ−ナフトエ酸；γ−アミノ酪酸；ジフルオロフェニルアラニン；ニペコ酸；Ｎ−α−イミダゾール酢酸（ＩＭＡ）；チエニル−アラニン；ｔ−ブチルグリシン；デスアミノ−Ｔｙｒ；アミノ吉草酸（Ａｖａ）；ピログルタミン酸（＜Ｇｌｕ）；α−アミノイソ酪酸（αＡｉｂ）；γ−アミノ酪酸（γＡｂｕ）；α−アミノ酪酸（αＡｂｕ）；αγ−アミノ酪酸（αγＡｂｕ）３−ピリジルアラニン（Ｐａｌ）；イソプロピル−α−Ｎ^εリジン（ＩＬｙｓ）；ナフチアラニン（Ｎａｌ）α−ナフチアラニン（α−Ｎａｌ）；β−ナフチアラニン（β−Ｎａｌ）；アセチル−β−ナフチアラニン（Ａｃ−β−ナフチアラニン）；α，β−ナフチアラニン；Ｎ^ε−ピコロイル−リジン（ＰｉｃＬｙｓ）；４−ハロ−フェニル；４−ピロリジルアラニン；イソニペコカルボン酸（ｉｎｉｐ）；β−アミノ酸；それらの異性体、類縁体および誘導体；ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるアミノ酸を含んでもよい。当業者には、この定義が、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸、α−およびβ−アミノ酸、化学的に改変されたアミノ酸、天然に存在する非タンパク新生アミノ酸、まれなアミノ酸、および化学的に合成された化合物（アミノ酸の特徴であることが当該分野で公知の特性を有する）を包含することは公知である。

【0080】

さらに、本明細書において用いる場合、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸の構造とは違うが、実質的にアミノ酸の構造を有しており、その結果、活性、例えば、生物学的活性は保持したままペプチド内で置換できる化合物を包含する。従って、例えば、一部の実施形態では、アミノ酸はまた、側鎖改変または置換を有するアミノ酸を包含してもよく、また関連の有機酸、アミドなども包含し得る。限定するものではないが、アミノ酸は、タンパク質新生アミノ酸であっても、または非タンパク質新生のアミノ酸であってもよい。本明細書において用いる場合、「タンパク質新生（ｐｒｏｔｅｏｇｅｎｉｃ）」という用語は、アミノ酸が、周知の代謝経路を通じて細胞中のタンパク質に組み込まれ得ることを示す。

【0081】

一部の実施形態では、ペプチド担体は、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上）のＤアミノ酸を含む。Ｄアミノ酸は、ペプチド中の任意の位置に存在してもよい。２つ以上のＤアミノ酸が存在する場合、それらは、互いに隣り合って配置されても、または隣り合わずに配置されてもよい。３つ以上のＤアミノ酸が存在する場合、Ｄアミノ酸のいくつかは、別のＤアミノ酸の隣に存在してもよいが、Ｄアミノ酸のいくつかは、別のＤアミノ酸に隣接しない。

【0082】

一部の実施形態では、ペプチド担体は、ペプチド中で２つのアミノ酸を一緒に連結するように少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上）の改変されたアミド結合を含む。改変されたペプチド結合は、ペプチド中の任意の位置に存在してもよい。より多くのペプチド置換結合が存在する場合、それらは、互いに対して隣接して配置されてもよいし（例えば、所定のアミノ酸の両側）、または互いに隣接しないで配置されてもよい（例えば、所定のアミノ酸の片側のみが、ペプチド置換結合を介して、隣のアミノ酸に結合される）。例示的な改変されたアミド結合としては、限定するものではないが、還元されたΨ（プサイ）ペプチド結合、尿素、チオ尿素、カルバメート、スルホニル尿素、トリフルオロエチルアミン、オルト−（アミノアルキル）−フェニル酢酸、パラ−（アミノアルキル）−フェニル酢酸、メタ−（アミノアルキル）−フェニル酢酸、チオアミド、テトラゾール、ボロン酸エステル、およびオレフィン基が挙げられる。

【0083】

一部の実施形態では、ペプチド担体は、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）のβ−アミノ酸を含む。このβ−アミノ酸は、ペプチド中の任意の位置に存在し得る。２つ以上のβ−アミノ酸が存在する場合、それらは、互いに隣接して配置されても、または隣接せずに配置されてもよい。３つ以上のβ−アミノ酸が存在する場合、いくつかのβ−アミノ酸が、別のβ−アミノ酸に隣接して存在してもよいが、β−アミノのいくつかは、別のβ−アミノ酸には隣接しない。例示的なβ−アミノ酸としては、限定するものではないが、Ｌ−β−ホモプロリンハイドロクロライド；（±）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−４−（４−ビフェニルイル）酪酸；（±）−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−２−フェニルプロピオン酸；（１Ｓ，３Ｒ）−（＋）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロペンタンカルボン酸；（２Ｒ，３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸；（２Ｓ，３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸；（Ｒ）−２−［（Ｂｏｃ−アミノ）メチル］−３−フェニルプロピオン酸；（Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−メチルプロピオン酸；（Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルプロピオン酸；（Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−４−（２−ナフチル）酪酸；（Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−５−フェニルペンタン酸；（Ｒ）−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−４−（２−ナフチル）酪酸；（Ｒ）−（−）−ピロリジン−３−カルボン酸；（Ｒ）−Ｂｏｃ−３，４−ジメトキシ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−３−（３−ピリジル）−β−Ａｌａ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−３−（トリフルオロメチル）−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−３−シアノ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−３−メトキシ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−３−メチル−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−（４−ピリジル）−β−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−（トリフルオロメチル）−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−（トリフルオロメチル）−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−ブロモ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−クロロ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−クロロ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−シアノ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−シアノ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−フルオロ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−メトキシ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−４−メチル−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｂｏｃ−β−Ｔｙｒ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−４−（３−ピリジル）−β−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＨ；（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−４−フルオロ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−（＋）−ピロリジン−３−カルボン酸；（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−メチルプロピオン酸；（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−４−（２−ナフチル）酪酸；（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−５−フェニルペンタン酸；（Ｓ）−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−２−メチルプロピオン酸；（Ｓ）−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−４−（２−ナフチル）酪酸；（Ｓ）−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−５−フェニル−ペンタン酸；（Ｓ）−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−６−フェニル−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチル）−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチル）−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチル）−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−シアノ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メチル−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−３，４−ジメトキシ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−３−（トリフルオロメチル）−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−３−（トリフルオロメチル）−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−３−メトキシ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−３−メチル−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−（４−ピリジル）−β−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−（トリフルオロメチル）−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−ブロモ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−クロロ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−クロロ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−シアノ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−シアノ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−フルオロ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−ヨード−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−メチル−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−４−メチル−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−β−Ｔｙｒ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｂｏｃ−γ，γ−ジフェニル−β−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｆｍｏｃ−２−メチル−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３，４−ジフルオロ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３−（トリフルオロメチル）−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３−シアノ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３−メチル−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；（Ｓ）−Ｆｍｏｃ−γ，γ−ジフェニル−β−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＨ；２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）フェニル酢酸；３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；３−アミノブタン酸；ＤＬ−３−アミノイソ酪酸；ＤＬ−β−アミノイソ酪酸 ｐｕｒｉｓｓ；ＤＬ−β−Ｈｏｍｏｌｅｕｃｉｎｅ；ＤＬ−β−ホモメチオニン；ＤＬ−β−ホモフェニルアラニン；ＤＬ−β−ロイシン；ＤＬ−β−フェニルアラニン；Ｌ−β−ホモアラニンハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモグルタミン酸ハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモグルタミンハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモヒドロキシプロリンハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモイソロイシンハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモロイシンハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモリジンジヒドロクロライド；Ｌ−β−ホモメチオニンハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモフェニルアラニンアリル エステルハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモフェニルアラニンハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモセリン；Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｌ−β−ホモトリプトファンハイドロクロライド；Ｌ−β−ホモチロシンハイドロクロライド；Ｌ−β−ロイシンハイドロクロライド；Ｂｏｃ−Ｄ−β−Ｌｅｕ−ＯＨ；Ｂｏｃ−Ｄ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β^３−Ｈｏｍｏｐｒｏ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｈｙｐ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム）塩（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｇｌｎ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＡｌｌ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｇｌｎ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｉｌｅ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｌｅｕ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｍｅｔ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｔｒｐ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｈｏｍｏｔｒｐ−ＯＭｅ；Ｂｏｃ−β−Ｌｅｕ−ＯＨ；Ｂｏｃ−β−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム）塩；Ｂｏｃ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；エチル３−（ベンジルアミノ）プロピオネート；Ｆｍｏｃ−Ｄ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−Ｌ−β^３−ホモプロリン；Ｆｍｏｃ−β−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｈｙｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｇｌｎ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｇｌｎ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｉｌｅ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏmoleｕ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｍｅｔ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｈｏｍｏｔｒｐ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｌｅｕ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ；Ｎ−アセチル−ＤＬ−β−フェニルアラニン；Ｚ−Ｄ−β−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−ＯＨ；Ｚ−Ｄ−β−Ｄａｂ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ ｐｕｒｕｍ，；Ｚ−ＤＬ−β−ホモアラニン；Ｚ−β−Ｄ−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＨ；Ｚ−β−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）；Ｚ−β−Ｈｏｍｏｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ；Ｚ−β−Ａｌａ−ＯＨ ｐｕｒｕｍ；Ｚ−β−Ａｌａ−ＯＮｐ ｐｕｒｕｍ，；Ｚ−β−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−ＯＨ；Ｚ−β−Ｄａｂ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ；Ｚ−β−Ｈｏｍｏａｌａ−ＯＨ；β−アラニン；β−アラニン ＢｉｏＸｔｒａ，；β−アラニンエチルエステルハイドロクロライド；β−アラニンメチルエステルハイドロクロライド；β−グルタミン酸ハイドロクロライド；ｃｉｓ−２−アミノ−３−シクロペンテン−１−カルボン酸ハイドロクロライド；ｃｉｓ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；ならびにｃｉｓ−３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）シクロヘキサンカルボン酸が挙げられる。

【0084】

一部の実施形態では、このペプチドは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるアミノ酸を包含する。一部の実施形態では、リンカーに連結されたアミノ酸は、Ｔｙｒ、ＳｅｒおよびＴｈｒからなる群より選択される。従って、ペプチドは、コンジュゲートの残りに連結するために、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒを、Ｎ−末端またはＣ−末端に含んでもよい。一実施形態では、ペプチド担体は、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓヘキサペプチドである。

【0085】

一部の実施形態では、担体は、ウンデシレン酸；パルミチン酸；オレイン酸、リノール酸、ラウリル酸、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓヘキサペプチド；Ｌ−またはＤ−チロシン；Ｌ−またはＤ−セリン；Ｌ−またはＤ−トレオニン；２〜１０個のアミノ酸のペプチド；キトサン；プルラン；ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。一部の実施形態では、担体は２〜１０個のアミノ酸のペプチドであり、Ｎ−末端またはＣ−末端アミノ酸は、Ｌ−もしくはＤ−チロシン、Ｌ−もしくはＤ−セリンまたはＬ−もしくはＤ−トレオニン；キトサン；プルラン；ならびにそれらの任意の組み合わせである。

【0086】

担体は、ナノ粒子中へコンジュゲートされたプロドラッグを処方するのに用いられ得る。例えば、担体は、粒子を形成するように自己集合する部分であってもよい。

【0087】

担体は、分子であって、例えば、ゲル、例えば、ヒドロゲルまたはオルガノゲル中で処方できるポリマーであってもよい。「ヒドロゲル」という用語は、架橋された、水不溶性の、水含有物質を示す。ヒドロゲルは、生物医学適用のための多くの所望の特性を有する。例えば、それらは、組織に対して毒性がなく、かつ適合性であるように作製されてもよく、それらは通常は、水、イオン、および低分子に対して極めて透過性である。

【0088】

ゲルは一般には、相互浸透する膨張剤と釣り合った安定な系を形成できる、固体の架橋ポリマー網目状構造を含む。多くのゲル形成ポリマーは、当該分野で公知である。適切なゲルとしては、ポリマー、コポリマー、およびブロック−ポリマー（イオン化基または重合化可能な二重結合を含むモノマーに基づく）が挙げられる。例示的なモノマーとしては、限定するものではないが、アクリル酸、メチルメタクリレート、メチルアクリル酸、エチルアクリレート、ビニルスルホン酸、スチレン、スチレンスルホン酸（例えば、ｐ−スチレンスルホン酸）、マレイン酸、ブテン酸、ビニルホスフェート、ビニルホスホネート、エチレン、プロピレン、スチレン、ビニルメチルエーテル、ビニルアセテート、ビニルアルコール、アクリロニトリル、アクリルアミド、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アクリルアミド（例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド）、などが挙げられる。ゲルは、前述のモノマーのいずれかのホモ重合化または共重合化によって作製される。他の適切なゲル材料としては、アルギン酸塩、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸塩、フィブリン、アガロース、およびそれらの誘導体を挙げることができる。ゲルは１つのコ−モノマーの成分としてコンジュゲートされたプロドラッグが組み込まれた、上記のようなコポリマーであってもよい。

【0089】

ゲルは、架橋されて、水和または脱水されたとき、物理的に安定な形態とるようにされる。適切な架橋は、約０．５重量％〜約１．５％重量％の架橋剤をゲル中に組み込むことによって提供され得る。架橋はまた、ゲル中に約０．０１モル％〜約１５モル％の架橋剤を組み込むことによっても提供され得る。

【0090】

適切な架橋剤としては、分子が複数の反応性基を有する化合物が挙げられる。このような分子架橋剤は、Ｎ，Ｎ'−メチレン−ビスアクリルアミドまたはジビニルベンゼン（ＤＶＢ）、エチレングリコールジメタアクリレート、ジビニルケトン、ビニルメタクリレートおよびジビニルオキサレートであってもよい。金属イオンのようなイオンを用いるイオン性架橋もまた使用されてもよい。γ線のような電磁波を用いる架橋もまた可能である。架橋はまた、静電気的相互作用、水素結合、疎水性相互作用、または（微）結晶形成に基づいてもよい。

【0091】

イオン性に架橋可能なポリマーは、アニオン性であっても、またはカチオン性であってもよく、これには、限定するものではないが、カルボン酸重合体、硫酸塩重合体、ヒドロキシル重合体およびアミン官能化重合体が挙げられる。ポリマーを架橋するために用いられる架橋イオンは、そのポリマーがアニオン性に架橋可能であるか、またはカチオン性に架橋可能であるか次第で、アニオン性であっても、カチオン性であってもよい。適切な架橋イオンとしては、限定するものではないが、カルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウム、ホウ素、ベリリウム、アルミニウム、鉄、銅、コバルト、鉛、および銀のイオンからなる群より選択される陽イオンが挙げられる。アニオンは、限定するものではないが、リン酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩およびシュウ酸塩のイオンからなる群より選択され得る。さらに広義には、アニオンは、多塩基の有機酸または無機酸に由来する。好ましい架橋カチオンは、カルシウム、鉄、およびバリウムイオンである。最も好ましい架橋カチオンは、カルシウムおよびバリウムのイオンである。最も好ましい架橋アニオンは、ホスフェートである。架橋は、ポリマーと、溶解したイオンを含む噴霧液滴とを接触させることによって行われ得る。例えば、コラーゲンまたはアルギン酸塩のゲル化は、イオン性架橋または二価の陽イオン、例えば、Ｃａ^２＋、Ｂａ^２＋およびＳｒ^２＋の存在下で生じる。

【0092】

リンカー
本明細書において用いる場合、「リンカー」という用語は、ある化合物の２つの部分を接続する有機部分を指す。リンカーは典型的には、直接の結合または原子、例えば、酸素またはイオウ、ある単位、例えば、ＮＲ^１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨまたは原子の鎖、例えば、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリール（１つ以上のメチレンが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な連結基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環式基で中断されるかまたは終わらされてもよい）を含み、Ｒ^１が水素、アシル、脂肪族または置換された脂肪族である。

【0093】

リンカーは、抗真菌剤または抗菌剤のアゾール部分の環窒素に連結されてもよい。あるいは、リンカーは、抗真菌剤または抗菌剤のヒドロキシル基またはカルボン酸基に連結され得る。リンカーはまた、抗真菌剤または抗菌剤のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮに結合されてもよい。

【0094】

一部の実施形態では、リンカーは、少なくとも１つの切断可能な連結基を含み、すなわち、このリンカーは切断可能なリンカーである。理論によって束縛されることは望まないが、切断可能なリンカーを用いることで、コンジュゲートから抗真菌剤または抗菌剤の徐放性の放出を得ることができる。これによってさらに良好な薬物動態を得ることができる。例えば、リパーゼ切断可能なリンカーを用いると、真菌の非存在下では、切断は生じないか／有意ではない。従って、薬物は遊離されないか／遊離は有意ではなく、従って、薬物の毒性は低下される。

【0095】

切断可能な連結基とは、十分に安定であるが、特定の条件または特定の酵素のもとでは切断されるものである。好ましい実施形態では、切断可能な連結基は、特定の条件下で、または第一の参照条件下（例えば、細胞内条件を模倣するかまたはそれに相当するように選択することができる）では、ある参照条件よりも少なくとも１０倍以上、好ましくは少なくとも１００倍以上早く切断される。

【0096】

リンカーは、特定の酵素で切断可能な連結基を備えてもよい。リンカーに組み込まれる種類の切断可能な連結基は、標的適用に依存し得る。例えば、Ｍ．グロボサは、８つの異なる種類のリパーゼを、３つのホスホリパーゼとともに用いて、頭皮のオイルを破壊する。従って、エステル結合を含むリンカーは、Ｍ．グロボサが存在しない場合よりも、Ｍ．グロボサの存在下においてより効率的に切断される。

【0097】

切断可能な連結基は、切断因子、例えば、ｐＨ、酸化還元電位、または変性分子の存在の影響を受けやすい。一般には、切断因子は、さらに広まっているか、または血清中もしくは血中よりも細胞の内側で高いレベルもしくは活性で見出される。このような変性剤の例としては、酸化還元剤（特定の基質について選択されるか、または基質特異性を有さない）、例としては、例えば、酸化酵素もしくは還元酵素もしくは還元剤、例えば、メルカプタン（還元によって酸化還元切断連結基を分解し得る細胞中に存在する）；エステラーゼ；アミダーゼ；エンドソームまたは酸性環境を創出し得る因子、例えば、５以下のｐＨを生じるもの；一般的な酸として作用することによって酸切断性の連結基を加水分解または変性し得る酵素、ペプチダーゼ（基質特異性であってもよい）およびプロテアーゼ、およびホスファターゼが挙げられる。

【0098】

一部の実施形態では、切断可能な連結基は、マラセチア種が存在しない場合と比較して、マラセチア種の存在下では、少なくとも１．２５、１．５、１．７５、２、３、４、５、１０、２５、５０、または１００倍速く切断される。一部の実施形態では、この切断可能な連結基は、マラセチア種の存在下と比較して、マラセチア種が存在しない場合、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、または１％未満まで切断される。

【0099】

一部の実施形態では、リンカーは、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ（ＧｅｎｅｒａｌｌｙＲｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ））賦形剤である。

【0100】

一部の実施形態では、リンカーは、−ＣＨ（Ｒ^１）−であり、式中Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これらは、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられてもよい。一実施形態では、このリンカーＲ^１は、Ｈまたはメチルであり、すなわち、リンカーは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。図１に図示されるとおり、このリンカーを、アゾール系の抗真菌剤または抗菌剤とカルボキシル化された担体との連結のために用いる場合、このコンジュゲートは、この結合がエラスターゼによって切断されて、アゾール系の剤およびホルムアミドまたはアセトアルデヒドを遊離した後は、自然に切断される場合がある。同様の自然な切断がまた、抗真菌剤または抗菌剤の非環窒素で連結するためにリンカーが用いられた場合にも生じ得る。このリンカーを含むいくつかの例示的なコンジュゲートが図１に示される。このリンカーを含むコンジュゲートは、アルデヒド、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、パラホルムアルデヒドおよびパラアルデヒドを用いて合成され得る。図１は、このリンカーが、剤のアゾール部分の環窒素での連結のために用いられることを示すが、このリンカーはまた、この剤の非環窒素で連結するためにも用いられ得ることを示す。このリンカーによって連結された第二の部分は、カルボン酸基またはヒドロキシル基を含んでもよい。従って、遊離のカルボン酸基または遊離のヒドロキシル基を含む任意の部分をこの剤とコンジュゲートさせてもよい。従って、このリンカーは、図５〜７に示されるように、第二のリンカー（例えば、遊離のカルボキシル基および／または遊離のヒドロキシル基を含むリンカー）をこの剤に連結するために用いられ得る。

【0101】

リンカーは、ピリドキシン（ビタミンＢ_６）、またはその類縁体もしくは誘導体であってもよい。従って、一部の実施形態では、リンカーは以下：

であって、式中Ｒ^２ａは、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ^２ｂはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これは必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルで置換されるかまたはそれらが組み入れられてもよく、Ｒ^Ｎは存在しないか、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはアシルであり、これらの各々が必要に応じて置換されていてよい。このリンカーの一部の実施形態では、Ｒ^２ａは、アシル基、すなわち、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｃであり、式中Ｒ^２ｃはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^２ａは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。好ましくは、Ｒ^２ｂは、メチルまたはエチルである。Ｒ^Ｎがリンカーである場合、対アニオンを含む。対アニオンは、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻、または薬学的に許容されるアニオンであってもよい。このリンカーを含むいくつかの例示的なコンジュゲートを図２に示す。このリンカーを含むコンジュゲートは、ピリドキシンを利用して合成され得る。

【0102】

一部の実施形態では、このリンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその類縁体もしくは誘導体である。ＰＥＧリンカーは、一般式−ＣＨ_２ＣＨ_２［ＯＣＨ_２ＣＨ_２］_ａＯＨＣ_２ＣＨ_２−のリンカーであって、ａは１〜５００である。適切なＰＥＧとしては、限定するものではないが、約２００ｇ／モル〜約３０，０００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有するＰＥＧが挙げられる。ＰＥＧリンカーを含むコンジュゲートは、式ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２［ＯＣＨ_２ＣＨ_２］_ａＯＨＣ_２ＣＨ_２ＯＨ（ａは１〜５００である）のジヒドロキシルＰＥＧを利用して合成され得る。

【0103】

一部の実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^３ａＲ^３ｂ）ＣＨ（ＯＲ^３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）−（ＣＨ_２）_ｂ−であり、式中Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これは必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルで置換されるかまたはそれらが組み入れられてもよく、Ｒ^３ｃは、Ｈまたは担体であり、Ｒ^３ｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、ｂは１〜１０である。Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、同じであってもまたは異なってもよい。ある場合には、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは両方ともメチルである。このリンカーの一部の実施形態では、ｂは２または３である。このリンカーは、２つの抗真菌剤または抗菌剤を一緒に連結するために用いられ得る。２つの抗真菌剤または抗菌剤一緒に連結するために用いる場合、担体をヒドロキシルに結合してもよい。このリンカーを含むコンジュゲートは、アルデヒド、例えば、パラホルムアルデヒドまたはパラアルデヒド、およびパンテノールまたはジヒドロキシルＰＥＧを利用して合成され得る。この種のリンカーは、水媒介性切断を受けることができる。

【0104】

一部の実施形態では、このリンカーは以下：

であり、式中Ｒ^４はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、アルケニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ_２、ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、ＳＲ^４ａ、またはＳＯ_２Ｒ^４ａであり、これらの各々は必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ^４ａは、各々の存在について独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、ｃは０〜４である。一実施形態では、ｃは０である。このリンカーを含むコンジュゲートは、ｐ−ヒドロキシベンジルアルコールを利用して合成され得る。このリンカーを含むいくつかの例示的なコンジュゲートを、図３および図４に示す。図３および図４に示されるとおり、このリンカーの切断によって、ｐ−ヒドロキシベンジルアルコールまたはその類縁体もしくは誘導体の形成が引き起こされる。

【0105】

一部の実施形態では、リンカーは、グリコール、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^６）−に基づき、式中Ｒは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これは必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられてもよい。このリンカーの一実施形態では、Ｒ^６は、メチルである。このリンカーを、アゾール系の抗真菌剤または抗菌剤とカルボキシル化された担体とを連結するために用いる場合、このコンジュゲートは、この結合がエラスターゼによって切断されて、グリコールを遊離した後に、自然に切断される。このリンカーを含むコンジュゲートは、ＨＯＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^６）ＯＨ型のグリコールを利用して合成されてもよい。

【0106】

このリンカーは、α−ヒドロキシ酸またはその類縁体もしくは誘導体に基づいてもよい。従って、一部の実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−であり、式中Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は、必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられてもよい。一実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。一般には、このリンカーを用いて、担体を、担体中のヒドロキシル基に連結する。このリンカーが、アゾール系の抗真菌剤または抗菌剤とヒドロキシル含有担体とを連結するために用いられる場合、このコンジュゲートは、αヒドロキシ酸、例えば、乳酸またはその類縁体もしくは誘導体を遊離するためのエステラーゼによる連結の切断後に、自然な切断を受ける。このリンカーを含むコンジュゲートは、α−ヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸、乳酸、およびマンデル酸を用いて合成され得る。

【0107】

一部の実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、式中Ｒ^８は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｌ'はアルキルであり、これは必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられてもよく、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよい。このリンカーの一実施形態では、Ｌ'は−（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｄ−であり、ｄは１〜５００である。この別の実施形態では、Ｌ'は、−（ＣＨ_２）_ｅ−であり、式中、ｅは１〜２８である。このさらに別の実施形態では、Ｌ'は−ＣＨ（Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２）−（ＣＨ（Ｒ^８ａ）_ｆ−であり、式中Ｒ^８ａは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^Ｎは各々の存在について独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、ｆが１〜１０である。好ましくは、ｆは、１、２、または３である。好ましくは、Ｒ^８ａは、Ｈまたはメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ｎは、メチルである。なおさらに別の実施形態では、Ｌ'は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^８ｂ）−であり、式中Ｒ^８ｂは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８ｂは、メチルである。一実施形態では、Ｌ'は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｆ'Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、式中、ｆ'は１〜５００である。このリンカーは、ヒドロキシル基を含む担体を連結するために用いられ得る。このリンカーを含むコンジュゲートは、アルデヒド、例えば、パラホルムアルデヒドまたはパラアルデヒド、およびジカルボン酸、例えば、図５に示されるもの、ならびに本明細書に記載されるものを利用して合成され得る。このリンカーを含むいくつかの例示的なコンジュゲートを図５に示す。一実施形態では、このリンカーは、アゼライン酸である。

【0108】

一部の実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−または−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｌ'は、アルキル、であり、これは、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられてもよく、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよい。このリンカーの一実施形態では、Ｌ'は−（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｇＣＨ_２−であり、ｇは１〜５００である。この別の実施形態では、Ｌ'は、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｇＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｇは、１〜５００である。この別の実施形態では、Ｌ'は、−（ＣＨ_２）_ｈＣＨ_２−であり、式中ｈは、１〜２８である。このさらに別の実施形態では、Ｌ'は、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２（ＣＨ（Ｒ^９ａ）_ｉであり、式中Ｒ^９ａは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^Ｎは、各々の存在について独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、ｉは１〜１０である。好ましくはｉは、１，２、または３である。一実施形態では、Ｒ^Ｎは、メチルである。一実施形態では、Ｒ^９ａは、Ｈまたはメチルである。なおさらに別の実施形態では、Ｌ'は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^８ｂ）−であり、式中Ｒ^９ｂは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^９ｂは、メチルである。一実施形態では、Ｌ'は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ'Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、式中、ｉ'は、１〜５００である。この一部の実施形態では、ｉ'は、このリンカーの一実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ'ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、式中ｉ'は、１〜５００である。このリンカーの一実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ'ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、式中ｉ'は、１〜５００である。このリンカーの一実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ'ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、式中ｉ'は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。このリンカーの別の実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ'ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、式中ｉ'は、１〜５００である。このリンカーの一実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｉ'ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、式中ｉ'は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。このリンカーのさらに別の実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）_ｈ'−Ｃ（Ｏ）−であり、式中ｈ'は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。このリンカーを含むコンジュゲートは、アルデヒド、例えば、パラホルムアルデヒドまたはラアルデヒド、およびカルボン酸、例えば、図６に示されるものを利用して、または１−ハロアルキルエステル、例えば、その化合物を利用して合成されてもよい。一部の実施形態では、１−ハロアルキルエステルは、１−クロロエチルエステルであってもよい。この段落に記載されるリンカーを含むいくつかの例示的なコンジュゲートが、図６に示される。

