特許 6346904 ベータ−ラクタマーゼ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6346904

(24)【登録日】2018年6月1日

(45)【発行日】2018年6月20日

(54)【発明の名称】ベータ−ラクタマーゼ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20180611BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20180611BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20180611BHJP

【ＦＩ】

   C07F5/02 CCSP

   A61K31/69

   A61P31/04

【請求項の数】25

【全頁数】156

(21)【出願番号】特願2015-552833(P2015-552833)

(86)(22)【出願日】2014年1月10日

(65)【公表番号】特表2016-506419(P2016-506419A)

(43)【公表日】2016年3月3日

(86)【国際出願番号】US2014011144

(87)【国際公開番号】WO2014110442

(87)【国際公開日】20140717

【審査請求日】2016年11月17日

(31)【優先権主張番号】61/783,261

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/751,161

(32)【優先日】2013年1月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515153521

【氏名又は名称】ベナトルクス ファーマシューティカルズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】バーンズ，クリストファー，ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】デイグル，デニス

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ビン

(72)【発明者】

【氏名】マクギャリー，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ペビアー，ダニエル シー．

(72)【発明者】

【氏名】トラウト，ロバート イー．リー

(72)【発明者】

【氏名】ジャクソン，ランディー，ダブリュー．

【審査官】 石井 徹

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０３１８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０２９２１８５（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、又は立体異性体であって：

【化1】

式中：
Ｍは単結合又はＳＯ_２−であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
ｐは２又は３であり；
Ｘ^１とＸ^２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ^８、又はＦから選択され；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＳＯ_２であり；
ＡｒＡは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、チアゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、アザインドール、チエノ−ピラゾール、キノリン、キナゾリン、又はキノキサリンであり、それら各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、任意に置換したヘテロ環、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、及び−ＳＲ^１０から成る群から選択される１以上の置換基で任意に置換され、
Ｙはそれぞれ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯＲ^１０、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＣＲ^６（ＮＲ^４Ｒ^５）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、及び−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択され；
ここで：ｖは１−４であり、
又は、ＡｒＡに結合される炭素原子と一体となって形成される２つのＹは、任意に置換したピロリン又はテトラヒドロピリジンの環を形成し；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、及び−ＳＲ^１０から成る群から選択され；
Ｒ^１とＲ^２は独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、及び−ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択され、或いは、一体となって形成されるＲ^１とＲ^２は、結合される炭素を含む任意に置換した炭素環を形成し；
Ｒ^３は、水素、又は任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｄは、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素、任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換したアルコキシアルキル、任意に置換したヒドロキシアルキル、及び任意に置換したヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ^６とＲ^７は独立して、水素、フルオロ、及び任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ^８は、任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、又は任意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；及び
Ｒ^１０は、任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル又は任意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである
ことを特徴とする化合物。

【請求項2】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、又はクロロである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは水素である、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はイソプロピルである、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１つに記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^３は水素である、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｘ^１とＸ^２はＯＨである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^ｄは水素である、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物。

【請求項8】

Ｚは＞Ｃ＝Ｏである、ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の化合物。

【請求項9】

ｍとｎは０である
ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物。

【請求項10】

ｍ又はｎは１である
ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物。

【請求項11】

少なくとも１つのＹは−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

結合される炭素原子と一体となって形成される２つのＹ基は、任意に置換したピロリン又はテトラヒドロピリジンの環を形成する、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１つに記載の化合物。

【請求項13】

ピロリン又はテトラヒドロピリジンの環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、任意に置換したヘテロ環、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、及び−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリルから成る群から選択される１乃至３の置換基で任意に置換される、ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

２つのＹ基は、結合される原子と共に、ピロリン環を形成する、ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^４とＲ^５は独立して、水素又は任意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^４とＲ^５は夫々水素である、ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^６とＲ^７は夫々水素である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

ｖは１である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

以下の構造：

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

によって表わされる群から選択される請求項１に記載の化合物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、又は立体異性体である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

以下の構造：

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

によって表わされる群から選択される化合物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、又は立体異性体である、ことを特徴とする化合物。

【請求項21】

請求項１乃至２０の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、又は立体異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項22】

ベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

細菌感染を処置するための薬の製造における、治療上効果的な量のベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせた、請求項１乃至２０の何れか１つに記載の化合物の使用。

【請求項25】

細菌感染を処置するための薬の製造における、任意にベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせた、請求項２１乃至２３の何れか１つに記載の医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１３年１月１０日出願の米国仮特許出願第６１／７５１，１６１号、及び２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８３，２６１号の利益を請求するものであり、その各々は、全体を参照することで本明細書に組み込まれる。

【0002】

＜発明の分野＞
本発明は、ホウ素含有化合物、組成物、調製物、並びに、ベータ−ラクタマーゼ酵素の阻害剤及び抗菌剤としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

抗生物質は、臨床的に細菌感染症を治療するための最も効果的な薬物である。副作用が制限される優れた抗菌効果の利点のため、それらの市場は幅広いものである。その中で、抗生物質（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、及びカルバペネム）のベータ−ラクタムのクラスが広く使用される。なぜなら、それらが強力な殺菌効果と低毒性を持つためである。

【0004】

様々なベータ−ラクタムの効果に対抗するために、細菌は発達すると、ベータ−ラクタマーゼと呼ばれるベータ−ラクタム失活酵素（ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ）の変異体を作り、且つ、種間で及び種内でこのツールを共有する能力を発達させる。これらベータ−ラクタマーゼは、酵素活性部位において重要なセリン又は亜鉛の存在に基づき、それぞれ、「セリン」又は「メタロ」として分類される。菌耐性のこの機構が急速に広がることで、病院及び共同体におけるベータ−ラクタム処置の選択を厳しく制限しかねない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を調節する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はベータ−ラクタマーゼを阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は細菌感染の処置に有用である。

【0006】

１つの態様において、本明細書には、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、又はＮ−オキシドが提供され：

【0007】

【化1】

式中：
Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−、又は−Ｎ（Ｒ^４）−であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
但し、ｎが０である場合、Ｍは単結合であることを前提とし；
ｐは２、３、４、又は５であり；
Ｘ^１とＸ^２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ^８、又はＦから選択され；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ_２であり；
ＡｒＡは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、及び−ＳＲ^１０から成る群からの１以上の置換基で随意に置換した芳香環系又は芳香族複素環系であり；
Ｙはそれぞれ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯＲ^１０、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＳ（Ｏ）_{０，１，２}Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−ＮＲ^４Ｒ^９＋（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻_２、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖ（Ｔ）^＋Ｑ⁻、及び−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻から成る群から選択され；
ここで：
Ｔはピリジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、又はチアゾール−３−イルであり；
Ｑは薬学的に許容可能なカウンターイオンであり；及び
ｖは１−４であり；
又は、ＡｒＡに付けられる炭素原子と共に得られる２つのＹは、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、及び−ＳＲ^１０から成る群から選択され；
Ｒ^１とＲ^２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、及び−ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択され、或いは、共に得られたＲ^１とＲ^２は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環或いは随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^３は、水素、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであり；
Ｒ^ｄ、Ｒ^４、及びＲ^５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、及び随意に置換したサッカライドから成る群から選択され；或いは、共に得られたＲ^４とＲ^５は、付けられる窒素を含む随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^６とＲ^７は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、及び随意に置換したヘテロアリールから成る群から選択され；又は、共に得られたＲ^６とＲ^７は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^８は、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又は薬学的に許容可能なボロン酸エステル基であり；
Ｒ^９は随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１０は、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル又は随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。

【0008】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、及び−ＳＲ^１０から成る群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、又はクロロである。好ましい実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは水素である。

【0009】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はイソプロピルである。好ましい実施形態において、Ｒ^３は水素である。

【0010】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ^１とＸ^２は−ＯＨである。

【0011】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ｄは水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ^ｄは水素である。

【0012】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏ、又は＞ＳＯ_２である。好ましい実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏである。

【0013】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^１とＲ^２は各々、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、及び−ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択され、或いは、共に得られたＲ^１とＲ^２は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環或いは随意に置換したヘテロ環を形成する。

【0014】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、ＡｒＡは、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン・ピラジン、ピリダジン、トリアジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、イソインドール、インドリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロ−ピリジン、チアゾロ−ピリジン、ピロロ−ピリミジン、チエノ−ピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾトリアジン・ナフチリジン（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリド−ピリミジン、ピリド−ピラジン、ピリドピリダジン、イソオキサゾロ−ピリジン、及びオキサゾロ−ピリジンから成る群から選択される。特定の実施形態において、ＡｒＡは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、チアゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、アザインドール、チエノピラゾール、キノリン、キナゾリン、及びキノキサリンから成る群から選択される。好ましい実施形態において、ＡｒＡはベンゼン、チオフェン、ピリジン、アザ−インドール、又はキノキサリンである。

【0015】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、及び−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯ−ヘテロシクリルから成る群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、及び−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリルから成る群から選択される。更なる実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、及び−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択される。好ましい実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯＲ^１０、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ
^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＣＲ６（ＮＲ^４Ｒ^５）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、及び−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択される。好ましい実施形態において、少なくとも１つのＹは−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５である。

【0016】

特定の実施形態に置いて、付けられる炭素原子と共に得られた２つのＹ基は、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成する。幾つかの実施形態において、炭素環又はヘテロ環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、及び−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリルから成る群から選択される１乃至３の置換基で随意に置換される。特定の実施形態において、２つのＹ基は、付けられる原子と共に、ピロリン又はテトラヒドロピリジンの環を形成する。特定の実施形態において、２つのＹ基は、付けられる原子と共に、ピロリン環を形成する。

【0017】

幾つかの実施形態において、ｐは、２、３、又は４である。特定の実施形態において、ｐは２又は３である。

【0018】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^４とＲ^５は独立して、水素、−ＯＨ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、及び随意に置換したヘテロシクリルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ^４とＲ^５は独立して、水素又は随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^４とＲ^５は水素である。

【0019】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^６とＲ^７は各々独立して、水素、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^４Ｒ^５、及び随意に置換したヘテロシクリルから選択され、又は、共に得られたＲ^６とＲ^７は、付けられる炭素を含む随意に置換したヘテロ環を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ^６とＲ^７は各々独立して、水素、フルオロ、又は随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ^６とＲ^７は水素である。幾つかの好ましい実施形態において、ｖは１である。

【0020】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、化合物は少なくとも１つの塩基性アミンを含む。幾つかの実施形態において、化合物は少なくとも２つの塩基性アミンを含む。

【0021】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の特定の実施形態において、化合物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、代謝物、Ｎ−オキシド、又は異性体であって、前記化合物は、以下の構造：

【0022】

【化2】

【0023】

【化3】

【0024】

【化4】

【0025】

【化5】

【0026】

【化6】

【0027】

【化7】

【0028】

【化8】

によって表わされる群から選択され、ここで、化合物は、式Ｉに係る閉鎖した環式形態に存在するか、及び上記構造に示されるように、式Ｉａに係る開放した非環式形態に存在するか、又はそれらの混合物で存在する。

【0029】

幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何れかによって表わされる立体異性体である。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何れかによって表わされる立体異性体のエナンチオマーである。特定の実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何れかによって表わされる立体異性体のジアステレオマーである。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何かによって表わされる立体異性体のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物である。特定の実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何れかによって表わされる立体異性体のラセミ化合物である。

【0030】

別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるような式Ｉ又は式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋した（ｂｒｉｄｇｅｄ）モノバクタム、又はそれらの組み合わせである。

【0031】

更なる態様において、本明細書には、被験体の細菌感染を処置する方法が提供され、該方法は、ベータ−ラクタム系抗生物質の治療上効果的な量と組み合わせて、本明細書に記載されるような式Ｉ又は式Ｉａの化合物を被験体に投与する工程を含む。

【0032】

更なる態様において、本明細書には、被験体の細菌感染を処置する方法が提供され、該方法は、随意にベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、被験体の細菌感染を処置する方法は、ベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。

【0033】

＜参照による組み込み＞
あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるために具体的かつ個々に示されるかのように、本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、同じ程度の参照によって本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0034】

ベータ−ラクタマーゼは典型的に、４つの分類にグループ分けされる：それらのアミノ酸配列に基づいて、Ａｍｂｌｅｒ分類Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ。分類Ａ、Ｃ、及びＤの酵素は、活性部位セリン・ベータ−ラクタマーゼであり、一方で分類Ｂの酵素はＺｎ依存性である。より新世代のセファロスポリンとカルバペネムは、初期のセリンをベースとするベータ−ラクタマーゼ変異体の不活性化効果を回避する能力に基づき、部分的に発達させられた。
しかし、セリンをベースとするベータ−ラクタマーゼの新たなバージョン（例えば、分類Ａの広域スペクトル・ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）酵素、分類Ａのカルバペネマーゼ（例えばＫＰＣ−２）、染色体及びプラスミドを媒介とする分類Ｃのセファロスポリナーゼ（ＡｍｐＣ、ＣＭＹ等）、及び分類Ｄのオキサシリナーゼ（ｏｘａｃｉｌｌｉｎａｓｅｓ））、同様に、分類Ｂのメタロ−ベータ−ラクタマーゼ（例えばＶＩＭ、ＮＤＭ）の最近の急増により、より最近の世代のベータ−ラクタム薬物を含む、ベータ−ラクタム系抗生物質ファミリーの有用性が減り始め、重大な医療問題に繋がった。実際、カタログに載せられるセリンをベースとするベータ−ラクタマーゼの数は、１９７０年代においては１０未満であったが、７５０以上の変異体にまで急上昇した（例えば、ｔｈｅ Ｌａｈｅｙ Ｃｌｉｎｉｃ ｗｅｂｓｉｔｅ上の、Ｊａｃｏｂｙ ＆ Ｂｕｓｈ， “Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ＴＥＭ， ＳＨＶ ａｎｄ ＯＸＡ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ β−Ｌａｃｔａｍａｓｅｓ”を参照）。

【0035】

市販で入手可能なベータ−ラクタマーゼ阻害剤（クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム）は、１９７０年代と１９８０年代において臨床的に関連したベータ−ラクタマーゼ（例えばペニシリナーゼ）に対処するために開発された。これらベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、現在臨床的に出現する（ｅｍｅｒｇｉｎ）ベータ−ラクタマーゼ酵素（セリンとメタロの両方をベースとする）の多様性に対して、十分に活性ではない。加えて、これらの酵素阻害剤は、ペニシリン誘導体の決められた組み合わせとしてのみ、利用可能である。セファロスポリン（又はカルバペネム）との組み合わせは、臨床的に利用可能ではない。より新世代のセファロスポリンとカルバペネムの使用の増加と組み合わせて、この事実は、新たなベータ−ラクタマーゼ変異体（ＥＳＢＬ、カルバペネマーゼ、染色体及びプラスミドを媒介とするクラスＣ、クラスＤのオキサシリナーゼ等）の選択と普及を促進している（ｄｒｉｖｉｎｇ）。ＥＳＢＬに対する優れた阻害活性を維持している間、レガシー（ｌｅｇａｃｙ）ベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、新たなクラスＡとクラスＢのカルバペネマーゼに対し、染色体及びプラスミドを媒介とするクラスＣのセファロスポリナーゼに対し、及びクラスＤのオキサシリナーゼの多くに対して、大きな効果は無い。

【0036】

この増大する治療上の脆弱性に対処するために、並びに、セリンをベースとするベータ−ラクタマーゼの３つの主要な分子の分類、及びメタロ−ベータ−ラクタマーゼの１つの主要な分類が存在し、これら分類の各々がベータ−ラクタマーゼ変異体の多くを含むため、我々は、広域スペクトル官能性を備えた新しいベータ−ラクタマーゼ阻害剤の開発のための方法を同定した。特に、我々は、セリン及びメタロの両方をベースとするベータ−ラクタマーゼ酵素に対して活性である化合物の開発のための方法を同定した。本発明の化合物は、４つの主要な分類全てのベータ−ラクタマーゼにわたる強力な活性を実証する。

【0037】

本発明は、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤と抗菌化合物である、特定のホウ素をベースとする化合物（ボロン酸と環式のボロン酸のエステル）に関する。化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、単独で有用であり、及び、細菌感染（特に抗生物質抵抗性の細菌感染）の処置用のベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせても有用である。幾つかの実施形態は、化合物、組成物、医薬組成物、それらの使用及び調製を含む。

【0038】

＜定義＞
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、実施形態の記載を不必要に不明瞭にするのを回避するために、詳しく示されておらず、且つ記載されていない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、広い包括的な意味（即ち、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」）で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。

【0039】

「１つの実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する、本明細書全体にわたる言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体にわたる様々な場所における句「１つの実施形態において」又は「一実施形態において」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すというわけではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。また、本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対照を含む。用語「又は」は一般的に、文脈が他のものを明確に指定しない限り、「及び／又は」を含む意味において利用されることにも、留意されたい。

【0040】

用語「抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）」は、微生物の生存度を減少させるか、又は微生物の成長又は増殖を阻害する化合物又は組成物を指す。句「成長又は増殖を阻害する」は、少なくとも２倍にまで生成時間（即ち、細菌細胞を分割する又は集まりを倍にするのに必要な時間）を増加することを意味する。好ましい抗生物質は、少なくとも１０倍以上にまで（例えば、合計の細胞死におけるように、少なくとも約１００倍、又は無限にまで）生成時間を増加させることが可能なものである。本開示に使用されるように、抗生物質は更に、抗菌剤、静菌剤、又は殺菌剤を含むように意図される。本発明に関して使用するのに適切な抗生物質の例は、ペニシリン、セファロスポリン、及びカルバペネムを含む。

【0041】

用語「β−ラクタム系抗生物質」は、β−ラクタム官能性を含む抗生物質特性を備えた化合物を指す。本発明に関して有用なベータ−ラクタム系抗生物質の制限しない例は、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムを含む。

【0042】

用語「β−ラクタマーゼ」は、β−ラクタム系抗生物質を不活性化することが可能なタンパク質を示す。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であり得る。本明細書における特定の対象は、微生物のβ−ラクタマーゼである。β−ラクタマーゼは、例えば、セリンβ−ラクタマーゼ又はメタロ−β−ラクタマーゼでもよい。対象のβ−ラクタマーゼは、ベータ−ラクタマーゼ命名法を監視する継続中のウェブサイト（ｗｗｗ．ｌａｈｅｙ．ｏｒｇ）、及びＢｕｓｈ， Ｋ． ａｎｄ Ｇ． Ａ． Ｊａｃｏｂｙ． ２０１０．Ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ β−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ５４：９６９−９７６に開示されるものを含む。特に対象とされるβ−ラクタマーゼは、ＳＨＶ、ＣＴＸ−Ｍ、及びＫＰＣのサブクラスを含む分類Ａのβ−ラクタマーゼ、ＶＩＭなどの分類Ｂのβ−ラクタマーゼ、分類Ｃのβ−ラクタマーゼ（染色体及びプラスミドの両方を媒介とする）、及び分類Ｄのβ−ラクタマーゼなど、細菌に見出されるβ−ラクタマーゼを含む。用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、β−ラクタマーゼ活性を阻害することが可能な化合物を指す。β−ラクタマーゼ活性の阻害は、分類Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤのβ−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗菌剤の適用のために、５０％の阻害濃度での阻害は、約１００マイクログラム／ｍＬ以下で、又は約５０マイクログラム／ｍＬ以下で、又は約２５マイクログラム／ｍＬ以下で達成されるのが好ましい。用語「分類Ａ」、「分類Ｂ」、「分類Ｃ」、及び「分類Ｄ」のベータ−ラクタマーゼは、当業者によって理解され、且つ、「Ｂｕｓｈ， Ｋ． ａｎｄ Ｇ． Ａ． Ｊａｃｏｂｙ． ２０１０． Ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ β−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ５４：９６９−９７６」に記載される。

