特許 6346918 ＭＥＴＡＤＩＣＨＯＬ（登録商標）ナノ粒子を含む薬学的配合物。

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6346918

(24)【登録日】2018年6月1日

(45)【発行日】2018年6月20日

(54)【発明の名称】ＭＥＴＡＤＩＣＨＯＬ（登録商標）ナノ粒子を含む薬学的配合物。

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/355 20060101AFI20180611BHJP

   A61K 31/045 20060101ALI20180611BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20180611BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180611BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20180611BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20180611BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20180611BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/355

   A61K31/045

   A61P7/00

   A61P35/00

   A61K47/22

   A61K47/10

   A61K47/26

【請求項の数】1

【全頁数】81

(21)【出願番号】特願2016-137526(P2016-137526)

(22)【出願日】2016年7月12日

(62)【分割の表示】特願2016-501340(P2016-501340)の分割

【原出願日】2014年3月11日

(65)【公開番号】特開2017-8057(P2017-8057A)

(43)【公開日】2017年1月12日

【審査請求日】2016年7月19日

(31)【優先権主張番号】61/794,490

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511177329

【氏名又は名称】ナノルクス、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＯＲＸ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100130111

【弁理士】

【氏名又は名称】新保 斉

(72)【発明者】

【氏名】ラガバン、パラヤコタイ、アール．

【審査官】 上條 肇

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５１８６３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０２７１５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 J Medical Microbiology，２０１１年，Vol.60, No.12，p.1806-1812

【文献】 J.Antimicrob.Chemother.，２０１１年，Vol.66, No.9，p.2184-2185

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００ − ３１／８０

Ａ６１Ｋ ４７／００ − ４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００ − ９／７２

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ビタミンＥ・ＴＰＧＳ、治療有効濃度のポリコサノール、糖エステル、及び無水クエン酸を含む薬学的配合物であって、
該薬学的配合物は、対象の生理学的または代謝パラメーターを改善することにより疾患を治療するために用いられ、
該生理学的または代謝パラメーターは、該対象における血清ＡＰＯＡ１タンパク質レベルの上昇、該対象におけるリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））の減少、該対象におけるヘモグロビンレベルの上昇、該対象における血小板数の増加、該対象における尿酸レベルの低下、該対象におけるｅＧＦＲレベルの調節、該対象における好中球絶対数、単球絶対数、および白血球レベルから選択される項目の調節；該対象における上昇したＡＳＴ：ＡＬＴ比の低下、該対象におけるフェリチンレベルの低下、該対象におけるビリルビンレベルの低下、該対象における甲状腺ホルモン（ＴＳＨ）レベルの調節、ならびに該対象におけるＰＴＨ、カルシウム、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、Ｂｕｎレベル、および血清リンレベルから選択される項目の低下、から選択される項目であり、それにより該対象において該パラメーターを調節するために用いられ、
前記ポリコサノールの治療有効濃度が、１ミリグラム／ミリリットル〜３０ミリグラム／ミリリットルであり、
前記疾患が、ＭＤＳである、薬学的配合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権の主張
本出願は、米国特許出願第６１／７９４，４９０号明細書（２０１３年３月１５日出願）（特許文献１）の優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的でその全体が参照として援用される。

【0002】

本発明は、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）、すなわち経口液状および重合体ナノゲル配合物状のナノ粒子の、新規配合物に関する。Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）配合物（米国特許出願第（１２／６９１，７０６）号明細書（特許文献２）に既に記載されている）は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に対するインバースアゴニストとして振る舞う。この出願は、疾患の治療および予防方法に関するものであり、ヒト体内で、ビタミンＤの活性型である１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃（カルシトリオール）で観察される治療効果を超えるものである。

【背景技術】

【0003】

ビタミンＤは、食事から摂取される、または表皮において７−デヒドロコレステロールの紫外線照射を介して獲得されるのいずれかであるが、代謝されてそのホルモン型になる。肌のケラチン生成細胞は、身体にとって主要なビタミンＤ源であるばかりでなくビタミンＤを活性代謝産物に代謝する酵素機構も持つという点で独特である。肌の多くの機能が、ビタミンＤおよび／またはその受容体により調節されている：そのような調節として、増殖の阻害、透過性障壁の形成をはじめとする分化の刺激、自然免疫の促進、毛包周期の調節、および腫瘍の抑制が挙げられる。

【0004】

紫外線を浴びると、表皮の細胞は、コレステロール関連ステロイドをビタミンＤすなわちコレカルシフェロールに変換する。ビタミンＤは、骨の適正な発達に必須である。紫外線は、ビタミンＤ合成に必要である（特に、ＵＶ−Ｂ）が、１日のうち数時間、太陽が高くなった時だけ、地表に大量に到達する。高緯度では低緯度よりも地表に到達する量が非常に少なくなり、曇りの日または冬の間はほとんど地表に到達しない。そうではあっても、平均的な肌の色の白い人であれば、昼間の太陽を１時間浴びるだけで、数日間分のビタミンＤを作って貯めることができる。高緯度に生活する肌の色の濃い人々は、肌の色の薄い人々よりもビタミンＤ欠乏症に非常になりやすい。

【0005】

最も重要なビタミンＤ源は、肌の上でコレステロールに対して働く太陽の作用によるものである。ビタミンＤは、Ｔ細胞応答を調節し、また抗炎症性質を有していて、ヒトのカテリシジン遺伝子を誘導することにより、自然免疫応答を追加免疫する。カテリシジンおよびデフェンシンは、両親媒性の構造を持つ小ペプチドであり、その構造によりそれらは、病原体細胞膜の完全性を破壊して、病原体を死に至らしめることができる。大部分の免疫細胞または環境と接触している上皮細胞は、これらのタンパク質を発現する。これらのペプチドが欠乏すると、感染しやすくなる。

【0006】

ビタミンＤは、血液循環に入ると肝臓に運ばれ、そこでヒドロキシル化されて、２５−ヒドロキシビタミンＤ₃（カルシジオール；ビタミンＤの主要な循環型）を形成する。腎臓では、２５−ヒドロキシビタミンＤ₃−１−ヒドロキシラーゼ酵素が、２５−ヒドロキシビタミンＤの第二のヒドロキシル化を触媒して、ビタミンＤの最も強力な型である１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃（カルシトリオール、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）の形成をもたらす。体内におけるビタミンＤの生理学的効果のほとんどは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの活性と関連する。表皮のケラチン生成細胞は、ヒドロキシラーゼ酵素を有しており、この酵素は、ビタミンＤから１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、すなわち上皮の増殖および分化を調節する型への変換を局所的に行う（Ｂｉｋｌｅ，ｅｔ ａｌ．１９８６，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２５（７）：１５４５−１５４８０）（非特許文献１）。肌では、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃と会合することからは独立している他の役割を有しているらしい。例えば、ＶＤＲは、成熟毛包の増殖周期の調節において重要である。（Ｂｉｋｌｅ，ｅｔａｌ，Ｊ．Ｂｏｎｅ．Ｍｉｎｅｒ．Ｍｅｔａｂ，（２０１０）２８：１１７−１３０）（非特許文献２）。ＶＤＲにおけるある特定の変異は、マウス（２８、２９）およびヒト（３０）において、調節不全になった遺伝子発現を導き、毛包周期異常および脱毛症（毛髪脱落）をもたらす。ＶＤＲはまた、肌で腫瘍抑制因子として機能する。ＶＤＲは、これら２つの別個の役割を制御する複数の因子のうちの１つである。その上、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は、肌において強力な免疫修飾物質である。

【0007】

健康な肌における機能
光防御。光損傷は、紫外（ＵＶ）光により誘導される肌損傷を示す。ＵＶ光は、線量に依存して、ＤＮＡ損傷、炎症反応、皮膚細胞アポトーシス（プログラム細胞死）、肌老化、および皮膚癌を導く可能性がある。複数の研究（その多くはｉｎ ｖｉｔｒｏ（細胞培養物）研究（Ｄｉｘｏｎ，ＫＭ，ｅｔ ａｌ．２００５，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ ＭｏＩ Ｂｉｏｌ，９７（１−２）：１３７−１４３）（非特許文献３）および１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃を照射前または照射直後に肌に外用塗布するマウス研究であった）から、ビタミンＤは、光防御効果を示すことがわかった（Ｇｕｐｔａ，ｅｔ ａｌ，２００７，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２７（３）：７０７−７１５）（非特許文献４）。皮膚細胞で記録された効果は、ＤＮＡ損傷の減少、アポトーシスの減少、生存細胞の増加、および紅斑の減少である。そのような効果についての機構は不明であるものの、１件のマウス研究から、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は、基底層（ｓｔｒａｔｕｍ ｂａｓａｌｅ）において、メタロチオネイン（フリーラジカルおよび酸化損傷に対する保護となるタンパク質）の発現を誘導したことがわかった。ビタミンＤの非遺伝子性作用が光防御に寄与すること；ビタミンＤのそのような効果は、カルシウムチャンネルを開く細胞シグナル伝達カスケードに関与することも推論されている。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は、カテリシジン（ＬＬ−３７／ｈＣＡＰ１８）の発現を調節する（４０、４１）が、カテリシジンは、創傷治癒および組織修復を促進することにより肌における自然免疫に関係しているらしい抗菌タンパク質である。１件のヒト研究から、カテリシジン発現は、正常な創傷治癒の初期の段階の間に増加することがわかった（Ｇｏｍｂａｒｔ ＡＦ，Ｆａｓｅｂ Ｊ．，２００５，１９（９）：１０６７−１０７７）（非特許文献５）。他の研究では、カテリシジンが肌における炎症を調節すること（Ｋｒａｔｚ，Ｇ， ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２０（３）：３７９−３８９（非特許文献６）、血管新生を誘導すること（Ｋｕｐａｔｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，２００３，１１１（１１）：１６６５−１６７２）（非特許文献７）、および再上皮化（上皮バリアを復旧して、下にある細胞を環境に曝されないよう保護する機能的バリアを再確立する課程）を改善することが示されている。活性型ビタミンＤおよびその類似体は、培養ケラチン生成細胞においてカテリシジン発現を増加させることが示されている（Ｓｔｈａｌｅ Ｍ，２００５，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２４（５）：１０８０−１０８２）（非特許文献８）。

【0008】

酒さなどの疾患は、被害を防ぐために、ビタミンＤのレベルの低下、または局所的に活性なセリンプロテアーゼ阻害剤およびビタミンＤアンタゴニストさえも必要とするかもしれない。酒さの患者には、カテリシジン発現およびプロセシングを遮断する治療が有効であるかもしれない。ビタミンＤ受容体遺伝子の多型性は、重篤な酒さの患者で記載されており、このことは、ビタミンＤ₃シグナル伝達が、病態形成に関与していることを示している（Ｊａｎｓｅｎ Ｔ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４；３１：２４４−２４６．）（非特許文献９）。ビタミンＤ₃経路を標的とすることによりカテリシジン発現を遮断することは、酒さにおいて、新規の治療アプローチとなるかもしれない。例として、ビタミンＤ受容体での固有活性を持たないビタミンＤ₃類似体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ケラチン生成細胞で１，２５−Ｄ₃に誘導されるカテリシジンを阻害することが示されている（Ｌｉｕ Ｐ．Ｔ，ｅｔ．ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００６；３１１：１７７０−１７７３）（非特許文献１０）。

【0009】

乾癬では、カテリシジンペプチドを遮断することで、ＬＬ−３７発現の増加、樹状細胞活性化、そして皮膚炎という悪循環を断ち切ることができるかもしれない。ケラチン生成細胞中のカテリシジンを減少させるという戦略も、ビタミンＤ₃シグナル伝達を標的とする可能性がある。逆説的なことに、長い間、ビタミンＤ₃類似体が、乾癬の治療に使用されてきている。ビタミンＤ₃類似体は、ビタミンＤ受容体に結合してこれを活性化し、したがって、ケラチン生成細胞中のカテリシジンを増加させて、恐らくは乾癬の炎症を悪化させるはずである。しかしながら、実際はその反対である：ビタミンＤ類似体は、外用乾癬治療の柱の１つに例えられる。ビタミンＤ類似体は、皮膚炎を寛解させ、肌病変部内の形態変化を元に戻す。（Ｌｅｂｗｏｈｌ Ｍ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４；５０：４１６−４３０）（非特許文献１１）。皮膚の自然免疫機能におけるビタミンＤ₃類似体の分子効果が解明されることも、最終的により良い治療につながるだろう。まとめると、ビタミンＤ₃シグナル伝達を介してカテリシジン発現に影響を及ぼすことは、非常に多い皮膚疾患の治療に新たな切り口の治療を提供するかもしれない。しかしながら、「日光ビタミン」を標的することが可能になるためには、さらなる実験業務および臨床研究を行ってその安全性および有効性を証明しなければならない。全体として、現行のデータは、健康なヒトの肌に対するＡＭＰの重要性を圧倒的に支持するものの、この学識を治療用途に持ち込むための重要な段階がまだこれからである。

