特許 6345669 三次元足場を形成するための生体吸収性セラミック組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6345669

(24)【登録日】2018年6月1日

(45)【発行日】2018年6月20日

(54)【発明の名称】三次元足場を形成するための生体吸収性セラミック組成物

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/10 20060101AFI20180611BHJP

   A61L 27/12 20060101ALI20180611BHJP

   A61L 24/02 20060101ALI20180611BHJP

【ＦＩ】

   A61L27/10

   A61L27/12

   A61L24/02

【請求項の数】7

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2015-531104(P2015-531104)

(86)(22)【出願日】2013年8月22日

(65)【公表番号】特表2015-531263(P2015-531263A)

(43)【公表日】2015年11月2日

(86)【国際出願番号】US2013056164

(87)【国際公開番号】WO2014039269

(87)【国際公開日】20140313

【審査請求日】2016年6月22日

(31)【優先権主張番号】61/697,356

(32)【優先日】2012年9月6日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/781,638

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513164565

【氏名又は名称】シンセス・ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】Ｓｙｎｔｈｅｓ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100088605

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 公延

(74)【代理人】

【識別番号】100130384

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 孝文

(72)【発明者】

【氏名】リュウ・シンイン

(72)【発明者】

【氏名】フルマー・マーク

(72)【発明者】

【氏名】シャウト・ピーター

(72)【発明者】

【氏名】ヨイェ・ケビン

【審査官】 天野 貴子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平１１−０２９３７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０６２１０７１５（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 特表２００９−５０７５７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５１２６１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−０５４５６５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｌ ２７／１０

Ａ６１Ｌ ２４／０２

Ａ６１Ｌ ２７／１２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

生体適合性セラミック組成物を製造するための方法であって、
複数のカルシウム含有粒子及び複数の生体適合性セラミック顆粒を混合する工程と、
前記複数の粒子及び前記複数の顆粒を水性媒体と反応させる工程と、
前記複数の顆粒のそれぞれの外側表面の少なくとも一部上に、水和したカルシウム含有粒子の被覆を形成する工程であって、前記被覆が、複数の被覆された顆粒を形成するために、前記外側表面に結合される、工程と、
前記被覆された顆粒を脱水する工程と、を含み、
前記脱水する工程は、オートクレーブによって前記水和したカルシウム含有粒子の一部から水和水を除去する工程と、凍結乾燥によりオートクレーブ後に残っている水分を除去する工程とを含み、
前記カルシウム含有粒子が、硫酸カルシウム半水化物である、方法。

【請求項2】

前記脱水する工程が、過剰な非結合水を除去するために、前記被覆された顆粒を少なくとも部分的に脱水する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記脱水する工程が、前記被覆の少なくとも一部が硫酸カルシウム半水化物であるように、前記被覆の少なくとも一部の反応性を制御することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記被覆された顆粒上に、少なくとも一つの追加の被覆を形成する工程を更に含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記追加の被覆を形成する工程が、前記被覆された顆粒上に、少なくとも２つの追加の被覆を形成することである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記追加の被覆を形成する工程が、前記脱水する工程の前である、請求項４又は５に記載の方法。

【請求項7】

前記追加の被覆を形成する工程が、前記脱水する工程の後である、請求項４又は５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１２年９月６日出願の米国仮出願第６１／６９７，３５６号、及び２０１３年３月１４日出願の米国仮出願第６１／７８１，６３８号に対する優先権を主張し、それらの各々の開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
本開示は、骨増生で使用するための三次元足場を形成するための生体吸収性セラミック組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

合成セラミック組成物は、骨修復及び骨間隙充填法での使用がよく知られている。セラミック顆粒は、そのような方法のために広く使用されてきた。リン酸カルシウム顆粒などのセラミック顆粒を使用する１つの利点は、いったんそれらが骨間隙中の位置に充填されると、顆粒の表面に付着し、再形成及び再吸収を開始することができる、流体及び新しい骨細胞の侵入を可能にする、相互に接続された細孔ネットワークが顆粒間に作成されることである。セラミック顆粒の使用の１つの欠点は、粒状混合物の非凝集特性と関連した移動の問題である。

【0004】

合成セラミックセメントもまた、骨修復及び骨間隙充填法で広く使用されてきた。典型的には、セラミックセメントは、ペーストに混合され、原位置で固定されるように注入され得るか、あるいは所望の形状に予め成形され、次いで生体内で配置され得る、硫酸カルシウム及び／又はリン酸カルシウム系粉末からなる。セラミックセメントの使用の１つの利点は、比較的大量のセラミック材料が骨間隙空間中に配置され得ることである。加えて、セメントはいったん固定されると、植え込み部位からの移動の発生が非常に低い。セラミックセメントの使用の１つの欠点は、植え込み時にほとんど又は全く有孔性がなく、流体及び新しい骨細胞がセメント構造物中に侵入することを阻止すること、更に、セラミックセメントが骨再形成のための最適な骨伝導足場を提供しないことである。

【0005】

例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２４９７９４号は、水溶液との混合後に注入可能な骨移植片代用セメントを形成する硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）粉末、及びβ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）粉末を含有するセメント系を記載する。しかしながら、高い割合の微粉により、記載されるセメントは、その系が生体内でセメントとして固定されると同時に、三次元多孔質構造を提供しない。多孔質構造は、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）が再吸収する場合にのみ構築される。

【0006】

セラミック顆粒及びセラミックセメントの両方を骨間隙充填剤に組み合わせる試みが行われてきた。例えば、米国特許第７，７５４，２４６号は、水溶液と混合されたときに、「網状の骨格」としての役割を果たす顆粒を有する非多孔質モノリシック構造物として固定され得る、セラミックセメント及びリン酸カルシウム顆粒のバルク混合物を記載する。この混合物は、生体外で所望の形状に予め形成され、続いて植え込まれ得るか、又はペーストに混合され、混合物が生体内で固定され得るように注入／植え込まれ得る。いずれの場合においても、硫酸カルシウムが再吸収し始めるまで、植え込み後に多孔質ネットワークはない。また、顆粒に対するセメントの比較的高い割合が、それが植え込まれた全体的な骨間隙空間に対する低い割合のリン酸カルシウム顆粒をもたらす。これは、新しい骨成長及び再形成のための骨伝導足場に対する最適ではない条件を示す。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、複数の生体適合性セラミック顆粒を含む生体吸収性セラミック組成物を記載し、顆粒のそれぞれは、複数のカルシウム含有粒子の被覆を有し、粒子の少なくとも一部は、顆粒のそれぞれの外側表面の少なくとも一部に結合され、生体吸収性セラミック組成物は、乾燥状態で流動性である。一実施形態によると、カルシウム含有粒子は硫酸カルシウム粒子であり、別の実施形態では、それらはリン酸カルシウム粒子であり、ある特定の実施形態では、粒子は、その両方のブレンド又は組み合わせであり得る。本開示の生体適合性セラミック顆粒は、リン酸カルシウム顆粒、硫酸カルシウム顆粒、バイオガラス顆粒、及び他のケイ酸塩系生体適合性セラミック顆粒、並びにこれらのブレンド及び混合物を含むことができる。粒子、顆粒、又はその両方は更に、シリコン、マグネシウム、ストロンチウム、亜鉛、並びにこれらの混合物及び誘導体などの追加の要素を含むことができ、それらの要素を含有する金属酸化物若しくは塩、又はその両方の化学的置換、又は添加若しくは組み込みによって、顆粒、粒子、又はその両方と組み合わされ得る。本開示の被覆は、一実施形態では、単一の被覆を含むことができるか、あるいは複数の被覆、例えば、少なくとも２つの被覆、ある特定の実施形態では、３つ又は４つ以上の被覆、例えば、最大で約５つの被覆を含むことができる。

【0008】

本開示はまた、生体適合性セラミック組成物を製造する方法を記載し、この方法は、
複数のカルシウム含有粒子及び複数の生体適合性セラミック顆粒を混合する工程と、
カルシウム含有粒子及び生体適合性セラミック顆粒を水性媒体と反応させる工程と、
複数の被覆された顆粒の組成物を形成するために、複数の顆粒のそれぞれの外側表面の少なくとも一部上に、カルシウム粒子の被覆を形成する工程であって、被覆が外側表面に結合される、工程と、
被覆された顆粒を脱水する工程と、を含む。

【0009】

一実施形態によると、脱水する工程は、部分脱水である。別の実施形態によると、脱水する工程は、凍結乾燥工程である。更なる実施形態によると、脱水する工程は、オートクレーブ及び凍結乾燥を含む多段階処理である。更に別の実施形態によると、脱水する工程は、被覆の少なくとも一部が後続の水硬性セメント反応に反応するように、被覆の反応性の程度を制御することができる。一実施形態によると、反応性である被覆の部分は、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）である。別の実施形態によると、反応性である被覆の部分は、硫酸カルシウム半水化物である。

【0010】

カルシウム含有粒子が硫酸カルシウム粒子を含む実施形態では、典型的には、粒子は、硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）として、半水化物形態で混合工程に導入される。水性媒体の存在下で、得られる被覆が主にＣＳＤを含有するように、半水化物は、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）として二水和物を形成するように反応する。脱水する工程中、ＣＳＤから反応性ＣＳＨに戻る変換が、水の除去によって生じ得る。この変換は、被覆の少なくとも一部が所望のレベルのＣＳＨ変換を有することを可能にするために、脱水工程を通して所望に応じて制御され得る。これは、被覆が、後続の水硬性セメント反応のために、ＣＳＨの形態で反応特性を有することを可能にすることができる。

