特許 6342968 糖誘導体の製造方法及び新規糖誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6342968

(24)【登録日】2018年5月25日

(45)【発行日】2018年6月13日

(54)【発明の名称】糖誘導体の製造方法及び新規糖誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 233/32 20060101AFI20180604BHJP

   C07D 233/64 20060101ALI20180604BHJP

   C07H 9/06 20060101ALI20180604BHJP

   C08B 37/00 20060101ALI20180604BHJP

【ＦＩ】

   C07D233/32CSP

   C07D233/64 103

   C07H9/06

   C08B37/00 K

【請求項の数】19

【全頁数】38

(21)【出願番号】特願2016-216014(P2016-216014)

(22)【出願日】2016年11月4日

(65)【公開番号】特開2018-21001(P2018-21001A)

(43)【公開日】2018年2月8日

【審査請求日】2018年2月22日

(31)【優先権主張番号】特願2016-145672(P2016-145672)

(32)【優先日】2016年7月25日

(33)【優先権主張国】JP

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 掲載アドレス（ウェブサイトのアドレス）：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｐｉｉ／Ｓ００４０４０３９１６３１３９５８ ウェブサイトの掲載日： ２０１６年１０月２４日

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】591286270

【氏名又は名称】株式会社伏見製薬所

(74)【代理人】

【識別番号】100094477

【弁理士】

【氏名又は名称】神野 直美

(74)【代理人】

【識別番号】100078813

【弁理士】

【氏名又は名称】上代 哲司

(72)【発明者】

【氏名】木下 崇司

(72)【発明者】

【氏名】須田 稔

(72)【発明者】

【氏名】住吉 渉

(72)【発明者】

【氏名】小原 彩加

(72)【発明者】

【氏名】大野 祥子

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０７−０５９５８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−１７３０３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１１１５２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０１００５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平１１−２４６５８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 HIRANO, S. et al.，Formation of a common imidazole derivative from several 2-acetamido-2-deoxy-N-p-tolyl-β-D-glycosylamines under acetolyzing conditions，Carbohydrate Research，１９７７年，59(1)，pp. 244-247

【文献】 HIRANO, S. et al.，A novel imidazole derivative from 2-acetamido-2-deoxy-N-p-tolyl-β-D-glucopyranosylamine，Carbohydrate Research，１９７５年，43(2)，pp. 377-379

【文献】 MAZA, S. et al.，Synthesis of the First Selenium-Containing Acyclic Nucleosides and Anomeric Spironucleosides from Carbohydrate Precursors，European Journal of Organic Chemistry，２００９年，(30)，pp. 5239-5246

【文献】 STREITH, J. et al.，The Synthesis of Imidazole Sugars Which Mimic Cyclic Carboxonium Ions Formed During the Glycosidase-Catalyzed Hydrolysis of Oligo- and Polysaccharides，European Journal of Organic Chemistry，１９９９年，(4)，pp. 893-898

【文献】 DEREDAS, D. et al.，Synthesis of D-erythrofuranosyl C-nucleosides of imidazole from 4(5)-(D-arabino-tetritol-1-yl)imidazole，Carbohydrate Research，１９９４年，252，pp. 275-281

【文献】 FERNANDEZ-BOLANOS, J. et al.，Imidazole surfactants. II. Synthesis of 1-alkyl-4-D-lyxo-tetrahydroxybutyl-1H-imidazoles，Grasas y Aceites，１９９０年，41(1)，pp. 1-5

【文献】 RUIZ Contreras, R. et al.，Imidazole surfactants. IV. Synthesis of 3-(1-alkyl-1H-imidazol-4-yl)-2-propenoic acids，Grasas y Aceites，１９９０年，41(4-5)，pp. 332-335

【文献】 FERNANDEZ-BOLANOS, J. et al.，Glucimidazoles. V. 1-n-Alkyl-4-D-arabino-tetrahydroxybutyl-1H-imidazoles，Anales de Quimica, Serie C: Quimica Organica y Bioquimica，１９８４年，80(2)，pp. 195-197

【文献】 FERNANDEZ-BOLANOS, J. et al.，Glycoimidazoles. I. 4-D-Arabino-tetrahydroxybutylimidazoles，Anales de Quimica，１９６８年，64(2)，pp. 203-208

【文献】 HUBER, G. et al.，Imidazole derivatives from 1-amino-1-deoxy-D-fructose，Helvetica Chimica Acta，１９６０年，43，pp. 1787-1795

【文献】 UMEKAWA, M. et al.，Efficient transfer of sialo-oligosaccharide onto proteins by combined use of a glycosynthase-like mutant of Mucor hiemalis endoglycosidase and synthetic sialo-complex-type sugar oxazoline，Biochimica et Biophysica Acta，２０１０年，1800(11)，pp. 1203-1209

【文献】 NOGUCHI, M. et al.，A Practical One-Step Synthesis of 1,2-Oxazoline Derivatives from Unprotected Sugars and Its Application to Chemoenzymatic β-N-Acetylglucosaminidation of Disialo-oligosaccharide，Helvetica Chimica Acta，２０１２年，95(10)，pp. 1928-1936

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｈ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体と、ＲａＮＨ_２［式中、Ｒａは、アミノ基と結合が可能であって、アミノ基と結合する側の末端にカルボニル基を有さない一価の有機基である。］で表される１級アミンと、を反応させ、下記一般式（II）で表される糖イミダゾリン誘導体又は下記一般式（ＩＶ）で表される糖イミダゾール誘導体を合成することを特徴とする糖誘導体の製造方法。

【化1】

【化2】

［式（Ｉ）、式（II）及び式（ＩＶ）中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、アシル基、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、糖残基又は糖鎖残基であり、Ｒ^４は、水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、ｎは０又は１であり、Ｒａは前記の意味を表す。］

【請求項2】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、水素であり、ｎが１であることを特徴とする請求項１に記載の糖誘導体の製造方法。

【請求項3】

一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体が、下記式（ＶＩ）、（ＶII）、又は（ＶIII）で表されることを特徴とする請求項２に記載の糖誘導体の製造方法。

【化3】

【化4】

【化5】

【請求項4】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の中の少なくとも１つは、糖残基又は糖鎖残基であり、ｎが１であることを特徴とする請求項１に記載の糖誘導体の製造方法。

【請求項5】

一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体が、下記式（Ｘ）で表わされることを特徴とする請求項４に記載の糖誘導体の製造方法。

【化6】

［式中、Ｒｂは糖残基又は糖鎖残基を表す。］

【請求項6】

前記糖残基又は糖鎖残基が、下記一般式（ＸＩ）で表されることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の糖誘導体の製造方法。

【化7】

［式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立に、水素原子又は下記式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）若しくは（ＸＩｅ）で表される一価の基であり、Ｃは、水素原子又は下記式（ＸＩｆ）で表される一価の基であり、ｍは０又は１である。］

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【請求項7】

前記糖残基又は糖鎖残基が、下記一般式（ＸIII）又は（ＸＩＶ）で表されることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の糖誘導体の製造方法

【化14】

【化15】

【請求項8】

一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体が、下記式（IＸ）で表わされることを特徴とする請求項１に記載の糖誘導体の製造方法。

【化16】

【請求項9】

ＲａＮＨ_２で表される１級アミンが、リジン、α-アミノ基保護リジン、又はリジンを構成単位とするペプチドもしくは蛋白質であることを特徴とする請求項１ないし請求項８のいずれか１項に記載の糖誘導体の製造方法。

【請求項10】

ＲａＮＨ_２で表される１級アミンが、インスリン又はインスリンアナログであることを特徴とする請求項１ないし請求項８のいずれか１項に記載の糖誘導体の製造方法。

【請求項11】

ＲａＮＨ_２で表される１級アミンが、側鎖に１級アミノ基を持つ核酸誘導体であることを特徴とする請求項１ないし請求項８のいずれか１項に記載の糖誘導体の製造方法。

【請求項12】

下記一般式（II）で表され、Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３が、水素、アシル基、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、糖残基又は糖鎖残基であり、Ｒ^４は、水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、ｎは０又は１であり、Ｒａは、アミノ基と結合が可能であって、アミノ基と結合する側の末端にカルボニル基を有さない一価の有機基である糖イミダゾリン誘導体。

