特許 6337218 ＣＸＣＲ３受容体調節剤としてのヒドロキシアルキル−ピペラジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6337218

(24)【登録日】2018年5月11日

(45)【発行日】2018年6月6日

(54)【発明の名称】ＣＸＣＲ３受容体調節剤としてのヒドロキシアルキル−ピペラジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/14 20060101AFI20180528BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20180528BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180528BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20180528BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180528BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180528BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20180528BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20180528BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180528BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20180528BHJP

【ＦＩ】

   C07D417/14CSP

   A61P37/02

   A61P29/00

   A61P31/04

   A61P25/28

   A61P35/00

   A61K31/506

   A61K31/496

   A61P43/00 111

   C07D471/04 107Z

【請求項の数】16

【全頁数】66

(21)【出願番号】特願2017-555835(P2017-555835)

(86)(22)【出願日】2016年1月14日

(65)【公表番号】特表2018-502161(P2018-502161A)

(43)【公表日】2018年1月25日

(86)【国際出願番号】EP2016050645

(87)【国際公開番号】WO2016113344

(87)【国際公開日】20160721

【審査請求日】2017年9月4日

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2015/050696

(32)【優先日】2015年1月15日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】517248845

【氏名又は名称】イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】エヴァ キャロッフ

(72)【発明者】

【氏名】エマニュエル メイヤー

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０６４５５３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００７／０７０４３３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１３／１１４３３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５２５３３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５２５１３７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその塩：

【化1】

式中、
ｎは、整数の１又は２を表し；
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ^１はヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル；（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル；ハロゲン；（Ｃ_１−２）フルオロアルキル；フェニル；並びにヘテロアリールであって、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式芳香環であり、上記ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されたヘテロアリール；からなる群より独立に選択され；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表す。

【請求項2】

ｎが整数の１又は２を表し；
ＸがＮを表し；
Ｒ^１が、２又は３個の窒素原子を含む５員の単環式ヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリールは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル及び（Ｃ_１−２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択され；又は、１、２又は３個の窒素原子を含む９員の二環式芳香環を表し、前記二環式芳香環は、未置換であるか又は１個の（Ｃ_１−４）アルコキシ若しくはハロゲンにより置換され；
Ｒ^２が、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ又はトリフルオロメチルを表す；
請求項１に記載の化合物又はその塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、２又は３個の窒素原子を含む５員の単環式ヘテロアリール基を表し、前記単環式ヘテロアリール基は、独立に、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及び（Ｃ_１−２）フルオロアルキルから
なる群より独立に選択される；
請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。

【請求項4】

Ｒ^２がトリフルオロメチルを表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。

【請求項5】

式（Ｉ_ＴＡ）の化合物でもある、請求項１に記載の化合物又はその塩。

【化2】

式中、
ｎは整数の１又は２を表し；
Ｒ^１Ａは、水素、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）フルオロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換され；
Ｒ^１Ｂは、水素又は（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表す。

【請求項6】

Ｒ^１Ａが、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表す；請求項５に記載の化合物又はその塩。

【請求項7】

Ｒ^１Ａが、（Ｃ_１−４）アルキル又は（Ｃ_３−６）シクロアルキルを表す；請求項５に記載の化合物又はその塩。

【請求項8】

Ｒ^１Ｂが水素を表す；請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。

【請求項9】

Ｒ^１Ｂがメチルを表す；請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。

【請求項10】

Ｒ^２がトリフルオロメチルを表す；請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその
塩。

【請求項11】

下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩：
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−ベンゾイミダゾｌ−１−イル−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−アセチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−
（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；及び
２−（３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン。

【請求項12】

下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩：
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−
５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；及び
２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン。

【請求項13】

有効成分としての請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。

【請求項14】

医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

自己免疫異常、炎症性疾患，感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

自己免疫異常、炎症性疾患，感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）の新規なヒドロキシアルキル−ピペラジン誘導体、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、特にＣＸＣＲ３受容体調節剤としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。

【背景技術】

【0002】

ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びその前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。

【0003】

ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３は、炎症性ケモカインＣＸＣＬ９（当初はＭＩＧ、インターフェロン−γ［ＩＮＦ−γ］誘発性モノカインと呼ばれていた）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０、ＩＮＦ−γ−誘発性タンパク質１０）及びＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ、ＩＮＦ−γ−誘発性Ｔ細胞α走化性因子）に結合するＧタンパク質共役受容体である。ＣＸＣＲ３は、主に活性化したＴヘルパー１型（Ｔｈ１）リンパ球で発現するが、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞及びＢリンパ球サブセットにも存在している。３種のＣＸＣＲ３リガンドは、主に炎症状態において発現しており、健常組織での発現は非常に低い。例えば、インターフェロン−γ又はＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインへの暴露後にＣＸＣＲ３リガンドを発現できる細胞としては、内皮細胞、線維芽細胞、上皮細胞、ケラチノサイト等の種々の間質細胞が挙げられるが、その他にマクロファージ及び単球等の造血性細胞も挙げられる。ＣＸＣＲ３とそのリガンドの相互作用（以後、ＣＸＣＲ３系（ａｘｉｓ）と称する）は、受容体を持つ細胞の、身体の特定部位、特に炎症、免疫障害及び免疫機能障害部位へのガイドに関わっており、また、組織障害、アポトーシス誘導、細胞成長及び血管新生抑制（アンギオスタシス）にも関連している。ＣＸＣＲ３及びそのリガンドは、自己免疫異常、炎症、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性及び癌を含む種々の病的状態において、上方制御されて強く発現している。

【0004】

自己免疫異常におけるＣＸＣＲ３系の役割は、幾つかの前臨床及び臨床観察により裏付けられている。患者における血清レベル及び炎症性病変の組織学的解析により、ＣＸＣＲ３リガンドレベルの上昇又はＣＸＣＲ３陽性細胞数の増加が明らかとなった自己免疫異常としては、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン及び潰瘍性大腸炎を含む）及びＩ型糖尿病が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１１，８９，２０７；Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０１１，３１７，６２０；Ｌａｃｏｔｔｅ，Ｓ．，Ｂｒｕｎ，Ｓ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．＆Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ，Ｈ．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００９，１１７３，３１０）。健常組織ではＣＸＣＲ３リガンドの発現が非常に低いため、上記の相関する証拠から、ヒトの自己免疫疾患におけるＣＸＣＲ３の役割が強く推測される。

【0005】

ＣＸＣＲ３欠損マウス、ＣＸＣＲ３リガンドの１つが欠損しているマウス又はＣＸＣＲ３若しくはそのリガンドの１つを遮断する抗体を用いた前臨床疾病モデルにより、免疫病理におけるＣＸＣＲ３系の役割がさらに裏付けられている。例えば、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＲ３リガンドＣＸＣＬ９のいずれかの欠損マウスでは、ループス腎炎モデルにおいて症
状が低減することが示されている（Ｍｅｎｋｅ，Ｊ．ら、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００８，１９，１１７７）。その他の腎炎、間質性膀胱炎の動物モデルでは、ＣＸＣＬ１０機能を遮断する抗体の投与により、シクロフォスファミド誘発性膀胱炎の症状の低減が見られた（Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｅ Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ２００８，６，６）。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりＣＸＣＬ１０を遮断すると、症状が低減した（Ｍｏｈａｎ，Ｋ．＆Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，Ｔ．Ｂ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，１７９，８４６３）。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、ＣＸＣＬ１０遮断抗体により、治療設定における症状を防止することができた（Ｓｉｎｇｈ，Ｕ．Ｐ．ら、Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ ２００８，２８，３１）。また、ＣＸＣＲ３欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫性障害におけるＣＸＣＲ３の役割が推測されている（Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｋ．Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００８，１３５，１９４）。

【0006】

ＣＸＣＲ３系の発現の増加を伴う炎症性疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化及び心筋炎が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１１，８９，２０７；Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０１１，３１７，６２０）。

【0007】

ある研究では、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の肺では、ＣＸＣＲ３陽性細胞が、健常者と比較して増加しており、また、ＣＸＣＲ３−リガンドＣＸＣＬ１０に対する免疫応答性は、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の細気管支上皮には見られるが、喫煙する及び喫煙しない対照被験者の細気管支上皮には見られないことが示されている（Ｓａｅｔｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００２，１６５，１４０４）。これらの知見から、ＣＸＣＲ３系が、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の末梢気道で起こる免疫細胞の動員と関連している可能性が推測される。これらの知見と一致して、ＣＸＣＲ３欠損マウスでは、たばこの煙により誘発される急性肺炎が減弱することが、ＣＯＰＤの前臨床研究により明らかとなった（Ｎｉｅ，Ｌ．ら、Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ ２００８，９，８２）。

【0008】

アテローム性動脈硬化の調査の１つでは、ヒトの動脈硬化病変におけるすべてのＴ細胞で、ＣＸＣＲ３の発現が見られた。ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ１１は、これらの部位に関連する内皮及び平滑筋細胞のすべてにおいて見られたことから、これらが、ＣＸＣＲ３陽性細胞、特にアテローム発生において血管壁中に観察される活性Ｔリンパ球の動員及び保持に関連していると推測される（Ｍａｃｈ，Ｆ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９９，１０４，１０４１）。

【0009】

前臨床研究においても、ＣＸＣＲ３がアテローム性動脈硬化の発生において役割を果たすことがさらに支持されている。ＡｐｏＥ欠損マウスにおいてＣＸＣＲ３遺伝子を欠損させると、腹大動脈における動脈硬化性病変の発生が有意に低減する（Ｖｅｉｌｌａｒｄ，Ｎ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５，１１２，８７０）。

【0010】

ＣＸＣＲ３系は、臓器移植及び骨髄移植後の拒絶反応に関連する毒性においても中心的役割を果たすことが推測されている（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０１１，３１７，６２０）。前臨床的には、ＣＸＣＲ３欠損マウスは、同種移植片拒絶に対して有意な耐性を示す（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ．ら、Ｊ
Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００，１９２，１５１５）。

【0011】

ＣＸＣＲ３リガンドの血漿濃度は、ヒトにおける肝硬変及び線維症を含む、種々の肝臓症状とも正に相関している（Ｔａｃｋｅ，Ｆ．，ら、Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ ２０１１，３
１，８４０）。

【0012】

腫瘍学分野では、癌細胞が転移により拡散するのを制限する助けとして、ＣＸＣＲ３系を遮断することが提案されている。例えば、小分子のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストであるＡＭＧ４８７の投与により、腫瘍細胞の肺への転移を制限することができた（Ｐｒａｄｅｌｌｉ，Ｅ．ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００９，１２５，２５８６）。Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の抑制におけるＣＸＣＲ３の役割についての機能的証明が、Ｔｒｅｎｔｉｎ及びその共同研究者らにより報告された（Ｔｒｅｎｔｉｎ，Ｌ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９９，１０４，１１５）。