【0109】

一部の実施形態では、このリンカーは、−ＣＨ（Ｒ^１０ａ）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^１０ｂ）−であって、式中Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これは必要に応じて置換されていてもよく、Ｌ'はアルキルであって、これは、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられてもよく、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよい。Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは、同じであってもまたは異なってもよい。一実施形態では、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは両方ともメチルである。一実施形態では、Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは両方ともＨである。このリンカーの一実施形態では、Ｌ'は、−（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｊ−であり、式中ｊは、１〜５００である。この別の実施形態では、Ｌ'は、−（ＣＨ_２）_ｋ−であり、式中ｋは、１〜２８である。このさらに別の実施形態では、Ｌ'は、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２（ＣＨ（Ｒ^１０ｃ）_ｔであり、式中Ｒ^１０ｃは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^Ｎ は、各々の存在について独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、ｔが１〜１０である。好ましくはｔは、１、２、または３である。一実施形態では、Ｒ^Ｎは、メチルである。一実施形態では、Ｒ^１０ｃは、Ｈまたはメチルである。なおさらに別の実施形態では、Ｌ'は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１０ｄ）−であり、式中Ｒ^１０ｄは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１０ｄは、メチルである。一実施形態では、Ｌ'は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｔ'Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、式中ｔ'は、１〜５００である。−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｋ'−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−であり、式中ｋ'は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。この一実施形態では、このリンカーはコンジュゲートであって、このリンカーを含むコンジュゲートは、アルデヒド、例えば、パラホルムアルデヒドまたはパラアルデヒド、およびジカルボン酸、例えば、図７に示されるもの、および本明細書に記載されるものを利用して合成されてもよい。このリンカーを含むいくつかの例示的なコンジュゲートを、図７に示す。

【0110】

一部の実施形態では、このリンカーは、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−Ｙ−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｌ'はアルキルであり、これは必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよい。このリンカーの一実施形態では、Ｌ'は、−（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ａ'−であり、式中ａ'は、１〜５００である。この別の実施形態では、Ｌ'は、−（ＣＨ_２）_ｂ'−であり、式中ｂ'は、１〜２８である。一部の実施形態では、Ｌ'はＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはエチレンである。このさらに別の実施形態では、Ｌ'は、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２（ＣＨ（Ｒ^１１ｃ）_ｃ'であって、式中Ｒ^１１ｃは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^Ｎは、各々の存在について独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、ｃ'は１〜１０である。好ましくは、ｃ'は、１，２、または３である。一実施形態では、Ｒ^Ｎは、メチルである。一実施形態では、Ｒ^１１ｃは、Ｈまたはメチルである。なおさらに別の実施形態では、Ｌ'は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１１ｄ）−であって、式中Ｒ^１１ｄは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１１ｄは、メチルである。一実施形態では、Ｌ'は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｄ'Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、式中ｄ'は、１〜５００である。このリンカーを含むコンジュゲートは、ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ウンデカンジオン酸およびドデカンジオン酸を用いて合成され得る。さらに、このリンカーを含むコンジュゲートは、図１１および図１２に示される二価酸を用いて合成され得る。このリンカーを含むいくつかの例示的なコンジュゲートは、図１１、１２および１７〜２１に示される。この種のリンカーは、図１７〜２１に示される２つの抗真菌剤および／または抗菌剤を一緒にコンジュゲートするために用いられ得る。この２つの一緒に連結される抗真菌剤および／または抗菌剤は同じであってもまたは異なってもよい。

【0111】

一部の実施形態では、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｖ'−であり、式中ｖ'は、１〜５００であり、Ｌ'は、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキルであり、これは、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよい。このリンカーの一実施形態では、Ｌ'は、−（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｅ'−であり、式中ｅ'は、１〜５００である。この別の実施形態では、Ｌ'は、−（ＣＨ_２）_ｆ'−であり、式中ｆ'は、１〜２８である。一部の実施形態では、Ｌ'は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはエチレンである。このさらに別の実施形態では、Ｌ'は、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２（ＣＨ（Ｒ^１２ｃ）_ｇ'であり、式中Ｒ^１２ｃは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^Ｎは、各々の存在について独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、ｇ'は１〜１０である。好ましくはｇ'は、１、２、または３である。一実施形態では、Ｒ^Ｎは、メチルである。一実施形態では、Ｒ^１２ｃは、Ｈまたはメチルである。なおさらに別の実施形態では、Ｌ'は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^１３ｄ）−であって、式中Ｒ^１３ｄは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１３ｄは、メチルである。一実施形態では、Ｌ'は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｈ'Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、式中ｈ'は、１〜５００である。このリンカーを含むコンジュゲートは、ジカルボン酸およびＰＥＧを用いて合成されてもよい。このリンカーを含むいくつかの例示的なコンジュゲートは、図１６に示される。

【0112】

リンカーは、ジカルボン酸であってもよい。例示的なジカルボン酸としては、限定するものではないが、アセトンジカルボン酸；アセチレンジカルボン酸；Ｎ−アセチルグルタミン酸；ＡＣＰＤ；アジピン酸；アルダル酸；２−アミノ−３−カルボキシムコンセミアルデヒド；α−アミノアジピン酸；２−アミノムコン酸；アスパラギン酸；アゼライン酸；４，４'−アゾビス（４−シアノペンタン酸）；バシリチオール（Ｂａｃｉｌｌｉｔｈｉｏｌ）；ビシンコニン酸；ショウノウ酸；カルバモイルアスパラギン酸；カルボシステイン；チコリ酸；シラスタチン；クリノフィブラート；ジアミノピメリン酸；ジグリコール酸；ジヒドロキシマロン酸；ダイマー酸；ジメルカプトコハク酸；ジピコリン酸；ドコサン二酸；ドデカン二酸；葉酸；フマル酸；フマリルアセト酢酸塩；２，５−フランジカルボン酸；グルタコン酸；グルタミン酸；４−（γ−グルタミルアミノ）ブタン酸；グルタル酸；３−ヒドロキシアスパラギン酸；α−ヒドロキシグルタル酸；ヒポグリシンＢ；イミノ二酢酸；インジカキサンチン（Ｉｎｄｉｃａｘａｎｔｈｉｎ）；イソフタル酸；イタコン酸；α−ケトアジピン酸；α−ケトグルタル酸；リピドリド（Ｌｅｐｉｄｏｌｉｄｅ）；マレイン酸；マレイル酢酸；リンゴ酸；マロン酸；メコン酸；メグルトール；メサコン酸；メソキサル酸；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；３−メチルグルタコン酸；メチルマロン酸；ムコン酸；ネドクロミル；シュウ酸；オキサロ酢酸；オキサリルジアミノプロピオン酸；Ｎ−オキサリルグリシン；パモン酸；ＰＣＣＧ−４；フタル酸；ピメリン酸；プレフェン酸；キノリン酸；セバシン酸；スチゾロビン酸；スベリン酸；コハク酸；酒石酸；タルトロン酸；テレフタル酸；チオリンゴ酸；チジアシク；およびトラウマチン酸が挙げられる。さらに、２つ以上のカルボン酸基を含むポリマーは、ジカルボン酸のようなリンカーとしても用いられ得る。リンカーとしてジカルボン酸を含むいくつかの例示的なコンジュゲートは、図１７〜２１に示される。

【0113】

一部の実施形態では、リンカーは、β−ヒドロキシ酸である。リンカーとして用いることができるβヒドロキシ酸の例としては、限定するものではないが、３−ヒドロキシル−アルカン酸が挙げられ、このアルカンは、約３〜約２５個の炭素原子を有するアルカンから選択される。いくつかのβ−ヒドロキシ酸は、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシペンタン酸、３−ヒドロキシカプロン酸、トロパ酸、およびトレトカン酸である。他の適切なβ−ヒドロキシ酸は、米国特許第５，６６５，７７６号に記載されている。リンカーとしての使用に好ましい１つのβ−ヒドロキシ酸は、サリチル酸である。

【0114】

βヒドロキシル酸（ＢＨＡ）は油溶性である。従って、ＢＨＡは、皮脂および死んだ細胞の積層で詰まっている細孔の内側に浸透することによって毛穴の皮脂および毛穴の黒ずみをきれいにするのに極めてよく機能する。ＢＨＡは、細孔の皮膚の詰まりを破壊し、αヒドロキシ酸よりも感染した細孔に深く到達できる強力な剥離剤である。ＢＨＡは、抗炎症作用に起因して皮膚刺激のリスクが低い。ＢＨＡは、日焼けで損傷した皮膚の色むらを低減し得る。ＢＨＡの潜在的な副作用としては、掻痒、疼痛、焼けるような感じおよび赤みが挙げられる。黒い人の方が瘢痕のリスクが高い。

【0115】

１つの例示的なＢＨＡは、サリチル酸である。サリチル酸は、たこ、湿疹、乾癬、いぼおよびフケを低減および排除するのに有効である。サリチル酸は、損傷した皮膚細胞の脱落および新しい皮膚細胞の成長を促進することによって作用する。これは、皮膚の細孔をきれいに保ち、これによって、目詰まりを最小にして、全ての形態のざ瘡を能動的に破壊する。サリチル酸は、乾燥し損傷した皮膚パッチを、表皮のタンパク質ケラチンを軟化することによってゆるめる。サリチル酸は、細孔を十分処置するのに十分長く皮膚表面に残る。サリチル酸は、敏感な皮膚に安全であり、わずかな副作用としては、乾燥、わずかな刺すような感覚、赤みおよび剥離が挙げられる。

【0116】

一部の実施形態では、リンカーは、ポリヒドロキシ酸であり、これは通常は、有機のカルボン酸化合物（少なくとも２つのヒドロキシル基を分子中に有し、約１００〜約３００という好ましい分子量を有する）である。ポリヒドロキシ酸は、アルドン酸、アルダル酸、およびアルズロン酸に分けることができる。ポリヒドロキシ酸としては、グルコン酸、リボン酸、ガラクトン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、ラクトビオン酸などが挙げられる。

【0117】

αヒドロキシル酸（ＡＨＡ）は、細胞が皮膚表面上で別の細胞に固着することを防ぐことによって作用する。ＡＨＡは、皮膚の表層を剥離して脱落させ、新しい平滑な皮膚を下に露出させ得る。これは、湿疹、乾癬、ざ瘡および加齢によるしみのような皮膚の問題を解消するのに有効であり、細胞でコラーゲン増殖を刺激することを助ける、ＡＨＡの１つの主要な副作用は、塗布した領域での太陽過敏の増大である。ＡＨＡは、刺激、赤み、掻痒または皮膚の焼けるような感覚を生じ得、時には、より黒い皮膚の色調では瘢痕を引き起こし得る。

【0118】

１つの例示的なＡＨＡは、グリコール酸である。グリコール酸は、皮膚に浸透する能力が優れている。グリコール酸は、しわ、瘢痕および色素沈着過剰ならびに多くの他の皮膚の状態、例えば、光線角化症、過角化症、脂漏性角化症を低減し、皮膚の外観および感触を改善するために用いられ得る。グリコール酸は、表皮の上層と反応して、一緒になって死んだ皮膚を保持している脂質の結合特性を弱める。これによって、角質層は、剥離されるようになり、生きた皮膚細胞が露出される。これは、皮膚刺激性である場合がある。

【0119】

別のＡＨＡはマンデル酸である。マンデル酸は、抗菌特性を有し、スキンケアにおいてグリコール酸の代わりに用いられる。

【0120】

ＡＨＡは、皮膚への迅速な浸透を可能にする一本鎖の分子であるが、ポリヒドロキシ酸（ＰＨＡ）は、複数の鎖の分子（およびより大きいサイズ）であって、このせいで、皮膚への浸透は遅くなる。ＰＨＡは、遅い速度で吸収され、これによって、穿刺痛または刺激のような副作用は低減される。ＰＨＡは、ＡＨＡの次世代とみなされる。なぜならＰＨＡは、天然で非毒性であり得るからである。ＰＨＡは、皮膚の表層での細胞の発達である角質化を調整し、角質層の剥離および厚みを正常にする。穏やかな局所浸透によって、過敏性および不快感が低減される。例示的なＰＨＡとしては、限定するものではないが、ラクトビオン酸、ガラクトースおよびグルコン酸が挙げられる。

【0121】

ラクトビオン酸は、牛乳中のラクトース（グルコノラクトン＋ガラクトース）由来のＰＨＡである。これは、より多くの水に結合する８つのヒドロキシル基のおかげで、他の湿潤剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、およびグリコール酸よりも高機能である。ラクトビオン酸は、酸素のフリーラジカルの誘発する組織損傷をブロックする抗酸化特性を有する。これは、ゲルフィルムを形成し、このフィルムが皮膚に結合して、平滑化および治癒の利益を与え、潤いおよび張りを増大する。これは、特に鋭敏な皮膚を標的としたアンチエイジング効果を有する。

【0122】

ガラクトースは、化学的に中性のＰＨＡである。ガラクトースは、創傷治癒およびタンパク質合成を補助する。ガラクトースは、創傷治癒を増強し得る、コラーゲン合成および細胞遊走に利用される。

【0123】

グルコン酸は、皮膚に有益な効果を与えることが公知のＰＨＡである。

【0124】

アルドースとも呼ばれる炭水化物が、炭素１の位置でアルデヒドからカルボキシル基へ酸素化されるとき、この生成物は、アルドン酸と呼ばれる。例えば、グルコースが、炭素１の位置で酸化されるとき、この生成物は、グルコン酸である。アルドン酸は通常、複数のヒドロキシル基を有する。アルドン酸は、立体異性体として、Ｄ、ＬおよびＤＬまたはＲ、ＳおよびＲＳ型として存在し得る。多くのアルドン酸は、分子内のラクトン、アルドノラクトンを、カルボキシル基と１つのヒドロキシル基との間で１モルの水を取り除くことによって、形成する。代表的なアルドン酸としては、２，３−ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）；２，３，４−トリヒドロキシブタン酸（立体異性体、エリスロン酸、およびエリスロノラクトン、スレオン酸およびスレオノラクトン）；２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸（立体異性体、リボン酸、およびリボノラクトン、アラビノン酸およびラビオラクトン、キシロン酸、およびキシロノラクトン、リキソン酸およびリキソノラクトン）；２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸（立体異性体、アロン酸、およびアロノラクトン、アルトロン酸およびアルトロノラクトン、グルコン酸およびグルコノラクトン、マンノン酸およびマンノラクトン、グロン酸およびグロノラクトン、イドン酸およびイドノラクトン、ガラクトン酸およびガラクトノラクトン、タロン酸およびタロノラクトン）；２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプタン酸（立体異性体、アロヘプトン酸およびアロヘプトノラクトン、アルロヘプトン酸およびアルトロヘプトノラクトン、グルコヘプトン酸およびグルコヘプトノラクトン、マンノヘプトン酸およびマンノヘプトノラクトン、ガラクトヘプトン酸およびガラクトヘプトノラクトン、イドヘプトン酸およびイドヘプトノラクトン、ガラクトヘプトン酸およびガラクトヘプトノラクトン、タロヘプトン酸およびタロヘプトノラクトン）が挙げられる。

【0125】

アルダル酸は通常は、２つのカルボキシル基によって囲まれる炭素鎖に結合された複数のヒドロキシル基を有する。多くのアルダル酸は、グルカロラクトンからグルカル酸のように、２つのカルボキシル基のうちの１つと、１つのヒドロキシル基との間で１モルの水を除去することによって分子内ラクトン、アルダロラクトンを形成する。アルダル酸は、立体異性体として、Ｄ、ＬおよびＤＬ、またはＲ、ＳおよびＲＳ型として存在し得る。例示的なアルダル酸としては、限定するものではないが、２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−二酸（立体異性体；エリトラル酸およびトレアル酸）；２，３，４−トリヒドロキシペンタン−１，５−二酸（立体異性体；リバル酸およびリバロラクトン、アラバル酸およびアラバロラクトン、キシラル酸およびキシラロラクトン、リキサル酸およびリキサロラクトン）；２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン−１，６−二酸（立体異性体；アラル酸およびアラロラクトン、アルトラル酸およびアルトラロラクトン、グルカル酸およびグルカロラクトン、マンナル酸およびマンナロラクトン、グルカル酸およびグラロラクトン、イダル酸およびイダロラクトン、ガラクタル酸およびガラクタロラクトン、タラル酸およびタラロラクトン）；２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘプタン−１，７−二酸（立体異性体；アロヘプタル酸およびアロヘプタロラクトン、アルトロヘプタル酸およびアルトロヘプタロラクトン、グルコヘプタル酸およびグルコヘプタロラクトン、マンノヘプタル酸およびマンノヘプタロラクトン、グロヘプタル酸およびグロヘプタロラクトン、イドヘプタル酸およびイドヘプタロラクトン、ガラクトヘプタル酸およびガラクトヘプタロラクトン、タロヘプタル酸およびタロヘプタロラクトン）が挙げられる。

【0126】

アルズロン酸は通常は、炭水化物、アルドースから、カルボキシル基に対する末端の炭素の酸化によって得られ、炭素の１位は、アルデヒド基として残る（例えばグルクロン酸からグルコースのように）。アルドン酸およびアルダル酸に対してと同様に、アルズロン酸はまた、この場合は１つはアルデヒド基であって、１つはカルボキシル基である、２つの官能基の間の炭素鎖に結合された複数のヒドロキシル基を有する。多くのアルズロン酸が、分子内ラクトン、アルズロノラクトン（ａｌｄｕｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅｓ）として存在する（例えば、グルクロン酸由来のグルクロノラクトン）。アルズロン酸は、立体異性体として、Ｄ、ＬおよびＤＬ、またはＲ、ＳおよびＲＳ型として存在してもよい。例示的なアルズロン酸としては、限定するものではないが、エリスロウロン酸およびトレウロン酸、リブロン酸およびリブロノラクトン、アラブロン酸およびアラブロノラクトン、キシルロン酸およびキシルロノラクトン、リキスロン酸およびリキスロノラクトン、アルロン酸およびアルロノラクトン、アルツロン酸およびアルツロノラクトン、グルクロン酸およびグルクロノラクトン、マンヌロン酸およびマンヌロノラクトン、グルロン酸およびグルロノラクトン、イズロン酸およびイズロノラクトン、ガラクツロン酸およびガラクツロノラクトン、タルロン酸およびタルロノラクトン、アロヘプツロン酸およびアロヘプツロノラクトン、アルトロヘプツロン酸およびアルトロヘプツロノラクトン、グルコヘプツロン酸およびグルコヘプツロノラクトン、マンノヘプツロン酸およびマンノヘプツロノラクトン、グロヘプツロン酸およびグロヘプツロノラクトン、イドヘプツロン酸およびイドヘプツロノラクトン、ガラクトヘプツロン酸およびガラクトヘプツロノラクトン、タロヘプツロン酸およびタロヘプツロノラクトンが挙げられる。

【0127】

一部の実施形態では、リンカーは直接結合である。リンカーとして結合を有する例示的なコンジュゲートとしては、クリンダマイシンラウリル酸コンジュゲート、クリンダマイシンアダパレネム（ａｄａｐａｌｅｎｍｅ）コンジュゲート、およびエリスロマイシン−ラウリル酸コンジュゲート（図１６および１７に示す）が挙げられる。

【0128】

一部の実施形態では、リンカーは、ＰＬＧＡ、ＰＬＡである。ＰＬＧＡをリンカーとして含む例示的なコンジュゲートを図１７に示す。

【0129】

一部の実施形態では、リンカーは、分岐したリンカーである。この分岐したリンカーの分岐点は、少なくとも三価であってもよいが、四価、五価、もしくは六価の原子であっても、またはこのような複数の価数を示す基であってもよい。一部の実施形態では、この分岐点は、−Ｎ、−Ｎ（Ｑ）−Ｃ、−Ｏ−Ｃ、−Ｓ−Ｃ、−ＳＳ−Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）−Ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）−Ｃ、−Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ、または−Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃであって、式中Ｑは独立して各々の出現についてＨまたは必要に応じて置換されたアルキルである。一部の実施形態では、この分岐点は、グリセロールまたはその誘導体である。

【0130】

本明細書に記載されるリンカーを一緒に用いて、本明細書に記載の２つ以上のリンカーを含むより長いリンカーを形成してもよい。例えば、−ＣＨ（Ｒ^１）−型のリンカーを、カルボン酸分子に基づくリンカーに連結してもよい。１つのこのような例示的な伸長したリンカーは、上記のような、−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−または−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−である。

【0131】

一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートベースのプロドラッグは、２つ以上の担体分子を含んでもよい。２つ以上の担体がコンジュゲートされたプロドラッグ中に存在する場合、全ての担体は、同じであってもよいし、全てが異なってもよいし、または同じものと異なるものとの組み合わせであってもよい。限定するものではないが、各々の担体は、同様のリンカーによって連結されてもよいし、または異なる種類のリンカーによって連結されてもよい。

【0132】

パーソナルケア組成物
本発明のコンジュゲートベースのプロドラッグは、ヘアケア組成物およびスキンケア組成物のようなパーソナルケア組成物中に用いられてもよい。本発明のパーソナルケア組成物は、有効量の少なくとも１つのコンジュゲートベースのプロドラッグを、組成物の総重量に対して約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約５重量％、さらに好ましくは約０．５重量％〜約３重量％の範囲の範囲で含む。本明細書において用いる場合、「有効量」とは、所望の改善を達成するのに必要なパーソナルケア組成物中のコンジュゲートベースのプロドラッグの量である。

【0133】

コンジュゲートベースのプロドラッグに加えて、本発明のパーソナルケア組成物はまた、共同作用または相乗効果のために他の薬学的な剤または局所剤を含んでもよい。組成物中に組み込むことができる薬剤および他の局所剤としては、加齢によるしみ、角質繊維およびしわを改善するかまたは根絶するもの；局所の鎮痛薬および麻酔薬；抗ざ瘡剤；抗菌剤；抗酵母剤；抗真菌剤；抗ウイルス剤；フケ防止剤；抗皮膚炎剤；抗ヒスタミン剤；かゆみ止め剤；制吐剤；鎮暈剤；抗炎症剤；抗過角質溶解剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；制汗剤；抗乾癬剤；抗脂漏剤；ヘアコンディショナーおよびヘアトリートメント剤；老化防止剤および抗しわ剤；日焼け止めおよびサンスクリーン剤；皮膚美白剤；脱色素剤；ビタミン；コルチコステロイド；日焼け剤；湿潤剤；ホルモン；レチノイド；歯周病またはオーラルケア剤；局所心血管剤；魚の目、たこ、いぼの除去剤；ならびに脱毛剤が挙げられる。

【0134】

上述の剤の例としては、限定するものではないが、アゼライン酸、トリクロサン、α−ヒドロキシ酸、グリコール酸、マンデル酸、β−ヒドロキシ酸、サリチル酸、ポリヒドロキシ酸、ラクトビオン酸、ガラクトース、グルコン酸、アダパレン、アバカビル、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセタゾラミド、アセトヒドロキサミン酸、アセチルサリチル酸、アシトレチン、アクロベート、アクリバスチン、アクティク、アシクロビル、アダパレン、アデフォビルジピボキシル、アデノシン、アルブテロール、アルフゾシン、アロプリノール、アロキサンチン、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アルプレノロール、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、クロロ水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミロライド、アミナクリン、アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモカルジン、アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アンフェタミン、アンピシリン、アナグレリド、アナストロゾール、アントラリン、アポモルフィン、アプレピタント、アルブチン、アリピプラゾール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトロピン、アザチオプリン、アゼライン酸、アゼラスチン、アジスロマイシン、バシトラシン、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベンゾフェノン、ベンズトロピン、ベプリジル、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブリモニジン、ブロムフェニラミン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブリマミド、ブテナフィン、ブトコナゾール、カベルゴリン、コーヒー酸、カフェイン、カルシポトリエン、カンファー、カンデサルタンシレキセチル、カプサイシン、カルバマゼピン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフポドキシムプロキセチル、セレコキシブ、セチリジン、セビメリン、キトサン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロロキン、クロロチアジド、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、シクロピロックス、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセット、シプロフロキサシン、シタロプラム、クエン酸、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオキノール、プロピオン酸クロベタゾール、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、コカイン、コデイン、クロモリン、クロタミトン、シクリジン、シクロベンザプリン、シクロセリン、シタラビン、ダカルバジン、ダルホプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニダート、デクスラゾキサン、デクストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジサイクロミン、ジダノシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジルチアゼム、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジピリダモール、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドーパエステル、ドーパミニド、ドーパミン、ドルゾラミド、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシラミン、ドキシピン、デュロキセチン、ジクロニン、エコナゾール、エフロルムチン、エレトリプタン、エムトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エピニン、エピルビシン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスモロール、エソメプラゾール、エスタゾラム、エストラジオール、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エチドカイン、エトミダート、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェルラ酸、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、５−フルオロウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、ホルモテロール、フロセミド、ガラクタロラクトン、ガラクトン酸、ガラクトノラクトン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサシン、グリコール酸、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアネチジン、Ｎ−グアニルヒスタミン、ハロペリドール、ハロプロジン、ヘキシルレゾルシノール、ホマトロピン、ホモサレート、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１-アセタート、ヒドロコルチゾン１７-ブチラート、ヒドロコルチゾン１７-バレラート、ヒドロモルフォン、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、ヒヨスシアミン、ヒポキサンチン、イブプロフェン、イクタモール、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、イミキモド、インジナビル、インドメタシン、イルベサルタン、イリノテカン、イソエタリン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、カナマイシン、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、コウジ酸、ラベタロール、乳酸、ラクトビオン酸、ラミブジン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レボフロキサシン、リドカイン、リネゾリド、ロベリン、ロペラミド、ロサルタン、ロキサピン、リゼルギン酸ジエチルアミド、マフェニド、リンゴ酸、マルトビオン酸、マンデリン酸、マプロチリン、メベンダゾール、メカミルアミン、メクリジン、メクロサイクリン、メマンチン、メンソール、メペリジン、メピバカイン、メルカプトプリン、メスカリン、メタネフリン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトホルミン、メタドン、メタンフェタミン、メトトレキサート、メトキサミン、メチルドーパエステル、メチルドーパミド、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、メチル乳酸、ニコチン酸メチル、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチアミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミトキサントロン、モエキシプリラート、モリンドン、モノベンゾン、モルフィン、モキシフロキサシン、モキソニジン、ムピロシン、ナドロール、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナプロキセン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ニスタチン、オクトパミン、オクトレオチド、メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシコナゾール、オキソトレモリン、オキシベンゾン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、パジメートＯ、パロノセトロン、パントテン酸、パントイルラクトン、パロキセチン、ペモリン、ペンシクロビル、ペニシラミン、ペニシリン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペルメトリン、フェンシクリジン、フェネルジン、フェニラミン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパマジン、ピペロニルブトキシド、ピレンゼピン、ポドフィロックス、ポドフィリン、プラミペキソール、プラモキシン、プラゾシン、プレドニゾン、プレナルテロール、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロカルバジン、プロマジン、プロメタジン、プロピオン酸プロメタジン、プロパフェノン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、ピレトリン、ピリラミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナプリル、キネタゾン、キニジン、キヌプリスチン、ラベプラゾール、レセルピン、レソルシノール、レチナール、１３−シスレチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、リバビリン、リボン酸、リボノラクトン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リマンタジン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロピバカイン、サリチルアミド、サリチル酸、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セレニウムスルフィド、セロトニン、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、ソタロール、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファブロモメタジン、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、タダラフィル、タムスロシン、酒石酸、タザロテン、テガセロール、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモゾロミド、テノフォビルジソプロキシル、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チオリダジン、チオチキセン、チモール、チアガビン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルブタミド、トルナフテート、トルテロジン、トラマドール、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロサン、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トロメタミン、トロパ酸、チラミン、ウンデシレン酸、尿素、ウロカニン酸、ウルソジオール、バルデナフィル、ベンラファキシン、ベラパミル、ビタミンＥアセテート、ボリコナゾール、ワーファリン、キサンチン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ジンクピリチオン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、およびゾルピデムが挙げられる。

【0135】

アゼライン酸は、天然に存在するジカルボン酸である。アゼライン酸は、ケラチノサイトのＤＮＡ合成を阻害し得、面皰溶解性である。アゼライン酸は、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）およびＰ．アクネスに対して用量依存性の抗菌効果を有する。高濃度では、アゼライン酸は、灼熱感を引き起こし得る。