【化17】

【請求項13】

下記式（ＸＶＡ）、（ＸＶＩＡ）、及び（ＸＶIIＡ）から選ばれるいずれかで表されることを特徴とする請求項１２に記載の糖イミダゾリン誘導体。

【化18】

【化19】

【化20】

【請求項14】

下記式（ＸＸＩＡ）で表されることを特徴とする請求項１２に記載の糖イミダゾリン誘導体。

【化21】

［式中Ｒｂは、糖残基又は糖鎖残基を表わす。］

【請求項15】

下記式（ＸＸＩ）で表され、式中、Ｒａは、アミノ基と結合が可能であって、アミノ基と結合する側の末端にカルボニル基を有さない一価の有機基であることを特徴とする糖イミダゾール誘導体。

【化22】

［式中Ｒｂは、糖残基又は糖鎖残基を表わす。］

【請求項16】

下記式（ｂ１）で表されることを特徴とする糖イミダゾリン誘導体。

【化23】

【請求項17】

下記式（ｃ１）で表されることを特徴とする糖イミダゾール誘導体。

【化24】

【請求項18】

下記一般式（ＸＸII）で表されることを特徴とする糖オキサゾリン誘導体。

【化25】

［式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立に、水素原子又は下記式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）若しくは（ＸＩｅ）で表される一価の基を表す。］

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【請求項19】

下記式（ＸＸIII）で表されることを特徴とする糖オキサゾリン誘導体。

【化31】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、糖オキサゾリンを糖供与体とし、一級アミノ基を有する化合物、特にアミノ酸、ペプチド、蛋白質等を糖受容体とし、これらの糖供与体と糖受容体を結合して糖誘導体（糖イミダゾリン誘導体及び糖イミダゾール誘導体）を合成する糖誘導体の製造方法、及び、前記製造方法により製造することができる新規糖誘導体に関する。

【背景技術】

【0002】

糖鎖を含有する化合物である糖誘導体、例えば糖タンパク質（ペプチド）等には、種々の生命現象に関与するものがあり、医薬品原料、細胞培養用基材、検査薬や、人工皮膚、マスクやフィルタ等への適用が期待されている。そこで、新規な糖タンパク質等の糖誘導体の開発、及び新規な糖誘導体を確実に調製する方法の開発が望まれている。

【0003】

糖タンパク質（ペプチド）等の糖誘導体は、通常の有機化学反応ではその調製が困難であるので、この問題を解決するため種々の反応が提案されている。例えば、特許文献１（特開平７−５９５８７号公報）では、エンド−β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼＭの触媒作用を用いることにより、糖タンパク質糖鎖の中のＮ−結合型糖鎖を効率的に配糖化する方法が開示されている。

【0004】

又、特許文献２（特許５１５０８９６号公報）では、糖タンパク質（ペプチド）等の糖誘導体、すなわち高分子化合物であって特定の糖鎖を含有する化合物を、より簡便で確実に調製できる方法として、還元性を示す糖とアミノ基などの塩基性官能基を有する有機化合物とを反応させてアマドリ化合物を形成せしめ、得られたアマドリ化合物を糖受容体として、糖供与体及び酵素存在下に糖転移反応を行い、糖鎖の導入された有機化合物を製造することを特徴とする糖鎖含有有機化合物の製造方法が提案されている。

【0005】

又、糖タンパク質（ペプチド）の合成法としては、さらに、公知の化合物である糖オキサゾリンを糖供与体として使用し、側鎖にＮ−アセチルグルコサミンアンカーが結合したアスパラギン単位を有するペプチド／蛋白質と酵素的に反応させて、糖ペプチド／蛋白を製造する方法が知られており、非特許文献１等で開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開平７−５９５８７号公報

【特許文献2】特許５１５０８９６号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８００（２０１０）ｐ１２０３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

前記のように、糖タンパク質等の糖誘導体（糖鎖化合物）の重要性は、広く認識されており、既存の糖誘導体以外の新規な糖誘導体の開発、及び当該新規な糖誘導体を簡便で確実に調製することができる方法の開発も望まれている。

【0009】

本発明は、新規な糖誘導体を簡便で確実に調製することができる新規な糖誘導体の製造方法を提供することを課題とする。

【0010】

本発明は、又、前記新規な糖誘導体の製造方法により製造することができる新規な糖誘導体を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者は前記課題を達成するため鋭意検討した結果、オキサゾリン環を有する糖類、糖鎖等の当該オキサゾリン環が、弱アルカリ性で安定であることを見出し、その糖、糖鎖等を糖供与体とし、一級アミノ基を有する種々の化合物、例えば、アミノ酸、ペプチド、蛋白質等や、一級アミノ基を有する核酸等を糖受容体として反応させれば、当該オキサゾリン環が開環して前記一級アミノ基と結合できること、そしてこの反応により種々の糖誘導体を合成できることを見出し、本発明を完成した。

【0012】

すなわち、本発明は、
下記一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体と、ＲａＮＨ_２［式中、Ｒａは、結合末端にカルボニル基を有さない一価の有機基である。］で表される１級アミンと、を反応させ、下記一般式（II）で表される糖イミダゾリン誘導体又は下記一般式（ＩＶ）で表される糖イミダゾール誘導体を合成することを特徴とする糖誘導体の製造方法を提供する。

【0013】

【化1】

【0014】

【化2】

【0015】

［式（Ｉ）、式（II）及び式（ＩＶ）中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素又は酸素と共有結合可能な一価の有機基であり、Ｒ^４は、水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、ｎは０又は１であり、Ｒａは前記の意味を表す。］

【0016】

本発明は、又、前記一般式（II）で表される糖イミダゾリン誘導体及び前記一般式（ＩＶ）で表される糖イミダゾール誘導体を提供する。

【発明の効果】

【0017】

一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体は、アセチルアミノ基を有する糖類や糖鎖等を、公知の方法によりオキサゾリン化することにより得ることができる。従って、本発明の糖誘導体の製造方法によれば、糖類や糖鎖等に、一級アミノ基を有する種々の化合物、例えば、リジン等のアミノ酸、ペプチド、蛋白質等、さらには側鎖に一級アミノ基を有する核酸誘導体等を、酵素等の触媒を用いることなく結合させることができ、一般式（II）で表される糖イミダゾリン誘導体及び一般式（ＩＶ）で表される糖イミダゾール誘導体を、簡便な方法で確実に製造することができる。

【0018】

前記の製造方法により製造することができる一般式（II）で表される糖イミダゾリン誘導体及び一般式（ＩＶ）で表される糖イミダゾール誘導体には、リジン等のアミノ酸や、ペプチド、蛋白質、側鎖に一級アミノ基を有する核酸誘導体等が結合した新規な糖誘導体が含まれる。この新規な糖誘導体には、医薬品原料、細胞培養用基材、検査薬や、人工皮膚、マスクやフィルタ等への適用が考えられる。

【発明を実施するための形態】

【0019】

以下、本発明を実施するための形態についてより具体的に説明するが、本発明の範囲は、以下に述べる具体的形態や実施例により限定されず、課題を解決するための手段として述べた前記の範囲及びその均等の範囲が含まれると解されるべきである。

【0020】

一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体は、下記一般式（Ｖ）で表される化合物（例えばＮ−アセチルグルコサミンや末端にＮ−アセチルグルコサミン骨格を有する糖鎖）を、オキサゾリン化することにより得られる。

【0021】

【化3】

【0022】

一般式（Ｖ）で表される化合物のオキサゾリン化は、例えば、ＨＥＬＶＥＴＩＣＡ ＣＨＩＭＩＣＡ ＡＣＴＡ−Ｖｏｌ．９５（２０１２）ｐｐ１９３０−１９３１（非特許文献２）に記載の方法、条件により行うことができる。具体的には、前記非特許文献２に記載の方法で、２−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イムクロライド（ＣＤＭＢＩ）を合成し、ＣＤＭＢＩと一般式（Ｖ）で表される化合物を同文献に記載の方法、条件で反応させることにより、一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体を得ることができる。