【0011】

カルシウム含有粒子がリン酸カルシウム粒子を含む実施形態では、被覆を形成する硬化した最終的な安定したアパタイト組成物をもたらす、多段階反応処理において反応する、ある特定のリン酸カルシウム組成物が含まれ得る。脱水する工程中、リン酸カルシウム組成物が後続の水硬性反応に反応するように、リン酸カルシウム組成物の少なくとも一部が安定したアパタイト組成物に十分に硬化されない場合、脱水は制御され得る。好ましい実施形態によると、反応性である被覆の少なくとも一部は、α−ＴＣＰである。

【0012】

本開示は更に、骨欠損を修復するための三次元生体吸収性セラミック足場を記載し、足場は、複数の生体適合性セラミック顆粒から形成され、顆粒のそれぞれは、複数のカルシウム含有粒子の被覆を有し、粒子の少なくとも一部は、顆粒のそれぞれの外側表面の少なくとも一部に結合され、複数の顆粒は、植え込み部位において三次元足場を画定し、部位における植え込み時に、足場は、隣接する顆粒の外壁間に、相互に接続された細孔ネットワークを画定する。一実施形態によると、足場は更に、植え込み部位内で複数の顆粒を互いに隣接して維持する、結合剤を含むことができる。一実施形態によると、結合剤はセメント系粉末であってもよく、別の実施形態によると、結合剤はゲル又はヒドロゲルであってもよい。更なる実施形態によると、足場は更に、活性薬剤、例えば、骨伝導又は骨形成組成物など、新しい骨成長を容易にするか又は促進する薬剤を含むことができる。ある特定の実施形態では、足場は更に、注入及び／又は手動の形状決定若しくは操作に好適な流動硬度で足場を維持する、送達流体を含むことができる。ある特定の実施形態では、送達流体は、非水性媒体である。

【0013】

本開示は更に、骨修復のための三次元生体吸収性セラミック足場を形成する方法を記載し、この方法は、
本明細書に記載される生体吸収性セラミック組成物を部位に植え込む工程と、
組成物を結合剤と接触させる工程と、
セラミック組成物の隣接する顆粒の外壁間に、相互に接続された細孔ネットワークを有する三次元生体吸収性セラミック足場を形成する工程と、を含む。

【0014】

一実施形態によると、足場は、結合剤の接触の前に部位に植え込まれる。別の実施形態によると、足場は、植え込む工程の前に結合剤と接触させられる。更に別の実施形態によると、方法は更に、活性薬剤と接触する工程を含む。植え込む工程は、一実施形態によると、生体適合性セラミック組成物を部位に注入することを含むことができ、生体適合性セラミック組成物は、送達流体を含む。別の実施形態によると、植え込む工程は、生体適合性セラミック組成物を手で植え込むことを含むことができ、生体適合性セラミック組成物は、送達流体を含む。

【0015】

得られる足場は、骨伝導性であり、被覆された顆粒の壁によって画定される相互に接続された細孔ネットワークを有し、それらは、骨細胞が植え込み時に全体にわたって侵入するためのチャネルを提供し、骨内部成長を促す。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】ＣａＰ粉末混合物と混合された本開示の被覆された顆粒対被覆されていない顆粒に対する測定された押し込み力のグラフ表示である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本文書において参照される全ての出版物、特許、及び特許文献は、あたかも個別に参照により組み込まれたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。値の範囲が表される場合、別の実施形態は、その１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを包含する。同様に、値の前に「約」を用いることで値が近似値として表される場合、その特定の値は別の実施形態をなすことが理解されるであろう。範囲はいずれも包括的であり、組み合わせることが可能である。更に、ある範囲内の値について述べるとき、その範囲内のそれぞれ、及びすべての値が含まれる。分かりやすさのために別々の実施形態との関連において本明細書に述べられる本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせとして示される場合もある点も認識されるであろう。逆に、単一の実施形態の文脈において簡潔のために記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に、又は任意の下位の組み合わせにより提示されてもよい。

【0018】

本開示は、複数の生体適合性セラミック顆粒を含む、生体適合性、再吸収可能なセラミック組成物に関し、顆粒のそれぞれは、複数のカルシウム含有粒子を含む被覆を有し、粒子の少なくとも一部は、顆粒のそれぞれの外側表面の少なくとも一部に結合される。本開示に従った生体適合性セラミック組成物は、乾燥状態で流動性である。

【0019】

セラミック顆粒は、人体への植え込みに好適な任意のセラミック組成物から形成され得る。そのようなセラミック組成物は、よく知られており、例えば、α−硫酸カルシウム、β−硫酸カルシウム、リン酸カルシウム（例えば、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、アパタイト（ヒドロキシアパタイト若しくは炭酸アパタイトなど）、ブルシャイト、若しくはリン酸オクタカルシウム、又はこれらの混合物及び組み合わせ）、及びバイオガラス組成物が挙げられ得る。顆粒がリン酸カルシウム組成物である実施形態では、リン酸カルシウム組成物の化学製剤が所望に応じて製剤化又は改変され得る。一実施形態によると、リン酸カルシウム組成物は、β−ＴＣＰ、好ましくは純粋相β−ＴＣＰである。β−ＴＣＰの生体内での再吸収は、新しい骨成長又は再形成の速度と厳密に一致する。別の実施形態によると、リン酸カルシウム組成物は、ヒドロキシアパタイト（又はこれらの誘導体若しくは置換型）である。ヒドロキシアパタイトは、天然骨鉱物組成と厳密に一致する。更に別の実施形態によると、リン酸カルシウム組成物は、β−ＴＣＰ及びヒドロキシアパタイトの混合物又はそのブレンドであってもよい。

【0020】

本開示に従った生体適合性セラミック顆粒は、骨間隙充填剤としての使用に好適な物理的特徴及び形態を有することができる。一実施形態によると、顆粒は、０．１ｍｍ〜６．０ｍｍの範囲、好ましくは０．１ｍｍ〜３ｍｍの範囲、及びより好ましくは０．１２５ｍｍ〜２ｍｍの範囲の平均サイズの直径を有することができる。顆粒は、実質的に不規則な形状、並びに概して球、ロッド、楔、又は角柱形状など、実質的に規則的な三次元形状を有することができる。顆粒が多孔質である実施形態では、細孔は、実質的に相互に接続されてもよく、あるいは実質的に相互に接続されていなくてもよい。多孔質顆粒に対する平均細孔直径は、約１０ｕｍ〜５００ｕｍの範囲、好ましくは約１００ｕｍ〜約５００ｕｍの範囲であってもよい。ある特定の実施形態では、細孔は、１つ又は２つ以上の個別の平均細孔径範囲、例えば、二峰性分布として既知の、同一の顆粒中に個別のミクロ及びマクロ細孔径を示す顆粒を有することができる。顆粒が多孔質である実施形態では、顆粒は、３０％〜約８０％の範囲、好ましくは約４０％〜約８０％の範囲、及びより好ましくは約５０％〜約７０％の範囲の平均細孔容積又は有孔性（全顆粒容積の割合として測定される）を有することができる。

【0021】

本開示によると、被覆は、カルシウム含有粒子から形成され、好ましい実施形態では、粒子は、１）硫酸カルシウム組成物、又は２）リン酸カルシウム（ＣａＰ）組成物のいずれかである。ある特定の実施形態では、被覆は、２つ以上の種類のカルシウム含有粒子のブレンド又は混合物を含むことができる（例えば、硫酸カルシウム及びＣａＰ粒子の混合物、又はＣａＰ粒子及び炭酸カルシウム粒子の混合物）。

【0022】

カルシウム含有粒子を形成するのに好適な硫酸カルシウム組成物は、好ましくは硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）及び硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）である。一実施形態によると、硫酸カルシウム粒子は、約２０ｕｍの平均サイズを有し、約１０ｕｍ〜約４０ｕｍの範囲内のどこでもよい。ＣＳＨは、水性媒体の存在下でセメント質反応して、ＣＳＤを形成する組成物である：
ＣａＳＯ_４・１／２ Ｈ_２Ｏ＋１ １／２ Ｈ_２Ｏ→ＣａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏ

【0023】

硫酸カルシウムは、以下の表１に示されるように、他のカルシウム含有セラミック組成物と比較して比較的高い溶解度定数を有する。

【0024】

【表1】

［１］［２］ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｔｆ−ｓｐｌｉｔ．ｈｒ／ｐｅｒｉｏｄｎｉ／ｅｎ／ａｂｃ／ｋｐｔ．ｈｔｍｌ
［３］第１章：「Ｃａｌｃｉｕｍ Ｏｒｔｈｏｐｈｏｐｈｓａｔｅ−Ｂａｓｅｄ Ｂｉｏｃｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｂｉｏｃｏｎｃｒｅｔｅｓ」著者：Ｓｅｒｇｅｙ Ｖ．Ｄｏｒｏｚｈｋｉｎ．Ｉｎ Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ：Ｐｒｏｐｏｓｅｒｔｉｅｓ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．編者：Ｗｏｌｆｆｅ Ｋｏｓｓｌｅｒ ａｎｄ Ｊａｃｏｂ Ｆｕｃｈｕｓ