【0043】

下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り、以下の意味を持つ：

【0044】

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0045】

「シアノ」又は「ニトリル」は−ＣＮラジカルを指す。

【0046】

「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。

【0047】

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

【0048】

「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。

【0049】

「オキシム」は＝Ｎ−ＯＨ置換基を指す。

【0050】

「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。

【0051】

「アルキル」は、１乃至約１０の炭素原子を持ち、より好ましくは１乃至６の炭素原子を持つ、随意に置換した直鎖、又は随意に置換した分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルキル残基のｓｐ３−ハイブリダイズ炭素（ｓｐ３−ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ ｃａｒｂｏｎ）は、単一の結合によって分子の残りに付けられる。例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル及びヘキシル、並びに、へプチル、オクチルなどの長いアルキル基を含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」又は「Ｃ_１−６アルキル」などの数値域は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義はまた、数値域が明示されない場合に用語「アルキル」の出現を含める。本明細書において別段の定めが無い限り、アルキル基は、例えば、オキソ、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルキレン、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールなどにより、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。

【0052】

「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素の二重結合を持ち、且つ、２乃至約１０の炭素原子、より好ましくは２乃至約６の炭素原子を持つ、随意に置換した直鎖、又は随意に置換した分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルケニル残留物のｓｐ２−ハイブリダイズ炭素は、単一の結合により分子の残りに付けられる。基は、二重結合に関するシス又はトランスの構造の何れかに存在し得、両方の異性体を含むと理解されねばならない。例は、限定されないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどを含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」又は「Ｃ_２−６アルケニル」などの数値域は、アルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義はまた、数値域が明示されない場合に用語「アルケニル」の出現を含める。

【0053】

「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素の三重結合を持ち、且つ、２乃至約１０の炭素原子、より好ましくは２乃至約６の炭素原子を持つ、随意に置換した直鎖、又は随意に置換した分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。例は、限定されないが、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニル等を含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」又は「Ｃ_２−６アルキニル」などの数値域は、アルキニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義はまた、数値域が明示されない場合に用語「アルキニル」の出現を含める。

【0054】

「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキレン基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。

【0055】

「アルコキシ」は、Ｒ^ａが定義されるようなアルキルラジカルである式ＯＲ^ａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。

【0056】

「アリール」は、水素、６乃至３０の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよい。アリールラジカルは、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む本明細書に別段の定めがない限り、用語「アリール」又は接頭語「ａｒ」（「アラルキル」などにおける）は、随意に置換したアリールラジカルを含むことを意味する。

【0057】

「シクロアルキル」又は「炭素環」は、飽和又は不飽和である、縮合又は架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の炭素環を指す。代表的なシクロアルキル又は炭素環は、限定されないが、３乃至１５の炭素原子、３乃至１０の炭素原子、３乃至８の炭素原子、３乃至６の炭素原子、３乃至５の炭素原子、又は３乃至４の炭素原子を持つシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、及び７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］へプタニルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、シクロアルキル又は炭素環の基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：

【0058】

【化9】

【0059】

「アラルキル」は、Ｒが上記で定義されるようにアリールである、−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味する。

【0060】

「シクロアルキルアルキル」は、Ｒが上記で定義されるようにシクロアルキルである、−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味する；例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、又はシクロヘキシルメチルなど。

【0061】

「縮合した」は、既存の環構造に縮合される、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられる場合がある。

【0062】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。

【0063】

「ハロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のハロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルキルの基は、随意に置換されてもよい。

【0064】

「ハロアルコキシ」は同様に、Ｒ^ａが定義されるようなハロアルキルラジカルである、式−ＯＲ^ａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルコキシの基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。

【0065】

「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロ環」は、２乃至２３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１乃至８のヘテロ原子とを含む、安定した３乃至２４員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよく；及び、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７、及びジアザ−２１−クラウン−７を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。非芳香族ヘテロ環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下のものを含む。

【0066】

【化10】

用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環中に２乃至１０の炭素を持つ。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する、（ヘテロ原子を含む）原子（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。

【0067】

「ヘテロアリール」は、水素原子と、１乃至１３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１乃至６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５乃至１４員環の環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロアリール基は、随意に置換されてもよい。

【0068】

上記の基は全て、置換又は非置換であってもよい。本明細書で使用される用語「置換した（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、上述の基の何れか（例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）は、更に官能化されてもよく、ここで、少なくとも１つの水素原子は非水素原子置換基に対する単結合と置き換えられる。本明細書に別段の定めがない限り、置換基は、次のものから選択された１以上の置換基を含んでもよい：オキソ、アミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（−Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシなどの基におけるシリコン原子。「置換した」はまた、オキソ、カルボニル、カルボキシ、及びエステルの基における酸素、及び、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの群における窒素などのヘテロ原子に対する高位結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって、１以上の水素原子が置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、１以上の水素原子が、−ＮＨ_２、−ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、−ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｈ、−ＮＲ_ｇＳＯ_２Ｒ_ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、−ＯＲ_ｇ、−ＳＲ_ｇ、−ＳＯＲ_ｇ、−ＳＯ_２Ｒ_ｇ、−ＯＳＯ_２Ｒ_ｇ、−ＳＯ_２ＯＲ_ｇ、＝ＮＳＯ_２Ｒ_ｇ、及び−ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈで置き換えられる、上述の基の何れかを含む。前述において、Ｒ_ｇとＲ_ｈは同じもの又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基の１以上と随意に置き換えられてもよい。更に、上記の基の何れかは、１以上の内部の酸素、硫黄、又は窒素の原子を含むように、置換されてもよい。例えば、アルキル基は、エーテル又はポリエーテルの基を形成するために、１以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、アルキル基は、チオエーテル、ジスルフィド等を形成するために、１以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。

【0069】

用語「随意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例及び生じない場合の例を含むこと、を意図する。例えば、「随意に置換したアルキル」は、上記に定義されるように「アルキル」又は「置換したアルキル」を意味する。更に、随意に置換した基は、未置換（例えば−ＣＨ_２ＣＨ_３）、完全に置換（例えば−ＣＦ_２ＣＦ_３）、モノ置換（例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、或いは、完全な置換とモノ置換の間のあらゆるレベルで置換（例えば−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＦＨＣＨＦ_２など）され得る。そのような基が、立体的に非実用的であり及び／又は合成的に非実現可能である随意の置換又は置換パターン（例えば、置換したアルキルは、随意に置換したアルキル基を含むと次々に定義される、随意に置換したシクロアルキル基を、潜在的に無制限に含む）を導入するようには意図されないことは、１以上の置換基を含む任意の基に関して、当業者によって認識されるであろう。故に、記載された任意の置換基は、約１，０００ダルトン、及びより典型的には、約５００のダルトンまでの最大分子量を備えていると、一般的に理解されねばならない。

【0070】

「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、所望の治療効果を作り出すのに効果的な、一回量又は一連の用量の一部の何れかとして、哺乳動物被験体に投与される化合物の量を指す。

【0071】

個体（例えばヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「処置」は、個体又は細胞の自然経過を変更しようとする試みにおいて使用される、任意のタイプの介入である。幾つかの実施形態において、処置は、病的な事象の開始又は病因薬剤との接触後の、医薬組成物の投与、及び、疾病の安定（例えば、疾病が悪化しない）又は疾病の緩和を含む。他の実施形態において、処置はまた、予防的処置（例えば、個体が細菌感染に苦しんでいると疑われる場合の、本明細書に記載の組成物の投与）を含む。

【0072】

「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の切り換え（ｓｗｉｔｃｈ）を伴う水素原子の移動によって相互転換可能な化合物である。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な因子に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は次のものを含む：

【0073】

【化11】

【0074】

本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を表す。本明細書に使用されるように、用語「代謝した」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び、酸化反応等の酵素によって触媒された反応を含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して具体的な構造上の変化を生成してもよい。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝関する更なる情報は、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ （１９９６）」から得てもよい。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及びその結果生じる化合物の解析の何れかによって、同定され得る。両方の方法は、当該技術分野で周知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。

【0075】

＜化合物＞
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を調節する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はベータ−ラクタマーゼを阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は細菌感染の処置において有用である。幾つかの実施形態において、細菌感染は、上気道又は下気道の感染、尿路感染症、腹腔内感染、又は皮膚感染である。

【0076】

１つの態様において、本明細書には、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、又はＮ−オキシドが提供され：

【0077】

【化12】

式中：
Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−、又は−Ｎ（Ｒ^４）−であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
但し、ｎが０である場合、Ｍは単結合であることを前提とし；
ｐは０、１、２、又は３であり；
Ｘ^１とＸ^２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ^８、又はＦから選択され；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ_２であり；
ＡｒＡは随意に置換した芳香環系又は芳香族複素環系であり；
Ｙはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯＲ^１０、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＳ（Ｏ）_{０，１，２}Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−ＮＲ^４Ｒ^９＋（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻_２、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖ（Ｔ）^＋Ｑ⁻、及び−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻から成る群から選択され；
ここで：
Ｔはピリジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、又はチアゾール−３−イルであり；
Ｑは薬学的に許容可能なカウンターイオンであり；及び
ｖは１−４であり；
又は、それらが付けられる炭素原子と共に得られた２つのＹは、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、及び−ＳＲ^１０から成る群から選択され；
Ｒ^１とＲ^２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、及び−ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択され、或いは、共に得られたＲ^１とＲ^２は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環或いは随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^３は、水素、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであり；
Ｒ^ｄ、Ｒ^４、及びＲ^５は独立して、水素、ＯＨ、ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、及び随意に置換したサッカライドから成る群から選択され；或いは、共に得られたＲ^４とＲ^５は、付けられる窒素を含む随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^６とＲ^７は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、及び随意に置換したヘテロアリールから成る群から選択され；又は、共に得られたＲ^６とＲ^７は、オキソ、オキシム、又は、それらが付けられる炭素を備える随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^８は、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又は薬学的に許容可能なボロン酸エステル基であり；
Ｒ^９は随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１０は、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル又は随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。

【0078】

別の態様において、本明細書には、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、又は異性体が提供され：

【0079】

【化13】

式中：
Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ_２−、又は−Ｎ（Ｒ^４）−であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
但し、ｎが０である場合、Ｍは単結合であることを前提とし；
ｐは２、３、４、又は５であり；
Ｘ^１とＸ^２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ^８、又はＦから選択され；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ_２であり；
ＡｒＡは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、及び−ＳＲ^１０から成る群からの１以上の置換基で随意に置換した芳香環系又は芳香族複素環系であり；
Ｙはそれぞれ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯＲ^１０、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＳ（Ｏ）_{０，１，２}Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−ＮＲ^４Ｒ^９＋（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻_２、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖ（Ｔ）^＋Ｑ⁻、及び−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻から成る群から選択され；
ここで：
Ｔはピリジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、又はチアゾール−３−イルであり；
Ｑは薬学的に許容可能なカウンターイオンであり；及び
ｖは１−４であり；
又は、それらが付けられる炭素原子と共に得られた２つのＹは、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、及び−ＳＲ^１０から成る群から選択され；
Ｒ^１とＲ^２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、及び−ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択され、或いは、共に得られたＲ^１とＲ^２は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環或いは随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^３は、水素、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであり；
Ｒ^ｄ、Ｒ^４、及びＲ^５は独立して、水素、ＯＨ、ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、及び随意に置換したサッカライドから成る群から選択され；或いは、共に得られたＲ^４とＲ^５は、付けられる窒素を含む随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^６とＲ^７は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、及び随意に置換したヘテロアリールから成る群から選択され；又は、共に得られたＲ^６とＲ^７は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^８は、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又は薬学的に許容可能なボロン酸エステル基であり；
Ｒ^９は随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１０は、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル又は随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。

【0080】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、及び−ＳＲ^１０から成る群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、又はクロロである。好ましい実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは水素である。

【0081】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はイソプロピルである。好ましい実施形態において、Ｒ^３は水素である。

【0082】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ^１とＸ^２は−ＯＨである。

【0083】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ｄは水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ^ｄはメチルである。好ましい実施形態において、Ｒ^ｄは水素である。

【0084】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏ、又は＞ＳＯ_２である。好ましい実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏである。

【0085】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、ＡｒＡは、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン・ピラジン、ピリダジン、トリアジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、イソインドール、インドリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロ−ピリジン、チアゾロ−ピリジン、ピロロ−ピリミジン、チエノ−ピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾトリアジン・ナフチリジン（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリド−ピリミジン、ピリド−ピラジン、ピリドピリダジン、イソオキサゾロ−ピリジン、及びオキサゾロ−ピリジンから成る群から選択される。特定の実施形態において、ＡｒＡは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、チアゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、アザインドール、チエノピラゾール、キノリン、キナゾリン、及びキノキサリンから成る群から選択される。好ましい実施形態において、ＡｒＡはベンゼン、チオフェン、ピリジン、アザ−インドール、又はキノキサリンである。

【0086】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、及び−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯ−ヘテロシクリルから成る群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つのＹは、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、及び−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリルから成る群から選択される。更なる実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、及び−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択される。特異的な実施形態において、少なくとも１つのＹは、２−（ＮＲ_４Ｒ_５）−ピリジル、２−（ＮＲ_４Ｒ_５）−ピリミジニル、２−（ＮＲ_４Ｒ_５）−チアゾリル、２−（ＮＲ_４Ｒ_５）−イミダゾリル、３−（ＮＲ_４Ｒ_５）−ピラゾリル、３−（Ｒ_４Ｒ_５Ｎ）−イソチアゾリル、２−（Ｒ_４Ｒ_５Ｎ）−オキサゾリル、ピペリジン、ピロリジン、４−アミノ−ピペリジニル、３−アミノ−ピロリジニル、ピペラジン、又は４−カルボキシミドオイル−ピペラジニルである。好ましい実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４
Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯＲ^１０、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＣＲ６（ＮＲ^４Ｒ^５）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、及び−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択される。

【0087】

特定の実施形態において、付けられる炭素原子と共に得られた２つのＹ基は、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成する。幾つかの実施形態において、炭素環又はヘテロ環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、及び−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリルから成る群から選択される１乃至３の置換基で随意に置換される。特定の実施形態において、２つのＹ基は、付けられる原子と共に、ピロリジン環を形成する。

【0088】

幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、又は３である。特定の実施形態において、ｐは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｐは２である。他の実施形態において、ｐは１である。

【0089】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^４とＲ^５は独立して、水素、−ＯＨ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、及び随意に置換したヘテロシクリルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ^４とＲ^５は独立して、水素又は随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0090】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^６とＲ^７は独立して、水素、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ^４Ｒ^５、及び随意に置換したヘテロシクリルから選択され、又は、共に得られたＲ^６とＲ^７は、付けられる炭素を含む随意に置換したヘテロ環を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ^６とＲ^７は独立して、水素、フルオロ、又は随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0091】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^３は水素であり；Ｘ^１とＸ^２は−ＯＨであり；Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは０又は１であり；Ｒ^１とＲ^２は、存在する場合に水素であり；ＡｒＡはベンゼン又はピリジンであり；ｐは２であり；及び、少なくとも１つのＹは−（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４Ｒ^５であり；ｖは１又は２であり；及び、Ｒ^４とＲ^５は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^３は水素であり；Ｘ^１とＸ^２は−ＯＨであり；Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは０又は１であり；Ｒ^１とＲ^２は、存在する場合に水素であり；ＡｒＡはベンゼン又はピリジンであり；ｐは２であり；及び、少なくとも２つのＹ基は−（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４Ｒ^５であり；ｖは１又は２であり；及び、Ｒ^４とＲ^５は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^３は水素であり；Ｘ^１とＸ^２は−ＯＨであり；Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは０であり；ＡｒＡはベンゼン又はピリジンであり；ｐは２であり；及び、２つのＹ基は−（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４Ｒ^５であり；ｖは１又は２であり；及び、Ｒ^４とＲ^５は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^３は水素であり；Ｘ^１とＸ^２は−ＯＨであり；Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは０であり；ＡｒＡはベンゼン又はピリジンであり；ｐは２であり；及び、２つのＹ基は−（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４Ｒ^５であり；ｖは１であり；及び、Ｒ^４とＲ^５は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^３は水素であり；Ｘ^１とＸ^２は−ＯＨであり；Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは０であり；ＡｒＡはベンゼン又はピリジンであり；ｐは２であり；及び、２つのＹ基は−（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４Ｒ^５であり；ｖは１であり；及び、Ｒ^４とＲ^５はＨである。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^３は水素であり；Ｘ^１とＸ^２は−ＯＨであり；Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは０であり；ＡｒＡはベンゼンであり；ｐは２であり；及び、２つのＹ基は−（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４Ｒ^５であり；ｖは１であり；及び、Ｒ^４とＲ^５はＨである。

【0092】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^３は水素であり；Ｘ^１とＸ^２は−ＯＨであり；Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは０又は１であり；Ｒ^１とＲ^２は、存在する場合に水素であり；ＡｒＡはベンゼン又はピリジンであり；ｐは２であり；又は、２つのＹは、付けられる原子と共に、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成する。幾つかの実施形態において、２つのＹ基は、付けられる原子と共に、随意に置換したピロリン又はテトラヒドロピリジンの環を形成する。幾つかの実施形態において、２つのＹ基は、付けられる原子と共に、随意に置換したピロリン環を形成する。幾つかの実施形態において、炭素環又はヘテロ環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、及び−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリルから成る群から選択される１乃至３の置換基で随意に置換される。

【0093】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは単結合であり；ｍとｎは０であり；ｐは０、１、２、又は３であり；Ｘ^１とＸ^２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ^８、又はＦから選択され；Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^３は水素であり；ＡｒＡは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、及び−ＳＲ^１０から成る群からの１以上の置換基で随意に置換した芳香族基又は複素芳香族基であり。幾つかの実施形態において、ＡｒＡは、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロ−ピリジン、チアゾロ−ピリジン、ピロロ−ピリミジン、チエノ−ピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾトリアジン、ナフチリジン（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリド−ピリミジン、ピリド−ピラジン、ピリドピリダジン、イソオキサゾロ−ピリジン、及びオキサゾロ−ピリジンから成る群から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、ＡｒＡは、二環式の芳香族基であり、例えば、ＡｒＡは、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロ−ピリジン、チアゾロ−ピリジン・ピロロ−ピリミジン、チエノ−ピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾトリアジン・ナフチリジン、ピリド−ピリミジン、ピリド−ピラジン、ピリドピリダジン、イソオキサゾロ−ピリジン、及びオキサゾロ−ピリジンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、ＡｒＡは、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、アザインドール、チエノピラゾール、キノリン、キナゾリン、及びキノキサリンから成る群から選択される。

【0094】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは単結合であり；ｍは０であり；ｎは１であり；ｐは０、１、２、又は３であり；Ｘ^１とＸ^２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ^８、又はＦから選択され；Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^３は水素であり；ＡｒＡは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、及び−ＳＲ^１０から成る群からの１以上の置換基で随意に置換した芳香族基又は複素芳香族基である。幾つかの実施形態において、ＡｒＡは、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロ−ピリジン、チアゾロ−ピリジン、ピロロ−ピリミジン、チエノ−ピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾトリアジン、ナフチリジン（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリド−ピリミジン、ピリド−ピラジン、ピリドピリダジン、イソオキサゾロ−ピリジン、及びオキサゾロ−ピリジンから成る群から選択される。好ましい実施形態において、ＡｒＡは、二環式の芳香族基であり、例えば、ＡｒＡは、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロ−ピリジン、チアゾロ−ピリジン・ピロロ−ピリミジン、チエノ−ピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾトリアジン・ナフチリジン、ピリド−ピリミジン、ピリド−ピラジン、ピリドピリダジン、イソオキサゾロ−ピリジン、及びオキサゾロ−ピリジンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、ＡｒＡはインドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、インドリジン、又はベンズイミダゾールである。特定の実施形態において、ＡｒＡは、ピリミジン、チオフェン、オキサゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、アザインドール、チエノピラゾール、キノリン、キナゾリン、及びキノキサリンから成る群から選択される。