【0013】

中枢神経系では、ＣＸＣＲ３系の遮断には有益な効果があり、神経変性を防止する可能性がある。ＣＮＳにおけるＣＸＣＬ１０の発現の増加が、虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−脳炎で証明されている。例えば、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＬ１０のいずれかの欠損マウス由来の組織では、野生型マウス由来の組織と比較して、神経毒性のＮＭＤＡ処理後の神経細胞死が減少することが、生体外実験により示されている（ｖａｎ Ｗｅｅｒｉｎｇ，Ｈ．Ｒ．ら、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ２０１１，２１，２２０）。ハンチントン病モデルにおいて、ＨＴＴ断片により誘発される神経変性に対する神経保護作用を備える薬らしい分子の同定を目的とした研究では、２種のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストが同定された（Ｒｅｉｎｈａｒｔ，Ｐ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ ２０１１，４３，２４８）。

【0014】

ＣＸＣＲ３受容体調節剤としての４−チアゾリル−ピペリジン誘導体が、ＷＯ２００７／０６４５５３及びＷＯ２００７／０７０４３３に開示されている。

【0015】

ＣＸＣＲ３受容体調節剤としての異なる１−（ピペラジン−１−イル）−２−ヘテロアリール−エタノン誘導体が、ＷＯ２００７／１００６１０、ＷＯ２０１０／１２６８１１、ＷＯ２０１３／１１４３３２、ＷＯ２０１５／０１１０９９、ＷＯ２０１５／１４５３２２及びポスター発表（Ａ．Ｐｒｏｋｏｐｏｗｉｃｚら、Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｂｉａｒｙｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ＣＸＣＲ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、２４４^ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳ、Ａｕｇｕｓｔ １９−２３、２０１２）において開示されている。

【発明の概要】

【0016】

式（Ｉ）のヒドロキシアルキル−ピペラジン誘導体が、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病）、炎症性障害（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、アテローム性動脈硬化、心筋炎、サルコイドーシス）、移植拒絶、線維症（例えば、肝硬変）、神経変性及び神経細胞死を伴う状態（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病）並びに癌を含む、ＣＸＣＲ３系を介してもたらされ又は持続する疾患の治療に有用かもしれない、有力なＣＸＣＲ３調節剤であることが、ここに見出された。

【0017】

１） 第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：

【0018】

【化1】

【0019】

式中、
ｎは、整数の１又は２を表し；
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ^１はヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄（好ましくは窒素）から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル；（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル；ハロゲン；（Ｃ_１−２）フルオロアルキル；フェニル；並びにヘテロアリールであって、酸素、窒素及び硫黄（好ましくは酸素及び窒素）から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式芳香環であり、上記ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されたヘテロアリール；からなる群より独立に選択され；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表す。

【0020】

ここに記載される定義は、態様１）〜２４）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）、（Ｉ_ＴＡ）、（Ｉ_Ｓｔ１）及び（Ｉ_Ｓｔ２）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。

【0021】

態様１）〜２４）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は立体異性体が富化されている状態又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

【0022】

「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、例えば、エナンチオマーに関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマーが、それぞれ他のエナンチオマーに対する比（適宜、純度に準用）で、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０（適宜、７０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと解され
る。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを意味する。「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントが、それぞれ、純粋な立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと解される。

【0023】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロゲン」が、「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、好ましくはフッ素又は塩素を意味し、より好ましくはフッ素を意味する。

【0024】

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ_１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。（Ｃ_１−３）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。（Ｃ_１−２）アルキル基の例は、メチル及びエチルである。「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」基が、「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチル、好ましくはメチル、エチル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ．−ブチルを意味する。「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」基が、「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基自体である「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には（又は、「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」基が、「Ｒ^１Ａ」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には）、「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチル、好ましくはメチルを意味する。「Ｒ^１Ａ」が「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチル；好ましくはメチル、エチル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ．−ブチル；より好ましくはメチル、エチル及びイソ−プロピルを意味する。「Ｒ^１Ｂ」が「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチル；好ましくはメチル及びエチル；より好ましくはメチルを意味する。

【0025】

「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ_１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ_１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。（Ｃ_１−２）アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシである。「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルコキシ」基が、「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には、「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシ、好ましくはメトキシを意味する。「Ｒ^２」が「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシ、好ましくはエトキシを意味する。

【0026】

「ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、前記部分で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル、１−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−１−イル及び２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エタ−１−イルである。「ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」基が、「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には（又は、「Ｒ^１Ａ」が「ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」を表す場合には）、「ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロパー１−イル、２−ヒドロキシ−プロパー１−イル、３−ヒドロキシ−プロパー１−イル、１−ヒドロキシ−プロパー２−イル、２−ヒドロキシ−プロパー２−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−１−イル、１−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、２−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、３−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、４−ヒドロキシ−ブタ−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパー１−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパー１−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパー１−イル及び２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エタ−１−イルを表す。好ましくは、ヒドロキシ−メチル及び１−ヒドロキシ−エチルであり、より好ましくは１−ヒドロキシ−エチルである。

【0027】

「（Ｃ_{ｘａ−ｙａ}）アルコキシ−（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル」（ｘ、ｘａ、ｙ及びｙａは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基であって、１個の水素原子が、ｘａ〜ｙａ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃ_{ｘａ−ｙａ}）アルコキシ基に置き換えられている、上記アルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル基」は、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃ_１−２）アルキル基であって、１個の水素原子が、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃ_１−２）アルコキシに置き換えられている、上記（Ｃ_１−２）アルキル基を意味する。（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル基の例は、メトキシ−メチル、１−メトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、エトキシ−メチル、１−エトキシ−エチル及び２−エトキシ−エチルである。「（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル」基が、「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には（又は、「Ｒ^１Ａ」が「（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル」を表す場合には）、「（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル」という用語は、メトキシ−メチル、１−メトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、エトキシ−メチル、１−エトキシ−エチル及び２−エトキシ−エチル、好ましくはメトキシ−メチルを意味する。

【0028】

「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃ_ｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−２）フルオロアルキル基は、１又は２個の炭素原子を含み、１〜５個の水素原子がフッ素で置き換えられている。（Ｃ_１−２）フルオロアルキル
基の代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。「（Ｃ_ｘ−ｙ）フルオロアルキル」基が、「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には（又は、「Ｒ^１Ａ」が「（Ｃ_ｘ−ｙ）フルオロアルキル」を表す場合には）、「（Ｃ_ｘ−ｙ）フルオロアルキル」という用語は、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、より好ましくはジフルオロメチル及びトリフルオロメチルを表す。Ｒ^２が「（Ｃ_ｘ−ｙ）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、より好ましくはトリフルオロメチルを表す。

【0029】

「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルキル−カルボニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、分子の残りの部分にカルボニル基を介して結合した、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル基は、アルキル部分に１又は２個の炭素原子を含み、これが分子の残りの部分にカルボニル基を介して結合している。「（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル」基の例は、メチル−カルボニル及びエチル−カルボニルである。「（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル」基が、「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には（又は、「Ｒ^１Ａ」が「（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル」を表す場合には）、「（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル」という用語は、メチル−カルボニル及びエチル−カルボニル、好ましくはメチル−カルボニル（アセチル）を意味する。

【0030】

「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を含む飽和炭素環を意味する。「（Ｃ_ｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。（Ｃ_３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。「（Ｃ_３−６）シクロアルキル」基が、「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」に対する置換基である場合には（又は、「Ｒ^１Ａ」が「（Ｃ_３−６）シクロアルキル」を表す場合には）、「（Ｃ_３−６）シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピル及びシクロブチル、より好ましくはシクロプロピルを表す。「Ｒ^２」が「（Ｃ_３−６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルを表す。

【0031】

「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、具体的に定義される通りのヘテロアリール基を意味し、当該ヘテロアリール基は、未置換であっても又は具体的に定義するように置換されていてもよい。「ヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香族環である、上記ヘテロアリール基」の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオ
キサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル及びイミダゾピリジニルである。より制限された定義のヘテロアリール基である場合には、例のリストは、上記のリストにその制限を考慮に入れたものと解釈される。例えば、「ヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式芳香族環である、上記ヘテロアリール基」の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルである。「Ｒ^１」を表す「ヘテロアリール基」の好ましい例は、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル）、トリアゾリル（特に［１，２，４］トリアゾール−１−イル）、インドリル（特にインドール−１−イル）、ベンゾイミダゾリル（特にベンゾイミダゾール−１−イル）及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル（特にイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）であり、最も好ましくは［１，２，４］トリアゾール−１−イルであり；ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよく；「Ｒ^１」を表す「未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基」の好ましい例は、３−メチル−ピラゾール−１−イル、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−ｔｅｒｔ．−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−アセチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−（１−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メトキシ−インドール−１−イル、５−フルオロ−インドール−１−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルである。さらなる例は、３−エチル−ピラゾール−１−イル及び３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イルである。「Ｒ^１」を表すヘテロアリール基に対する置換基である「ヘテロアリール基」の（又は、「Ｒ^１Ａ」を表す「ヘテロアリール基」の）好ましい例は、オキサジアゾリル（特に［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）及びピリジニル（特にピリジン−２−イル）であり；ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は具体的に定義するように置換されていてもよく；「Ｒ^１」を表すヘテロアリール基に対する置換基である「未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基」の（又は、「Ｒ^１Ａ」を表す「未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基」の）好ましい例は、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及びピリジン−２−イルである。

【0032】

２） 本発明のさらなる態様は、
ｎが整数の１又は２を表し；
ＸがＮを表し；
Ｒ^１がヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、１、２又は３個の窒素原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_３−６）シクロアルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；（Ｃ_１−２）アルコキシ−
（Ｃ_１−２）アルキル；（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル；ハロゲン；及び（Ｃ_１−２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ^２が、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表す；
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0033】

３） 本発明のさらなる態様は、
ｎが整数の１又は２を表し；
ＸがＮを表し；
Ｒ^１が、２又は３個の窒素原子を含む５員の単環式ヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリールは、独立に、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル及び（Ｃ_１−２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択され；又は、１、２又は３個の窒素原子を含む９員の二環式芳香環を表し、前記二環式芳香環は、未置換であるか又は１個の（Ｃ_１−４）アルコキシ若しくはハロゲンにより置換され；
Ｒ^２が、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ又はトリフルオロメチルを表す；
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0034】

４） 本発明のさらなる態様は、
ｎが整数の１を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0035】

５） 本発明のさらなる態様は、
ｎが整数の２を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0036】

６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が、２又は３個の窒素原子を含む５員の単環式ヘテロアリール基を表し、前記単環式ヘテロアリール基は、独立に、１又は２個の置換基により置換され、前記置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及び（Ｃ_１−２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0037】

７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２がトリフルオロメチルを表す；
態様１）〜６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0038】