【0023】

一般式（Ｖ）で表される化合物としては、例えば、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、及びこれらから選ばれる一つを末端に有する糖鎖を挙げることができる。さらに、Ｎ−アセチルムラミン酸（そのカルボキシル基がアミド基、イミド基になったものも含む）を挙げることができる。

【0024】

一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体と、ＲａＮＨ_２で表される１級アミンとを反応させることにより、一般式（II）で表される糖イミダゾリン誘導体が得られる。一般式（II）で表される糖イミダゾリン誘導体を３０℃以上の温度、好ましくは４０〜７０℃の温度に（通常５時間以上）保つことにより、糖イミダゾリン誘導体は脱水して一般式（IＶ）で表される糖イミダゾール誘導体が生成する。

【0025】

一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体と、ＲａＮＨ_２で表される１級アミンとの反応の条件は、使用する化合物の種類により（すなわち、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒａの種類やピラノシドオキサゾリン誘導体の立体構造により）その好ましい範囲は変動し、特に限定することはできないが、反応溶媒としては、通常水が使用される。ただし、水に可溶な有機溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エタノール、アセトニトリル等と水との混合溶媒も用いることができる。

【0026】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３の１つが糖鎖残基や糖残基である場合は、反応温度は、通常０℃〜８０℃の範囲から選択され、好ましくは５℃〜６０℃、さらに好ましくは１０℃〜５０℃である。又、反応系のｐＨとしては、ｐＨ５〜１１の範囲が好ましく、より好ましくはｐＨ６〜１０である。一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体と、ＲａＮＨ_２で表される１級アミンとの反応モル比は、通常、１：１００〜１００：１の範囲であり、好ましくは、１：１０〜１０：１の範囲である。

【0027】

一般式（Ｉ）、（II）、（ＩＶ）、（Ｖ）においてＲ^１、Ｒ^２又はＲ^３で表される酸素と共有結合可能な一価の有機基としては、アシル基、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、糖残基又は糖鎖残基等を挙げることができる。そこで、前記本発明の糖誘導体の製造方法であって、Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３が、水素、アシル基、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、糖残基又は糖鎖残基である糖誘導体の製造方法（請求項２）、及び、前記一般式（II）で表され、Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３が、水素、アシル基、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、糖残基又は糖鎖残基である糖イミダゾリン誘導体（請求項１３）、前記一般式（ＩＶ）で表され、Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３が、水素、アシル基、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、糖残基又は糖鎖残基である糖イミダゾ−ル誘導体（請求項１４）が提供される。

【0028】

さらに、この糖誘導体の製造方法のより具体的な態様として、例えば、以下に示す（１）、（２）及び（３）の糖誘導体の製造方法を挙げることができる。

【0029】

（１）Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、水素であり、ｎが１であることを特徴とする前記本発明の糖誘導体の製造方法（請求項３）。

【0030】

この製造方法のさらに具体的な態様として、例えば、一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体が、下記式（ＶＩ）、（ＶII）、又は（ＶIII）で表されることを特徴とする糖誘導体の製造方法（請求項４）を挙げることができる。

【0031】

【化4】

【0032】

【化5】

【0033】

【化6】

【0034】

（２）Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の中の少なくとも１つは、糖残基又は糖鎖残基であり、ｎが１であることを特徴とする糖誘導体の製造方法（請求項５）。

【0035】

ここで、糖残基とは、糖の末端の水素が除去された一価の基を言う。糖残基としては、単糖類、及び二糖類からなる群から選択されたものの末端の水素が除去された一価の基を挙げることができる。糖残基を形成する単糖類としては、グルコース、ガラクトース、マンノース、グルコサミン及びＮ−アセチルグルコサミン等を、二糖類としては、マルトース、イソマルトース、ラクトース、ラクトサミン、Ｎ−アセチルラクトサミン、セロビオース及びメリビオース等を挙げることができる。

【0036】

糖鎖残基とは、複数の糖がグリコシド結合等により連結してなる糖鎖の末端の水素が除去された一価の基を言う。糖鎖残基を構成する複数の糖としては、前記の糖残基を形成する単糖類、二糖類として例示したもの等を挙げることができるが、他にもＮ−アセチルノイラミン酸等を挙げることができる。

【0037】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の中の少なくとも１つが糖残基又は糖鎖残基であり、ｎが１である態様のさらに具体的な態様として、例えば、一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体が、下記式（Ｘ）で表わされることを特徴とする糖誘導体の製造方法（請求項６）を挙げることができる。式（Ｘ）は、一般式（Ｉ）におけるＲ^１及びＲ^３が水素であり、Ｒ^２が糖残基又は糖鎖残基である場合に該当する。

【0038】

【化7】

【0039】

［式中、Ｒｂは糖残基又は糖鎖残基を表す。］

【0040】

式（Ｉ）中のＲ^１、Ｒ^２又はＲ^３で表される糖残基又は糖鎖残基、例えば式（Ｘ）中のＲｂとしては、下記一般式（ＸＩ）で表される基を挙げることができる。すなわち、前記の糖誘導体の製造方法であって、糖残基又は糖鎖残基が、下記一般式（ＸＩ）で表されることを特徴とする糖誘導体の製造方法を挙げることができる（請求項７）。

【0041】

【化8】

【0042】

式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立に、水素原子又は下記式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）若しくは（ＸＩｅ）で表される一価の基であり、Ｃは、水素原子又は下記式（ＸＩｆ）で表される一価の基であり、ｍは０又は１である。又、式中のＡｃは、アセチル基（−ＣＯＣＨ_３）を表す。以下に記載する式中にＡｃがある場合も同じである。

【0043】

【化9】

【0044】

【化10】

【0045】

【化11】

【0046】

【化12】

【0047】

【化13】

【0048】

【化14】

【0049】

式（Ｉ）中のＲ^１、Ｒ^２又はＲ^３で表される糖残基又は糖鎖残基、例えば式（Ｘ）中のＲｂとしては、一般式（ＸＩ）で表される基の他にも、下記式（ＸIII）又は（ＸＩＶ）で表される基等を挙げることができる。すなわち、前記の糖誘導体の製造方法であって、糖残基又は糖鎖残基が、下記一般式（ＸIII）又は（ＸＩＶ）で表されることを特徴とする糖誘導体の製造方法（請求項８）を挙げることができる。

【0050】

【化15】

【0051】

【化16】

【0052】

（３）一般式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体が、下記式（ＩＸ）で表わされることを特徴とする糖誘導体の製造方法（請求項９）。Ｒ^１が−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨであり、Ｒ^２及びＲ^３が水素であり、Ｒ^４がメチルであり、ｎが１の態様である。

【0053】

【化17】

【0054】

Ｒａで表される、結合末端にカルボニル基を有さない一価の有機基とは、アミノ基（−ＮＨ_２）と結合が可能な一価の有機基であって、アミノ基と結合する側の末端にカルボニル基（ＣＯ）を有さないものを言う。ＲａＮＨ_２で表される１級アミンとしては、モノアルキルアミン等の脂肪族１級アミン、アニリン等の芳香族１級アミンの他に、アミノ酸、リジン等の側鎖にアミノ基を有するペプチド、側鎖にアミノ基を有する蛋白質、側鎖にアミノ基を有する核酸誘導体等を挙げることができる。より具体的な態様として、下記の（４）、（５）、（６）を挙げることができる。これらの製造方法により製造される糖誘導体は、新規な糖誘導体として医薬原料等への適用が期待される。

【0055】

（４）前記の本発明の糖誘導体の製造方法であって、ＲａＮＨ_２で表される１級アミンが、リジン、α−アミノ基保護リジン、又はリジンを構成単位とするペプチドもしくは蛋白質であることを特徴とする態様（請求項１０）。ここでα−アミノ基保護リジンとは、リジンのα−アミノ基にＦｍｏｃ基等の保護基が結合したリジンを言う。

【0056】

（５）前記の本発明の糖誘導体の製造方法であって、ＲａＮＨ_２で表される１級アミンが、インスリン又はインスリンアナログであることを特徴とする態様（請求項１１）。ここでインスリンアナログとは、インスリンの構成単位や側鎖の基等が他の基等により置換されたもの、例えばインスリンの誘導体を言う。