【0136】

トリクロサンは、多数の家庭用備品、例えば、応急処置のクリーム、口腔洗浄液、防臭剤、歯磨き粉、ハンドソープおよび洗顔料（Ｃｌｅａｒｓｉｌ）にみられる抗菌剤である。トリクロサンは、皮膚表面下の細菌増殖物を取り去る。トリクロサンの主な利点は、長期間にわたってそれが皮膚上に残る能力である。トリクロサンはそれほど水溶性ではなく、変性に時間がかかり、そのため洗浄後に皮膚上に残って細菌を破壊し続けることが可能になる。過剰使用では、抗生物質に耐性の新しい菌株の発生を引き起こす場合があり、環境的に危険を生じる場合がある。トリクロサンは、過酸化ベンゾイルまたはサリチル酸を含む生成物と組み合わせた場合、最も効果がある。トリクロサンは、ざ瘡の他の処置の期間および有効性を増大する防御剤として機能し得る。

【0137】

αヒドロキシル酸（ＡＨＡ）は、細胞が皮膚表面上で別の細胞に固着することを防ぐことによって作用する。ＡＨＡは、皮膚の表層を剥離して脱落させ、新しい平滑な皮膚を下に露出させ得る。これは、湿疹、乾癬、ざ瘡および加齢によるしみのような皮膚の問題を解消するのに有効であり、細胞でコラーゲン増殖を刺激することを助ける。ＡＨＡの１つの主要な副作用は、塗布した領域での太陽過敏の増大である。ＡＨＡは、刺激、赤み、掻痒または皮膚の焼けるような感覚を生じ得、時には、より黒い皮膚の色調では瘢痕を引き起こし得る。

【0138】

１つの例示的なＡＨＡは、グリコール酸である。グリコール酸は、皮膚に浸透する能力が優れている。グリコール酸は、しわ、瘢痕および色素沈着過剰ならびに多くの他の皮膚の状態、例えば、光線角化症、過角化症、脂漏性角化症を低減し、皮膚の外観および感触を改善するために用いられ得る。グリコール酸は、表皮の上層と反応して、一緒になって死んだ皮膚を保持している脂質の結合特性を弱める。これによって、角質層は、剥離されるようになり、生きた皮膚細胞が露出される。これは、皮膚刺激性である場合がある。

【0139】

別のＡＨＡはマンデル酸である。マンデル酸は、抗菌特性を有し、スキンケアにおいてグリコール酸の代わりに用いられる。

【0140】

βヒドロキシル酸（ＢＨＡ）は油溶性である。従って、ＢＨＡは、皮脂および死んだ細胞の積層で詰まっている細孔の内側に浸透することによって毛穴の皮脂および毛穴の黒ずみをきれいにするのに極めてよく機能する。ＢＨＡは、細孔の皮膚の詰まりを破壊し、αヒドロキシ酸よりも感染した細孔に深く到達できる強力な剥離剤である。ＢＨＡは、抗炎症作用に起因して皮膚刺激のリスクが低い。ＢＨＡは、日焼けで損傷した皮膚の色むらを低減し得る。ＢＨＡの潜在的な副作用としては、掻痒、疼痛、焼けるような感じおよび赤みが挙げられる。黒い人の方が瘢痕のリスクが高い。

【0141】

１つの例示的なＢＨＡは、サリチル酸である。サリチル酸は、たこ、湿疹、乾癬、いぼおよびフケを低減および排除するのに有効である。サリチル酸は、損傷した皮膚細胞の脱落および新しい皮膚細胞の成長を促進することによって作用する。これは、皮膚の細孔をきれいに保ち、これによって、目詰まりを最小にして、全ての形態のざ瘡を能動的に破壊する。サリチル酸は、乾燥し損傷した皮膚パッチを、表皮のタンパク質ケラチンを軟化することによってゆるめる。サリチル酸は、細孔を十分処置するのに十分長く皮膚表面に残る。サリチル酸は、敏感な皮膚に安全であり、わずかな副作用としては、乾燥、わずかな刺すような感覚、赤みおよび剥離が挙げられる。

【0142】

ＡＨＡは、皮膚への迅速な浸透を可能にする一本鎖の分子であるが、ポリヒドロキシ酸（ＰＨＡ）は、複数の鎖の分子（および、より大きいサイズ）であって、このせいで、皮膚への浸透は遅くなる。ＰＨＡは、遅い速度で吸収され、これによって、穿刺痛または刺激のような副作用は低減される。ＰＨＡは、ＡＨＡの次世代とみなされる。なぜならＰＨＡは、天然かつ非毒性であり得るからである。ＰＨＡは、皮膚の表層での細胞の発達である角質化を調整し、角質層の剥離および厚みを正常にする。穏やかな局所浸透によって、過敏性および不快感が低減される。例示的なＰＨＡとしては、限定するものではないが、ラクトビオン酸、ガラクトースおよびグルコン酸が挙げられる。

【0143】

ラクトビオン酸は、牛乳中のラクトース（グルコノラクトン＋ガラクトース）由来のＰＨＡである。これは、より多くの水に結合する８つのヒドロキシル基のおかげで、他の湿潤剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、およびグリコール酸よりも高機能である。ラクトビオン酸は、酸素のフリーラジカルの誘発する組織損傷をブロックする抗酸化特性を有する。これは、ゲルフィルムを形成し、このフィルムが皮膚に結合して、平滑化および治癒の利益を与え、潤いおよび張りを増大する。これは、特に鋭敏な皮膚を標的としたアンチエイジング効果を有する。

【0144】

ガラクトースは、化学的に中性のＰＨＡである。ガラクトースは、創傷治癒およびタンパク質合成を補助する。ガラクトースは、創傷治癒を増強し得る、コラーゲン合成および細胞遊走に利用される。

【0145】

グルコン酸は、皮膚に有益な効果を与えることが公知のＰＨＡである。

【0146】

アダパレンは、局所のクリンダマイシンの有効性を増強することが示された。クリンダマイシンの塗付の３〜５分前に皮膚へアダパレンゲルを塗付すると、皮膚へのクリンダマイシンの浸透を増強する。これは、角質除去（ピーリング）効果および抗炎症効果の両方を有する。これは、ざ瘡の処置では、トレチノイン０．０２５％ゲルよりも潜在的に有効である。

【0147】

本発明のパーソナルケア組成物はさらに、ヘアケアまたはパーソナルケア製品における使用について公知の１つ以上の任意の成分を、この任意の成分が本明細書に記載される必須成分と物理的および化学的に適合性であるか、そうでなければ、製品の安定性、外観、または能力を過度に損なうことがない条件であれば、含んでもよい。このような任意の成分の個々の濃度は、この組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％におよんでもよい。

【0148】

組成物中での使用のための任意の成分の非限定的な例としては、沈着助剤（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｉｄ）、カチオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、分散粒子、調整剤（コンディショニング剤）（シリコーンおよび有機コンディショニングオイル）、湿潤剤、懸濁剤、追加のフケ防止活性、粘度調整剤、色素、不揮発性溶媒または希釈剤（水溶性および不溶性）、真珠光沢助剤、起泡力増進剤、追加の界面活性剤、または非イオン性の補助界面活性剤（ｃｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、殺シラミ薬、ｐＨ調整剤、香料、防腐剤、キレート、タンパク質、皮膚活性剤（ｓｋｉｎ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、サンスクリーン、ＵＶ吸収剤、ビタミン、抗酸化剤、防腐剤、充填剤、界面活性剤、ＵＶＡおよび／またはＵＶＢサンスクリーン、香料、増粘剤、加湿薬、アニオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、両性ポリマー、粘度安定剤／泡安定剤、乳白剤／光沢剤、封鎖剤、安定化剤、ヘアーコンディショニング剤、湿潤剤、帯電防止剤、凍結防止剤、緩衝剤、色素、および顔料が挙げられる。これらのアジュバントは、化粧品の分野で周知であり、多くの刊行物に記載されており、例えば、Ｈａｒｒｙ'ｓ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ，第８版，Ｍａｒｔｉｎ Ｒｉｅｇｅｒ，編集，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）を参照のこと。

【0149】

本発明のパーソナルケア組成物は、沈着助剤を含んでもよい。この沈着助剤は、パーソナルケア組成物成分の沈着を効果的に増強するために含まれる。この沈着助剤は、毛髪、頭髪または皮膚上へのパーソナルケア組成物の沈着を増強する任意の材料を含んでもよい。好ましくは、この沈着助剤は、カチオン性ポリマーである。このパーソナルケア組成物中の沈着助剤の濃度は、この構成要素の沈着を効率的に増強するのに十分でなければならず、通常は、このパーソナルケア組成物の重量の約０．０５％〜約５％、好ましくは約０．０７５％〜約２．５％、より好ましくは約０．１％〜約１．０％の範囲である。

【0150】

本発明の組成物は、カチオン性ポリマーを含んでもよい。組成物中のカチオン性ポリマーの濃度は、通常は、この組成物の重量あたり約０．０５％〜約３％、好ましくは約０．０７５％〜約２．０％、より好ましくは約０．１％〜約１．０％にわたる。好ましいカチオン性ポリマーは、少なくとも約０．９ｍｅｑ／ｇｍ、好ましくは少なくとも約１．２ｍｅｑ／ｇｍ、より好ましくは少なくとも約１．５ｍｅｑ／ｇｍ、ただしまた好ましくは約７ｍｅｑ／ｇｍ未満、より好ましくは約５ｍｅｑ／ｇｉｎ未満というカチオン性電荷密度を有する。組成物の意図した用途のｐＨは一般には、約ｐＨ３〜約ｐＨ９、好ましくは約ｐＨ４〜約ｐＨ８の範囲である。このような適切なカチオン性ポリマーの平均分子量は、一般には、約１０，０００〜１０ミリオン、好ましくは約５０，０００〜約５ミリオン、より好ましくは約１００，０００〜約３ミリオンである。

【0151】

本発明の組成物における使用のために適切なカチオン性ポリマーは、四級アンモニウムまたはカチオン性プロトン化アミノ部分のようなカチオン性窒素含有部分を含む。カチオン性プロトン化アミンは、組成物の特定の種および選択されたｐＨ次第で、一級、二級または三級のアミン（好ましくは二級または三級）であってもよい。任意のアニオン性対イオンは、カチオン性ポリマーと、そのポリマーが水に、組成物中に、またはその組成物のコアセルベート相中で可溶性のままである限り、ならびに対イオンが、その組成物の必須の成分と物理的におよび化学的に適合性であるか、そうでなければ生成物の能力、安定性もしくは外観に影響しすぎない限り、会合されて用いられてもよい。このような対イオンの非限定的な例としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物）、硫酸塩および硫酸メチルが挙げられる。

【0152】

カチオン性ポリマーの非限定的な例は、ＣＴＦＡ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，第３版、Ｅｓｔｒｉｎ，Ｃｒｏｓｌｅｙ，およびＨａｙｎｅｓ，（Ｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９８２））に記載されている。

【0153】

適切なカチオン性ポリマーの非限定的な例としては、ビニルモノマーのコポリマーであって、カチオン性プロトン化アミンまたは四級アンモニウム官能基を、水溶性スペーサーモノマーとともに有するもの、例えば、アクリルアミド、メタクリルアミド、アルキルおよびジアルキルアクリルアミド、アルキルおよびジアルキルメタクリルアミド、アルキルアクリレート、アルキルメタクリレート、ビニルカプロラクトンまたはビニルピロリドンが挙げられる。

【0154】

本明細書の組成物のカチオン性ポリマー中に含むために適切なカチオン性プロトン化アミノおよび四級アンモニウムモノマーとしては、ビニル化合物であって、ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ジアルキルアミノアルキルメタクリレート、モノアルキルアミノアルキルアクリレート、モノアルキルアミノアルキルメタクリレート、トリアルキルメタクリルオキシアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアクリルオキシアルキルアンモニウム塩、ジアリル四級アンモニウム塩、およびビニル四級アンモニウムモノマー（環状のカチオン性窒素含有環を有する）、例えば、ピリジニウム、イミダゾリウム、および四級化ピロリドン、例えば、アルキルビニルイミダゾリウム、アルキルビニルピリジニウム、アルキルビニルピロリドン塩で置換されたものが挙げられる。

【0155】

組成物中での使用のための他の適切なカチオン性ポリマーとしては、１−ビニル−２−ピロリドンと１−ビニル−３−メチルイミダゾリウム塩（例えば、塩化物塩）（当業界では、トイレ化粧品香料工業協会（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）「ＣＴＦＡ」によって、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１６と称される）とのコポリマー；１−ビニル−２−ピロリドンとジメチルアミノエチルメタクリレートとのコポリマー（当業界では、ＣＴＦＡによって、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１１と称される）；カチオン性ジアリル四級アンモニウム含有ポリマー、例としては、例えば、ジメチルジアリル塩化アンモニウムホモポリマー、アクリルアミドとジメチルジアリル塩化アンモニウムとのコポリマー（当業界ではＣＴＦＡによってそれぞれ、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ ６およびＰｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ ７と称される）；アクリル酸の両性コポリマー、例としては、アクリル酸とジメチルジアリル塩化アンモニウムとのコポリマー（当業界では、ＣＴＦＡによって、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ ２２と称される）、アクリル酸とジメチルジアリル塩化アンモニウムおよびアクリルアミドとのターポリマー（当業界ではＣＴＦＡによってＰｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ ３９と称される）、ならびにアクリル酸とメタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウムおよびメチルアクリレートとのターポリマー（当業界では、ＣＴＦＡによって、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ ４７と称される）が挙げられる。

【0156】

組成物中の使用のための他の適切なカチオン性ポリマーとしては、多糖ポリマー、例えば、カチオン性セルロース誘導体およびカチオンでんぷん誘導体が挙げられる。好ましいカチオン性 セルロースポリマーは、トリメチルアンモニウム置換エポキシドと反応されたヒドロキシエチルセルロースの塩（当業界では（ＣＴＦＡ）Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ １０と呼ばれ、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐ．（Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡ）から、彼らのＰｏｌｙｍｅｒ ＬＲ、ＪＲ、およびＫＧシリーズのポリマーで得られる）である。他の適切な種類のカチオン性セルロースとしては、ラウリルジメチルアンモニウム置換のエポキシドと反応されたヒドロキシエチルセルロースの高分子の四級アンモニウム塩（当業界では（ＣＴＦＡ）Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ ２４と称される）が挙げられる。これらの材料は、商品名Ｐｏｌｙｍｅｒ ＬＭ−２００としてＡｍｅｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐ．から入手可能である。

【0157】

他の適切なカチオン性ポリマーとしては、カチオン性グアーガム誘導体、例えばグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライド（その特定の例としては、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから市販されている、ＪａｇｕａｒシリーズおよびＡｑｕａｌｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．から市販されているＮ−Ｈａｎｃｅシリーズが挙げられる）が挙げられる。他の適切なカチオン性ポリマーとしては、四級窒素含有セルロースエーテル（そのいくつかの例は、米国特許第３，９６２，４１８号に記載される）が挙げられる。他の適切なカチオン性ポリマーとしては、エーテル化されたセルロース、グアーおよびでんぷんのコポリマー（そのいくつかの例は、米国特許第３，９５８，５８１に記載されている）が挙げられる。用いられた場合、本明細書の以前に記載のカチオン性ポリマーは、組成物中で可溶性であるか、または本明細書の前に記載のカチオン性ポリマーおよびアニオン性、両性および／または双性イオン性界面活性剤界面活性剤成分によって形成される組成物中の、複合コアセルベート相中で可溶性である。カチオン性ポリマーの複合コアセルベートはまた、その組成物中で他の荷電された材料で形成されてもよい。

【0158】

約１０００を超える分子量を有するポリアルキレングリコールが本明細書で有用である。本明細書において有用なポリエチレングリコールポリマーは、ＰＥＧ−２Ｍ（これはまた、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能な、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−１０として、およびＰＥＧ−２，０００としても公知である）；ＰＥＧ−５Ｍ（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＰｏｌｙｏｘ ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−３５およびＰｏｌｙｏｘ ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−８０、ならびにＰＥＧ−５，０００およびポリエチレングリコール３００，０００としても公知である）；ＰＥＧ−７Ｍ（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＰｏｌｙｏｘ ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−７５０としても公知）；ＰＥＧ−９Ｍ（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＰｏｌｙｏｘ ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−３３３３としても公知）；ならびにＰＥＧ−１４ Ｍ（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なＰｏｌｙｏｘ ＷＳＲ（登録商標）Ｎ−３０００としても公知）である。

【0159】

本発明の組成物は、分散型の粒子を含んでもよい。本発明の組成物は、少なくとも０．０２５重量％の分散型粒子、より好ましくは少なくとも０．０５％、さらにより好ましくは少なくとも０．１％、なおより好ましくは少なくとも０．２５％、およびさらにより好ましくは少なくとも０．５重量％の分散型粒子を含んでもよい。本発明の組成物では、約２０重量％以下の分散型粒子、より好ましくは約１０％以下、さらにより好ましくは５％以下、なおより好ましくは３％以下、およびさらにより好ましくは２重量％以下の分散型粒子を組み込むことが好ましい。

【0160】

調整剤（コンディショニング剤）としては、毛髪および／または皮膚に対して特定のコンディショニングの利点を与えるために用いられる任意の材料を含む。本発明の組成物に有用なコンディショニング剤は、水溶性、水分散、不揮発性の液体であって、乳化された液体粒子を形成するか、または、アニオン性界面活性剤界面活性剤成分（上記）中で、界面活性剤ミセルによって可溶化される液体を含む。組成物中での使用のための適切なコンディショニング剤は、一般にはシリコーン（例えば、シリコーン油、カチオン性シリコーン、シリコーン・ゴム、高屈折率のシリコーン、およびシリコーン樹脂）、有機コンディショニングオイル（例えば、炭化水素油、ポリオレフィン、および脂肪エステル）またはそれらの組み合わせとして特徴付けられるコンディショニング剤、または本明細書の水性界面活性剤マトリックス中にそうでなければ液体分散粒子を形成するコンディショニング剤である。

【0161】

本発明の組成物のコンディショニング剤は、不溶性シリコーンコンディショニング剤であってもよい。このシリコーンコンディショニング剤粒子は、揮発性シリコーン、不揮発性シリコーン、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。好ましいのは、不揮発性シリコーンコンディショニング剤である。揮発性シリコーンが存在する場合、通常は、シリコーンガムおよび樹脂のような、非揮発性シリコーン材料の市販の形態のための溶媒または担体としてのそれらの使用がありがちである。シリコーンコンディショニング剤粒子は、シリコーン流体コンディショニング剤を含んでもよく、他の成分、例えば、シリコーン樹脂（シリコーン流体沈着効率を改善するか、または毛髪の光沢度を向上する）を含んでもよい。

【0162】

シリコーンコンディショニング剤の濃度は通常は、この組成物の重量あたり約０．０１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約８％、より好ましくは約０．１％〜約５％、より好ましくは約０．２％〜約３％の範囲である。適切なシリコーンコンディショニング剤の非限定的な例、およびシリコーン用の任意の懸濁剤は、米国再発行特許第３４，５８４号、米国特許第５，１０４，６４６号、および米国特許第５，１０６，６０９号に記載される。本発明の組成物における使用のためのシリコーンコンディショニング剤は、好ましくは、２５℃で測定した場合、約２０〜約２，０００，０００センチストーク（「ｃｓｋ」）、より好ましくは約１，０００〜約１，８００，０００ｃｓｋ、さらにより好ましくは約５０，０００〜約１，５００，０００ｃｓｋ、より好ましくは約１００，０００〜約１，５００，０００ｃｓｋという粘度を有する。

【0163】

分散型のシリコーンコンディショニング剤粒子は通常は、約０．０１ｍ〜約５０μｍの範囲の容積平均粒径を有する。毛髪への小粒子の適用のために、容積平均粒径は通常は、約０．０１μｍ〜約４１μｍ、好ましくは約０．０１μｍ〜約２μｍ、より好ましくは約０．０１μｍ〜約０．５１μｍの範囲である。毛髪へのより大きい粒子適用のためには、容積平均粒径は通常は、約５μｍ〜約１２５μｍ、好ましくは約１０μｍ〜約９０μｍ、より好ましくは約１５μｍ〜約７０μｍ、より好ましくは約２０μｍ〜約５０μｍの範囲である。

【0164】

シリコーンの流体、ガムおよび樹脂を考察するセクションを含めてシリコーンに対する背景材料、ならびにシリコーンの製造は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｖｏｌ．１５，第２版，第２０４〜３０８頁，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に見出される。

【0165】

シリコーン流体としては、２５℃で測定した場合、１，０００，０００ｃｓｋ未満、好ましくは約５ｃｓｋ〜約１，０００，０００ｃｓｋ、より好ましくは約１００ｃｓｋ〜約６００，０００ｃｓｋの粘度を有している、流動性のシリコーン材料であるシリコーン油が挙げられる。本発明の組成物中での使用のために適切なシリコーン油としては、ポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。他の不溶性の、不揮発性シリコーン流体（ヘアコンディショニング特性を有する）も用いられ得る。

【0166】

本発明の組成物における使用に適切な他のシリコーン流体は、不溶性シリコーンガムである。これらのガムは、ポリオルガノシロキサン材料（２５℃で測定して、１，０００，０００ｃｓｋ以上の粘度を有する）である。シリコーンガムは、米国特許第４，１５２，４１６号；ＮｏｌｌおよびＷａｌｔｅｒ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９６８）；ならびにＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｒｕｂｂｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄａｔａ Ｓｈｅｅｔｓ ＳＥ ３０、ＳＥ ３３、ＳＥ ５４およびＳＥ ７６に記載されている。本発明の組成物中での使用のためのシリコーンガムの特定の非限定的な例としては、ポリジメチルシロキサン、（ポリジメチルシロキサン）（メチルビニルシロキサン）コポリマー、ポリジメチルシロキサン）（ジフェニルシロキサン）（メチルビニルシロキサン）コポリマーおよびそれらの混合物が挙げられる。

【0167】

本発明の組成物における使用に適切な、他の不揮発性の、不溶性シリコーン流体コンディショニング剤は、少なくとも約１．４６、好ましくは少なくとも約１．４８、より好ましくは少なくとも約１．５２、より好ましくは少なくとも約１．５５という屈折率を有する「高屈折率のシリコーン」として公知のものである。ポリシロキサン流体の屈折率は一般には、約１．７０未満、通常は約１．６０未満である。この状況では、ポリシロキサン「流体」としては、オイルおよびガムが挙げられる。

【0168】

本発明の組成物における使用に適切なシリコーン流体は、米国特許第２，８２６，５５１号、米国特許第３，９６４，５００号、米国特許第４，３６４，８３７号、英国特許第８４９，４３３号、およびＳｉｌｉｃｏｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｅｔｒａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（１９８４）に開示される。

【0169】

シリコーン樹脂が、本発明の組成物のシリコーンコンディショニング剤中に含まれてもよい。これらの樹脂は高度に架橋された高分子シロキサン系である。この架橋は、シリコーン樹脂の製造の間に、三官能性および四官能性のシランと、単官能性もしくは二官能性、または両方のシランとの組み込みを通じて導入される。

【0170】

シリコーン材料およびシリコーン樹脂は具体的には、当業者に「ＭＤＴＱ」命名法として公知の短縮命名システムによって都合よく特定できる。このシステムでは、シリコーンは、シリコーンを作製する種々のシロキサンモノマー単位の存在によって記述される。要するに、Ｍという記号は、単官能性単位（ＣＨ３）３ＳｉＯ０５を示し、Ｄは、二官能性単位（ＣＨ３）２ＳｉＯを示し、Ｔは、三官能性単位（ＣＨ３）Ｓｉ０１５を示し、Ｑは、四（ｑｕａｄｒａ）−または４（ｔｅｔｒａ）−官能性単位Ｓｉ０２を示す。単位の記号のプライム（'）（例えば、Ｍ'、Ｄ'、Ｔ、およびＱ'）は、メチル以外の置換基を示し、各々の存在について特に規定されなければならない。

【0171】

本発明の組成物における使用のための好ましいシリコーン樹脂としては、限定するものではないが、ＭＱ、ＭＴ、ＭＴＱ、ＭＤＴおよびＭＤＴＱ樹脂が挙げられる。メチルは、好ましいシリコーン置換基である。特に好ましいシリコーン樹脂は、ＭＱ樹脂であり、Ｍ：Ｑの比は、約０．５：１．０〜約１．５：１．０であり、シリコーン樹脂の平均分子量は、約１０００〜約１０，０００である。

【0172】

本発明の組成物のコンディショニング（調整）成分はまた、この組成物の重量あたり約０．０５％〜約３％、好ましくは約０．０８％〜約１．５％、より好ましくは約０．１％〜約１％の少なくとも１つの有機コンディショニングオイルを、コンディショニング剤として、単独で、または他のコンディショニング剤、例えばシリコーン（上記）と組み合わせて含んでもよい。

【0173】

本発明の組成物中でコンディショニング剤として用いるために適切な有機コンディショニングオイルとしては、限定するものではないが、少なくとも約１０個の炭素原子を有する炭化水素油、例えば環状の炭化水素、直鎖状の脂肪族炭化水素（飽和または不飽和の）、および分岐鎖の脂肪族炭化水素（飽和または不飽和の）（ポリマーおよびそれらの混合物を含む）が挙げられる。直鎖の炭化水素油は、好ましくは、約Ｃ〜約Ｃ１９である。分岐鎖の炭化水素油（炭化水素ポリマーを含む）は、通常は１９個を超える炭素原子を含む。

【0174】

これらの炭化水素油の特定の非限定的な例としては、灯油、鉱油、飽和および不飽和のドデカン、飽和および不飽和のトリデカン、飽和および不飽和のテトラデカン、飽和および不飽和のペンタデカン、飽和および不飽和のヘキサデカン、ポリブテン、ポリデセン、およびそれらの混合物が挙げられる。これらの化合物の分岐鎖の異性体、およびより長い鎖長の炭化水素が用いられてもよく、この例としては、高度に分岐した飽和または不飽和のアルカン、例えば、ペルメチル置換の異性体、例えば、ヘキサデカンおよびエイコサンのペルメチル置換の異性体、例えば２，２，４，４，６，６，８，８−ジメチル−１０−メチルウンデカンおよび２，２，４，４，６，６−ジメチル−８−メチルノナン（Ｐｅｒｍｅｔｈｙｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．より入手可能）が挙げられる。炭化水素ポリマー、例えば、ポリブテンおよびポリデセンが好ましい。好ましい炭化水素ポリマーはポリブテン、例えば、イソブチレンおよびブテンのコポリマーである。この種の市販の材料は、Ａｍｏｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＬ−１４ポリブテンである。

【0175】

本発明の組成物中での使用のための有機コンディショニングオイルとしてはまた、液体ポリオレフィン、より好ましくは液体のポリ−ａ−オレフィン、より好ましくは水素化液体ポリ−ａ−オレフィンが挙げられる。本明細書での使用のためのポリオレフィンは、Ｃ４〜約Ｃ１４のオレフィンのモノマー、好ましくは約Ｃ６〜約Ｃ１２の重合化によって調製される。

【0176】

本明細書においてポリオレフィン液の調製おける使用のためのオレフィンのモノマーの非限定的な例としては、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、１−オクテン、１−デセン、１−ドデセン、１−テトラデセン、分岐鎖の異性体、例えば、４−メチル−１−ペンテン、およびそれらの混合物が挙げられる。ポリオレフィン液の調製のために適切なのはまた、オレフィン含有の精製原料または流出物である。好ましい水素化ａ−オレフィンモノマーとしては、限定するものではないが１−ヘキセン 〜 １−ヘキサデセン、１−オクテン 〜 １−テトラデセン、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0177】

本発明の組成物におけるコンディショニング剤としての使用のための他の適切な有機コンディショニングオイルとしては、限定するものではないが、少なくとも１０個の炭素原子を有する脂肪エステルが挙げられる。これらの脂肪エステルとしては、脂肪酸またはアルコールに由来するヒドロカルビル鎖を有するエステル（例えば、モノ−エステル、多価アルコールエステル、ならびにジ−およびトリ−カルボン酸エステル）が挙げられる。その脂肪エステルのヒドロカルビルラジカルは、アミドおよびアルコキシ部分（例えば、エトキシまたはエーテル連結など）のような、それに対して共有結合された他の適合する官能基を含んでもよいし、有してもよい。

【0178】

好ましい脂肪エステルの特定の例としては、限定するものではないがイソプロピルイソステアレート、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレート、イソヘキシルパルミテート、イソプロピルパルミテート、デシルオレアート、イソデシルオレアート、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレート、ジヘキシルデシルアジペート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、セチルラクテート、オレイルステアレート、オレイルオレアート、オレイルミリステート、ラウリルアセテート、セチルプロピオネート、およびオレイルアジペートが挙げられる。