８） 本発明のさらなる態様は、式（Ｉ_ＴＡ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：

【0039】

【化2】

【0040】

式中、
ｎは整数の１又は２を表し；
Ｒ^１Ａは、水素、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）フルオロアルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄（好ましくは酸素及び窒素）から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員の単環式芳香環であり、前記ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ_１−４）アルキルにより置換され；
Ｒ^１Ｂは、水素又は（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２は、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表す。

【0041】

９） 本発明のさらなる態様は、
ｎが整数の１又は２を表し；
Ｒ^１Ａが、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表し；かつ、Ｒ^１Ｂが水素又は（Ｃ_１−４）アルキルを表すか；又は、
Ｒ^１Ａが水素を表し、かつ、Ｒ^１Ｂが（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２が、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表す；
態様８）に従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関するに関する。

【0042】

１０） 本発明のさらなる態様は、
ｎが整数の１又は２を表し；
Ｒ^１Ａが、（Ｃ_１−４）アルキル又は（Ｃ_３−６）シクロアルキルを表し；
Ｒ^１Ｂが、水素又は（Ｃ_１−４）アルキルを表し；
Ｒ^２が、シクロプロピル、エトキシ又はトリフルオロメチルを表す；
態様８）に従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容さ
れる塩）に関するに関する。

【0043】

１１） 本発明のさらなる態様は、
ｎが整数の１を表す；
態様８）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0044】

１２） 本発明のさらなる態様は、
ｎが整数の２を表す；
態様８）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0045】

１３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１Ａが、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ−（Ｃ_１−２）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表す；
態様８）、９）、１１）又は１２）のいずれか１つに従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0046】

１４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１Ａが、（Ｃ_１−４）アルキル又は（Ｃ_３−６）シクロアルキルを表す；
態様８）、９）、１１）又は１２）のいずれか１つに従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0047】

１５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１Ａが、メチル、エチル、イソ−プロピル又はシクロプロピルを表す；
態様８）〜１２）のいずれか１つに従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0048】

１６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１Ｂが水素を表す；
態様８）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0049】

１７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１Ｂがメチルを表す；
態様８）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0050】

１８） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−４）アルコキシ又は（Ｃ_１−２）フルオロアルキルを表す；
態様８）、９）又は１１）〜１７）のいずれか１つに従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0051】

１９） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２がトリフルオロメチルを表す；
態様８）〜１７）のいずれか１つに従う式（Ｉ_ＴＡ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0052】

２０） 本発明のさらなる態様は、キラル中心の絶対配置が式（Ｉ_Ｓｔ１）で表される
通りである、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：

【0053】

【化3】

【0054】

２１） 本発明のさらなる態様は、キラル中心の絶対配置が式（Ｉ_Ｓｔ２）で表される通りである、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：

【0055】

【化4】

【0056】

２２） 態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物の例は、下記の化合物からなる群より選択される：
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−
２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−ベンゾイミダゾｌ−１−イル−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノ
ン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−アセチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；及び
２−（３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。

【0057】

２３） 態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物のさらなる例は、下記の化合物からなる群より選択される：
１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；及び
２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。