【0057】

（６）前記の本発明の糖誘導体の製造方法であって、ＲａＮＨ_２で表される１級アミンが、側鎖に１級アミノ基を持つ核酸誘導体である態様（請求項１２）。例えば、１級アミノ基がポリメチレン基を介して核酸の末端に結合したものを挙げることができる。

【0058】

前記の本発明の糖誘導体の製造方法により製造することができ、前記一般式（II）又は（ＩＶ）で表され、Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３が、水素、アシル基、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、糖残基又は糖鎖残基である糖誘導体としては、より具体的には、以下に示す（７）、（８）等を挙げることができる。

【0059】

（７）Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が水素であり、ｎが１であり、Ｒ^４が−ＣＨ_３である態様。特に下記式（ＸＶＡ）、（ＸＶＩＡ）及び（ＸＶIIＡ）から選ばれるいずれかで表されることを特徴とする糖イミダゾリン誘導体（請求項１５）、又は下記式（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）から選ばれるいずれかで表されることを特徴とする糖イミダゾール誘導体（請求項１６）。なお、式中のＲａは、前記と同じ意味を表す。

【0060】

【化18】

【0061】

【化19】

【0062】

【化20】

【0063】

【化21】

【0064】

【化22】

【0065】

（８）下記式（ＸＸＩＡ）で表されることを特徴とする糖イミダゾリン誘導体（請求項１７）又は下記式（ＸＸＩ）で表されることを特徴とする糖イミダゾール誘導体（請求項１８）。なお、式中、Ｒｂは、前記と同じ意味、すなわち糖残基又は糖鎖残基を表わし、Ｒａは、前記と同じ意味を表す。

【0066】

【化23】

【0067】

【化24】

【0068】

より具体的な態様としては、下記式（ＸＶIIIＡ）で表されることを特徴とする糖イミダゾリン誘導体又は下記式（ＸＶIII）で表されることを特徴とする糖イミダゾール誘導体を例示することができる。式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びｍは、前記式（ＸＩ）の場合と同じ意味を表わし、Ｒａは、前記と同じ意味を表す。

【0069】

【化25】

【0070】

【化26】

【0071】

前記式（ＸＶIIIＡ）で表される糖イミダゾリン誘導体のより具体的な態様としては、後述の実施例２、４、６、１０〜１３により製造される糖誘導体を挙げることができる。前記式（ＸＶIII）で表される糖イミダゾール誘導体のより具体的な態様としては、後述の実施例３、５、７により製造される糖誘導体を挙げることができる。又、−ＮＨＲａがＦｍｏｃ−リジンの残基である態様として、下記式（ｂ１）で表されることを特徴とする糖イミダゾリン誘導体（請求項１９）及び下記式（ｃ１）で表されることを特徴とする糖イミダゾール誘導体（請求項２０）を挙げることができる。

【0072】

【化27】

【0073】

【化28】

【0074】

式（Ｉ）で表されるピラノシドオキサゾリン誘導体として、下記（９）の糖オキサゾリン誘導体は新規の化合物である。そこで、本発明は、上記の糖誘導体の製造方法及び糖誘導体に加えて、この糖オキサゾリン誘導体を提供する。

【0075】

（９）下記一般式（ＸＸII）で表されることを特徴とする糖オキサゾリン誘導体（請求項２１）。式中、Ａ及びＢは、前記式（ＸＩ）の場合と同じ意味を表す。

【0076】

【化29】

【0077】

式（ＸＸII）で表されることを特徴とする糖オキサゾリン誘導体のより具体的な態様として、下記式（ＸＸIII）で表されることを特徴とする糖オキサゾリン誘導体（請求項２２）を提供することができる。この糖オキサゾリン誘導体（ＳＧＧＯ）は、後述の実施例１で得られるものであり、実施例２、４、６、１０及び１１において、糖供与体として用いられているものである。

【0078】

【化30】

【実施例】

【0079】

実施例１ （ＳＧＧＯの合成）
特許４６０７０１７号公報の参考例５に記載の方法で合成したジシアリルノナサッカリド（２２０．３ｍｇ、９９．１μｍｏｌ）に０．５ＭＣＤＭＢＩ水溶液（１ｍＬ）を加えて撹拌した。０℃でトリエチルアミン（２０９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、４℃、１０００ｒｐｍで２時間振とうさせた。得られた反応液を、下記の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行った後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５００μＬ）を加えて凍結乾燥を行い、前記構造式（ＸＸIII）で表されるシアリルグリコオキサゾリン（ＳＧＧＯ）（１５６．１ｍｇ、収率７０．８％）を得た。

【0080】

［逆相ＨＰＬＣの条件（実施例１）］
（１）分析機器：紫外可視検出器ＵＶ７０２（ＧＬサイエンス社製）Ｌ−２１３０ポンプ（日立ハイテクノロジーズ社製）
（２）カラム：商品名：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（内径１０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
（３）移動相：蒸留水 流速４．８ｍＬ／ｍｉｎ
（４）カラム温度：３０℃

【0081】

ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_８４Ｈ_１３６Ｎ_６Ｏ_６１：［Ｍ＋Ｈ］^＋２２０５．８）とよく一致する測定値（２２０５．９）を得て、ＳＧＧＯが得られていることを確認した。

【0082】

実施例２ （ＳＧＧＯとＦｍｏｃ−Ｌｙｓとの反応）
実施例１で得られたＳＧＧＯ（１３０ｍｇ、５８．５μｍｏｌ）を０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（１．５ｍＬ）に溶解させた。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：蒸留水（１：１）に溶解した４０ｍＭのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ塩酸塩（１．５ｍＬ、６０μｍｏｌ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基がリジンのα−アミノ基に結合した化合物の塩酸塩）を加え、３０℃で２４時間静置した。得られた反応液を、以下の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行い、脱塩後、凍結乾燥して前記構造式（ｂ１）においてｍ＝１で表されるＳＧＧ−Ｌｙｓ−Ｆｍｏｃ（３９．９ｍｇ）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１０５Ｈ_１６０Ｎ_８Ｏ_６５：［Ｍ＋Ｈ］^＋２５７４．０）とよく一致する測定値（２５７４．０）を得て、ＳＧＧ−Ｌｙｓ−Ｆｍｏｃが得られていることを確認した。

【0083】

［逆相ＨＰＬＣの条件（実施例２、３）］
（１）分析機器：紫外可視検出器ＵＶ７０２（ＧＬサイエンス社製）、Ｌ−２１３０ポンプ（日立ハイテクノロジーズ社製）
（２）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（商品名）（内径１０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
（３）カラム平衡用緩衝液：１００ｍｍｏｌ／ｌ酢酸−アンモニア緩衝液（ｐＨ７．０）（４）移動相：
・溶媒Ａ：１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸−アンモニア緩衝液（ｐＨ７．０）
・溶媒Ｂ：アセトニトリル
・グラジエント条件：時間０分から６０分にかけて、溶媒比（Ａ：Ｂ）が、
０分：（Ａ：Ｂ＝１００：０）、１０分：（Ａ：Ｂ＝９８：２）、５９分：（Ａ：Ｂ＝０：１００）、６０分：（Ａ：Ｂ＝０：１００）となるように、直線的に溶媒Ａの割合を減少、溶媒Ｂの割合を増加させた。
・流速４．８ｍＬ／ｍｉｎ
（５）カラム温度：４０℃

【0084】

実施例３ （ＳＧＧ−Ｌｙｓ−Ｆｍｏｃの脱水反応）
実施例２で得られたＳＧＧ−Ｌｙｓ−Ｆｍｏｃの５ｍｇを１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（５００μＬ）に溶解させた後に、４０℃で７日間静置した。得られた反応液を、実施例２と同じ条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行い、脱塩後、凍結乾燥して前記構造式（ｃ１）においてｍ＝１で表されるＳＧＧ−Ｌｙｓ−Ｆｍｏｃ脱水体（１．５ｍｇ）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１０５Ｈ_１５８Ｎ_８Ｏ_６４：［Ｍ＋Ｈ］^＋２５５７．４）とよく一致する測定値（２５５６．９）を得て、ＳＧＧ−Ｌｙｓ−Ｆｍｏｃ脱水体が得られていることを確認した。