【0179】

本発明の組成物中での使用に適切な他の脂肪エステルは、一般式Ｒ'ＣＯＯＲのモノ−カルボン酸エステルであって、式中Ｒ'およびＲは、アルキルまたはアルケニルラジカルであり、Ｒ'およびＲの中の炭素原子の合計は、少なくとも１０、好ましくは少なくとも２２である。

【0180】

本発明の組成物中の使用に適切なさらに他の脂肪エステルは、カルボン酸のジ−およびトリ−アルキルならびにアルケニルのエステル、例えば、Ｃ４−Ｃ８ジカルボン酸のエステル（例えば、Ｃ１−Ｃ２２エステル、好ましくはコハク酸、グルタル酸、およびアジピン酸のＣ１−Ｃ６）である。カルボン酸のジ−およびトリ−アルキルならびにアルケニルのエステルの特異的な非限定的な例としては、イソセチルステアロイルステアレート、ジイソプロピルアジペート、およびトリステアリルシトレートが挙げられる。

【0181】

本発明の組成物における使用のために適切な他の脂肪エステルは、多価アルコールエステルとして公知のものである。このような多価アルコールエステルとしては、アルキレングリコールエステル、例えば、エチレングリコールモノおよびジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールモノオレアート、ポリプロピレングリコール２０００ モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ−脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。

【0182】

本発明の組成物における使用に適切なさらに他の脂肪エステルは、グリセリドであり、これには、限定するものではないが、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリド、好ましくはジ−およびトリ−グリセリド、さらに好ましくはトリグリセリドが挙げられる。本明細書に記載の組成物での使用のためには、グリセリドは好ましくは、グリセロールおよび長鎖カルボン酸、例えば、Ｃ１０−Ｃ２２カルボン酸のモノ−、ジ−およびトリ−エステルである。これらの種々の種類の材料は、植物および動物の脂肪および油、例えばキャスターオイル、サフラワー油、綿実油、コーン油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボガド油、パーム油、ゴマ油、ラノリンおよびダイズ油から得ることができる。合成のオイルとしては、限定するものではないが、トリオレインおよびトリステアリングリセリルジラウレートが挙げられる。

【0183】

本発明の組成物における使用に適切な他の脂肪エステルは、水不溶性合成脂肪エステルである。

【0184】

本発明の組成物における使用のための適切な合成脂肪エステルの特定の非限定的な例としては、Ｐ−４３（トリメチロプロパンのＣ８−Ｃ１０トリエステル）、ＭＣＰ−６８４（３，３ジエタノール−１，５ペンタジオールのテトラエステル）、ＭＣＰ１２１（アジピン酸のＣ８−Ｃ１０ジエステル）（これら全ては、Ｍｏｂｉｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）が挙げられる。

【0185】

また、本明細書における組成物中での使用に適切なコンディショニング剤としては、Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙが米国特許第５，６７４，４７８号、および同第５，７５０，１２２号に記載したコンディショニング剤である。また、米国特許第４，５２９，５８６号（Ｃｌａｉｒｏｌ）、米国特許第４，５０７，２８０号（Ｃｌａｉｒｏｌ）、米国特許第４，６６３，１５８号（Ｃｌａｉｒｏｌ）、米国特許第４，１９７，８６５号（Ｌ'Ｏｒｅａｌ）、米国特許第４，２１７，９１４号（Ｌ'Ｏｒｅａｌ）、米国特許第４，３８１，９１９号（Ｌ'Ｏｒｅａｌ）、および米国特許第４，４２２，８５３号（Ｌ'Ｏｒｅａｌ）に記載のコンディショニング剤も挙げられる。

【0186】

本発明の組成物は、湿潤剤を含んでもよい。本明細書の湿潤剤は、多価アルコール、水溶性アルコキシル化非イオン性ポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択される。湿潤剤は、本明細書において用いる場合、好ましくは、この組成物の重量あたりのレベルで約０．１％〜約２０％、より好ましくは約０．５％〜約５％である。

【0187】

本明細書で有用な多価アルコールとしては、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、エトキシル化グルコース、１，２−ヘキサンジオール、ヘキサントリオール、ジプロピレングリコール、エリトリトール、トレハロース、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、グルコース、フルクトース、硫酸コンドロイチンナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アデノシンリン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカーボネート、グルコサミン、シクロデキストリン、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0188】

本明細書で有用な水溶性のアルコキシル化非イオン性ポリマーとしては、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール（最大で約１０００までの分子量を有する）、例えば、ＣＴＦＡの名称、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００、およびそれらの混合物を有するものが挙げられる。

【0189】

本発明の組成物はさらに、組成物中に分散型の水不溶性材料を懸濁するため、または組成物の粘度を改変するために有効な濃度の懸濁剤を含んでもよい。このような濃度は、この組成物の重量あたり、約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．３％〜約５．０％の範囲である。

【0190】

適切な懸濁剤としては、アシル誘導体、長鎖アミンオキシド、またはそれらの組み合わせとして分類され得る結晶性懸濁剤が挙げられる。これらの懸濁剤は、米国特許第４，７４１，８５５号に記載される。

【0191】

本発明の組成物は、水溶性ビタミン、例えば、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、パントテン酸、パントテニルエチルエーテル、パンテノール、ビオチン、およびそれらの誘導体、水溶性アミノ酸、例えば、アスパラギン、アラニン、インドール、グルタミン酸およびそれらの塩、水不溶性ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびそれらの誘導体、水不溶性アミノ酸、例えば、チロシン、トリプタミン、およびそれらの塩などのビタミンおよびアミノ酸を含んでもよい。

【0192】

本発明の組成物はまた、例えば、ニトロソ、モノアゾ、ジアゾ、カロテノイド、トリフェニルメタン、トリアリールメタン、キサンテン、キノリン、オキサジン、アジン、アントラキノン、インジゴイド、チオンインジゴイド、キナクリドン、フタロシアニン、ボタニカル、および水溶性の色素成分を含む天然色などの、顔料材料を含有してもよい。本発明の組成物はまた、キレート剤を含んでもよい。

【0193】

パーソナルケア組成物は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第６，２７４，１５０号；同第６，５９９，５１３号；同第６，０９６９，１６９号；同第４，７３５，７４２号；同第６，４５１，３００号；同第４，９４２，１６１号；同第５，４５６，８５１号；同第５，８５４，２４６号；同第６，０９９，８７０号；同第７，０９４，４２２号；同第７，７３２，４５０号；同第６，６６３，８７５号；同第６，８１２，２３８号；同第７，７３２，４５０号；同第５，６５４，２９３号；同第６，０９９，８７０号；同第６，３７５，９３９号；同第６，４５１，３００号；同第６，６１６，９４１号；同第６，６４９，１５５号；同第６，９７４，５６９号；同第６，４９１９０２号；同第６，５２４，５９４号；同第６，４１９，９１３号、同第６，２８４，２３４号；同第６，９０８，８８９号；同第６，４９５，４９８号；および同第６，５１４，４９０号、米国特許出願公開第２０１０／０１８３５３９号；同第２００９／０３１７５０２号、同第２００６／０２６９５０１号；同第２００３／０００３０７０号；同第２００８／０１０７７４９号；同第２００８／０２００５３９号；同第２００３／０２０６９５８号；同第２００２／０１７６８９４；同第２００６／０１１０４１５号；同第２０１０／０１０４６４６号；同第２０１０／００４０６９７号；同第２０１０／０２１５７７５号；同第２００９／０２１４６２８号；同第２００７／０１１０７００；および同第２００８０１５２６１１号、ならびに国際公開第２００１０５１０１４；国際公開第２００１０６６５５１号；国際公開番号国際公開第２００２０９０３５４；国際公開番号国際公開第２００３００６００９；国際公開第２００００４３３９０号；国際公開第２００１０３２６５２号；国際公開第２００１０６６５５１号；国際公開第２００２０９０３５４号；国際公開第２００３００８３９１号；国際公開第２００４０２８５０２号；国際公開第２００４０１８４８５号；国際公開第２００５００６８６０；国際公開第２０１０１３８６７４号；国際公開第２００３０８６２７１号；国際公開第２００２０６７８８０号；国際公開第２０１０／０５１９１８号；国際公開第２００６１０９６４２号；国際公開第２００９００６２１２号；国際公開第２００７０２１７８９号；国際公開第２００８００６７１２号；国際公開第２０１０１４９４２４号；国際公開第２０１０１２７９２４号；国際公開第２００９０７１４０８号；国際公開第２００９０５３４３１号；国際公開第２００８００６７１２号；国際公開第２００８００３６７７号；国際公開第２００４０３５０１５号；および国際公開第２００２０６７８８０号（その全ての内容は参照によって本明細書に援用される）を参照のこと。上述の組成物は、本発明のコンジュゲートされたプロドラッグを用いて製剤化されてもよい。例えば、上述の組成物の活性成分は、本発明のコンジュゲートされたプロドラッグで置き換えられてもよい。

【0194】

一部の実施形態では、このパーソナルケア組成物は、ヘアケア組成物である。ヘアケア組成物は、フケにまたはフケを予防するために用いられ得る。本明細書においてヘアケア組成物は、毛髪の処置のための組成物として規定され、これには、限定するものではないが、シャンプー、コンディショナー、リンス、ローション、エアロゾル、ゲル、ムース、および毛髪染料が挙げられる。本発明のヘアケア組成物は、有効量の少なくとも１つのコンジュゲートベースのプロドラッグ（例えば、コンジュゲートベースの抗真菌のプロドラッグ）を含み、これは、この組成物の総重量に対して、約０．００１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５％、およびより好ましくは約０．５％〜約３重量％の範囲である。本明細書において用いる場合、「有効量」という用語は、所望の改善を達成するために必要なヘアケア組成物中のコンジュゲートベースの抗真菌のプロドラッグの量である。

【0195】

コンジュゲートベースのプロドラッグに加えて、ヘアケア組成物は、ヘアケア組成物のための美容上許容できる媒体を含んでもよく、その例は、例えば、米国特許第６，２８０，７４７号、同第６，１３９，８５１号、および同第６，０１３，２５０号（その全てが、参照によって本明細書に援用される）に記載される。例えば、これらのヘアケア組成物は、水性、アルコール性または水性−アルコール性の溶液であってもよく、このアルコールは、好ましくは、エタノールまたはイソプロパノールであって、水性−アルコール溶液の総重量に対して約１〜約７５重量％の割合である。さらに、このヘアケア組成物は、１つ以上の従来の化粧品または皮膚科学的な添加物またはアジュバントを含んでもよく、これには限定するものではないが、抗酸化剤、防腐剤、充填剤、界面活性剤、ＵＶＡおよび／またはＵＶＢサンスクリーン、香料，増粘剤、加湿薬、アニオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、両性ポリマー、粘度安定剤／泡安定剤、乳白剤／光沢剤、封鎖剤、安定化剤、ヘアーコンディショニング剤、湿潤剤、帯電防止剤、凍結防止剤、緩衝剤、色素，および顔料が挙げられる。これらのアジュバントは、化粧品の分野で周知であって、多くの刊行物中、例えば、Ｈａｒｒｙ'ｓ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ，第８版，Ｍａｒｔｉｎ Ｒｉｅｇｅｒ，編集，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）の中で記載されている。

【0196】

コンジュゲートベースの抗真菌のプロドラッグは、シャンプーに用いてもよい。適切なシャンプー組成物は、当該分野で周知である。例えば、シャンプー組成物の成分は、Ｗｅｌｌｓらによって、米国特許第６，９３０，０７８号に、Ｐａｔｅｌらによって、米国特許第５，７４７，４３６号に、およびＮｉｅｍｉｅｃらによって、米国特許第６，９０８，８８９号にそれぞれ記載されている。この毛髪シャンプー組成物は、水溶液、水−アルコール溶液、または水中油型（Ｏ／Ｗ）または水中の油中水型（ｗａｔｅ ｉｎ ｏｉｌ ｉｎ ｗａｔｅｒ）（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルジョンであってもよい。本発明のシャンプー組成物は、有効量のコンジュゲートベースの抗真菌のプロドラッグを、この組成物の総重量に対して約０．００１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５％、およびより好ましくは約０．５％〜約３重量％含む。シャンプー組成物のバランスは、流体ビヒクル、界面活性剤、および他の添加物から構成される。典型的には、この流体ビヒクルは、水および他の溶媒を含み、これには、限定はしないが、鉱油および脂肪アルコールを挙ることができる。

【0197】

界面活性剤は、シャンプー組成物中の主な成分である。主な界面活性剤の量は、一般には、組成物の最終重量に基づいて、約１０％および２０％、さらに一般的には約８〜約１８％の範囲である。二次的な界面活性剤も存在してもよく、一般には、約０〜約６％の範囲である。本発明によるシャンプー組成物中の界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、両性またはカチオン性の界面活性剤のうち１つ以上またはそれらの組み合わせを含んでもよい。アニオン性界面活性剤の例としては、限定するものではないが、石鹸、アルキルおよびアルキルエーテルサルフェート、およびα−オレフィンスルホネートが挙げられる。好ましいアニオン性界面活性剤は、ラウリル（アンモニウム、ナトリウム、トリエタノールアミンおよびジエタノールアミンおよびラウレス（ナトリウムおよびアンモニウム））硫酸塩である。二次的なアニオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、スルホサクシネート、直鎖アルキルベンゼンスルホネート、Ｎ−アシルメチルタウレート、Ｎ−アシルサスコシネート、アシルイソチオネート、Ｎ−アシルポリペプチドコンデンセート、ポリアルコキシル化エーテルグリコレート、モノグリセリドサルフェート、脂肪グリセロールエーテルスルホネートが挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、限定するものではないが、脂肪アルカノールアミド、アミンオキシド、高分子エーテル、ポリソルベート２０、ＰＥＧ−８０ソルビタン、およびノノキシノールが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、限定するものではないが、ベタイン、アルキル−置換アミノ酸（ナトリウムラウラミノプロピオネートおよびナトリウムラウリミノプロピオネート）が挙げられる。

【0198】

本発明によるシャンプー組成物はまた、粘度安定剤および泡安定剤（その組成物の最終重量に基づいて、一般には、約１．５〜約５％の範囲の量）を含んでもよい。粘度安定剤／泡安定剤の特定の例としては、限定するものではないが、アルカノールアミド（例えば、Ｃｏｃａｍｉｄｅ ＭＥＡ）が挙げられる。

【0199】

さらに、シャンプー組成物は、わずかな割合の１つ以上の従来の化粧品用または皮膚科学的な添加物またはアジュバントを、それらが最終製品中で所望される温和性、能力または外観的特徴を妨害しないならば、含んでもよい。通常添加される成分の総濃度は、総組成物の重量あたり５％未満、好ましくは３％未満である。このような微量の成分としては、限定するものではないが、乳白剤／光沢剤、例えば、ステアリン酸誘導体（例えば、エチレングリコールモノステアレートまたはエチレングリコールジステアレート）；溶媒；封鎖剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムおよびその塩、クエン酸、またはポリリン酸塩；安定化剤；増粘剤、例えば塩（例えば、ナトリウムクロライドまたは塩化アンモニウム）（アニオン性処方物用）；ＰＥＧ−１２０ メチルグルコースジオレアートおよびＰＥＧ−１５０ペンタエリトリチルテトラステアレート（アニオン性／非イオン性処方物用）；ヘアーコンディショニング剤、例えば、カチオン性ポリマーポリクオタリニウム １０（Ｕｃａｒｅ ポリマー）、カチオン性グアー（Ｊａｃｑｕａｒ Ｃ−２６１Ｎ）、ポリクオタリニウム−７（Ｍｅｒｑｕａｔ ポリマー）およびシリコーン、例えば、ジメチコンおよびアミノジメチコン；湿潤剤；帯電防止剤；凍結防止剤、緩衝剤；抗酸化剤、例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡおよびトコフェロール；ＵＶ吸収剤、例えばベンゾフェノン；防腐剤、例えばパラベン；香料；および色素または顔料が挙げられる。これらのアジュバントは、化粧品の分野で周知であり、多くの刊行物、例えば、Ｈａｒｒｙ'ｓ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ（前出）に記載されている。

【0200】

シャンプー組成物中の最終の必須の成分は、水であり、これによって、シャンプー組成物のバランスを構成する水媒体が得られる。一般的には、水の割合は、得られたシャンプー組成物の重量あたり、約５３％〜約９５％、好ましくは、６８％〜約９２％、および最も好ましくは約８０％〜約８７％の範囲である。

【0201】

本発明のシャンプー組成物は、従来の処方物および混合技術を用いて調製し得る。固体の界面活性剤またはワックス成分の溶融または溶解が必要である場合、それらを界面活性剤の事前混合物に添加してもよいし、または界面活性剤のある部分を、混合して加熱して、固体の成分を溶融してもよい（例えば、約５０℃〜約９５℃）。次いで、この混合物を、必要に応じて、高い剪断粉砕によって処理して、冷却し、次いで残りの成分を混合してもよい。この組成物は通常は、約２，０００〜約２０，０００ｃｐｓ（センチポアズ）の最終粘度を有する。この組成物の粘度は、必要に応じて、塩化ナトリウムまたはキシレンスルホン酸アンモニウムの添加を含む従来の技術によって調製され得る。

【0202】

ヘアケア組成物はまた、１つ以上のフケ防止剤を含んでもよい。本明細書において用いる場合、「フケ防止剤」という用語は、フケおよび／またはそれに関連する症状の処置に有効である任意の化合物を指す。フケ防止剤は、当該分野で周知である。例えば米国特許出願公開第２００４／０２０２６３６号および同第２００３／０００３０７０号、および米国特許第６，２８４，２３４号（その全ての内容は参照によって本明細書に援用される）を参照のこと。典型的には、フケ防止剤は、真菌マラセチアに対して有効な抗真菌剤である。適切なフケ防止剤としては、限定するものではないが、ピリジンチオン塩、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウム、亜鉛、およびジルコニウムのピリジンチオン塩；アゾール、例えばクリンバゾール、ケトコナゾール、およびイトラコナゾール、ピロクトンオラミン（オクトピロックス）；ウンデシレン酸、ウンデシレンアミドプロピルベタイン（ＡＭＰＨＯＲＡＭ Ｕ（登録商標））、コールタール（ＮｅｕｔｒｏｇｅｎａＴ／ｇｅｌ，ＣＡＳ Ｎｏ．８０３０−３１−７；サリチル酸（Ｉｏｎｉｌ Ｔ）；硫化セレン（Ｓｅｌｓｕｎ Ｂｌｕｅ）およびティーツリー、ならびにそれらの混合物が挙げられる。１つのピリジンチオン塩は、１−ヒドロキシ−２−ピリジンチオンの亜鉛塩（ジンクピリジンチオンとしても公知）である。これらの抗真菌剤は一般には、商業的供給源から入手できる。例えば、ジンクピリジンチオンは、Ｏｌｉｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．）から入手可能であり、オクトピロックスは、Ｈｏｅｃｈｓｔ ＡＧ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能であり、ＡＭＰＨＯＲＡＭ Ｕ（登録商標）は、ＣＥＣＡ Ａｒｋｅｍａ Ｇｒｏｕｐ（Ｆｒａｎｃｅ）から入手可能であり、ケトコナゾールは、Ａｌｆａ Ｃｈｅｍ（Ｋｉｎｇｓ Ｐｏｉｎｔ，Ｎ．Ｙ．）から入手可能である。

【0203】

一部の実施形態では、パーソナルケア組成物は、スキンケア組成物である。スキンケア組成物は、ざ瘡にまたはざ瘡を予防するために用いられ得る。スキンケア組成物は、本明細書では、皮膚の処置のための組成物として規定され、この組成物としては、限定するものではないが、スキンコンディショナー、保湿剤、ファンデーション、抗しわ製品、スキンクレンザー、およびボディソープ（ｂｏｄｙ ｗａｓｈｅ）が挙げられる。本発明のスキンケア組成物は、皮膚に局所適用され得る任意の組成物を包含し、これには限定するものではないが、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、クレンジング洗浄液、クレンジング固体バー、ペースト、フォーム、粉末、シェービングクリームおよびワイプが挙げられる。

【0204】

本発明のスキンケア組成物は、限定するものではないが、溶液、コロイド懸濁液、分散液、エマルジョン（マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、複数および非水性のエマルジョン）、ヒドロゲル、および小胞（リポソーム、ニオソーム、ノバソーム））を含む、数種類の化粧品として許容可能な局所担体を含んでもよい。適切な化粧品として許容可能な局所担体の成分および処分方法は、当該分野で周知であり、例えば、米国特許第６，７９７，６９７号および米国特許出願公開第２００５／０１４２０９４号および同第２００５／０００８６０４号、国際特許出願公開番号２００６／０２９８１８および同第２０００／０６２７４３（その全ての内容は参照によって本明細書に援用される）に記載される。当業者は、これらの種々の生成物形態を生成するための種々の方法を理解する。

【0205】

本発明のスキンケア組成物は、有効量の少なくとも１つのコンジュゲートベースのプロドラッグ（例えば、コンジュゲートベースの抗菌性プロドラッグ）を含み、これは、この組成物の総重量に対して、約０．００１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約５％、およびより好ましくは約０．５％〜約３重量％の範囲である。本明細書において用いる場合、「有効量」という用語は、所望の改善を達成するのに必要なスキンケア組成物中のコンジュゲートベースのプロドラッグの量である。

【0206】

典型的には、スキンケア組成物のための化粧品として許容可能な媒体は、水および他の溶媒を含み、これには限定するものではないが、鉱油および脂肪アルコールが挙げられる。化粧品として許容可能な媒体は、この組成物の重量あたり、約１０％〜約９９．９９％、好ましくは、この組成物の重量あたり約５０％〜約９９％であり、他の添加物の不在下では、組成物のバランスを形成し得る。

【0207】

本明細書において用いる場合「化粧品として許容可能な媒体」という用語は、皮膚、毛髪および／または爪を処置するために用いられ、当業者によって用いられる１つ以上の成分を含み、皮膚、毛髪および／または爪を処置するために用いられる生成物を処方する処方物を指す。化粧品として許容可能な媒体は、任意の適切な形態、すなわち、液体、クリーム、エマルジョン、ゲル、増粘ローションまたは粉末であってもよく、通常は水を含み、化粧品として許容可能な溶媒および／または１つ以上の界面活性剤を含んでもよい。

【0208】

このスキンケア組成物はさらに、基本的な化粧品原料を含んでもよく、これには限定するものではないが、炭化水素、エステル、脂肪アルコール、脂肪酸、乳化剤、湿潤剤、粘度調整剤、およびシリコーン系の材料が挙げられる。本発明の組成物は、広範なこれらの基本的な成分を含んでもよい。添加された成分の総濃度は通常は、総組成物の重量あたり５０％未満、好ましくは２０％未満、最も好ましくは１０％未満である。当業者は、所望の製品の形態を達成するためにこれらの基本的な成分を使用するための種々の濃度および組み合わせを理解する。

【0209】

本発明の組成物中で用いられ得る適切な炭化水素としては、限定するものではないが、鉱油、イソヘキサデカン、スクアラン、水素化ポリイソブテン、ペトロラタム、パラフィン、マイクロ結晶性ワックス、およびポリエチレンが挙げられる。

【0210】

本発明の組成物中で用いられ得る適切なエステルとしては、限定するものではないが、イソプロピルパルミテート、オクチルステアレート、カプリル／カプリントリグリセリド、植物ワックス（カンデリラ，カルナウバ）、野菜油（天然のグリセリド）および植物油（ホホバ）が挙げられる。

【0211】

本発明の組成物中で用いられ得る適切な脂肪アルコールとしては、限定するものではないが、ミリスチル、セチル、ステアリル、イソステアリル、およびベヘニルである。

【0212】

本発明の組成物中で用いられ得る適切な乳化剤としては、限定するものではないが、アニオン性（ＴＥＡ／Ｋ ステアレート（トリエタノールアミン／ステアリン酸カリウム）、ラウリルステアリン酸ナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、および蜜ろう／ほう砂）、非イオン性（グリセロールジ−ステアレート、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）−１００−ステアレート、ポリソルベート ２０、ｓｔｅａｒｅｔｈ ２およびｓｔｅａｒｅｔｈ２０）、およびカチオン性（ジステアリルジメチル塩化アンモニウム、ベヘンアルコニウムクロライドおよびステアピリウムクロライド）、ポリマー性（アクリレート／Ｃ １０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、ポリアクリルアミド、ポリクオタリニウム−３７、プロピレングリコール、ジカプリレート／ジカパレートおよびＰＰＧ−１ Ｔｒｉｄｅｃｅｔｈ−６）、およびシリコーン系の材料（アルキル修飾ジメチコンコポリオール）、およびポリグリセリルエステル、およびエトキシル化ジ脂肪酸エステルが挙げられる。

【0213】

本発明の組成物での使用のための例示的な湿潤剤としては、限定するものではないが、プロピレングリコール、ソルビトール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、アセトアミド ＭＥＡ（アセチルエタノールアミン）、はちみつ、およびナトリウムＰＣＡ（ナトリウム−２−ピロリドンカルボキシレート）が挙げられる。

【0214】

本発明の組成物中で用いられ得る粘度調整剤としては、限定するものではないが、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、セルロースガム、および水素化キャスターオイルが挙げられる。

【0215】

さらに、スキンケア組成物は、１つ以上の従来の機能的な化粧用または皮膚科学的な添加物またはアジュバントを、それらが最終製品中で所望される温和性、能力または外観的特徴を妨害しないならば、含んでもよい。ＣＴＦＡ（Ｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、現在はＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｕｎｃｉｌとして公知）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第１１版（２００６），およびＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ'ｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓ Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（２００７）は、本発明の組成物中の使用に適切である、スキンケア組成物中で通常用いられる広範な種々の化粧品用および薬学的成分を記述している。本発明の組成物は、広範なこれらの追加的な任意の成分を含んでもよい。通常添加される成分の総濃度は、その総組成物の重量に対して約２０％未満、好ましくは約５％未満、および最も好ましくは約３重量％未満である。このような成分としては、限定するものではないが、界面活性剤、エモリエント、保湿剤、安定剤、塗膜形成物質、香料、着色剤、キレート剤、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、抗菌剤、防水剤、乾燥感調整剤（dry feel modifiers）、ビタミン、植物抽出物、ヒドロキシ酸（例えば、α−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸）、およびサンレスタンニング剤が挙げられる。ざ瘡処置組成物のための一般的な原料および適切なアジュバントの例は、Ｂｅｕｍｅｒら（前出）およびＲｏｂｉｎｓｏｎら、（前出）に記載される。

【0216】

処置の方法
また、本発明は、対象における真菌または細菌の感染を処置または予防するための方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に対して本明細書に記載の組成物を投与する段階を包含する。限定するものではないが、真菌または細菌の感染は、口腔カンジダ症／膣カンジダ症、白癬（身体、頭皮、髭の白癬感染、頑癬、水虫）、爪感染、耳感染からなる群より選択され得る。さらに、この対象は、ヒトまたは非ヒト動物、すわち、例えば、獣医の使用のためであってもよい。

【0217】

本明細書において用いる場合、「投与する」という用語は、本明細書に記載される組成物を、所望の部位で組成物の少なくとも部分的な局在化を生じる方法または経路によって対象に移行することを指す。本明細書に記載される組成物は、対象において有効な処置を生じる任意の適切な経路によって投与され得、すなわち投与の結果として、対象における所望の位置への送達が生じ、組成物の少なくとも一部が送達される。例示的な投与方式としては限定するものではないが、注射、注入（インフュージョン）、挿入または摂取が挙げられる。「注射」としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、莢膜下、くも膜下、脊椎内、脳室、脊髄、ならびに胸骨内の注射および注入が挙げられる。限定するものではないが、投与は局所であっても全身であってもよい。

【0218】

一部の実施形態では、投与は局所であり、例えば、組成物は、所望の部位へ局所的に適用される。

【0219】

また、本発明は、本明細書に記載されるような少なくとも１つのコンジュゲートベースの抗真菌プロドラッグを含むヘアケア組成物を、対象の頭皮に与えることを包含する、フケを処置または予防するための方法を提供する。このヘアケア組成物は、用いられる組成物の種類に応じて、頭皮から洗い流されてもよいし、または頭皮上に残されてもよい。本明細書に記載の組成物は、限定するものではないが、噴霧、ブラッシングおよび手による塗布を含めて種々の手段によって頭皮に適用され得る。

【0220】

別の態様では、ざ瘡を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、本明細書に記載のスキンケア組成物を、それを必要とする対象の皮膚に塗布することを包含する。塗布後、このスキンケア組成物は、用いられる組成物の種類に応じて、皮膚から洗い流されてもよいし、または皮膚上に残されてもよい。このスキンケア組成物は、限定するものではないが、噴霧、ブラッシングおよび手による塗布を含めて種々の手段によって皮膚に適用され得る。