【0025】

生体内での硫酸カルシウムの溶解プロファイルは概して、生体内で植え込まれる材料の容積及び位置に応じて、４週間〜約８週間の範囲である。植え込み部位におけるＣａ^２＋イオンの比較的迅速な放出は、新しい骨形成を補助するのに有益であり得る。加えて、ある特定の実施形態では、被覆中に存在するＣＳＨは、生体内で硬化（又は固定）してＣＳＤを形成し、したがって、互いに隣接する複数の被覆された顆粒間にセメント骨格を形成することができる。一実施形態によると、被覆は、実質的にＣＳＨ粒子から形成される。別の実施形態によると、被覆は、実質的にＣＳＤ粒子から形成される。また、更に別の実施形態によると、被覆は、ＣＳＤとＣＳＨ粒子とのブレンドから実質的に形成される。好ましい実施形態では、カルシウム含有粒子が硫酸カルシウムである場合、セラミック顆粒は、リン酸カルシウム顆粒、例えば、アパタイト又はβ−ＴＣＰ顆粒である。

【0026】

任意の特定の理論によって束縛されないが、硫酸カルシウム粒子は、硫酸カルシウム粒子の結晶構造とセラミック顆粒の結晶構造との間の結晶の絡み合ったネットワークを通して、生体適合性セラミック顆粒の外側表面の少なくとも一部に結合することが可能であると考えられる。この結晶の絡み合いは、被覆処理の異なる態様から得られる。

【0027】

例えば、結晶の絡み合いが生じ得る１つの考えられる方法は、水性媒体の存在下での生体適合性セラミック顆粒の表面における硫酸カルシウム（半水化物又は二水和物形態のいずれか）の存在が、表面における顆粒のある程度の溶解度をもたらし、顆粒の表面領域への硫酸カルシウムのある程度の侵入をもたらすことである。乾燥条件への曝露後に、顆粒の表面は、硫酸カルシウムの結晶構造間で及びそれを通して再沈殿（再結晶化）し、顆粒の表面に結合される被覆をもたらす。

【0028】

結晶の絡み合いが生じ得る別の考えられる方法は、硫酸カルシウム（半水化物又は二水和物形態のいずれか）が、完全には硬化していない生体適合性セラミック顆粒（典型的にはＣａＰ顆粒、最も典型的にはアパタイト顆粒）の表面において、水性媒体中に存在する場合である。この場合、硫酸カルシウムは、部分的に硬化した顆粒の表面領域中に侵入することができる。顆粒がその後に完全に硬化したとき、顆粒の表面は、硫酸カルシウム結晶ネットワーク間で及びそれを通して結晶化し、顆粒の表面に結合される被覆をもたらす。

【0029】

カルシウム含有粒子を形成するのに好適なＣａＰ組成物は好ましくは、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２；β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２；モノ−リン酸カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２・Ｈ_２Ｏ；無水モノ−リン酸カルシウム（ＭＣＰＡ）Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２；リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ、ブルシャイト）ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ；無水リン酸二カルシウム（ＤＰＣＡ、モネタイト）ＣａＨＰＯ_４；リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）Ｃａ_４（ＰＯ_４）_２Ｏ；及びリン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ）Ｃａ_８Ｈ_２（ＰＯ_４）_６・５Ｈ_２Ｏである。一実施形態によると、炭酸カルシウム（方解石）ＣａＣＯ_３は、本明細書に記載されるＣａＰ組成物と共に含まれ得る。好ましい実施形態では、ＣａＰ組成物は、α−ＴＣＰ、方解石、及びＭＣＰＭの混合物である。

【0030】

本開示のカルシウム含有粒子は、ＣａＰ組成物を含むとき、化学結合を通して生体適合性セラミック顆粒の外側表面の一部に結合することができる。特定の理論によって束縛されないが、水性媒体又は環境中で、存在する個々の化合物のある程度の量の溶解が生じると考えられる（すなわち、カルシウム、リン酸、炭酸、及び／又は硫酸イオンが、被覆処理中に顆粒及び粒子の表面の両方から放出され、したがって、顆粒の表面において互いとの化学反応に関与する）。例えば、水性環境中でのα−ＴＣＰ及びＭＣＰＭ粒子のＣａＰ混合物とβ−ＴＣＰ顆粒との混合は、以下の方程式に示されるような、α−ＴＣＰとＭＣＰＭとの間、及びβ−ＴＣＰとＭＣＰＭとの間の化学反応をもたらし得る：
Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２（α−ＴＣＰ及びβ−ＴＣＰの両方）＋Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２．Ｈ_２Ｏ＋７Ｈ_２Ｏ→４ＣａＨＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ（ブルシャイト）方程式１

【0031】

加えて、ブルシャイトは更に、ＴＣＰと反応してアパタイトを形成し得るか（方程式２ａ）、又はカルシウム欠乏アパタイトに再構成し得る（方程式２ｂ）：
Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋（７−ｘ）ＣａＨＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ→Ｃａ_１０−ｘ（ＨＰＯ_４）_ｘ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＯＨ）_２−ｘ＋（３−ｘ）Ｈ_３ＰＯ_４＋（１２−ｘ）Ｈ_２Ｏ（方程式２ａ）
（１０−ｘ）ＣａＨＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ⇔Ｃａ_１０−ｘ（ＨＰＯ_４）_ｘ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＯＨ）_２−ｘ＋（４−ｘ）Ｈ_３ＰＯ_４＋（１８−ｘ）Ｈ_２Ｏ（方程式２ｂ）

【0032】

追加のＴＣＰにより、反応は更に次に進み得る：
Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２＋Ｈ_３ＰＯ_４＋６Ｈ_２Ｏ→３ＣａＨＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ（ブルシャイト） 方程式３

【0033】

次に、方程式３から新しく形成されたブルシャイトは、方程式２ａに基づいて追加のＴＣＰと反応し、アパタイトを形成し得る。ＣａＰ組成物が追加の要素として方解石を含むある特定の実施形態では、炭酸イオンの放出は、任意の最終アパタイト構造中の炭酸塩の置換をもたらし得る。

【0034】

ある特定の実施形態では、他の追加の要素が本開示の生体適合性セラミック組成物に組み込まれ得る。例えば、方解石のＣａＰ組成物への添加を含むすでに記載された実施形態は、追加の炭酸イオンをセラミック組成物に添加する。他の好適な要素としては、例えば、シリコン、マグネシウム、ストロンチウム、及び亜鉛が挙げられ得る。一実施形態によると、要素は、カルシウム含有粒子又は生体適合性セラミック顆粒の化学組成の化学式への直接置換を通して組み込まれ得る。例えば、リン酸カルシウム組成物に関して、シリコンが、シリコン置換ヒドロキシアパタイト、Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_２−ｘ（ｘ＝０．．．１）の形態で製剤に導入され得る。別の実施形態によると、要素は、所望の要素のうちの１つ又は２つ以上を含有するある特定の酸化物粉末又は塩の添加によって組み込まれ得る。追加の要素が顆粒に組み込まれる実施形態では、酸化物粉末又は塩の添加は、要素が顆粒体全体にわたって均一に分散される方法で達成され得る。あるいは、要素の添加は、顆粒の１つ又は２つ以上の領域内に、例えば、顆粒の表面に沿って若しくは表面内に局在し得るか、又は芯領域内に局在し得る。また更に、追加の要素は、被覆を形成するために使用される水性媒体に組み込まれ得、例えば、水性媒体中に溶解又は懸濁され得る。置換又は添加のいずれかによる、ある特定の要素のカルシウム含有粒子又は生体適合性セラミック顆粒への組み込みに関する上記の実施形態のいずれも、得られる粒子及び／又は顆粒が、置換された要素、及び添加によって組み込まれた要素の両方を含み得るように、所望に応じて組み合わされ得るか、又は修飾され得ることが理解されるべきである。

【0035】

本開示に従って、カルシウム含有粒子の被覆は、生体適合性セラミック顆粒の外側表面の少なくとも一部に少なくとも部分的に結合される。被覆された顆粒は一実施形態によると、約８０：２０〜約４０：６０、好ましくは約７５：２５〜約４５：６５、及びより好ましくは約７０：３０〜約５０：５０の顆粒と粒子の重量間の重量比範囲を有することができる。別の実施形態によると、重量比範囲は、約９５：５〜約３０：７０、好ましくは約９０：１０〜４０：６０、より好ましくは約８５：１５〜５０：５０である。すでに記載された重量比範囲は、生体適合性セラミック組成物の被覆された顆粒の重量百分率分布に関することが理解されるべきである。例えば、三次元足場は、追加の成分要素（例えば、セメント系粉末）を更に含んでもよいか、又はそれらと組み合わされてもよい、本開示の生体適合性セラミック組成物から形成され得、得られる足場は、上記に開示される被覆された顆粒とは異なる重量比を有する。

【0036】

一実施形態によると、生体適合性セラミック組成物は、乾燥状態で流動性である。小型漏斗を通して容易に注入され得る乾燥粉末及び顆粒状組成物又は混合物は、流動性であると考えられる。ある特定の組成物の流動性速度は、種々の乾燥粉末及び顆粒の性能に対する測定値及び指標を提供することができる。流動性（注入性とも称され得る）は、標準的な量の乾燥材料が、指定された寸法の漏斗を通って流動するために必要とされる時間の尺度であり、ＡＳＴＭ規格下で測定され得る（以下に更に詳細に考察される通り）。