【0058】

２４） 従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、態様８）に定義する式（Ｉ_ＴＡ）の化合物、態様２０）に定義する式（Ｉ_Ｓｔ１）の化合物、態様２１）に定義する式（Ｉ_Ｓｔ２）の化合物、及びそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜７）、９）〜１９）、２２）及び２３）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；それらの薬学的に許容される塩；並びに、特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌等の、特にＣＸＣＲ３受容体の機能不全又はＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の治療における、医薬としてのそのような化合物の使用に関する。式（Ｉ）、（Ｉ_ＴＡ）、（Ｉ_Ｓｔ１）及び（Ｉ_Ｓｔ２）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、６＋４＋３＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、７＋４＋３＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋４＋１、７＋６＋４＋２＋１、７＋６＋４＋３＋１、７＋６＋５＋１、７＋６＋５＋２＋１、７＋６＋５＋３＋１、８＋１、９＋８＋１、１０＋８＋１、１１＋８＋１、１１＋９＋８＋１、１１＋１０＋８＋１、１２＋８＋１、１２＋９＋８＋１、１２＋１０＋８＋１、１３＋８＋１、１３＋９＋８＋１、１３＋１１＋８＋１、１３＋１１＋９＋８＋１、１３＋１１＋１０＋８＋１、１３＋１２＋８＋１、１３＋１２＋９＋８＋１、１３＋１２＋１０＋８＋１、１４＋８＋１、１４＋９＋８＋１、１４＋１１＋８＋１、１４＋１１＋９＋８＋１、１４＋１１＋１０＋８＋１、１４＋１２＋８＋１、１４＋１２＋９＋８＋１、１４＋１２＋１０＋８＋１、１５＋８＋１、１５＋９＋８＋１、１５＋１０＋８＋１、１５＋１１＋８＋１、１５＋１１＋９＋８＋１、１５＋１１＋１０＋８＋１、１５＋１２＋８＋１、１５＋１２＋９＋８＋１、１５＋１２＋１０＋８＋１、１６＋８＋１、１６＋９＋８＋１、１６＋１０＋８＋１、１６＋１１＋８＋１、１６＋１１＋９＋８＋１、１６＋１１＋１０＋８＋１、１６＋１２＋８＋１、１６＋１２＋９＋８＋１、１６＋１２＋１０＋８＋１、１６＋１３＋８＋１、１６＋１３＋９＋８＋１、１６＋１３＋１１＋８＋１、１６＋１３＋１１＋９＋８＋１、１６＋１３＋１１＋１０＋８＋１、１６＋１３＋１２＋８＋１、１６＋１３＋１２＋９＋８＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１６＋１４＋８＋１、１６＋１４＋９＋８＋１、１６＋１４＋１１＋８＋１、１６＋１４＋１１＋９＋８＋１、１６＋１４＋１１＋１０＋８＋１、１６＋１４＋１２＋８＋１、１６＋１４＋１２＋９＋８＋１、１６＋１４＋１２＋１０＋８＋１、１６＋１５＋８＋１、１６＋１５＋９＋８＋１、１６＋１５＋１０＋８＋１、１６＋１５＋１１＋８＋１、１６＋１５＋１１＋９＋８＋１、１６＋１５＋１１＋１０＋８＋１、１６＋１５＋１２＋８＋１、１６＋１５＋１２＋９＋８＋１、１６＋１５＋１２＋１０＋８＋１、
１７＋８＋１、１７＋９＋８＋１、１７＋１０＋８＋１、１７＋１１＋８＋１、１７＋１１＋９＋８＋１、１７＋１１＋１０＋８＋１、１７＋１２＋８＋１、１７＋１２＋９＋８＋１、１７＋１２＋１０＋８＋１、１７＋１３＋８＋１、１７＋１３＋９＋８＋１、１７＋１３＋１１＋８＋１、１７＋１３＋１１＋９＋８＋１、１７＋１３＋１１＋１０＋８＋１、１７＋１３＋１２＋８＋１、１７＋１３＋１２＋９＋８＋１、１７＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１７＋１４＋８＋１、１７＋１４＋９＋８＋１、１７＋１４＋１１＋８＋１、１７＋１４＋１１＋９＋８＋１、１７＋１４＋１１＋１０＋８＋１、１７＋１４＋１２＋８＋１、１７＋１４＋１２＋９＋８＋１、１７＋１４＋１２＋１０＋８＋１、１７＋１５＋８＋１、１７＋１５＋９＋８＋１、１７＋１５＋１０＋８＋１、１７＋１５＋１１＋
８＋１、１７＋１５＋１１＋９＋８＋１、１７＋１５＋１１＋１０＋８＋１、１７＋１５＋１２＋８＋１、１７＋１５＋１２＋９＋８＋１、１７＋１５＋１２＋１０＋８＋１、１８＋８＋１、１８＋９＋８＋１、１８＋１１＋８＋１、１８＋１１＋９＋８＋１、１８＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１２＋８＋１、１８＋１２＋９＋８＋１、１８＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１３＋８＋１、１８＋１３＋９＋８＋１、１８＋１３＋１１＋８＋１、１８＋１３＋１１＋９＋８＋１、１８＋１３＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１３＋１２＋８＋１、１８＋１３＋１２＋９＋８＋１、１８＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１４＋８＋１、１８＋１４＋９＋８＋１、１８＋１４＋１１＋８＋１、１８＋１４＋１１＋９＋８＋１、１８＋１４＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１４＋１２＋８＋１、１８＋１４＋１２＋９＋８＋１、１８＋１４＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１５＋８＋１、１８＋１５＋９＋８＋１、１８＋１５＋１０＋８＋１、１８＋１５＋１１＋８＋１、１８＋１５＋１１＋９＋８＋１、１８＋１５＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１５＋１２＋８＋１、１８＋１５＋１２＋９＋８＋１、１８＋１５＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１６＋８＋１、１８＋１６＋９＋８＋１、１８＋１６＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１１＋８＋１、１８＋１６＋１１＋９＋８＋１、１８＋１６＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１２＋８＋１、１８＋１６＋１２＋９＋８＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１３＋８＋１、１８＋１６＋１３＋９＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋９＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１４＋８＋１、１８＋１６＋１４＋９＋８＋１、１８＋１６＋１４＋１１＋８＋１、１８＋１６＋１４＋１１＋９＋８＋１、１８＋１６＋１４＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１４＋１２＋８＋１、１８＋１６＋１４＋１２＋９＋８＋１、１８＋１６＋１４＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１５＋８＋１、１８＋１６＋１５＋９＋８＋１、１８＋１６＋１５＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１５＋１１＋８＋１、１８＋１６＋１５＋１１＋９＋８＋１、１８＋１６＋１５＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１５＋１２＋８＋１、１８＋１６＋１５＋１２＋９＋８＋１、１８＋１６＋１５＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１７＋８＋１、１８＋１７＋９＋８＋１、１８＋１７＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１１＋８＋１、１８＋１７＋１１＋９＋８＋１、１８＋１７＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１２＋８＋１、１８＋１７＋１２＋９＋８＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１３＋８＋１、１８＋１７＋１３＋９＋８＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋８＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋９＋８＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１３＋１２＋８＋１、１８＋１７＋１３＋１２＋９＋８＋１、１８＋１７＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１４＋８＋１、１８＋１７＋１４＋９＋８＋１、１８＋１７＋１４＋１１＋８＋１、１８＋１７＋１４＋１１＋９＋８＋１、１８＋１７＋１４＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１４＋１２＋８＋１、１８＋１７＋１４＋１２＋９＋８＋１、１８＋１７＋１４＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１５＋８＋１、１８＋１７＋１５＋９＋８＋１、１８＋１７＋１５＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１５＋１１＋８＋１、１８＋１７＋１５＋１１＋９＋８＋１、１８＋１７＋１５＋１１＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１５＋１２＋８＋１、１８＋１７＋１５＋１２＋９＋８＋１、１８＋１７＋１５＋１２＋１０＋８＋１、
１９＋８＋１、１９＋９＋８＋１、１９＋１０＋８＋１、１９＋１１＋８＋１、１９＋１１＋９＋８＋１、１９＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１２＋８＋１、１９＋１２＋９＋８＋１、１９＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１３＋８＋１、１９＋１３＋９＋８＋１、１９＋１３＋１１＋８＋１、１９＋１３＋１１＋９＋８＋１、１９＋１３＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１３＋１２＋８＋１、１９＋１３＋１２＋９＋８＋１、１９＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１４＋８＋１、１９＋１４＋９＋８＋１、１９＋１４＋１１＋８＋１、１９＋１４＋１１＋９＋８＋１、１９＋１４＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１４＋１２＋８＋１、１９＋１４＋１２＋９＋８＋１、１９＋１４＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１５＋８＋１、１９＋１５＋９＋８＋１、１９＋１５＋１０＋８＋１、１９＋１５＋１１＋８＋１、１９＋１５＋１１＋９＋８＋１、１９＋１５＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１５
＋１２＋８＋１、１９＋１５＋１２＋９＋８＋１、１９＋１５＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１６＋８＋１、１９＋１６＋９＋８＋１、１９＋１６＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１１＋８＋１、１９＋１６＋１１＋９＋８＋１、１９＋１６＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１２＋８＋１、１９＋１６＋１２＋９＋８＋１、１９＋１６＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１３＋８＋１、１９＋１６＋１３＋９＋８＋１、１９＋１６＋１３＋１１＋８＋１、１９＋１６＋１３＋１１＋９＋８＋１、１９＋１６＋１３＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１３＋１２＋８＋１、１９＋１６＋１３＋１２＋９＋８＋１、１９＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１４＋８＋１、１９＋１６＋１４＋９＋８＋１、１９＋１６＋１４＋１１＋８＋１、１９＋１６＋１４＋１１＋９＋８＋１、１９＋１６＋１４＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１４＋１２＋８＋１、１９＋１６＋１４＋１２＋９＋８＋１、１９＋１６＋１４＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１５＋８＋１、１９＋１６＋１５＋９＋８＋１、１９＋１６＋１５＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋８＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋９＋８＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋８＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋９＋８＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１７＋８＋１、１９＋１７＋９＋８＋１、１９＋１７＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１１＋８＋１、１９＋１７＋１１＋９＋８＋１、１９＋１７＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１２＋８＋１、１９＋１７＋１２＋９＋８＋１、１９＋１７＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１３＋８＋１、１９＋１７＋１３＋９＋８＋１、１９＋１７＋１３＋１１＋８＋１、１９＋１７＋１３＋１１＋９＋８＋１、１９＋１７＋１３＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１３＋１２＋８＋１、１９＋１７＋１３＋１２＋９＋８＋１、１９＋１７＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１４＋８＋１、１９＋１７＋１４＋９＋８＋１、１９＋１７＋１４＋１１＋８＋１、１９＋１７＋１４＋１１＋９＋８＋１、１９＋１７＋１４＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１４＋１２＋８＋１、１９＋１７＋１４＋１２＋９＋８＋１、１９＋１７＋１４＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１５＋８＋１、１９＋１７＋１５＋９＋８＋１、１９＋１７＋１５＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１５＋１１＋８＋１、１９＋１７＋１５＋１１＋９＋８＋１、１９＋１７＋１５＋１１＋１０＋８＋１、１９＋１７＋１５＋１２＋８＋１、１９＋１７＋１５＋１２＋９＋８＋１、１９＋１７＋１５＋１２＋１０＋８＋１、
２０＋１、２０＋２＋１、２０＋３＋１、２０＋４＋１、２０＋４＋２＋１、２０＋４＋３＋１、２０＋５＋１、２０＋５＋２＋１、２０＋５＋３＋１、２０＋６＋１、２０＋６＋２＋１、２０＋６＋３＋１、２０＋６＋４＋１、２０＋６＋４＋２＋１、２０＋６＋４＋３＋１、２０＋６＋５＋１、２０＋６＋５＋２＋１、２０＋６＋５＋３＋１、２０＋７＋１、２０＋７＋２＋１、２０＋７＋３＋１、２０＋７＋４＋１、２０＋７＋４＋２＋１、２０＋７＋４＋３＋１、２０＋７＋５＋１、２０＋７＋５＋２＋１、２０＋７＋５＋３＋１、２０＋７＋６＋１、２０＋７＋６＋２＋１、２０＋７＋６＋３＋１、２０＋７＋６＋４＋１、２０＋７＋６＋４＋２＋１、２０＋７＋６＋４＋３＋１、２０＋７＋６＋５＋１、２０＋７＋６＋５＋２＋１、２０＋７＋６＋５＋３＋１、２０＋８＋１、２０＋９＋８＋１、２０＋１０＋８＋１、２０＋１１＋８＋１、２０＋１１＋９＋８＋１、２０＋１１＋１０＋８＋１、２０＋１２＋８＋１、２０＋１２＋９＋８＋１、２０＋１２＋１０＋８＋１、２０＋１３＋８＋１、２０＋１３＋９＋８＋１、２０＋１３＋１１＋８＋１、２０＋１３＋１１＋９＋８＋１、２０＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２０＋１３＋１２＋８＋１、２０＋１３＋１２＋９＋８＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２０＋１４＋８＋１、２０＋１４＋９＋８＋１、２０＋１４＋１１＋８＋１、２０＋１４＋１１＋９＋８＋１、２０＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２０＋１４＋１２＋８＋１、２０＋１４＋１２＋９＋８＋１、２０＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２０＋１５＋８＋１、２０＋１５＋９＋８＋１、２０＋１５＋１０＋８＋１、２０＋１５＋１１＋８＋１、２０＋１５＋１１＋９＋８＋１、２０＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２０＋１５＋１２＋８＋１、２０＋１５＋１２＋９＋８＋１、２０＋１５＋１２＋１０＋８＋１、２０＋１６＋８＋１、２０＋１６＋９＋８＋１、２０＋１６＋１０＋８＋１、２０＋１６＋１１＋８＋１、２０＋１６
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２１＋１、２１＋２＋１、２１＋３＋１、２１＋４＋１、２１＋４＋２＋１、２１＋４＋３＋１、２１＋５＋１、２１＋５＋２＋１、２１＋５＋３＋１、２１＋６＋１、２１＋６＋２＋１、２１＋６＋３＋１、２１＋６＋４＋１、２１＋６＋４＋２＋１、２１＋６＋４＋３＋１、２１＋６＋５＋１、２１＋６＋５＋２＋１、２１＋６＋５＋３＋１、２１＋７＋１、２１＋７＋２＋１、２１＋７＋３＋１、２１＋７＋４＋１、２１＋７＋４＋２＋１、２１＋７＋４＋３＋１、２１＋７＋５＋１、２１＋７＋５＋２＋１、２１＋７＋５＋３＋１、２１＋７＋６＋１、２１＋７＋６＋２＋１、２１＋７＋６＋３＋１、２１＋７＋６＋４＋１、２１＋７＋６＋４＋２＋１、２１＋７＋６＋４＋３＋１、２１＋７＋６＋５＋１、２１＋７＋６＋５＋２＋１、２１＋７＋６＋５＋３＋１、２１＋８＋１、２１＋９＋８＋１、２１＋１０＋８＋１、２１＋１１＋８＋１、２１＋１１＋９＋８＋１、２１＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１２＋８＋１、２１＋１２＋９＋８＋１、２１＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１３＋８＋１、２１＋１３＋９＋８＋１、２１＋１３＋１１＋８＋１、２１＋１３＋１１＋９＋８＋１、２１＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１３＋１２＋８＋１、２１＋１３＋１２＋９＋８＋１、２１＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１４＋８＋１、２１＋１４＋９＋８＋１、２１＋１４＋１１＋８＋１、２１＋１４＋１１＋９＋８＋１、２１＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１４＋１２＋９＋８＋１、２１＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１５＋８＋１、２１＋１５＋９＋８＋１、２１＋１５＋１０＋８＋１、２１＋１５＋１１＋８＋１、２１＋１５＋１１＋９＋８＋１、２１＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１５＋１２＋８＋１、２１＋１５＋１２＋９＋８＋１、２１＋１５＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１６＋８＋１、２１＋１６＋９＋８＋１、２１＋１６＋１０＋８＋１、２１＋１６＋１１＋８＋１、２１＋１６＋１１＋９＋８＋１、２１＋１６＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１６＋１２＋８＋１、２１＋１６＋１２＋９＋８＋１、２１＋１６＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１６＋１３＋８＋１、２１＋１６＋１３＋９＋８＋１、２１＋１６＋１３＋１１＋８＋１、２１＋１６＋１３＋１１＋９＋８＋１、２１＋１６＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１６＋１３＋１２＋８＋１、２１＋１６＋１３＋１２＋９＋８＋１、２１＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１６＋１４＋８＋１、２１＋１６＋１４＋９＋８＋１、２１＋１６＋１４＋１１＋８＋１、２１＋１６＋１４＋１１＋９＋８＋１、２１＋１６＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１６＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１６＋１４＋１２＋９＋８＋１、２１＋１６＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１６＋１５＋８＋１、２１＋１６＋１５＋９＋８＋１、２１＋１６＋１５＋１０＋８＋１、２１＋１６＋１５＋１１＋８＋１、２１
＋１６＋１５＋１１＋９＋８＋１、２１＋１６＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１６＋１５＋１２＋８＋１、２１＋１６＋１５＋１２＋９＋８＋１、２１＋１６＋１５＋１２＋１０＋８＋１、
２１＋１７＋８＋１、２１＋１７＋９＋８＋１、２１＋１７＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１１＋８＋１、２１＋１７＋１１＋９＋８＋１、２１＋１７＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１２＋８＋１、２１＋１７＋１２＋９＋８＋１、２１＋１７＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１３＋８＋１、２１＋１７＋１３＋９＋８＋１、２１＋１７＋１３＋１１＋８＋１、２１＋１７＋１３＋１１＋９＋８＋１、２１＋１７＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１３＋１２＋８＋１、２１＋１７＋１３＋１２＋９＋８＋１、２１＋１７＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１４＋８＋１、２１＋１７＋１４＋９＋８＋１、２１＋１７＋１４＋１１＋８＋１、２１＋１７＋１４＋１１＋９＋８＋１、２１＋１７＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１７＋１４＋１２＋９＋８＋１、２１＋１７＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１５＋８＋１、２１＋１７＋１５＋９＋８＋１、２１＋１７＋１５＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１５＋１１＋８＋１、２１＋１７＋１５＋１１＋９＋８＋１、２１＋１７＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１７＋１５＋１２＋８＋１、２１＋１７＋１５＋１２＋９＋８＋１、２１＋１７＋１５＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋８＋１、２１＋１８＋９＋８＋１、２１＋１８＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１３＋８＋１、２１＋１８＋１３＋９＋８＋１、２１＋１８＋１３＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１３＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１３＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１３＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１４＋８＋１、２１＋１８＋１４＋９＋８＋１、２１＋１８＋１４＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１４＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１５＋８＋１、２１＋１８＋１５＋９＋８＋１、２１＋１８＋１５＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１５＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１５＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１５＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１５＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１５＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋８＋１、２１＋１８＋１６＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１３＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１３＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１３＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１３＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１３＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１３＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１４＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１４＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１４＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１４＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１４＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１５＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１５＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１５＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１５＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１５＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１５＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１５＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１６＋１５＋１２＋１０＋８＋１、
２１＋１８＋１７＋８＋１、２１＋１８＋１７＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１
３＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１３＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１３＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１３＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１３＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１３＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１４＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１４＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１４＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１４＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１４＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１５＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１５＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１５＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１５＋１１＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１５＋１１＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１５＋１２＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１５＋１２＋９＋８＋１、２１＋１８＋１７＋１５＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋８＋１、２１＋１９＋９＋８＋１、２１＋１９＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１３＋８＋１、２１＋１９＋１３＋９＋８＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１３＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１３＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１４＋８＋１、２１＋１９＋１４＋９＋８＋１、２１＋１９＋１４＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１４＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１４＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１５＋８＋１、２１＋１９＋１５＋９＋８＋１、２１＋１９＋１５＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１５＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１５＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１５＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１５＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１５＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋８＋１、２１＋１９＋１６＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１３＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１３＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１３＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１３＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１３＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１３＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１４＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１４＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１４＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１４＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１４＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１５＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１５＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１５＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１５＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１５＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１５＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１５＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１６＋１５＋１２＋１０＋８＋１、
２１＋１９＋１７＋８＋１、２１＋１９＋１７＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１３＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１３＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１３＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１３＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１３＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１３＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１３＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１３＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１４＋
８＋１、２１＋１９＋１７＋１４＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１４＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１４＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１４＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１４＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１４＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１４＋１２＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１５＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１５＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１５＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１５＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１５＋１１＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１５＋１１＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１５＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１５＋１２＋９＋８＋１、２１＋１９＋１７＋１５＋１２＋１０＋８＋１、２２＋１及び２３＋１；
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋２＋１」は、態様４）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４＋２＋１」は、態様２）及び４）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。