【0095】

別の態様において、本明細書には、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、互変異性体、代謝物、又はＮ−オキシドが提供され、
式中：
Ｍは単結合であり；
ｍは０であり；
ｎは０、１、又は２であり；
但し、ｎが０である場合、Ｍは単結合であることを前提とし；
ｐは０、１、２、又は３であり；
Ｘ^１とＸ^２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ^８、又はＦから選択され；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ_２であり；
ＡｒＡは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、＝Ｏ、−ＯＨ、−１０、及び−ＳＲ^１０から成る群から選択される置換基で随意に置換した芳香環系又は芳香族複素環系であり；
Ｙはそれぞれ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯＲ^１０、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＳ（Ｏ）_{０，１，２}Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_{０，１，２}（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^５Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^４）−ヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロシクリル、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロアリール、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻、−ＮＲ^４Ｒ^９＋（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻_２、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖ（Ｔ）^＋Ｑ⁻、及び−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５Ｒ^９＋Ｑ⁻から選択され；
ここで：
Ｔはピリジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、又はチアゾール−３−イルであり；
Ｑは薬学的に許容可能なカウンターイオンであり；及び
ｖは１−４であり；
又は、それらが付けられる炭素原子と共に得られた２つのＹは、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、及び−ＳＲ^１０から成る群から選択され；
Ｒ^１とＲ^２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、及び−ＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択され、或いは、共に得られたＲ^１とＲ^２は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環或いは随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^３は、水素、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであり；
Ｒ^ｄ、Ｒ^４、及びＲ^５は独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリエチレングリコール）エチル、及び随意に置換したサッカライドから成る群から選択され；或いは、共に得られたＲ^４とＲ^５は、付けられる窒素を含む随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^６とＲ^７は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、及び随意に置換したヘテロアリールから成る群から選択され；又は、共に得られたＲ^６とＲ^７は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ^８は、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、又は薬学的に許容可能なボロン酸エステル基であり；
Ｒ^９は随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１０は、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル又は随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ^６とＲ^７は独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、及び随意に置換したヘテロアリールから成る群から選択され；又は、共に得られたＲ^６とＲ^７は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ^６とＲ^７は独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ_１−Ｃ_６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^１０、−ＳＲ^１０、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、及び−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ５から成る群から選択される。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；及び、Ｒ^６とＲ^７はフルオロである。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；及び、Ｒ^６とＲ^７は、付けられる炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルの基などの炭素環を形成する。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；及び、Ｒ^６とＲ^７は、付けられる炭素と共に、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンなどのヘテロ環を形成する。幾つかの実施形態において、ＡｒＡはフェニル又はピリジンである。幾つかの実施形態において、Ｒ^１とＲ^２は独立して、フルオロ、クロロ、ブロモから成る群から選択される。特定の実施形態に置いて、共に得られたＲ^１とＲ^２は、付けられる炭素を含む随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成する。

【0096】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、ｐは１、２、又は３であり；及び、少なくとも１つのＹは、−Ｏ（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖヘテロアリール−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５、及び−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｖＮＲ^４Ｒ^５から成る群から選択される。

【0097】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、ｐは０であり；及び、ＡｒＡはヘテロアリール基で置換したアリール又はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ｐは０であり；及び、ＡｒＡは、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロ−ピリジン、チアゾロ−ピリジン、ピロロ−ピリミジン、チエノ−ピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾトリアジン、ナフチリジン、ピリド−ピリミジン、ピリド−ピラジン、ピリドピリダジン、イソオキサゾロ−ピリジン、及びオキサゾロ−ピリジンから成る群から選択され；ここで、ＡｒＡはヘテロアリール基で置換される。幾つかの実施形態において、ｐは０であり、及び、ＡｒＡｈｓ、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）から選択されるヘテロアリール基で置換される。幾つかの実施形態において、ｐは０であり、及び、ＡｒＡは、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアゾリルから選択されたヘテロアリール基で置換されるベンゼン、ピリジン、又はピリミジンである。

【0098】

＜化合物の調製＞
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を阻害する式Ｉ又は式Ｉａの化合物、及びそれらの調製プロセスが記載される。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も、提供される。

【0099】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、当業者に既知の標準の合成反応を使用して、又は、当該技術分野で既知の方法を使用して、合成してもよい。この反応は、直線配列に用いることで化合物を提供することが可能であり、又は、それらを使用することで、後に当該技術分野で既知の方法により結合されるフラグメントを合成してもよい。

【0100】

本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｂａｃｈｅｍ （Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）などであるが、これらに限定されない市販の供給源から合成してもよく、又はそれらから入手可能である。本明細書に記載される化合物と、異なる置換基を持つ他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９２）； Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００， ２００１）； Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９９）； Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）に記載されるものなど、当業者に既知の技術及び材料を使用して、合成することが可能である。これら文献全ては、その全体において参照により組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成のための他の方法は、国際特許公開ＷＯ０１／０１９８２９０１、Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０ （２０００） ２１６７−２１７０； Ｂｕｒｃｈａｔ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２ （２００２） １６８７−１６９０に見出され得る。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野における既知の反応に由来し、該反応は、当業者に認識されるように、本明細書で提供される式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。

【0101】

反応の生成物は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して分離又は精製されてもよい。そのような材料は、物理定数とスペクトルデータを含む従来の手段を使用して、特徴化されてもよい。

【0102】

本明細書に記載される化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製されてもよい。

【0103】

＜本明細書に開示される化合物の更なる形態＞
＜異性体＞
幾つかの実施形態において、ホウ素原子の求オキソ（ｏｘｏｐｈｉｌｉｃ）性質のため、本明細書に記載される化合物は、特に水を含む環境（水溶液、血漿など）において、代替的な形態に変換されるか、又は代替的な形態と平衡して存在してもよい。従って、本明細書に記載される化合物は、式Ｉに示される「閉鎖」環式形態と、図Ｉａに示される「開放」非環形態との間で、平衡状態で存在してもよい。加えて、本明細書に記載される化合物は、分子内の二量体、三量体、及び関係する組み合わせに関連付けられてもよい。

【0104】

更に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の二重結合を含む。本明細書で提供される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に、全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を備えており、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が調製される（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。

【0105】

幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何れかによって表わされる立体異性体である。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何れかによって表わされる立体異性体のエナンチオマーである。特定の実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何れかによって表わされる立体異性体のジアステレオマーである。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何かによって表わされる立体異性体のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物である。特定の実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、本明細書に示される構造の何れかによって表わされる立体異性体のラセミ化合物である。

【0106】

＜標識化した化合物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体的に標識化した形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識化した化合物の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体的に標識化した化合物の投与による疾患の処置方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識化した化合物を含み、該化合物は、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書で挙げられるものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッソ、及び塩化物の同位体を含み、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌなどである。本明細書に記載される化合物、及び、前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含むそれらの代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体的に標識化した化合物、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。トリチウム化した（即ち^３Ｈ）及び炭素−１４（即ち^１４Ｃ）の同位体は、調製と検出能の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち^２Ｈなどの重同位元素による置換は、例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識化した化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。

【0107】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段により標識化される。

【0108】

＜薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物としての前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。

【0109】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性の基を備え、それ故、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基又は有機塩基、及び無機酸並びに有機酸の何れかと反応する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は、遊離形態にある精製した化合物を適切な酸或いは塩基と反応させ、それにより形成される塩を分離することにより、インサイツで調製される。

【0110】

薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物の、無機質、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩は、アセタート、アクリラート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチラート、ブチン−１，４−ジオアート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロベンゾエート、塩化物、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、デカノアート、ジグルコナート、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、硫酸ドデシル、エタンスルホナート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グリコラート、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化物、イソブチラート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホナート、メトキシベンゾアート、メチルベンゾアート、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチネート、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクラート、ピバレート、プロピオナート、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタラート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホナート、サリチル酸塩、スクシナート、スルファート、亜硫酸塩、スクシナート、スベリン酸塩、セバケート、スルホナート、酒石酸塩、チオシアネート、トシラート、ウンデカノアート、及びキシレンスルホナートを含む。

【0111】

更に、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸と反応させることにより形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得、前記無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み；及び、前記有機酸は、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などを含む。幾つかの実施形態において、シュウ酸などであるが、一方でそれ自体が薬学的に許容可能でない他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、利用される。

【0112】

幾つかの実施形態において、遊離酸基を含む、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの、ヒドロキシド、カルボナート、重炭酸塩、硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は、薬学的に許容可能な有機の第一級、第二級、第三級、又は第四級アミンと、反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムの塩などの、アルカリ又はアルカリ土類の塩を含む。塩基の典型的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４などを含む。

【0113】

塩基付加塩の形成に役立つ、代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含む任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことを、理解されたい。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含む任意のホウ素含有基の四級化を含むことを、理解されたい。そのような四級化は、複合体又は塩を形成するためにルイス塩基によるルイス酸性のホウ素（ｂｒｏｎ）の処置から、結果として生じ得る。幾つかの実施形態において、水溶性又は油溶性、或いは分散可能な生成物が、そのような四級化によって得られる。

【0114】

＜溶媒和物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としての前記溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を更に提供する。

【0115】

溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、幾つかの実施形態においては、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である時に形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製又は形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いる、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製され得る。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。

【0116】

＜多形＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形として存在する。本発明は、そのような多形の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としての前記多形の投与により疾患を処置する方法を更に提供する。

【0117】

故に、本明細書に記載される化合物は、多形として知られるそれらの結晶形態を全て含む。多形は、化合物の同じ元素組成の配置を充填する異なる結晶を含む。特定の例において、多形は、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。特定の例において、再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こす。

【0118】

＜プロドラッグ＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグの投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としての前記プロドラッグの投与により疾患を処置する方法を更に提供する。

【0119】

プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、個体への投与及び後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかのプロセスを介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度又は幾つかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は修飾されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与することが可能であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。幾つかの例において、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、該化合物は、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる転送を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、一旦水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）でもよい。（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， １１３−１９１を参照）。

【0120】

幾つかの実施形態において、プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強するための調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計される。今日までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするために、治療用化合物の有効な水溶性を高めることであった。

【0121】

加えて、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法、さもなくば当該技術分野で既知の方法によって調製され得る（更なる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９４， ４， １９８５を参照）。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤と反応させることにより調製され得、該カルバミル化剤は、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、炭酸パラニトロフェニルなどであるが、これらに限定されない。プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に明記されるような誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。

【0122】

幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ酸、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基に対する、アミド又はエステルの結合を通じて共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然発生のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルフォンを含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合される化合物を含む。

【0123】

本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基を有する化合物は、プロドラッグに変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導され得る。特定の例において、これらプロドラッグ部分の全ては、限定されないがエーテル、アミン、及びカルボン酸の官能性を含む基を組み込む。

【0124】

ヒドロキシプロドラッグは、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６， １９， １１５」に概説されるように、限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、及びエステルを含むジスルフィドなどのエステル；エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む。

【0125】

アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基及び基の組み合わせ：

【0126】

【化14】

同様に、スルホンアミド及びホスホンアミドを含む。

【0127】

特定の実施形態において、任意の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それ故、芳香環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去し得る。

【0128】

＜代謝物＞
幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、様々な代謝反応に対して感受性がある。それ故、幾つかの実施形態において、構造への適切な置換基の組み込みは、代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去することになる。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は除去するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキルの基である。

【0129】

追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載の式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、所望の治療効果を含む所望の硬化を生成するために後に使用される、代謝物を生成する必要がある生物体への投与後に、代謝される。

【0130】

＜医薬組成物／製剤＞
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるような式Ｉ又は式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形、溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである。

【0131】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出され得、それらは開示のために、参照により本明細書に組み込まれる。

【0132】

本明細書には、式Ｉ又は式Ｉａの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分とを含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式Ｉ又は式Ｉａの化合物が併用療法におけるように他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又はバッファーを含む。また他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上有益な物質を含む。

【0133】

医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式Ｉ又は式Ｉａの化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなどの他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上効果的な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を有する哺乳動物へと、医薬組成物中で投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く変わり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療薬剤と組み合わせて、使用され得る。

【0134】

本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない適切な投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形経口剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。

【0135】

式Ｉ又は式Ｉａの化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。

【0136】

医薬組成物は、遊離酸形態又は遊離塩基形態で、又は、薬学的に許容可能な塩の形態で、活性成分として少なくとも１つの式Ｉ又は式Ｉａの化合物を含むことになる。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶質相、同様に同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に、非溶媒和形態で、又は溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。

【0137】

経口使用のための医薬調製物は、所望される場合、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。所望されると、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、或いはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤が添加される。幾つかの実施形態において、染料又は色素が、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加される。

【0138】

経口投与される医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製のソフト密封カプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に、活性成分を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解される又は懸濁される。幾つかの実施形態において、安定剤が添加される。

【0139】

特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムは、例えばリポソーム及びエマルジョンなどで利用されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。

【0140】

＜併用処置＞
式Ｉ又は式Ｉａに係る化合物は、細菌感染の処置において１以上の抗生物質と組み合わせて使用されてもよい。そのような抗生物質は、一般的に使用される経路及び量で、式Ｉ又はＩａの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Ｉ又はＩａの化合物が１以上の抗生物質と同時に使用されると、そのような他の薬物及び本発明の化合物を含む、単位投与形態の医薬組成物が、好ましい。しかし、併用療法はまた、式Ｉ又はＩａの化合物と１以上の抗生物質が、異なる重複するスケジュールで投与される治療を含む場合がある。また、１以上の抗生物質と組み合わせて使用されると、抗生物質は、各々が単独に使用される場合の用量よりも少ない用量で使用されてもよいことも、考慮する。

【0141】

従って、本発明の医薬組成物はまた、式Ｉ又は式Ｉａに係る化合物に加えて、１以上の抗生物質を含むものを含む。幾つかの実施形態において、式Ｉ又はＩａの化合物を含む医薬組成物は更に、ベータ−ラクタム系抗生物質を含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである。

【0142】

上記の組み合わせは、１つの抗生物質だけでなく、２つ以上の抗生物質との、式Ｉ又はＩａの化合物の組み合わせを含む。同様に、式Ｉ又はＩａの化合物は、抗生物質と組み合わせて、又はそれ自体で、細菌感染の危険性又は細菌感染に関連する疾病の予防、処置、制御、回復、又は減少に使用される他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路及び量で、式Ｉ又はＩａの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Ｉ又はＩａの化合物が１以上の他の薬物と同時に使用されると、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が、好ましい。従って、本発明の医薬組成物はまた、式Ｉ又はＩａの化合物に加えて、１以上の他の活性成分も備えるものを含む。第２の活性成分に対する、式Ｉ又はＩａの化合物の重量比は、異なるものであってもよく、各成分の有効量に依存することになる。一般的に、各々の有効量が使用されることとなる。

【0143】

幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａに係る化合物は、細菌感染の処置において１以上の抗生物質と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、細菌感染は、上気道又は下気道の感染、尿路感染症、腹腔内感染、又は皮膚感染である。幾つかの実施形態において、１以上の抗生物質は、ベータ−ラクタム系抗生物質から選択される。ベータ−ラクタム系抗生物質は、限定されないが、ペニシリン、ペネム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、又はそれらの組み合わせを含む。ペニシリンは、限定されないが、アモキシシリン、アンピシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、メシリナム、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、プロカインベンジルペニシリン、プロピシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリンを含む。ペネムは、限定されないがファロペネムを含む。カルバペネムは、限定されないが、ビアペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、及びパニペネムを含む。セファロスポリン／セファマイシンは、限定されないが、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム（ｃｅｆｄａｌｏｘｉｍｅ）、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリンフォサミル、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン（ｃｅｆｔｉｏｌｅｎｅ）、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフを含む。モノバクタムは、アズトレオナム、カルモナム、ノカルジシンＡ、及びチゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）を含むが、これらに限定されない。

【0144】

＜医薬組成物の投与＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。

【0145】

幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、及びその組成物は、任意の適切な様式で投与される。投与の様式は、例えば、局所又は全身の処置が所望されるかどうか、及び処置される領域に基づいて、選択され得る。例えば、組成物は、経口で、非経口で（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内の注入）、吸入、体外、局所（経皮、経眼、膣内、直腸、鼻腔内を含む）などによって、投与され得る。

【0146】

組成物の非経口投与は一般的に、使用される場合、注入により特徴化される。注射剤は、液体溶液又は懸濁液、注入前の液体における懸濁液の溶液に適切な固体形態、又はエマルションの何れかとして、従来の形態で調製され得る。非経口投与のために最近改訂された方法は、一定の投与量が維持されるように、遅延放出又は徐放性のシステムの使用を含む。

【0147】

＜抗菌活性のためのアッセイ＞
ベータ−ラクタマーゼ活性の阻害のためのアッセイは、当該技術分野で周知である。例えば、標準の酵素阻害アッセイにおいてベータ−ラクタマーゼ活性を阻害する化合物の能力が、使用されてもよい（例えば、Ｐａｇｅ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ， ２９５：２９５−３０４ （１９９３）を参照）。そのようなアッセイにおいて使用するためのベータ−ラクタマーゼは、細菌源から生成されてもよく、又は好ましくは、多くのベータ−ラクタマーゼのための遺伝子及びｃＤＮＡクローンのコード化が知られているため、組換ＤＮＡ技術によって作られる（例えば、Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ ＆ Ｗａｌｅｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２２１ ：５０５−１２ （１９８４）を参照）。

【0148】

代替的に、ベータ−ラクタマーゼを作ると知られる、又はそのために設計される細菌の、阻害剤に対する感受性が、決定されてもよい。他の細菌阻害アッセイは、寒天ディスク拡散と寒天希釈を含む（例えば、Ｔｒａｕｂ＆Ｌｅｏｎｈａｒｄ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４３ １５９−６７（１９９７）を参照）。故に、ベータ−ラクタマーゼは、ベータ−ラクタマーゼ酵素を効果的な量の本発明の（ｉｎｖｅｎｔｉｖｅ）化合物と接触させることにより、又は、ベータ−ラクタマーゼ酵素を作り出す細菌を効果的な量の前記化合物と接触させることで細菌中のベータ−ラクタマーゼを阻害剤と接触させることにより、阻害されてもよい。接触は、インビトロ又はインビボで生じ得る。「接触」は、ベータ−ラクタマーゼと阻害剤をくっつけることにより、阻害剤がベータ−ラクタマーゼに結合することができることを意味する。ベータ−ラクタマーゼを阻害するのに効果的な化合物の量は、経験に基づいて決定されてもよく、そのような決定は、当該技術分野内で行われる。阻害は、ベータ−ラクタマーゼ活性の減少と除去の両方を含む。

【0149】

＜方法＞
本開示はまた、例えば、ベータ−ラクタム系抗生物質に対する菌耐性を減らすことにより細菌増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、細菌細胞培養物、又は細菌感染した細胞培養物、組織、或いは生体を、本明細書に記載されるベータ−ラクタマーゼ阻害剤と接触させる工程を含む。好ましくは、式Ｉ又はＩａのベータ−ラクタマーゼ阻害剤の投与によって阻害される細菌は、ベータ−ラクタム抗生物質に耐性がある細菌である。用語「耐性」は、当業者によって十分に理解される（例えば、Ｐａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３８ ７６７−７７２ （１９９４）， Ｈａｎａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３０ １１２０−１１２６ （１９９５）を参照）。

【0150】

これらの方法は、様々な状況における細菌増殖を阻害するのに役立つ。特定の実施形態において、式Ｉ又はＩａの化合物は、ベータ−ラクタム耐性菌の増殖を妨げるために、インビトロで実験用細胞培養物に投与される。特定の他の実施形態において、式Ｉ又はＩａの化合物は、インビボでベータ−ラクタム耐性菌の増殖を妨げるために、ヒトを含む哺乳動物に投与される。この実施形態に係る方法は、ヒトを含む哺乳動物に、治療上効果的な時間で、治療上効果的な量のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。好ましくは、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、上述されるような医薬組成物の形で投与される。幾つかの実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、上述されるようなベータ−ラクタマーゼ阻害剤と共に同時投与される。

【0151】

別の態様において、本明細書には、細菌感染を処置する方法が開示され、該方法は、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、被験体の細菌感染を処置する方法は、随意にベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、細菌感染は、上気道又は下気道の感染、尿路感染症、腹腔内感染、又は皮膚感染である。

【0152】

幾つかの実施形態において、処置又は予防される感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、 Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、又はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓに関する感染である。

【0153】

幾つかの実施形態において、処置又は予防される感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓを含む細菌を含む。