【0010】

湿疹（Ｂｊｏｒｎ Ｈａｒｔｍａｎｎ，ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１２），Ｖｏｌｕｍｅ １３２）（非特許文献１２）は、小児期に大流行してしまう慢性炎症性の皮膚疾患である。その上、湿疹は、制御するのが困難な疾患であり、また小児期の発症は、萎縮の最初の徴候であることが多い。湿疹の臨床的特長として、乾燥および苔癬化を伴う、赤く痒くなった肌が挙げられる。過去においては、治療の選択肢は、第一に石鹸および水を避けることであった。このような選択肢は、非薬理学的および薬理学的アプローチの両方により大幅に改善されてきた。しかしながら、湿疹は依然として治療が困難なものである。新たな治療選択肢を開発する上での問題の一部は、科学の基礎学識を臨床的応用に翻訳することの相対的な失敗であった。最新の生物学がこのギャップを埋めて成功率の向上を導くことが望まれる。

【0011】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、先進工業国でここ数十年の間に罹患率が上昇している、一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。ＡＤは、免疫系、抗菌防御機構、および上皮バリアの完全性に様々な欠陥を伴う多因子不均一疾患であり、そのような欠陥が総合的にＡＤ発症の危険性および重篤後に寄与している。（Ｊ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎ ２０１１；３：１３１−１４１）（非特許文献１３）。

【0012】

外用コルチコステロイドは、数十年の間、アトピー性皮膚炎の治療の代表的存在であった。免役調節薬であるタクロリムスおよびピクロリムスの登場が、この４０年において、この疾患の治療における大きな進歩の第一歩となった。他の治療様式が多数研究されてきており、中には有益な効果を有することがわかったものもあるが、しかし１つとして外用コルチコステロイドの有効性を超えるものはなかった。それほど重篤ではない形の湿疹は、一般に、外用ステロイドまたは免役調節薬で治療が上手くいくものの、しかしながら、

【0013】

ステロイド耐性湿疹が問題となる。なぜなら、他の補助療法のほとんどは、症状を完全には解消しないからである。

【0014】

いぼは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の感染により引き起こされる、肌および粘膜の良性増殖物である。ＨＰＶは、どこにでも存在し、腎移植患者（ＲＴＲ）では、ＨＰＶ感染が完全に治ることは決してないだろう。ＨＰＶ感染は、最も再発することが多い感染症である。ＨＰＶ感染は、特定の皮膚癌、特に扁平上皮癌の発症と関連しているため、重要である。定期観察、日光の回避、および患者の教育が、管理戦略の重要な側面である。いぼは、通常、従来からの破壊様式、例えば、液体窒素を用いた冷凍手術、ブレオマイシンの局所注入、電気凝固法、グルタルアルデヒドの外用塗布、ならびに局所的および全身性インターフェロン−β療法により治療される（Ｓ．Ｇｉｂｂｓ，ｅｔ．ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．３２５，ｎｏ．７３６２，ｐｐ．４６１−４６４，２００２）（非特許文献１４）。しかしながら、これらの治療様式に対する患者の許容度は低い。なぜなら、これらの治療様式は、特に小児において、痛みを引き起こし、場合によっては治療後の瘢痕化または色素沈着を引き起こすことが多いからである。一様に効果的である治療はこれまでなく、また、いぼは、特に免疫低下患者において、難治性であることが多く、そのような患者の人生の質は脅かされる。研究者らの報告によれば、右手人差し指にいぼがあるＲＴＲで、外用の活性化ビタミンＤを用いた治療が上手くいった。（Ｌｕｃｉａｎｏ Ｍｏｓｃａｒｅｌｌｉ，ｅｔ．ａｌ，Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｖｏｌｕｍｅ ２０１１，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３６８６２３）（非特許文献１５）。

【0015】

毛髪脱落（脱毛症）は、多くの化学療法プロトコルで大いに心配される副作用であり、癌治療で最も精神的な打撃を与える側面の１つである。今までのところ、化学療法誘導型脱毛症を抑制するための戦略として満足できるものは何一つ手元にない。ここ十年の間に、化学療法誘導型毛髪脱落の分子機構の解明における進歩が、いくらか、齧歯類モデルを用いて得られている。しかしながら、化学療法に対するヒト毛包の反応の病理生物学は、依然としてほとんど不明である。（Ｖｌａｄｉｍｉｒ Ａ Ｂｏｔｃｈｋａｒｅｖ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ（２００３）８，７２−７５）（非特許文献１６）。

【0016】

アンドロゲン性脱毛症は、男性で最も一般的な毛髪脱落障害であり、遺伝的要因およびアンドロゲンの末梢作用に依存するところが大きい。慢性炎などの他の機構、および複数のホルモンまたはビタミン様アルドステロン、インスリン、またはビタミンＤが、アンドロゲン性脱毛症の病態形成に関係があるとされてきた。アンドロゲン性脱毛症の診断は、臨床歴および臨床検査によりなされる。ミノキシジルおよびフィナステリドは、アンドロゲン性脱毛症の治療用に認可されている主要な薬である。アンドロゲン性脱毛症は、心血管系疾患発症危険性因子および良性前立腺肥大と関連するとされてきた。脱毛症は、ヒトにおいて、およびＶＤＲ欠損マウスにおいて、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）変異の特長である。この脱毛症は、毛包形態形成が完了した後の毛髪周期の成長期相を開始させることができなくなった結果である。

【0017】

したがって、いったん最初の毛髪が抜けてしまうと、再び伸びることはない。毛包の上皮構成要素であるケラチン生成細胞におけるＶＤＲ発現は、毛髪周期の維持を大きく左右する。ＶＤＲのどの機能ドメインが毛髪周期に必要とされるのかを明らかにするため、ＶＤＲ欠損マウスのケラチン生成細胞を標的として変異型ＶＤＲ導入遺伝子を用いた。ホルモン結合ドメインに変異を起こしてリガンド結合しなくなったＶＤＲ導入遺伝子のケラチン生成細胞特異的発現は、ＶＤＲ欠損マウスで正常な毛髪周期を回復させるが、活性化機能２ドメインに変異を起こして核受容体活性化補助因子動員が損なわれているＶＤＲ導入遺伝子は、部分的な救出をもたらす。核受容体補助抑制因子Ｈａｉｒｌｅｓｓでの変異も、ヒトおよびマウスの脱毛症と関連する。Ｈａｉｒｌｅｓｓは、ＶＤＲと結合し、転写抑制をもたらす。どちらのＶＤＲ変異も、Ｈａｉｒｌｅｓｓ相互作用またはＨａｉｒｌｅｓｓが持つ転写抑制能力に影響しない。これらの研究は、毛包におけるＶＤＲの効果が、リガンドに依存しないことを実証し、この核受容体の新規の分子および細胞作用を指摘する（Ｋｒｉｓｔｉ Ｓｋｏｒｉｊａ，ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１９：８５５−８６２，２００５）（非特許文献１７）。

【0018】

これまでの報告は、毛包に対するビタミンＤの効果を記載している。外用によるＶＤ３の予備処置は、化学療法誘導型脱毛症のマウスモデルにおいて、毛髪の再成長を向上させた（Ｐａｕｓ Ｒ，ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９６；５６：４４３８−４４４３）（非特許文献１８）。核ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）ヌル変異マウスは脱毛症および貧頬髭を発症するが、ただしこれらのマウスは誕生後離乳するまでは正常な毛髪を有していたと報告された（Ｌｉ ＹＣ，ｅｔ．ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９７；９４：９８３１−９８３５）（非特許文献１９）。このことは、そのようなマウスが、最初の毛皮は正常に発達させることができるものの、出生後の毛髪周期を調節することができないということを示唆している。ヒトでは、ＶＤＲコード遺伝子の変異は、脱毛症を伴う遺伝性ビタミンＤ抵抗性くる病を引き起こすと知られている（Ｍｉｌｌｅｒ Ｊ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００１；１１７：６１２−６１７：Ｚｈｏｕ Ｙ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ ２００９；２４：６４３−６５１）（非特許文献２０および２１）。そのうえさらに、ＶＤＲは、リガンド非依存である毛包恒常性を維持することが示されており、ＶＤＲによる新規核受容体修飾補助因子の動員が毛包恒常性の維持に必要とされることを示唆する（Ｋ．Ｓｋｏｒｉｊａ，ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９（４）（２００５）８５５−８６２）（非特許文献２２）。

【0019】

１４人の患者で行われた第一相臨床試験は、化学療法誘導型脱毛症の予防における外用カルシトリオールの有効性を示すことに失敗した（Ｈｉｄａｌｇｏ Ｍ，ｅｔ．ａｌ，ｅｔ．ａｌ：Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １０：３９３−３９５，１９９９ Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｔｏｐｉｔｒｉｏｌ（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ， １，２５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３）ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｌｏｐｅｃｉａ）（非特許文献２３）。このことは、ビタミンＤ₃抵抗性が脱毛症においても役割を果たしている可能性があることを示唆している。（Ｈｏｃｈｂｅｒｇ Ｚ，ｅｔ．ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ７７：８０５−８１１，１９８４）（非特許文献２４）。

【0020】

世界疾病負担（ＧＢＤ）研究２０１０（Ｒｏｄｅｒｉｃｋ Ｊ Ｈａｙ，ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１３年１０月２８日））（非特許文献２５）は、１８７カ国について１９９０から２０１０までで、１５種類の肌疾患に起因すると見られるＧＢＤを見積もった。世界規模では、肌の病状は、非致死性疾患負担の原因の第４位であった。これまでに使用されていたよりも多くのデータを用いると、これらの疾患による負担は、高所得国および低所得国の両方において莫大なものである。これらの結果は、将来の地球規模の保健戦略に、緊急課題として、肌疾患予防および治療を含めることを強く主張する。

【0021】

血液循環する１，２５−ジヒドロキシＤ₃は、ＤＢＰ（Ｄ結合タンパク質）が結合して、全身のビタミンＤ標的細胞に送達される可能性があり、ビタミンＤ標的細胞は核ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）の発現を通じてホルモンを保持する。腸管上皮細胞および骨芽細胞は、ＶＤＲ（ビタミンＤ受容体）発現の第一部位となっており、これらの細胞で、受容体は１，２５−ジヒドロキシＤ₃の作用を媒介して、それぞれ、腸管のカルシウムおよびリン酸吸収を促進し、および骨格無機質を再造形する（Ｈａｕｓｓｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ，９２：７７−９８）（非特許文献２６）。１，２５Ｄに占拠されると、ＶＤＲは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と相互作用して、ヘテロ二量体を形成し、この二量体が、１，２５Ｄにより直接制御される遺伝子領域のビタミンＤ反応性配列と結合する。活性化補助因子または補助抑制因子いずれかとの複合体を動員することにより、リガンド活性化ＶＤＲ−ＲＸＲは、ビタミンＤの従来の機能（骨格およびカルシウム恒常性を達成するための腸管カルシウムおよびリン酸吸収のシグナル伝達を含む）を広めるタンパク質をコードする遺伝子の転写を調節する。疾患の標的として、ビタミンＤ類似体についての想定から、適切なものとして、骨格無機質動員による骨粗鬆症、ＰＴＨ遺伝子転写を減少させおよび主細胞過形成を遮断する二次性副甲状腺機能亢進症、自己免疫疾患（乾癬および喘息など）、臓器移植片拒絶、良性前立腺肥大、不随意膀胱制御、レニン生合成の抑制による血圧制御、膵臓細胞機能が冒されることによるＩ型糖尿病およびインスリン分泌、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害を介した抗炎症事象、ならびに様々な細胞株（乳房、前立腺、および結腸など）において確立された抗増殖性および分化促進性効果を介した癌が挙げられる。（Ｐｉｋｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ，１３：４５−５５）（非特許文献２７）。

【0022】

この様式では、１，２５−ジヒドロキシＤ₃は、小児のくる病および成人の骨軟化症を予防すること、ならびに再造形を介して骨を増強することという１，２５−ジヒドロキシＤ₃の２つの主要な機能を誘発する。したがって、ビタミンＤは、骨の石灰化に直接の役割はないものの、カルシウムおよびリン酸無機質を適切な量で供給する責任を負っている。

【0023】

腎外１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は、ＶＤＲを発現する多数の細胞型で、特に、肌、免疫系細胞、結腸、膵臓、および脈管構造体でも局所的に産生され得る。１，２５−ジヒドロキシＤ₃−ＶＤＲの局所的効果の重要性は、完全には明らかにされていないものの、ビタミンＤが、恐らく他の調節因子と協同して、免役調節、抗微生物性防御、生体異物解毒、抗癌作用、インスリン分泌の制御、および心血管への効果を発揮するようである。（Ｈｕｓｓｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ，９２：７７−９８）（非特許文献２８）。

【0024】

１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、すなわち、ビタミンＤの生物学的活性型であるカルシトリオールは、細胞内のＶＤＲとの結合を通じて作用するセコステロイドである。ＶＤＲは、ホルモンを伴わず未結合状態で、細胞質および核に存在することが示唆されている。ＶＤＲは、複数の型のコレカルシフェロールと結合する；しかしながら、ＶＤＲの、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールに対する親和性は、２５−ヒドロキシコレカルシフェロールに対する親和性のおよそ１，０００倍である。（Ｈｅｗｉｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ，２０１２，Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ７，Ｉｓｓｕｅ １，ｅ３０７７３）（非特許文献２９）。