【0221】

本明細書において用いる場合、「対象」とは、ヒトおよび動物を意味する。通常、動物とは、霊長類、げっ歯類、家畜または狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類としては、チンパンジー、カニクイザル、クモザルおよびマカク、例えば、アカゲザルが挙げられる。げっ歯類としては、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、およびハムスターが挙げられる。家畜および狩猟動物としては、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ科動物、例えば、家猫、イヌ科動物、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、鳥類、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウおよび魚類、例えば、トラウト、ナマズおよびサケが挙げられる。患者または対象としては、前述の任意の対象、例えば、ヒト、霊長類またはげっ歯類のような１つ以上の群または種を除くが上記の全てが挙げられる。本明細書に記載の局面の特定の実施形態では、上記の対象は動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトである。「患者」および「対象」という用語は、本明細書において交換可能に用いられる。「患者」および「対象」という用語は、本明細書において交換可能に用いられる。対象とは、雄性であってもまたは雌性であってもよい。

【0222】

好ましくは、この対象とは哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマまたはウシであってもよいが、これらの例に限定はされない。ヒト以外の哺乳動物は、自己免疫疾患または炎症に関連する障害の動物モデルを示す対象として有利に用いられ得る。さらに、本明細書に記載の方法および組成物は、家畜および／またはペットを処置するために用いられ得る。

【0223】

一部の実施形態では、この対象は、ヒトである。

【0224】

いくつかの他の実施形態では、この対象は、非ヒト動物である。

【0225】

対象は、真菌感染または細菌感染によって特徴づけられる障害に罹患しているかまたは有すると以前に診断されたかまたは特定された対象であってもよい。

【0226】

一部の実施形態では、この対象はフケおよび／またはざ瘡の処置を要する。

【0227】

一部の実施形態では、この対象は、口腔または膣のカンジダ症、白癬（身体、頭皮、髭の白癬感染、頑癬、水虫）、爪感染、耳感染の処置を必要とする。

【0228】

対象とは、フケ、ざ瘡、口腔または膣のカンジダ症、白癬（身体、頭皮、髭の白癬感染、頑癬、水虫）、爪感染、耳感染について現在処置されている対象であってもよい。

【0229】

本明細書に記載の局面の一部の実施形態では、この方法は、さらに、本明細書に記載の方法による処置の発生の前に真菌感染について対象を診断することを包含する。

【0230】

本明細書に記載の局面の一部の実施形態では、この方法はさらに、フケ、ざ瘡、口腔または膣のカンジダ症、白癬（身体、頭皮、髭の白癬感染、頑癬、水虫）、爪感染、または耳感染について、本明細書に記載の方法での処置を行う前に対象を診断することをさらに包含する。

【0231】

一部の実施形態では、この対象は動物であり、すなわち、獣医での使用のための本明細書で記載される組成物および方法である。

【0232】

プロドラッグ
理論によって束縛されることは望まないが、本明細書に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグは、抗真菌性または抗菌性プロドラッグである。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」とは、いくつかの化学的または物理的なプロセス（例えば、酵素的プロセスおよび代謝性加水分解）によって活性化合物に変換され得る化合物を指す。従って、「プロドラッグ」という用語はまた、薬学的に許容される、生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるとき、すなわち、エステルでは不活性である場合があるが、例えば、遊離のカルボン酸または遊離のヒドロキシルへの加水分解によって、インビボで活性型に変換される。プロドラッグ化合物は、溶解度、組織適合性または生物体中の遅延放出という利点を与える場合が多い。「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが対象に投与された場合、インビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を包含することを意味する。活性化合物のプロドラッグは、その修飾が慣用的な操作またはインビボのいずれかで、親活性化合物へと切断されるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。プロドラッグとしては、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されたときに、開裂して遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、活性化合物中のアルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体、またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体等が挙げられる。Ｈａｒｐｅｒ，「Ｄｒｕｇ Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ」Ｊｕｃｋｅｒ，編集、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４：２２１〜２９４（１９６２）；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈら、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ，ＡＰＨＡ Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．４０（１９７７）；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，ＡＰＨＡ Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９８７）；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗａｎｇら、「Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｒｕｇ」Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５〜２８７（１９９９）；Ｐａｕｌｅｔｔｉら、（１９９７）Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．２７：２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎら、（１９９８）「Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ（３−Ｌａｃｔａｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，」Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．ｌｌ，：３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔら、（１９９６）「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ Ｉ．Ｃａｒｒｉｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１〜６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ，「Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」，ｉｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｐ．Ｉ．Ｌｅｅ ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｔｏｐｐ，編集，Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ｐ．１８５〜２１８（２０００）；Ｂａｌａｎｔ ら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｖｉａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１５（２）：１４３−５３（１９９０）；ＢａｌｉｍａｎｅおよびＳｉｎｋｏ，「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｏｒａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ」，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．，３９（１−３）：１８３−２０９（１９９９）；Ｂｒｏｗｎｅ，「Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（Ｃｅｒｅｂｙｘ）」，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１−１２（１９９７）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｒｕｇｓ」，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ ８６（１）：１−３９（１９７９）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ．「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｏｄｒｕｇ ａｐｐｒｏａｃｈ」，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １７：１７９−９６（１９８７）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ．「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ａ ｍｅａｎｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｒｕｇｓ」，Ａｒｆｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．８（１）：１〜３８（１９９２）；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｒｆｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９（２）：１１５−１３０（１９９６）；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｎｚｙｍｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ」，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２（Ｄｒｕｇ Ｅｎｚｙｍｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｐｔ．Ａ）：３６０〜８１，（１９８５）；Ｆａｒｑｕｈａｒ Ｄ，ら、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ」，Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２（３）：３２４〜３２５（１９８３）；Ｆｒｅｅｍａｎ Ｓ，ら、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｈｏｓｐｈｏ Ｇｒｏｕｐ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉ（４−ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｗｉｔｈ Ｃａｒｂｏｘｙｅｓｔｅｒａｓｅ」，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，８７５〜８７７（１９９１）；Ｆｒｉｉｓ ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ：Ｎｏｖｅｌ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ａｌｐｈａａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ− ｏｒ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｄｒｕｇｓ ｍａｓｋｉｎｇ ｔｈｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｈａｒｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｇｒｏｕｐｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．４：４９〜５９（１９９６）；Ｇａｎｇｗａｒら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｎａｌｏｇｓ，［Ｓｙｍｐ．］ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｄａｔｅ １９７６，４０９−２１．（１９７７）；ＮａｔｈｗａｎｉおよびＷｏｏｄ，「Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ：ａ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｉｅｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ」，Ｄｒｕｇｓ ４５（６）：８６６〜９４（１９９３）；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ ａｎｄ Ｔｈａｋｋｅｒ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ」，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９（２）：２４１〜２７３（１９９６）；Ｓｔｅｌｌａら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｄｏ ｔｈｅｙ ｈａｖｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ？」，Ｄｒｕｇｓ ２９（５）：４５５−７３（１９８５）；Ｔａｎら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．３９（１−３）：１１７−１５１（１９９９）；Ｔａｙｌｏｒ，「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐａｓｓｉｖｅ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｉａ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．，１９（２）：１３１〜１４８（１９９６）；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ ａｎｄ Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，「Ｐｒｏｄｒｕｇ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２（４）：１４８〜１５５（１９９７）；ＷｉｅｂｅおよびＫｎａｕｓ，「Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃｅｐｈａｌｉｃ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．：３９（１−３）：６３〜８０（１９９９）；Ｗａｌｌｅｒら、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．２８：４９７〜５０７（１９８９）（それら全ての内容は、その全体が参照によって本明細書に援用される）を参照のこと。

【0233】

活性剤および脂質を含むナノ粒子
利用可能な局所の抗真菌性および抗菌性処方物の主な限界の１つは、塗布表面上での薬物の残留時間が極めて短いことである。例えば、頭皮または毛髪へのフケ防止シャンプーの適用の場合、活性な薬物は、毛髪洗浄後ただちに頭皮から洗い流される。このせいで、薬物は、その応答を抗真菌効果として発揮するのに十分な時間が得られない。従って、薬物が真菌に対してその効果を示すことができるように、薬物が長時間頭皮にとどまることを可能にする処方物を設計するという必要性は満たされていない。この目的を果たすために、本明細書に提供されるのは、適用したエリアでのナノ粒子保持を増強する適切なサイズ範囲のナノ粒子の系である。フケの場合には、ＮＰは、頭皮の微細な隙間および毛髪内の小胞空間に捕捉されて長時間とどまると期待されるが、ＮＰの性質によって薬物の徐放性が可能になる。さらに、親油性の真菌および細菌の脂質依存は、これら微生物の食物となる安定な脂質供給源（例えば、脂肪酸；トリ−、ジ−、またはモノ−グリセリド；または他の脂質）を含むナノ粒子の系を発達させるために利用され得る。従って、ナノ粒子化されたシステムは、インタクトなＮＰ、または放出薬物の取り込みを「トロイの木馬戦略（Ｔｒｏｊａｎ Ｈｏｒｓｅ Ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を利用して増大させる。

【0234】

従って、別の局面では、本明細書に提供されるのは、ナノ粒子であって、（ｉ）抗真菌剤、抗菌剤、またはそれらの組み合わせから選択される第一の成分と、（ｉｉ）脂質、ポリマーまたはそれらの組み合わせから選択される第二の成分と、を含む、ナノ粒子である。上記の考察および上記で考察されるナノ粒子の実施形態はまた、この局面にあてはまることが理解されるべきである。

【0235】

上記第一および第二の成分は、ナノ粒子中に任意の量で存在してもよい。例えば、第一および第二の成分は、独立して、前記ナノ粒子の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約９９重量％の量で存在してもよい。一部の実施形態では、この第一または第二の成分は、上記ナノ粒子の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約９９重量％ 約０．０１重量％〜約９０重量％、約０．０１重量％〜約８０重量％、約０．０１重量％〜約７０重量％、約０．０１重量％〜約６０重量％、約０．０１重量％〜約５０重量％、約０．０１重量％〜約４０重量％、約０．０１重量％〜約３０重量％、約０．０１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約８０重量％、約０．１重量％〜約７０重量％、約０．１重量％〜約６０重量％、約０．１重量％〜約５０重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．０重量％〜約２５重量％の量で存在する。

【0236】

一部の実施形態では、上記第一または第二の成分は、前記ナノ粒子の総重量に基づいて、約０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３０、５０、６０、７０、８０または８５重量％という下限、および約２２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３０、５０、６０、７０、８０、８５または９０重量％という上限の量で存在する。

【0237】

一部の実施形態では、上記第一および第二の成分は、共有結合されてもよい。上記第一および第二の成分が、一緒に共有結合される場合、それらは、上記で考察されるような、コンジュゲートされたプロドラッグの形態であってもよい。あるいは、この第一の成分および第二の成分は、共有結合されない。

【0238】

上記第一および第二の成分を含むナノ粒子は、リポソーム、高分子ナノ粒子、ナノエマルジョン、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、ナノ構造液晶、アルブミンベースのナノ粒子、デンドリマー、カーボンナノチューブ、ナノ構造脂質担体（ＮＬＣ）、ポリマーソーム、ナノ結晶、ナノエマルジョンなどからなる群より選択され得る。

【0239】

一部の実施形態では、上記第一および第二の成分を含むナノ粒子はさらに、界面活性剤を含んでもよい。例示的な界面活性剤は、上記されている。

【0240】

一部の実施形態では、上記第一および第二の成分を含むナノ粒子は、さらに賦形剤を含んでもよい。賦形剤として用いられ得る例示的な分子はやはり上記されている。

【0241】

一部の実施形態では、上記第二の成分は脂質である。この脂質は、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセロ脂質（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）、リン脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、ポリケチド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されてもよい。

【0242】

一部の実施形態では、この脂質は、グリセリルトリパルミテート（Ｔｒｉｐａｌｍ）、Ｃｅｔｅｔｈ−１０、卵レシチン、ダイズレシチン、グリセリルモノカプリレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ ＥＰ）、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ１０、グリセロールトリカプリレート／カプレート（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５ ＥＰ／ＮＦ）、グリセロールジステアレート（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ ５）、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル（Ｎｏｎａｃｏｓｙｌｉｃ）酸、メシリン酸、ヘナトリアコンチル酸、ラッセル酸、フィリン酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸、ヘキサトリアコンチル酸、α−リノール、ステアリドン、エイコサペンタエン、ドコサヘキサエン、リノール、γ−リノール、ジホモ−γ−リノレン、アラキドン、オレイン、エライジン、エンコセン、エルカ、ネルボン、ミード、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ウンデシレン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、１０−ウンデセン酸、ホスファチジン酸（ホスファチジデート、ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン、ＰＥ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトールビスホスフェート（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールトリホスフェート（ＰＩＰ３）、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、コレスタン、コラン、プレグナン、アンドロスタン、エストラン、コレステロール、カプリルアルコール、２−エチルヘキサノール、ペラルゴンアルコール、カプリンアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレイルアルコール、リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、１−セヘプタコサノール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、１−ノナコサノール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、１−ドトリアコンタノール、ゲジルアルコール、セテアリルアルコール、プロピレングリコールジカプレート、１，３−プロパンジオールジカプリレート、飽和脂肪アルコールＣ１２−Ｃ１８のカプリル酸／カプリン酸エステル、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、１，３−プロパンジオールジカプリレート／ジカプレート、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート、カプリル／カプリントリグリセリド、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート、カプリル／カプリントリグリセリド、グリセロールトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリカプリレート、トリオレイン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。

【0243】

本明細書に記載のナノ粒子の系は、親油性の真菌および親油性の細菌によるインタクトなＮＰおよび／または放出された薬物の取り込みを増強するための新規な機構を提供する。これらのナノ粒子系は、ヒトおよび他の動物における真菌感染および細菌感染の処置のために有用である。本発明は、一般的な図的記述によって示されるＮＰを示す（図３２）。

【0244】

本明細書に開示されるナノ粒子の系は、高分子ＮＰ、リポソーム、アルブミンベースのＮＰ、デンドリマー、カーボンナノチューブ、固体の脂質ＮＰ（ＳＬＮ）、ナノ構造脂質担体（ＮＬＣ）、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）、ポリマーソーム、ナノ結晶、ナノエマルジョンなどとして製剤化されてもよい。これらのナノ粒子は、異なる種類のナノ粒子を調製するために当業者によって通常用いられている方法を用いて調製され得る。

【0245】

製造後、ＮＰ分散物を高速の遠心分離にかけて、ＮＰを沈降させてもよいし、または遠心分離ろ過デバイス、透析膜、接線流（直交流）ろ過システムを用いて濃縮してもよい。この濃縮された分散物は、自由流動のＮＰを得るために凍結保護物質を用いて凍結乾燥されてもよい。ＮＰ分散または凍結乾燥された粉末を、Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ（ＳＥＭ）および／またはＴｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ（ＴＥＭ）および／またはＡｔｏｍｉｃ Ｆｏｒｃｅ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ（ＡＦＭ）イメージングなどを用いて特徴付けてもよい。さらに、ＮＰは、特定の臨床適用に対する医薬使用次第で、最終的に任意の剤形に製剤化されてもよい。

【0246】

本発明はさらに、以下の番号付きの項のうちの１つ以上によって記述され得る。
１．以下の式：
（ｉ）（ＡＦＡ）_ｍ−Ｘ−（Ｌ）_ｎを有し、式中、ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、Ｌは、担体であり、Ｘは、リンカーであり、ｍは、１〜１０の範囲にあり、ｎは、２〜１０の範囲にあるか、
（ｉｉ）［（ＡＦＡ）_ｍ'−Ｘ］_ｐ−Ｌを有し、式中、ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、Ｌは、担体であり、Ｘは、リンカーであり、ｍ'は、１〜１０であり、ｐは、１〜１０であるか、
（ｉｉｉ）ＡＦＡ−［Ｘ−（Ｌ）_ｎ'］_ｑを有し、式中、ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、Ｌは、担体であり、Ｘは、リンカーであり、ｎ'は、１〜１０であり、ｑは、１〜１０であり、ただし、ｑ'およびｎは、いずれも１ではないか、あるいは
（ｉｖ）（ＡＦＡ）_ｍ"−Ｘを有し、式中、ＡＦＡは、抗真菌剤または抗菌剤であり、Ｘは、リンカーであり、ｍ"は、１〜１０である、
コンジュゲートベースの抗真菌性または抗菌性プロドラッグ。
２．ｍ'およびｐが１である、項１に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
３．ｑが１であり、ｎ'が２である、項１に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
４．ｍ"が２である、項１に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
５．ナノ粒子である、項１に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
６．上記ナノ粒子が１ｎｍ〜１０００ｎｍのサイズである、項５に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
７．リポソーム、高分子ナノ粒子、ナノエマルジョン、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）、固体脂質ナノ粒子、ナノ構造液晶、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるナノ粒子中に製剤化される、項１〜６のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
８．上記ナノ粒子が、２０ｎｍ〜５００ｎｍのサイズである、項７に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
９．上記リンカーが、上記抗真菌剤もしくは抗菌剤のアゾール部分の環窒素に連結されているか、または上記リンカーが上記抗真菌剤もしくは抗菌剤のヒドロキシル基に連結されている、項１〜８のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１０．上記リンカーが切断可能なリンカーである、項１〜９のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１１．上記リンカーが、エステラーゼによって切断される、項１〜１０のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１２．上記エステラーゼが、リパーゼである、項１１に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１３．上記リンカーが、マラセチア真菌由来のリパーゼによって切断される、項１〜１２のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１４．上記真菌が、マラセチア属の複数種である、項１３に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１５．上記リンカーが、
（ｉ）−ＣＨ（Ｒ^１）−であって、式中Ｒ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これが必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられてもよく、
（ｉｉ）以下：

であって、式中Ｒ^２ａが、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ^２ｂがＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これが必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルで置換されるかまたはそれらが組み入れられてもよく、Ｒ^Ｎは存在しないか、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはアシルであり、これらの各々が必要に応じて置換されていてよく、
（ｉｉｉ）ａが１〜５０である、式−ＣＨ_２ＣＨ_２［ＯＣＨ_２ＣＨ_２］_ａＯＨＣ_２ＣＨ_２−のポリエチレングリコール、
（ｉｖ）−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^３ａＲ^３ｂ）ＣＨ（ＯＲ^３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ｄ）−（ＣＨ_２）_ｂ−であって、式中Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられてもよく、Ｒ^３ｃがＨまたは担体であり、Ｒ^３ｄがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、ｂが１〜１０であり、
（ｖ）以下：