【0085】

実施例４ （ＳＧＧＯとインスリンの反応）
実施例１で得られたＳＧＧＯ（２．０ｍｇ、０．９μｍｏｌ）を０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（２５μＬ）、及び蒸留水（７５μＬ）に溶解したインスリン（ペプチド研究所社製、０．５３ｍｇ、９１．２ｎｍｏｌ）に加え、３０℃で４８時間静置した。得られた反応液を、以下の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行い、凍結乾燥して、インスリンにＳＧＧが１分子結合したＳＧＧ−インスリンを得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３４１Ｈ_５１９Ｎ_７１Ｏ_１３８Ｓ_６：［Ｍ＋Ｈ］^＋８０１４．６）とよく一致する測定値（８０１３．３）を得て、ＳＧＧ−インスリンが得られていることを確認した。

【0086】

［逆相ＨＰＬＣの条件（実施例４）］
（１）分析機器：紫外可視検出器ＵＶ７０２（ＧＬサイエンス社製）Ｌ−２１３０ポンプ（日立ハイテクノロジーズ社製）
（２）カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ−ＨＧ（商品名）（内径６．０ｍｍ×２５０ ｍｍ、ＹＭＣ社製）
（３）カラム平衡用緩衝液：Ａ：０．１Ｍ塩化ナトリウムを含む０．１％酢酸及びＢ：アセトニトリルの混合溶液（溶媒比（Ａ：Ｂ）＝８：２）
（４）移動相：
・溶媒Ａ：溶媒０．１Ｍ塩化ナトリウムを含む０．１％酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル
・グラジエント条件：溶媒比（Ａ：Ｂ）が、０分：（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、４０分：（Ａ：Ｂ＝６０：４０）となるように、０分から４０分にかけて直線的に溶媒Ａの割合を減少、溶媒Ｂの割合を増加させた。
・流速１．７ｍＬ／ｍｉｎ
（５）カラム温度：２５℃

【0087】

実施例５ （ＳＧＧ−インスリンの脱水反応）
実施例４で得られたＳＧＧ−インスリンを０．１ Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（５０μＬ）に溶解させ４０℃で７日間静置した。得られた反応液を、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳにかけ、ＳＧＧ−インスリンの脱水体が得られていることを確認した。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳの測定結果：計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３４１Ｈ_５１７Ｎ_７１Ｏ_１３７Ｓ_６：［Ｍ＋Ｈ］^＋７９９６．５）とよく一致する測定値（７９９６．８）が得られている。

【0088】

実施例６ （ＳＧＧＯとアミノ基をもつオリゴ核酸誘導体との反応）
実施例１で得られたＳＧＧＯの５０ｍＭ水溶液（７．６２μＬ）を０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（１２．５μＬ）、及び蒸留水（２９．８８μＬ）に溶解したアミノ基結合オリゴ核酸誘導体（ベックス社製、ＡＴＣＣＡＴＧＡＴＧＣＴＧＴＣ（Ａｍｉｎｏ））（１８０．１μｇ、３８．１ｎｍｏｌ）に加え、３０℃で４８時間静置した。得られた反応液を、以下の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行い、凍結乾燥してＳＧＧ−アミノ基結合オリゴ核酸誘導体を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３６Ｈ_３３６Ｎ_５９Ｏ_１５４Ｐ_１５：［Ｍ＋Ｈ］^＋６９２９．１）とよく一致する測定値（６９２９．５）を得て、ＳＧＧ−アミノ基結合オリゴ核酸誘導体が得られていることを確認した。

【0089】

［逆相ＨＰＬＣの条件（実施例６）］
（１）分析機器：紫外可視検出器ＵＶ７０２（ＧＬサイエンス社製）Ｌ−２１３０ポンプ（日立ハイテクノロジーズ社製）
（２）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ（商品名）（内径４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
（３）カラム平衡用緩衝液：Ａ：１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸−トリエチルアミン緩衝液（ｐＨ６．２）及びＢ：アセトニトリルの混合溶液（溶媒比（Ａ：Ｂ）＝９０：１０）
（４）移動相：
・溶媒Ａ：溶媒１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸−トリエチルアミン緩衝液（ｐＨ６．２）
・溶媒Ｂ：アセトニトリル
・グラジエント条件：溶媒比（Ａ：Ｂ）が、０分：（Ａ：Ｂ＝９５：１０）４５分：（Ａ：Ｂ＝５５：４５）となるよう、０分から４５分にかけて直線的に溶媒Ａの割合を減少、溶媒Ｂの割合を増加させた。
・流速１ｍＬ／ｍｉｎ
（５）カラム温度：４０℃

【0090】

実施例７ （ＳＧＧ−アミノ基結合オリゴ核酸誘導体の脱水反応）
実施例６で得られたＳＧＧ−アミノ基結合オリゴ核酸誘導体を０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（５０μＬ）に溶解させ４０℃で７日間静置した。得られた反応液を、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳにかけ、ＳＧＧ−アミノ基結合オリゴ核酸誘導体の脱水体が得られていることを確認した。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳの測定の結果：計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３６Ｈ_３３４Ｎ_５９Ｏ_１５３Ｐ_１５：［Ｍ＋Ｈ］^＋６９１１．１）とよく一致する測定値（６９１１．５）が得られている。

【0091】

合成例１ （ＳＧＯの合成）
非特許文献１に記載の方法で合成したジシアリルオクタサッカリドＳＧ（１００ｍｇ、４９．５μｍｏｌ）を原料として、実施例１と同様な方法で反応させ、下記構造式（ｅ）で表されるシアリルグリコオキサゾリン（ＳＧＯ：８５．６ｍｇ、収率８２．４％）を得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７６Ｈ_１２３Ｎ_５Ｏ_５６：［Ｍ＋Ｈ］^＋２００２．７）とよく一致する測定値（２００２．８）を得て、ＳＧＯが得られていることを確認した。

【0092】

【化31】

【0093】

合成例２ （ＧＮＯの合成）
Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ、シグマ−アルドリッチ社製）（２２．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）に０．５ＭのＣＤＭＢＩ水溶液（６００μＬ）を加えて撹拌した。０℃でトリエチルアミン（１０４．５μＬ、７４９．９μｍｏｌ）を加えて、４℃、１０００ｒｐｍで３０分間振とうさせた。得られた反応液を、以下の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行った後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（１００μＬ）を加え凍結乾燥して、下記構造式（ｈ）で表されるＮ−アセチルグルコオキサリド（ＧＮＯ：１１．７ｍｇ、収率５２．９％）を得た。

【0094】

【化32】

【0095】

［逆相ＨＰＬＣの条件（合成例２）］
（１）分析機器：紫外可視検出器ＵＶ７０２（ＧＬサイエンス社製）、Ｌ−２１３０ポンプ（日立ハイテクノロジーズ社製）
（２）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（商品名）（内径１０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
（３）移動相：蒸留水
流速４．８ｍＬ／ｍｉｎ
（４）カラム温度：３０℃

【0096】

実施例８ （ＧＮＯとペンチルアミンとの反応）
合成例２で得られたＧＮＯ（１４３．８ｍｇ、７０２μｍｏｌ）を１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９、４．４２ｍＬ）に溶解した。これにペンチルアミン（２４７μＬ）を加え、２４時間３０℃に加熱した。得られた反応液を以下の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ分離精製を行い、遠心濃縮機にかけ減圧乾燥後、凍結乾燥して無色の固体（１２４．０ｍｇ）を得た。

【0097】

［逆相ＨＰＬＣの条件（実施例８、実施例９）］
（１）分析機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＤＡＤ ＶＬ（アジレント・テクノロジー社製） Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ バイオイナートクォータナリＬＣ ポンプ（アジレント・テクノロジー社製）
（２）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（商品名）（内径１０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
（３）カラム平衡用緩衝液：１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）
（４）移動相：
・溶媒Ａ：１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）
・溶媒Ｂ：アセトニトリル
・グラジエント条件：溶媒比（Ａ：Ｂ）が、０分：（Ａ：Ｂ＝１００：０）、１０分（Ａ：Ｂ＝９８：２）４０分：（Ａ：Ｂ＝４２：６２）となるように、０分から４０分にかけて直線的に溶媒Ａの割合を減少、溶媒Ｂの割合を増加させた。
・流速４．８ｍＬ／ｍｉｎ
（５）カラム温度：４０℃