【0025】

ビタミンＤの活性ホルモン型であるカルシトリオールは、ＶＤＲを通じて、重要な機能（細胞増殖および分化、ならびに免役機能など）を調節するようにも作用する。カルシトリオールは、細胞増殖において二相効果を有し、生理学的用量では細胞増殖を刺激するが、高い薬理学的用量では細胞増殖を阻害する。カルシトリオールおよびその誘導体は、腫瘍増殖の抑制、アポトーシスの誘導、および悪性細胞の分化の刺激により、癌治療で有用性があると考えられる。現行のカルシトリオール誘導体は、癌増殖を阻害するのに大量の投薬量で投与される。残念ながら、そのような大量投薬は、毒性レベルの血清カルシウムをもたらす。

【0026】

さらに、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの治療学的可能性は、カルシウム代謝に対するこのホルモンの強力な効果により厳しく制限される。高カルシウム血症による深刻な副作用が、例えば、乾癬、癌、または免疫学的障害で、治療効果を得るために必要な高用量から生じる可能性があるからである。細胞増殖を阻害するため、現行の方法は、ビタミンＤ誘導体と、そのような高い薬理学的投薬量によりもたらされる血漿カルシウム上昇性毒性を特に緩和する療法を併用する。

【0027】

ビタミンＤおよびその類似体は、異常細胞増殖または腫瘍成長を抑制するのに有用である可能性があるものの、腸管カルシウム吸収および骨カルシウム再吸収を刺激することにより血中カルシウムレベルの上昇を引き起こす強力な血漿カルシウム上昇剤であるという短所を有する。したがって、核受容体アゴニスト、アンタゴニスト、または逆アゴニストとしての潜在的機能の釣り合いを取りながら、それと同時に高カルシウム血症および低リン血症に常に注意しつつ組織特異性および十分な代謝安定性を維持する、ビタミンＤの選択的分子修飾が必要である。したがって、現行の注目は、弱い血漿カルシウム上昇性効果および幅広い治療域を持つ新規ビタミンＤ誘導体または類似体に向けられている。このおよび他の対象および利点、ならびにさらなる発明の特長は、本明細書中、当業者に対して提供される詳細な説明から明らかになるだろう。

【0028】

ＶＤＲ様活性を有する化合物は、当該分野で既知であり、多数の米国特許および学術文献において、アゴニストとして、およびアンタゴニストとして記載されている；引用される特許として、アゴニストとしては（米国特許第６，６８９，９２２号明細書、同第７，１０１，８６５号明細書、同第７，５９５，３４５号明細書、同第７，５６６，８０３号明細書、同第７，６５９，２９６号明細書、同第７，７５０，１８４号明細書）（特許文献３〜８），およびアンタゴニストとしては，米国特許出願第１０／４８１，０５２号明細書、米国特許第７，３６１，６６４号明細書、同第７，９１５，２４２号明細書、米国特許出願第１２／２６６，５１３号明細書、同第１０／７７４，８４３号明細書）（特許文献９〜１３）が挙げられる。ＶＤＲ様活性は、ヒトをはじめとする哺乳類を治療して、多数の疾患および病状に伴う症候を治癒または緩和するのに有用であることが、一般的に知られておりかつ受け入れられている。

【0029】

ＶＤＲリガンド（ビタミンＤおよびその誘導体）は、幅広い活性を有することが知られており、そのような活性として、様々な生物システムにおける、細胞増殖および分化に対する効果が挙げられる。この活性は、ビタミンＤ誘導体を、様々な疾患の治療で有用なものにしてきており、そのような疾患として、皮膚科の障害および癌が挙げられる。先行技術は、ビタミンＤ様生物活性を有する化合物を多数開発してきており、そのような化合物を記載する膨大な量の特許および化学文献が存在する。（Ｓｃｈｒａｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．２００９，ＪＡＢＦＭ，９，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．６）（非特許文献３０）。

【0030】

ＶＤＲの重要性は、細胞をカルシトリオールで処理する前後で、ＶＤＲと結合したゲノムＤＮＡの断片を単離し、次いでＤＮＡフラグメントの配列決定を行うことにより、Ｒａｍａｇｏｐａｌａｎらにより示されている（２０１０：ＧｅｎｏｍｅＲｅｓｅａｒｃｈ，２０：１３５１）（非特許文献３１）。配列から逆算してゲノムをマッピングすることにより、Ｒａｍａｇｏｐａｌａｎらは、２，７００箇所を超えるＶＤＲ結合部位を同定した。この数字は、ビタミンＤがヒトにとってまさにどれほど重要であるか、およびビタミンＤが役割を果たす生物学的経路の多様性を示す。

【0031】

アゴニスト活性、さらには「スーパーアゴニスト」活性さえも発見されていることは知られているものの、ＶＤＲ−ＲＸＲ−ＤＶＲＥ構造体の中でＶＤＲ・ＬＢＤというアンタゴニスト立体構造を選択的に安定させてトランス活性化の誘導を防ぐリガンドも、治療的価値を持つ可能性がある。修飾された転写の帰結を伴う異なったＶＤＲ立体構造をもたらすためには、ＶＤＲに対するビタミンＤ類似体の親和性の度合いは、リガンド結合ドメインにおける特異的接触部位との整列の仕方ほど重要ではないように思われる。血漿レベルの持続性、所望のトランス活性化効力、および細胞特異性を維持しながら高カルシウム血症副作用を最小化または排除することを目的として既に合成されているもので、３０００ものビタミンＤ関連化合物が報告されている。多くのビタミンＤ類似体は、結合親和性を制限して、アゴニストまたはアンタゴニストとしてのその機能、疾患修飾の可能性、そして最終的に固有の臨床価値を決定する。

【0032】

残念ながら、ビタミンＤ様活性を有する化合物（例えば；カルシトリオール）は、治療投薬量レベルでは、高カルシウム血症をはじめとする望ましくない副作用も多数引き起こす。こうした副作用は、疾患を治療するためのビタミンＤの許容性および有用性を制限する。ＶＤＲのインバースアゴニストとして知られるものは存在せず、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）がその類いで初めてのものである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0033】

【特許文献1】米国特許出願第６１／７９４，４９０号明細書

【特許文献2】米国特許出願第１２／６９１，７０６号明細書

【特許文献3】米国特許第６，６８９，９２２号明細書

【特許文献4】米国特許第７，１０１，８６５号明細書

【特許文献5】米国特許第７，５９５，３４５号明細書

【特許文献6】米国特許第７，５６６，８０３号明細書

【特許文献7】米国特許第７，６５９，２９６号明細書

【特許文献8】米国特許第７，７５０，１８４号明細書

【特許文献9】米国特許出願第１０／４８１，０５２号明細書

【特許文献10】米国特許第７，３６１，６６４号明細書

【特許文献11】米国特許第７，９１５，２４２号明細書

【特許文献12】米国特許出願第１２／２６６，５１３号明細書

【特許文献13】米国特許出願第１０／７７４，８４３号明細書

【非特許文献】

【0034】

【非特許文献1】Ｂｉｋｌｅ， ｅｔ ａｌ．１９８６，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２５（７）：１５４５−１５４８０

【非特許文献2】Ｂｉｋｌｅ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｏｎｅ．Ｍｉｎｅｒ．Ｍｅｔａｂ，（２０１０）２８：１１７−１３０

【非特許文献3】Ｄｉｘｏｎ， ＫＭ，ｅｔ ａｌ．２００５，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ ＭｏＩ Ｂｉｏｌ，９７（１−２）：１３７−１４３

【非特許文献4】Ｇｕｐｔａ， ｅｔ ａｌ，２００７，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２７（３）：７０７−７１５

【非特許文献5】Ｇｏｍｂａｒｔ ＡＦ，Ｆａｓｅｂ Ｊ．，２００５，１９（９）：１０６７−１０７７

【非特許文献6】Ｋｒａｔｚ， Ｇ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２０（３）：３７９−３８９

【非特許文献7】Ｋｕｐａｔｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，２００３，１１１（１１）：１６６５−１６７２

【非特許文献8】Ｓｔｈａｌｅ Ｍ， ２００５， Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．， １２４（５）：１０８０−１０８２

【非特許文献9】Ｊａｎｓｅｎ Ｔ， ｅｔ．ａｌ， Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４；３１：２４４−２４６

【非特許文献10】Ｌｉｕ Ｐ．Ｔ， ｅｔ．ａｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００６； ３１１：１７７０−１７７３

【非特許文献11】Ｌｅｂｗｏｈｌ Ｍ， ｅｔ．ａｌ， Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４； ５０：４１６−４３０

【非特許文献12】Ｂｊｏｒｎ Ｈａｒｔｍａｎｎ， ｅｔ．ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ （２０１２）， Ｖｏｌｕｍｅ １３２

【非特許文献13】Ｊ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎ ２０１１； ３：１３１−１４１

【非特許文献14】Ｓ．Ｇｉｂｂｓ， ｅｔ．ａｌ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ， ｖｏｌ． ３２５， ｎｏ． ７３６２， ｐｐ． ４６１−４６４， ２００２

【非特許文献15】Ｌｕｃｉａｎｏ Ｍｏｓｃａｒｅｌｌｉ， ｅｔ．ａｌ， Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｖｏｌｕｍｅ ２０１１， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３６８６２３

【非特許文献16】Ｖｌａｄｉｍｉｒ Ａ Ｂｏｔｃｈｋａｒｅｖ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ （２００３） ８， ７２−７５

【非特許文献17】Ｋｒｉｓｔｉ Ｓｋｏｒｉｊａ， ｅｔ．ａｌ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９： ８５５−８６２， ２００５

【非特許文献18】Ｐａｕｓ Ｒ， ｅｔ．ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９６； ５６：４４３８−４４４３

【非特許文献19】Ｌｉ ＹＣ， ｅｔ．ａｌ， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９７； ９４： ９８３１−９８３５

【非特許文献20】Ｍｉｌｌｅｒ Ｊ， ｅｔ．ａｌ， Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００１； １１７：６１２−６１７

【非特許文献21】Ｚｈｏｕ Ｙ， ｅｔ．ａｌ， Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ ２００９； ２４：６４３−６５１

【非特許文献22】Ｋ． Ｓｋｏｒｉｊａ， ｅｔ．ａｌ， Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １９（４） （２００５） ８５５−８６２

【非特許文献23】Ｈｉｄａｌｇｏ Ｍ， ｅｔ．ａｌ， ｅｔ．ａｌ： Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １０：３９３−３９５， １９９９ Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｔｏｐｉｔｒｉｏｌ （ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ， １，２５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３） ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｌｏｐｅｃｉａ

【非特許文献24】Ｈｏｃｈｂｅｒｇ Ｚ， ｅｔ．ａｌ， Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ７７：８０５−８１１， １９８４

【非特許文献25】Ｒｏｄｅｒｉｃｋ Ｊ Ｈａｙ， ｅｔ．ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ

【非特許文献26】Ｈａｕｓｓｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ， ９２：７７−９８

【非特許文献27】Ｐｉｋｅ， ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ， １３：４５−５５

【非特許文献28】Ｈｕｓｓｌｅｒ， ｅｔ ａｌ． ２０１３， Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ， ９２：７７−９８

【非特許文献29】Ｈｅｗｉｓｓｏｎ， ｅｔ ａｌ， ２０１２， Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ， Ｖｏｌｕｍｅ ７， Ｉｓｓｕｅ １， ｅ３０７７３

【非特許文献30】Ｓｃｈｒａｇｅｒ， ｅｔ ａｌ． ２００９， ＪＡＢＦＭ， ９， Ｖｏｌ．２２， Ｎｏ．６

【非特許文献31】Ｒａｍａｇｏｐａｌａｎ， ｅｔ ａｌ， ２０１０：ＧｅｎｏｍｅＲｅｓｅａｒｃｈ， ２０：１３５１

【非特許文献32】Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２２ Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｍａｙ ３１，２０１１

【非特許文献33】Ｋｅｎａｋｉｎ， ｅｔ．ａｌ，（ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００１， Ｍａｒ： １５（３）： ５９８−６１１）

【非特許文献34】Ｇｂａｈｏｕ． ｅｔ．ａｌ， （Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （ＵＳＡ） ２００３， １００， １１０８６−１１０９１）

【非特許文献35】ＩＪｚｅｒｍａｎ， ｅｔ．ａｌ．， ２０００， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １３０：１−１２

【非特許文献36】Ｄｕｐｒｅ， ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ８２（６）：６７６−６８０

【非特許文献37】Ｉｊｚｅｒｍａｎ， ２００６， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ， ２７：９２−６

【非特許文献38】Ｏｈ ＪＫ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇ Ｐｏｌｙｍ Ｓｃｉ， ２００９， ３４：１２６１−８２

【非特許文献39】Ｏｈ ＪＫ．， ｅｔ ａｌ． ２０１０， Ｃａｎ Ｊ Ｃｈｅｍ， ８８：１７３−８４

【非特許文献40】Ｈｕｂｂｅｌｌ ＪＡ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２００９， ４６２：４４９−６０

【非特許文献41】Ｔｒｕｏｎｇ Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ， ２３：４３０７

【非特許文献42】Ｇｌｙｎ Ｏ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ − Ｆｒｏｍ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ａｎｇｅｌｏ Ｃａｒｐｉ （Ｅｄ．）， ＩＳＢＮ： ９７８−９５３−３０７−２６８−５， Ｉｎ Ｔｅｃｈ

【非特許文献43】Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖ ＳＶ， ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｅｄ．， ４８：５４１８−５４２９