【0059】

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。

【0060】

態様１）〜２４）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。

【0061】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

【0062】

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

【0063】

数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、
可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0064】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。

【0065】

態様１）〜２４）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0066】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0067】

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜２４）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。

【0068】

本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。

【0069】

いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。

【0070】

本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜２４）の１つに定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における下記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。

【0071】

態様１）〜２４）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＣＸＣＲ３受容体の機能不全又はＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。

【0072】

ＣＸＣＲ３受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するそのような障害は、ヒトＣＸＣＲ３受容体の調節剤が必要とされる疾患又は障害である。上記の障害は特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌を含むものと定義してもよい。

【0073】

自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；乾癬性関節炎；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；抗リン脂質抗体症候群；
橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患を含むものと定義してもよい。

【0074】

炎症性疾患は、喘息；ＣＯＰＤ；アテローム性動脈硬化；心筋炎；眼球乾燥症候群（シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。）；ミオパチー（炎症性ミオパチーを含む。）；サルコイドーシス；特にサルコイドーシスに伴う肺動脈性肺高血圧症；及び肥満を含むものと定義してもよい。

【0075】

感染症は、マラリア、脳マラリア、らい病、結核、インフルエンザ、トキソプラズマ、デング熱、Ｂ及びＣ型肝炎、単純ヘルペス、リーシュマニア、クラミジア・トラコマチス、ライム病、ウエストナイルウイルス等の様々な感染因子によって引き起こされる疾患及びその合併症を含むものと定義してもよい。

【0076】

移植拒絶は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；移植片対宿主病；及び慢性同種移植片血管症を含むものと定義してもよい。

【0077】

線維症は、肝硬変（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び自己免疫性肝炎を含む。）、特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症、全身性硬化症及び関節線維症を含むものと定義してもよい。

【0078】

神経変性障害は、多発性硬化症（再発寛解型多発性硬化症及び進行性多発性硬化症を含む。）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、プリオン介在神経変性、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、ナルコレプシー、舌咽神経痛、軽度の認知機能低下、認知機能低下、脊髄性筋萎縮症及び脳マラリア等の神経変性及び神経細胞死が関与する状態を含むものと定義してもよい。

【0079】

癌は、大腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、脾臓癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頚部癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血腫、塩基好性腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症、腺腫、子宮体癌、結腸癌；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等のすべての種類の癌；及び特にこれらの癌の転移拡散を含むものと定義してもよい。

【0080】

特に、態様１）〜２４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、疾患及び障害の下記の群の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適している；
１） 関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；ループス腎炎；及びＩ型糖尿病から選択される自己免疫異常；
２） ＣＯＰＤ；眼球乾燥疾患（シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。）；ミオパチー（炎症性ミオパチーを含む。）；及びサルコイドーシスから選択される炎症性疾患；
３） 移植片対宿主病から選択される移植拒絶；
４） 肝硬変（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び自己免疫性肝炎を含む。）から選択される線維症；及び
５） ギラン−バレー症候群から選択される神経変性障害。

【0081】

最も好ましくは、態様１）〜２４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、関節リウマチ、多発性硬化症、視神経脊髄炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎、炎症性ミオパチー、眼球乾燥疾患、サルコイドーシス、インフルエンザ、脳マラリア、移植拒絶、肝硬変、全身性硬化症、肺動脈性肺高血圧症、神経変性、アルツハイマー病、ＨＩＶ関連認知症、ハンチントン舞踏病、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、脳腫瘍、結腸癌、乳癌又は癌の転移拡散から選択される疾患の治療に好適である。

【0082】

式（Ｉ）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の部に記載された方法により；それに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、ｎ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、Ｒ^１及びＲ^２は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。

【0083】

一般的製造ルート：

【0084】

【化5】

【0085】

式（Ｉ）の化合物は中間体（１）を出発物質として製造することができ、中間体（１）
は標準的条件下（例えば、ＭｅＯＨ中のａｑ．ＮａＯＨ）でけん化され、構造（２）の化合物を与える（スキーム１）。構造（２）の化合物のカルボン酸基は、ＴＨＦ中、ＲＴにて、（ジアセトキシヨード）ベンゼン及びＬｉＢｒを用いて、対応するブロミン（３）に変換される。Ｒが水素又は（Ｃ_１−４）アルキルを表す構造（４）のカップリングパートナーを用い、Ｎａ_２ＣＯ_３等の適宜な塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２等の適宜なパラジウム触媒及びＭｅＣＮ等の適宜な溶媒を用いるなどのＳｕｚｕｋｉ反応の標準的条件を用い、好ましくは８０℃付近の温度にて、Ｓｕｚｕｋｉカップリングを行うことができる。次いで、得られた中間体（５）のＢｏｃ保護基は、酸性条件下、好ましくはＨＣｌを用いて、ジオキサン等の適宜な溶媒中、約ＲＴの温度にて、開裂することができ、構造（６）の化合物を与える。式（Ｉ）の化合物は、ＤＩＰＥＡ又はＮＥｔ_３等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは約ＲＴの温度にて、ＨＡＴＵ等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、カルボン酸誘導体（７）とのアミドカップリングにより、最終工程において得ることができる。

【0086】

【化6】

【0087】

構造（１）の化合物は、スキーム２に概略する反応シークエンスに従って合成することができる。市販の２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸を、ＴＨＦ中、−７８℃付近の温度にて、ｎ−ブチルリチウム及び臭素で処理する。得られた臭化化合物は、ＭｅＯＨ中、濃硫酸を用い、７０℃付近の温度にて加熱して、エステル化することができる。ＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、ＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中、８０℃付近の温度にて、市販のピペラジン誘導体（８）を用いた求核芳香族置換により、構造（１）の化合物が得られる。

【0088】

式（７）の化合物は、市販されているか、又はスキーム３に示す経路に従って合成することができる。

【0089】

【化7】

【0090】

構造（９）の化合物は、それぞれ、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＮａＨ等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴ又は０℃付近の温度にて、Ｘが臭素等の脱離基であ
り、ＰＧが、酸官能基に適切な保護基（例えばベンジル）である式Ｘ−ＣＨ_２−ＣＯＯ（ＰＧ）の酢酸誘導体を用いてアルキル化することができる。

【0091】

中間体（１０）の脱保護、例えば、Ｐｄ／Ｃを触媒として、ＥｔＯＨを溶媒として用いた、ＲＴ付近の温度における、Ｈ_２下でのベンジル脱保護により、構造（７）の化合物が得られる。あるいは、中間体（１０）内の保護基ＰＧとしてのｔｅｒｔ−ブチル基は、ジオキサン中、ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌで処理することにより除いてもよい。その他の適宜な酸官能基保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者に周知である（特に、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を参照。）。

【0092】

市販されていない場合には、Ｒ^１が、例えば３−エチル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのような二置換１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体を表す構造（９）の化合物は、イミデート（例えばエチルアセトイミデート）をカルボン酸ヒドラジド（例えば、プロパン酸ヒドラジド）と縮合することにより製造してもよい。

【0093】

構造（４）の化合物は、市販されているか、又は、各５−ブロモ−ピリミジン若しくは３−ブロモ−ピリミジン誘導体を、−７８℃付近の温度にて、ＴＨＦ及びトルエン中、トリイソプロピルボレート及びｎ−ＢｕＬｉと反応させる等、当業者に既知の方法と同様に製造することができる。

【0094】

式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーを、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１６ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨ。ＮＥｔ_３又はＤＥＡ等のアミンの存在下又は非存在下）及び溶出液Ｂ（ヘキサン又はＭｅＣＮ）の無勾配混合物である。

【0095】

実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
ａｑ． 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル
ＣＣ シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＣＶ カラム容積
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ エチレングリコール四酢酸
Ｅｔ エチル
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ ２−｛［２−（２−｛５−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝エトキシ）−４−（２，７−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）フェニル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸
Ｇ４１８ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４，６−ジアミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−４−メチルアミノキサン−２−イル］オキシ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）オキサン−３，４−ジオール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
Ｈｅｐ ヘプタン
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＶ 高真空
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ イソプロピル
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ｍ 多重項
Ｍ モル濃度［ｍｏｌ Ｌ^−１］
Ｍｅ メチル
ＭＳ 質量分析法
ｍｉｎ 分
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ｏｒｇ． 有機
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
Ｐｒｅｐ 分取用
ｒｐｍ 分当たりの回転数
ＲＴ 室温
ｓ 一重項
Ｓａｔ． 飽和
ｓｅｃ 秒
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔ_Ｒ 保持時間
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。