【0037】

本開示は更に、生体適合性セラミック組成物を生成する方法を記載し、この方法は、
（ａ）複数のカルシウム含有粒子及び複数の生体適合性セラミック顆粒を混合する工程と、
（ｂ）複数の顆粒のそれぞれの外側表面において、カルシウム含有粒子及びセラミック顆粒を水性媒体と反応させる工程と、
（ｃ）複数の顆粒のそれぞれの外側表面の少なくとも一部上に、カルシウム含有粒子の被覆を形成する工程であって、被覆が外側表面に結合される、工程と、
（ｄ）セラミック組成物を脱水する工程と、を含む。

【0038】

高せん断造粒機、流動床造粒機、ドラム型造粒機、及び／又はパン／ディスクコーターなど、当該技術分野においてよく知られているあらゆる顆粒化又は被覆方法及びデバイスが、本開示に従って被覆された顆粒を製造するために使用され得る。工程の正確な順序が、生体適合性セラミック組成物を含む被覆された顆粒を生成するために使用される装置及び／又は方法の種類に応じて修正され得ることが理解されるべきである。典型的には、顆粒、粒子、及び水性媒体は、同一位置に、かつ同一時点で全て存在する。例えば、一実施形態によると、乾燥生体適合性セラミック顆粒及び乾燥カルシウム含有粒子は、予混合されてもよく、その後に水性媒体が噴霧器を使用して導入される。別の実施形態によると、乾燥生体適合性セラミック顆粒が、水性媒体中に予め浸漬されてもよく、次いで、カルシウム含有粒子が導入される。一実施形態によると、顆粒の外側表面上への粒子の均一な分布を確実にしようと試みるために、顆粒及び硫酸カルシウム粒子は、被覆処理中に何らかの撹拌の状態で保持される。

【0039】

被覆処理は、所望される場合、例えば、各被覆された顆粒が、異なる被覆層中で、その上に含有される適量のカルシウム含有粒子、及び／又は種々の追加の要素、及び／又は活性薬剤を有することを確実にするために、２度以上実施され得る。したがって、方法は更に、被覆された顆粒上に追加の被覆を形成する工程を含むことができる。一実施形態によると、被覆された顆粒は、単一の被覆を含む。代替の実施形態では、被覆された顆粒は、追加／複数の被覆、例えば、少なくとも２つの被覆、ある特定の実施形態では、３つ又は４つ以上の被覆、例えば、最大で約５つの被覆を含む。被覆された顆粒が複数の被覆を含む一実施形態によると、最も外側の被覆は硫酸カルシウムを含む。

【0040】

一実施形態によると、被覆処理は、高せん断造粒機、例えばＧｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）によって製造されるＴＭＧで実施され得る。高せん断造粒機は、被覆処理を制御するために種々の撹拌速度で設定され得る、混合容器の底部の撹拌器を有する。それはまた、被覆処理を更に容易にすることができる、サイドチョッパーを有する。被覆処理中、カルシウム含有粒子及び生体適合性セラミック顆粒は、混合容器中で均質的に混合され、水性媒体（例えば、水）は、混合容器の頂部の噴霧ノズルを通して送達される。

【0041】

脱水する工程は、被覆処理の完了後に残っている所望の量の過剰な水分を除去する働きをする。脱水する工程が、例えば、被覆及び／又は顆粒に化学結合されていない過剰な水を除去するために、部分脱水であり得ることが理解されるべきである。脱水する工程はまた、化学結合した水の除去、例えば、二水和物部分のその半水化物状態への変換、又は安定した不活性アパタイト構造の形成を加速させることによって、化学組成、並びに被覆及び／又は顆粒の構造を変換するために使用され得る。脱水の程度は、所望に応じて制御及び変更され得る。一実施形態によると、脱水する工程後の被覆の少なくとも一部が後続の水硬性反応に反応する場合、脱水は制御され得る。

【0042】

一実施形態によると、脱水は、凍結乾燥（すなわち、フリーズドライ）によって行われる。別の実施形態によると、脱水は、オートクレーブ（以下に記載される通り）を使用して行われる。概して脱水処理におけるオートクレーブの使用は、残ることが望まれる水の除去を引き起こすことなく、熱及び／又は圧力を上昇させることによって、水が被覆された顆粒から除去され得るように、脱水中の大気中の制御されたレベルの熱、圧力、及び水分を提供するためである。更に別の実施形態では、脱水処理は、オーブン、例えば、真空オーブンを使用して行われる。ある特定の追加の実施形態では、脱水する工程は、例えば、被覆された顆粒が環境に曝露されることを可能にし、顆粒を一晩又は乾燥するまで何日間も表面上に残すなど、自然蒸発を生じさせる受動的工程であり得る。

【0043】

カルシウム含有粒子が硫酸カルシウム粒子である実施形態では、典型的には、粒子は、硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）として、半水化物形態で混合工程に導入される。水性媒体の存在下で、得られる被覆が主にＣＳＤを含有するように、半水化物形態は、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）として二水和物形態を形成するようにセメント質反応する。脱水する工程中、ＣＳＤから反応性ＣＳＨに戻る変換が、水の除去によって生じ得る。この変換は、所望のレベルのＣＳＨ変換が生じることを可能にするために、脱水工程を通して所望に応じて制御され得る。これは、脱水する工程後の被覆の少なくとも一部が、後続の水硬性セメント反応のために、ＣＳＨの形態で反応特性を有することを可能にし得る。安定したＣＳＤから反応性ＣＳＨに戻る変換方法は、当該技術分野においてよく知られている。変換は、１モルのＣＳＤ当たり１．５モルの水を除去することを目的とする脱水処理である：
ＣａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏ→ＣａＳＯ_４・１／２ Ｈ_２Ｏ＋１ １／２ Ｈ_２Ｏ

【0044】

脱水によるＣＳＤのＣＳＨへの変換の１つの問題は、組成物から結合した水の全てを除去し、典型的には望ましくない無水硫酸カルシウムをもたらすことを回避するための、脱水処理のパラメータの制御である。脱水する工程で利用される処理パラメータによって、ＣＳＨのそのような高い変換収率を達成するために必要とされる条件が、ＣＳＨの一部の無水状態への変換をもたらす可能性があるという事実により、ＣＳＤの全てをＣＳＨに完全に変換しようと試みることは望ましくない場合がある。

【0045】

いくつかの既知の方法が、ＣＳＤをＣＳＨに変換するために利用される。（例えば、米国特許第３，４１０，６５５号；Ｃｏｍｂｅ ＆ Ｓｍｉｔｈ，「Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｓｕｌｐｈａｔｅ Ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ ｂｙ ａｎ Ａｕｔｏｃｌａｖｅ Ｐｒｏｃｅｓｓ，」Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１８，３０７〜３１２（１９６８）を参照されたい）。一方法は、硫酸中にＣＳＤを懸濁させることによって、ＣＳＤを脱水する工程を伴う。別の方法は、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、又はアンモニアの塩化物又は硝酸塩（例えば、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＮＨ_４Ｃｌ）など、濃縮された塩を有する溶液中のＣＳＤの懸濁を伴い、そのような溶液は、大気圧で１００℃を超える沸点を有する。当該技術分野において既知の１つの方法に従って、ＣＳＤは、組成物を脱水するためのオートクレーブを使用して、反応性ＣＳＨに変換し戻され得る。ＣＳＤからＣＳＨへの変換に好適な典型的なオートクレーブ条件は、１００℃を超える温度及び大気圧を超える水蒸気圧である。例えば、一実施形態によると、脱水し、ＣＳＤの少なくとも一部をＣＳＨに変換する工程は、約１５分〜最大で６０分にわたって、１２１℃又は１３５℃かつ１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）でＣＳＤをオートクレーブすることを伴う。

【0046】

カルシウム含有粒子がリン酸カルシウム粒子である実施形態では、水性媒体中の例示的な反応機構は、上記に記載されている。例示的なＣａＰ反応機構は、完全に硬化された場合、最終的に安定したアパタイト構造（方程式１〜方程式２ａ）をもたらすことができる。しかしながら、脱水する工程は、一実施形態によると、反応が進行するために必要な水を除去することによって、反応が最終の安定したアパタイトへと進むことを防ぐことができる。そのような場合、被覆の少なくとも一部が、脱水する工程後に顆粒の外側表面の少なくとも一部に結合される一方で、被覆の少なくとも一部は、α−ＴＣＰの形態で、後続の水硬性セメント反応に反応する。

【0047】

本開示に従って、すでに記載された生体適合性セラミック組成物の被覆された顆粒から形成される、骨欠損を補強又は修復するための三次元生体吸収性セラミック足場が記載される。複数の顆粒は、植え込み部位において三次元足場を画定し、また部位における植え込み時に、足場は、隣接する顆粒の外壁間に相互に接続された細孔ネットワークを画定する。足場は生体吸収性であり、相互に接続された細孔ネットワークは、足場への流体及び細胞の侵入を可能にする。相互に接続された細孔ネットワークはまた、再吸収可能な足場の材料を利用して付着及び再形成するために、新しい骨細胞のための骨伝導環境を提供する。

【0048】

相互に接続された細孔ネットワークは一実施形態によると、全足場容積の約２０％〜約９０％、好ましくは約３０％〜約８０％、より好ましくは３５％〜約７０％、及び最も好ましくは約４０％〜約６０％の容積を有することができる。別の実施形態によると、相互に接続された細孔ネットワークの平均細孔径は、約１０ｕｍ〜約１０００ｕｍ、より好ましくは１００ｕｍ〜約５００ｕｍの範囲であり得る。