【非特許文献44】Ｓ． Ｔｈａｙｕｍａｎａｖａｎ， ｅｔ ａｌ． ２９１２， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ６４， ８３６−８５１

【非特許文献45】Ｋｏｈｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｅｓｓａｙ， ２００９， ３（１１）：１１７５−１１８３

【非特許文献46】Ｓ． Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１０， １６６， ５（２）

【非特許文献47】Ｖａｎｄｅｎ Ｈｅｕｖｅ， ｅｔ ａｌ．， ＰＰＡＲ Ｒｅｓ， ２００６， ６９６１２

【非特許文献48】Ｖａｎｄｅｎ Ｈｅｕｖｅ， Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｃｉ， ９２：４７６−４８９

【非特許文献49】Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １６， ７１０−７１８， １９７９）

【非特許文献50】Ｍａｔｉｌｅ ａｎｄ Ｐｉｎｋ （Ｉｎ： Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ， Ｉ． ａｎｄ Ｐｅｒｎｉｓ， Ｂ． （Ｅｄｓ．） Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｖｏｌ． ＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ｐｐ．２２１−２３４， １９９０）

【非特許文献51】Ｔｉｅｎ， ｅｔ ａｌ， ２００６

【非特許文献52】Ｖａｎｄｅｎ Ｈｅｕｖｅｌ， ｅｔ ａｌ．， ２００６

【非特許文献53】Ａｃｏｓｔａ， ｅｔ ａｌ． ２００５， Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ， １６， ９０９−１９１９

【非特許文献54】Ｈｅｉｎｉｇ Ｍ， ｅｔ ａｌ． ２００６， Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ７３（１２）：１０５９−６４

【非特許文献55】Ｔｙａｇｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ２００４， １：１０

【非特許文献56】Ｖｉａｚｚｉ， ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ８（７）：５１０

【非特許文献57】Ｐｕｉｇ， ｅｔ．ａｌ．， ２００７， Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ， １７， ４０９ｅ４１４

【非特許文献58】Ｔａｕｓｃｈｅ ＡＫ， ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｄｅｒ Ｉｎｔｅｒｎｉｓｔ， ４７（５）：５０９−２０

【非特許文献59】Ｎｙｈａｎ Ｗ．Ｌ， ２００５， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， １４（１）：１−１０

【非特許文献60】Ｐａｋ Ｃ．Ｙ， ｅｔ ａｌ． ２００８； Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ， １８０（３）：８１３−９

【非特許文献61】Ｓ． Ｐｅｔｔａ， ｅｔ ａｌ．， Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ， ２０１１， ３４：７５７−７６６

【非特許文献62】Ｍａｎｄｅｌ， ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ｐ２１

【非特許文献63】Ｃａｉｒｏ， ｅｔ ａｌ． ２００８， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ３０， ８４−８９

【非特許文献64】Ｈｉｎｔｚｅ ＫＪ， ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ； ６３：５９１−６００

【非特許文献65】Ｍａｒｉｋｉｎａ， Ｋ， ｅｔ ａｌ．， ９９９， Ｂｌｏｏｄ， ４８３：７３７−４３

【非特許文献66】Ｚａｎｄｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， ２００７， Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ６：４５７−４６３

【非特許文献67】Ｂｅａｕｍｏｎｔ Ｃ， ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ， １１：４４４−６

【非特許文献68】Ｎｉｓｈｉｙａ Ｋ， ｅｔ ａｌ， １９９７， Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， １５：３９−４４

【非特許文献69】Ｙｏｕ Ｓ．Ａ， ｅｔ ａｌ， ２００５， Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ， ３５７：１−１６

【非特許文献70】Ｃｕｒｔｉｓ ＡＲＪ， ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ， ２８：３５０−４

【非特許文献71】Ｆａｒｕｋ， ｅｔ ａｌ． ２００６；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ， １１ Ｐ３２３

【非特許文献72】Ｗａｎｇｒｕａｎｇｓａｔｔｉｔ Ｓ， ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｊ． Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ Ｔｈａｉ， ８２（１）：７４−７６

【非特許文献73】Ｈａｔｈｉｒａｔ Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， １００１， Ｈｅｍａｔｏｌ， ２００１， ３８：３６０−３６６

【非特許文献74】Ｒｅｃａｌｃａｔｉ， ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ， ３０：８４−８９

【非特許文献75】Ｂｉｅｂｅｒ， Ｃ． Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， １９７３， Ｎａｔ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． Ｍｏｎｏｇｒ．， ３６：１４７−１５７

【非特許文献76】Ｊｏｎｅｓ， Ｐ． Ａ， ｅｔ ａｌ． （１９７３， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ２７， ２１２−２１７）

【非特許文献77】Ａｕｎｇｓｔ， Ｃ． Ｗ．， １９６８， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ．， ７１：５１７−５２２

【非特許文献78】Ｒｅｉｓｓｍａｎ， Ｋ． Ｒ．， １９５６， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ３５：５８８−５９５

【非特許文献79】Ｅｓｈｈａｒ， ｅｔ ａｌ．， １９７４， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ７１（１０）：３９５６−３９６０

【非特許文献80】Ｂｅｒｇ， １９６３， Ａｃｔａ Ｐａｔｈｏｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｓｃａｎｄ， ５９：３６９−８２

【非特許文献81】Ｗａｌｔｏｎ， ＫＷ， ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ２０：３２３−４６

【非特許文献82】Ｒａｔｈ ｅｔ ａｌ， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， １９８９， ９：５７９−５９２

【非特許文献83】Ｍｅｔｓｏ， ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ， １１ （Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｅ）， １９０−１９５

【非特許文献84】Ａｌｂｅｒｓ， ｅｔ ａｌ， １９９６， Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ， ３７：１９２−６

【非特許文献85】Ｃａｌｌｏｗ ＭＪ， ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２７０：２３９１４−７

【非特許文献86】Ｌａｗｎ ＲＭ， ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ， ４９：１６７−７４

【非特許文献87】Ｋｏｓｔｎｅｒ ＧＭ， ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ８：１３１３−９

【非特許文献88】Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ， ｅｔ ａｌ．， １９９２， ４９：１１６−２０

【非特許文献89】Ｓａｍｉａ Ｍｏｒａ， ｅｔ ａｌ．， ２０１０， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５６：８１２５２−１２６０

【非特許文献90】Ｒａｈｍａｎ ＭＮ， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４１：１１４９−５５

【非特許文献91】Ｋｏｓｃｈｉｎｓｋｙ， ＭＬ， ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ， １５：１６７−７４

【非特許文献92】Ａｎｕｕｒａｄ， Ｅ， ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｍｅｄ．， ２６：７５１−７７２

【非特許文献93】Ｔｓｉｍｉｋａｓ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．， ３５３：４６−５７

【非特許文献94】Ｈｏｅｆｌｅｒ Ｇ， １９９８， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ８（４）：３９８−４０１

【非特許文献95】Ｑｕａｓｈｉｎｇ Ｔ， ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ａｍ Ｊ Ｋｉｄ Ｄｉｓ， ３８， ｓｕｐｐｌ １， ５１４−９

【非特許文献96】Ｍａｅｄａ Ｓ， ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ７８：１４５−５０

【非特許文献97】Ｄｉｅｐｌｉｎｇｅｒ， ｅｔ ａｌ． ２００７， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５３：７ １２９８−１３０５

【非特許文献98】Ｓｈａｒｏｂｅｅｍ， Ｋ．Ｍ， ｅｔ ａｌ．， ２００７， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｒａｃｔ， ６１（１１）： １８２４−１８２８

【非特許文献99】Ｒｉｇａｌ， Ｍ， ｅｔ ａｌ．， ２００７， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｌ．， ２５２（１）：３９−４４

【非特許文献100】Ｆｕｋｕｎａｇａ， Ｎ， ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ５７（１０）：１３２３−１３２７

【非特許文献101】Ｄｈａｍｉｊａ， Ｒ． Ｋ， ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｉ．， ２８１（１−２）：６４−６８

【非特許文献102】Ｓｙｒｏｖｅｔｓ， ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｂｌｏｏｄ， ９０：２０２７−２０３６

【非特許文献103】Ｌａｒｏｎ Ｚ， ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔ， １０：１４３−１４９

【非特許文献104】Ｋｏｓｔｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｓｔｎｅｒ， ２００２， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ， １３：３９１−３９６

【非特許文献105】Ｋｏｋｏｇｌｕ Ｅ， ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．， １９９４， ４（２）：１３３−６

【非特許文献106】Ｔｓｉｍｉｋａｓ Ｓ， ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ， ４１：３６０−７０

【非特許文献107】Ｗａｎｎｅｒ． Ｌ， ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ， １１９：２６３−２６９

【非特許文献108】Ｗｒｉｇｈｔ， ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ， ４３：２４１−２４４

【非特許文献109】Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＶＷ， ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １９：２３５−４０

【非特許文献110】Ｊｕｎｇｎｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２００４， ２５５：１８８−２０５

【非特許文献111】ＸＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｊｕｎｅ １４−１８， ２００９， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ， ＵＳＡ

【非特許文献112】Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＭＣ， ｅｔ．ａｌ（１９９８； Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １３７（Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１３−７

【非特許文献113】Ｔａｉｌｌｅｕｘ Ａ， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， １６４： １−１３

【非特許文献114】Ｏｒａｍ ＪＦ， ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２７５ ３４５０８−１１

【非特許文献115】Ｌｕｃ Ｇ， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ， ２２：１１５５−６１

【非特許文献116】Ｇａｒｆａｇｎｉｎｉ Ａ， ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ， １６：４６５−７０

【非特許文献117】Ｅｌｏｖｓｏｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ， ２９：１４６１−７３

【非特許文献118】Ｗａｌｌｄｉｕｓ Ｇ， ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｌａｎｃｅｔ， ２００１， ３５８：２０２６−３３

【非特許文献119】Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ ＣＭ， ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ， ８８：２６５−９

【非特許文献120】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００２， １０６：３１４３−４２１

【非特許文献121】Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ ＡＤ， ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｌａｎｃｅｔ， ３６１：７７７−８０

【非特許文献122】Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ ＡＤ， ｅｔ ａｌ．， １００１， Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ， １３５：４４７−５９

【非特許文献123】Ｗａｌｌｄｉｕｓ Ｇ， ｅｔ ａｌ， ２００２， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ５１（Ｓｕｐｐｌ．）：Ａ２０

【非特許文献124】Ｈｏｒｌ ＷＨ， ２００４， Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， １９ ｓｕｐｐｌ ５， Ｖ２−Ｖ８

【非特許文献125】Ｓａｒｎａｋ， ＭＪ， ２０００， Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ， ３５（ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１１７−Ｓ１３１

【非特許文献126】Ｎａｔｉｏｎａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ， ２００２， Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ， ３９， （ｓｕｐｐｌ １）： Ｓ１−Ｓ２６６

【非特許文献127】Ｔｏｍａｓｅｌｌｏ， Ｓ， ２００８， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ， ２１（１）：１９

【非特許文献128】Ｈａｕｓｓｌｅｒ， ＭＲ．， １９９８， Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ Ｒｅｓ， １３：３２５−３４９

【非特許文献129】Ｂｒｏｗｎ ＡＪ， １９９９， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２７７：１５７−１７５

【非特許文献130】Ｍａｌｌｕｃｈｅ， ＨＨ， ２００２， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ６２：３６７−３７４

【非特許文献131】Ｄｅ Ｂｏｅｒ ＩＨ， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ， １３：２７６２−２７６９

【非特許文献132】Ｋｅｔｔｅｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ， ２０１１， ２６：７−１８

【非特許文献133】Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＥＡ， ２００５， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ６５ （Ｓｕｐｐｌ．）： Ｓ１−Ｓ７

【非特許文献134】Ｇｏｏｄｍａｎ ＷＧ， ２０００， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３４２：１４７８−１４８３

【非特許文献135】Ｕ．Ｓ． Ｒｅｎａｌ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍ：ＵＳＲＤＳ ２００６ Ａｎｎｕａｌ Ｄａｔａ Ｒｅｐｏｒｔ ＮＩＤＤＫ ２００６

【非特許文献136】Ｂｌｏｃｋ， ＧＡ， ２００４， Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ， １５：２２０８−２２１８

【非特許文献137】Ｔｏｍａｓｅｌｌｏ， Ｓ， ２００４， Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， ３３：２３６−２４２

【非特許文献138】Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ， ２０００， Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ， ２：３９， （ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１−２６６

【非特許文献139】Ｂｏｙｌｅ Ｐ， ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ， １６：４８１−４８８

【非特許文献140】Ｃａｔａｌｏｎａ ＷＪ， １９９４， Ｊ Ｕｒｏｌ； １５２：２０３７−４２

【非特許文献141】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＩＭ， ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３５０：２２３９−４６

【非特許文献142】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＩＭ， ２００５， ＪＡＭＡ， ２９４：６６−７０

【非特許文献143】Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ： Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ： Ｍ．Ｆ． Ｈｏｌｉｃｋ， ２０１０， ＰＰ ７９７； Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ−Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ， ＬＬＣ

【非特許文献144】Ｙｏｕｎｇ， ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ： Ｖｏｌｕｍｅ， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ２８１８６３

【非特許文献145】Ｔｕｎｇ， ＢＹ， １９９９， Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ， ３：５８５−６０１

【非特許文献146】Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９７９， Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２４（１１）

【非特許文献147】Ｓｏｒｂｉ， ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ９４：１０１８−１０２２