であって、式中Ｒ^４がハロ、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、アルケニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ_２、ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４ａ、ＳＲ^４ａ、またはＳＯ_２Ｒ^４ａであって、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ^４ａが各々の存在について独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、ｃが０〜４であり、
（ｖｉ）−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^６）−であって、式中ＲがＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これが必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく、
（ｖｉｉ）−ＣＨ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−であって、式中Ｒ^７がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、またはヘテロシクリルであり、これらの各々が必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく、
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ（Ｒ^８）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であって、式中Ｒ^８がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｌ'がアルキル基であって、これが必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく、これらの各々がまた必要に応じて置換されていてもよく、
（ｉｘ）−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−、−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−Ｙ−または−ＣＨ（Ｒ^９）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であって、式中Ｒ^９がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｌ'がアルキルであり、これらが必要に応じて１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、
（ｘ）−ＣＨ（Ｒ^１０ａ）ＯＣ（Ｏ）−Ｌ'−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ^１０ｂ）−であって、式中Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これが必要に応じて置換されていてもよく、Ｌ'がＣ_１−Ｃ_２０アルキルであって、これが必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、
（ｘｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−Ｙ−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−であって、式中ＹがＯ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｌ'がアルキルであって、これが必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、
（ｘｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｌ'−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｖ'−であって、式中ｖ'が１〜５００であり、Ｌ'がアルキルであり、これらが必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリルもしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく、これらの各々が必要に応じて置換されていてもよく、
（ｘｉｉｉ）ＰＬＧＡ、
（ｘｉｖ）直接結合、
（ｘｖ）ジカルボン酸、
（ｘｖｉ）β−ヒドロキシ酸、
（ｘｖｉｉ）ポリヒドロキシ酸、ならびに
（ｘｖｉｉｉ）それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される、項１〜１４のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１６．上記抗真菌剤が、アゾール部分またはヒドロキシル基を含む、項１〜１５のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１７．上記抗真菌剤が、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ナタマイシン、ルセンソマイシン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、エキノカンジン、カンサイダス、プラディマイシン、ベアノマイシン、ニッコマイシン、ソルダリン、アリルアミン、トリクロサン、ピロクトン、フェンプロピモルフ、テルビナフィン、抗真菌ペプチド、ならびにそれらの誘導体および類縁体からなる群より選択される、項１〜１６のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１８．上記抗菌剤がＰ．ａｃｎｅに対して有効である、項１〜１７のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
１９．上記抗菌剤が、マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびテリスロマイシン；β−ラクタム、例としては、ペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネム、例えば、カルバペネム、イミペネム、およびメロペネム；モノバクタム、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メジオシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、カペロシン、セファピリン、セファラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、およびアズトレオナム；キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシン；抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド、例としては、パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファサリジン；アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカシンおよびイセパマイシン；テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン；リファマイシン、例えば、リファンピシン（リファンピンとも呼ばれる）、リファンペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミン；リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシン；糖ペプチド、例えば、バンコマイシンおよびテイコプラニン；ストレプログラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチン；オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド；ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン；ならびにトリメトプリムおよびバシトラシンからなる群より選択される、項１〜１５または１８のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
２０．上記担体がカルボン酸基またはヒドロキシル基を含む、項１〜１９のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
２１．上記担体が、ポリマー；カルボキシル化されたポリマー、水酸化されたポリマー、ポリエチレングリコール；カルボキシル化されたＰＥＧ、Ｃ_６−Ｃ_２６アルキルを含む脂肪酸であって、これが、必要に応じてヘテロ原子、アリール、ヘテロアリール、シクリル、もしくはヘテロシクリルで置換されるかおよび／またはそれらが組み入れられていてもよく；アミノ酸；ペプチド；核酸；グリセロール、置換されたグリセロール、抗菌剤、抗真菌剤；α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ジカルボン酸、オキサジアシッド、ならびにそれらの任意の組み合わせである、項１〜２０のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
２２．上記担体が、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ウンデシレン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、１０−ウンデカン酸、アダパレン、からなる群より選択される脂肪酸である、項１〜２１のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
２３．上記担体が、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＥＧ、キトサン、プルラン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリ無水物、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸塩、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリアルキレンコハク酸塩、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリメチルメタクリレート、キチン、キトサン、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）、およびコポリマー、ターポリマー、ゼラチン、コラーゲン、シルク、キトサン、アルギン酸塩、セルロース、ポリ−核酸、酢酸セルロース（二酢酸セルロースを含む）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリカーボネート、ポリスルフィド、ポリスルホン、ヒドロゲル（例えば、アクリル樹脂）、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、酢酸酪酸セルロース、ニトロセルロース、ウレタン／カーボネートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、ポリ（エチレンイミン）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ ４０７，１８８）、ヒアルロン（Ｈｙａｌｕｒｏｎ）、ヘパリン、アガロース、プルラン（Ｐｕｌｌｕｌａｎ）、エチレン／ビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）、ならびに前述の１つ以上を含むコポリマーからなる群より選択される、項１〜２１のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
２４．上記担体が、ウンデシレン酸；パルミチン酸；オレイン酸、リノール酸、ラウリル酸、ｌｙｓ−ｈｉｓ−ｌｙｓ−ｈｉｓ−ｌｙｓ−ｈｉｓヘキサペプチド；Ｌ−またはＤ−チロシン；Ｌ−またはＤ−セリン；Ｌ−またはＤ−トレオニン；２〜１０個のアミノ酸のペプチド；キトサン、およびプルランからなる群より選択される、項１〜２１のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
２５．上記コンジュゲートが、ケトコナゾールメチレンパルミテート、ケトコナゾール１−エチレンパルミテート、ケトコナゾールメチレンラウレート、ケトコナゾール１−エチレンラウレート、ケトコナゾールメチレンウンデシレネート、ケトコナゾール１−エチレンウンデシレネート、ケトコナゾールメチレンオレアート、ケトコナゾール１−エチレンオレアート、ケトコナゾールメチレンリノレート、ケトコナゾール１−エチレンリノレート、ケトコナゾール−メチレン−ＰＬＧＡ、ケトコナゾール−ピリドキシン−ウンデシレン酸、ケトコナゾール−パンテノール二量体、ケトコナゾール−プロピレングリコール−ヘキサペプチド、ケトコナゾール−乳酸−キトサン、ケトコナゾール−メチレン−オキサアシッド（ｏｘａａｃｉｄ）酸−キトサン、ケトコナゾール−メチレン−オキサジアシッド二量体、ケトコナゾール−メチレン−グルタミン酸二量体、クリンダマイシンラウリル酸コンジュゲート、クリンダマイシン−グリコール酸−ＰＬＧＡコンジュゲート、クリンダマイシン−コハク酸−ＰＬＧＡコンジュゲート、クリンダマイシン−アダパレンコンジュゲート、エリスロマイシン−ラウリル酸コンジュゲート、エリスロマイシン−乳酸−ラウリル酸コンジュゲート、ラウリル酸−ＰＬＧＡ−エリスロマイシンコンジュゲート、アダパレン−トリエチレングリコン−エリスロマイシンコンジュゲート、クリンダマイシン二量体、アゼライン酸とのクリンダマイシン二量体、カルボキシル化されたＰＥＧとのクリンダマイシン二量体、グルタミン酸とのクリンダマイシン二量体、オキシ二酢酸とのクリンダマイシン二量体、クリンダマイシントリクロサンコンジュゲート、クリンダマイシン−グルタミン酸−トリクロサンコンジュゲート、またはクリンダマイシン−オキシ二酢酸−トリクロサンコンジュゲートである、項１〜２４のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグ。
２６．（ｉ）抗真菌剤、抗菌剤、またはそれらの組み合わせから選択される第一の成分と、（ｉｉ）脂質、ポリマーまたはそれらの組み合わせから選択される第二の成分と、を含む、ナノ粒子。
２７．上記第一の成分が、上記ナノ粒子の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約９９重量％である、項２６に記載のナノ粒子。
２８．上記脂質が、上記ナノ粒子の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約９９重量％である、項２６または２７に記載のナノ粒子。
２９．上記第一の成分および第二の成分が、互いに共有結合されない、項２６〜２８のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
３０．リポソーム、高分子ナノ粒子、ナノエマルジョン、自己マイクロ乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、ナノ構造液晶、アルブミンベースのナノ粒子、デンドリマー、カーボンナノチューブ、ナノ構造脂質担体（ＮＬＣ）、ポリマーソーム、ナノ結晶、ナノエマルジョン、などからなる群より選択される、項２６〜２９のいずれか１項に記載のナノ粒子。
３１．約１ｎｍ〜約１０００ｎｍのサイズである、項２６〜３０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
３２．約２０ｎｍ〜約５００ｎｍのサイズである、項２６〜３１のいずれか１項に記載のナノ粒子。
３３．界面活性剤をさらに含む、項２６〜３２のいずれか１項に記載のナノ粒子。
３４．上記界面活性剤が、上記ナノ粒子の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約３０重量％である、項３３に記載の方法。
３５．担体または賦形剤をさらに含む、項２６〜３４のいずれか１項に記載のナノ粒子。
３６．上記賦形剤が、上記ナノ粒子の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約３０重量％である、項３５に記載のナノ粒子。
３７．上記脂質が、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセロ脂質（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）、リン脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、ポリケチド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項２６〜３６のいずれか１項に記載のナノ粒子。
３８．上記脂質が、グリセリルトリパルミテート（Ｔｒｉｐａｌｍ）、Ｃｅｔｅｔｈ−１０、卵レシチン、ダイズレシチン、グリセリルモノカプリレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ ＥＰ）、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ１０、グリセロールトリカプリレート／カプレート（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５ ＥＰ／ＮＦ）、グリセロールジステアレート（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ ５）、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル酸、メシリン酸、ヘナトリアコンチル酸、ラッセル酸、フィリン酸、ゲダ酸、セロプラスチン酸、ヘキサトリアコンチル酸、α−リノール、ステアリドン、エイコサペンタエン、ドコサヘキサエン、リノール、γ−リノール、ジホモ−γ−リノレン、アラキドン、オレイン、エライジン、エンコセン、エルカ、ネルボン、ミード、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘネイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレライド酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ウンデシレン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、１０−ウンデセン酸、ホスファチジン酸（ホスファチジデート、ＰＡ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン、ＰＥ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトールビスホスフェート（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールトリホスフェート（ＰＩＰ３）、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、コレスタン、コラン、プレグナン、アンドロスタン、エストラン、コレステロール、カプリルアルコール、２−エチルヘキサノール、ペラルゴンアルコール、カプリンアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレイルアルコール、リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、１−セヘプタコサノール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、１−ノナコサノール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、１−ドトリアコンタノール、ゲジルアルコール、セテアリルアルコール、プロピレングリコールジカプレート、１，３−プロパンジオールジカプリレート、飽和脂肪アルコールＣ１２−Ｃ１８のカプリル酸／カプリン酸エステル、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、１，３−プロパンジオールジカプリレート／ジカプレート、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート、カプリル／カプリントリグリセリド、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート、カプリル／カプリントリグリセリド、グリセロールトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリカプリレート、トリオレイン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項２６〜３７に記載のナノ粒子。
３９．上記抗真菌剤が、ジンクピリチオン、ピロクトンオラミン、アバファンギン、アルバコナゾール、アリシン、アモロルフィン、アンチデュラファンギン、安息香酸と角質溶解剤、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス（シクロピロックスオラミン）、シトロネラ油、クロトリマゾール、やし油、クリスタルバイオレット、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、フルシトシンまたは５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、ヨウ素、イサブコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レモン・マートル、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ニームシードオイル、オリーブ葉抽出物、オモコナゾール、オレンジ油、オキシコナゾール、パルマローザ油、パチョリ、ポリゴジアール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、セレニウム、セルタコナゾール、スルコナゾール、ティーツリーオイル−ＩＳＯ ４７３０（「メラルーカの油、テルピネン−４−オール型」）、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、ウンデシレン酸、ボリコナゾール、硫化亜鉛セレン、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ナタマイシン、ルセンソマイシン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、エキノカンジン、カンサイダス、プラディマイシン、ベアノマイシン、ニッコマイシン、ソルダリン、アリルアミン、トリクロサン、ピロクトン、フェンプロピモルフ、テルビナフィン、抗真菌ペプチド、ならびにそれらの誘導体および類縁体からなる群より選択される、項２６〜３８のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
４０．上記抗菌剤が、マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびテリスロマイシン；β−ラクタム、例としては、ペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネム、例えば、カルバペネム、イミペネム、およびメロペネム；モノバクタム、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メジオシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、カペロシン、セファピリン、セファラジンン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、およびアズトレオナム；キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシン；抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド、例としてはパラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファサリジン；アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカシンおよびイセパマイシン；テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン；リファマイシン、例えば、リファンピシン（リファンピンとも呼ばれる）、リファンペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミン；リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシン；糖ペプチド、例えば、バンコマイシンおよびテイコプラニン；ストレプログラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチン；オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド；ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン；ならびにトリメトプリムおよびバシトラシンからなる群より選択される、項２６〜３９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
４１．有効量の、項１〜２５のいずれか１項に記載のコンジュゲートベースのプロドラッグまたは項２６〜４０のいずれか１項に記載のナノ粒子を含む、パーソナルケア組成物。
４２．薬学的な剤または局所剤をさらに含む、項４１に記載のパーソナルケア組成物。
４３．上記薬学的な剤または局所剤が、加齢によるしみ、角質繊維およびしわを改善するかまたは根絶するもの；局所の鎮痛薬および麻酔薬；抗ざ瘡剤；抗菌剤；抗酵母剤；抗真菌剤；抗ウイルス剤；フケ防止剤；抗皮膚炎剤；抗ヒスタミン剤；かゆみ止め剤；制吐剤；鎮暈剤；抗炎症剤；抗過角質溶解剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；制汗剤；抗乾癬剤；抗脂漏剤；ヘアコンディショナーおよびヘアトリートメント剤；老化防止剤および抗しわ剤；日焼け止めおよびサンスクリーン剤；皮膚美白剤；脱色素剤；ビタミン；コルチコステロイド；日焼け剤；湿潤剤；ホルモン；レチノイド；歯周病またはオーラルケア剤；局所心血管剤；魚の目、たこ、およびいぼの除去剤；脱毛剤；ならびにそれらの任意の組み合わせ、からなる群より選択される、項４２に記載のパーソナルケア組成物。
４４．上記薬学的な剤または局所剤が、アゼライン酸、トリクロサン、α−ヒドロキシ酸、グリコール酸、マンデル酸、β−ヒドロキシ酸、サリチル酸、ポリヒドロキシ酸、ラクトビオン酸、ガラクトース、グルコン酸、アダパレン、アバカビル、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセタゾラミド、アセトヒドロキサミン酸、アセチルサリチル酸、アシトレチン、アクロベート、アクリバスチン、アクティク、アシクロビル、アダパレン、アデフォビルジピボキシル、アデノシン、アルブテロール、アルフゾシン、アロプリノール、アロキサンチン、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アルプレノロール、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、クロロ水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミロライド、アミナクリン、アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモカルジン、アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アンフェタミン、アンピシリン、アナグレリド、アナストロゾール、アントラリン、アポモルフィン、アプレピタント、アルブチン、アリピプラゾール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトロピン、アザチオプリン、アゼライン酸、アゼラスチン、アジスロマイシン、バシトラシン、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベンゾフェノン、ベンズトロピン、ベプリジル、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブリモニジン、ブロムフェニラミン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブリマミド、ブテナフィン、ブトコナゾール、カベルゴリン、コーヒー酸、カフェイン、カルシポトリエン、カンファー、カンデサルタンシレキセチル、カプサイシン、カルバマゼピン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフポドキシムプロキセチル、セレコキシブ、セチリジン、セビメリン、キトサン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロロキン、クロロチアジド、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、シクロピロックス、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセット、シプロフロキサシン、シタロプラム、クエン酸、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオキノール、プロピオン酸クロベタゾール、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、コカイン、コデイン、クロモリン、クロタミトン、シクリジン、シクロベンザプリン、シクロセリン、シタラビン、ダカルバジン、ダルホプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニダート、デクスラゾキサン、デクストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジサイクロミン、ジダノシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジルチアゼム、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジピリダモール、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドーパエステル、ドーパミニド、ドーパミン、ドルゾラミド、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシラミン、ドキシピン、デュロキセチン、ジクロニン、エコナゾール、エファリズマブ、エフロルムチン、エレトリプタン、エムトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エピニン、エピルビシン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスモロール、エソメプラゾール、エスタゾラム、エストラジオール、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エチドカイン、エトミダート、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェルラ酸、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、５−フルオロウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、ホルモテロール、フロセミド、ガラクタロラクトン、ガラクトン酸、ガラクトノラクトン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサシン、グリコール酸、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアネチジン、Ｎ−グアニルヒスタミン、ハロペリドール、ハロプロジン、ヘキシルレゾルシノール、ホマトロピン、ホモサレート、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１-アセタート、ヒドロコルチゾン１７-ブチラート、ヒドロコルチゾン１７-バレラート、ヒドロモルフォン、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、ヒヨスシアミン、ヒポキサンチン、イブプロフェン、イクタモール、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、イミキモド、インジナビル、インドメタシン、イルベサルタン、イリノテカン、イソエタリン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、カナマイシン、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、コウジ酸、ラベタロール、乳酸、ラクトビオン酸、ラミブジン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レボフロキサシン、リドカイン、リネゾリド、ロベリン、ロペラミド、ロサルタン、ロキサピン、リゼルギン酸ジエチルアミド、マフェニド、リンゴ酸、マルトビオン酸、マンデリン酸、マプロチリン、メベンダゾール、メカミルアミン、メクリジン、メクロサイクリン、メマンチン、メンソール、メペリジン、メピバカイン、メルカプトプリン、メスカリン、メタネフリン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトホルミン、メタドン、メタンフェタミン、メトトレキサート、メトキサミン、メチルドーパエステル、メチルドーパミド、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、メチル乳酸、ニコチン酸メチル、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、メチアミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミトキサントロン、モエキシプリラート、モリンドン、モノベンゾン、モルフィン、モキシフロキサシン、モキソニジン、ムピロシン、ナドロール、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナプロキセン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ニスタチン、オクトパミン、オクトレオチド、メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシコナゾール、オキソトレモリン、オキシベンゾン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、パジメートＯ、パロノセトロン、パントテン酸、パントイルラクトン、パロキセチン、ペモリン、ペンシクロビル、ペニシラミン、ペニシリン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペルメトリン、フェンシクリジン、フェネルジン、フェニラミン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパマジン、ピペロニルブトキシド、ピレンゼピン、ポドフィロックス、ポドフィリン、プラミペキソール、プラモキシン、プラゾシン、プレドニゾン、プレナルテロール、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロカルバジン、プロマジン、プロメタジン、プロピオン酸プロメタジン、プロパフェノン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、ピレトリン、ピリラミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナプリル、キネタゾン、キニジン、キヌプリスチン、ラベプラゾール、レセルピン、レソルシノール、レチナール、１３−シスレチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、リバビリン、リボン酸、リボノラクトン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リマンタジン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロピバカイン、サリチルアミド、サリチル酸、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セレニウムスルフィド、セロトニン、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、ソタロール、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファブロモメタジン、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、タダラフィル、タムスロシン、酒石酸、タザロテン、テガセロール、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモゾロミド、テノフォビルジソプロキシル、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チオリダジン、チオチキセン、チモール、チアガビン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルブタミド、トルナフテート、トルテロジン、トラマドール、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロサン、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トロメタミン、トロパ酸、チラミン、ウンデシレン酸、尿素、ウロカニン酸、ウルソジオール、バルデナフィル、ベンラファキシン、ベラパミル、ビタミンＥアセテート、ボリコナゾール、ワーファリン、キサンチン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ジンクピリチオン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項４２または４３に記載のパーソナルケア組成物。
４５．抗酸化剤、防腐剤、充填剤、界面活性剤、ＵＶＡおよび／またはＵＶＢサンスクリーン、香料、増粘剤、加湿薬、アニオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、両性ポリマー、粘度安定剤／泡安定剤、乳白剤／光沢剤、封鎖剤、安定化剤、ヘアーコンディショニング剤、湿潤剤、帯電防止剤、凍結防止剤、緩衝剤、色素、顔料、炭化水素、エステル、脂肪アルコール、脂肪酸、乳化剤、粘度調整剤、シリコーン系の材料、界面活性剤、エモリエント、保湿剤、安定剤、塗膜形成物質、香料、着色剤、キレート剤、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、防水剤、乾燥感調整剤、ビタミン、植物抽出物、ヒドロキシ酸、有機サンスクリーン剤、無機サンスクリーン剤、ペプチド系の無機サンスクリーン剤、およびサンレスタンニング剤からなる群より選択される、少なくとも１つの化粧品原料またはアジュバントをさらに含む、項４１〜４４のいずれか１項に記載のパーソナルケア組成物。
４６．シャンプー、コンディショナー、リンス、ローション、エアロゾル、ゲル、ムース、および毛髪染料からなる群より選択されるヘアケア組成物である、項４１〜４５のいずれか１項に記載のパーソナルケア組成物。
４７．フケを処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象の頭皮に対して項４１〜４６のいずれかの記載の組成物を適用する段階を包含する、方法。
４８．ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、クレンジング洗浄液、クレンジング固体バー、ペースト、フォーム、粉末、シェービングクリームおよびワイプからなる群より選択されるスキンケア組成物である、項４１〜４５のいずれか１項に記載のパーソナルケア組成物。
４９．対象におけるざ瘡を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象の皮膚に対して項４１〜４６または４８のいずれかの記載の組成物を加える段階を包含する、方法。
５０．対象における真菌感染または細菌感染を処置または予防するための方法であって、項１〜２５または２６〜４０のいずれか１項に記載の組成物を投与する段階を包含する、方法。
５１．上記投与が局所または全身である、項５０に記載の方法。
５２．上記真菌感染または細菌感染が、口腔カンジダ症／膣カンジダ症、白癬（例えば、身体、頭皮、髭の白癬感染、頑癬、水虫）、爪感染、耳感染、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項５０または５１に記載の方法。
５３．上記対象が哺乳動物である、項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
５４．上記対象がヒトである、項５０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
５５．上記対象が非ヒト哺乳動物である、項５０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
５６．対象における真菌感染または細菌感染の処置または予防のための、項１〜２５または２６〜４０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
５７．上記組成物が局所的に適用されるか、または全身に投与される、項５６に記載の使用。
５８．上記真菌感染または細菌感染が、口腔カンジダ症／膣カンジダ症、白癬（例えば、身体、頭皮、髭の白癬感染、頑癬、水虫）、爪感染、耳感染、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項５６または５７に記載の使用。
５９．上記対象が哺乳動物である、項５６〜５８のいずれか１項に記載の使用。
６０．上記対象がヒトである、項５６〜５９のいずれか１項に記載の使用。
６１．上記対象が非ヒト哺乳動物である、項５６〜５９のいずれか１項に記載の使用。

【0247】

定義
便宜上、本明細書において詳細な説明、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語は、本明細書に収集される。別段言及しない限り、または文脈上含意するのでなければ、以下の用語および表現は、下で提供される意味を包含する。別段明らかに述べない限り、または前後関係から明らかでなければ、下の用語および句は、その用語または句が関与する当該分野で獲得する意味を排除しない。この定義は、特定の実施形態を記載することを助けるものであり、特許請求される本発明を限定するものではない。なぜなら、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ制限されるからである。さらに、文脈上、別段要求されない限り、単数の用語は、複数を包含し、複数の用語は、単数を包含するものとする。

【0248】

別段規定されない限り、本明細書に用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が関連する当業者に通常理解される意味と同じ意味を有する。任意の公知の方法、デバイスおよび材料が本発明の実施または試験で用いられ得るが、これに関する方法、デバイスおよび材料は、本明細書に記載されている。

【0249】

本明細書において用いる場合「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、本発明にとって必須の組成物、方法、およびそのそれぞれの構成要素に関して用いられるが、必須であるかどうかにかかわらず、明記されていない要素の包含も受け入れられる。

【0250】

本明細書において用いる場合、「本質的に〜からなる」という用語は、所与の態様に必要とされる要素を意味する。この用語は、本発明のその実施形態の基本的かつ新規または機能的な特徴に著しく影響をおよぼさない、さらなる要素の存在を許容する。

【0251】

「〜からなる」という用語は、その実施形態のその記載に列挙されていない任意の要素を除く、本明細書に記載の組成物、方法、およびそのそれぞれの構成要素を意味する。

【0252】

作業実施例中、またはそれ以外に示されている場合を除き、本明細書において用いられる構成要素または反応条件の量を表す全ての数は、すべての場合に「約」という用語で修飾されていると理解すべきである。パーセンテージに関連して用いられる場合、「約」という用語は±１％を意味し得る。

【0253】

「ある（ａ、ａｎ）」、および「この、その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈上、別段明らかに示されないかぎり、複数の言及を包含する。同様に、「または」という用語は、文脈上、別段明らかに示されないかぎり、「および」を包含するものとする。

【0254】

本明細書に記載のものと類似の又は等価の方法および物質は、本開示の実施または検査において用いられ得るが、適切な方法および物質は下に記載される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。略字「例えば（ｅ．ｇ．）」はラテン語ｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａに由来し、本明細書において非限定的例を示して用いられる。したがって略字「例えば（ｅ．ｇ．）」は、「例えば」という用語と同義である。

【0255】

「低減する」、「減少した」、「低下」、「低減する」、または「阻害する」、という用語は全てが、本明細書において一般には統計学的に有意な量の低減を意味して用いられる。しかし、誤解を避けるため、「減少した」、「低下」、「低減する」、または「阻害する」とは、参照レベルに比較して少なくとも１０％まで、例えば、参照レベルに比べて、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％もしくは最大で１００％まで低下（例えば、参照サンプルに比較した値の低下）、または１０〜１００％の間の任意の低下を意味する。

【0256】

「増大された」、「増大する」または「向上する、改善する」または「活性化する」という用語は全てが、本明細書において一般には統計学的に有意な量の増大を意味して用いられる。誤解を避けるため、「増大された」、「増大する」または「向上する、改善する」または「活性化する」という用語は、参照レベルに比較して少なくとも１０％、例えば、参照レベルに比べて、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％もしくは最大で１００％までの増大、もしくは１０〜１００％の間の任意の増大、または参照レベルに比較して、少なくとも約２倍、もしくは少なくとも約３倍、もしくは少なくとも約４倍、もしくは少なくとも約５倍もしくは少なくとも約１０倍もしくは２倍と１０倍との間の任意の増大を意味する。

【0257】

「統計的に有意な」または「統計学的に」という用語は、統計学的な有意差を指し、一般的に、マーカーの濃度の正常よりも、標準偏差の2倍分（２ＳＤ）下であることを意味する。この用語は、差異が存在することの統計学的証拠を意味する。これは帰無仮説が実際に真実である場合に帰無仮説を棄却する決定を下す確率として定義される。決定はしばしば、p値を用いて行われる。

【0258】

「処置」、「予防」または「改善」とは、疾患または障害の発現を遅延または予防すること、このような疾患または障害と関連する病態の進行または重篤度の進行、増悪または悪化を逆転、緩和、改善、阻害、遅延または停止することを意味する。一実施形態では、疾患または障害のうちの少なくとも１つの症状が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％まで緩和される。

【0259】

本明細書において用いる場合、「有効な」および「有効性」という用語は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を包含する。薬理学的有効性とは、患者において所望の生物学的効果を生じるための処置の能力を指す。生理学的安全性とは、処置の実施から生じる、毒性のレベル、または細胞、器官および／または生物体のレベルでの他の有害な生理学的影響（副作用と呼ばれる場合も多い）を指す。「有効性が少ない」とは、処置が、治療上有意に低いレベルの薬理学的な有効性および／または治療上大きいレベルの有害な生理学的影響を生じることを意味する。

【0260】

簡易化のために、定義されており、全体を通して言及される化学部分とは、一価の化学部分(例えば、アルキル、アリール等)であってもよいし、または当業者に明白な適切な構造状況下で多価部分であってもよい。例えば、「アルキル」部分とは、一価のラジカル（例えば、ＣＨ_３−ＣＨ_２−）のことをさしてもよいし、または他の場合は、アルキルが二価のラジカル（例えば−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）であることを当業者が理解する場合は、二価の結合部分は「アルキル」であり得、用語「アルキレン」と等価である。同様に、二価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」であると記載される状況では、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」が、対応する二価の部分のことを指すと理解する。

【0261】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の任意のラジカルを指す。

【0262】

「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、このいずれかは、置換基によってさらに置換されてもよい。例示的なアシル基としては、限定するものではないが、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル、など）、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、など）、複素環式のカルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、など）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル、など）が挙げられる。さらに、このアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびアシール基のヘテロアリール部分は、それぞれの定義で規定される基の任意の１つであってもよい。

【0263】

用語「アルキル」としては、Ｎ、ＯまたはＳを必要に応じて挿入されてもよい、特定の数の炭素原子（これらは、限定するものではないが、プロピル、アルルまたはプロパルギルを含む）を含む、直鎖であってもまたは分岐鎖であってもよい、飽和または不飽和の非芳香族の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６とは、その基が、１〜６個（包括的）の炭素原子をその中に有し得ることを示す。

【0264】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含むアルキルを意味する。例示的なアルケニル基には、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0265】

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含むアルキルを意味する。

【0266】

「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを意味する。

【0267】

「アミノアルキル」という用語は、アミノで置換されているアルキルを意味する。

【0268】

「メルカプト」という用語は、−ＳＨラジカルを意味する。

【0269】

「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキルラジカルを意味する。

【0270】

「アリール」という用語は、各環の０、１、２、３、または４個の原子が置換基によって置換されていてもよい、単環式、二環式、または三環式芳香環系を指す。例示的なアリール基としては限定するものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。

【0271】

「アリールアルキル」という用語は、アリールで置換されているアルキルを意味する。

【0272】

「シクリル」または「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素、例えば３から８個の炭素、および例えば、３から６個の炭素を有する、飽和および部分不飽和環式炭化水素基を意味し、シクロアルキル基はさらに置換されていてもよい。例示的なシクロアルキル基としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。

【0273】

「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有しており、このヘテロ原子はＯ、Ｎ、またはＳから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合にそれぞれ、炭素原子およびＮ、Ｏ、またはＳの１〜３個、１〜６個、または１〜９個のヘテロ原子）（各環の０、１、２、３、または４個の原子は置換基によって置換されていてもよい）芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を意味する。例示的なヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、ナフチリジニルなどが挙げられる。

【0274】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを意味する。

【0275】

「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有しており、このヘテロ原子がＯ、Ｎ、またはＳから選択される（例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式の場合にそれぞれ、Ｎ、Ｏ、またはＳの１〜３個、１〜６個、または１〜９個のヘテロ原子）（各環の０、１、２、または３個の原子は置換基によって置換されていてもよい）、非芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を意味する。例示的なヘテロシクリル基としては、限定するものではないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。

【0276】

「ハロアルキル」という用語は、それに連結している１、２、３個またはそれ以上のハロゲン原子を有するアルキル基を意味する。例示的なハロアルキル基としては、限定するものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。

【0277】

「必要に応じて置換されている」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基などの、指定の基または部分が置換されていないか、または「置換基」の定義において以下に列挙する置換基の群から独立して選択されるか、もしくはそれ以外に指定する、１つ以上の（典型的には１〜４つの置換基）で置換されていることを意味する。

【0278】

「置換基」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基上で、その基の任意の原子において「置換されている」基を意味する。適切な置換基としては、限定するものではないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバノイル、アリールカルバノイル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノまたはウレイドが挙げられる。一部の実施形態では、２つの置換基は、それらが連結している炭素と一緒になって、環を形成することができる。

【0279】

多くの場合、本発明の化合物の調製中に保護基を用いる。本明細書において用いられる「保護されている」という用語は、示された部分がその上に連結された保護基を有することを意味する。本発明のいくつかの好ましい実施形態では、化合物は１つまたは複数の保護基を含む。本発明の方法においては広範な種々の保護基を使用することができる。一般に、保護基は化学官能基を特定の反応条件に対して不活性にさせ、分子の残部を実質的に損なうことなく、分子内のそのような官能基に連結し、それらから除去することができる。

【0280】

代表的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２章，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９に開示されている。ヒドロキシル保護基の例としては、限定するものではないが、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ'−ジニトロベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレートおよびトシレートが挙げられる。例示的なアミノ保護基としては、限定するものではないが、カルバメート保護基、例えば、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アミド保護基、例えば、ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、およびニトロフェニルアセチル、２−ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホンアミド保護基、ならびにフタルイミドおよびジチアスクシノイルなどのイミンおよび環式イミド保護基が挙げられる。

【0281】

「異性体」という用語は本明細書において用いる場合、分子式は同一であるが構造が異なる化合物を意味する。立体配置および／または立体配座のみが異なる異性体は、「立体異性体」と称する。「異性体」という用語はまた、対掌体を意味するのにも用いられる。

【0282】

「鏡像異性体」という用語は、互いに鏡像の関係にあり重ね合わせできない一対の分子異性体の１つを記載するのに用いられる。鏡像異性体を表すか、または意味するのに用いられる他の用語としては、「立体異性体」（キラル中心の回りの異なる配置、すなわち立体化学が異なるため、鏡像異性体はすべて立体異性体であるが、立体異性体は必ずしも全てが鏡像異性体ではない）または「光学異性体」（純粋な鏡像異性体は光学活性（光学活性は、異なる純粋な鏡像異性体が平面偏光を異なる方向に回転させる能力である）であるため）が挙げられる。鏡像異性体は一般に、融点および沸点のような物理的性質が同一であり、また分光特性も同一である。鏡像異性体は、平面偏光との相互作用に関して、および生物活性に関して互いに異なる可能性がある。

【0283】

「Ｒ」および「Ｓ」という記号は、キラル中心周囲の分子の絶対配置を示すのに用いられる。この記号表示は、接頭語または接尾語として表示することができ、それらは、ハイフンによって異性体から分離してもよいし、しなくてもよく、ハイフンでつないでもつながなくてもよく、それらは丸括弧で囲んでも囲まなくてもよい。

【0284】

記号表示または接頭語「（＋）および（−）」は、化合物による平面偏光の回転の印を示すのに用い、（−）は、化合物が左旋性（左に回転する）であることを意味する。（＋）が前につけられた化合物は右旋性（右に回転する）である。

【0285】

「ラセミ混合物」、「ラセミ化合物」または「ラセミ体」という用語は、１つの化合物の２つの鏡像異性体の混合物を意味する。理想的なラセミ混合物は、（＋）鏡像異性体の旋光性が（−）鏡像異性体の旋光性を相殺するように、１つの化合物の両鏡像異性体の５０：５０混合物であるものである。

【0286】

「分割する」または「分割」という用語は、ラセミ混合物に関して使用する場合には、ラセミ体を２つの鏡像異性体型（すなわち（＋）および（−）、または（Ｒ）および（Ｓ）型）に分離することを意味する。これらの用語はまた、ラセミ体の一方の異性体を生成物にエナンチオ選択的に転化することを意味し得る。

【0287】

「鏡像異性体過剰」または「ｅｅ」という用語は、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体より多く生成された反応生成物を意味し、（＋）-および（−）-鏡像異性体の混合物に関して定義され、鏡像異性体混合物の組成は、モルまたは重量もしくは体積分率Ｆ_（＋）およびＦ_（−）（Ｆ_（＋）およびＦ_（−）の和＝１）として示される。鏡像異性体過剰は、^＊Ｆ_（＋）−Ｆ_（−）^＊として定義し、鏡像異性体過剰％は１００×^＊Ｆ_（＋）−Ｆ_（−）^＊によって定義する。鏡像異性体の「純度」は、そのｅｅまたはｅｅパーセント値（％ｅｅ）によって記述される。

【0288】

「精製された鏡像異性体」または「純粋な鏡像異性体」または「分割（された）鏡像異性体」または「鏡像異性体過剰の化合物」のいずれで表されても、これらの用語は、一方の鏡像異性体の量が他方の鏡像異性体の量より多いことを示すものである。従って、鏡像異性体製剤に関しては、多い方の鏡像異性体のパーセント（例えば、モル％または重量％または容量％）および（または）多い方の鏡像異性体の鏡像異性体過剰％の両方（またはいずれか）を、製剤が精製鏡像異性体製剤であるかを判定するのに用いてもよい。

【0289】

異性体の「鏡像異性体の純度」または「鏡像異性体純度」という用語は、精製された鏡像異性体の定性的または定量的指標を意味し、典型的には、測定値はｅｅまたは鏡像異性体過剰に基づいて表される。

【0290】

「実質的に精製された鏡像異性体」、「実質的に分割された鏡像異性体」、「実質的に精製された鏡像異性体製剤」という用語は、一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体よりも多く含まれる製剤（例えば、光学活性でない出発原料、基質または中間体に由来するもの）、より好ましくは、他方の鏡像異性体が、鏡像異性体または鏡像異性体製剤の２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満に相当する製剤を示すものとする。

【0291】

「精製された鏡像異性体」、「分割された鏡像異性体」および「精製された鏡像異性体製剤」という用語は、一方の鏡像異性体（例えば、Ｒ−鏡像異性体）が他方の鏡像異性体よりも多く含まれる製剤（例えば、光学活性でない出発原料、基質または中間体に由来するもの）、より好ましくは、他方の鏡像異性体（例えば、Ｓ−鏡像異性体）が製剤の３０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満（例えば、この場合には、Ｒ−鏡像異性体はＳ−鏡像異性体を実質的に含まない）、さらに好ましくは５％未満、さらにいっそう好ましくは２％未満に相当する製剤を示すものとする。精製鏡像異性体は他方の鏡像異性体を実質的に含まずに合成してもよいし、あるいは精製鏡像異性体は立体的に好ましい手順で合成した後に分離工程を行ってもよいし、あるいは精製鏡像異性体はラセミ混合物由来であってもよい。

【0292】

「エナンチオ選択率」という用語は、鏡像異性体比とも称され、記号「Ｅ」で示され、酵素が、生成物ラセミ混合物中において他方の鏡像異性体に比べて一方の鏡像異性体をラセミ基質から生成する選択的な能力を意味し、言い換えれば、エナンチオ選択率とは、酵素が複数の鏡像異性体を区別する能力の尺度である。非選択的反応はＥが１であるが、Ｅが２０超の分割は一般に合成または分割に有用であると考えられる。エナンチオ選択性は、当該鏡像異性体間の転化速度の差に存在する。反応生成物は、鏡像異性体の一方が濃縮された形で得られ、逆に、残留基質は他方の鏡像異性体が濃縮されている。実際的には、鏡像異性体の一方が大過剰で得られることが一般に望ましい。これは、ある程度の転化率で転化プロセスを終了させることによって達成される。