【0096】

全般：すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応は、アルゴン雰囲気下、ＲＴで起こり、マグネティックスターラーを備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて行われる。

【0097】

使用した定性分析法
ＬＣ−ＭＳの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た：
Ｉ） ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：
Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍカラム、４０℃に温度制御。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は４．５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：

【0098】

【表1】

【0099】

ＩＩ） ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内にて温度制御された（６０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８ １．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ ＩＤカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。溶出液の流速は１ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：

【0100】

【表2】

【0101】

ＩＩＩ） ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内にて温度制御された（６０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ ＩＤカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。溶出液の流速は１ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：

【0102】

【表3】

【0103】

化合物の純度と特徴は、ＮＭＲ分光法（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）又はＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ（登録商標） ５００（５ｍｍ ＤＣＨ ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを装着））、１Ｈ（４００ＭＨｚ又は
５００ＭＨｚ）、１９Ｆ（３７６ＭＨｚ）によりさらに確認した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）又はトリクロロフルオロメタンに対するｐｐｍ（百万分の一部）で報告し、多重度はｓ（一重項）又はｍ（多重項）として示す。

【0104】

使用した分取用ＬＣ−ＭＳ法
分取用ＬＣ−ＭＳによる精製は、下記の条件を用いて行った。

【0105】

Ｉ） 分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍ ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：

【0106】

【表4】

【0107】

ＩＩ） 分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍ ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：

【0108】

【表5】

【0109】

ＩＩＩ） 分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）：
Ａｔｌａｎｔｉｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｔ３、１０μｍ ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：

【0110】

【表6】

【0111】

ＩＶ） 分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）：
Ａｔｌａｎｔｉｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｔ３、１０μｍ ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：

【0112】

【表7】

【0113】

Ｖ） 分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍ ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：

【0114】

【表8】

【0115】

ＶＩ） 分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）：
Ａｔｌａｎｔｉｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｔ３、１０μｍ ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：

【0116】

【表9】

【0117】

使用した分取用キラルＨＰＬＣ法：
分取用キラルＨＰＬＣによる精製は、下記の条件を用いて行った。

【0118】

Ｉ） 分取用キラルＨＰＬＣ（Ｉ）：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢカラム（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０／５０／０．１とし、１０ｍｉｎ、１６ｍＬ／ｍｉｎ
の流速にて運転した。

【0119】

ＩＩ） 分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＩ）：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＦカラム（５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ ５０／５０とし、８．７ｍｉｎ、１９ｍＬ／ｍｉｎの流速にて運転した。

【0120】

ＩＩＩ） 分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＩＩ）：
（Ｒ，Ｒ） Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ ７０／３０とし、１６．３ｍｉｎ、１００ｍＬ／ｍｉｎ．の流速にて運転した。

【0121】

ＩＶ） 分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＶ）：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢカラム（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ ７０／３０とし、１１．８ｍｉｎ、３４ｍＬ／ｍｉｎの流速にて運転した。

【0122】

Ｖ） 分取用キラルＨＰＬＣ（Ｖ）：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢカラム（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ ５０／５０とし、７．６ｍｉｎ、３４ｍＬ／ｍｉｎの流速にて運転した。

【0123】

ＶＩ） 分取用キラルＨＰＬＣ（ＶＩ）：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢカラム（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ ６０／４０とし、９ｍｉｎ、４０ｍＬ／ｍｉｎの流速にて運転した。

【0124】

ＶＩＩ） 分取用キラルＨＰＬＣ（ＶＩＩ）：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ ７０／３０とし、１２ｍｉｎ、３４ｍＬ／ｍｉｎの流速にて運転した。

【0125】

実施例１：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
１．１． ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸
２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸（３．２ｇ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解したアルゴン下で−７８℃に冷却した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２１．３ｍＬ）を、内部温度が−６０℃を超えて上昇しないように、１５分に渡って滴下により添加した。次いで、臭素（０．９２ｍＬ）をシクロヘキサン（８ｍＬ）中に溶解したものを、内部温度が−６０℃未満に保たれるよう滴下により添加した。得られた混合物を−７８℃にて２ｈ撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加して注意深くクエンチした。クエン酸（１０％）をｐＨ＝２となるまで添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発乾固させ、４．１５ｇの褐色の固体を得、これをさらに精製すること無く用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ。Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：−６３．５７ｐｐｍ（ｓ）。

【0126】

１．２． ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸 メチルエステル
中間体１．１（１２ｇ）をＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｈ_２ＳＯ_４（９６％、６．５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃にて３ｈ撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、溶媒の一部を蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１ｘ）、水（１ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、ＨＶ下で乾燥して、１２ｇの褐色の樹脂を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ。Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：−６３．５９ｐｐｍ（ｓ）。

【0127】

１．３． (Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１．２（４ｇ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジン（３．０７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２８ｈ撹拌した。冷却後、反応混合物をＥＡで希釈し、水（２ｘ）及び塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ ３４０ｇ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：３ＣＶに渡って３０、５ＣＶに渡って３０から５０、３ＣＶに渡って５０）で精製して、４ｇの黄色のフォームを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２６．０。

【0128】

１．４． （Ｓ）−４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１．３（３．９６ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１ｈ１０撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加によりｐＨ＝２−３に酸性化した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固し、２．８９ｇをベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１２．１。

【0129】

１．５． （Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体１．４（２．８８ｇ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ＬｉＢｒ（６１４ｍｇ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．３ｇ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ中に取り、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間１０、５ＣＶに渡って１０から３０、３ＣＶの間４０）で精製して、２．５ｇの白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４５．９。

【0130】

１．６． （Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１．５（２．３ｇ）、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−ボロン酸（１．６５ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０２ｍｇ）、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５ｍＬ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に混合したものを、アルゴン下、８０℃にて２０ｈ激しく撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ ３４０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（
％Ｂ）：５ＣＶの間１０、６ＣＶに渡って１０から３０、３ＣＶの間３０）で精製して、２．２２ｇの黄色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１３．９。

【0131】

１．７． ｛（Ｓ）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−２−イル｝−メタノール；塩酸塩として
中間体１．６（２．２５ｇ）をＨＣｌ（２２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）中に混合したものを、ＲＴにて１ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＨＶ下で乾燥して、２．１８ｇを茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ^＋＋ＣＨ_３ＣＮ］^＋：４１３．２。

【0132】

１．８． （３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２２５ｍｇ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５８６ｍｇ）、次いで、ブロモ酢酸ベンジル（０．２９ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴにて１ｈ４５撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水（２ｘ）及び塩水で洗浄した。水層をＥＡ（２ｘ）で抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２；勾配（％Ｂ）：８ＣＶの間１５）で精製して、２１６ｍｇを黄色がかった固体（単一の 位置異性体）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７４．１。

【0133】

１．９． （３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸中間体１．８（２０２ｍｇ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（３９ｍｇ）を入れたフラスコをアルゴンで３回、脱気／再充填し、次いで、水素で３回、脱気／再充填し、反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物をセライトのプラグ上でろ過し、ろ液を蒸発乾固させて、１３０ｍｇの白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８４．３。

【0134】

１．１０． ２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１．７（３０ｍｇ）、中間体１．９（１１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ）及びＮＥｔ_３（２６μＬ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に混合したものを、ＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製して、６ｍｇの白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７９．２。

【0135】

実施例２：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１．７（２．１５ｇ）をＤＣＭ（６６ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸（７４３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．０５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２．３７ｇ）を添加し、混合物をＲＴにて３ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＨＳＯ_４、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄した。水層を２ｘＤＣＭで再抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４
上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２＋０．１％Ｅｔ_３Ｎ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間１５、３ＣＶに渡って１５から２５、５ＣＶの間２５）による精製により。生成物中に残ったＤＩＰＥＡをＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ中での抽出により除去した。７７８ｍｇを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５１．１。

【0136】

実施例３：２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
３．１． （３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル
３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＨ（オイル中６０％、１７４ｍｇ）を添加し、混合物を５ｍｉｎ撹拌した。次いで、ブロモ酢酸ベンジル（０．７１９ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間１、１０ＣＶに渡って１から１０、２ＣＶの間１０）による精製により、８３１ｍｇを位置異性体の混合物として得た。分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＩ）による分離により、２種の位置異性体を得た：
最初の溶出画分：（５−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５８．１。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ_２ＣＯ_２の５．０４ｐｐｍとＣＨ（シクロプロピル）の１．７４ｐｐｍとの間に見られた。

【0137】

２番目の溶出画分：（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５８．１。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ_２ＣＯ_２の４．９４ｐｐｍとＣＨ（トリアゾール）の８．０８ｐｐｍとの間に見られた。

【0138】

３．２． （３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を中間体３．１（（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル）で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１６８．４７。

【0139】

３．３． ２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１．９を中間体３．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．１０と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６３．１。

【0140】

実施例４：１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
４．１． （３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。位置異性体の混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＩＩ）で精製した。最初の溶出画分：（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
ベンジルエステル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６０．２。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ_２の４．９６ｐｐｍとＣＨ（トリアゾール）の８．０８ｐｐｍとの間に見られた。

【0141】

２番目の溶出画分：（５−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６０．２。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ_２の４．９６ｐｐｍとＣＨ（イソプロピル）の２．９７ｐｐｍとの間に見られた。

【0142】

４．２． （３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を工程４．１から得た（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７０．２。

【0143】

４．３． １−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体１．９を中間体４．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．１０と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６４．９。

【0144】

実施例５：１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
５．１． （３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物をＣＣ後に単一の位置異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８６．１。

【0145】

５．２． （３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を中間体５．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１９６．１。

【0146】

５．３． １−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体１．９を中間体５．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．１０と同様の方法を用いて製造した。１．１当量の追加のＨＡＴＵ及び１当量の中間体５．２を添加し、反応混合物をさらに２４ｈ撹拌した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５９１．１。

【0147】

実施例６：１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
６．１． （Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−ボロン酸を２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９０．２。

【0148】

６．２． （Ｓ）−（４−（４−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール、塩酸塩として
中間体１．６を中間体６．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９０．２。

【0149】

６．３． １−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体１．７を中間体６．２で置き換え、中間体１．９を中間体５．２で置き換え、ＤＣＭをＤＭＦで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．１０と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６７．１。

【0150】

実施例７：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体５．２を３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例６、工程６．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２７．２。

【0151】

実施例８：１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
８．１． （Ｓ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−ボロン酸を２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンで
置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８６．２。

【0152】

８．２． （Ｓ）−（４−（４−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール、塩酸塩として
中間体１．６を中間体８．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８６．１。