【0098】

得られた無色の固体について、ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ−ＡＴＲ、ＵＶを測定した。使用機器及び測定条件を以下に示す。
［ＮＭＲ］Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ５００（^１Ｈ：５００ＭＨｚ、^１３Ｃ：１２５ＭＨｚ）で測定した。プローブは１Ｈ／１９Ｆ／１５Ｎ〜３１Ｐ 多核種プローブ５ｍｍ（ＡＴＭ，Ｚコイル）を用いた。すべての測定は室温で行った。
［ＭＳ］ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ ａｕｔｏｆｌｅｘ ＩＩ−ＫＭ Ｌｉｎｅａｒを用いた。
［ＩＲ−ＡＴＲ］ＨＯＲＩＢＡ ＦＴ−ＩＲ ＦＴ−７２０、ＡＴＲユニットはＤｕｒａＳａｍｐｌ ＩＲ−ＩＩを用いた。
［ＵＶ］日立Ｕ−２９００Ｓｐｅｔｃｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを用いた。

【0099】

ＮＭＲ、ＩＲ−ＡＴＲの測定結果を以下に示す。
［^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）］
５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９ ａｎｄ ４．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０ ａｎｄ ８．９Ｈｚ），３．５４−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．０ ａｎｄ ８．０Ｈｚ），１．２１−１．３２（４Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
［^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）］
１６７．９（Ｃｑ），８７．２（ＣＨ），７１．６（ＣＨ），７０．６（ＣＨ），６６．８（ＣＨ×２），６３．９（ＣＨ_２），４３．９（ＣＨ_２），２９．１（ＣＨ_２），２７．７（ＣＨ_２），２２．７（ＣＨ_２），１４．２（ＣＨ_３），１２．８（ＣＨ_３）
［ＩＲ（ＩＲ−ＡＴＲ）］ ３２０３，２９２９，２８６９，１５５８，１４０２，１０３１

【0100】

以上の測定結果より、得られた無色の固体は、下記の構造式（ｍ１）で表される糖イミダゾリン誘導体（ＧｌｃＮＡｃＰｅｎｔ体）であり、収率６０％であることが確認された。

【0101】

【化33】

【0102】

ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_５：［Ｍ＋Ｈ］^＋２９１．１９）とよく一致する測定値（２９１．５）を得て、ＧｌｃＮＡｃＰｅｎｔ体が得られていることを確認した。

【0103】

実施例９ （ＧｌｃＮＡｃＰｅｎｔ−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ体の合成）
実施例８で得られたＧｌｃＮＡｃＰｅｎｔ体（１５．８ｍｇ，５４．４μｍｏｌ）を蒸留水（０．６ｍＬ）に溶解し、６５時間５０℃に加熱した。得られた反応液を実施例８と同じ条件で逆相ＨＰＬＣにかけ分離精製を行い、凍結乾燥して無色の固体（６．２ｍｇ）を得た。

【0104】

得られた無色の固体について、実施例８と同じ使用機器を使用し同じ条件で、ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ−ＡＴＲ、ＵＶを測定した。ＮＭＲ、ＩＲ−ＡＴＲ、ＵＶの測定結果を以下に示す。

【0105】

［^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）］
７．０４（１Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７ ａｎｄ ７．０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６ ａｎｄ ２．７５Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２５ ａｎｄ ２．７５Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６ ａｎｄ ７．０Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７ ａｎｄ ７．３Ｈｚ），１．２４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ ７．０Ｈｚ）１．２０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ ７．０Ｈｚ），０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
［^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）］
１４５．４（Ｃｑ），１３６．８（Ｃｑ），１１８．０（ＣＨ），７３．８（ＣＨ），７１．３（ＣＨ），６６．９（ＣＨ），６２．６（ＣＨ_２），４６．２（ＣＨ_２），２９．２（ＣＨ_２），２７．９（ＣＨ_２），２１．６（ＣＨ_２），１３．２（ＣＨ_３），１１．２（ＣＨ_３）
［ＩＲ（ＩＲ−ＡＴＲ）］ ３３０５．４，１６３７．３，１５５４．３，１４０９．７
［ＵＶ（Ｈ_２Ｏ）］ λｍａｘ ２１１ｎｍ（ε３６００）

【0106】

以上の測定結果より、得られた無色の固体は、下記の構造式（ｎ）で表される糖イミダゾール誘導体（ＧｌｃＮＡｃＰｅｎｔ−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ体）であり、収率４２％であることが確認された。

【0107】

【化34】

【0108】

ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４：［Ｍ＋Ｈ］^＋２７３．１８）とよく一致する測定値（２７３．１０）を得て、ＧｌｃＮＡｃＰｅｎｔ−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ体が得られていることを確認した。

【0109】

合成例３ （ＭＮＯの合成）
Ｎ−アセチルムラミン酸（ＭＮ）（２９．３ｍｇ、１００μｍｏｌ）に０．５ＭのＣＤＭＢＩ水溶液（２ｍＬ）を加えて撹拌した。０℃でトリエチルアミン（４１８．４μＬ、３ｍｍｏｌ）を加えて、４℃、１０００ｒｐｍで３０分間振とうさせた。得られた反応液を、合成例２と同じ条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行った後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（１００μＬ）を加え凍結乾燥して、下記構造式（ｊ）で表されるＮ−アセチルムラミン酸オキサリド（ＭＮＯ：１７．７ｍｇ、収率６０．４％）を得た。

【0110】

【化35】

【0111】

実施例１０ （ＳＧＧＯとＧｌｙＰｈｅとの反応）
実施例１で得られたＳＧＧＯの２．２ｍｇ（１μｍｏｌ）を０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（１２５μＬ）、及び蒸留水（１２５μＬ）に溶解させた。その後４０ｍＭのグリシルフェニルアラニン（ＧｌｙＰｈｅ）水溶液（２５０μＬ、１０μｍｏｌ）を加え、３０℃で２４時間静置した。得られた反応液を、前記の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行った後、凍結乾燥して下記構造式（ｏ１）で表されるＳＧＧ−ＧｌｙＰｈｅ（１．４ｍｇ）を得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_９５Ｈ_１５０Ｎ_８Ｏ_６４：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４２７．９）とよく一致する測定値（２４２７．９）を得て、ＳＧＧ−ＧｌｙＰｈｅが得られていることを確認した。

【0112】

【化36】

【0113】

実施例１１ （ＳＧＧＯとアニリンとの反応）
実施例１で得られたＳＧＧＯの２．２ｍｇ（１μｍｏｌ）を０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（１２５μＬ）、及び蒸留水（１２５μＬ）に溶解させた後に、４０ｍＭのアニリン塩酸塩水溶液（２５０μＬ、１０μｍｏｌ）を加え、３０℃で４８時間静置した。得られた反応液を、前記の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行った後凍結乾燥して、下記構造式（ｄ１）で表されるＳＧＧ−アニリン（０．６ｍｇ）を得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_９０Ｈ_１４３Ｎ_７Ｏ_６１：［Ｍ＋Ｈ］^＋２２９８．８）とよく一致する測定値（２２９８．８）を得て、ＳＧＧ−アニリンが得られていることを確認した。

【0114】

【化37】

【0115】

実施例１２ （ＳＧＯとＦｍｏｃ−Ｌｙｓとの反応）
合成例１で得られたＳＧＯの２．０ｍｇ（１μｍｏｌ）を０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（１２５μＬ）、及び蒸留水（１２５μＬ）に溶解させた後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：蒸留水（１：１）に溶解した４０ｍＭのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ塩酸塩（２５０μＬ、１０μｍｏｌ）を加え、３０℃で２４時間静置した。得られた反応液を、前記の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行った後凍結乾燥して下記構造式（ｆ１）で表されるＳＧ−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（０．６ｍｇ）を得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_９７Ｈ_１４７Ｎ_７Ｏ_６０：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３７０．９）とよく一致する測定値（２３７１．１）を得て、ＳＧ−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓが得られていることを確認した。