【0049】

ある特定の実施形態では、足場の被覆された顆粒は、互いにセメント質結合され得る。そのような実施形態は、脱水する工程を利用して、すでに記載された方法から形成され得、被覆の少なくとも一部が後続の水硬性反応に反応する場合、脱水する工程は制御され得る。一実施形態によると、被覆の反応性部分はＣＳＨを含む。別の実施形態によると、被覆の反応性部分はα−ＴＣＰを含む。部位における植え込み時、及び水性媒体への曝露後、被覆された顆粒のそれぞれの被覆の反応性部分は、隣接して接触する顆粒とセメント質反応し、被覆された顆粒間に複数の結合点を有する足場をもたらし得る。この顆粒間セメント結合は、ある特定の場合において、足場を形成する顆粒の移動を低減又は阻止し得る。好適な水性媒体のいくつかの例としては、水、生理食塩水、血液、骨髄穿刺液、及び水性媒体含有生理活性薬剤、並びに例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの生体適合性緩衝液が挙げられる。加えて、足場は更に、隣接する被覆された顆粒の互いとの固定を促進することができる促進組成物と組み合わされ得るか、又はそれを含み得る。例えば、被覆の反応性部分がＣＳＨである場合、促進組成物としては、例えば、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カリウム、硫酸亜鉛、及び硫酸ナトリウムが挙げられ得る。

【0050】

一実施形態によると、足場は更に、足場の被覆された顆粒の移動を低減又は阻止することが可能である結合剤を含むことができる。結合剤は、植え込み部位内で複数の顆粒を互いに隣接して維持することができる任意の生体適合性材料であってもよい。好ましくは、結合剤は、相互に接続された細孔ネットワークを通した流体及び細胞の流動を阻止しない。

【0051】

一実施形態によると、結合剤はセメント系粉末である。生体適合性セメント系粉末は、当該技術分野においてよく知られており、例えば、結晶性リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム；無水リン酸二カルシウム−ＣａＨＰＯ_４；リン酸二カルシウム二水和物−ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ；α−リン酸三カルシウム−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２；α’−リン酸三カルシウム−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２；β−リン酸三カルシウム−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２；ヒドロキシアパタイト−Ｃａ_５（ＰＯ_４）_３ＯＨ、又はＣａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２；リン酸四カルシウム−Ｃａ_４（ＰＯ_４）_２Ｏ；リン酸オクタカルシウム−Ｃａ_８Ｈ_２（ＰＯ_４）_６・５Ｈ_２Ｏ；無水硫酸カルシウム−ＣａＳＯ_４；α−硫酸カルシウム半水化物−α−ＣａＳＯ_４・１／２ Ｈ_２Ｏ；β−硫酸カルシウム半水化物−β−ＣａＳＯ_４・１／２ Ｈ_２Ｏ；又は硫酸カルシウム二水和物−ＣａＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏが挙げられ得る。セメント系粉末は、手術に際して足場と組み合わされ得るか、あるいは足場を形成する被覆された顆粒と予め詰められ得る。セメント系粉末は、足場の約１０重量％〜約５０重量％に及ぶ量で存在し得る。好ましくは、セメント系粉末は、足場の約２０重量％〜約３０％重量の量で存在する。

【0052】

別の実施形態によると、結合剤は、親水性ポリマーなどのポリマー系組成物である。そのような組成物は、天然由来又は合成的に得られてもよく、ゲル、ヒドロゲル、架橋ポリマー、又はこれらのブレンド及び混合物が挙げられ得る。ゲル又はヒドロゲルを形成する水性ポリマーは、当該技術分野においてよく知られており、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのコポリマーである）が挙げられ得る。一実施形態によると、結合剤としては、ポリアルキレンオキシド系組成物、例えば、官能化ポリアルキレンオキシドが挙げられ得る。好ましい官能化ポリアルキレンオキシドの一例は、多官能架橋ポリアルキレンオキシドである。好適な多官能架橋ポリアルキレンオキシドは、米国特許第５，８７４，５００号及び米国特許出願公開第２００８／０２５３９８７号に記載され、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。別の実施形態によると、結合剤は、タンパク質、又は多糖類系ゲル若しくはヒドロゲルである。ゲル又はヒドロゲルを形成するタンパク質は、当該技術分野においてよく知られており、例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブリン、アルブミン、及び絹タンパク質が挙げられ得る。ゲル又はヒドロゲルを形成する多糖類は、当該技術分野においてよく知られており、例えば、アルギン酸塩、キトサン、ヒアルロン酸塩、ヘパラン、デキストラン、デキストリン、ポリデキストロース、セルロース由来ポリマー（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）が挙げられ得る。

【0053】

アルギン酸塩系ヒドロゲルは、特に好ましいヒドロゲルである。アルギン酸塩は、主にそのカルシウム、マグネシウム、及びナトリウム塩形態で、海藻中に自然発生する。それは、マンヌロン酸及びグルロン酸のより長いホモポリマー領域からなり、交互のマンヌロン酸／グルロン酸構造の領域が組み入れられている、ブロックコポリマーである。典型的には、グルロン酸領域は、アルギン酸塩のゲル形成能力を提供し、一方で、マンヌロン酸及びマンヌロン酸／グルロン酸領域は、ポリマー鎖に柔軟性を提供する。アルギン酸塩のゲル形成能力は、ポリマー鎖中のグルロン酸モノマー領域の機能である。アルギン酸塩鎖上の１つのグルロン酸領域が、例えばマグネシウム又はカルシウムなどの多価イオンを介して、別の鎖上の別の同様の領域に架橋され得る。カチオンは、ポリマー鎖に対する接合ゾーンを提供し、アルギン酸塩のゲル化をもたらす。本開示に従って、アルギン酸塩は、被覆された顆粒の硫酸カルシウム粒子中に存在するカルシウムイオンが、上記の通りアルギン酸塩を架橋するために比較的速い速度でカルシウムイオン源を提供することができるため、被覆が硫酸カルシウムを含む場合、特に好ましい。これは、アルギン酸塩が、被覆された顆粒の被覆中に存在するカルシウムを通して、かつそれと架橋することができるという点で、ゲルポリマーの一般的な物理特性及び化学機構の両方によって、植え込み部位に足場を物理的に維持するアルギン酸塩ゲルをもたらすことができる。結合剤としての使用に好適な水溶液中のアルギン酸塩含量は、約０．１％〜約５％、好ましくは約０．５％〜約２％の範囲であってもよい。

【0054】

別の実施形態によると、足場は、新しい骨の成長を促進することができるか、又は例えば、炎症反応の低減、抗菌治療、抗癌治療、若しくは鎮痛などの他の治療的有用性を提供することができる活性薬剤又は複数の薬剤と組み合わされ得る。

【0055】

新しい骨成長を促進するのに好適な活性薬剤は、骨形成性、骨伝導性、又はその両方であってもよい。新しい骨成長を促進するのに好適な活性薬剤のいくつかの例としては、骨形成、治癒、及び修復に関連する自己移植片、骨髄穿刺液、間葉幹細胞、前駆細胞、前骨芽細胞、及びタンパク質又はペプチドが挙げられる。タンパク質の例としては、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、骨形成タンパク質（ＯＰ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及び米国特許出願第１３／４０４，０９７号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるようなある特定の骨伝導小分子が挙げられる。ある特定の好ましい骨形態形成タンパク質としては、ＢＭＰ−２及びＢＭＰ−７が挙げられる。

【0056】

更なる種類の治療的有用性を提供するのに好適な活性薬剤としては、例えば、抗生物質、鎮痛剤、及び癌治療剤が挙げられ得る。加えて、本明細書に列挙される活性薬剤は、所望に応じて、任意の好適な組み合わせで互いと組み合わされ得る。

【0057】

本開示に従って、骨修復のための三次元生体吸収性セラミック足場を形成する方法は、
すでに記載された開示に従って、生体吸収性セラミック組成物を部位に植え込む工程と、
組成物を結合剤と接触させる工程と、
セラミック組成物の隣接する顆粒の外壁間に、相互に接続された細孔ネットワークを有する三次元生体吸収性セラミック足場を形成する工程と、を含む。

【0058】

方法は更に、活性薬剤と接触させる任意の工程を含むことができる。

【0059】

一実施形態によると、生体吸収性セラミック組成物の被覆された顆粒は、部位（例えば、骨間隙）に植え込まれ、続いて、部位において結合剤と接触させられ得る。一実施形態によると、植え込む工程は、部位に注入する工程を含み、代替の実施形態では、植え込む工程は、部位に手で適用する工程を含む。接触させる工程はまた、水性媒体と接触させることを含んでもよい。別の実施形態によると、被覆された顆粒、結合剤、及び任意に水性媒体は、植え込む工程の前に組み合され得る。