【非特許文献148】Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ７：６２７−６４０； ４０

【非特許文献149】Ｈａｒｒｉｓｏｎ， ＤＪ， ｅｔ ａｌ．， Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １９９３， ７：６４１−６２

【非特許文献150】Ｐｉｎｔｏ， ＨＣ， ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ， １９９６， ４１：１７２−９

【非特許文献151】Ｂｉｒｄ ＧＬＡ， ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １９９７， ６６３−８２

【非特許文献152】Ｓｏｒｂｉｉ． Ｄ， ｅｔ．ａｌ．， １９９９， Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ９４（４）

【非特許文献153】Ｗｏｌｆ ＰＬ， １９７８， Ａｒｃｈ． Ｐａｔｈｏｌ． Ｌａｂ． Ｍｅｄ， １０２：４９７−５０１

【非特許文献154】Ｌｉｄｏｆｓｋｙ， ＳＤ， Ｊａｕｎｄｉｃｅ， Ｉｎ：Ｆｅｌｄｍａｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｌｅｉｓｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｆｏｒｄｔｒａｎ’ｓ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ， ８ｔｈ ｅｄ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ．： Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２００６

【非特許文献155】Ｓ．Ｐ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ， ２００４， ６９：２９９−３０４

【非特許文献156】Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ Ｒ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｖ， ２２：２１９−２６

【非特許文献157】Ｊａｎｓｅｎ ＰＬ， ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ， １５８， Ｓｕｐｐｌ ２， Ｓ８９−Ｓ９４， ０１５４

【非特許文献158】Ｗｏｌｋｏｆｆ， ＡＷ， ｅｔ ａｌ．， １９７６， Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ６０（２）：１７３−１７９

【非特許文献159】Ｖｉｄｅｌａ ＬＡ， Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｖ， Ｔａｐｉａ Ｇ， Ｖａｒｅｌａ Ｐ． ＴＨｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｃａｌｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｒｅｄｏｘ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ． ２００７ Ｊａｎ １； １２：１２２０−８

【非特許文献160】Ｓｅｇｅｒｓｏｎ ＴＰ， ｅｔ．ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ． １９８７ Ｏｃｔ ２； ２３８（４８２３）：７８−８０； Ｄｙｅｓｓ ＥＭ， ｅｔ．ａｌ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ． １９８８ Ｎｏｖ；１２３（５）： ２２９１−７

【非特許文献161】Ｒｏｅｌｆｓｅｍａ Ｆ， ｅｔ．ａｌ， Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２００９ Ｎｏｖ； １６１（５）：６９５−７０３

【非特許文献162】Ａｎｇｅｒｍａｙｒ Ｌ， ｅｔ．ａｌ， Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ． ２００４；（２）： ＣＤ００３８１９

【非特許文献163】Ｋｅｌｌｙ ＧＳ．Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｒｅｖ． ２０００ Ａｕｇ； ５（４）： ３０６−３３

【非特許文献164】Ｋｏｈｒｌｅ Ｊ． Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ａｕｓｔｒｉａｃａ． １９９６； ２３（１−２）： １７−３０

【非特許文献165】Ｎｕｓｓｅｙ Ｓ， ｅｔ．ａｌ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ： Ａｎ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ． Ｏｘｆｏｒｄ： ＢＩＯＳ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ２００１

【非特許文献166】Ａｒａｆａｈ ＢＭ．， Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００１ Ｊｕｎ ７； ３４４（２３）： １７４３−９

【非特許文献167】Ｆｒａｎｋｌｙｎ， ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １８７：１−１５

【非特許文献168】Ｗｏｎｄｉｓｆｏｒｄ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， ＩＳＢＮ： ９７８−１−４１６０−４７４５−２， Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ （ｃ） ２００９ ｂｙ Ｓａｕｎｄｅｒｓ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ

【非特許文献169】Ｇａｒｄｕｎｏ−Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２０１０ Ａｕｇ； １６３（２）： ２７３−８

【非特許文献170】Ｗｉｌｓｏｎ ＧＲ， ｅｔ．ａｌ， Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ． ２００５ Ｏｃｔ １５； ７２（８）： １５１７−２４

【非特許文献171】Ｔｕｎｂｒｉｄｇｅ ＷＭ， ｅｔ．ａｌ， ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ （Ｏｘｆ）． １９７７ Ｄｅｃ； ７（６）： ４８１−９３

【非特許文献172】Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙ ＪＶ， ｅｔ．ａｌ， ＪＦａｍ Ｐｒａｃｔ． ２００７ Ａｕｇ； ５６（８ Ｓｕｐｐｌ Ｈｏｔ Ｔｏｐｉｃｓ）： Ｓ３１−９

【非特許文献173】Ｋｒｉｔｚ−Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ Ｄ， ｅｔ．ａｌ， Ｊ Ｎｕｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ａｇｉｎｇ． ２００９ Ａｐｒ； １３（４）： ３１７−２１

【非特許文献174】Ｄｕｎｔａｓ ＬＨ， ｅｔ．ａｌ， Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ． ２０１１ Ｆｅｂ； ３７（１）： ２７−３４

【非特許文献175】Ｐｅｒｋ Ｍ， ｅｔ．ａｌ， Ｃａｎ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ． １９９７ Ｍａｒ； １３（３）： ２７３−６

【非特許文献176】Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ Ｍ， ｅｔ．ａｌ， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． ２００３ Ｆｅｂ； １６６（２）： ３７９−８６

【非特許文献177】Ｌａｉ Ｙ， Ｗｅｔ．ａｌ， Ｅｎｄｏｃｒ Ｊ． Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｎｏｖ ３０

【非特許文献178】Ｐｏｐｐｅ Ｋ， ｅｔ．ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ （Ｏｘｆ）． ２００７ Ｍａｒ； ６６（３）： ３０９−２１

【非特許文献179】Ｄｏｕｃｅｔ Ｊ， ｅｔ．ａｌ， Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ． １９９４ Ｓｅｐ； ４２（９）： ９８４−６

【非特許文献180】Ｌｏｒｉｎｉ Ｒ， ｅｔ．ａｌ， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｒｅｖ． ２００３ Ｄｅｃ； １ Ｓｕｐｐｌ ２：２０５−１１； ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ２１１

【非特許文献181】ＭｃＬａｃｈｌａｎ ＳＭ， ｅｔ．ａｌ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ． ２００７ Ｄｅｃ； １４８（１２）： ５７２４−３３

【非特許文献182】Ｗａｓｎｉｅｗｓｋａ Ｍ， ｅｔ．ａｌ， Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ Ｐａｅｄｉａｔｒ． ２０１０； ７３（６）： ４７３−６

【非特許文献183】Ｃｏｓｔｅｉｒａ ＭＪ， ｗｅｔ．ａｌ， Ｔｈｙｒｏｉｄ． ２０１０ Ｓｅｐ； ２０（９）： ９９５−１００１

【非特許文献184】Ｈｕｂｅｒ Ａ， ｅｔ．ａｌ， Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ． ２００８；２９：６９７−７２５

【非特許文献185】Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＤＬ， ｅｔ．ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ． １９９７； ８４：２２３−２４３

【非特許文献186】Ｗａｔｅｍｂｅｒｇ Ｎ， ｅｔ．ａｌ， Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ ２００６； ２１：１−５

【非特許文献187】Ａｌｉｎｋ Ｊ， ｅｔ．ａｌ， Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ ２００８； ９７：４５１−３

【非特許文献188】Ｓｔａｓｓｉ， ｅｔ．ａｌ．， ２００２， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２：１９６

【非特許文献189】Ｍｏｕｒｏｕｚｉｓ． Ｉ， ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌｕｍｅ ２０１１， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９５８６２６

【非特許文献190】Ｄａｖｉｓ ＰＪ， ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｔｈｙｒｏｉｄ， ６：４９７−５０４

【非特許文献191】Ｗｕ． Ｐ．， ２０００， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ， Ｖｏｌ． １８， Ｎｏ． １

【非特許文献192】Ｅ． Ｍ． Ｋａｐｔｅｉｎ， １９９６， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １７（１）：４５−６３

【非特許文献193】Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ．Ｔ． ２００１： Ｊ Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００１， Ｓｕｐｐｌ ８， ４９−５３

【非特許文献194】Ｅｚｅｎｗａｋａ， Ｃ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ． ２００８： Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ ７：２５

【非特許文献195】Ａｎａｎｄ Ｉ．Ｓ， ｅｔ ａｌ． １９９３， Ｂｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ， ７０：３５７−３６２

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【非特許文献235】Ｄｏｎｄｏｒｐ， Ａ． Ｍ， ｅｔ．ａｌ， （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２０１０， ８， ２７２

【非特許文献236】Ｓｉｂｌｅｙ， Ｃ． Ｈ．， ｅｔ．ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． ２００１， １７， ５８２

【非特許文献237】Ｖｉａｌｌ， ｅｔ．ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ， ５ （１９８２） １８９−１９８

【非特許文献238】Ｃｈａｍｂｅｒｓ ＨＦ， ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ； ７：１７８−８２

【非特許文献239】Ｌｏｗｙ Ｆ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， １９９８， ３３９：５２０−３２

【非特許文献240】Ｆｒａｎｋ ＡＬ， ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ， １９９９； ２９：９３５−６

【非特許文献241】Ｋｌｅｉｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ．， ２００７， Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ， １９９９−２００５， Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ， １３：１８４０−１８４６）；

【非特許文献242】Ｋｏｃｋ Ｒ， Ｅｕｒｏ Ｓｕｒｖｅｉｌｌ， ２０１０， １５（４１）

【非特許文献243】Ｄａｖｉｄ ＭＺ， ｅｔ ａｌ．， ２０１０， Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ， ２３：６１６−６８７

【非特許文献244】Ｇｒａｆｆｕｎｄｅｒ ＥＭ， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， ４９：９９９−１００５

【非特許文献245】Ｌｏｄｉｓｅ ＴＰ． ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ， ３６：１４１８−２３

【非特許文献246】Ｂｏｕｃｈｅｒ Ｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．， ２０１０， ５１， Ｓｕｐｐｌ ２， Ｓ１８３−９７

【非特許文献247】Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔａｔｉｏｎ， Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ． Ｆｏｏｄ ｂｏｒｎｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｔｏｘｉｎｓ ｈａｎｄｂｏｏｋ． ＦＤＡ； １９９２． Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ

【非特許文献248】Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＪＲ， ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ９８（１５）： ８８２１−６

【非特許文献249】Ｌｉａｓｓｉｎｅ Ｎ， ｅｔ ａｌ． ２００４， Ｊ． Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ， ４２： ８２５−２８

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0035】

本発明の化合物は、特定の疾患または症状の治療または予防のために投与されるビタミンＤの特定の望ましくない副作用を予防するのに有用である。

【0036】

本発明は、さらに、哺乳類をはじめとする生物システムの受容体部位に結合させて、この受容体部位の活性の基礎レベルを維持するという、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）インバースアゴニストの使用に関する。

【0037】

本発明の１つの特定の態様において、ヒトの病態を治療する方法が提供される。治療される病態は、ＶＤＲ受容体活性と関連している。この方法は、ＶＤＲ受容体またはそのサブタイプに結合することができるＶＤＲインバースアゴニストを、ヒトに投与することを含む：インバースアゴニストは、哺乳類の病態に対して薬効をもたらす薬学的有効量で投与される。

【0038】

ＶＤＲインバースアゴニストは、内側から、すなわち、胃内に挿管または食料もしくは水混合物として、あるいは非経口で、例えば、腹腔内、筋肉内、皮下、およびさらに、様々な肌の病気および疾患を治療するのに外用で塗布することができるゲルとして、ヒトに投与することができる。

【0039】

外用塗布用の本発明の１つの特定の態様において、透明なゲルは、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）を、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）重合体（Ｌｕｂｒｉｚｏｌの登録商標）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または天然の生体重合体、例えばアルギン酸化合物、キトサン、カラギーナン、ヒアルロナン、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のような市販品のうちの任意の１種とともに処理することにより、作られた。

【0040】

この例のゲルおよびその応用例は、３０〜３５Ｃで、先に記載された液状ナノ粒子（米国特許出願第１２／６９１７０６号）（特許文献２）０．５％〜１％をＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２２ Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｍａｙ ３１，２０１１）（非特許文献３２）０．５重量％〜１重量％と迅速に撹拌混合することにより作られ、得られる、活性ナノ粒子成分を０．５〜１％含有する透明ゲルは、外用にすぐ使用できる。

【0041】

投与経路に唯一求められることは、その経路が、経口でまたは外用でゲルを用いてアゴニストを標的組織に必ず送達することである。ＶＤＲインバースアゴニストは、賦形剤と合わせて配合される。

【図面の簡単な説明】

【0042】

【図1】図１は、本発明の特定の例示化合物について、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃（天然のアゴニスト）およびビタミンＤ全てと相対させた、試験化合物のＶＤＲトランス活性化アッセイの結果を示す。

【図2】図２は、マラリアアッセイの結果を示す。

【図3】図３は、挫瘡患者でゲル治療した治療結果を示す。

【図4】図４は、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌゲルを用いた湿疹患者の治療結果を示す。湿疹は患者の頭部にある。図面上の数字は、その数字の日付または週における肌の状態を示す。

【図5】図５は、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌゲルを用いた湿疹患者の治療結果を示す。湿疹は患者の腕部にある。図面上の数字は、その数字の日付または週における肌の状態を示す。