【0116】

【化38】

【0117】

実施例１３ （ＳＧＯとＧｌｙＰｈｅとの反応）
合成例１で得られたＳＧＯの２．０ｍｇ（１μｍｏｌ）を０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（１２５μＬ）、及び蒸留水（１２５μＬ）に溶解させた後に、４０ｍＭのＧｌｙＰｈｅ水溶液（２５０μＬ、１０μｍｏｌ）を加え、３０℃で２４時間静置した。得られた反応液を、以下の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行った後凍結乾燥して下記構造式（ｇ１）で表されるＳＧ−ＧｌｙＰｈｅ（０．６ｍｇ）を得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_８７Ｈ_１３７Ｎ_７Ｏ_５９：［Ｍ＋Ｈ］^＋２２２４．８）とよく一致する測定値（２２２４．８）を得て、ＳＧ−ＧｌｙＰｈｅが得られていることを確認した。

【0118】

【化39】

【0119】

［逆相ＨＰＬＣの条件（実施例１３）］
（１）分析機器：紫外可視検出器ＵＶ７０２（ＧＬサイエンス社製）、Ｌ−２１３０ポンプ（日立ハイテクノロジーズ社製）
（２）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（商品名）（内径１０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
（３）カラム平衡用緩衝液：Ａ及びＢの混合溶液（溶媒比（Ａ：Ｂ）＝７：３）Ａ：１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸−アンモニア緩衝液（ｐＨ７．０）、Ｂ：アセトニトリル
（４）移動相：
・溶媒Ａ：１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸−アンモニア緩衝液（ｐＨ７．０）
・溶媒Ｂ：アセトニトリル
・グラジエント条件：時間０分から３０分にかけて、溶媒比（Ａ：Ｂ）が、０分：（Ａ：Ｂ＝７０：３０）、３０分：（Ａ：Ｂ＝５５：４５）となるように、直線的に溶媒Ａの割合を減少、溶媒Ｂの割合を増加させた。
・流速４．８ｍＬ／ｍｉｎ
（５）カラム温度：４０℃

【0120】

実施例１４ （ＭＮＯとＦｍｏｃ−Ｌｙｓとの反応）
合成例３で得られたＭＮＯの５０ｍＭ水溶液（２０μＬ）を、０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（１２５μＬ）、及び蒸留水（１０５μＬ）に溶解させた後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：蒸留水（１：１）に溶解した４０ｍＭのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ塩酸塩（２５０μＬ、１０μｍｏｌ）を加え、３０℃で６時間静置した。得られた反応液を、実施例２と同じ条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行った後凍結乾燥して下記構造式（ｋ１）で表されるＭＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（０．２ｍｇ）を得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_１１：［Ｍ＋Ｈ］^＋６４４．７）とよく一致する測定値（６４４．７）を得て、ＭＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓが得られていることを確認した。

【0121】

【化40】

【0122】

実施例１５ （ＧＮＯとＦｍｏｃ−Ｌｙｓとの反応）
合成例２で得られたＧＮＯの３２．０ｍｇ（１５９μｍｏｌ）を０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（１．０ｍＬ）に溶解させた後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したＦｍｏｃ−Ｌｙｓ塩酸塩（３２．０ｍｇ、７９μｍｏｌ）を加え、３０℃で２５時間静置した。得られた反応液を、以下の条件で逆相ＨＰＬＣにかけ、分離精製を行った後凍結乾燥して生成物（３６．０ｍｇ）を得た。

【0123】

［逆相ＨＰＬＣの条件（実施例１５、１６）］
下記の（ａ−１）〜（ａ−５）の条件で分離精製を行い凍結乾燥を行った後、（ｂ−１）〜（ｂ−５）の条件で分離精製を行い凍結乾燥した。

【0124】

（ａ−１）分析機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＤＡＤ ＶＬ（アジレント・テクノロジー社製）Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ バイオイナートクォータナリＬＣ ポンプ（アジレント・テクノロジー社製）
（ａ−２）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（商品名）（内径１０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
（ａ−３）カラム平衡用緩衝液：１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）
（ａ−４）移動相：
・溶媒Ａ：１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）
・溶媒Ｂ：アセトニトリル
・グラジエント条件：溶媒比（Ａ：Ｂ）が、０分：（Ａ：Ｂ＝１００：０）、１０分（Ａ：Ｂ＝９８：２）４０分：（Ａ：Ｂ＝４２：６２）となるように、０分から４０分にかけて直線的に溶媒Ａの割合を減少、溶媒Ｂの割合を増加させた。
・流速４．８ｍＬ／ｍｉｎ
（ａ−５）カラム温度：４０℃

【0125】

（ｂ−１）分析機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＤＡＤ ＶＬ（アジレント・テクノロジー社製）Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ バイオイナートクォータナリＬＣ ポンプ（アジレント・テクノロジー社製）
（ｂ−２）カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（商品名）（内径１０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
（ｂ−３）カラム平衡用緩衝液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
（ｂ−４）移動相：
・溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
・溶媒Ｂ：アセトニトリル
・グラジエント条件：溶媒比（Ａ：Ｂ）が、０分：（Ａ：Ｂ＝１００：０）、１０分（Ａ：Ｂ＝９８：２）４０分：（Ａ：Ｂ＝４２：６２）となるように、０分から４０分にかけて直線的に溶媒Ａの割合を減少、溶媒Ｂの割合を増加させた。
・流速４．８ｍＬ／ｍｉｎ
（ｂ−５）カラム温度：４０℃

【0126】

得られた生成物について、ＮＭＲ、ＭＳを測定した。使用機器及び測定条件を以下に示す。
［ＮＭＲ］Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ５００（^１Ｈ：５００ＭＨｚ、^１３Ｃ：１２５ＭＨｚ）およびＪＭＮ−ＡＬ３００（^１Ｈ：３００ＭＨｚ、^１３Ｃ：７５ＭＨｚ）で測定した。プローブは１Ｈ／１９Ｆ／１５Ｎ〜３１Ｐ 多核種プローブ５ｍｍ（ＡＴＭ，Ｚコイル）を用いた。すべての測定は室温で行った。
［ＭＳ］ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ ａｕｔｏｆｌｅｘ ＩＩ−ＫＭ Ｌｉｎｅａｒを用いた。ＮＭＲの測定結果を以下に示す。

【0127】

［^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）］
７．７６―７．８２（２Ｈ，ｍ），７．５６―７．６３（２Ｈ，ｍ），７．２９―７．４２（４Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ），３．７２―３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５１―３．７０（４Ｈ，ｍ），３．３０―３．４２（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．４０―１．６０（４Ｈ，ｍ），０．９０―１．２０（２Ｈ，ｍ）
［^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）］
１６６．５（Ｃｑ），１６３．１（Ｃｑ），１６２．８（Ｃｑ），１４３．５（Ｃｑ），１４０．７（Ｃｑ），１２７．６（ＣＨ），１２７．１（ＣＨ），１２５．０（ＣＨ），１１９．７（ＣＨ），８６．３（ＣＨ），７０．６（ＣＨ），６９．５（ＣＨ），６５．８（ＣＨ），６５．７（ＣＨ），６２．９（ＣＨ_２），５５．９（ＣＨ），４６．７（ＣＨ），４２．５（ＣＨ_２），３１．５（ＣＨ_２×２），２６．８（ＣＨ_２），２２．３（ＣＨ_２），１１．６（ＣＨ_３）

【0128】

以上の測定結果より、得られた生成物は、下記の構造式（ｉ１）で表されるＧＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＧｌｃＮＡｃＦｍｏｃＬｙｓ体）であり、収率は４０％であることが確認された。

【0129】

【化41】

【0130】

ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_９：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７２．６）とよく一致する測定値（５７２．６）を得て、ＧＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓが得られていることを確認した。

【0131】

実施例１６ （ＧｌｃＮＡｃＦｍｏｃＬｙｓ−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ体の合成）
実施例１５で得られたＧｌｃＮＡｃＦｍｏｃＬｙｓ体（４．３ｍｇ，７．５μｍｏｌ）を蒸留水（０．２ｍＬ）に溶解し、６６時間５０℃に加熱した。得られた反応液を実施例１５と同じ条件で逆相ＨＰＬＣにかけ分離精製を行い、凍結乾燥して無色の固体（３．２ｍｇ）として得た。