【0060】

典型的には、個々の構成成分は、スラリー又は他のコロイド状の混合物に組み合わされ、次いで、注射器又は他の種類の注入デバイスを介して植え込まれるか、あるいは手で部位に配置される。例えば、結合剤が約１％のアルギン酸塩含量を有する水溶液である場合、結合剤はいくつかの実施形態では、水性媒体としての機能も果たすことができることが理解されるべきである。任意に、活性薬剤を接触させる工程は、本方法の他の時点で生じることができる。一実施形態によると、活性薬剤は、植え込み後に足場と接触させられ得る。別の実施形態によると、活性薬剤は、足場を形成する工程の前に組成物と接触させられ得る。更なる実施形態によると、活性薬剤は、すでに記載された通り、植え込み前に上記の構成成分と組み合わされ得る。活性薬剤が単独の構成成分として含まれ得るか、あるいは接触前に他の構成成分のいずれかと組み合わされ得ることが理解されるべきである。例えば、活性薬剤は、足場又は他の構成成分のいずれかとの接触前に、水性媒体内で溶解され得る。加えて、足場を形成するために使用され得る個々の要素の接触又は組み合わせ（すなわち、生体吸収性セラミック組成物、結合剤、並びに／又は水性媒体及び／若しくは活性薬剤のいずれか）は、接触及び植え込み、又は植え込み及び接触後に、セラミック組成物の隣接する顆粒の外壁間に相互に接続された細孔ネットワークを有する、三次元生体吸収性セラミック足場が形成されるように、部位において、並びに植え込む前に、任意の可能な置換又は配列で行われ得る。

【0061】

本開示に従って、生体適合性セラミック組成物は、好適な送達流体中で保管及び／又は植え込み部位に送達され得る。送達流体は一実施形態によると、植え込みまで保存安定状態で組成物を維持することができる。送達流体はまた、注入及び／又は手動の形状決定若しくは操作に好適である流動硬度で、組成物を維持することができる（例えば、パテ）。植え込む工程はまた、生体適合性セラミック組成物を部位に注入することも含むことができ、生体適合性セラミック組成物は、送達流体を含む。別の実施形態によると、植え込む工程は、生体適合性セラミック組成物を手で植え込むことを含むことができ、生体適合性セラミック組成物は、送達流体を含む。送達流体は、粒状セラミック組成物がパテ状の硬度に達することを可能にすることができ、それは、セラミック組成物を植え込み部位に近い形状に手動で形状決定することを可能にする。

【0062】

被覆の少なくとも一部が後続の水硬性反応に反応する本開示の実施形態では、いかなる水硬性反応も植え込み前に生じることを防ぐために、送達流体が非水性生体適合性媒体であることが望ましい。好適な候補としては、グリセロール（すなわち、グリセリン）、ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００など）、及び低分子量ポロキサマー（ポロキサマー１２４など）、又はそれらの組み合わせが挙げられる。加えて、当該技術分野においてよく知られている非水溶性有機液体が、好適な送達流体として利用され得る。したがって、例示的な有機液体の限定されないリストには、グリセリントリアセテート、グリセリントリブチレート、グリセリントリオレエート、グリセリンジオレエート、グリセリンモノオレエート、カプリロカプラート、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸、オレイルアルコール、オレイン酸オレイル、短鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールの短鎖及び中鎖脂肪酸エステル、ベンゾイル酢酸エチル、酪酸エチル、ブチリル酢酸エチル、オレイン酸エチル、カプロン酸エチル、カプリル酸エチル、カプリン酸エチル、ラウリン酸エチル、レブリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチル、リノール酸エチル、ステアリン酸エチル、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、オレイン酸、アラキジン酸エチル、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチルマロン酸ジエチル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、エチルマロン酸ジエチル、フェニルマロン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、スベリン酸ジエチル、こはく酸ジエチル、マレイン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、レシチン、パラフィン油、ペトロラタム、液体パラフィン、セバシン酸のエステル、特に、セバシン酸ジブチルエステル、セバシン酸ジエチルエステル、セバシン酸ジイソプロピルエステル、及びセバシン酸ジオクチルエステルが含まれる。

【実施例】

【0063】

（実施例１）
５０ｇの硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）（ＪＴ Ｂａｋｅｒ）及び２００ｇのｃｈｒｏｎＯＳ顆粒（β−ＴＣＰ、０．５〜０．７ｍｍ）（ロット番号２１６２０６５、Ｓｙｎｔｈｅｓ ＵＳＡ，ＬＬＣ）を、１リットルの混合容器を有するＴＭＧ高せん断造粒機（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）中で予混合した。２５ｇの水を８ｇ／分の速度で混合容器中に送達した。撹拌器を１５０ｒｐｍに設定し、チョッパーを３００ｒｐｍに設定した。被覆処理は、１０分間の持続時間を有した。この被覆処理において、ＣＳＨは水と反応し、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）に変換された。被覆後、被覆された顆粒をオートクレーブ安全ボトルに移し、１０分間１３５℃及び１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）でオートクレーブした。オートクレーブ工程は、ＣＳＤの一部分をＣＳＨに変換した。次いで、顆粒を凍結乾燥させ、オートクレーブ工程から残っている過剰な水分を除去した。得られる被覆された顆粒（ロット番号００１−２）を、ＸＲＤ、ＢＥＴ、マイクロＣＴ、及びＳＥＭに対して分析した。

【0064】

（実施例２）
１２５ｇの硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）（ＪＴ Ｂａｋｅｒ）及び１２５ｇのｃｈｒｏｎＯＳ顆粒（β−ＴＣＰ、０．５〜０．７ｍｍ）（ロット番号２１６２０６５、Ｓｙｎｔｈｅｓ ＵＳＡ，ＬＬＣ）を、１リットルの混合容器を有するＴＭＧ高せん断造粒機（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）中で予混合した。３８ｇの水を８ｇ／分の速度で混合容器中に送達した。撹拌器を１５０ｒｐｍに設定し、チョッパーを３００ｒｐｍに設定した。被覆処理は、１０分間の持続時間を有した。この被覆処理において、ＣＳＨは水と反応し、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）に変換された。被覆後、被覆された顆粒をオートクレーブ安全ボトルに移し、１０分間１３５℃及び１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）でオートクレーブした。オートクレーブ工程は、ＣＳＤの一部分をＣＳＨに変換した。次いで、顆粒を凍結乾燥させ、オートクレーブ工程から残っている過剰な水分を除去した。得られる被覆された顆粒（ロット番号００２）を、ＸＲＤ、ＢＥＴ、マイクロＣＴ、及びＳＥＭに対して分析した。

【0065】

（実施例３）
１００ｇの硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）（品番１４６３−０７ ＪＴ Ｂａｋｅｒ）及び１５０ｇのｃｈｒｏｎＯＳ顆粒（β−ＴＣＰ、１．４〜２．８ｍｍ）（ロット番号２１４０２０２ Ｓｙｎｔｈｅｓ ＵＳＡ，ＬＬＣ）を、１リットルの混合容器を有するＴＭＧ高せん断造粒機（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）中で予混合した。３４ｇの水を８ｇ／分の速度で混合容器中に送達した。撹拌器を１５０ｒｐｍに設定し、チョッパーを３００ｒｐｍに設定した。被覆処理は、１０分間の持続時間を有した。この被覆処理において、ＣＳＨは水と反応し、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）に変換された。被覆後、被覆された顆粒をオートクレーブ安全ボトルに移し、１０分間１３５℃及び１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）でオートクレーブした。オートクレーブ工程は、ＣＳＤの一部分をＣＳＨに変換した。次いで、顆粒を凍結乾燥させ、オートクレーブ工程から残っている過剰な水分を除去した。得られる被覆された顆粒（ロット番号００５）を、ＸＲＤ、ＢＥＴ、及びＳＥＭに対して分析した。

【0066】

（実施例４）
１００ｇの硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）（品番１４６３−０７ ＪＴ Ｂａｋｅｒ）及び１５０ｇのアパタイト顆粒（ロット番号ＨＡ−５２２、Ｓｙｎｔｈｅｓ ＵＳＡ，ＬＬＣ）を、１リットルの混合容器を有するＴＭＧ高せん断造粒機（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）中で予混合した。２４ｇの水を８ｇ／分の速度で混合容器中に送達した。撹拌器を１５０ｒｐｍに設定し、チョッパーを３００ｒｐｍに設定した。被覆処理は、１２分の持続時間を有した。この被覆処理において、ＣＳＨは水と反応し、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）に変換された。被覆後、被覆された顆粒をオートクレーブ安全ボトルに移し、１０分間１３５℃及び１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）でオートクレーブした。オートクレーブ工程は、ＣＳＤの一部分をＣＳＨに変換した。次いで、顆粒を凍結乾燥させ、オートクレーブ工程から残っている過剰な水分を除去した。得られる被覆された顆粒（ロット番号００８−ＸＬ−８）を、ＸＲＤ、ＢＥＴ、及びＳＥＭに対して分析した。

【0067】

（実施例５）
３７．９７ｇのα−ＴＣＰ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１４、ロット番号２０００４２２）、５．５５ｇの方解石（Ｓｙｎｔｈｅｓ １０−００７４、ロット番号０４０５００４）、及び１．４８ｇのＭＣＰＭ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１２、ロット番号１９９９９２５）のＣａＰ粉末混合物と、１８０ｇのβ−ＴＣＰ顆粒（Ｓｙｎｔｈｅｓ ｃｈｒｏｎＯＳ、０．５〜０．７ｍｍ、ロット番号１０１００１２）を、１リットルの混合容器中で、ＴＭＧ高せん断造粒機（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）中で予混合した。２２．５ｇの４％第二リン酸ナトリウム七水和物水溶液を６ｇ／分の速度で混合容器中に送達した。撹拌器を１５０ｒｐｍに設定し、チョッパーを３００ｒｐｍに設定した。被覆処理は、１０分間の持続時間を有した。この被覆処理において、粉末混合物及びβ−ＴＣＰ顆粒の表面は水と反応し、β−ＴＣＰ顆粒上のリン酸カルシウム被覆をもたらした。被覆後、被覆された顆粒を２つの部分に分離し、１つの部分を直接凍結乾燥させ（ロット番号Ｎ０２＿Ｌｙｏ）、第２の部分を１０分間１３５℃及び１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）でオートクレーブし、次いで凍結乾燥させた（ロット番号Ｎ０２＿ＡＣ）。両方のロット及びｃｈｒｏｎＯＳ対照からの顆粒をＳＥＭに対して評価した。