【図6】図６は、ガングリオンのある患者のゲル治療の結果を示す。

【図7】図７は、正体不明の病因による発疹が大発生した患者の脚部におけるゲルの治療の結果を示す。

【図8】図８は、脂肪腫のあるイヌでのゲルの治療を示し、この脂肪腫は進行して開口腫瘍感染症になった。

【図9】図９は、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌゲルで治療したＭＲＳＡ感染患者の指感染部の治療を示す。

【図10】図１０は、ゲルを用いた患者の下瞼および顔面の肌治療を示す。

【図11】図１１は、手に深い創傷のある患者のＭｅｔａｄｉｃｈｏｌゲル治療を示す。

【図12】図１２は、舌が真菌感染している患者のＭｅｔａｄｉｃｈｏｌゲル治療を示す。

【図13】図１３は、乾癬患者のＭｅｔａｄｉｃｈｏｌゲル治療を示す。

【図14】図１４は、皮疹のある患者へのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌゲル塗布を示す。

【図15】図１５は、はげかかった人物へのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌゲル塗布および４ヶ月間の発毛を示す。

【発明を実施するための形態】

【0043】

はじめに
本発明は、新規ＶＤＲインバースアゴニストであるＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）を提供する。この種の受容体は、製薬産業の最も重要な標的の１つであり、顕著な治療作用を持つ薬の多くは、インバースアゴニストであることが示されてきた。本明細書中提供されるＶＤＲインバースアゴニストは、良好な親和性でＶＤＲと結合することが実証されてきた。さらに、このインバースアゴニストは、ビタミンＤ受容体と結合することにより、遺伝子転写および細胞増殖を調節することができる。

【0044】

Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）は、本発明者らが記載する結果に基づくと、不定形アゴニストである可能性が高い。不定形という単語は、形状を変化させ得るというギリシャ語のＰｒｏｔｅａｓに由来する。この概念は、Ｋｅｎａｋｉｎ， ｅｔ．ａｌ，（ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００１， Ｍａｒ： １５（３）： ５９８−６１１）（非特許文献３３）により提案され、Ｇｂａｈｏｕ． ｅｔ．ａｌ， （Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （ＵＳＡ） ２００３， １００， １１０８６−１１０９１）（非特許文献３４）により、Ｈ₃ヒスタミン受容体を用いて実証された。この概念によれば、ＧＰＣＲは、不活性立体構造および活性立体構造に適合するアロステリックタンパク質である。平衡において、活性型の受容体は、自発的に発生することができ、恒常的活性をもたらす。アゴニストもそれを促進することができる。インバースアゴニストは、不活性型の受容体を促進して、恒常的活性を低下させる。不定形アゴニズムの背後にある理論的根拠は、アゴニストが、恒常的に形成されるものよりも低い有効性の活性型を産生するならば、そのリガンドはインバースアゴニストとして作用するというものである。しかしながら、恒常的活性がない場合、リガンドはアゴニストに変換される。

【0045】

結合していない状態では、受容体は機能上沈黙しており、そしてこれはほとんどの場合に当てはまる。しかしながら、いくつかの受容体システムは、実験的に過剰発現の結果としてまたは変異の結果としていずれかで、恒常的活性を表示する。これらの受容体は、アゴニストの不在下で活性である。インバースアゴニストは、この恒常的活性を阻害するだろう。最近の研究から、インバースアゴニストの興味深い作用が示されている。（ＩＪｚｅｒｍａｎ， ｅｔ．ａｌ．， ２０００， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １３０：１−１２）（非特許文献３５）。インバースアゴニストは、受容体の恒常的反応を遮断するだけでなく、七回膜貫通受容体のシグナル伝達および輸送を活性化および調節することが示されている。（Ｄｕｐｒｅ， ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ８２（６）：６７６−６８０）（非特許文献３６）。受容体がリガンドなしで自分自身により活性化し機能するならば、その受容体は恒常的活性であると言われる。

【0046】

基礎受容体シグナル伝達は、受容体の定常的な低レベル活性の状態を示す。この状態は主に、生存可能な受容体の場合に見られる。例えば、成長ホルモン受容体は、血液中の低レベルのリガンド（成長ホルモンおよびインスリン様成長ホルモンなど）の存在に依存する基礎レベルの活性を有する。この活性を取り除くと細胞死を引き起こす。したがって、細胞が生存するためには、基礎レベルの受容体活性が存在しなければならない。基礎受容体活性および恒常的活性の利点は、そのような受容体を有する細胞の制御がより正確にできることである。

【0047】

例えば、細胞の機能を低下させなければならないならば、恒常的活性の受容体の場合は、身体はインバースアゴニストを分泌することができ、基礎活性の受容体についてはリガンドの産生を減少させる。受容体が基礎活性であるため、制御は、下方および／または上方のいずれか、すなわち両方向へのものであり得る。（Ｉｊｚｅｒｍａｎ， ２００６， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ， ２７：９２−６）（非特許文献３７）。

【0048】

これらのインバースアゴニストは、異常細胞増殖（癌など）の治療、および再発性癌の予防に用いることができる。本発明の１つの好適な実施形態は、上昇したＰＳＡレベルの治療的処置のために、フェリチンレベルを低下させるのに、ＲＤＷ赤血球分布幅を縮小させるのに、高脂血症においてＡｐｏ（ａ）タンパク質レベルを上昇させおよびＡＰＯ（ｂ）タンパク質レベルを低下させるのに、ＭＤＳ（骨髄形成異常症候群）患者の治療に、ヘモグロビンおよび血小板数を増加させならびに好中球、リンパ球、および単球を正常化するのに、ならびに尿酸およびリポタンパク質（ａ）レベルを低下させるのに、およびＴＳＨレベル（甲状腺刺激ホルモン）（ならびにグレーブス病および橋本病ならびに他の自己免疫疾患で見られる甲状腺グロブリン抗体（ＴｇＡｂ）および甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（ＴＰＯＡｂ）レベル）を低下させるのに、および高レベルのビリルビンを大きく低下させるのに、ならびに腎臓患者で副甲状腺ホルモンを調節しおよびカルシウムおよびリンおよびカリウムレベルを正常化するのに、ＶＤＲインバースアゴニストを利用する。本発明のＶＤＲインバースアゴニストはまた、他の種類の状態または疾患の治療的処置および／または予防的防止にも使用することができ、そのような状態または疾患として、リウマチ様関節炎、骨髄疾患、前立腺癌、結腸直腸癌、白血病、脳癌、原発性または転移性黒色腫、神経膠腫、原発性副甲状腺機能亢進、乾癬、腎臓結石、および感染性疾患（例えば、マラリア）を挙げることができるが、それらに限定されない。そのうえさらに、これらの誘導体は副甲状腺ホルモン分泌を阻害することから、腎不全を患っている患者で骨疾患および血管石灰化を引き起こす続発性副甲状腺機能亢進症の治療に効果があると考えられる。

【0049】

定義
他に特に定義されないかぎり、本明細書中使用される全ての技術用語および科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0050】

本方法および配合物は、予防または治療目的で用いることができる。いくつかの実施形態において、任意の疾患または障害「を治療する」または「の治療」という用語は、疾患または障害を寛解させること（すなわち、疾患の進行またはその臨床徴候の少なくとも１つを静止または抑制すること）を示す。他の実施形態において、「を治療する」または「の治療」は、少なくとも１つの身体パラメーターを回復させることを示し、そのパラメーターは、対象により識別不可能である可能性もある。さらに他の実施形態において、「を治療する」または「の治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症候の安定化または根絶）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化または根絶）、またはその両方のいずれかで、疾患または障害を阻害することを示す。さらに他の実施形態において、「を治療する」または「の治療」は、疾患または障害の発生を遅らせることを示す。

【0051】

「治療上有効量」は、本明細書中、本発明の方法について述べる場合に、「〜するのに有効な量」と相互交換可能に用いられる。Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）の投薬量に関して用いられる場合、これらの用語は、ポリコサノールを投与する治療を必要としている相当数の対象において、ポリコサノールが投与された対象に特定の薬理学的反応を提供する投薬量を示す。強調しておくが、特定の状況で特定の対象に投与される「治療上有効量」は、特定の疾患について治療される患者の１００％に有効ではないかもしれず、また、たとえそのような投薬量が当業者により「治療上有効量」であると見なされるとしても、本明細書中記載される疾患を治療するのに常に有効とは限らない。さらに当然のことながら、ポリコサノール投薬量は、特定の状況において、経口投薬量として測定され、または血液中で測定されるとおりの薬物レベルに関するものである。本明細書中使用される場合、「個体」、「対象」、および「患者」という用語は、動物、例えば哺乳類、例えばヒトを示すのに相互交換可能に用いられる。

【0052】

組成物
Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ナノゲル
発展途上世界の人口の高齢化は、骨粗鬆症および骨転移などの筋骨格系疾患の増加を招いてきた。未処置で放置すると、多くの骨疾患は、衰弱性の痛みを引き起こし、癌の場合は、死を引き起こす。疾患を治療するのに有効である可能性がある薬は多数あるものの、副作用をもたらすために、臨床におけるそれらの有効性は妨げられている。しかしながら、骨および肌は、無機固体の独特の環境を提供し、そのような環境は、薬物が疾患組織を効果的に標的として狙うように開拓することができる。骨を標的とする部分を薬物運搬水溶性重合体と統合することにより、副作用を減少させながら、疾患領域へのペイロードを増加させることができる。

【0053】

ナノメートルサイズの重合体ヒドロゲル、ナノゲル、またはヒドロゲルナノ粒子（ＮＰ；大きさ１〜１０００ｎｍ）は、天然または合成の、両親媒性または親水性のポリイオン性重合体で構成された、膨潤したネットワーク体である。ナノゲルは、その独特の性質故に、送達系としての可能性を持つ有望な多機能重合体ＮＰである。そのような性質として、調節可能な化学的および物理的構造、柔軟なナノサイズ、多価結合用の巨大な表面積、高い含水量、生体適合性、ロード容量、安定性、特定細胞および特定細胞区画を標的として指向する能力、免役修飾性質、および環境要因に対する反応性が上げられる。（Ｏｈ ＪＫ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇ Ｐｏｌｙｍ Ｓｃｉ， ２００９， ３４：１２６１−８２； Ｏｈ ＪＫ．， ｅｔ ａｌ． ２０１０， Ｃａｎ Ｊ Ｃｈｅｍ， ８８：１７３−８４； Ｈｕｂｂｅｌｌ ＪＡ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２００９， ４６２：４４９−６０）（非特許文献３８〜４０）。

【0054】

ナノ担体は、体液に注入されると特定部位に送達されなければならないので、ＮＰの化学的および物理的性質を調節できることは、主要な生物学的バリア（細網内皮系など）、腎糸球体を通じたクリアランス、および異なる組織への非特異的蓄積に打ち勝つのに最も助けとなり得る。ナノゲルは、依然として新規の急速発展中の材料群であり、多くの分野、特に製薬、医学、および農業で幅広い応用を集めている。ヒドロゲルの例は、水不溶性重合体が大量の水を吸収するときに形成される材料、またはただ単に水で膨潤した重合体ネットワーク体である。

【0055】

ゲルおよびヒドロゲルという用語は、食品および生体材料の科学者が重合体架橋ネットワーク構造を記載するのに相互交換可能に使用される。ヒドロゲルの含水量はわずか数パーセントから９９％超まで可能であるものの、ヒドロゲルは固体としての性質を維持する（Ｔｒｕｏｎｇ Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ， ２３：４３０７， Ｇｌｙｎ Ｏ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， ｅｔ ａｌ．， ２０１１， Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ − Ｆｒｏｍ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ａｎｇｅｌｏ Ｃａｒｐｉ （Ｅｄ．）， ＩＳＢＮ： ９７８−９５３−３０７−２６８−５， Ｉｎ Ｔｅｃｈ）（非特許文献４１および４２）。

【0056】

これらのゲルは、その高い吸水能力及び生体適合性故に、創傷包帯、薬物送達、農業、衛生パッド、ならびに経皮システム、歯科材料、移植片、注射用重合体系、眼科用途、ハイブリッド型器官（被包性生細胞（以下の表１）に使用されてきた。これらのゲルは、数例を挙げると、創傷治癒、薬物送達、歯科材料、組織工学移植片、および注射用重合体系に使用されている。（Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖ ＳＶ， ｅｔ ａｌ．， ２００９， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｅｄ．， ４８：５４１８−５４２９）（非特許文献４３）。

【0057】

【表1】

【0058】

ナノゲルは、検知、診断、および生体工学など複数の分野で応用されてきているが、最も大きな影響を与えてきたのは、薬物送達の分野である。ナノゲルおよび他のナノ規模の薬物送達系は、マクロ規模のものに勝る利点を複数有する。ナノゲルはまた、爆発的放出を必要とする系において本質的に有用となり得る。ナノ系は、バルクの薬物送達系と異なり、細胞に入って薬物を送達することができ、細胞内のキューに反応するように設計することができる。（Ｓ．Ｔｈａｙｕｍａｎａｖａｎ，ｅｔ ａｌ．２９１２，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６４，８３６−８５１）（非特許文献４４）。

【0059】

以下の表は、治療学におけるヒドロゲルの用途のいくつかを示す。（Ｋｏｈｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｅｓｓａｙ，２００９，３（１１）：１１７５−１１８３）（非特許文献４５）。