【0132】

得られた無色の固体について、実施例１５と同じ使用機器を使用し同じ条件で、ＮＭＲ、ＭＳを測定した。ＮＭＲの測定結果を以下に示す。

【0133】

［^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）］
７．７３―７．８１（２Ｈ，ｍ），７．５０―７．６３（２Ｈ，ｍ），７．２０―７．３２（４Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），３．３０―３．９０（９Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．４０―１．７０（４Ｈ，ｍ），０．８０―１．２０（２Ｈ，ｍ）
［^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）］
１８８．０，１７９．４，１７６．４，１４４．４，１４４．３，１４１．５，１３３．７，１２８．４，１２７．９，１２５．７，１２０．５，１１８．７，７３．５，７１．５，６５．１，６３．６，５６．７，４７．５，３２．１，２９．０，２２．６，１０．５

【0134】

以上の測定結果より、得られた無色の固体は、下記の構造式（ｐ）で表される糖イミダゾール誘導体（ＧｌｃＮＡｃＦｍｏｃＬｙｓ−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ体）であり、収率１２％であることが確認された。

【0135】

【化42】

【0136】

ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行ったところ、計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_８：［Ｍ＋Ｈ］^＋５５４．６０）とよく一致する測定値（５５４．６５）を得て、ＧｌｃＮＡｃＦｍｏｃＬｙｓ−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ体が得られていることを確認した。

【0137】

実施例１７ （ＧＮＯとＧｌｙＰｈｅとの反応）
合成例２で得られたＧＮＯの３２３．０ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（９．０ｍＬ）に溶解させた後に、蒸留水に溶解したＧｌｙＰｈｅ（８８．９ｍｇ、４００μｍｏｌ）を加え、３０℃で２４時間静置した。得られた反応液を逆相ＨＰＬＣにかけ、実施例２における（１）〜（５）と同じ条件で、分離精製を行った後凍結乾燥して無色の固体の生成物（２４３．８ｍｇ）を得た。

【0138】

得られた生成物について、実施例１５と同じ使用機器を使用し同じ条件で、ＮＭＲ測定及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行った。ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を以下に示す。

【0139】

［^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）］
７．２０−７．３６（５Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８ ａｎｄ ９．９Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８ ａｎｄ ５．９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８ ａｎｄ １１．３Ｈｚ），３．６６−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９ ａｎｄ １１．３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８ ａｎｄ ８．４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８ ａｎｄ １３．９Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９ ａｎｄ １３．９Ｈｚ），２．０６ （３Ｈ，ｓ）
［^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）］
１７８．４，１６９．２，１６７．９，１２９．９，１２９．３，１２７．５，８８．０，７１．３，７０．９，７０．１，６６．６，６３．５，５７．７，４５．７，３８．５，１２．５
［ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ］ 測定値：４２６．６
計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_８：［Ｍ＋Ｈ］^＋４２６．４）

【0140】

以上の測定結果より、得られた生成物は、下記の構造式（ｑ）で表されるＧＮ−ＧｌｙＰｈｅ（ＧｌｃＮＡｃＧｌｙＰｈｅ体）であり、収率は７２％であることが確認された。

【0141】

【化43】

【0142】

実施例１８ （ＧｌｃＮＡｃＧｌｙＰｈｅ−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ体の合成）
実施例１７で得られたＧｌｃＮＡｃＧｌｙＰｈｅ体（１２８．０ｍｇ，３００μｍｏｌ）を蒸留水（１３ｍＬ）に溶解し、６６時間５０℃に加熱した。得られた反応液を、グラジエント条件の溶媒比（Ａ：Ｂ）が、０分：（Ａ：Ｂ＝１００：０）、３０分（Ａ：Ｂ＝３０：７０）４０分：（Ａ：Ｂ＝０：１００）となるようにした以外は、実施例１５と同じ条件で逆相ＨＰＬＣにかけ分離精製を行い、凍結乾燥して無色の固体（４５．７ｍｇ）を得た。得られた無色の固体を蒸留水に溶解し、６６時間７０℃に加熱した。得られた反応液を実施例２における（１）〜（５）と同じ条件で、逆相ＨＰＬＣにかけ分離精製を行い、凍結乾燥して無色の固体（１１．０ｍｇ）の生成物を得た。

【0143】

得られた生成物について、実施例１５と同じ使用機器を使用し同じ条件で、ＮＭＲ測定及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行った。ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を以下に示す。

【0144】

［^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）］
７．２０―７．４０（５Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），３．５８―３．８５（４Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．２６（３Ｈ,ｓ）
［^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）］
１７８．２，１６６．９，１４６．４，１３８．５，１３３．８，１２９．９，１２９．９，１２９．３，１２９．３，１２７．５，１１２．０，７３．５，７１．３，６５．１，６３．５，５７．２，４９．９，３８．５，１０．５
［ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ］ 測定値：４０８．６
計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_８：［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．４）

【0145】

以上の測定結果より、得られた無色の固体は、下記の構造式（ｒ）で表される糖イミダゾール誘導体（ＧｌｃＮＡｃＧｌｙＰｈｅ−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ体）であり、収率９％であることが確認された。

【0146】

【化44】

【0147】

実施例１９ （ＧＮＯとアニリンとの反応）
合成例２で得られたＧＮＯの１２．６ｍｇ（６１．９μｍｏｌ）を０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）（０．２ｍＬ）に溶解させた後に、蒸留水に溶解したアニリン塩酸塩（２４．１ｍｇ、１８６μｍｏｌ）を加え、３０℃で２６時間静置した。得られた反応液について、実施例１５と同じ使用機器を使用し同じ条件で、ＮＭＲ測定及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行った。ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を以下に示す。

【0148】

［^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）］
７．５２―７．５８（３Ｈ，ｍ），７．３５―７．４０（２Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８ ａｎｄ １．６Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９ ａｎｄ ２．８Ｈｚ），３．７４―３．７８（１Ｈ，ｍ），３．６２―３．６８（２Ｈ，ｍ），２.２０（３Ｈ，ｓ）
［^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）］
１６７．１（Ｃｑ），１３３．０（Ｃｑ），１３０．２０（ＣＨ），１３０．１６（ＣＨ），１２７．４（ＣＨ），８９．１（ＣＨ），７０．５（ＣＨ），７０．３（ＣＨ），６９．４（ＣＨ），６６．１（ＣＨ），６２．８（ＣＨ_２），１２．４（ＣＨ_３）
［ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ］ 測定値：２９７．３
計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_５：［Ｍ＋Ｈ］^＋２９７．２）

【0149】

以上の測定結果より、得られた生成物は、下記の構造式（ｓ）で表されるＧＮ−アニリン（ＧｌｃＮＡｃＡｎ体）であり、収率は１９％であることが確認された。

【0150】

【化45】

【0151】

実施例２０ （ＧＮアニリン−Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ体の合成）
実施例１９で得られたＧＮアニリン（１６．６ｍｇ，５６．０μｍｏｌ）を蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解し、４日間５０℃に加熱した。得られた反応液を実施例１５と同じ条件で逆相ＨＰＬＣにかけ分離精製を行い、凍結乾燥して無色の固体（２．１ｍｇ）を得た。得られた無色の固体を蒸留水に溶解し、１１日間７０℃に加熱した。得られた反応液を実施例８と同じ条件で逆相ＨＰＬＣにかけ分離精製を行い、凍結乾燥して無色の固体（０．９ ｍｇ）を得た。得られた無色の固体について、実施例１５と同じ使用機器を使用し同じ条件で、ＮＭＲ測定及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ測定を行った。ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を以下に示す。

【0152】

［^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）］
７．４０―７．６０（３Ｈ，ｍ），７．３３―７．４０（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５ ａｎｄ ４．２Ｈｚ），３．６０―３．７６（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.０ ａｎｄ ６．５Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ）
［^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）］
１４６．７，１４１．２，１３９．８，１３０．３，１２９．３，１２６．３，１１９．７，７４．５，７２．１，６８．２，６３．３，１２．９
［ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ］ 測定値：２７９．１３
計算値（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４：［Ｍ＋Ｈ］^＋２７９．１）

【0153】

【化46】