【0068】

（実施例６）乾燥流量（流動性）測定
本試験の目的は、個々の被覆で使用されるカルシウム粒子を有する被覆されていない顆粒に加えて、被覆されていないｃｈｒｏｎＯＳ顆粒それ自体に対する、実施例１、２、及び５の被覆された顆粒の乾燥流量を評価することである（すなわち、実施例１及び２に対して硫酸カルシウム粒子、並びに実施例５に対してα−ＴＣＰ、方解石、ＭＣＰＭ混合物）。プラスチック材料の見掛け密度、かさばり係数、及び注入性に対して、ＡＳＴＭ Ｄ１９５−９６（２０１０）規格試験に従って、修正された注入性試験方法を使用して試験を実施した。

【0069】

器具：
１．Ｋｉｍａｘ ５８ガラス漏斗：底部開口部：４．９０ｍｍ（内径）；頂部開口部：８８．００ｍｍ（内径）
２．１００ｍＬパイレックスガラスシリンダ
３．実験用スタンド
４．デジタルタイマ。

【0070】

ガラス漏斗を実験用スタンド上に載置した。全ての試料に対して、約５０ｇ量り分け（各試料に対して実際の質量を記録し）、底部開口部が閉鎖された漏斗に注入した。漏斗の底部開口部を開放すると同時に、デジタルタイマを開始した。試料を漏斗から自由に流れさせ、最後の試料が漏斗から出た瞬間に、タイマを停止した。メスシリンダーを読み取ることによって、試料の最終容積を記録し、漏斗を通過した試料の質量もまた記録した。

【0071】

Ａ．実施例１及び２に対する流動性試験
材料：
１．硫酸カルシウム半水化物粉末（ＣＳＨ）、ＪＴ Ｂａｋｅｒ、品番１４６３−０７）
２．ｃｈｒｏｎＯＳ顆粒、０．５〜０．７ｍｍ（ロット番号２１６２０６５、Ｓｙｎｔｈｅｓ ＵＳＡ，ＬＬＣ）
３．被覆された顆粒、ロット番号００１−２（実施例１）
４．被覆された顆粒、ロット番号００２（実施例２）

【0072】

本研究で試験した試料を表１に列挙した。各試料を３回試験した。乾燥流量を以下の通り計算した：

【数1】

【0073】

【表2】

【0074】

ＣＳＨ粉末のｃｈｒｏｎＯＳ顆粒への添加は、顆粒の流動を促進し、１％から最大で４０％のＣＳＨ含量で乾燥流量を増加させたことがわかった。しかしながら、５０％のＣＳＨでは、ＣＳＨとｃｈｒｏｎＯＳとの混合物は、本研究で使用された漏斗を通してもはや流動可能ではなかった。

【0075】

被覆された顆粒は、被覆されていないｃｈｒｏｎＯＳに比べて増加した乾燥流量を有し、またＣＳＨ：ｃｈｒｏｎＯＳ混合物よりも大きい乾燥流量を有した。Ｔｕｋｅｙ事後解析（Ｍｉｎｉｔａｂ １５）を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ（９５％信頼区間）を使用して、被覆された顆粒試料の両方の乾燥流量が、本研究で試験された被覆されていないｃｈｒｏｎＯＳ及び全てのＣＳＨ：ｃｈｒｏｎＯＳ混合物試料とは有意に異なったことがわかった。被覆された顆粒は、被覆されていないｃｈｒｏｎＯＳ顆粒、及び硫酸カルシウム粉末とｃｈｒｏｎＯＳ顆粒との混合物の両方と比較して、より高い乾燥流量を有した。

【0076】

本研究における試験方法を、粉末状及び／又は粒状プラスチック材料に対して、ＡＳＴＭ Ｄ１８９５−９６（２０１０）から修正した。しかしながら、注入性の基本的な理論、すなわち、基準量の材料が指定された寸法の漏斗を通って流動するために必要とされる時間の尺度もまた、セラミック顆粒及び粉末に有効である。したがって、同様の試験設定が試料の乾燥流量を評価するために使用された。

【0077】

本研究において使用された漏斗寸法は、ＡＳＴＭ規格とは異なった。しかしながら、本研究において評価された全ての試料を、漏斗を含む同一の実験設定を用いて試験した。したがって、試験された異なる試料の乾燥流量は、異なる試料の流動挙動の測定可能な差を示す。

【0078】

Ｂ．実施例５に対する流動性試験
材料：
１．ｃｈｒｏｎＯＳ顆粒、０．５〜０．７ｍｍ（ロット番号１０１００３０、Ｓｙｎｔｈｅｓ ＵＳＡ，ＬＬＣ）
２．以下からなるリン酸カルシウム（ＣａＰ）粉末混合物：
ａ．α−ＴＣＰ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１４、ロット番号２０００４２２）
ｂ．方解石（Ｓｙｎｔｈｅｓ １０−００７４、ロット番号０４０５００４）
ｃ．ＭＣＰＭ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１２、ロット番号１９９９９２５）
３．被覆された顆粒、ロット番号Ｎ０２＿ＡＣ（実施例５）
４．被覆された顆粒、ロット番号Ｎ０２＿Ｌｙｏ（実施例５）

【0079】

本研究において試験された試料を表２に列挙した。各試料を３回試験した。乾燥流量を以下の通り計算した：

【数2】

【0080】

【表3】

【0081】

ＣａＰ粉末混合物のｃｈｒｏｎＯＳ顆粒への添加は、顆粒の流動を促進し、最大で２０％のＣａＰ粉末含量に対して乾燥流量を増加させたことがわかった。しかしながら、増加した量のＣａＰ粉末では、混合物は、本研究において使用された漏斗を通してもはや流動可能ではなく、それは、小さいＣａＰ粒子による漏斗の詰まりによるものであった。

【0082】

被覆された顆粒は、被覆されていないｃｈｒｏｎＯＳに比べて増加した乾燥流量を有し、またＣａＰ粉末：ｃｈｒｏｎＯＳ混合物よりも大きい乾燥流量を有した。Ｔｕｋｅｙ事後解析（Ｍｉｎｉｔａｂ １５）を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ（９５％信頼区間）を使用して、被覆された顆粒試料の両方の乾燥流量が、被覆されていないｃｈｒｏｎＯＳ及びＣａＰ粉末：ｃｈｒｏｎＯＳ混合物試料の両方よりも有意に高かったことがわかった（ｐ値＝０．０００）。２つの被覆された顆粒群に対して、乾燥流量の差は見られなかった。

【0083】

（実施例７）
実施例５で得られた顆粒の２つのロットを、６０：４０の質量比で、α−ＴＣＰ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１４、ロット番号２０００４２２）、方解石（Ｓｙｎｔｈｅｓ １０−００７４、ロット番号０４０５００４）、及びＭＣＰＭ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１２、ロット番号１９９９９２５）のＣａＰ粉末混合物と混合した。ｃｈｒｏｎＯＳ顆粒（０．５〜０．７ｍｍ、ロット番号１０１００３０、Ｓｙｎｔｈｅｓ）を対照として使用し、それもまた、同一のリン酸カルシウム粉末混合物と混合した。全ての群に対して、水和流体として、３．８７重量％の第二リン酸ナトリウム七水和物水溶液を使用した。試料を押し込み試料ホルダに配置し、次いで、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中に配置した。

【0084】

図１を参照すると、硬化挙動を評価するために、機械試験装置（ＭＴＳ、Ｅｄｅｎ Ｐｒａｉｒｉｅ，ＭＮ）で、修正されたギルモア針方法を使用して、押し込み力を測定した。１５．２４ｍｍ／分の速度で、圧子を試料中に１．２７ｍｍ負荷した。試料の３つの異なる実験を測定した（ｎ＝３）。ピーク負荷は、圧子に対する試料の抵抗性を示し、したがって、試料の硬化挙動のための基準としての役割を果たす。Ｔｕｋｅｙ事後を用いた一元配置ＡＮＯＶＡ（９５％信頼区間）は、ｐ値＝０．０００であること、及び両方の被覆された顆粒群が、被覆されていないβ−ＴＣＰ顆粒の対照群よりも高い押し込み力を有したことを示した。

【0085】

（実施例８）
β−ＴＣＰ顆粒上の多層ＣａＰ被覆が本実施例に示される。上記と同一のＣａＰ粉末混合物を、複数の処理を通して、β−ＴＣＰ顆粒（Ｓｙｎｔｈｅｓ ｃｈｒｏｎＯＳ、０．５〜０．７ｍｍ、ロット番号１０１００１２）上に被覆した。