【0060】

水性媒体に分散しているときは、膨潤したナノゲルネットワークは、柔らかく、相当量の水を封入することができる。生物学的作用剤および薬物は、作用剤と重合体マトリクスとの相互作用、高い分散安定性を持つ親水性粒子の形成、を含む自発的なプロセスを介してナノゲル中に添加することができる。ナノゲルは、生物学的分子をｉｎ ｖｉｖｏでの分解から物理的に保護することができ、小さい薬剤から生体巨大分子の範囲にわたって、多くの種類の活性分子について、臨床前研究が行われてきた。保水能力および透過性は、ヒドロゲルの最も重要な特性である（Ｓ．Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，１６６，５（２））（非特許文献４６）。

【0061】

したがって、本発明は、米国特許出願第１２／６９１，７０６号（２０１０年８月２６日公開）（特許文献２）に記載されるとおりの、および肌用および外用塗布用の重合体ヒドロゲル配合物としての、化合物または配合物を提供する。本明細書中記載されるのは、肌疾患を予防および／または治療する組成物および方法であり、そのような疾患として乾癬ＭＲＳＡ感染症、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されず、ならびに抗老化効果を提供する組成物および方法であり、その効果は、シワおよび老化した肌という外観の減少、肌の色の改善、光損傷した肌の治療、毛髪の育成、肌の輝きおよび透明感および仕上がりの改善、ならびに肌の全体的に健康的で若々しい外観をもたらし、この配合物を用いる異常な血管新生および過形成が関与している。

【0062】

生物活性、投与様式
上記のとおり、本発明の化合物は、ＶＤＲ受容体のインバースアゴニストである。このことは、本発明の化合物が、天然の受容体１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃と同じ部位に結合することを意味する。望ましくない副作用（それらは抑制または寛解されるのが理想的であるが）の部位および性質に依存して、本発明に従って使用される化合物は、ＶＤＲ受容体のインバースアゴニストである可能性がある。

【0063】

化合物は、本発明において有用であるＶＤＲインバースアゴニストを特定する目的で、トランス活性化アッセイにおいて、ＶＤＲ受容体を通じたレポーター遺伝子の顕著な活性化を引き起こすべきではない。最後に大事なことを言うが、化合物は結合した受容体サブタイプのインバースアゴニストとして機能することができるものである目的で、リガンド結合アッセイにおいて、ＶＤＲ受容体サブタイプに結合すべきであるが、ただし、同じ受容体はその化合物により顕著に活性化されることはない。

【0064】

ＶＤＲトランス活性化アッセイ
ＶＤＲアッセイは、Ｉｎｄｉｇｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｔｏｗｎ ＰＡ）が供給するＶＤＲアッセイキットに記載されるとおりに行った。製造元のキットにより指定されるとおりの全ての適切な管理および標準を用いた。手順は、Ｖａｎｄｅｎ Ｈｅｕｖｅ， ｅｔ ａｌ．，ＰＰＡＲ Ｒｅｓ，２００６，６９６１２；Ｖａｎｄｅｎ Ｈｅｕｖｅ， Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｃｉ，９２：４７６−４８９（非特許文献４７および４８）に記載されている。

【0065】

抗マラリア活性は、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１６，７１０−７１８，１９７９）；Ｍａｔｉｌｅ ａｎｄ Ｐｉｎｋ（Ｉｎ： Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ，Ｉ．ａｎｄ Ｐｅｒｎｉｓ，Ｂ．（Ｅｄｓ．）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｖｏｌ．ＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐｐ．２２１−２３４，１９９０）（非特許文献４９および５０）により記載される手順の応用を用いて行った。

【0066】

図１は、本発明の特定の例示化合物について、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（天然のアゴニスト）およびビタミンＤ全てと相対させた、試験化合物のＶＤＲトランス活性化アッセイの結果を示す。図２は、Ｐ．ファルシパルムのＡ株に対するＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの結果を示し、この実験で使用されたＰ．ファルシパルムは薬剤感受性ＮＦ５４（起原不明の空港株）であるＶＤＲトランス活性化アッセイ。

【0067】

手順
プラスミド。ＳＶ４０プロモーターの制御下で、核受容体のリガンド結合ドメインを、酵母菌転写因子Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメインと融合させた。レポータープラスミドは、Ｇａｌ４ＤＮＡ応答配列（ＵＡＳ）の制御下で、ホタルルシフェラーゼ遺伝子をコードする。ほとんどのアッセイに、導入効率制御ベクターが含まれる（ｐＲＬ−ルシフェラーゼ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）。全てのプラスミドは、配列決定により、および陽性対照の試験を通じて、確認された。（Ｔｉｅｎ， ｅｔ ａｌ，２００６；Ｖａｎｄｅｎ Ｈｅｕｖｅｌ，ｅｔ ａｌ．，２００６）（非特許文献５１および５２）全。

【0068】

長系。核受容体の全長ＤＮＡは、ＳＶ４０プロモーターの制御下にある。レポータープラスミドは、ＭＭＴＶ応答配列の制御下で、ルシフェラーゼレポーターをコードする。全てのプラスミドは、配列決定により、および陽性対照の試験を通じて、確認された。

【0069】

細胞培養物およびトランス活性化アッセイ
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｓｉｇｍａ）、０．２ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２００Ｕ／ｍｌのペニシリン（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を補充した高グルコースダルベッコ基礎培地（ＤＭＥＭ）で、ＨＥＫ２９３−Ｔ線維芽細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を培養した。一過性導入レポーターアッセイについては、リポフェクタミン試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用い、メーカー指定の手順に従って、ＨＥＫ２９３−Ｔ細胞を１０ｃｍ培養皿中に約８０％の集密度で用いて、ＨＥＫ２９３−Ｔ細胞にプラスミドＤＮＡを遺伝子導入した。６時間後、ＤＮＡリポフェクタミン複合体を取り出した。一晩培養後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液（０．１％の最終濃度）を含有するＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ）で培養を繰返してから４時間後、培地を交換した。化合物の濃度は、図の説明文に示す。処理から１６時間後、細胞を、受動溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で３０分間溶解した；ルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ二重レポーターアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）およびＴｅｃａｎ ＧｅｎｉｏｓＰｒｏ（ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅＰａｒｋ、ＮＣ）を用い、メーカー指定の手順に従って測定した。正規化したルシフェラーゼ活性に対して誘導が何倍であったかを、ビヒクル処理した細胞との比較で計算し、処置群１群あたり３つの独立した試料の平均で表す。

【0070】

マラリア：ｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニング手順
寄生虫培養；この実験で用いるＰ．ファルシパルムの株は、薬剤感受性ＮＦ５４（起原不明の空港株）である。これらの株を、２５ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２５ｍＭのＮａＨＣ０_３、ネオマイシン（１００Ｕ／ｍｌ）、および５ｇ／ｌのＡｌｂｕｍａｘ（登録商標）ＩＩ（富脂質ウシ血清アルブミン、ＧＩＢＣＯ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）を補充した、０．３６ｍＭのヒポキサンチン含有ＲＰＭＩ１６４０培地中に、５％洗浄ヒトＡ＋赤血球と一緒に維持する。全ての培養およびアッセイは、４％ＣＯ２、３％Ｏ２、および９３％Ｎ２雰囲気下、３７℃で行う。培養物は、この混合気体で満たしたインキュベーションチャンバーに入れて維持する。継代培養物を希釈して、０．１〜０．５％の寄生虫血濃度にし、培地は毎日交換する。

【0071】

薬剤感受性アッセイ
Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １６， ７１０−７１８， １９７９）（非特許文献４９）、およびＭａｔｉｌｅ ａｎｄ Ｐｉｎｋ （Ｉｎ： Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ，Ｉ．ａｎｄ Ｐｅｒｎｉｓ，Ｂ．（Ｅｄｓ．）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｖｏｌ．ＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐｐ．２２１−２３４，１９９０）（非特許文献５０）が記載した手順を適合させて用いて、抗マラリア活性を査定する。

【0072】

薬物原液を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（製造元により特に記載がないかぎり）で１０ｍｇ／ｍｌで調製し、試料を溶解させるのに必要であれば、加熱または超音波処理を加える。使用後は、原液を−２０℃に維持する。アッセイ用には、化合物を無血清培養液にさらに希釈して、最終的に、ヒポキサンチンを含まない完全培地中で適切な濃度にする。ＤＭＳＯ濃度は、薬剤濃度が最も高いウェルでも１％を超えない。

【0073】

アッセイは、滅菌９６ウェルマイクロタイタープレートで行い、各ウェルは、寄生虫培養物（０．１５％寄生虫血、２．５％ヘマトクリット）２００μｌに、薬物の系列希釈溶液を加えたまたは加えていないものを、含有する。７つの２倍希釈液を用い、濃度範囲を５μｇ／ｍｌ〜０．０７８μｇ／ｍｌとする。活性化合物については、最高濃度を下げる（例えば１００ｎｇ／ｍｌにする）；植物抽出物については、最高濃度を５０μｇ／ｍｌに上げる。各薬剤は、２つ組で試験し、１．０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を示す活性化合物についてアッセイを繰り返す。３７℃で４８時間インキュベートした後、０．５μＣｉ^.3Ｈ−ヒポキサンチンを各ウェルに加える。培養物をさらに２４時間インキュベートしてから、グラスファイバーフィルター上に収穫して、蒸留水で洗浄する。Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（登録商標）液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、放射活性を計数する。結果は、各薬剤濃度で１ウェルあたり１分あたりの計数として記録し、未処理の対照に対するパーセンテージで表す。ＩＣ５０値は、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥＸＣＥＬを用いて、シグモイド阻害曲線から計算する。

【0074】

組成物
様々な実施形態において、本発明は、液状またはゲル状のＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）を提供し、これは米国特許出願第１２／６９１，７０６号明細書（特許文献２）に記載されるポリコサノールのナノ配合物である。

【0075】

ゲルの組成
使用する重合体は、以下のうちの１種に由来する：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）重合体（Ｌｕｂｒｉｚｏｌの登録商標）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリメタクリラート（ＰＭＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．）、または天然の生体重合体、例えば、アルギン酸化合物、寒天、キトサン、カラギーナン、ヒアルロナン、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）。

【0076】

例示の実施形態において、単位投薬量のゲル配合物は、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）および安定剤画分を含有するナノ粒子の配合物であり、単位投薬量配合として、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、１ｍＬあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇまたは１ｍＬあたり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇが挙げられる。様々な実施形態において、単位投薬量は一日量である。当業者にはおわかり頂けるだろうが、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルの治療上有効量は、経験的に決定することができ、純粋な形で、または存在する場合には、薬学的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグの形で、採用することができる。本発明のナノ粒子組成物中のＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）の実際の投薬レベルは、特定の組成物および投与方法について所望の治療反応を得るのに有効である量のＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）が得られるように、変化させることができる。したがって、選択される投薬レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与されるポリコサノールの効力、所望の治療期間、および他の要因に依存する。

【0077】

投薬単位組成物は、一日量を構成するように用いることができるように、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）をそのような量の約数で含有することができる。しかしながら、当然のことながら、任意の特定の患者に対する特別な投薬レベルは、様々な要因に依存する：達成しようとする細胞性または生理学的反応の種類および度合い；採用した特定の作用剤または組成物の活性；採用した特定の作用剤または組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および作用剤の排出速度；治療期間；特定の作用剤と併用されるまたは同時に用いられる薬剤；ならびに医学分野で周知の同様な要因。

【0078】

方法
本発明は、液状またはゲル状の、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）のナノ粒子を使用する方法を提供し、そして疾患を予防し、および代謝を調節する。様々な実施形態において、液状の本発明のナノ粒子は、Ｌｐ（ａ）、Ａｐｏ（ａ）およびＡｐｏ（ｂ）タンパク質レベル、尿酸、副甲状腺ホルモンレベルを調節するのに、腎臓患者の血中尿素窒素比を低下させるのに、亜リン酸およびカルシウムレベル、高血圧患者のカリウムレベル、フェリチンレベル、ＴＳＨレベル、好中球減少を調節するのに、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）または血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ［ＳＧＯＴ］、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）または血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＳＧＰＴ］レベルを調節するのに、好中球絶対数およびリンパ球比を調節するのに、ならびに高脂血症患者のアルブミンを調節するのに有用である。

【0079】

Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲル配合物は、挫瘡、ＭＲＳＡ感染、湿疹、乾癬のような様々な肌疾患を治療するのに、ならびに乾癬およびアトピー性皮膚炎（これらに限定されないが）を含む肌疾患を予防および／または治療するのに、ならびに抗老化効果を提供するのに、外用で使用され、ゲル配合物は、シワおよび老化した肌という外観の減少、肌の色の改善、光損傷した肌の治療、肌の輝きおよび透明感および仕上がりの改善、ならびに肌の全体的に健康的で若々しい外観をもたらし、これらは異常な血管新生および過形成が関与している。