【実施例】

【0154】

＜略語の一覧＞
上記で使用されるように、及び本発明の記載の全体にわたって、以下の略語が、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ ベンジルカルバマート
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ_２ＣＩ_２）
ＤＩＣ １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰ試薬 デズ−マーティン・ペルヨージナン試薬
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，２−ジメトキシ−エタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ
ｅｑ 同等物
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ リチウムアルミニウム無水物
Ｍｅ メチル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＯＭＣｌ メトキシメチルクロリド
ＭＯＭ メトキシメチル
ＭＳ 質量分光法
ＮＭＰ Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ 核磁気共鳴法
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＳＰＨＯＳ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＤ １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−ｄｅｃ−５−ｅｎｅ
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＥＯＣ ２−トリメチルシリルエチルカルバマート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ_２Ｏ トリフラート無水物
ＴＭＧ １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＸＰＨＯＳ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル

【0155】

＜本発明の化合物の調製の一般的な例＞
本発明の化合物のための出発物質と中間体は、以下に記載される方法の適用又は順応、それらの明白な化学当量によって、又は、例えば、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−８． Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｅ． Ｍ． Ｃａｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｉｅｍｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （２００１−２００８）」などの文献に記載されるように、調製されてもよい。試薬と反応物の選択の詳細はまた、Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ（ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ）又はＲｅａｘｙｓ（ｗｗｗ．ｒｅａｘｙｓ．ｃｏｍ）など商用のコンピュータ調査エンジンを使用する、構造及び反応の検索によって、利用可能である。

【0156】

−７８℃と０℃の間の温度で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ＢＣｌ_３などのルイス酸による処置によって、本発明の特定の化合物（Ｉ）（模式図１）を、対応する官能基で保護したボロン酸エステル（ＩＩ）から調製して、続いて水性のクエンチを行う。

【0157】

【化15】

【0158】

代替的に、（Ｉ）を、室温と１００℃の間の温度で、ジオキサン中で水性の塩酸（約３−５モル）による（ＩＩ）の処置によって（ＩＩ）から得る。

【0159】

必要なボロン酸エステル（ＩＩ）を、アミン（ＩＩＩ）と（カルボン又はスルホン）酸（ＩＶ）と結合することにより得た（模式図２）。酸塩化物、無水物、又は反応的なエステル（Ｖａ、Ｖｂ、又はＶｃ）として最初に酸官能性を活性化し、その後、通常は４−メチル−モルホリン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの非求核性塩基の存在下で、ほぼ室温で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、又はジクロロメタン（又はそれらの混合物）などの溶媒における（ＩＩＩ）による活性化基質の処置によって、この形質転換が達成される。

【0160】

酸塩化物（Ｖａ）の形成は、略室温で、ＤＭＦなどの触媒の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒において、塩化チオニル、五塩化リン、又は塩化オキサリルなどの塩素化剤による（ＩＶ）の処置を含む。特定の場合には、ＤＭＦも共溶媒として使用される。無水物（Ｖｂ）の形成（ＺはＣ＝Ｏである）は、室温又はそれ以下で、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどの非求核性塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒において、トリメチルアセチル塩化物又はイソプロピルクロロホルメートなどの立体障害酸塩化物又はクロロホルメートによる（ＩＶ）の処理を含む。活性化エステル（Ｖｃ）の形成は、室温又はそれ以下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、又はジクロロメタン等の溶媒において、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰの試薬、又はＴＢＴＵなどの活性化試薬系による（ＩＶ）の処置を含む（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１１），８（１），１０８−１１９）。

【0161】

必要な酸（ＩＶ）を、多くの異なる反応配列によって調製する。以下に列挙された典型的な実施例の中に共通のテーマと戦略が存在する一方で、適切な反応配列（保護基の必要条件を含む）の選択は、標的分子に存在する官能性の性質と配列によって指示され、それ故、特定の場合において適用するために、図示された方法の明白な順応を含んでもよい。

【0162】

【化16】

【0163】

Ｙ_１＝随意に置換した１，３−ジアミノ−プロピル又は１，４−ジアミノ−ブチル（模式図３）である場合、必要な酸（ＩＶ）は、ＭｇＳＯ_４、ＣｕＳＯ_４、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４、又はモレキュラーシーブなどルイス酸又は乾燥剤の存在下で、及び幾つかの場合にはディーン・シュタルク・タイプの反応器システムにおいて、典型的にジクロロメタン、エーテル、ベンゼン、又はトルエンなどの溶媒中で、ｔ−ブチルスルフィンアミン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， （２０１０）， １１０（６）， ３６００−３７４０）による適切なベンジルオキシ−アルキルで置換したベンズアルデヒド又はフェニル−ケトン（ＶＩａ ＶＩｂ）の処理によって、調製される。その後、−６０℃と０℃の間の温度で、ＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタン、又はトルエン等の溶媒において、オレフィンで置換したアルキル・グリニャール等の適切な有機金属により、結果として生じるｔ−ブチルスルフィンアミン（ｂｕｔｙｌｓｕｌｐｈｉｎｉｍｉｎｅ）（ＶＩＩ）を凝縮して、スルフィンアミンで置換した芳香族（ＶＩＩＩ）を得る。略室温で、ジクロロメタン等の溶媒におけるトリフルオロ酢酸、又はジオキサン中のＨＣｌなどの酸による（ＶＩＩＩ）処置によってスルフィニル基の除去を達成することで、対応する第一級アミン（ＩＸ）を得る。

【0164】

【化17】

【0165】

第一級アミン（ＩＸ）は様々な手順を使用して更に官能化され得る。例えば、ＢＯＣ又は他の適切な誘導体のような（ＩＸ）の保護は（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ２００６）、カルバマート（Ｘ）を提供する。カルバマートは、０℃と約１００℃の間の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はアセトニトリルなどの溶媒において、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル又はアルキル−スルホナート等の、アルキル化剤で処理される。（ＸＩ）中のオレフィンの酸化開裂は、ｔｅｒｔ−ブタノール／水又はアセトン／水等の溶媒系において、Ｎ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドなどの共酸化剤の存在下で、触媒の量の四酸化オスミウム（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｏｘｉｄ． Ｍｅｔ． Ｃｏｍｐｄ．（１９８６）， ６３３−９３． ： Ｐｌｅｎｕｍ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）による処置によって達成され、それにより対応する近接のジ−ヒドロキシ−誘導体を得る。その後、略室温で、ＴＨＦ／水等の溶媒において、過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、このジオールを開裂することで、（ＸＩＩ）を得る。

【0166】

第２アミノ官能性の架設は、ジクロロメタン、メタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、又は酢酸（又はそれらの組み合わせ）などの溶媒において、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、又はＮａ（ＡｃＯ）_３ＢＨなどの還元剤の存在下で（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ． ５９， Ｅ． Ｗ． Ｂａｘｔｅｒ ＆ Ａ． Ｂ． Ｒｅｉｔｚ， Ｗｉｌｅｙ ２００２）、第二級アミン（Ｒ^４Ｒ^５ＮＨ）による（ＸＩＩ）の処理によって達成され、それにより（ＸＩＩＩ）を得る。（ＸＩＩＩ）は、水素大気（１−５ｂａｒ）下で、酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノール、又は酢酸などの溶媒において、炭素上のパラジウムなどの不均一触媒を使用して、典型的に水素化分解反応による、最初にベンジル保護基を除去することによって、必要なカルボン酸に変換され、それにより第一級アルコールを得る。このアルコールは、２工程の手順を使用して対応する酸へと酸化する；Ｓｗｅｒｎ酸化（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．（１９９０）， ３９， ２９７−５７２．）などの、ＤＭＳＯベースの酸化剤システムを使用する、又は、略室温でのジクロロメタンなどの溶媒に置ける過剰なデズ−マーティン・ペルヨージナンでの処置による、アルデヒドへの初期の酸化を含む（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． （１９８３）， ４８， ４１５５）。略室温でｔ−ブタノール／水などの溶媒において、亜塩素酸ナトリウム／ＮａＨ_２ＰＯ_４及び２，３−ジメチル−ブト−２−エンによる処置によって、後のアルデヒドの酸化が達成される（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （１９８０）， ４５， ４８２５）。特定の場合において、略室温で、３／２／２の比率の水／ＣＣｌ_４／ＣＨ_３ＣＮの溶媒混合物において、ＮａＩＯ_４及び触媒のＲｕＣｌ_３などによる（（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （１９８１）， ４６（１９）， ３９３６−８））、又は、略室温で、ＤＭＦ中のピリジニウムジクロマートによる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， （１９７９）． ２０ （５２）， ３９９）、多くの酸化プロトコルの１つを使用することで、第一級アルコールはまた、（ＩＶ）へと直接酸化され得る。

【0167】

Ｙ_１＝随意に置換した１，２−ジアミノ−エチルである場合、必要な酸（ＩＶ）は、略室温乃至１００℃で、水性の１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦなどの溶媒において、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４などの塩基、及び（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ、Ｄｐｐｆ／Ｐｄ（ＯＡｃ）_２又はＰＥＰＰＳＩの触媒系などのパラジウム触媒の存在下で、適切なビニル−ボロン（ＸＶ）酸による処理によって適切なハロゲン化アリール（Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）から調製され（模式図４）、それによりで、オレフィン誘導体（ＸＶＩ）を得た（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９９）， ５７６， １４７−１６８）。−３０℃と０℃の間の温度で、アセトニトリルなどの溶媒において、Ｍｎ（ＯＡｃ）_３（Ｈ_２Ｏ）_２、及び、酢酸又はトリフルオロ酢酸などの酸などの、穏やかな酸化剤の存在下で、ナトリウムアジドにより（ＸＶＩ）を処置することで、ジアジド（（ＸＶＩＩ）を得る（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２８（１０）， １９１３−１９２２； １９９８）。

【0168】

ＴＨＦ等の溶媒において、トリフェニルホスフィンなどの還元剤による処置によって後にビス−アジドを還元し、その後、過剰な水による中間体アザ−ホスホランのインサイツの加水分解により、ビス−アミン（ＸＶＩＩＩ）を得る。特定の例において、ビス−アジドの還元は、ＴＨＦ又はメタノールなどの溶媒において、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下で、水素ガスによる（ＸＶＩＩ）の処置によって達成される。上に説明されるように、（ＸＶＩＩＩ）の後の官能化が達成され、それにより（ＸＩＸ）を得る。特に、Ｒ４がピペラジン環構造の一部を構成する場合、（ＸＶＩＩＩ）は、略室温で、水性のＴＨＦ又はジクロロメタンなどの溶媒において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、１，２−ジブロモエタンなどのアルキル二ハロゲン化物により処理され、それにより（ＸＩＸａ）を得る。上に説明されるように、中間体（ＸＩＸａ）は（ＸＩＸｂ）に変換される。必要な酸（ＩＶ）は、エステル官能性の形式上の加水分解によって、対応するエステル（ＸＩＸ又はＸＩＸｂ）から得られる。使用される反応条件は、使用されるエステルのタイプに依存する。メチル、エチル、又は他の単純なアルキルの場合、加水分解は通常、ＴＨＦ、水、及びメタノールの溶媒混合液において、ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基水溶液による簡潔な処置によって達成される。しかし、ベンジル、２−トリメチルシリル−エチル、又は２，２，２−トリクロロエチルなどの、他の酸保護基も使用され得る。これらの場合、対応する酸へのエステルの転換は、文献（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． ２００６）中の標準の脱保護手順を使用して達成される。

【0169】

【化18】

【0170】

代替的に、１，２−ジアミノ−エチルの下部構造は、（ＸＸ）などの適切なアリール−アルキルケトンから調製され得る（模式図５）。例えば、トリエチルアミンの存在下で、約０℃の、エーテル中でのトリメチルシリル−トリフラートによる（ＸＸ）の処理により、シリル−エノールエーテル（ＸＸＩ）を得る。−７８℃と室温の間の温度で、ジクロロメタン又はシクロヘキサンなどの不活性溶媒において、臭素、ＮＣＳ、又はピリジニウムトリブロミドなどのハロゲン化試薬により（ＸＸＩ）を処理することで、α−ハロ−ケトン（ＸＸＩＩ）を得る。（ＸＸＩＩ）は、室温以上で、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はＤＭＡなどの不活性溶媒においてアミン（ＮＨＲ４Ｒ５）と共に濃縮され、それによりα−アミノ−ケトン（ＸＸＩＩＩ）を得る。上記のような（ＸＸＩＩＩ）の還元的アミノ化により、ジアミノ−エチル誘導体（ＸＸＩＶ）を得て、これを更に処理して（ベンジルエーテルの除去と酸化）、上記のような必要な酸（ＩＶ）を得る。

【0171】

【化19】

【0172】

Ｙ_１が１，２−ジアミノ−置換−プロピル、又はブチル基である場合、前述の化学作用に必要なアルケン基質は、略室温で、ＴＨＦ等の溶媒において、ＣｕＢｒ：ＤＭＳなどの銅触媒の存在下で、適切なフェニル−ハロゲン化物（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）又はトリフラート、及びアリル又はブテン−イル・グリニャールから調製される。

【0173】

１，２−ジアミノ系の変異体において、Ｙ_１はアミノ−アルキルである。Ｙ_２はアミノアルキルであり、それにより、Ｙ_１のアミン含有炭素（ａｍｉｎｅ ｂｅａｒｉｎｇ ｃａｒｂｏｎ）上の置換基と、Ｙ_２のアミン含有炭素上の置換基が共に環を形成し、必要な酸（ＩＶ）は、適切なベンゾ融合環式アルケン（ＸＸＶ）から調製される（模式図６）。（ＸＸＶ）ののビス−アジド化（ａｚｉｄｉｎａｔｉｏｎ）により、必要な酸（ＩＶ）を得るために前述のように処理される環状ビスアジ化物（ＸＸＶＩ）を得る。

【0174】

【化20】

【0175】

Ｙ_１＝随意に置換したアミノ−アルキル−アミノである場合、必要な酸（ＩＶ）は、適切な臭化アリール（ＸＸＶＩＩ、Ｍ＝Ｂｒ）、アリール・ヨウ化物（ＸＸＶＩＩ；Ｍ＝Ｉ）、塩化アリール（ＸＸＶＩＩ；Ｍ＝Ｃｌ）、又はアリール−スルホン酸エステル（ＸＸＶＩＩ；Ｍ＝Ｏ_３ＳＲ）を、ジアミン（又はモノ−Ｎ−保護−ジアミン）（ＸＸＶＩＩＩ）とクロスカップリングすることによって調製され（模式図７）（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： ２００４）、中間体（ＸＸＩＸ）を得た。この次に、エステル官能性の加水分解を行い、（ＩＶ）を得る。（ＸＸＶＩＩ）とアミンのクロスカップリングは一般的に、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基と、２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチレン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン，２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（イソブチル）−２−［［（イソブチル）アミノ］−メチル］−１，３−プロパンジアミン、又はＰＥＰＰＳＩシステムなどのリガンドの存在下で、８０℃と１１０℃の間の温度で、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＤＭＡなどの溶媒において、パラジウム・ビス（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｏｎｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトニル）ビス−パラジウム、又はパラジウムジアセテートなどのパラジウムソースを使用して、パラジウム触媒作用の下で行われる（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， （２０１１）， ４０， ５１５１−５１６９）。特定の場合には、（ＸＸＶＩＩ）と（ＸＸＶＩＩＩ）のクロスカップリングは、室温と１００℃の間の温度で、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、ＤＭＦにおいて、ヨウ化銅など銅触媒と、２−イソブチリル−シクロヘキサノンなどの１，３−ジカルボニル・リガンドを使用する。Ｍがノナフラートである場合、塩基は一般的に、ＤＢＵ又はＭＴＢＤであり（７−メチル−１，５，７−トリアザ−ビシクロ−［４．４．０］−デカ−５−エン）、且つ、リガンドは、１００−１５０℃の温度で、トルエンなどの溶媒において、２，４，６，−トリイソプロピル−２’ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル又は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテンである（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００６）， ７１， ４３０）。

【0176】

（ＸＸＶＩＩＩ）に使用されたＮ−保護基は一般的に、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、又は２−トリメチルシリル−エチルなどのカルバマートである。そのような基の除去は、文献（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ２００６）に記載される標準の条件を使用する。

【0177】

【化21】

【0178】

Ｙ_１＝随意に置換したアミノ−アルキルであり、且つＹ_２が独立して随意に置換したアミノアルキルである場合、必要な酸（（ＩＶ）、図１）は通常、対応するヒドロキシル又はオキソで置換した炭素スカホードの中へアミン官能性を連続して導入することによって、調製される。ヒドロキシル官能基のアミンへの転換は、文献（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ． １９８９）において既知である、多くの反応シーケンスの１つによって達成される。これらは一般的に、ヨウ化物、臭化物、ベンゼンスルホナート、メシレート、又はトリフラートなどの脱離基へのアルコールの転換、そしてその後の、ＤＭＦ、ＤＭＡ ＤＭＳＯ、又はアセトニトリルなどの溶媒における、ナトリウムアジド又はテトラブチルアンモニウムアジドなどのアジドアニオン塩を使用する脱離基の置換を含む。アジドはその後、上述のように、水素添加又はシュタウディンガー反応によって対応する第一級アミンに還元される。代替的に、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， （２００９） ２５５１−２６５１）下でアルコール官能性を対応するフタラミドに転換し、その後、室温以上で、エタノールなどの溶媒において、過剰なヒドラジンによる処置によってフタラミドを脱保護することにより、第一級アミン官能性の導入が達成される。

【0179】

オキソ官能性の対応するアミンへの転換は、還元的アミノ化又はｔ−ブチルスルフィンイミドの形成及び水素化物の追加／イミンのＣ＝Ｎ官能性のアルキル化によって達成される（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， （２０１０）， １１０（６）， ３６００−３７４０）。オキソがカルボン酸基の一部である特殊な場合において、アミン官能性はクルチウス転位により導入され得る。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９７４）， ３０ （１４）： ２１５１−２１５７）。

【0180】

【化22】

【0181】

適切なヒドロキシル又はオキソで置換した炭素スカホードは、文献において既知である広範囲のシーケンスの１つによって調製される。所定の場合において使用されるシーケンスは、必要とされるジアミン官能性の特異的な配列に依存する。例えば、ｐ＝０でありｍ＝２（（ＩＶ）、図１）である場合、炭素スカホードは模式図８に示されるように調製される。前述のように、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、第二級アミン（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）による３−ブロモ−４−ホルミル−ベンゾアート（ＸＸＸ）の処理は、ベンジル型アミン（ＸＸＸＩ）を提供する。Ｈｅｃｋ反応の条件下でメチル−ビニルケトンにこの中間体を曝すことで、α，β−不飽和ケトン（ＸＸＸＩＩ）を得る。室温乃至７０℃の温度で、トルエン、酢酸エチル、メタノール、又はＴＨＦ（又はそれらの混合物）等の溶媒において、水素ガス（１−４ａｔｍ）の大気下で、Ｐｄ触媒、Ｒｈ触媒、又は炭素上の１０％のＰｄなどのＰｔ触媒、或いはウィルキンソン触媒を使用する（ＸＸＸＩＩ）の還元により、不飽和ケトン（ＸＸＸＩＩＩ）を得る。代替的に、不飽和ケトン（ＸＸＸＩＩ）は、略室温で、メタノール等の溶媒における過剰マグネシウムによる処置によって還元される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， （１９８６）； ２７２１）， ２４０９２４１０）。上述のように、第二級アミン（Ｒ４’Ｒ５’ＮＨ）による（ＸＸＸＩＩＩ）の還元的アミノ化により、（ＸＸＸＩＶ）を得る。最終的に、（ＸＸＸＩＶ）におけるエステル官能性の加水分解により、必要な酸（ＩＶ）を得る。

【0182】

【化23】

【0183】

アルコール又はカルボニルの誘導体化に加えて、アミノ官能性も、潜在的な形態で（ニトロ、シアノ、又はアミドなど）、或いは、炭素骨格の構築に使用されたＣ−Ｃ結合成形反応の間に直接、導入されてもよい。例えば（模式図９）、トルエンと水の溶媒混合物において、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＳＰｈｏｓ又はＸＰｈｏｓなどのホスフィンリガンド、及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、塩化アリール（ＸＸＸＶ）とカリウム（ＢＯＣ−アミノメチル）−トリフルオロボラートとのカップリングにより、ベンジルアミン（ｂｅｎｚｙａｍｉｎｅ）誘導体（ＸＸＸＶＩ）を得る（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， （２０１１）， １３（１５）， ３９５６−３９５９）。ＢＯＣアミンの官能基化は上述のように達成され、それにより（ＸＸＸＶＩＩ）を得る。フッ化物イオンのソースの存在下でのこの中間体とシリル−ニトロナート（ＸＸＸＶＩＩＩ）とのカップリングにより、ニトロアルドール生成物（ＸＸＸＩＸ）を得る（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （２００７）， １６， ２５６１−２５７４）。ＴＨＦにおける水素化アルミニウムリチウムによる（ＸＸＸＩＸ）の還元により、ビス−アミン（ＸＬ）を得る。この中間体を再度、上述のように誘導体化して、（ＸＬＩ）を得る。（ＸＬＩ）はその後、上述のように対応する酸（ＩＶ）に転換される。