【0086】

被覆の第１の層に対して、３７．９７ｇのα−ＴＣＰ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１４、ロット番号２０００４２２）、５．５５ｇの方解石（Ｓｙｎｔｈｅｓ １０−００７４、ロット番号０４０５００４）、及び１．４８ｇのＭＣＰＭ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１２、ロット番号１９９９９２５）ＣａＰ粉末混合物と、１８０ｇのｃｈｒｏｎＯＳを、１リットルの混合容器中で、ＴＭＧ高せん断造粒機（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）中で予混合した。２２．５ｇの４％第二リン酸ナトリウム七水和物水溶液を、６ｇ／分の速度で混合容器中に送達した。撹拌器を１５０ｒｐｍに設定し、チョッパーを３００ｒｐｍに設定した。被覆処理は、１０分間の持続時間を有した。この被覆処理において、粉末混合物及びβ−ＴＣＰ顆粒の表面は水と反応し、β−ＴＣＰ顆粒上のリン酸カルシウム被覆をもたらした。被覆後、被覆された顆粒を凍結乾燥させ（ロット番号Ｎ０３−１）、顆粒のＳＥＭ画像を撮った。

【0087】

被覆の第２の層に対して、７．９７ｇのα−ＴＣＰ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１４、ロット番号２０００４２２）、５．５５ｇの方解石（Ｓｙｎｔｈｅｓ １０−００７４、ロット番号０４０５００４）、及び１．４８ｇのＭＣＰＭ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１２、ロット番号１９９９９２５）ＣａＰ粉末混合物と、１８０ｇの単層で被覆された顆粒（ロット番号０３−１）を、１リットルの混合容器中で、ＴＭＧ高せん断造粒機（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）中で予混合した。２２．５ｇの４％第二リン酸ナトリウム七水和物水溶液を、６ｇ／分の速度で混合容器中に送達した。撹拌器を１５０ｒｐｍに設定し、チョッパーを３００ｒｐｍに設定した。被覆処理は、１０分間の持続時間を有した。この被覆処理において、粉末混合物及び被覆された顆粒の表面は水と反応し、β−ＴＣＰ顆粒上の追加のリン酸カルシウム被覆をもたらした。被覆後、被覆された顆粒を凍結乾燥させ（ロット番号Ｎ０３−２）、顆粒のＳＥＭ画像を撮った。

【0088】

被覆の第３の層に対して、７．９７ｇのα−ＴＣＰ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１４、ロット番号２０００４２２）、５．５５ｇの方解石（Ｓｙｎｔｈｅｓ １０−００７４、ロット番号０４０５００４）、及び１．４８ｇのＭＣＰＭ（Ｓｙｎｔｈｅｓ ４０−００１２、ロット番号１９９９９２５）ＣａＰ粉末混合物と、１８０ｇの二層で被覆された顆粒（ロット番号０３−２）を、１リットルの混合容器中で、ＴＭＧ高せん断造粒機（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）中で予混合した。２２．５ｇの４％第二リン酸ナトリウム七水和物水溶液を、６ｇ／分の速度で混合容器中に送達した。撹拌器を１５０ｒｐｍに設定し、チョッパーを３００ｒｐｍに設定した。被覆処理は、１０分間の持続時間を有した。この被覆処理において、粉末混合物及び被覆された顆粒の表面は水と反応し、β−ＴＣＰ顆粒上の第３のリン酸カルシウム被覆をもたらした。被覆後、被覆された顆粒を凍結乾燥させ（ロット番号Ｎ０３−３）、顆粒のＳＥＭ画像を撮った。

【0089】

（実施例９）
６ｇのロット番号Ｎ０２＿ＡＣ顆粒（実施例５）を４ｇのＣａＰ粉末混合物（約２．１ｇのα−ＴＣＰ、１．５ｇの方解石、０．４ｇのＭＣＰＭ）と予混合し、３ｇのグリセロール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｇ１０１５、ロット番号２ＢＩ０１３１）を添加し、次いで、混合物全体を、２回の６０秒サイクルで１０００ｒｐｍで、スピードミキサ（モデル：ＤＡＣ６００．１ ＦＶＺ，ＦｌａｃｋＴｅｋ，Ｌａｎｄｒｕｍ，ＳＣ）に配置した。パテ状の硬度を有する均質な混合物を形成した。試料を押し込み試料ホルダに配置し、次いで、１６時間３７℃でＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に配置した。押し込み力（実施例７に記載される）を、試料中へ１．２７ｍｍの距離で、１５．２４ｍｍ／分の速度で、ＭＴＳ上で（４３６．９±１．４）Ｎ（（９８．２３±０．３１）ｌｂｆ）になるように測定した。

【0090】

以上、本開示を複数の実施形態に基づいて説明したが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、例えば添付の特許請求の範囲に示されるような様々な変更、置換及び改変を本明細書において行い得る点は理解されるはずである。したがって、本開示の範囲は本明細書に述べられる処理、製造、物質の組成、方法及び工程の特定の実施形態に限定されるものではないことを認識するべきである。例えば、一実施形態による上記に述べたような様々な特徴は、特に断らないかぎりは他の実施形態に取り入れることができる。

【0091】

〔実施の態様〕
（１） 生体吸収性セラミック組成物であって、
複数の生体適合性セラミック顆粒であって、前記顆粒のそれぞれが、複数のカルシウム含有粒子を含む被覆を有し、前記粒子の少なくとも一部が、前記顆粒のそれぞれの外側表面の少なくとも一部に結合される、複数の生体適合性セラミック顆粒を含み、
前記生体吸収性セラミック組成物が、乾燥状態で流動性である、生体吸収性セラミック組成物。
（２） 前記カルシウム含有粒子が、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はその両方のブレンド若しくは組み合わせである、実施態様１に記載の生体吸収性セラミック組成物。
（３） 前記セラミック顆粒が、リン酸カルシウム顆粒である、実施態様１又は２に記載の生体吸収性セラミック組成物。
（４） 前記被覆が、カルシウム含有粒子の単一の被覆である、実施態様１〜３のいずれかに記載の生体吸収性セラミック組成物。
（５） 前記被覆が、カルシウム含有粒子の少なくとも２つの被覆を含む、実施態様１〜３のいずれかに記載の生体吸収性セラミック組成物。

【0092】

（６） 前記カルシウム含有粒子が、α−ＴＣＰ、ＭＣＰＭ、及び方解石の混合物である、実施態様１〜５のいずれかに記載の生体吸収性セラミック組成物。
（７） 骨欠損を修復するための三次元生体吸収性セラミック足場であって、
複数の生体適合性セラミック顆粒であって、前記顆粒のそれぞれが、複数のカルシウム含有粒子を含む被覆を有し、前記粒子の少なくとも一部が、前記顆粒のそれぞれの外側表面の少なくとも一部に結合される、複数の生体適合性セラミック顆粒を含み、
前記複数の顆粒が、植え込み部位において三次元足場を画定し、
植え込み時に、前記足場が、隣接する顆粒の外壁間に相互に接続された細孔ネットワークを画定する、足場。
（８） 送達流体を更に含む、実施態様７に記載の足場。
（９） 結合剤を更に含む、実施態様７又は８に記載の足場。
（１０） 前記結合剤が、セメント系粉末である、実施態様９に記載の足場。

【0093】

（１１） 前記結合剤が、ヒドロゲルである、実施態様９に記載の足場。
（１２） 生体適合性セラミック組成物を製造するための方法であって、
複数のカルシウム含有粒子及び複数の生体適合性セラミック顆粒を混合する工程と、
前記複数の粒子及び前記複数の顆粒を水性媒体と反応させる工程と、
前記複数の顆粒のそれぞれの外側表面の少なくとも一部上に、前記粒子の被覆を形成する工程であって、前記被覆が、複数の被覆された顆粒を形成するために、前記外側表面に結合される、工程と、
前記被覆された顆粒を脱水する工程と、を含む、方法。
（１３） 前記脱水する工程が、過剰な非結合水を除去するために、前記被覆された顆粒を少なくとも部分的に脱水する、実施態様１２に記載の方法。
（１４） 前記脱水する工程が、反応性部分が後続の水硬性反応（hydraulic reactions）に反応するように、前記被覆の少なくとも一部の反応性を制御することを含む、実施態様１２に記載の方法。
（１５） 前記反応性部分が、硫酸カルシウム半水化物、α−ＴＣＰ、又はその両方である、実施態様１４に記載の方法。

【0094】

（１６） 前記被覆された顆粒上に、少なくとも追加の被覆を形成する工程を更に含む、実施態様１２〜１５のいずれかに記載の方法。
（１７） 前記少なくとも追加の被覆を形成する工程が、前記被覆された顆粒上に、少なくとも追加の２つの被覆を形成することである、実施態様１６に記載の方法。
（１８） 前記追加の被覆を形成する工程が、前記脱水する工程の前である、実施態様１６又は１７に記載の方法。
（１９） 前記追加の被覆を形成する工程が、前記脱水する工程の後である、実施態様１６又は１７に記載の方法。
（２０） 骨修復のための三次元生体吸収性セラミック足場を形成するための方法であって、
実施態様１に記載の生体吸収性セラミック組成物を部位に植え込む工程と、
前記組成物を結合剤と接触させる工程と、
前記組成物の隣接する顆粒の外壁間に、相互に接続された細孔ネットワークを有する三次元足場を形成する工程と、を含む、方法。

【0095】

（２１） 前記植え込む工程が、送達デバイスを通して前記部位に前記組成物を注入することを含む、実施態様２０に記載の方法。
（２２） 前記植え込む工程が、前記部位に前記組成物を手で植え込むことを含む、実施態様２０に記載の方法。
（２３） 前記組成物が、送達流体を更に含む、実施態様２１又は２２に記載の方法。

【図1】