【0293】

本明細書において用いる場合、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、ある化合物の通常の非毒性の塩または四級アンモニウム塩（例えば、非毒性の有機または無機の酸由来）を指す。これらの塩は、投与ビヒクル中でまたは剤形製造プロセスで、または精製された化合物を遊離の塩基または酸の形態で、適切な有機のまたは無機の酸または塩基と別個に反応させること、およびこのように形成された塩を引き続く精製の間に単離することによって、インサイチュで調製され得る。従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来する塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などから調製される塩が挙げられる。例えば、その全体が参照によって本明細書に援用される、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。

【0294】

本明細書に記載される態様の一部の実施形態では、代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオネート、およびラウリル硫酸塩などが挙げられる。

【0295】

「類縁体」という用語は、本明細書で用いる場合、親化合物からの、種々の有機基または水素原子が置換、交換、または欠失した化合物を指す。そのため、モノテルペノイドの一部は、モノテルペンの類縁体、またはある場合には、モノテルペンの誘導体を含む他のモノテルペノイドの類縁体と考えることができる。類縁体とは、親化合物に構造上類似しているが、それが置換する元素と同じ原子価および周期表の族の単一元素だけ異なっているのでもよい。

【0296】

「誘導体」という用語は、本明細書において用いる場合、別の、すなわち「オリジナル」物質と構造上関連する化学物質であって、「親」化合物と呼ぶことができる化学物質を指す。「誘導体」とは、１つ以上の工程で構造上関連する親化合物から作ることができる。語句「密接に関連する誘導体」とは、その分子量が親化合物の分子量を５０％超えて上回らない誘導体を意味する。さらに、密接に関連する誘導体の全般的な物理的および化学的性質も、親化合物に類似している。

【0297】

好ましい実施形態を、本明細書に詳細に説明および記載してきたが、当該分野の当業者には、種々の改変、付加、置換などが、本発明の主旨から逸脱することなくなされ得、従って、これらは、添付の特許請求の範囲に規定されるような本発明の範囲内とみなされることが明らかである。さらに、これまでに示されてはいないが、当業者は、本明細書に記載および例示された種々の実施形態のいずれについても、さらに改変して、本明細書に開示の他の任意の実施形態に示された特徴を組み込むことができることを理解するものである。

【0298】

以下の実施例は本発明の一部の実施形態および態様を説明する。種々の改変、追加、置換等が、本発明の趣旨または範囲を変更することなく実施することができ、そのような改変および変形が以下の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に包含されることは、当業者には明らかである。以下の実施例は、本発明を限定するものでは決してない。

【実施例】

【0299】

実施例１：ケトコナゾール−メチレン−脂肪酸エステルコンジュゲートの合成。
ケトコナゾール−メチレン−脂肪酸コンジュゲート（３ａ−３ｈ）は、スキーム１に示されるように合成した。
スキーム１

【0300】

ケトコナゾール−メチレン−パルミテート コンジュゲート（３ｂ）：
工程−１：クロロメチルパルミテート（２ｂ）の合成：パルミチン酸（０．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、続いて炭酸水素ナトリウム（０．４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、５ｍｌの水およびテトラブチルアンモニウムサルフェート（０．１３５ｍｌ，０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、０℃で激しく撹拌した。１０分後、クロロメチルクロロ硫酸塩（０．１４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭを反応混合物に添加して、得られた溶液を、室温になるまで激しく撹拌した。有機層を、ＤＣＭで抽出して、ブラインで洗浄して、最終的に硫酸ナトリウムで乾燥して、純粋なクロロメチルパルミテート（０．３ｇ、８５％の収率）を得た。

【0301】

工程−２：ケトコナゾール−メチレン−パルミテートコンジュゲート（３ｂ）の合成：ケトコナゾール（０．２６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、クロロメチルパルミテート（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中に懸濁して、得られた溶液を、アルゴン雰囲気下で４時間還流させた。その反応混合物を、濾過して、濃縮して、その残渣を、ジエチルエーテルを用いて粉砕して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカ（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、４〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、黄色の、固体の化合物（０．３ｇｍ、６５％の収率）を得た。

【0302】

同様に、他のメチレン脂肪酸エステルコンジュゲートはまた、３ｂについて上記されたのと同様の手順を用いてケトコナゾールから合成された。合成されたケトコナゾール−メチレン−脂肪酸コンジュゲートのいくつかの質量分析データを表１に示す。

【0303】

（表１）

【0304】

実施例２：ケトコナゾール−１−エチレン−脂肪酸エステルコンジュゲートの合成。
ケトコナゾール−１−エチレン−脂肪酸エステルコンジュゲート（６ａ−６ｇ）をスキーム２に示されるように合成した。
スキーム２

【0305】

ケトコナゾール−１−エチレン−パルミテートコンジュゲート（６ｂ）：
工程１：塩化パルミトイル（４ｂ）の合成：パルミチン酸（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含む６〜７ｍｌのＤＣＭの撹拌溶液に、一滴のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、続いて塩化オキサリル（０．０８７ｍｌ、１．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、得られた生成物（８５〜９０％単離収率）をさらに精製することなく次の工程に用いた。

【0306】

工程２：１−クロロエチルパルミテート（５ｂ）の合成：塩化パルミトイル（２．０ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を、最小量のアセトニトリルおよびパラアルデヒド（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化亜鉛（無水）（０．０２７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）とともに４Åの分子ふるいを、得られた反応混合物に加えた。その反応混合物を、６０〜６５℃で２時間加熱して、室温まで冷却させた。得られた混合物を、ジクロロメタンで希釈して、セライトを通じて濾過した。その濾液を濃縮して、その残渣を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ）によって精製した。得られた半固体の白色生成物（０．８４ｇｍ、４０％の収率）を、１〜２％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出しながら得た。

【0307】

工程３：ケトコナゾール−１−エチレン−パルミテートコンジュゲート（６ｂ）の合成：ケトコナゾール（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−クロロエチルパルミテート（０．１２１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ、０．０５７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁して、得られた溶液を、アルゴン雰囲気下で４時間還流した。その反応混合物を冷却して、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。その残渣を、ジエチルエーテルを用いて粉砕して、フラッシュシリカ（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、４〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、黄色の、固体の化合物（０．１ｇ、６０％の収率）を得た。

【0308】

同様に、他のエチレン脂肪酸エステルコンジュゲートをまた、６ｂについて上記したのと同様の手順を用いてケトコナゾールから合成した。合成されたケトコナゾール−エチレン−脂肪酸コンジュゲートのいくつかについての質量分析データを表２に示す。

【0309】

（表２）

【0310】

実施例３：ケトコナゾール−Ｎ−ヘキサデシル−アセトアミドコンジュゲート（８）の合成。
ケトコナゾール−Ｎ−ヘキサデシル−アセトアミドコンジュゲート（８）は、スキーム３に示すとおりであった。これは、メチレンおよびエチレン脂肪酸エステルプロドラッグコンジュゲートとの比較のための陰性対照化合物とみなされた。この化合物８の生物学的有効性を、他のプロドラッグエステルおよびカーボネートコンジュゲートと比較した。
スキーム３

【0311】

工程−１：２−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−アセトアミド（７）の合成：１０ｍｌのＤＣＭ中のヘキサデシルアミン（０．４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，０．２４３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を−１５℃まで冷却し、クロロ酢酸無水物（０．２４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、−１５℃で温度を維持することによって反応混合物に滴下した。その得られた溶液を５〜６時間の撹拌後に室温に到達させた。その反応混合物を、エチルアセテートで希釈して、水、１ＮのＨＣｌおよび最終的にはブラインを用いて洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレートして褐色の粗固体を得た。得られた固体はほとんど純粋であって、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。

【0312】

工程−２：ケトコナゾール−Ｎ−ヘキサデシル−アセトアミドコンジュゲート（８）の合成：ケトコナゾール（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヘキサデシル−アセトアミド（０．３ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４２ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌアセトニトリル中に懸濁して、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で４時間還流した。その反応混合物を濾過して、濃縮し、その残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し粗生成物を得た。その粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、４〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、黄色の、固体の化合物（０．１７ｇ、６５％の収率）を得た。

【0313】

実施例４：ケトコナゾール−１−エチレン−脂肪酸カーボネートコンジュゲートの合成。
ケトコナゾール−１−エチレン−脂肪酸カーボネートコンジュゲート（１１ａ−ｅ）を、スキーム４に示すとおりに合成した。
スキーム４

【0314】

ケトコナゾール−１−エチレン−ラウリルカーボネートコンジュゲート（１１ｂ）の合成：
工程−１：１−クロロエチル−ラウリルカーボネート（１０ｂ）の合成：ラウリルアルコール（１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．５８ｍｍｏｌ）をそこに添加した。得られた溶液を−１５℃で冷却させて、ＤＣＭ中のクロロエチルクロロホルメート（０．７５ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物中に緩徐に添加した。得られた溶液を、室温に達するまで撹拌した。８時間の終わりに、反応混合物をＤＣＭで希釈して、水およびブライン溶液で洗浄し、最終的に硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗液をケトコナゾールでの四級化のために次の工程に直接用いた。

【0315】

工程−２：ケトコナゾール−１−エチレン−ラウリルカーボネート（１１ｂ）の合成：ケトコナゾール（０．７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ），１−クロロエチル−ラウリルカーボネート（１．１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁して、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で４時間還流した。その反応混合物を濾過し、濃縮して、その残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し粗生成物を得た。その粗生成物を、シリカカラム（６０〜１２０メッシュ）クロマトグラフィーによって精製し、４〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、黄色の、固体の化合物（０．７２ｇ、６０％の収率）を得た。

【0316】

同様に、他の脂肪酸カーボネートコンジュゲートをまた、１１ｂについて上記されたのと同様の手順を用いてケトコナゾールから合成した。合成されたケトコナゾール−カーボネート−脂肪酸コンジュゲートのいくつかについての質量分析データを表３に示す。

【0317】

（表３）

【0318】

実施例５：ケトコナゾール−１−エチレン−ＤＥＧ／ＴＥＧ／ＰＥＧ−脂肪酸カーボネートコンジュゲート１８ａ−ｄ、１９ａ−ｄ、および２０ａ−ｄの合成。
ケトコナゾール−１−エチレン−ＤＥＧ／ＴＥＧ／ＰＥＧ−脂肪酸カーボネートコンジュゲート１８ａ−ｄ、１９ａ−ｄ、および２０ａ−ｄは、スキーム５に示すとおり合成した。
スキーム５

【0319】

ケトコナゾール−ラウリルトリエチレングリセリル−カーボネートコンジュゲート（１９ｂ）の合成：
工程−１：塩化ラウリル（４ｂ）の合成：１０ｍｌのジクロロメタンの中のラウリン酸（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル（０．５５６ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた生成物０．９８ｇ（８５〜９０％の収率）をさらに精製することなく次の工程に用いた。

【0320】

工程−２：トリエチレングリセリル−ラウレート（１３ｂ）の合成：トリエチレングリコール（ＴＥＧ、１．６５ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、また、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）をその中に添加した。ラウリン酸クロライド（０．９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、最小量のＤＣＭ中に溶解して、反応混合物中にゆっくり添加した。得られた溶液を室温で、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈して、連続して水（２×１０ｍｌ）、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ×２）で洗浄し、最終的には硫酸ナトリウムで乾燥して、純粋な固体の粗生成物を得て（０．９ｇ、７０％の収率）、これを直接クロロエチル化反応に用いた。

【0321】

工程−３：１−クロロエチル−ラウリルトリエチレングリセリル−カーボネートの合成（１６ｂ）：６ｍｌのＤＣＭの中の１−クロロエチルクロロホルメート（０．２ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０ｍｌのＤＣＭの中のトリエチレングリセリル−ラウレート（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、温度を−１５℃に維持することによって滴下した。この反応物を、室温に達するまで撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈して、連続して、水、０．５ＮのＨＣｌ、ブライン溶液で洗浄し、最終的に硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗油状生成物（０．４６ｇ、７０％）を、ケトコナゾールでの四級化のために次の工程に直接用いた。

【0322】

工程−４：ケトコナゾール−ラウリルトリエチレングリセリル−カーボネートコンジュゲート（１９ｂ）の合成：ケトコナゾール（０．４５４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−クロロエチル−ラウリルトリエチレングリセリル−カーボネート（１．１２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．３９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で３〜４時間還流した。その反応混合物を、濾過し、濃縮して、その残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、４〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、黄色くなった純粋な固体の化合物（０．５ｇ、５５％の収率）を得た。

【0323】

実施例６：ジ−（ケトコナゾール−１−エチレン）］−ＤＥＧ／ＴＥＧ／ＰＥＧ−ジカーボネートコンジュゲート２３ａ−ｃの合成。
ジ−（ケトコナゾール−１−エチレン）］−ＤＥＧ／ＴＥＧ／ＰＥＧ−ジカーボネートコンジュゲート（２３ａ−ｃ）を、スキーム６に示されるとおり合成した。
スキーム６

【0324】

［ジ−（ケトコナゾール−１−エチレン）］−トリエチレングリセリル−ジカーボネートコンジュゲート（２３ｂ）の合成：
工程−１：（ジ−１−クロロエチル）−トリエチレングリセリル−ジカーボネート（２２ｂ）の合成：１０ｍｌのＤＣＭ中の１−クロロエチルクロロホルメート（５．６ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチレングリコール（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、−１５℃に温度を維持することによって滴下した。その反応混合物を、室温にさせて、６〜８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した後、水、ブラインで洗浄し、最終的に硫酸ナトリウムで乾燥した。その有機層をエバポレートして、粗生成物の塊を得た。その粗生成物（４．１ｇｍ、６５％）を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。

【0325】

工程−２：［ジ−（ケトコナゾール−１−エチレン）］−トリエチレングリセリル−ジカーボネートコンジュゲート（２３ｂ）の合成：１０ｍｌのアセトニトリルの中のジ−［１−クロロエチル−トリエチレングリセリルカーボネート］（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．３５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびケトコナゾール（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、８５℃で４〜５時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、濾過し、濃縮して粗生成物の塊を得た。この粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、５〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、黄色の、純粋な固体の化合物を、５０％（０．７５ｇｍ）の単離収率で得た。

【0326】

実施例７：ジ−（ケトコナゾール−メチレン−酸 エステル）コンジュゲートの合成。
ジ−（ケトコナゾール−メチレン−酸エステル）コンジュゲート（２６）をスキーム７に示すとおり合成した。
スキーム７

【0327】

工程−１：（ジ−１−クロロメチル）−ノナン−ジエステル（２５）の合成：アゼライン酸（３．０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、続いて炭酸水素ナトリウム（１０．７１ｇ、１２７．５２ｍｍｏｌ）、５０ｍｌの水およびテトラブチルアンモニウムサルフェート（３．７ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、０℃で激しく撹拌した。１０分後、ＤＣＭ中に含有されるクロロメチルクロロ硫酸塩（３．９ｍｌ、３８．２５ｍｍｏｌ）を、反応混合物中に添加して、得られた溶液を室温に達するまで激しく撹拌した。その有機層をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄して、最終的に硫酸ナトリウムで乾燥し、純粋なジ−（１−クロロメチル）−ノナン−二価酸エステル（３．８ｇ、８５％の収率）を得た。

【0328】

工程−２：［ジ−（ケトコナゾール−メチレン）］−ノナン−ジエステルコンジュゲート）（２６）の合成：ケトコナゾール（７．４８ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）、（ジ−１−クロロメチル）−ノナン−ジエステル（２．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．１ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中に懸濁して、得られた溶液を、アルゴン雰囲気下で４時間還流した。その反応混合物を濾過し、濃縮し、その残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカ（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、４〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、黄色の、固体の化合物（５ｇｍ、５０％の収率）を得た。

【0329】

実施例８：イトラコナゾール−メチレン−脂肪酸エステルコンジュゲートの合成。
イトラナゾール−メチレン−脂肪酸エステルコンジュゲート（２７ａ−ｇ）は、スキーム８に示されるように合成した。
スキーム８

【0330】

イトラコナゾール−メチレン−カプリレートコンジュゲートｓ（２７ｇ）の合成：
工程−１：クロロメチルカプリレート（２ｇ）の合成：カプリル酸（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、続いて炭酸水素ナトリウム（１１．６６ｇ、１３８．８ｍｍｏｌ）、４０ｍｌの水およびテトラブチルアンモニウムサルフェート（３．７ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、０℃で激しく攪拌した。１０分後、ＤＣＭの中のクロロメチルクロロ硫酸塩（４．２ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、得られた溶液を、室温になるまで激しく攪拌した。その有機層を、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄して、最終的に硫酸ナトリウムで乾燥して、純粋なクロロメチルカプリレート（５．３ｇ、８０％の収率）を得た。

【0331】

工程−２：イトラコナゾール−メチレン−カプリレートコンジュゲート（２７ｇ）の合成：イトラナゾール（３．６７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、クロロメチルカプリレート（２．０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．５６ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中に懸濁し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で４時間還流した。その反応混合物を、濾過して、濃縮して、その残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカ（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、４〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、黄色くなった固体の化合物（２．７ｇｍ、６０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ実測値８６１．７（Ｍ）、理論値８６１．３６（Ｍ）。

【0332】

実施例９：ケトコナゾールプロドラッグコンジュゲートのナノ粒子化。
ケトコナゾール−脂肪酸コンジュゲートのいくつかのナノ粒子化は、２つの異なる方法によって試験した：ナノ沈殿およびナノエマルジョン。

【0333】

ナノ沈殿：この方法では、プロドラッグコンジュゲートおよび種々の外側の両親媒性担体、例えば、脂質またはポリマーを、最初にテトラヒドロフランおよびアセトン（１：３）の混合物溶液に溶解し、激しい攪拌条件下で界面活性剤（０．１〜０．２５％）含有の水中に滴下した。次いで、最終溶液を室温で１８〜２０時間攪拌して、有機溶媒をエバポレートした。次いで、該当の溶液を希釈し、遠心分離して、ゼータサイザー（ｚｅｔａ−ｓｉｚｅｒ）によって分析して、粒径および溶液の均質性を得た。表４は、ケトコナゾール−メチレン−カプリレートコンジュゲート（ＫＭＣ）から調製したナノ粒子のいくつかの組成物、サイズおよび多分散性（ＰＤＩ）を示す。

【0334】

（表４）

【0335】

ナノエマルジョン：このプロセスでは、プロドラッグを、ラウリルアルコールまたはエタノールおよびｃａｐｔｅｘ ３５５の混合物（カプリル酸のジ／トリグリセリド）のいずれかに溶解した。この脂質系の溶液を、特定のパーセンテージの界面活性剤、例えば、水素化ＰＥＧ ３５キャスターオイル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）に添加した。次いで、その脂質および界面活性剤の混合物を、それが明らかに粗いエマルジョンからなる濁った液体を形成するまで水に対して倍散した。該当の溶液を、ゼータサイザーによって分析して、粒径および溶液の均質性を得た。表５は、ケトコナゾール−メチレン−カプリレートコンジュゲート（ＫＭＣ）から調製したナノ粒子のいくつかの組成物、およびサイズを示す。

【0336】

（表５）

【0337】

実施例１０：抗菌性クリンダマイシンコンジュゲートの合成。
クリンダマイシン脂肪酸コンジュゲート、３２ａ−ｆは、スキーム９に示されるとおり合成した。
スキーム９

【0338】

クリンダマイシンウンデシレネート（３２ａ）の合成
工程−１：クリンダマイシンアセトニド（３０）の合成：アセトン（２０ｍｌ）の中のクリンダマイシン塩酸塩（１ｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素のペレット（０．２２０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＲＴで添加した。その反応混合物をＲＴ（室温）で５〜６時間撹拌した。次いで、ヨウ素を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチして、過剰のアセトンを、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートした。残りの水相をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラム（溶出液−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；０．２：９．８）を通過させて、クリンダマイシンアセトニドを白色のフワッとした粉末として得た。Ｒ_ｆ ０．６（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１：９）。

【0339】

工程−２：クリンダマイシンアセトニドウンデシレネート（３１ａ）の合成：乾燥ＤＣＭの中のウンデシレン酸（０．２３８ｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＣを０℃で滴下した。その反応混合物を、ＲＴ（室温）で１５分間攪拌させた。次いで、ＤＣＭ中のクリンダマイシンアセトニド（０．５ｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）＆ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下して、撹拌をさらに４時間続けた。その反応混合物をＤＣＭで希釈して、塩化アンモニウムおよび１ＮのＨＣｌの飽和水溶液でクエンチした。その合わせた有機物を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラムを通過させ（溶出−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；０．１：９．９）、クリンダマイシンアセトニドウンデシレネートを、粘着性の黄色い化合物として得た。Ｒ_ｆ ０．９（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１：９）。

【0340】

工程−３：クリンダマイシンウンデシレネート（３２ａ）の合成：ＭｅＯＨの中のクリンダマイシンアセトニドウンデシレネート（０．７１３ｇ、１．１３０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＢＦ_４（１．３４ｍｌ）水溶液を０℃で滴下した。その反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。メタノールをエバポレートした、ＮａＨＣＯ_３の水性懸濁液をその残渣に添加し、次いでＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラムを通過させ（溶出液−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；０．１２５：９．８７５）クリンダマイシンウンデシレネートを、シロップ状の淡黄色の化合物として得た。

【0341】

クリンダマイシンパルミテート（３２ｂ）の合成：クリンダマイシンパルミテートは、クリンダマイシンウンデシレネートについて記載したのと同様の方法でクリンダマイシンから合成した。

【0342】

同様に、他の脂肪酸コンジュゲートもまた、３２ｂについて上記で示されるのと同様の手順を用いてクリンダマイシンから合成した。合成されたクリンダマイシンコンジュゲート脂肪酸コンジュゲートのいくつかに関する質量分析データを表６に示す。

【0343】

（表６）

【0344】

実施例１１：クリンダマイシンサリチル酸コンジュゲートの合成。
クリンダマイシンサリチル酸コンジュゲートは、スキーム１０に示されるように合成した。
スキーム１０

【0345】

工程−１：クリンダマイシンアセトニド（３０）の合成：アセトン（２０ｍｌ）の中のクリンダマイシン塩酸塩（１ｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ヨウ化物ペレット（０．２２０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、ＲＴで添加した。その反応混合物をＲＴで５〜６時間撹拌した。次いで、ヨウ素を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチして、過剰のアセトンを、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートした。残りの水相を、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。合わせた有機物を、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラムを通過させ（溶出液−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；０．２：９．８）、クリンダマイシンアセトニドを、白色のフワッとした粉末として得た。Ｒ_ｆ０．６（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１：９）。

【0346】

工程−２：クリンダマイシンアセトニドアセチルサリチル酸塩（３５）の合成：ＤＣＭの中の塩化オキサリル（０．２１ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）を含有する撹拌中の反応混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を０℃で滴下した。バブリングの停止後、この混合物を、ＤＣＭ中にアセチルサリチル酸塩（アスピリン）（０．１５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を含有する撹拌中の反応混合物に添加して、２時間撹拌した。その反応混合物を、乾燥ＤＣＭ中にクリンダマイシンアセトニド（０．３５１ｇ、０．７５７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１４ｇ，１．１３６３ｍｍｏｌ）を含む反応混合物に０℃で滴下して、３時間撹拌した。その反応混合物を、１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色っぽい粉末を得た。Ｒ_ｆ０．４（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ；１：１）。

【0347】

工程−３：クリンダマイシンアセチルサリチル酸塩（３６）の合成：ＭｅＯＨ中にクリンダマイシンアセトニドアセチルサリチル酸塩（０．５ｇ、０．７９７２ｍｍｏｌ）を含む撹拌中の反応混合物に、水性のＨＢＦ_４（１．５ｍｌ）を０℃で滴下して、５時間撹拌した。２〜３滴の濃ＨＣｌを添加して、７２時間撹拌した。メタノールをエバポレートし、ＮａＨＣＯ_３の水性懸濁物を添加して、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラムを通過させ（溶出液−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；０．１５：９．８５）、黄色っぽい粉末を得た。

【0348】

同様に、他のメチレン脂肪酸エステルコンジュゲートをまた、クリンダマイシンアセチルサリチル酸塩３６について上記されたのと同様の手順を用いてケトコナゾールから合成した。

【0349】

実施例１２：アゼライン酸のクリンダマイシン二量体の合成。
アゼライン酸のクリンダマイシン二量体（３８）は、スキーム１１に示すように行った。
スキーム１１

【0350】

工程−１：クリンダマイシンアセトニド（３０）の合成：アセトン（２０ｍｌ）の中のクリンダマイシン塩酸塩（１ｇ，２．１６７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ヨウ素ペレット（０．２２０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ＲＴで添加した。その反応混合物をＲＴで５〜６時間撹拌した。次いで、ヨウ素を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチして、過剰のアセトンを、ロータリーエバポレーターを用いてエバポレートした。残りの水相をＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。合わせた有機物をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラムを通過させ（溶出液−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；０．２：９．８）クリンダマイシンアセトニドを、白色のフワッとした粉末として得た。Ｒ_ｆ０．６（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１：９）。

【0351】

工程−２：クリンダマイシンアセトニドとアゼライン酸との二量体の合成（３７）：乾燥ＤＣＭ中のアゼライン酸（０．２０２ｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌の溶液に、ＤＩＣ（０．３８０ｇ，３．０１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その反応混合物を、ＲＴで１５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭの中のクリンダマイシンアセトニド（１．０ｇ，２．１５４ｍｍｏｌ）＆ＤＭＡＰ（０．０７８ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下して、撹拌を４時間継続した。その反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液および１ＮのＨＣｌでクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラムを通過させ（溶出液−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；０．１：９．９）、所望のクリンダマイシン誘導体を固体の無色の化合物として得た。Ｒ_ｆ０．８（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１：９）。

【0352】

工程−３：クリンダマイシンとアゼライン酸との二量体（３８）の合成：メタノール中にアゼライン酸とのクリンダマイシンアセトニド二量体（０．６９０ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を含む撹拌中の反応混合物に、水性のＨＢＦ_４（１．１６ｍｌ）を０℃で滴下して、それを２時間撹拌した。メタノールをエバポレートした。ＮａＨＣＯ_３の水性懸濁液を、残渣に添加し、次いでＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラムを通過させ（溶出液−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；０．１：９．９）、所望のクリンダマイシン二量体誘導体を固体の無色の化合物として得た。

【0353】

実施例１３：クリンダマイシントリクロサンコンジュゲートの合成。
クリンダマイシントリクロサンコンジュゲート（４１）は、スキーム１２に示されるように合成した。
スキーム１２

【0354】

工程−１：クリンダマイシンアセトニドコハク酸塩の合成（３９）：ＴＨＦ中に無水コハク酸（０．２１４ｇ，２．１５４ｍｍｏｌ）を含有する撹拌中の反応混合物に、ＴＨＦ中のＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ'−ジメチルアミノピリジン）の溶液（０．０５２ｇ、０．４３０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、１時間撹拌した。上記の撹拌中の反応混合物に、ＴＨＦ中のクリンダマイシンアセトニド（０．５ｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡの溶液を０℃で滴下して、１８時間撹拌した。次いで、これを３５℃で２０時間加熱した。撹拌中の反応混合物を真空中で濃縮した。その残渣を、１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。Ｒ_ｆ０．４（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１：９）。

【0355】

工程−２：クリンダマイシンアセトニドスクシネートトリクロサン（４０）の合成：乾燥ＤＣＭ中にクリンダマイシンアセトニドコハク酸塩（０．３２３ｇ、０．５７１５ｍｍｏｌ）を含有する撹拌中の反応混合物に、ＤＩＣ（０．１ｇ、０．８００１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、１０分間撹拌した。上記の撹拌中の反応混合物に、乾燥ＤＣＭ中のトリクロサン（０．１６５ｇ、０．５７１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ'−ジメチルアミノピリジン）（０．０２０ｇ、０．１７１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、３時間撹拌した。その反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液および１ＮのＨＣｌでクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。この合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して粘着質の黄色い化合物を得た。Ｒ_ｆ０．９（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１：９）。

【0356】

工程−３：クリンダマイシンスクシネートトリクロサン（４１）の合成：：ＭｅＯＨ中にクリンダマイシンアセトニドスクシネートトリクロサン（０．２１０ｇ、０．２５１０ｍｍｏｌ）を含有する撹拌中の反応混合物に、水性のＨＢＦ_４（０．４ｍｌ）を０℃で滴下して、１８時間撹拌した。メタノールをエバポレートした、ＮａＨＣＯ_３の水性懸濁物を添加して、ＤＣＭ（３×ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラムを通過させ（溶出液−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；１：９）、黄色っぽい粉末を得た。