【0184】

【化24】

【0185】

Ｙ_１＝随意に置換したアミノ−アルキルでありＹ_２が随意に置換したアミノ基である場合、必要な酸（ＩＶ）は、模式図７に図示されるように、上述のようなパラジウムを触媒とするアミノ化によって、対応する臭化物（ＸＸＶＩ）（模式図１０）から調製される（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ： ２００４）。

【0186】

【化25】

【0187】

Ｙ_１＝置換したアミノ−アルキルでありＹ_２が置換したアミノ基であり、それによりＹ_１のアミン含有炭素上の置換基とＹ_２のＮ−置換基が共に環を形成するこのシステムの変形において、必要な酸（ＩＶ）（模式図１１）は、約０℃で、ジクロロメタンなどの溶媒において、ジアリールリン酸エステル（例えば、ＢＩＮＯＬのリン酸エステル）などの酸の存在下で（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， （２０１１）， １３３（３７）， １４８０４−１４８１３）、適切に置換したアニリン（ＸＬＩＩＩ）、アルデヒド又はケトン（ＸＬＩＶ）、及びＮ−ビニルカルバマート（ＸＬＶ）からポヴァロフ反応（Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ， （２０１１）， ３８５−３９９ Ｗｉｌｅｙ）を使用して調製され、それにより（ＸＬＶＩ）を得る。前述のように、（ＸＬＶＩ）におけるアミン官能性の後の誘導体化、その後のエステル加水分解により、（ＩＶ）を得る。

【0188】

【化26】

【0189】

Ｙ_１＝随意にアミノで置換したピペリジンでありＹ_２がＨである場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図１２）は、前述のように、（ＸＬＩＸ）などのアリール・グリニャール試薬を（ＸＬＶＩＩＩ）などの適切に保護したスルフィンイミド）と反応させることにより調整され、それにより中間体（Ｌ）を得る。ジクロロメタン中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣｌ等の酸による（Ｌ）の処理によって、脱保護したアミノエステル（ＬＩ）を得る。標準分析法を用いる、（ＬＩ）のＢｏｃ保護、その後の第一級アルコールの対応するトシラートへの転換により、（ＬＩＩ）を得る。ＤＭＡ、ＮＭＰ、又はＤＭＦなどの溶媒における、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、ＤＢＵ、又はＴＭＧなどの塩基による（ＬＩＩ）の処理により環化を達成し、（ＬＩＩＩ）を得る。（ＬＩＩＩ）を前述のように脱保護して誘導体化することで、必要な酸（ＩＶ）を得る。

【0190】

【化27】

【0191】

Ｙ_１＝ヘキサヒドロピリミニン（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｎｉｎ）−２−イミンでありＹ_２がＨである、このシステムの変形において、必要な酸（ＩＶ）（模式図１３）は、２−メチル−２−チオイソ尿素スルファート（ＬＶ）（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （１９８５）， ２８（６）， ６９４−８）により２−フェニル−１，３ジアミノ−プロパン（ＬＩＶ）を濃縮することで調製され、それにより（ＬＶＩ）を得て、それを前述のように処理して（ＩＶ）を得る。必要な１，３ジアミン（ＬＩＶ）は、ビス・アミド（ＬＶＩＩ）のホフマン分解によって；前述のようなジアミン官能性の対応するヒドロキシルで置換した炭素スカホード（ＬＶＩＩＩ）への導入によって（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， （２２０７）， ９（２１）， ４２０３−４２０６）、又はＴＨＦ等の溶媒における水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物ドナーによるジ−ニトロ誘導体（ＬＩＸ）の還元によって、得られる。ジ−ニトロ誘導体は、室温でのアルミナの存在下のニトロメタンでの濃縮により（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （２０１０）， （３）， ４８３−４９３）、又は、第四級アンモニウムフッ化物イオンのソースの存在下でのニトロ−アルケンシリル−ニトロナートの濃縮により（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， （２００６）， ４５， ７６０６−７６０８）、適切なアルデヒド／ケトンから得られる。

【0192】

【化28】

【0193】

Ｙ_１＝随意にアミノ−アルキルで置換したピペリジンである場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図１４）は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、又はＤＭＦなどの溶媒において、水素化ナトリウム、カリウム・ｔ−ブトキシド、又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ビス−（クロロアルキルアミン）による、（ＬＸ）などの適切に置換したフェニル−アセトニトリル、フェニル−アセトン、又はフェニル酢酸の誘導体のアルキル化によって調製される。水性のＮａＯＨが塩基である場合、メチル−トリオクタニルアンモニウム塩化物などの相間移動触媒も使用することで（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （１９８６）， ２３（１）， ７３−５）、（ＬＸＩ）を得る。

【0194】

（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄなどのパラジウム触媒の存在下での、ＤＭＦ等の溶媒における、ビニル又はアリルスタンナンによる（ＬＸＩ）中のヨウ化物／臭化物の官能基化により、オレフィンで官能化したピペリジン（ＬＸＩＩ）を得る。ＴＨＦ又はグライム等の溶媒における、水素化アルミニウムリチウムなどの強力な還元剤による（ＬＸＩＩ）の処理により、４，４−二置換ピペリジン（ＬＸＩＩＩ）を得る。既に記載したように、（ＬＸＩＶ）を得るためのアミン官能性の誘導体化を達成する。（ＩＶ）を得るためのカルボキシル官能性の架設は、対応する第一級アルコールを得るためのヒドロホウ素化／酸化によって、又は、１つの炭素で短縮した（ｃａｒｂｏｎ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）アルデヒドを得るためのオレフィン官能性の酸化的開裂によって達成され、その後、前述のような酸への更なる酸化を行う。

【0195】

【化29】

【0196】

Ｙ_１＝４−置換ピペリジンでありＹ_２が置換したアミンであり、それによりピペリジンの４位置上の置換基と（Ｙ２）アミン上の置換基が共に環を形成する、このシステムの特定の変形において、必要な酸（ＩＶ）（模式図１５）は適切に置換した２−フルオロ−アリール／ヘテロアリールアセトニトリルから調製される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， （２００４）， ６０（２２）， ４８７４−４８７８）。例えば、上述のような、ビス−（２−クロロエチル）−アミン誘導体による、臭素置換又はヨード置換した２−フルオロ−アセトニトリル（ＬＸＶ）の処理により、ピペリジン（ＬＸＶＩ）を得る。（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄなどのパラジウム触媒の存在下での、ＤＭＦ等の溶媒における、ビニル又はアリルスタンナンによるヨウ化物／臭化物の官能基化により、オレフィンで官能化したピペリジン（ＬＸＶＩＩ）を得る。グライム等の溶媒における、水素化アルミニウムリチウム／エタノールなどの強力な還元剤による（ＬＸＶＩＩ）の処理により、スピロ−インドール（ＬＸＶＩＩＩ）を得る。

【0197】

【化30】

【0198】

既に記載したように、（ＬＸＩＸ）を得るためのアミン官能性の誘導体化を達成する。（ＩＶ）を得るためのカルボキシル官能性の架設は、前述のようなオレフィン官能性の酸化によって達成される。

【0199】

このシステムの別の変形において、Ｙ_１＝４−置換ピペリジンであり、それにより、ピペリジンの４位置上の置換基と、共に得られたＡ上のオルトの置換基は、環状炭素を形成する。この例において、必要な酸（ＩＶ）（模式図１６）は、適切なアリールが融合したシクロペンタジエンから調製される。例えば、約０℃で、ＴＨＦ等の溶媒における、ＬＨＭＤＳなどの強塩基の存在下での、ビス−（２−クロロエチル）−アミン誘導体による（ＬＸＸ）の処理により、スピロ−シクロペンタジエン（ＬＸＸＩ）を得る（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， （２０１２）， ２２（１）， ３６３−３６６）。約０℃でのＴＨＦ中の９−ＢＢＮによるオレフィンのヒドロホウ素化、その後の酸化のワークアップにより（ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ_２）、提供した。

【0200】

【化31】

【0201】

ヒドロキシル誘導体（ＬＸＸＩＩ）。上述のようなアルコール官能性の誘導体化により、ジアミン誘導体（ＬＸＸＩＩＩ）を得る。酸官能性の架設は、上述のように、臭化物とアリル又はビニルのスタンナンとのスティレ・カップリングを介して、その後、オレフィン基を酸化し、結果として生じるアルコール／アルデヒドを対応する酸へと更に酸化することによって達成される。

【0202】

Ｙ_１がピペリジン−４−イル−置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｙ_２がＣ１−アミノ−アルキル基であり、それによりＹ_１のピペリジンのＣ４とＹ_２のＣ１−アルキル基が、５、６、又は７員の環を形成するために単結合を介して連結される場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図１７）は、適切に置換したアリール／ヘテロアリールを融合した炭素環式ケトンから調製される。例えば、約５０℃で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＮＭＰなどの溶媒において、ＮａＨなどの塩基の存在下で、置換したビス−（ブロモエチル）−アミンによるケトン（ＬＸＸＩＶ）の処理により（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， （２０１０） ２０（２）， ７４６−７５４）、スピロ−ピペリジン−ケトン（ＬＸＸＶ）を得る。第２アミノ官能性の架設は、室温と還流の間の温度で、ベンゼンなどの溶媒において、ＴｉＣｌ_ｎ（ＯｉＰｒ）_４−ｎ（ｎ＝０−４）などのルイス酸の存在下で、アミン（ＮＨＲ４’Ｒ５’）による（ＬＸＸＶ）の処理によって達成され、それによりイミン（ＬＸＸＶＩ）を得る（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （２００７）， １８， ２９４５−２９５７． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９８８）， １２， ３３９９−４０６）。イミン（ＬＸＸＶＩ）は、ＴＨＦ、グライム、又はメタノールなどの溶媒においてＮａＢＨ_４又はＬｉＢＨ_４などヒドリド還元剤により還元され、それにより（ＬＸＸＶＩＩＩ）を得る。代替的に、インサイツで（ｉｎ ｓｉｔｕ）Ｎ−トリメチルシリルイミン（ＬＸＸＶＩＩ）を形成するためのＬＨＭＤＳによる（ＬＸＸＶ）の処理、その後のＴＨＦ等の溶媒におけるＮａＢＨ_４又はＬｉＢＨ_４による還元により、第一級アミン（ＬＸＸＩＸ）を得て、それをその後、既に記載したように誘導体化する。第３の方法は、アジド（ＬＸＸＸＩ）を得るための、約０℃でベンゼン又はトルエンなどの溶媒における、その後５０と１００℃の間の温度での加熱の間の、ＤＢＵの存在下での、ＮａＢＨ_４又はＬｉＢＨ_４による（ＬＸＸＶ）の処理、その後の結果として生じるアルコール（ＬＸＸＸ）とジフェニルホスホルイルアジドとの反応を含む。アジドは還元され、結果として生じる第一級アミン（ＬＸＸＩＸ）は前述のように誘導体化される。前述のように、（ＩＶ）を得るための（ＬＸＸＸＩＩ）中のベンジルオキシアルキル側鎖の処理が、達成される。

【0203】

【化32】

【0204】

Ｙ_１がアミノで置換したＣ２−Ｃ４アルキルであり、Ｙ_２がピペリジン−４イル基であり、それによりＹ_２のピペリジン上のＣ−４置換基とＹ_１のアミノで置換した炭素が共に、５、６、又は７員の環を形成する、このシステムの変形において、必要なカルボン酸（ＩＶ）（模式図１８）は、上述のようなピペリジン環形成とアミン架設に関する同じ方法を本質的に使用して、適切な環状ケトン（ＬＸＸＸＩＩＩ）から調製される。

【0205】

【化33】

【0206】

Ｙ_１が二塩基性又はカチオンのＣ３−Ｃ４アルキルであり、それにより、Ｙ_１上のＣ２置換基と、Ｙ_１からオルトまでに（ｏｒｔｈｏ−ｔｏ Ｙ_１）位置付けられるＡｒＡ上の置換基が、共に環を形成する、このシステムの特定の変形において、必要なカルボン酸（ＩＶ）（模式図１９）は、適切なアリール／ヘテロアリールが融合した炭素環式ケトン（ＬＸＸＸＩＶ）から調製される。例えば、標準条件下での（ＬＸＸＸＩＶ）のシリル−エノールエーテルの形成、その後の、ジクロロメタンなどの溶媒におけるＴｉＣｌｎＯｉＰｒ４−ｎ（ｎ＝０−４）などのルイス酸の存在下での適切なニトロ−アルケンによるシリル−エノールエーテルの濃縮により、ニトロ−エチル−置換ケトン（ＬＸＸＸＶ）を得る（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， （１９８４） １０６（７）， ２１４９−５６）。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物ドナーによる（ＬＸＸＸＶ）の還元により、アミノアルコール（ＬＸＸＸＶＩ）を得る。前述のような、（ＬＸＸＸＶＩ）の第一級アミノ基の誘導体化により、アルコール（ＬＸＸＸＶＩＩ）を得る。前述のような、アルコールのアジドへの転換、及びその後のアミンの誘導体化により、ジアミン（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）を得る。この中間体は、上述のように（ＩＶ）を得るために処理される。同様に、ＴＭＳＯＴｆの存在下での、（ＬＸＸＸＩＶ）から得たシリル−エノールエーテルと、アミンアセタールとの反応により（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， （１９８８）， ４４（１３）， ４１５７−４１７２）、（ＬＸＸＸＩＸ）を得て、それを処理し、（ＸＣ）を介して上述のような（ＩＶ）を得る。

【0207】

【化34】

【0208】

Ｙ_１がアミノ又はアミノメチル−置換ピロリジンである場合、必要なカルボン酸（ＩＶ）（模式図２０）は、０℃以上で、トルエン又はジクロロメタンなどの溶媒において、ＴＦＡなどの酸の存在下で、適切なシンナマート（ＸＣＩ）とＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−アミン誘導体（ＸＣＩＩ）から調製され、それにより（ＸＣＩＩＩ）を得る。エステル（ＸＣＩＩＩ）は、（ＸＣＩＶ）を得るためのエステル加水分解とクルチウス転位を介して、又は、（ＸＣＶ）を得るためのアミド形成と前述のような（ＸＣＶＩ）を得るためのアミドカルボニルの還元により、処理される。中間体（ＸＣＩＶ）を誘導体化して、（ＸＣＶＩＩ）を得る。中間体（ＸＣＶ）と（ＸＣＶＩＩ）は、ベンジルエーテル除去、及び前述のような結果として生じる第一級アルコールの酸化によって、対応する酸（ＩＶ）に転換される。

【0209】

【化35】

【0210】

Ｙ_１が３−アミノ又は３−アミノメチル−置換ピペリジン−５−イルの基である、このシステムの変形において、必要なカルボン酸（ＩＶ）（模式図２１）は、−７８℃と０℃の間の温度で、ＴＨＦなどの溶媒において、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳなどの強塩基による適切なフェニル酢酸エステル（ＸＣＶＩＩＩ）の処理によって調製され、それによりエノラートを形成し、その後、この中間体と、適切な２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−メタクリル酸塩（ＸＣＩＸ）エステルとの反応により、（Ｃ）を得る。前述のような水素化分解による（Ｃ）の脱ベンジル化、その後の、室温と１００℃の間の温度で、トルエンなどの溶媒における、ＤＢＵ又はＴＭＧなどの塩基の存在下で、結果として生じる第一級アミノエステルの環化により、ラクタム（ＣＩ）を得る。

【0211】

【化36】

【0212】

前述のような、（ＣＩ）におけるアミド窒素の誘導体化、及びアミドカルボニルの還元により、ピペリジン（ＣＩＩ）を得る。（ＣＩＩＩ）を得るための（ＣＩＩ）におけるエステル官能性の処理を、前述のように実行する。標準条件下でのＭＯＭ保護基の除去、その後の結果として生じる第一級アルコールの酸化により、必要な酸（ＩＶ）を得る。

【0213】

Ｙ_１がアミノで置換したアルコキシであり、Ｙ_２が炭素を介してアリール環に結合されるアミジンである場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図２２）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、ＴＨＦ等の溶媒において、ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤなどアゾジカルボキシラートエステル及びＰｈ_３Ｐなどのホスフィンの存在下で、適切に官能化したアルコール（ＣＶＩ）による処理によって適切なシアノ−置換−フェノール（ＣＶ）から調製され、それにより、（ＣＶＩＩ）を得る。標準条件下での（ＣＶＩＩ）における潜在的なカルボニル官能性の脱保護により、（ＣＶＩＩＩ）を得る。後に（ＣＶＩＩＩ）を処理することで、対応するアミン（ＣＩＸ）を得る。（ＣＩＸ）のアミジン（ＣＸ）への転換は、メタノール中のＨＣｌによる処理によって達成され、それにより対応するイミダートエステルを得て、その後、略室温で、メタノール又はＴＨＦ等の溶媒において、この中間体を適切なアミン（Ｒ^４Ｒ^５ＮＨ）と反応させる。更に、上記のＲ^４Ｒ^５ＮＨがアンモニアである場合、アミジン官能性も、ヒドロキシルアミンによるニトリル（ＣＩＸ）の処理によって導入され、それにより対応するＮ−ヒドロキシル−アミジンを得る。この後に、触媒の水素化分解（酢酸／無水酢酸における炭素上のＰｄ）を行い、アミジン（ＣＸ）を得る。（ＣＸ）におけるアミジン官能性のアシル化、及びエステル官能性の選択的な加水分解により、（ＩＶ）を得る。

【0214】

【化37】

【0215】

Ｙ_１がグアニジンである（又はそれを含む）場合、グアニジノ基は、室温以上で、ＤＭＦ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （２００４）， ３７−４２）又はピリジン等の溶媒における、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素などの試薬による処置により、又は、略室温で、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒における、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下でのＮ，Ｎ’ビス−（ＢＯＣ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンによる処置によって、適切な第一級アミン又は第二級アミン（ＣＸＩ）（模式図２３）から派生させ、それにより（ＣＸＩＩ）を得る。（ＣＸＩＩ）におけるエステル官能性の選択的な開裂により、既に記載したように、対応する酸（ＩＶ）を得る。同様に、第一級又は第二級のアミン（ＣＸＩ）は、０℃と室温の間の温度で、エタノール等の溶媒における、２−ナフチルメチルチオイミダート誘導体（ＸＶＩ）などの適切なアルキルチオイミダートによる処理によって、アミジン官能性に転換され（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， （１９９７）， ３８（２）， １７９−１８２）、それにより（ＣＸＩＩＩ）を得る。標準条件下でＢＯＣ又はＣｂｚ（ＣＸＩＶ）などのカルバマート誘導体としてのアミジン（ＣＸＩＩＩ）を保護し、その後、選択的なエステル加水分解により、酸（ＩＶ）を得る。

【0216】

特定の例において、芳香族複素環の形成前に、Ｙ_１及び／又はＹ_２を集めることが、都合がよい。例えば、ＡｒＡが１，２，３−トリアゾールである場合、必要なカルボン酸（ＩＶ）（模式図２４）は、ＤＭＦ／水などの溶媒において、硫酸銅／アスコルビン酸ナトリウムなどの銅触媒の存在下で（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （２０１０）， ３９（４）， １３０２−１３１５）、適切に置換したアジド（ＣＸＶＩ）による適切に置換したアルキン（ＣＸＶ）の濃縮によって調製され、それにより（ＣＸＶＩＩ）を得る。（ＣＸＶＩＩ）におけるエステル官能性の開裂により、前述のように、（ＩＶ）を得る。