【0153】

８．３． １−｛（Ｓ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体６．２を中間体８．２で置き換えて、本化合物を、実施例７と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２３．２。

【0154】

実施例９：１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体５．２で置き換えて、本化合物を、実施例８、工程８．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）、次いで、分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７：３）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６３．１。

【0155】

実施例１０：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
１０．１． （Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル工程１．３の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジンを（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、工程１．１から工程１．５に従って、実施例１と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４５．９。

【0156】

１０．２． （Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−ボロン酸を２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．６と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１２．９。

【0157】

１０．３． （Ｒ）−（４−（２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール、塩酸塩として
中間体１．６を中間体１０．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と同様
の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１３．１。

【0158】

１０．４． １−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体１．７を中間体１０．３で置き換え、ＤＣＭをＤＭＦで置き換えて、本化合物を、実施例４、工程４．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６４．２。

【0159】

実施例１１：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
１１．１． （Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸を２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例１０、工程１０．２と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１３．９。

【0160】

１１．２． （Ｒ）−（４−（２−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール、塩酸塩として
中間体１０．２を中間体１１．１で置き換えて、本化合物を、実施例１０、工程１０．３と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１４．０。

【0161】

１１．３． １−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体１０．３を中間体１１．２で置き換えて、本化合物を、実施例１０、工程１０．４と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６５．４。

【0162】

実施例１２：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体４．２を（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５１．１。

【0163】

実施例１３：２−ベンゾイミダゾール−１−イル−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体４．２を２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７２．１。

【0164】

実施例１４：２−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体４．２を（５−フルオロインドール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５８９．１。

【0165】

実施例１５：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−エタノン
中間体４．２を（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０１．１。

【0166】

実施例１６：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
１６．１． （３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。位置異性体の混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＶ）で精製した。最初の溶出画分：（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３２．１６。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．４０−７．３３（ｍ、５Ｈ）；５．２３（ｓ、２Ｈ）；４．９３（ｓ、２Ｈ）；２．４３（ｓ、３Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ_２の４．９３ｐｐｍとＣＨ_３の２．４３ｐｐｍとの間に見られた。

【0167】

２番目の溶出画分：（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３２．１６。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．０５（ｓ、１Ｈ）；７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）；５．２３（ｓ、０．９５Ｈ、ＣＨ_２）；４．９３−４．８８（３ｓ、２Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ（トリアゾール）の８．０５ｐｐｍとＣＨ_２の４．９３−４．８８ｐｐｍとの間に見られた。

【0168】

１６．２． （３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を工程１６．１から得た（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１４２．２２。

【0169】

１６．３． １−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−
４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体４．２を中間体１６．２で置き換えて、本化合物を、実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３７．１。

【0170】

実施例１７：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
１７．１． （３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。粗製物を２種のＣＣ（１． Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２；勾配（％Ｂ）：７ＣＶの間５、３ＣＶに渡って５から１５、３ＣＶの間１５。２． Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間５、３ＣＶに渡って５から１０、３ＣＶの間１０、３ＣＶの間１０から１５）で精製して、２種の位置異性体を得た：
最初の溶出画分：（５−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル：無色のオイル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６２．２。

【0171】

２番目の溶出画分：（３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル：無色のオイル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６２．１。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ（トリアゾール）の８．１７ｐｐｍとＮＣＨ_２ＣＯ_２の５．０１ｐｐｍとの間に見られた。

【0172】

１７．２． （３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸中間体１．８を工程１７．１から得た（３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７２．０。

【0173】

１７．３． １−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体４．２を中間体１７．２で置き換えて、本化合物を、実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６７．１。

【0174】

実施例１８：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−エタノン
１８．１． ５−メチル−３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール
Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（８０３ｍｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁したものに、ＲＴにて、ＮａＨ（オイル中６０％、４３４ｍｇ）を添加した。発泡懸濁液を、アルゴン下、７０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、メチル １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（７２５ｍｇ）を添加し、混合物を７０℃にて２ｈ４０撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ろ過し、沈殿物をＴＨＦ及びＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させ、ＨＶ下で乾燥して、１．８５ｇをベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１５２．２。

【0175】

１８．２． ［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸 ベンジルエステル
中間体１８．１（１．８４ｇ）をＭｅＣＮ（８５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁したものに、ＲＴにて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．９７ｇ）及びブロモ酢酸ベンジル（４ｍＬ）を添加し、反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、ＥＡで希釈し、水（２ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄した。水層をＥＡ（２ｘ）で再抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、ＨＶ下で乾燥した。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：２ＣＶの間３０、３ＣＶに渡って３０から５０、３ＣＶの間５０、３ＣＶに渡って５０から７０）、次いで、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）により、３４１ｍｇを白色の粉末（中間体１８．３を２２ｍｏｌ％含有）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３００．０。

【0176】

１８．３． ［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−アセテート、ナトリウム塩として
中間体１８．２（３３５ｍｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に懸濁したものに、ＲＴにて、１Ｍ ＮａＯＨ（０．８８ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＲＴにて１ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＨＶ下で乾燥して、３４９ｍｇをベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２１０．１。

【0177】

１８．４． １−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−エタノン
中間体４．２を中間体１８．３で置き換えて、本化合物を、実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０５．１。

【0178】

実施例１９：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体４．２を２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５９９．２。

【0179】

実施例２０：２−（３−アセチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
２０．１． （３−アセチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：４ＣＶの間３０、４ＣＶに渡って３０から７０、２ＣＶの間７０、２ＣＶに渡って７０から１００、２ＣＶの間１００）で精製して、所望のトリアゾール位置異性体を第２画分として得た。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ（トリアゾール）の８．２８ｐｐｍとＣＨ_２の５．１ｐｐｍとの間に見られた。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６０．１。

【0180】

２０．２． （３−アセチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を中間体２０．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７０．０。

【0181】

２０．３． ２−（３−アセチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体４．２を中間体２０．２で置き換え、ＤＭＦをＤＣＭで置き換えて、本化合物を、実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）、次いで、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６５．１。

【0182】

実施例２１：２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
実施例２０（４０ｍｇ）をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＢＨ_４（１．３ｍｇ）を添加し、混合物を０℃にて１ｈ１０撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えて反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを蒸発させ、ＨＶ下で乾燥した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製して、２５ｍｇを白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６７．１。

【0183】

実施例２２：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン
中間体４．２を（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸で置き換え、ＤＭＦをＤＣＭで置き換えて、本化合物を実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３６．４。

【0184】

実施例２３：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
２３．１． （３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンで置き換え、ブロモ酢酸ベンジルをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）でさらに精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６１．２。

【0185】

２３．２． ２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸、塩酸塩として
中間体２３．１（２６３ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁したものに、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；２ｍＬ）を添加した。ＲＴにて１ｈ後、数滴のＨ_２Ｏを添加し、反応混合物を２６ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＨＶ下で乾燥して、２６３ｍｇを黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２０５．１。

【0186】

２３．３． １−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体４．２を中間体２３．２で置き換え、ＤＭＦをＤＣＭで置き換えて、本化合物を実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）、次いで、分取用ＴＬＣ（０．５ｍｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６００．１。

【0187】

実施例２４及び実施例２５：２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン及び２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
実施例２４及び２５の酸前駆体：
工程２４．１． ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のエタンイミド酸エチル 塩酸塩（５００ｍｇ）にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１（１．１４ｇ）を添加し、懸濁液をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物をろ過し、樹脂をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄した。プロパン酸ヒドラジド（３５３ｍｇ）をろ液に加え、得られた白色の懸濁液を、アルゴン下、５０℃にて４ｄ、そして８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：６ＣＶの間１０、３ＣＶに渡って１０から２０、６ＣＶの間２０）、次いで、２番目のＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２；勾配（％Ｂ）：７ＣＶの間２５、３ＣＶに渡って２５から５０、５ＣＶの間５０）による精製により、３−エチル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１２５ｍｇの黄色オイルとして）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１１２．４。

【0188】

工程２４．２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを工程２４．１から得た３−エチル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールで置き換えて、実施例１、工程１．８と同様の方法に従った。位置異性体の混合物が得られた：（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル及び（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル。

【0189】

工程２４．３：中間体１．８を工程２４．２から得た中間体で置き換えて、実施例１、工程１．９と同様の方法に従った。位置異性体の混合物（約１：１）が得られた：（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸及び（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸。

【0190】

中間体４．２を工程２４．３から得た中間体で置き換え、ＤＭＦをＤＣＭで置き換えて、最終化合物を実施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）、次いで、分取用キラルＨＰＬＣ（Ｉ）で精製した。両画分をＤＣＭ中に取り、水（２ｘ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、ＨＶ下で乾燥した。

【0191】

最初の溶出画分（実施例２４）：２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６５．１。

【0192】

２番目の溶出画分（実施例２５）：２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６５．５。

【0193】

実施例２６：１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン
２６．１． イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸 ベンジルエステル
４−アザベンゾイミダゾール（４．７５ｇ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解したものに、ブロモ酢酸ベンジル（６．５８ｍＬ）、次いで、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５．９ｇ）を添加した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水（２ｘ）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をＥＡ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ １００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２；勾配（％Ｂ）：３ＣＶに渡って０から５、５ＣＶの間５、５ＣＶに渡って５から１５、３ＣＶの間１５）で精製して、４．９９ｇの所望の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６７．８６。

【0194】

２６．２． イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸
中間体２６．１（４．９９ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）に懸濁させた黄色の懸濁液に、アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９９４ｍｇ）を添加した。フラスコをアルゴンで３回、脱気及び再充填し、次いで水素で２回、脱気及び再充填した。反応混合物を、水素下、ＲＴにて５ｈ撹拌し、セライト上でろ過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発乾固させて、２．４１ｇの生成色の固体を得た。これを精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７８．２４。

【0195】

２６．３． １−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノン
中間体４．２を中間体２６．２で置き換え、ＤＭＦをＤＣＭで置き換えて、本化合物を実
施例１１、工程１１．３と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）、次いで、分取用ＴＬＣ（０．５ｍｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７３．０。

【0196】

実施例２７：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
２７．１． （Ｒ）−２−（４−（２−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−２−イル）エタン−１−オール、塩酸塩として
工程１．３の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジンを（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシエチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例１と同様の方法を用いて、工程１．１から工程１．７に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２８．０。

【0197】

２７．２． ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１１．２を中間体２７．１で置き換え、ＤＭＦをＤＣＭで置き換えて、本化合物を実施例１２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）、次いで、分取用ＴＬＣ（０．５ｍｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６５．２。

【0198】

実施例２８：１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体５．２で置き換えて、本化合物を、実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０５．１。

【0199】

実施例２９：２−（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
２９．１． （３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを３−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。さらなる分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）を行った後、分取用キラルＨＰＬＣ（Ｖ）による分離に供した。