【0357】

実施例１４：トリクロサン脂肪酸コンジュゲートの合成。
トリクロサン脂肪酸コンジュゲート（４３）は、スキーム１３に示されるとおり合成した。
スキーム１３

【0358】

工程−１：トリクロサンラウレート（４３）の合成：ＤＣＭ中に塩化オキサリル（２．５３４ｇ，１９．９６ｍｍｏｌ）を含有する撹拌中の反応混合物に、ＤＭＦ（０．６ｍｌ）を、０℃で滴下した。バブリングの停止後、この混合物を、ＤＣＭ中にラウリル酸（２．０ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）を含有する撹拌中の反応混合物に添加して、２時間撹拌した。その反応混合物を、乾燥ＤＣＭ中にトリクロサン（２．６４ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０９ｇ，２０．７２ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物に０℃で滴下して、３時間撹拌した。その反応混合物を、１ＮのＨＣｌで洗浄して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカカラムを通過させ（溶出液−ＭｅＯＨ：ＤＣＭ；０：１０）、油状の液体を得た。

【0359】

実施例１６：クリンダマイシンコンジュゲートのナノ粒子の調製。
クリンダマイシンプロドラッグクリンダマイシンコンジュゲートのうちいくつかを、ナノ粒子形成に供した。ナノ粒子は、ナノ沈殿（ｎａｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）による高分子ナノ粒子、およびフィルム水和法による自己集合ナノ粒子の２つの技術によって形成した。

【0360】

ナノ沈殿による高分子ナノ粒子：クリンダマイシンウンデシレネート（２５ｍｇ）を、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中に溶解した。次いで、この溶液を、ＲＴで、１２００ｒｐｍで撹拌しながら１％のＰＶＡ水溶液に滴下した。この撹拌を２４時間継続してＴＨＦを除いた。次いで、この分散物を１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、大きい粒子を除いた。図２３に示されるとおり、得られた分散物は、約２１８ｎｍという平均粒子サイズを有し、先鋭な分布であった（ＰＤＩ＝０．１４９）。

【0361】

フィルム水和法による自己集合ナノ粒子：卵レシチン（３ｍｇ）およびラウリン酸クリンダマイシン（１０ｍｇ）を４．０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。溶媒を減圧下で除き、残渣を、１．０ｍｌの水で水和した。得られた混合物を、６０℃、大気圧で、ロータリーエバポレーター上で1時間回転させて、粗自己アセンブル粒子（またはリポソーム）を得た。粗粒子を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５カラムを通過させて、遊離のラウリン酸クリンダマイシンを除去した。最初の濁った画分を収集し、一緒にプールして、最終的にサイズ押し出し機（ｅｘｔｒｕｄｅｒ）を（３０回交互に行き来させて）通過させて、２００ｎｍの膜で固定した。処理したリポソームの懸濁物を、Ｍａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａＳｉｚｅｒによって特徴づけて、サイズ分布を得た。得られた分布は狭く、リポソームの平均サイズは図２４に示されるように約１５８ｎｍであった。

【0362】

実施例１７：合成した抗真菌コンジュゲートのインビトロでの生物学的有効性試験。
本発明の抗真菌コンジュゲートの有効性は、主に以下の３つの方法によって検討した。
（ｉ）ａ）寒天プレート連続希釈による、ならびにｂ）マクロおよびマイクロ希釈法の両方による、最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定。
（ｉｉ）ａ）寒天ウェル拡散法、およびｂ）Ｋｉｒｂｙ Ｂａｕｅｒディスク拡散法による、阻害ゾーン（Ｚｏｎｅ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）（ＺＯＩ）の決定
（ｉｉｉ）Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅおよび生存カウント法（ｖｉａｂｌｅ ｃｏｕｎｔ ｍｅｔｈｏｄ）による時間依存的殺傷動態（Ｔｉｍｅ Ｋｉｌｌ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ）アッセイ。

【0363】

最小阻害濃度（ＭＩＣ）：ＭＩＣは、最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）と等価である、真菌の増殖を１００％阻害する最小阻害濃度とみなされる。

【0364】

Ｍ．フルフルは、Ｌｅｅｍｉｎｇ Ｎｏｔｍａｎ（ＬＮ）培地［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（１９８７）、２５：２０１７〜９およびその中の引用文献］で作製されている寒天プレート上で増殖される。寒天希釈方法によるＭＩＣについては、可溶化された抗真菌組成物の適切な希釈物を、モルテンＬＮ培地を含むオートクレーブされたシリンダーに添加した。その溶液を、ボルテックスして、内容物を適宜表示した別々の無菌のペトリ皿中に注いだ。プレートをセットした後に、特定のＣＦＵ／ｍｌを含むように調節されたＭ．フルフル接種物を、寒天プレート上にストリークして、ＣＯ_２大気中で２日間インキュベートした。インキュベーション後、そのプレートを、Ｍ．フルフルの増殖をみるために視覚的に観察した。ＭＩＣは、増殖を生じない、抗真菌活性物の試験した最低希釈と規定する。対照化合物であるケトコナゾールについてのＭＩＣ値に対する、抗菌活性物のＭＩＣ値の比較を行った。抗真菌活性物の力価は、相当するＭＩＣ値によって示した。

【0365】

機器および試薬：微生物：マラセチア フルフル（ＭＴＣＣ １３７４）、寒天培地：６０ｍｌ Ｌｅｅｍｉｎｇ Ｎｏｔｍａｎ 培地（試験すべき各々の活性物についてそれらのそれぞれの濃度で）、溶媒：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、水、その他活性物に適切なもの、ペトリ皿：試験濃度１つあたり抗真菌活性物１つあたり３つの皿、サイズ＝１５ｍｍ×１００ｍｍ。

【0366】

実験手順：ブロスおよび寒天の希釈は、抗菌感受性の試験のために慣用的に用いられる方法である。従って、ＭＩＣを試験するために、寒天プレート希釈方法は、ＬＮ培地で使用した。各々の実験設定は、三連で行い、以下のように実施した。
（ｉ）ＬＮ培地は、製造業者の指示に従って調製した。
（ｉｉ）この培地を、オートクレーブして（１２１℃、１５分）、５０℃まで冷却した。抗生物質クロラムフェニコール（作用濃度０．２５ｍｇ／ｍｌ）およびシクロヘキシミド（作用濃度０．０４ｍｇ／ｍｌ）および２％オリーブ油を、適宜添加した。
（ｉｉｉ）培地を冷却した後に、抗真菌の組成物および対照溶液の必要な量を計算した。抗真菌の組成物および対照ストックを、ＤＭＳＯ中で特定の濃度で調製した。濃度の範囲は、抗真菌のＭＩＣに応じて試験した。
（ｉｖ）適切な容積（最高希釈のため）は、それぞれストックからとって、ＬＮ培地でさらに希釈して、最終容積中で必要な範囲を達成した。
（ｖ）一例として、第一希釈物は、最大１２０ｍｌで作成し、滅菌条件下で２００ｍｌのオートクレーブしたシリンダー中で混合し、２０秒間ボルテックスして、各々２０ｍｌを、適切に表示した３つの滅菌ペトリプレートに注いだ。同様に、対照はまた、上記の手順で調製した。この方法で、全ての希釈を行い、抗真菌の組成物および対照を含む寒天プレートを調製した。
（ｖｉ）このプレートは、バイオセーフティーフード中で凝固させて、固化後、それらを、汚染のチェックのために重ねて保管し、チェックは翌日行った。
（ｖｉｉ）接種物の調製は、翌日行い、接種物の密度は、５．１×１０^３に調節し、薬物を含む寒天プレートに無菌的にストリークした。
（ｖｉｉｉ）プレートは、ＣＯ_２インキュベーター中で（３０±２）℃および５％ＣＯ_２でインキュベートして、読み取りは、６日間にわたって２４時間ごとに行った。

【0367】

図２５は、ＴＥＧベースのコンジュゲートのＭＩＣ寒天プレートアッセイのそれぞれの写真を示す。図２６は、メチレンおよびエチレンベースのコンジュゲートについてのＭＩＣ寒天プレートアッセイのそれぞれの写真を示す。図２７は、コンジュゲートＫＭＰおよびＫＡＨについてのＭＩＣ寒天プレートアッセイのそれぞれの写真を示す。

【0368】

いくつかの例示的なケトコナゾールプロドラッグコンジュゲートについてのＭＩＣ値を、表７にまとめる。

【0369】

（表７）ケトコナゾールのいくつかの例示的なコンジュゲートのＭＩＣ値

【0370】

阻害ゾーン（ＺＯＩ）アッセイによるケトコナゾールコンジュゲートの比較試験：マラセチア フルフルは、ヒト皮膚の正常な微生物叢であって、これは細胞外リパーゼを分泌し、これがそれらの周囲の環境中の脂肪酸のエステル結合／カーボネート結合に作用して、それらの生存のための栄養を提供する。陰性対照化合物、ケト−Ｎ−ヘキサデシルアセトアミド（ＫＡＨ）は、実施例３に記載のように合成した。ＫＡＨは、脂肪酸とケトコナゾールとの間のリンカーがアミド結合である場合、陰性対照として作用する。リパーゼは、アミド結合には作用できず、化合物を切断してケトコナゾールに戻すことはできない。比較の生物学的有効性の試験を、ケトコナゾールコンジュゲート（ＫＭＰ）を用い、陰性対照（ＫＡＨ）および陽性対照のケトコナゾールを用いて行った。

【0371】

寒天ウェル拡散方法によるＺＯＩの決定を行って、微生物の増殖の完全な阻害を試験した。

【0372】

機器および試薬：微生物：マラセチア フルフル（ＭＴＣＣ １３７４）、寒天培地：６０ｍｌ Ｌｅｅｍｉｎｇ Ｎｏｔｍａｎ 培地（試験すべき各々の活性物についてそれらのそれぞれの濃度で）、溶媒：ＤＭＳＯ、水、その他活性物に適切なもの、ペトリ皿：試験濃度１つあたり抗真菌活性物１つあたり３つの皿（滅菌）、サイズ＝１５ｍｍ×１００ｍｍ、寒天プレートへのパンチングホールのための滅菌のストロー（６ｍｍ径）。

【0373】

実験手順：微生物の増殖の阻害を示すために、寒天ウェル拡散方法によるＺＯＩの決定を行った。実験は、以下のように実施した。
（ｉ）サブロー（Ｓａｂａｒｏｕｄ）のデキストロース寒天（ＳＤＡ）培地を、製造業者の指示に従って調製した。
（ｉｉ）ＳＤＡ培地をオートクレーブして（１２１℃，１５分）、５０℃まで冷却した。クロラムフェニコール（作用濃度０．２５ｍｇ／ｍｌ）、シクロヘキシミド（作用濃度０．０４ｍｇ／ｍｌ）および２％オリーブ油を、適宜添加した。
（ｉｉｉ）接種物の調製は、血球計で行い、接種密度は、５．１×１０^３に調節し、薬物を含む寒天プレートに無菌的にストリークした。
（ｉｖ）培地を冷却した後、無菌のストローを用いて、寒天プレート上で６ｍｍ幅のウェルを穿孔した。
（ｖ）抗真菌組成物および対照溶液の量は、必要に応じて計算した。抗真菌の組成物および対照ストックを、特定濃度のＤＭＳＯ中で調製した。
（ｖｉ）６０μｌという適切な容積を、ストックから採取し、プロドラッグのそれぞれの濃度は陰性対照化合物に沿った。
（ｖｉｉ）プレートは、ＣＯ_２インキュベーター中で（３０±２）℃および５％ＣＯ_２でインキュベートして、読み取りは、６日間にわたって２４時間ごとに行った。ＺＯＩとは、Ｍ．フルフルの完全阻害がウェルの周囲で確認される、薬物の最低濃度として規定される。

【0374】

図２８は、寒天ウェル拡散方法によって決定されるそれぞれのＺＯＩの写真を示す。図２９にまとめられるデータが示すとおり、ケトコナゾール−脂肪酸コンジュゲートおよびケトコナゾールの阻害ゾーンサイズは同様であった。しかし、陰性対照であるＫＡＨについての阻害ゾーンのサイズは、存在しなかった。

【0375】

時間依存的殺傷動態アッセイ：微生物の増殖の阻害を示す実験を行った。制御された条件下での１つ以上の抗真菌剤による酵母単離株の殺傷の決定は、時間依存的殺傷アッセイとして公知である。時間依存的殺傷動態の結果は、抗真菌／細菌有効性のための指標である。一般には、真菌増殖の阻害は、試験されたプロドラッグ化合物の抗真菌有効性と正比例する。

【0376】

２％オリーブ油を含む培地サブローデキストロースブロス（ＳＤＢ）を含有するフラスコに、マラセチア フルフルを接種した。次に、対照化合物であるケトコナゾールとともに特定の濃度の活性なプロドラッグ化合物を、ブロス培地に添加した。サンプルを、所定の時点でフラスコから抜き取って、無菌水で希釈して、ＳＤＡ寒天プレート上にストリークした。Ｍ．フルフルのコロニーの視覚的増殖を、特定の温度でのプレートの接種後に観察した。観察されたコロニーの数をカウントして、１ｍｌあたりのコロニー形成単位の数値に変換した（すなわち、ＳＤＢ培地１ｍｌあたりのＣＦＵ）。従って、ＣＦＵ／ｍｌの値が低くなるほど、試験される化合物の抗真菌性効果は良くなる。

【0377】

機器および試薬：微生物：マラセチア フルフル（ＭＴＣＣ １３７４）；寒天培地：６０ｍｌのＬｅｅｍｉｎｇ Ｎｏｔｍａｎ 培地（試験すべき各々の活性物についてそれらのそれぞれの濃度で）；溶媒：ＤＭＳＯ、水、およびその他活性物に適切なもの；ペトリ皿：試験活性物１つあたり濃度１つあたり抗真菌活性物１つあたり３つの皿（滅菌）、サイズ＝１５ｍｍ×１００ｍｍ；および試験管：１５ｍｌのファルコン無菌試験管。

【0378】

実験手順：実験は以下のように実施した。
（ｉ）Ｍ．フルフルは、これをＳＤＡ寒天プレート上で一晩培養することによって対数期になった。細胞濃度は、実験の出発接種物の密度について血球計によって決定し、１ｍｌの調整された接種物を、シクロヘキシミドおよびクロラムフェニコール抗生物質を有する２％オリーブ油を含む９ｍｌのＳＤＢに添加した。
（ｉｉ）ブロスの添加後、接種物の密度は、希釈倍数１：１０まで低下した。例えば、出発接種物が５×１０^５ＣＦＵ／ｍｌであれば、これを５×１０^４ＣＦＵ／ｍｌまで希釈した。
（ｉｉｉ）各々が１．５ｍｌのブロス−希釈接種物を１５ｍｌのファルコン試験管に添加した。これらの反応試験管は、０．２５×ＭＩＣ、０．５×ＭＩＣ、１×ＭＩＣ、２×ＭＩＣ、および４×ＭＩＣおよび８×ＭＩＣのプロドラッグ化合物濃度に調製され、その試験管を穏やかにボルテックスした。
（ｉｖ）事前に決定したポイントを適宜選択した。各時間の間隔で、各々１００μｌを、ピペッティングして、３０秒間ボルテックスした。この反応試験管を、可及的速やかに、３０℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに戻した。
（ｖ）１００μｌの溶液から、各々３０μｌを、ＳＤＡ寒天プレート上にプレートした。プレートをストリークして、インキュベートした後、そのコロニーを、４８時間後、手作業でカウントした。

【0379】

酵母の抗真菌性の時間依存的殺傷試験の標準化パラメーターを、表８に示す。時間依存的殺傷動態アッセイの結果を表９および図３０〜図３１Ｂに示す。図３０のデータである時間依存的殺傷曲線では、４時間で０．２５μｇ／ｍｌで、ケトコナゾールと比べて良好なＫＭＣの取り込みが示された。従って、ＫＭＣは、ケトコナゾールよりも０．２５μｇ／ｍｌでより早く作用することが見出された。この観察は、図３１Ａおよび３１Ｂで実証されるケトコナゾールおよびＫＭＣの両方の濃度の範囲（０．１２５〜１．０μｇ／ｍｌ）について妥当である。

【0380】

（表８）抗真菌剤についての酵母の時間依存性殺傷アッセイの標準的なプロトコール

【0381】

（表９）ケトコナゾール、ＫＭＣおよび薬物なしの場合の時間依存性殺傷動態アッセイのデータ

【0382】

ケトコナゾールコンジュゲートのリパーゼ媒介性加水分解：この試験では、ケトコナゾールコンジュゲートのリパーゼ媒介性加水分解を試験した。

【0383】

機器および試薬：微生物：マラセチア フルフル（ＭＴＣＣ １３７４）、培地：ＳＤＢ５０ｍｌ（２つの異なる濃度（１２５および２５０μｇ／ｍｌ）の試験すべき活性物を有する）、溶媒：培地、水、その他活性物に適切もの、および試験管：１５ｍｌのファルコン無菌試験管。

【0384】

実験手順：この実験は以下のように実施した。
（ｉ）Ｍ．フルフルは、これをＳＤＡ寒天プレート上で一晩培養することによって対数期になった。細胞濃度は、実験の出発接種物の密度を得るための血球計によって決定した。
（ｉｉ）１ｍｌの調整された接種物５×１０^５ＣＦＵ／ｍｌを、シクロヘキシミドおよびクロラムフェニコール抗生物質を２５０μｇ／ｍｌの濃度のプロドラッグとともに有する２％オリーブ油を含む１０ｍｌのＳＤＢに添加した。最終混合物を３０秒間ボルテックスした。
（ｉｉｉ）上記の混合物のうち５ｍｌを、１５ｍｌのファルコン試験管にピペッティングして、５ｍｌのＳＤＢＯ（オリーブ油を含むＳＤＢ）を連続して添加して、１２５μｇ／ｍｌ濃度のプロドラッグを作製し、得られた溶液をボルテックスした。
（ｉｖ）同様に、陰性対照であるＫＡＨを、接種なしの同じ濃度のプロドラッグを含むＳＤＢＯ培地中に入れた。その試験管を後に、３２℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。３日目、１ｍｌの反応混合物（それをＫＡＨとともに含む）を、採取して、酢酸エチルを用いて３回抽出して、同じ実験条件の下で残っているプロドラッグおよび変換された薬物の両方を定量的に測定した。
（ｖ）サンプルを、濃縮してＨＰＬＣによって分析した。

【0385】

表１０のデータからわかるように、ケトコナゾールコンジュゲートは、アミドコンジュゲートＫＡＨと比較して、真菌によって分泌されるリパーゼに対して感受性であった。プロドラッグの薬物への切断割合の決定は、ＨＰＬＣによって分析した。試験生物体は、マラセチア フルフルであって、試験原理は、プロドラッグの加水分解速度を評価して行った。

【0386】

（表１０）ＨＰＬＣ分析によるプロドラッグから薬物へのリパーゼ媒介性の切断

【0387】

実施例１８：合成された抗菌性コンジュゲートのインビトロ有効性試験。
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）は、多くの他の種の感染に加えて皮膚感染を生じる。これは、蜂窩織炎（皮膚のすぐ下にある皮膚および組織の感染）、おでき（毛包の膿が詰まった感染）、膿瘍（皮膚の中または下の膿の堆積）、吹き出物（膿瘍より大きい感染、通常は皮膚のいくつかの開口を伴う）、膿痂疹（膿の詰まった疱疹を伴う皮膚感染）、および発疹（皮膚が赤みを帯びるかまたは赤色の領域となる）を引き起こしうる。本発明の合成されたコンジュゲートの有効性を検討するために、微生物の増殖の完全な阻害を示す実験を行った。この実験では、ＭＩＣは、合成されたコンジュゲートの有効性を評価するための寒天プレート連続希釈法によって決定した。

【0388】

最小阻害濃度（ＭＩＣ）：ＭＩＣは、抗ざ瘡効力を測定する指標である。一般的には、細菌の増殖を阻害する固有の能力が理由で、組成物のＭＩＣ値が低いほど、その抗菌効力は高い。

【0389】

この実験では、黄色ブドウ球菌を、Ｃｈａｐｍａｎ Ｍｅｄｉｕｍで作製された寒天プレート上で増殖させた［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９４７）８：１７３］。寒天希釈法によるＭＩＣに関しては、可溶化された抗菌性組成物の適切な希釈物を、モルテンＣｈａｐｍａｎ Ｍｅｄｉｕｍ（ＣＭ）を含むオートクレーブされた測定シリンダーに添加した。そのシリンダーを、ボルテックスして、内容物を適宜表示した別々の無菌のペトリ皿中に注いだ。プレートをセットした後に、特定のＣＦＵ／ｍｌを含むように調節された黄色ブドウ球菌接種物を、寒天プレート上にストリークして、嫌気性のジャーの中で２日間インキュベートした。インキュベーション後、そのプレートを、可視の黄色ブドウ球菌の増殖について観察した。ＭＩＣは、増殖を生じない、抗菌活性物の試験した最低希釈と規定した。対照化合物であるクリンダマイシンのＭＩＣ値に対する、抗菌活性物のＭＩＣ値の比較を行った。抗真菌活性の力価は、ＭＩＣ値によって示される。

【0390】

機器および試薬：微生物：黄色ブドウ球菌（ＭＴＣＣ３１６０）；寒天培地：６０ｍｌ Ｃｈａｍｐｍａｎ培地（試験すべき各々の活性物についてそれらのそれぞれの濃度で）；溶媒：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、水、その他活性物に適切なもの；および試験濃度１つあたり抗真菌活性物１つあたり３連の滅菌ペトリ皿。

【0391】

実験手順：ブロスおよび寒天の希釈は、抗菌感受性の試験のために慣用的に用いられる方法である。最終阻害濃度を試験するために、寒天プレート希釈法は、Ｃｈａｐｍａｎ培地で使用した。各々の実験設定は、三連で行った。実験は以下のように実施した。
（ｉ）Ｃｈａｐｍａｎ培地は、製造業者の指示に従って調製した。
（ｉｉ）この培地を、オートクレーブして（１２１℃、１５分）、５０℃まで冷却し、続いて抗生物質を添加した。
（ｉｉｉ）培地を冷却した後に、抗真菌の組成物および対照溶液の量を必要に応じて計算した。抗真菌の組成物および対照ストックを、ＤＭＳＯ中で必要な濃度で調製した。
（ｉｖ）適切な容積は、それぞれストックからとって、Ｃｈａｐｍａｎ培地でさらに希釈して、最終容積中で必要な範囲を達成した。
（ｖ）一例として、第一希釈物は、最大１２０ｍｌで作成し、滅菌条件下で混合し、２０秒間ボルテックスして、各々２０ｍｌを、適切に表示した３つの滅菌ペトリプレートに注いだ。同様に、対照もまた、上記の手順で調製した。
（ｖｉ）このプレートは、バイオセーフティーフード中で凝固させて、固化後、プレートを、重ねて保管した。
（ｖｉｉ）接種物の調製は、翌日行い、接種物の密度を調節し、薬物を含む寒天プレートを無菌的にストリークした。
（ｖｉｉｉ）プレートは、インキュベーター中で（３６±２）℃で、嫌気性条件下で、インキュベートして、読み取りは、６日間にわたって２４時間ごとに行った。ＭＩＣは、黄色ブドウ球菌の完全な阻害が確認される薬物の最低濃度として規定される。

【0392】

クリンダマイシンプロドラッグコンジュゲートのいくつかについてのＭＩＣ値を表１１に示す。

【0393】

（表１１）クリンダマイシンの種々のコンジュゲートのＭＩＣ値濃度（μg/ml）

【0394】

実施例１９：抗真菌剤および抗菌剤のナノ化
局所用途のためのいくつかの抗真菌および抗菌剤をナノ化に供した。そのナノ粒子を、単一のポリマーを用いるナノ沈殿、およびポリマーの組み合わせを用いるナノ沈殿の２つの手法を用いて形成した。ナノ沈殿を用いるポリマーナノ粒子形成および得られた分散物のさらなる処理は、ジンクピリチオンを抗真菌剤として用いて例示された。

【0395】

ＺＰＴＯの高分子ナノ粒子の調製
ジンクピリチオンを、種々のポリマーおよび脂肪酸／脂質の組み合わせとともに用いて、いくつかのナノ粒子分散物を調製し、そのいくつかをさらなる処理に供して、最終的に、安定なナノ粒子および認識できる薬物含量を有する自由流動性粉末を得た。

【0396】

ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）でのＺＰＴＯのナノ沈殿：ジンクピリチオン、ＤＭＳＯおよびＴＨＦの溶液を、約１２００ｒｐｍで撹拌しながらＰＶＡの１％水溶液（８０％加水分解）に滴下した。この分散物を、２４時間継続して撹拌してＴＨＦを除き、次いで、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、大きい粒子があれば除いた。次いで、調製物をＤｙｎａｍｉｃ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＤＬＳ）分析［Ｚ_ａｖｇ：３３７ｎｍ，ＰＤＩ：０．１６５］に対して、Ｍａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａＳｉｚｅｒ ＺＳ９０を用いて供した。

【0397】

トリパルミチン（グリセリルトリパルミテート）およびＰＶＡによるＺＰＴＯのナノ沈殿：ジンクピリチオン、トリパルミチン、ＤＭＳＯおよびＴＨＦの溶液を、約１２００ｒｐｍで撹拌しながらＰＶＡの１％水溶液（８０％加水分解）に滴下した。この分散物を、２４時間継続して撹拌してＴＨＦを除き、次いで、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、大きい粒子があれば除いた。次いで、調製物をＤＬＳ分析［Ｚ_ａｖｇ：５２６ｎｍ，ＰＤＩ：０．２２１］に供した。

【0398】

Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ＥＰ（グリセリルモノカプリレート）およびＰＶＡによるＺＰＴＯのナノ沈殿：ジンクピリチオン、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ＥＰ（Ａｂｉｔｅｃのもの）、ＤＭＳＯおよびＴＨＦの溶液を、約１２００ｒｐｍで撹拌しながらＰＶＡの１％水溶液（８０％加水分解）に滴下した。この分散物を、２４時間継続して撹拌し、次いで、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、大きい粒子があれば除いた。上清を、遠心分離濾過ユニット（５０ＫＤ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって濃縮した。次いで、濃縮された分散物をＤＬＳ分析［Ｚ_ａｖｇ：７３１ｎｍ，ＰＤＩ：０．３４９］、薬物負荷効率（９０％）、ナノ処方化されていないＺＰＴＯと比較した生理活性に供した。濃縮された分散物を最終的に、スクロースを凍結保護物質（５％）として凍結乾燥し、薬物含量（７％）もまた決定した。

【0399】

ＰＬＧＡ、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ＥＰおよびＰＶＡによるＺＰＴＯのナノ沈殿：ジンクピリチオン、ＰＬＧＡ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ＥＰ（Ａｂｉｔｅｃのもの）およびＤＭＳＯの溶液を、約１２００ｒｐｍで撹拌しながらＰＶＡの１％水溶液（８０％加水分解）に滴下した。この分散物を、２４時間継続して撹拌し、次いで、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、大きい粒子があれば除いた。次いで、調製物をＤＬＳ分析［Ｚ_ａｖｇ：３３０ｎｍ，ＰＤＩ：０．１７６］に供した。

【0400】

ＰＬＧＡ、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ＥＰおよびＳＬＥＳ（ラウレス硫酸ナトリウム）によるＺＰＴＯのナノ沈殿：ジンクピリチオン、ＰＬＧＡ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ＥＰおよびＤＭＳＯの溶液を、約１２００ｒｐｍで撹拌しながらＳＬＥＳの０．１％水溶液に滴下した。この分散物を、さらに４８時間継続して撹拌し、次いで、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、大きい粒子があれば除いた。上清を、遠心分離濾過ユニット（５０ＫＤ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって濃縮した。次いで、濃縮された分散物をＤＬＳ分析［Ｚ_ａｖｇ：１４０ｎｍ，ＰＤＩ：０．２３１］、薬物負荷効率（４８％）、ナノ処方化されていないＺＰＴＯと比較した生理活性に供した。濃縮された分散物を最終的に、マンニトールを凍結保護物質（２〜５％）として凍結乾燥し、薬物含量（８％）もまた決定した。

【0401】

表１２には、ジンクピリチオンの例示的なナノ沈殿のいくつかについてのデータをまとめる。

【0402】

（表１２）ジンクピリチオンに関するナノ調製物のいくつかの平均サイズ分布（Z_avg）、多分散性指数（PDI）および主な組成物

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A-1】

【図9A-2】

【図9B】

【図10A-1】

【図10A-2】

【図10A-3】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12A-1】

【図12A-2】

【図12B】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31A】

【図31B】

【図32】