【0217】

【化38】

【0218】

ＡｒＡがチアゾールである場合、必要なカルボン酸（ＩＶ）（模式図２５）は、室温と１２０℃の間の温度で、トルエンなどの溶媒において、適切に置換した第一級−チオアミド／チオ尿素（ＣＸＶＩＩＩ）と適切に置換したα−ハロ−ケトン（ＣＸＩＸ）から調製し、それにより（ＣＸＸ）を得る。（ＣＸＸ）におけるエステル官能性の開裂により、前述のように、（ＩＶ）を得る。

【0219】

【化39】

【0220】

Ｚがスルホニル基である場合（模式図２６）、略室温で、ジクロロメタンなどの溶媒においてナトリウムヒドロキシチオピリドンによる処理によって、必要なスルホン酸を対応する活性カルボン酸（Ｖ）から調製して、バートンのエステル中間体（ＣＸＸＩ）を得る。略還流の温度で、タングステンＵＶランプの下で、（ＣＸＸＩ）をＣＣｌ_４中のヨードホルムで処理して、デ−カルボキシレート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｖｅ）−ヨウ素化の生成物（ＣＸＸＩＩ）を得る（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７５（１９）， ６４８９−６５０１； ２０１０）。代替的に、略還流の温度で、タングステンＵＶランプの下で、酸（ＩＶ）をＣＣｌ_４中のヨードソ−ベンゼン−ジアセテートとヨウ素により処理することで（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （１９８６）， ５１， ４０２）、直接（ＣＸＸＩＩ）を得る。６０℃と９０℃の間の温度で、水性エタノール、イソプロパノール、又はアセトン中で亜硫酸ナトリウムにより（ＣＸＸＩＩ）を処置して、その後酸性化を行うことで、スルホン酸（ＩＶ）を得る。代替的に、約６０℃でアセトン中のチオ尿素により（ＣＸＸＩＩ）を処理することで、イソチオウロニウム塩の誘導体（ＣＸＸＩＩＩ）を得る（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， （２０１０）， ７， １０３７）。水性のチオ硫酸ナトリウムにより（ＣＸＸＩＩＩ）を開裂することで、チオール（ＣＸＸＩＶ）を得る。過ギ酸（約０℃乃至室温での、ギ酸と水性のＨ_２Ｏ_２）により（ＣＸＸＩＶ）を処理することで、（ＩＶ）を得る。

【0221】

必要なアミン（ＩＩＩ）は、文献中の方法（ＷＯ２０１０／１３０７０８）に従って調製される。

【0222】

＜合成例＞
以下における、式Ｉ又は式Ｉａの化合物と中間体の調製は、当業者が本発明をより明確に理解し且つ実施することが可能となるように提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものではないが、単にその実例且つ典型であると、考慮されねばならない。

【0223】

実施例１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0224】

【化40】

【0225】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−２−（１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
−１００℃でアルゴンの下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６１ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ））（ＭｅＯＨ／Ｌｉｑ．Ｎ_２）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．７ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を滴下で加え、反応混合物を３０分間、同じ温度で撹拌した。２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、１０分間にわたり加えた。２０分後、冷却槽を取り除き、反応混合物を０℃までゆっくりと暖め、１時間、同じ温度で撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃にまで冷却し、ＬＨＭＤＳ（８．０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）をゆっくり加え、結果として生ずる反応混合物を撹拌し、一方で一晩中、室温にまで徐々に暖めた。無水ＭｅＯＨ（０．２９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、反応物を１時間、同じ温度で撹拌し、その後１時間室温で撹拌した。

【0226】

１．１ｇの１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（６．８ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中に、無水のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物にＮＭＭ（０．９２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＨＡＴＵ（２．６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、結果として生ずる溶液を１時間室温で撹拌し、その時点で、上記反応からの溶液をフラスコに加えて、反応物を２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）を追加することでクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮して、未精製の生成物を得て、それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．０ｇ、２９％）を得た。

【0227】

工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
−７８℃で、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の、工程１からのｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−２−（１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシベンゾアートの溶液に、ＢＣｌ_３（２．５ｍＬ、ＤＣＭ中で１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間、同じ温度で撹拌し、その時点で、反応混合物を０℃にまで暖め、更に１時間、同じ温度で撹拌した。反応物を、０℃で水（５ｍＬ）を追加することでクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。未精製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶化して、白色固形物として生成物（３５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ）^＋。

【0228】

実施例２：（Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0229】

【化41】

【0230】

（Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸から調製し、白色固形物として生成物（５．５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６２（ＭＨ）^＋。

【0231】

実施例３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0232】

【化42】

【0233】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル）−１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチルカルバモイル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７１７．１（ＭＨ）^＋。

【0234】

工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
−７８℃で、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の工程１からの生成物（４６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ_３（５．０ｍＬ、ＤＣＭ中で１Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１時間同じ温度で撹拌し、その時点で、反応混合物を０℃にまで暖めて、更に１時間に同じ温度で撹拌した。反応物を、０℃で水（５ｍＬ）を追加することでクエンチした。相分離の後、水相中の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ， ５μｍ、３０×７５ｍｍ、５−１００％のＡｃＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを備える）］によって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥し、白色固形物として生成物（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ）^＋。

【0235】

実施例４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0236】

【化43】

【0237】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ）^＋。

【0238】

実施例５：（Ｒ）−３−（２−ボロノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸

【0239】

【化44】

【0240】

（Ｒ）−３−（２−ボロノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ）^＋。

【0241】

実施例６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0242】

【化45】

【0243】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−ボロノ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（実施例４から１０．０ｍｇ）に、ホルムアルデヒド（１．０ｍＬ、３７％の溶液）を、その後１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を３時間、Ｈ_２バルーン下で水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ）^＋。

【0244】

実施例７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0245】

【化46】

【0246】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例６に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３−（２−ボロノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（実施例５からのもの）から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ）^＋。

【0247】

実施例８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0248】

【化47】

【0249】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ）^＋。

【0250】

実施例９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソインドリン−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0251】

【化48】

【0252】

工程１：ベンジル５−（（１Ｒ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル）−１−（２，９，９トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチルカルバモイル）イソインドリン−２−カルボキシラートの合成。
実施例３の工程１に記載の手順に従い、２−（ベンジルオキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７０９．１（ＭＨ）^＋。

【0253】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−２−（イソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル５−（（１Ｒ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル）−１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチルカルバモイル）イソインドリン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ）に、Ｃの上にあるＰｄ（２５ｍｇ、１０％）を加え、反応混合物を４時間、水素バルーンの下で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を真空内で除去して、遊離アミン（１８０ｍｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．１（ＭＨ）^＋。

【0254】

工程３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソインドリン−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−２−（イソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）−２−メトキシベンゾアートとＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ）^＋。

【0255】

実施例１０：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0256】

【化49】

【0257】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例６に記載の手順に従い、（Ｒ）−３−（２−ボロノ−２−（イソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ）^＋。

【0258】

実施例１１：（Ｒ）−３−（２−（２−アミノエチル）イソインドリン−５−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0259】

【化50】

【0260】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソインドリン−５−カルボキサミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、実施例９の工程２からのｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−２−（イソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）−２−メトキシベンゾアート（２６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２５２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（１２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応物を一晩、室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７１８．１（ＭＨ）^＋。

【0261】

工程２：（Ｒ）−３−（２−（２−アミノエチル）イソインドリン−５−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソインドリン−５−カルボキサミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ）^＋。

【0262】

実施例１２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0263】

【化51】

【0264】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ）−２−（２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−５−カルボキサミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）ベンゾアートの合成。
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の、実施例９の工程２からのｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−２−（イソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）−２−メトキシベンゾアート（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ニコチンアルデヒド（９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ_４（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間、室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を０℃で加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。未精製の生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６６．１（ＭＨ）^＋。

【0265】

工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ）−２−（２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−５−カルボキサミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）ベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ）^＋。

【0266】

実施例１３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0267】

【化52】

【0268】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）酢酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８２（ＭＨ）^＋。

【0269】

実施例１４：（Ｒ）−３−（３，４−ビス（アミノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0270】

【化53】

【0271】

工程１：３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸の合成

【0272】

【化54】

【0273】

工程１ａ：メチル３，４−ビス（ブロモメチル）ベンゾアートの合成。
ＣＣｌ_４（１１０ｍＬ）中の３，４−ジメチル安息香酸（１０ｇ）、ＮＢＳ（２３．６ｇ）、及びＡＩＢＮ（１．０ｇ）の溶液を、１０時間、還流で加熱した。冷却と濾過の後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で溶解し、有機相を水と水性の飽和ＮａＨＣＯ_３の溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。未精製の生成物（２０ｇ）を、更に精製することなく次の工程に直接使用した。

【0274】

工程１ｂ：メチル３，４−ビス（アジドメチル）ベンゾアートの合成。
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ、４：２：１）中のメチル３，４−ビス（ブロモメチル）ベンゾアート（３．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ＮａＮ_３（２．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を一晩、室温で撹拌した。水相（ａｑｕｅｏｕｓ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物（２．２ｇ）を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。

【0275】

工程１ｃ：メチル３，４−ビス（アミノメチル）ベンゾアートの合成。
上記の工程からの未精製の材料（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で溶解して、４時間、６０ｐｓｉでパーを使用して水素化した。反応混合物をセライト上で濾過し、真空内で濃縮して、生成物（１．５ｇ）を得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。

【0276】

工程１ｄ：メチル３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンゾアートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３，４−ビス（アミノメチル）ベンゾアート（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（２．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（３．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を一晩、室温で撹拌した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して、生成物（１．０ｇ）を得た。

【0277】

工程１ｅ：３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸の合成。
上記の工程からのエステル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（５０ｍＬ、２：１）中で溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え 反応物のｐＨを３までに調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して、浅黄色の固形物として生成物（０．５５ｇ）を得た。

【0278】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例３の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７９２．１（ＭＨ）^＋。

【0279】

工程３：（Ｒ）−３−（３，４−ビス（アミノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ）^＋。

【0280】

実施例１５：（Ｒ）−３−（２−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0281】

【化55】

【0282】

工程１：２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸の合成

【0283】

【化56】

【0284】

工程１ａ：メチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾアートの合成。
メチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾアートを、実施例１４の工程１ａに記載される手順に従い調製した。

【0285】

工程１ｂ：メチル４−（アジドメチル）−３−ニトロベンゾアート・ニトロベンゾアートの合成。
メチル４−（アジドメチル）−３−ニトロベンゾアート・ニトロベンゾアートを、実施例１４の工程２に記載される手順に従い調製した。

【0286】

工程１ｃ：メチル３−アミノ−４−（アミノメチル）ベンゾアートの合成。
メチル３−アミノ−４−（アミノメチル）ベンゾアートを、実施例１４の工程３に記載される手順に従い調製した。

【0287】

工程１ｄ：メチル２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキシラートの合成。
二硫化炭素（１．３６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−（アミノメチル）ベンゾアート（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として生ずる反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、水を反応混合物に加えた。形成された固形物を濾過して、２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキシラート（２．２ｇ）を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。

【0288】

工程１ｅ：メチル２−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシラートの合成。
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメチル２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＩ（０．１２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、還流で撹拌した。冷却後、固形物を濾過により分離し、２−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシラート（１００ｍｇ）を得た。

【0289】

工程１ｆ：メチル２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシラートの合成。
メチル２−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシラート（１．３０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解し、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩、還流で加熱した。冷却後、固形物を濾過して、茶色の固形物として２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキシラート（１．０ｇ）を得た。

【0290】

工程１ｇ：２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸の合成。
エステルの酸への加水分解を、実施例１４の工程１ｅに記載される手順に従い調製した。

【0291】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例３の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：４）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７５３．１（ＭＨ）^＋。

【0292】

工程３：（Ｒ）−３−（２−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ）^＋。

【0293】

実施例１６：（Ｒ）−３−（２−カルバムイミドイルイソインドリン−５−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0294】

【化57】

【0295】

（Ｒ）−３−（２−カルバムイミドイルイソインドリン−５−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例９からの（Ｒ）−３−（２−ボロノ−２−（イソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（１５ｍｇ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジリデンジカルバマート（１５ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌにおいて溶解し、２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ）^＋。

【0296】

実施例１７：（Ｒ）−３−（３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−７−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0297】

【化58】

【0298】

（Ｒ）−３−（３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−７−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−（３，４−ビス（アミノメチル）ベンズアミド）−２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（１０ｍｇ）に、ＢｒＣＮ（１０ｍｇ）を加え、反応物を５時間撹拌した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ）^＋。

【0299】

実施例１８：（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0300】

【化59】

【0301】

工程１：４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ニトロ安息香酸の合成。

【0302】

工程１ａ：メチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾアートの合成。
実施例１４の工程１に記載される手順に従い、メチル４−メチル−３−ニトロベンゾアートから調製した。

【0303】

工程１ｂ：メチル４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ニトロベンゾアートの合成。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾアート（１００ｍｇ）に、ジメチルアミン（２ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を加え、結果として生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後溶媒を除去して、メチル４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ニトロベンゾアートを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。

【0304】

工程１ｓ：４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ニトロ安息香酸の合成。
実施例１４の工程１ｅに記載される手順を使用して、メチル４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ニトロベンゾアートから調製した。

【0305】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル−３−ニトロベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例３の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ニトロ安息香酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【0306】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（３ａ，６，６−トリメチルヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例９の工程２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．１（ＭＨ）^＋。

【0307】

工程４：（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（３ａ，６，６−トリメチルヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ）^＋。

【0308】

実施例１９：（Ｒ）−３−（３，４−ビス（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0309】

【化60】

【0310】

工程１：３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）安息香酸の合成。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２００ｍｇ、６０％）を加えた。２０分間室温で撹拌した後、ＭｅＩ（４ｅｑ）を加え、結果として生ずる溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して、メチル３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンゾアート（３６８ｍｇ）を得た。実施例１４の工程１ｅに記載の手順に従いエステルを加水分解して、３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）安息香酸（３００ｍｇ）を得た。

【0311】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例３の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）安息香酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８２０．１（ＭＨ）^＋。

【0312】

工程３：（Ｒ）−３−（３，４−ビス（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９８（ＭＨ）^＋。

【0313】

実施例２０：（Ｒ）−３−（２−（３，４−ビス（アミノメチル）フェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0314】

【化61】

【0315】

工程１：２−（３，４−ビス（アミノメチル）フェニル）酢酸の合成
ＣＣｌ_４（１０ｍＬ）中の２−（３，４−ジメチルフェニル）酢酸メチルエステル（１ｇ）、ＮＢＳ（２．２ｇ）、及びＡＩＢＮ（０．１ｇ）を、１０時間、還流で加熱した。冷却と濾過の後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ中で溶解し、有機相を水と水性の飽和ＮａＨＣＯ_３の溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。未精製の生成物（１．９０ｇ）を、更に精製することなく次の工程に直接使用した。

【0316】

ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ、４：２：１）中のメチル２−（３，４−ビス（ブロモメチル）フェニル）アセテート（１．９ｇ）に、ＮａＮ_３（１．０９ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を一晩、室温で撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。

【0317】

上記の工程からの未精製の材料をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で溶解し、Ｃの上にあるＰｄ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を４時間、６０ｐｓｉでパーを使用して水素化した。反応混合物をセライト上で濾過し、真空内で濃縮して、生成物を得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。

【0318】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の上記工程のメチル３，４−ビス（アミノメチル）ベンゾアート（２．６ｇ）に、ＴＥＡ（５ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（４．５ｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を一晩、室温で撹拌した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して、生成物（１．１ｇ）を得た。

【0319】

メチル２−（３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセタート（１．１ｇ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（５０ｍＬ、２：１）中で溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え 反応物のｐＨを３までに調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して、黄色固形物として生成物（０．３８ｇ）を得た。

【0320】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例３の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（３，４−ビス（アミノメチル）フェニル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８０６．１（ＭＨ）^＋。

【0321】

工程３：（Ｒ）−３−（２−（３，４−ビス（アミノメチル）フェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。

【0322】

実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ）^＋。

【0323】

実施例２１：（Ｒ）−３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパンアミド）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0324】

【化62】

【0325】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
ＤＣＭ／ＤＭＦ（４ｍＬ、１／１）中の、実施例１８の工程３からのｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（１３０ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８５ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）に、ＮＭＭ（１．２ｅｑ）、その後ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＯＨ_３、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して、茶色の油として生成物（０．１３０ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ９２６．１（ＭＨ）^＋。

【0326】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシベンゾアートの合成。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシベンゾアート（１３０ｍｇ）に、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６時間、Ｈ_２バルーン下で撹拌した。触媒を濾過によって除去し、ＭｅＯＨを減圧下で除去して、生成物（９０ｍｇ）を得て、それを次の工程に使用した。

【0327】

工程３：（Ｒ）−３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパンアミド）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。

【0328】

実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７０（ＭＨ）^＋。

【0329】

実施例２２：（Ｒ）−３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパンアミド）−４−メチルベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0330】

【化63】

【0331】

（Ｒ）−３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパンアミド）−４−メチルベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
３−（（Ｒ）−２−ボロノ−２−（３−（（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパンアミド）−４−メチルベンズアミド）エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸を、実施例２１の副産物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２７（ＭＨ）^＋。

【0332】

実施例２３：（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−メチルベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0333】

【化64】

【0334】

（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−メチルベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
（Ｒ）−３−（２−（３−アミノ−４−メチルベンズアミド）−２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ安息香酸を、実施例１８の副産物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４１（ＭＨ）^＋。

【0335】

実施例２４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0336】

【化65】

【0337】

実施例３の工程１と工程２に記載の手順に従い、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸を、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、４−（ピリジン−２−イル）安息香酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ）^＋。

【0338】

実施例２５：（Ｒ）−３−（３，４−ビス（グアニジノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0339】

【化66】

【0340】

実施例１６に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３−（３，４−ビス（グアニジノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸を、（Ｒ）−３−（２−（３，４−ビス（アミノメチル）ベンズアミド）−２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（実施例１４）から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ）^＋。

【0341】

実施例２６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0342】

【化67】

【0343】

工程１：３−［２−［（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例３の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、インドール−５−カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、０−１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．５（ＭＨ）^＋。

【0344】

工程２：２−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−２−ボラ−ナフタレン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載される手順に従い、３−［［２−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．０（ＭＨ）^＋。

【0345】

実施例２７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0346】

【化68】

【0347】

工程１：２−メトキシ−３−［２−（４−ピリジン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例３の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、４−（４−ピリジル）安息香酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、０−１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．５（ＭＨ）^＋。

【0348】

工程２：２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−２−ボラ−ナフタレン−８−カルボン酸の合成。

【0349】

実施例３の工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−［２−（４−ピリジン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．０（ＭＨ）^＋。

【0350】

実施例２８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（キノリン−６−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0351】

【化69】

【0352】

工程１：２−メトキシ−３−［２−［（キノリン−６−カルボニル）−アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例３の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、６−キノリンカルボン酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、０−１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８５．５（ＭＨ）^＋。

【0353】

工程２：２−ヒドロキシ−３−［（キノリン−６−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−２−ボラ−ナフタレン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−［２−（キノリン−６−カルボニル）−アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．０（ＭＨ）^＋。

【0354】

実施例２９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（キノキサリン−６−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0355】

【化70】

【0356】

工程１：２−メトキシ−３−［２−［（キノキサリン−６−カルボニル）−アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。

【0357】

実施例３の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、キノキサリン−６−カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、０−１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．５（ＭＨ）^＋。

【0358】

工程２：２−ヒドロキシ−３−［（キノキサリン−６−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−２−ボラ−ナフタレン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−［２−（キノキサリン−６−カルボニル）−アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６４．０（ＭＨ）^＋。

【0359】

実施例３０：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0360】

【化71】

【0361】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、インドール−６−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５１（ＭＨ）^＋。

【0362】

実施例３１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0363】

【化72】

【0364】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、インドール−７−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５１（ＭＨ）^＋。

【0365】

実施例３２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0366】

【化73】

【0367】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、インドール−４−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５１（ＭＨ）^＋。

【0368】

実施例３３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0369】

【化74】

【0370】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、５−カルボキシオキシインドールから調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ）^＋。

【0371】

実施例３４：（Ｒ）−３−［（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0372】

【化75】

【0373】

（Ｒ）−３−［（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ）^＋。

【0374】

実施例３５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0375】

【化76】

【0376】

（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ）^＋。

【0377】

実施例３６：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−イソインドリン−５−イルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸

【0378】

【化77】

【0379】

工程１：４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンの合成。
四塩化炭素（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジメチル−ベンゼン（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモ−スクシンアミド（７．８３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１５０ｍｇ）を加えた。結果として生じる懸濁液を還流にまで加熱し、３時間この温度で撹拌した。ＡＩＢＮを更に一度で加え（７５ｍｇ）、１５時間撹拌を続けた。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出される５０ｇのシリカ）によって精製して、半固体生成物を得た。この材料をヘキサンで粉末化し、濾過して、白色固形物として表題化合物を得た。

【0380】

工程２：５−ブロモ−２−（ｐ−トリルスルホニル）イソインドリンの合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、鉱油中で６０％の分散液、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、約５分にわたり、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホンアミド（１．４５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。泡状の溶液を室温で１時間撹拌し、その後、６０℃に加熱し、０．５時間この温度で撹拌した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。結果として生じる混合物を１時間撹拌し、その後、室温に冷却し、１７時間撹拌した。その後、この混合物をエーテルで希釈し、水（２×）、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。この残留物を酢酸エチルで粉末化し、濾過して、白色固形物として表題化合物を得た。

【0381】

工程３：５−ブロモイソインドリンの合成。
水性臭化水素酸（１６ｍＬ、水中で４８％の溶液）、プロピオン酸（２．８ｍＬ）、及びフェノール（２ｇ）の溶液に、５−ブロモ−２−（ｐ−トリルスルホニル）イソインドリン（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を還流にまで加熱し、１０時間この温度で撹拌し、そして室温に冷却した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ１４とした。この溶液をエーテル（３×）で抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、油として表題化合物を得た。

【0382】

工程４：ベンジル５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラートの合成。
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、その後クロロギ酸ベンジル（９４２μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。氷槽を取り除き、２時間撹拌を続けた。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で０−５０％の酢酸エチルで溶出する２５ｇのシリカ）によって精製して、白色固形物として表題化合物を得た。

【0383】

工程５：ベンジル５−アリルイソインドリン−２−カルボキシラートの合成。
ベンジル５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（６０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。このシステムを脱気し、アルゴンで洗い流した。この混合物に、アリルボロン酸ピナコールエステル（２８５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を７２℃に加熱し、４時間この温度で撹拌し、そして室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で３−４０％の酢酸エチルで溶出する２５ｇのシリカ）によって精製して、白色固形物として表題化合物を得た。

【0384】

工程６：ベンジル５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソインドリン−２−カルボキシラートの合成。
ｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の中のベンジル５−アリルイソインドリン−２−カルボキシラート（２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−酸化物（２５７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、その後四酸化オスミウム溶液（水中で４重量％の０．１ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を３時間（混合物は均質になる時間の間）撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、その後ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で３−４０％の酢酸エチルで溶出する２５ｇのシリカ）によって精製して、白色固形物として表題化合物を得た。

【0385】

工程７：ベンジル５−（２−オキソエチル）イソインドリン−２−カルボキシラートの合成。
ＴＨＦ（７ｍＬ）と水（７ｍＬ）の中のベンジル５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソインドリン−２−カルボキシラート（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固形物として表題化合物を得た。この材料を更に精製することなく使用する。

【0386】

工程８：２−（２−ベンジルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）酢酸の合成。
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中のベンジル５−（２−オキソエチル）イソインドリン−２−カルボキシラート（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジメチル−ブタ−２−エン（１．１ｍＬ）を加えた。この混合物に、リン酸二水素ナトリウム水和物（１．０８ｇ、８ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（１．０８ｇ、９．５ｍｍｏｌ、技術等級（ｔｅｃｈ ｇｒａｄｅ））を含む溶液を加えた。この混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で３−２０％のメタノールで溶出する２５ｇのシリカ）によって精製して、白色固形物として表題化合物を得た。

【0387】

工程９：［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールト（ｐｉｎａｎｅｄｉｏｌ）エステルの合成。
方法１：ＴＨＦ（４４ｍＬ）中のジクロロメタン（２．２７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の冷却した（−１００℃、外部温度）溶液に、４５分にわたり、ＢｕＬｉ（８．８８ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、２２ｍｍｏｌ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。約８０％のＢｕＬｉの追加後、白色沈殿物が生じた。完全な追加後、反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物に、約３０分にわたり、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。完全な追加後、結果として生じる溶液を５分間撹拌した。この溶液に、約１２分にわたり、ＺｎＣｌ_２（２２ｍＬ、エーテル中で１Ｍ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き、−１０℃の槽と交換した。反応混合物を１．２５時間撹拌した。この溶液に、氷冷のエーテル（３００ｍＬ）と、氷冷の飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１２５ｍＬ）を加える。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で、２−２０％の酢酸エチルで溶出する１２０ｇのシリカ）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た。この材料を−１０℃でゆっくりと結晶化した。

【0388】

方法２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を３０分間、−６０℃で撹拌した。この溶液に、１０分間にわたり、ＬＤＡ（６．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈの２Ｍの溶液）を加えた。結果として生じる反応混合物を２０時間、−６０℃で撹拌する。ＺｎＣｌ_２（８．７５ｍｍｏｌ、エーテル中で１Ｍの溶液）を、−６０℃でゆっくり加えた。反応混合物を３０分間、−５０℃乃至−６０℃で撹拌した。この結果として生じる混合物を１時間にわたり０℃にまで暖め、この時点で、１０％のＨ_２ＳＯ_４溶液（１０ｍＬ）を加えて、反応混合物を１０分間撹拌した。相分離の後、有機相を水とブラインで洗浄した。その後、有機相を乾燥し、真空内で濃縮した。その後、残基をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：４／１）によって精製し、表題化合物を得た。

【0389】

工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステル（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、リチウム・ビス−トリメチルシリルアミド（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、）の溶液を滴下で加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き、１９時間撹拌を続けて、ＴＨＦ中でおよそ０．２５Ｍの、［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン（＋）ピナンジオールエステルを得た。この溶液を次の操作に直接使用した。

【0390】

別個のフラスコにおいて、２−（２−ベンジルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）−酢酸（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（３ｍＬ）、その後Ｎ−メチルモルホリン（１２２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を１．５時間撹拌し、その後、（上記で調製した）ＴＨＦ中の、上記で調製した［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン（＋）ピナンジオールの溶液を加えた。この混合物を４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残基を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で４０−１００％の酢酸エチルで溶出される１０ｇのシリカ）によって精製して、フォームとして表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７４５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0391】

工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（インドリン−５−イル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（４６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（４６ｍｇ、１０重量％のパラジウム）を加えた。この混合物を水素ガスでフラッシングし、２．５時間この大気下で撹拌した。混合物を窒素でフラッシングし、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、黄褐色の油として表題化合物を得て、それを更に精製することなく使用する。

【0392】

工程１２：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（２−イソインドリン−５−イルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（イソインドリン−５−イル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、３Ｍ 水性）を加えた。結果として生じる溶液を還流に加熱し、２．５時間この温度で撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷却し、エーテル（２Ｘ）で抽出した。水性抽出物を約１／２の容積にまで濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥により濃縮して、白色固形物として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ）^＋。

【0393】

実施例３７：（３Ｒ）−２−［［２−（２−カルバムイミドイルイソインドリン−５−イル）アセチル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸

【0394】

【化78】

【0395】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［２−［２−［（Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］イソインドリン−５−イル］アセチル］アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（イソインドリン−５−イル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス−ＢＯＣ−（ピラゾール−１−イル）−カルボキサミジン（１２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を３時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で２０−１００％の酢酸エチルで溶出される１０ｇのシリカ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0396】

工程２：（３Ｒ）−２−［［２−（２−カルバムイミドイルイソインドリン−５−イル）アセチル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［２−［２−［（Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］イソインドリン−５−イル］アセチル］アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥により濃縮して、白色固形物として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０９（ＭＨ）^＋。

【0397】

実施例３８：（Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0398】

【化79】

【0399】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．１（ＭＨ）^＋。

【0400】

工程２：（Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシベンゾアート（２００ｍｇ）を、３ｍｌの３Ｎ ＨＣｌと混合し、反応混合物を１時間還流で加熱した。反応溶液を冷却し、ジクロロメタンで３回洗浄した。水相中の未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ）^＋。

【0401】

実施例３９：（Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0402】

【化80】

【0403】

工程１：３，４−ジアセトキシ安息香酸の合成。
０℃で、ピリジン（５ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシ安息香酸（０．８４ｇ）とＤＭＡＰ（８０ｍｇ）の溶液に、無水酢酸（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩中撹拌した。その後、反応混合物をクラッシュアイスに注いだ。溶液を酸性化し（ｐＨ＜２）、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮して、生成物（０．９ｇ）を得た。

【0404】

工程２：（Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３９の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、３，４−ジアセトキシ安息香酸から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ）^＋。

【0405】

実施例４０：（Ｒ）−３−（４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0406】

【化81】

【0407】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−アセトキシ−４−ヒドロキシベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
表題の生成物を、クロマトグラフィー中に実施例３９の工程２の副産物として得た。

【0408】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−アセトキシ−４−（２−アミノエトキシ）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−アセトキシ−４−ヒドロキシベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（工程１から１００ｍｇ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ）、その後ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（１００ｍｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を一晩、室温で撹拌した。水を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機相を乾燥し、濃縮して、未精製の生成物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。

【0409】

工程３：３−（Ｒ）−３−（４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３８の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−アセトキシ−４−（２−アミノエトキシ）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートから調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ）^＋。

【0410】

実施例４１：（Ｒ）−３−｛［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0411】

【化82】

【0412】

工程１：１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルの合成。
ヨードメタン（０．７５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、アルゴンの下で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のインドール−６−カルボン酸（１．６８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を１９時間、室温で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７６（ＭＨ）^＋。

【0413】

工程２：１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルの合成。
アルゴンの下で、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（０．５０３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（９．０ｍＬ）の溶液を１０分間、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（〜４８％、０．１９０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間室温にまで温めた。２−（Ｂｏｃ−アミノ）臭化エチル（０．７８７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１７時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層をＨ_２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ）^＋。

【0414】

工程３：１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の合成。
水酸化ナトリウム（１Ｎ、６．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２ｍＬ）とＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（０．５０１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を６８時間、室温で撹拌した。反応物を真空内で濃縮した。水性の残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜１にまで酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0415】

工程４：（Ｒ）−３−｛［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程１と工程２に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９４（ＭＨ）^＋。

【0416】

実施例４２：（Ｒ）−３−｛［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0417】

【化83】

【0418】

（Ｒ）−３−｛［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例４０の工程１乃至４に記載の手順に従い、インドール−４−カルボン酸から調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９４（ＭＨ）^＋。

【0419】

実施例４３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0420】

【化84】

【0421】

工程１：１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルの合成。
ヨードメタン（２．３ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を、アルゴンの下で、ＤＭＦ（３２ｍＬ）中のインドール−６−カルボン酸（１．５５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を２４時間、室温で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９０（ＭＨ）^＋。

【0422】

工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例４０の工程３と４に記載の手順に従い、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルから調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（ＭＨ）^＋。

【0423】

実施例４４：（Ｒ）−３−（３，５−ビス（アミノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0424】

【化85】

【0425】

工程１：３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸の合成。
実施例１４の工程１ａ−１ｅに記載の手順に従い、３，５−ジメチル安息香酸から調製した。

【0426】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例３６の工程１０に記載の手順に従い、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと、３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７９２．１（ＭＨ）^＋。

【0427】

工程３：（Ｒ）−３−（３，５−ビス（アミノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ）^＋。

【0428】

実施例４５：（Ｒ）−３−（３，５−ビス（グアニジノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0429】

【化86】

【0430】

（Ｒ）−３−（３，５−ビス（グアニジノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１６に記載の手順を使用して、（Ｒ）−３−（３，５−ビス（グアニジノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸を、（Ｒ）−３−（２−（３，５−ビス（アミノメチル）ベンズアミド）−２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（実施例４４）から調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ）^＋。

【0431】

実施例４６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−６−イル−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0432】

【化87】

【0433】

工程１：３−［２−（２−１Ｈ−インドール−６−イル−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、２５−１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８７（ＭＨ）^＋。

【0434】

工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−１Ｈ−インドール−６−イル−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載される手順に従い、３−［２−（２−１Ｈ−インドール−６−イル−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（ＭＨ）^＋。

【0435】

実施例４７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0436】

【化88】

【0437】

工程１：３−［２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＣＨ_３ＯＨ；ＣＨ_２Ｃｌ_２、０−１５％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６００（ＭＨ）^＋。

【0438】

工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載される手順に従い、３−［２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７８（ＭＨ）^＋。

【0439】

実施例４８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アセチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0440】

【化89】

【0441】

工程１：ジ−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
Ｎ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（２．６３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物をアルゴンの下で調製し、２０分間０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％、０．７１４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の臭化プロパルギル（トルエン中で８０％、２．７ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を５分間０℃で撹拌し、その後、室温に暖めて、更に１７時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合した有機層を水（３×）とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を、精製することなく次の反応で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９４（ＭＨ）^＋。

【0442】

工程２：５−カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
ジ−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）とエタノール（１２０ｍＬ）の混合物を、アルゴンの下で調製し、１５分間０℃に冷却した。３−ブチン酸（３．６４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）とトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物（１．１４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．３時間かけて、室温にまで徐々に暖めた。その後、反応物を１７分間、４５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜１にまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、５−１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７８（ＭＨ）^＋。

【0443】

工程３：５−｛［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−５−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、５−カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、３０−１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６８９（ＭＨ）^＋。

【0444】

工程４：３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸の合成。
トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）を、アルゴンの下で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）中の５−｛［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８５ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２時間、室温で撹拌し、その後、真空内で濃縮し、精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３３（ＭＨ）^＋。

【0445】

工程５：２−メトキシ−３−［２−［２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸の合成。
３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（０．１１０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中で３７％、０．０６ｍＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２．５ｍＬ）の溶液を、アルゴンでパージした。炭素上のパラジウム（１０％、０．０４９ｇ）を加え、フラスコを空にし、反応物を１８時間、水素下に置いた。反応混合物を、セライトを詰めたフィルタフリットに通して濾過し、ＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濃縮した。未精製の生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４７（ＭＨ）^＋。

【0446】

工程６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アセチルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
２−メトキシ−３−［２−［２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸（０．１１３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）の混合物に、３Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。生成物は水層中に残り、それを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ）^＋。

【0447】

実施例４９：（Ｒ）−３−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0448】

【化90】

【0449】

工程１：３−［２−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸の合成。
３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸（０．１１０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）（実施例４８の工程１−４の手順に従い調製）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（０．０６ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２．５ｍＬ）の溶液を、アルゴンでパージした。炭素上のパラジウム（１０％、０．０５１ｇ）を加え、フラスコを空にし、反応物を９１時間、水素下に置いた。反応混合物を、セライトを詰めたフィルタフリットに通して濾過し、ＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濃縮した。未精製の生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６７６（ＭＨ）^＋。

【0450】

工程２：（Ｒ）−３−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−アセチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例４８の工程６に記載される手順に従い、３−［２−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸と、ＨＣｌから調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ）^＋。

【0451】

実施例５０：（３Ｒ）−３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸

【0452】

【化91】

【0453】

工程１：５−ブロモ−２，３−ジメチル−ピリジンの合成。
水冷式の還流凝縮器と塩化カルシウムを入れた乾燥管を備える丸底フラスコの中で１５０℃で保持した発煙硫酸（８０ｍＬ）中の２，３−ジメチル−ピリジン（６．７９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２時間にわたり、臭素（３．１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。結果として生じる暗赤色の溶液を１６時間撹拌し、その後、室温に冷却し、一晩静置させた（ｓｔａｎｄ）。この混合物を、およそ４００ｇの氷に注いだ。この混合物を氷槽中で冷却することでｐＨ１２とした。結果として生じる混合物をエーテルで希釈し、エーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で、２−２０％の酢酸エチルで溶出する５０ｇのシリカ）によって精製して、無色の油として表題化合物（８．３ｇ）を得た。

【0454】

工程２：５−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ピリジンの合成。
ＣＣｌ_４（１２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジメチル−ピリジン（８．３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１６．７７ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）、その後ＡＩＢＮ（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を８２℃に加熱し、２時間この温度で撹拌した。この混合物に、ＡＩＢＮ（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８２℃で更に２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。固形の沈殿物を濾過により取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で、２−２０％の酢酸エチルで溶出する５０ｇのシリカ）によって精製して、出発物質と三臭素化（ｔｒｉ−ｂｒｏｍｉｎａｔｅｄ）誘導体との混合物として表題化合物を得た。

【0455】

工程３：３−ブロモ−６−トリチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ピリジン（上記の工程２、５．６ｇ、約１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリチルアミン（５．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、その後ジイソプロピルエチルアミン（８．６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を６０℃に加熱し、２．５時間この温度で撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で１０−１００％のジクロロメタンで溶出される５０ｇのシリカ）によって精製して、フォームとして表題化合物を得た。

【0456】

工程４：３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成。
クロロホルム（１５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−トリチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．５７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、１時間にわたりトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。完全な追加後、溶液を５分間撹拌し、その後、氷槽を取り除き、３０分間撹拌を続けた。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｍ ａｑ．）の中で取り上げた。この混合物をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、その後、水相を水酸化ナトリウム（５Ｍ ａｑ．）で塩基化した。この混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、固形物として表題化合物を得た。

【0457】

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラートの合成。
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（７５５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７９１μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、その後ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（９８９ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を１時間撹拌し、その後、エーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で５−４０％の酢酸エチルで溶出される２５ｇのシリカ）によって精製して、固形物として表題化合物を得た。

【0458】

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−アリル−５，７−ジヒドロキシピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラートの合成。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（８５７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素でフラッシングした。この混合物に、アリル−ボロン酸ピナコールエステル（８２０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を還流に加熱し、２．５時間この温度で撹拌し、その後、室温に冷却し、エーテルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で５−４０％の酢酸エチルで溶出される２５ｇのシリカ）によって精製して、固形物として表題化合物を得た。

【0459】

工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラートの合成。
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル３−アリル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（４３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−モルホリン・Ｎ−オキシド（４２２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、その後四酸化オスミウム（２０μｌ、４％の水溶液）を加えた。結果として生じる溶液を４８時間撹拌し、その後、エーテルで希釈し、１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、固形物として表題化合物を得た。

【0460】

工程８：６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸と２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸の合成。
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）の中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を２０分間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中で取り上げた。この溶液に、２，３−ジメチル−ブタ−２−エン（１．７ｍＬ）、その後、水（１５ｍＬ）中に亜塩素酸ナトリウム（１．６ｇ、技術等級、約１４ｍｍｏｌ）とリン酸水素２ナトリウム水和物（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。結果として生じる混合物を２０分間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、固形物として表題化合物（およそ１：９の比率）を得た。この生成物を更に精製することなく使用した。

【0461】

工程９：［（１Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシカルボニル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルの合成。
２−（２−ベンジルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）−酢酸の代わりに６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン、及び２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸を使用することを除き、実施例３６の工程１０に記載の本質的に同じ手順を使用して、表題化合物を調製した。

【0462】

工程１０：（３Ｒ）−３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
［（１Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−［（２−イソインドリン−５−イルアセチル）アミノ］エチル］ボロン酸の代わりに、［（１Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシカルボニル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルを使用することを除き、実施例３６の工程１２に記載される本質的に同じ手順を使用して、表題化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×Ｌｕｎａ；５ミクロン Ｃ１８カラム；３５×７５ｍｍ；流量４０ｍｌ／ｍｉｎ ８分にわたり５−４０％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．１％ ＴＦＡで溶出される）によって精製を行った。精製された画分を凍結乾燥によって分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ）^＋。

【0463】

実施例５１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0464】

【化92】

【0465】

工程１：７−｛［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリン酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、２５−１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７０３（ＭＨ）^＋。

【0466】

工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル−アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例４８の工程６に記載される手順に従い、７−｛［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、ＨＣｌから調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ）^＋。

【0467】

実施例５２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（オキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0468】

【化93】

【0469】

工程１：２−メトキシ−３−［２−［（オキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、オキサゾール−５−カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；ヘキサン、１０−１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２５（ＭＨ）^＋。