【0200】

最初の溶出画分：（５−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７２．２。

【0201】

２番目の溶出画分：（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−
酢酸 ベンジルエステル。（ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７２．２。

【0202】

２９．２． （３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を工程２９．１から得た（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８２．３。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ（トリアゾール）の８．４０ｐｐｍとＮ−ＣＨ２−ＣＯＯＨの５．０２ｐｐｍとの間に見られた。

【0203】

２９．３． ２−（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体２９．２で置き換えて、本化合物を実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５９１．２。

【0204】

実施例３０：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体１．９で置き換えて、本化合物を、実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５９３．２。

【0205】

実施例３１：２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体３．２で置き換えて、本化合物を、実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７７．４。

【0206】

実施例３２：２−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
３２．１． （３−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。位置異性体の混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（ＶＩ）で精製した。最初の溶出画分：（５−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル：ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４６．２。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ_２ＣＨ_３の２．７２ｐｐｍとＣＨ_２ＣＯ_２の４．９３ｐｐｍとの間に見られた。

【0207】

２番目の溶出画分：（３−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル：ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４６．２。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨの８．０８ｐｐｍとＣＨ_２ＣＯ_２の４．９６ｐｐｍとの間に見られた。

【0208】

３２．２． （３−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を工程３２．１から得た（３−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１５６．２。

【0209】

３２．３． ２−（３−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体３２．２で置き換えて、本化合物を、実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６４．９。

【0210】

実施例３３：２−（５−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
３３．１． （５−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を工程３２．１から得た（５−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１５６．１。

【0211】

３３．２． ２−（５−エチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体３３．１で置き換えて、本化合物を、実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６５．２。

【0212】

実施例３４：１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体４．２で置き換えて、本化合物を、実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７９．２。

【0213】

実施例３５：１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオ
ロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体１６．２で置き換えて、本化合物を、実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）、次いで、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５１．２。

【0214】

実施例３６：１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
３６．１． （５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を工程１６．１から得た（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１４２．２。

【0215】

３６．２． １−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体３６．１で置き換えて、本化合物を実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５１．１。

【0216】

実施例３７：１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体１７．２で置き換えて、本化合物を実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５８１．１。

【0217】

実施例３８：２−（３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
３８．１． （３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間３０、５ＣＶに渡って３０から７０、３ＣＶの間７０、２ＣＶに渡って７０から１００、１ＣＶの間１００）で精製して、２種の位置異性体を得た：
最初の溶出画分：（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル：黄色オイル。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［
Ｍ＋Ｈ］^＋：２６８．２。

【0218】

２番目の溶出画分：（３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル：生成色の固体。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６８．１。

【0219】

３８．２． （３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を工程３８．１から得た（３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７８．２。

【0220】

３８．３． ２−（３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体３８．２で置き換えて、本化合物を、実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７３．０。

【0221】

実施例３９：１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５０．０。

【0222】

実施例４０：２−（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
４０．１ （３−エチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを３−エチル−１Ｈ−ピラゾールで置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。位置異性体の混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（ＶＩＩ）で精製した。最初の溶出画分：（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステル：ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４５．１。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、ピラゾール−ＣＨの７．３７ ｐｐｍとＣＨ_２ＣＯ_２の４．９１ｐｐｍとの間に見られた。

【0223】

４０．２ （３−エチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸
中間体１．８を工程４０．１から得た（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸 ベンジルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１５５．４。

【0224】

４０．３． ２−（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル
−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を中間体４０．２で置き換えて、本化合物を実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６４．０。

【0225】

実施例４１：２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を実施例２７、工程２７．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７６．２。

【0226】

実施例４２：１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン
中間体１．９を（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．１０と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３６．２。

【0227】

実施例４３：２−（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１．９を中間体４０．２で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．１０と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５０．０。

【0228】

実施例４４：２−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン中間体１．９を（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸で置き換えて、本化合物を実施例１、工程１．１０と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６２．２。

【0229】

ＩＩ． 生物学的アッセイ
Ａ） ＦＬＩＰＲアッセイ： 化合物の生物活性を、Ｇタンパク質（Ｇアルファ（１６））に結合したヒトＣＸＣＲ３Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＹ２４２１２８）を発現する改変ＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて試験する。バイオアッセイの前日に、細胞を、１０％ＦＢＳ並びに組換え体に対する選択性を維持するためのＧ４１８及びハイグロマイシンを追加したＦ１２培地に播種する。バイオアッセイの当日に、細胞を洗浄し、５ｍＭのプロベネシドを含み、ｐＨ７．４の２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ及び重炭酸ナトリウム（０．０３８％）でバッファーとした、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にて、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１時間染色する。色素を含まないがプロベネシドを２．５ｍＭの濃度で含む同じバッファーを、洗浄工程（洗浄バッファー）でも用
い、また、色素もプロベネシドも含まないが、ＢＳＡを０．１％追加したものを、希釈工程（希釈バッファー）で用いる。細胞を洗浄して余分な色素を除き、６０マイクロリットルの洗浄バッファーを加える。試験化合物の原液を、ＤＭＳＯにて１０ｍＭの濃度に調製し、これを希釈バッファーで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。３７℃で１０分のインキュベーション時間の後、ＦＬＩＰＲ装置にて、メーカーの使用説明書に従い、１０マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。基準読み取りの後、再度ＦＬＩＰＲ装置を用いて、濃度２０ｎＭのＣＸＣＬ１０アゴニスト（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ製）を１０マイクロリットル添加する。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。ＣＸＣＬ１０添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。

【0230】

算出されるＩＣ_５０値は、各日のアッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてＩＣ_５０値を数回求めた場合は、平均値を示す。データを表１に示す。

【0231】

【表10】

【0232】

Ｂ） 受容体の内在化アッセイ（ＲＩＡ）： 試験化合物の原液を、ＤＭＳＯにて１０ｍＭの濃度に調製し、これをＢＳＡを０．５％含むＰＢＳで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。次いで、希釈した化合物を、ＰＢＳで希釈した同体積のＣＸＣＬ１０（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）と混合する。抗凝固処理したヒトの静脈全血を混合物に加え、これを３７℃のＣＯ_２インキュベーターにてインキュベートして、リガンドにより仲介される受容体の内在化を起こさせる（最終ＣＸＣＬ１０濃度は９ｎＭ）。３０分後、血液を蛍光標識したＣＸＣＲ３及びＣＤ４特異抗体（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と混合し、氷上で１０分インキュベートする。次いで、赤血球細胞を除去するために、試料をＢＤ ＦＡＣＳ Ｌｙｓｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と混合する。細胞を０．５％ＢＳＡを含むＰＢＳで洗浄した後、試料をフローサイトメーター（ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で分析する。データ解析にＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、ＣＤ４陽性細胞におけるＣＸＣＲ３の細胞表面発現に対応する平均蛍光を求
める。プログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ又は類似のソフトウェアを使用して、データを単サイト用量応答曲線へ適合させ、ＩＣ_５０値を計算する。

【0233】

算出されるＩＣ_５０値は、各日のアッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてＩＣ_５０値を数回求めた場合は、平均値を示す。データを表２に示す。

【0234】

【表11】

【0235】

Ｃ） ｈＥＲＧ Ｑ−Ｐａｔｃｈアッセイ：ｈＥＲＧ遺伝子を安定的に発現しているＣＨＯ細胞（受入番号Ｕ０４２７０、ｂＳｙｓ、Ｗｉｔｔｅｒｓｗｉｌ、スイス）及び室温での単一細胞モードのＱＰａｔｃｈロボットプラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ、Ｂａｌｌｅｒｕｐ、デンマーク）を用い、ｈＥＲＧ Ｋチャネルの遮断について化合物を評価した。細胞は、９％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、０．９％ペニシリン／ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１５１４０１４８）、１００μｇ／ｍＬハ
イグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１０６８７０１０）を加えた培地（Ｈａｍ’ｓ
Ｆ−１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ２１７６５−０２９）中、３７℃、５％ＣＯ_２にて、培養びんにて増殖させる。細胞は、〜８０％コンフルエントになった時点（２〜３日毎）で、分割してさらに培養するか、又は電気生理実験に用いる。さらなる培養には、細胞を０．２５％トリプシンＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ２５２００−０５６）で剥がし、細胞の一部（１０〜３０％）を培地に再播種する。電気生理実験には、実験日に、細胞を０．２５％トリプシンＥＤＴＡ溶液で剥がし、すべての細胞を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び０．０４ｍｇ／ｍＬトリプシン阻害剤を加えた懸濁培地（２９３ＳＦＭ ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１１６８６−０２９）に懸濁させる。細胞は、使用するまでは、ＱＰａｔｃｈロボット内にて、３２〜３５℃の懸濁培地中に保持し、使用に際しては、一定分量を、ＤＭＳＯを０．３％ｖ／ｖ含む細胞外溶液（単位はｍＭ：ＮａＣｌ １５０；ＫＣｌ ４；ＣａＣｌ_２ １．２；ＭｇＣｌ_２ １；ＨＥＰＥＳ １０；ＮａＯＨによりｐＨ７．４）に移し、試験プレートに加える。Ｋ^＋電流は、内部溶液（単位はｍＭ：ＫＣｌ、１４０；ＮａＣｌ、１０；ＭｇＣｌ_２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ、５；ＫＯＨによりｐＨ＝７．２）を用い、ホールセル構成にて、パッチ電圧クランプ法により測定する。電流は、ＱＰａｔｃｈロボットの内部Ｂｅｓｓｅｌフィルターを用いて２ｋＨｚのカットオフ周波数にて低域フィルタリングし、１０ｋＨｚでデジタル化する。Ｋ^＋テール電流は、＋２０ｍＶへの５００ｍｓの脱分極とそれに続く−４０ｍＶへの５００ｍｓの再分極により、−８０ｍＶの保持電圧から生成させ；テール電流の振幅を、−４０ｍＶへの再分極の終了時に測定する。このパルスパターンを実験中１０秒毎に繰り返し、ベースラインＫ^＋電流を３分後に細胞外溶液中にて測定し、次いで化合物を含む試験溶液を加え、化合物存在下でのＫ^＋電流を細胞への添加の３分後に測定する。各試験溶液は、（１）試験化合物を純ＤＭＳＯに溶解し、（２）このＤＭＳＯ溶液を細胞外溶液で希釈し、（３）さらにＤＭＳＯを添加することにより、最終的な試験溶液が、試験化合物濃度が３００ｎＭ又は３０００ｎＭであり、かつ０．３％ｖ／ｖのＤＭＳＯを含むように調製する。化合物の効果は、化合物の存在下での電流をベースライン電流で除算することにより、遮断％として定量化し；各化合物につき２又は３回の実験を行い、各実験の結果の平均を最終値として示す。データを表３に示す。

【0236】

【表12】

【0237】

【表13】