【0470】

工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（オキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
塩化アルミニウム（０．１３２ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−［２−［（オキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１６時間、室温で撹拌した。反応物をＨ_２ＯとＣＨ_３ＯＨでクエンチし、ヘキサン（２Ｘ）で抽出した。未精製の生成物は水層中に残り、それを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ）^＋。

【0471】

実施例５３：（Ｒ）−３−（２−カルボキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0472】

【化94】

【0473】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
１０ｍＬのＤＭＳＯ中の［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステル（実施例３６の工程９から１．３ｇ）に、カリウムフタルイミド（１．２ｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を４時間、室温で撹拌した。水を反応溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、真空内で濃縮して、表題生成物（１．８ｇ）を得た。

【0474】

工程２：（Ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３８（ＭＨ）^＋。

【0475】

工程３：（Ｒ）−３−（２−カルボキシベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
メタノールとＨ_２Ｏの混合物（２ｍＬ、１：１）中の、２０ｍｇの（Ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、結果として生じる反応混合物を３時間室温で撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え 溶液のｐＨを３までに調整した。その後、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ）^＋。

【0476】

実施例５４：（Ｒ）−３−（２−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0477】

【化95】

【0478】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
２ｍＬのメタノール中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（実施例５３の工程１から１００ｍｇ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマート（１．１ｅｑ）を加えた。結果として生じる反応混合物を２時間、還流で撹拌した。その後、メタノールを減圧下で除去した。未精製の生成物を、精製することなく次の工程で使用した。

【0479】

工程２：（Ｒ）−３−（２−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル）ベンズアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。その後、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９８（ＭＨ）^＋。

【0480】

実施例５５：（Ｒ）−３−（４−（アミノエチル）−３−（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0481】

【化96】

【0482】

（Ｒ）−３−（４−（アミノメチル）−３−（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
メタノール（２ｍＬ）中の、実施例１４の（Ｒ）−３−（３，４−ビス（アミノメチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４４．１ｍｇ）に、ＴＥＡ４（０．０４２ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ）、アセトン（０．０３０ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０ｍｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒の除去後、生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１２（ＭＨ）^＋。

【0483】

実施例５６：（Ｒ）−３−（３，４−ビス（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0484】

【化97】

【0485】

生成物を、実施例５５に記載の同じ反応において調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４（ＭＨ）^＋。

【0486】

実施例５７：（Ｒ）−３−（２−（４−（２−アミノエチルアミノ）フェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0487】

【化98】

【0488】

工程１：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）酢酸の合成。
メタノール（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）酢酸（６００ｍｇ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマート（８００ｍｇ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３ｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を一晩、室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。そして、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物を、２０ｍＬのジオキサンと２０ｍＬのＨ_２Ｏの中で溶解した。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．３ｇ）とＮａ_２ＣＯ_３（９３６ｍｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒の除去後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、酸（０．５ｇ）を得た。

【0489】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例３６の工程１０に記載の手順に従い、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８０６．１（ＭＨ）^＋。

【0490】

工程３：（Ｒ）−３−（２−（４−（２−アミノエチルアミノ）フェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アセトアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ）^＋。

【0491】

実施例５８：（Ｒ）−３−（２−（３，４−ビス（２−アミノエトキシ）フェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0492】

【化99】

【0493】

工程１：２−（３，４−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸の合成。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセテート（１．０ｇ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（２．７ｇ）とＫ_２ＣＯ_３（１．７ｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を一晩、６０℃で撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。その後、有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、モノ−アルキル化とビス−アルキル化の混合物として得た。その後、混合物をＭｅＯＨとＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１）の中で溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。結果として生じる反応混合物を一晩、室温で撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えて溶液を酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥し、濃縮した。表題生成物を、逆相クロマトグラフィー精製（０．５ｇ）によって得た。

【0494】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（３，４−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）フェニル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例３６の工程１０に記載の手順に従い、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと、２−（３，４−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【0495】

工程３：（Ｒ）−３−（２−（３，４−ビス（２−アミノエトキシ）フェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（３，４−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）フェニル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ）^＋。

【0496】

実施例５９：（Ｒ）−３−（２−（４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0497】

【化100】

【0498】

（Ｒ）−３−（２−（４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）酢酸を、実施例５８の工程１に記載の反応から調製した。（Ｒ）−３−（２−（４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸を、実施例５８の工程２と３に記載の手順に従って得た。生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ）^＋。

【0499】

実施例６０：（Ｒ）−３−（２−（６−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0500】

【化101】

【0501】

工程１：メチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセテートの合成。
ＭｅＯＨの撹拌溶液（２５ｍＬ）に、塩化アセチル（３．５ｍＬ）をゆっくり加えた。３０分後、２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸（２．５ｇ）を加え、結果として生じる反応混合物を２時間室温で撹拌した。その後、溶媒を取り除いた。残留物をＥｔＯＡｃの中で溶解し、１０％のＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、生成物（２．５ｇ）を得た。

【0502】

工程２：２−クロロ−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシドの合成。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセタート（２．５ｇ）に、ｍＣＰＢＡ（４．６ｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を４時間、室温で撹拌した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物（２．５ｇ）を得た。

【0503】

工程３：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシドの合成。
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシド（２．５ｇ）に、ＤＩＥＡ（３．４ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマート（３．０ｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を２日間、８０℃で撹拌した。その後、溶媒を取り除き、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．３ｇ）を得た。

【0504】

工程４：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシドの合成。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシド（１．３ｇ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．７ｇ）、ＴＥＡ（１．２ｍＬ）、及びＤＭＡＰ（０．１ｍｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒を取り除き、残留物を更に精製することなく残基を次の工程で使用した。

【0505】

工程５：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−５−（カルボキシメチル）ピリジン １−オキシドの合成。
ＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（２０ｍＬ、１：１）中の、工程４の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシドに、１Ｎ ＮａＯＨを加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えて、溶液をｐＨ４に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。その後、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．４ｇ）を得た。

【0506】

工程６：２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸の合成。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）の混合物の中の、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−５−（カルボキシメチル）ピリジン １−オキシド（０．７８ｇ）に、亜鉛末（０．６５ｇ）を加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。そして、ＥｔＯＡｃを加え、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、所望の生成物（０．５ｇ）を得た。

【0507】

工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例３６の工程１０に記載の手順に従い、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと、２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸から調製した。未精製の生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８０７．１（ＭＨ）^＋。

【0508】

工程８：（Ｒ）−３−（２−（６−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ）^＋。

【0509】

実施例６１：（Ｒ）−２−（２−アミノエチルアミノ）−５−（２−（８−カルボキシ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシド

【0510】

【化102】

【0511】

（Ｒ）−２−（２−アミノエチルアミノ）−５−（２−（８−カルボキシ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシドの合成。
実施例６０の工程７と８に記載の同じ手順に従い、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）−５−（カルボキシメチル）ピリジン １−オキシド（実施例６０の工程５）から調製した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ）^＋。

【0512】

実施例６２：（Ｒ）−３−（５，６−ビス（アミノメチル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸

【0513】

【化103】

【0514】

工程１：５，６−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ニコチン酸の合成。
フラスコ中のメチル５−ブロモ−６−クロロニコチナート（１．１ｇ）に、カリウム・ｔ−ブトキシカルボニル・アミノ・メチル・トリフルオロボラート（２．２ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６２ｇ）、及びＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（５００ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴンで３回フラッシングした。ｔ−ＢｕＯＨとＨ_２Ｏの混合物（１８ｍＬ、１：１）を加えた。反応混合物を一晩、８０℃で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって得て、メチル５，６−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ニコチナート（０．１ｇ）を得た。実施例６０の工程５に記載の手順に従い、エステルを酸へと加水分解した。

【0515】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（５，６−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ニコチンアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート。
実施例３６の工程１０に記載の手順に従い、［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオールエステルと、５，６−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ニコチン酸から調製した。未精製の生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７９３．１（ＭＨ）^＋。

【0516】

工程３：（Ｒ）−３−（５，６−ビス（アミノメチル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例３の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（５，６−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ニコチンアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ_３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ）^＋。

【0517】

【表1-1】

【0518】

【表1-2】

【0519】

【表1-3】

【0520】

【表1-4】

【0521】

【表1-5】

【0522】

【表1-6】

【0523】

【表1-7】

【0524】

【表1-8】

【0525】

【表1-9】

【0526】

【表1-10】

【0527】

【表1-11】

【0528】

【表1-12】

【0529】

【表1-13】

【0530】

実施例８６：式Ｉ又は式Ｉａの化合物の非経口組成物
注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式Ｉまたは式Ｉａの化合物、又はそれらの水溶性の薬学的に許容可能な塩を、ＤＭＳＯで溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％生理食塩水溶液と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位で組み込む。

【0531】

実施例８７：式Ｉ又は式Ｉａの化合物の経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、４００ｍｇの式Ｉ又は式Ｉａの化合物と、以下の成分をよく混合し、単一の分割錠（ｓｉｎｇｌｅ ｓｃｏｒｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ）に圧縮した。

【0532】

【表2】

【0533】

以下の成分をよく混合し、ハードシェルのゼラチンカプセルに充填する。

【0534】

【表3】

【0535】

生物学的実施例
実施例１３：β−ラクタマーゼ酵素アッセイのための実験方法。
β−ラクタマーゼの分離
ＳＨＶ−５、Ｋｐｃ−２、ｐ９９ＡｍｐＣ、及びＯＸＡ−１のβ−ラクタマーゼに関して、個々のβ−ラクタマーゼについての発現プラスミド（天然のタグ付きでないタンパク質として発現させられる）を持つＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）の細菌細胞を、１８−２０時間、３５℃で、１００μｇ／ｍｌｎｏカナマイシン選抜及び１×５０５２（０．５％グリセロール、０．０５％グルコース、及び０．２％α−ラクトース）で補われた１Ｌのスーパーブロス（Ｔｅｋｎｏｖａ社 Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）において増殖させた。細胞を、遠心分離（４，０００ｘｇ、４℃、２０分）により回収し、５０ｍｌの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５（最初の量の１／２０）の中で再懸濁した。細胞を氷の上で、４５Ｗで超音波処理（４５秒に５パルス）によって溶解した。溶解物を４℃で４０分間、１０，０００ｘｇでの遠心分離によって清澄化した（ｃｌａｒｉｆｉｅｄ）。サンプルを、５０ｍＭの酢酸ナトリウム ｐＨ５．０中で５倍に希釈し、４℃に一晩貯蔵し、その後、それらを３０分間１０，０００ｘｇで遠心分離することで清澄化し、０．４５μｍのフィルタを介して濾過した。サンプルを、５０ｍＭの酢酸ナトリウム ｐＨ５．０で予め平衡化した、５ｍｌのＣａｐｔｏ Ｓセファロース陽イオン交換カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に載せた。カラムを、５カラム分の容積の５０ｍＭの酢酸ナトリウム ｐＨ５．０で洗浄して、それにより結合していないタンパク質を洗い流し、ＮａＣｌ（０から５００ｍＭ）の直線勾配を使用してカラムからタンパク質（１６ＣＶ以上）を溶出した。Ｃｅｎｔａ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）又はＮｉｔｒｏｃｅｆｉｎ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、単離された画分における活性に関するレポーターβ−ラクタマーゼ基質として使用して、画分をβ−ラクタマーゼ活性についてアッセイした。活性画分を貯え、濃縮し、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌで予め平衡化されたＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ 分取グレード・ゲル濾過カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）でのゲル濾過クロマトグラフィーによって、更に精製した。活性画分を貯えて濃縮し、ＢＣＡタンパク定量（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）で定量化し、ＰＢＳに溶かし、使用するまで２０％のグリセロール中に−８０℃で冷凍した。

【0536】

Ｖｉｍ−２メタロβ−ラクタマーゼに関して、手順は以下の例外を除き同一であった：第１に、タンパク質が５０ｍＭの酢酸ナトリウムでｐＨ５となるようにｐＨ調整されず、第２に、クロマトグラフィー工程が、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５で予め平衡化された５ｍｌのＱセファロース陰イオン交換カラムに変更され、タンパク質の溶出がＮａＣｌ（０−６００ｍＭ）の直線勾配によって達成された。最終的に、ＶＩＭ−２の精製は、許容可能な純度（＞９０％）を達成するために、Ｑセファロース陰イオン交換カラム上で２回目の実行（３番目の工程）を必要とした。

【0537】

β−ラクタマーゼ阻害
β−ラクタマーゼ酵素の阻害のレベルを決定するために、化合物をｐＨ７．４のＰＢＳ中で希釈して、それにより、９６ウェル・マイクロタイタープレートにおいて１００乃至０．００００５μＭの範囲の濃度を得た。希釈された酵素ストックの等容積を加えて、プレートを３７℃で１５分間インキュベートした。ニトロセフィンをｐ９９ ＡｍｐＣ、ＶＩＭ−２、及びＯＸＡ−１のために基質として使用し、１００μＭの終濃度で各ウェルに分注した。ＧＥＮ５ ソフトウェアパッケージ（ＢｉｏｔｅｋＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ ＶＴ）を用いる、Ｂｉｏｔｅｋ Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ ＸＳ２マイクロプレート分光光度計を使用して、４８６ｎｍの吸光度を、直ちに１０分間モニターした。アナログの様式では、イミペネムをＫｐｃ−２のための基質として使用し、セフォタキシムをＳＨＶ−５のために使用し、その一方で、β−ラクタム環の加水分解後の吸光度の変化を、ＵＶ透過性の９６−ウェル・マイクロタイターアッセイプレートにおいて、それぞれ３００ｎｍと２６０ｎｍでモニターした。加水分解の最高速度を対照ウェル（阻害剤なし）のものと比較して、酵素阻害のパーセンテージを阻害剤の各濃度について計算した。基質の加水分解の初期速度を５０％まで減少させるために必要とされる阻害剤の濃度（ＩＣ_５０）を、ＧｒａＦｉｔ バージョン７ キネティックス・ソフトウェア・パッケージ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）を使用して、４８６ｎｍでのβ−ラクタマーゼの残存活性として計算した。

【0538】

実施例ＩＩ：典型的な化合物による多様なβ−ラクタマーゼの阻害
上に記載された方法を用いて、本発明の実施例を、４つすべてのアンブラー分類（Ａｍｂｌｅｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）（ＡからＤ）によって、β―ラクタマーゼ酵素を阻害する能力について評価した。これらのアッセイの結果は、異なるサブタイプにわたって代表的な酵素に関する表２に要約され（ＳＨＶ−５はアンブラー分類Ａの拡張したスペクトルのβ−ラクタマーゼを示し、ＫＰＣ−２は分類Ａのカルバペネマーゼを示し、Ｐ９９は染色体の分類ＣのＡｍｐＣを示し、ＯＸＡ−１は分類Ｄのオキサシリナーゼを示し、ＶＩＭ−２は、カルバペネマーゼ活性も有する分類Ｂの亜鉛依存性のメタロ−β−ラクタマーゼを示すことに留意されたい）、ここでＡは１０〜１００μＭのＩＣ_５０を示し、Ｂは１〜１０μＭのＩＣ_５０を示し、Ｃは０．１〜１μＭのＩＣ_５０を示し、Ｄは、＜０．１μＭのＩＣ_５０を示す。ＮＴ＝試験せず。

【0539】

【表4-1】

【0540】

【表4-2】

【0541】

【表4-3】

【0542】

実施例ＩＩＩ：インビトロのβ−ラクタマーゼ阻害の抗菌性アッセイ
試験化合物が、β−ラクタマーゼ酵素を作るバクテリア菌株の増殖の阻害を強める能力を判定するために、古典的な細胞ベースのブロスマイクロ希釈ＭＩＣアッセイを用いた。β−ラクタマーゼ酵素を作る６つの細菌株を使用した：Ｅ． ｃｏｌｉは、分類Ａの拡張したスペクトルのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）ＣＴＸＭ−１５を発現し、Ｅ． ｃｌｏａｃａｅは、分類ＣのＰ９９を発現し、Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、分類ＡのカルバペネマーゼＫＰＣ−２を発現し、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、分類ＢのカルバペネマーゼＶＩＭ−２を発現し、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、分類ＡのカルバペネマーゼＫＰＣ−２及び分類ＢのカルバペネマーゼＶＩＭ−４を発現し、Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、分類ＡのペニシリナーゼＰＣ−１を作る。アッセイを、陽イオンを調整したミュラー・ヒントン・ブロス（ＣＡＭＨＢ、ＢＤ＃２１２３２２、ＢＤ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）において行った。細菌株をＣＡＭＢＨブロスにおいて３−５時間増殖させた。試験化合物を、３２μｇ／ｍＬから０．２５μｇ／ｍｌの終濃度範囲で、ＣＡＭＨＢ中の２倍の連続希釈によってマイクロタイタープレートに加えた。ベータ−ラクタムを含むＣＡＭＨＢのオーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙ）を、４μｇ／ｍｌの最終静的濃度（ｆｉｎａｌ ｓｔａｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で化合物に加えた。セフタジジム（ＣＡＺ， Ｓｉｇｍａ＃Ｃ３８０９−１Ｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を、アンブラー分類ＡのＥＳＢＬ ＣＴＸＭ−１５を発現するＥ．ｃｏｌｉ（ＭＩＣ単独＞１２８μｇ／ｍＬ）、及び分類ＣのＰ９９を発現するＥ．ｃｌｏａｃａｅ（ＭＩＣ単独＝１２８μｇ／ｍＬ）のための、パートナー抗生物質として使用した。メロペネム（Ｍｅｒｏ， ＵＳＰ＃１３９２４５４， Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）を、アンブラー分類ＡのカルバペネマーゼＫＰＣ−３を発現するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＭＩＣ単独＞１２８μｇ／ｍＬ）、分類ＡのカルバペネマーゼＶＩＭ−２を発現するＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＭＩＣ単独＝１６μｇ／ｍＬ）、及びアンブラー分類ＡのカルバペネマーゼＫＰＣ−２とアンブラー分類ＢのカルバペネマーゼＶＩＭ−４を発現するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＭＩＣ単独＝１６μｇ／ｍＬ）のための、パートナー抗生物質として使用した。ピペラシリン（Ｐｉｐ， Ｆｉｓｈｅｒ＃ＩＣＮ１５６２６８０１， ＭＰＢｉｏｍｉｄｉｃａｌｓ， Ｓｏｌｏｎ， ＯＨ）を、分類ＡのペニシリナーゼＰＣ−１を作るＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＩＣ単独＝６４μｇ／ｍＬ）のためのパートナー抗生物質として使用した。ＭＩＣ読み出しによる試験化合物の滴定は、β−ラクタマーゼ酵素活性を十分に阻害し、且つベータ−ラクタムの内因性の抗菌活性を保護するために必要とされる、試験物質の濃度を示す。試験化合物の滴定に加えて、対照のベータ−ラクタムのパネルのＭＩＣも、細菌株が試験間で一貫して動いているのを確認するために試験される。一旦試験化合物と抗生物質を加えると、プレートはＣＬＳＩブロス微量希釈法（ＣＬＳＩ ｂｒｏｔｈ ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）に従って播種され得る。播種後、プレートを１６−２０時間、３７℃でインキュベートし、その後、試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を視覚的に判定した。

【0543】

実施例ＩＶ：典型的な化合物のインビトロの抗菌活性
実施例ＩＩＩで上述した方法を用いて、式Ｉ又は式Ｉａに関する典型的な化合物を、β−ラクタム系抗生物質の存在下で、β−ラクタマーゼ産生菌の成長を阻害する能力について評価した。

【0544】

代表的な結果を表３に示し、ここで、Ａは、＞３２μｇ／ｍＬの典型的な化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤の存在下での、固定されたβ−ラクタム系抗生物質のＭＩＣを示し、Ｂは、８と３２μｇ／ｍＬの間の典型的な化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤の存在下でのＭＩＣを示し、Ｃは、≦４μｇ／ｍＬの典型的な化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤の存在下でのＭＩＣを示す。ＮＴ＝試験せず。

【0545】

【表5-1】

【0546】

【表5-2】

【0547】

【表5-3】

【0548】

【表5-4】

【0549】

本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であろう。多数の変形、変化、及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成がそれによって包含されることが、意図される。