【0080】

例示の実施形態において、配合物は、対象が他には特にＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）を用いた治療を必要としていない状態で、特定の疾患または障害を治療するために治療上有効量で対象に投与される。様々な実施形態において、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）は、単独の疾患を治療するために、または単独の代謝因子を調節するために投与される。したがって、例示の実施形態において、本発明は、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧などの治療を必要としていない対象で、リポタンパク質（ａ）を処置する方法を提供する。例示の実施形態において、本発明は、腎臓疾患、高脂血症、高コレステロール血症などの治療を必要としていない対象で、副甲状腺ホルモンレベルを調節する方法を提供する。様々な実施形態において、本発明は、高血圧、糖尿病などの治療を必要としていない対象で、カリウムレベルを処置する方法提供する。様々な実施形態において、本発明は、腎臓疾患、炎症などの治療を必要としていない対象で、好中球減少を抑えるまたは防ぐ方法を提供する。例示の実施形態において、本発明は、高脂血症、高コレステロール血症などの治療を必要としていない対象で、Ａｐｏタンパク質（ａ）レベルを上昇させる方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、高脂血症、高コレステロール血症などの治療を必要としていない対象で、ＡＳＴレベルおよびＡＬＴレベルを調節する方法を提供する。

【0081】

様々な実施形態において、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルは、湿疹、乾癬、脂肪腫腫瘍に、シワおよびいぼの除去に、ならびにＭＲＳＡおよび他の肌感染症に、使用される。

【0082】

本発明の方法の制限ではなく例を、以下に記載する：

【0083】

尿酸
本発明は、対象の尿酸レベルを低下させ、したがって、この酸化の有害な帰結を減少させる方法を提供する。本方法は、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）を治療上有効量で対象に投与して対象におけるタンパク質酸化を減少させることを含む。

【0084】

尿酸は、誰の身体にも少量で存在し、プリン体の分解から作られ、プリン体は、身体の正常な機能の一部として放出され、身体によりある種の食物（肉または魚など）から吸収される可能性がある。さらに、多数の疫学的研究で、血清尿酸レベルと高血圧を含む幅広い心血管症状の間の関連性が報告されている（Ａｃｏｓｔａ，ｅｔ ａｌ．２００５，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，１６，９０９−１９１９；Ｈｅｉｎｉｇ Ｍ，ｅｔ ａｌ．２００６，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７３（１２）：１０５９−６４）（非特許文献５３および５４）。

【0085】

尿酸は、代謝症候群で役割を担っている可能性がある。歴史的には、代謝症候群で観測される上昇した尿酸レベルは、高インスリン血症が原因であるとされてきた。なぜなら、インスリンは、尿酸の腎排泄を減少させるからである。しかしながら、高尿酸血症は、高インスリン血症、肥満、および糖尿病の発症に先行することが多い。高尿酸血症は、太り気味でも太り過ぎでもない人々の代謝症候群でも見られる可能性がある。（Ｔｙａｇｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００４，１：１０）（非特許文献５５）。高尿酸血症は、末梢、頸動脈、および冠血管疾患と、脳卒中の発生と、妊娠高血圧腎症と、ならびに血管性認知症と強く関連している。尿酸と心血管事象の関連性は、特に強く、とりわけ、心疾患の危険性が高い患者および女性において強い。冠動脈疾患において、（Ｖｉａｚｚｉ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，８（７）：５１０）（非特許文献５６）。

【0086】

血清尿酸は、非インスリン依存性真性糖尿病ＮＤ脳血管疾患の患者における脳卒中の強力な予測因子である（Ｐｕｉｇ， ｅｔ．ａｌ．，２００７，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ＆Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ，１７，４０９ｅ４１４）（非特許文献５７）。

【0087】

痛風は、関節（２つ以上の骨が１つに集まる場所）に尿酸がたまることで引き起こされる、一種の関節炎である。身体中の尿酸レベルが高い場合（高尿酸血症として知られる）、関節周囲の流体で尿酸が結晶することが可能になる。関節周囲の尿酸が多すぎると、炎症（身体の一部が赤く腫れて痛みを伴う状態）を起こす可能性があり、この炎症が痛風発作をもたらす可能性がある（Ｔａｕｓｃｈｅ ＡＫ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｄｅｒ Ｉｎｔｅｒｎｉｓｔ，４７（５）：５０９−２０）（非特許文献５８）。

【0088】

レッシュ・ナイハン症候群
レッシュ・ナイハン症候群は、非常に稀な遺伝性障害であるが、これも、非常に高い血清尿酸レベルと関連する。この症候群の場合、痙攣、不随意運動、および認知遅滞、ならびに痛風の出現が、見られる。（Ｎｙｈａｎ Ｗ．Ｌ，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４（１）：１−１０）（非特許文献５９）。

【0089】

尿酸結石形成
飽和レベルの血中尿酸は、腎臓で尿酸塩が結晶化した場合という腎臓結石の一形態をもたらす可能性がある。尿酸結石は、慢性的な下痢、激しい運動、脱水、および動物性タンパク質の負荷などの二次要因が無い状態で形成され、フェルト状になって代謝症候群で見られる肥満およびインスリン抵抗性に続発する。食事で摂取される酸が増えると、肝臓および筋肉における内因性酸産生の増加がもたらされ、この増加が次に腎臓への酸の負荷の増加を導く。この負荷は、腎臓の脂肪浸潤およびインスリン抵抗性のために、対処することがいっそう困難になり、これらはフェルト状になってアンモニア（緩衝液）排出を損なう。したがって、尿はかなり酸性になり、尿酸は不溶性になって結晶化し、結石を形成する。また、生来存在するプロモーターおよび阻害剤因子が影響を受ける可能性がある。このことは、ＩＩ型糖尿病の患者で見られる尿酸結石および異常な酸性尿の高い有病率を説明する。尿酸の結晶はまた、「種結晶」として作用して、シュウ酸カルシウム結石の形成も促進する可能性がある（異種核形成）。（Ｐａｋ Ｃ．Ｙ，ｅｔ ａｌ．２００８；Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，１８０（３）：８１３−９）（非特許文献６０）。

【0090】

高尿酸血症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の患者における肝臓組織損傷と関連していることが示されてきている。その臨床上の関連性は、対象のうち相当の割合（２０〜３０％）が、いわゆる非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の症状を発症するという事実から生じる。ＮＡＳＨは、末期の肝疾患および肝細胞癌を導く可能性がある進行性肝障害である。さらに、ＮＡＦＬＤは、インスリン抵抗性（ＩＲ）が肝臓で顕在化したものと見なされており、したがって、代謝症候群、肥満、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症、および高血圧と強く関連しており、ＮＡＦＬＤもまた、上記の症状と合わせて、非依存性心血管系疾患発症危険性因子となっている。世界的にも、これらの患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、慢性肝疾患の主要な原因である。（Ｓ．Ｐｅｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１１，３４：７５７−７６６）（非特許文献６１）。

【0091】

尿酸とパーキンソン病（ＰＤ）
ＰＤは、米国では二番目に多い加齢性神経変性症状であり、北米および欧州の６５歳超の人口のうち約１パーセントが患っている。ＰＤの症候は、黒質におけるドーパミン作動性神経の減少を特徴とする。この減少の原因は、多因子性であると考えられているものの、神経変性の因子として酸化ストレスを支持する証拠が存在する。研究者らは、これらの原則に基づいて、尿酸レベルの上昇が、ＰＤの発症および進行に対して保護効果をもたらすと提唱している。食事で摂取される尿酸塩の多さとＰＤ発生率の低下との関連を支持する証拠も存在する。なお、高尿酸血症には多数の危険性（痛風、脳卒中、および高血圧など）が伴う。この点において、本発明者らが持っているデータは、関連性を示唆するが、低い血清尿酸塩とＰＤ発生率の間の因果関係は示唆しない。将来、医師が、食事の変更を提案することにより、または薬理学的補助食品を用いることで、患者のＰＤ危険性を修飾できるようになる可能性があることから、この関連性は興味深いものである。全体として、最近の研究は、男性における血清尿酸塩レベルとＰＤ発生率との反比例関係を支持する。（Ｍａｎｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｐ２１）（非特許文献６２）。

【0092】

フェリチン
フェリチンは、鉄の細胞内貯蔵に関与する、偏在性かつ特殊化したタンパク質である；フェリチンは、血清および他の生体液中にも存在するが、その分泌プロセスは依然として不明である。フェリチンは、鉄および酸素の制御された安全な使用に対する自然独特の保存されたアプローチであり、動物におけるそのタンパク質合成は、二重の、遺伝的ＤＮＡおよびｍＲＮＡ配列により調整されており、これらの配列は、鉄または酸化剤シグナルに選択的に反応して、フェリチンを、鉄、酸素、および抗酸化剤代謝のタンパク質と結びつける。（Ｃａｉｒｏ，ｅｔ ａｌ．２００８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ３０，８４−８９）（非特許文献６３）。

【0093】

フェリチンは、鉄代謝の重要なタンパク質であり、このタンパク質は、大量の鉄を補足することができるので、したがって鉄の解毒および鉄貯蔵という二重の機能を果たす。これらの機能の重要性は、多くの生物種に普遍的に分布することによって強調される。フェリチンの構造的性質は、細菌からヒトまで高度に保存されているが、鉄輸送の調節におけるそれらの役割は、実質的に様々である。

【0094】

フェリチン合成は、発生、細胞分化、増殖、および炎症の間の様々なレベル（転写レベル、転写後レベル、および翻訳レベル）で、サイトカイン（ＴＮＦａおよびＩＬ−１α）により調節される。感染に対するサイトカインによる細胞応答は、フェリチン遺伝子の発現を刺激する。（Ｈｉｎｔｚｅ ＫＪ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ；６３：５９１−６００）（非特許文献６４）。

【0095】

フェリチンは、異なる免疫学的活性を示すことが報告されており、そのような活性として、Ｔリンパ球との結合、遅延型過敏反応の抑制、Ｂリンパ球による抗体産生の抑制、および顆粒球の食作用の減少が挙げられる（Ｍａｒｉｋｉｎａ，Ｋ，ｅｔ ａｌ．，９９９，Ｂｌｏｏｄ，４８３：７３７−４３）（非特許文献６５）。

【0096】

フェリチンおよび鉄の恒常性は、多くの疾患の病態形成と関連づけられてきており、そのような疾患として、鉄の獲得、輸送、および貯蔵が関与する疾患（原発性血色素症）、ならびに粥状動脈硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、および下肢静止不能症候群が関与する疾患が挙げられる。（Ｚａｎｄｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：４５７−４６３）（非特許文献６６）。

【0097】

フェリチン遺伝子の変異は、遺伝性高フェリチン血症白内障症候群および神経フェリチン症を引き起こす。高フェリチン血症は、炎症、感染、および悪性腫瘍と関連する。甲状腺ホルモン、インスリン、およびインスリン増殖因子１も、ｍＲＮＡレベルでフェリチンの調節に結びつけられてきた（Ｂｅａｕｍｏｎｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１１：４４４−６；Ｎｉｓｈｉｙａ Ｋ，ｅｔ ａｌ，１９９７，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，１５：３９−４４）（非特許文献６７および６８）。

【0098】

複数の証拠が、ＲＡ、ＭＳ、および甲状腺炎における高フェリチン血症の重要性を指摘している。フェリチンおよび鉄の恒常性は、多くの疾患の病態形成と関連づけられてきており、そのような疾患として、鉄の獲得、輸送、および貯蔵に関与する疾患（原発性血色素症）、ならびに粥状動脈硬化が挙げられる（Ｙｏｕ Ｓ．Ａ，ｅｔ ａｌ，２００５，Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，３５７：１−１６）（非特許文献６９）。フェリチンＩＲＥ領域ならびにフェリチンの翻訳領域の遺伝子変異は、複数の遺伝性ヒト疾患を引き起こす。フェリチンＩＲＥ変異は、遺伝性高フェリチン血症白内障症候群を引き起こし（Ｂｅａｕｍｏｎｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１１：４４４−４４６）（非特許文献６７）、この症候群は、フェリチンレベルの上昇および早期発症型両側白内障を特徴とする常染色体優性遺伝疾患である。

【0099】

神経フェリチン症は、フェリチンレベルの低下および脳におけるフェリチンおよび鉄の異常沈着を特徴とする優性遺伝性運動障害であるが、これは、フェリチンＬ遺伝子のＣ末端での変異により引き起こされる（Ｃｕｒｔｉｓ ＡＲＪ， ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２８：３５０−４）（非特許文献７０）。血清フェリチン濃度が、脂質異常症、高血圧、および腹部脂肪蓄積と関連することが見いだされたことが示されている。フェリチンは、炎症のマーカーとしても知られており、循環器疾患で増加するので、血清フェリチンレベルが動脈硬化性疾患の危険性マーカーとして利用できることが示唆されている（Ｆａｒｕｋ，ｅｔ ａｌ．２００６；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１１ Ｐ３２３）（非特許文献７１）。

【0100】

サラセミアは、少なくとも今後数十年間、特に発展途上国において、大きな健康問題の１つであり続けるだろう。サラセミア患者の生存率は着実に上昇し続けているものの、血清フェリチンによる合併症の有病率は高い。この過剰負荷は、サラセミア患者で共通して見られる致死的な合併症である（Ｗａｎｇｒｕａｎｇｓａｔｔｉｔ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ Ｔｈａｉ，８２（１）：７４−７６）（非特許文献７２）。トランスフェリンの鉄結合容量を超える鉄は、血漿中に非トランスフェリン結合鉄として現れ、そのような鉄は組織に対する毒性が高い。鉄の蓄積は、心臓、肝臓、および内分泌腺の進行性機能障害をもたらす（Ｈａｔｈｉｒａｔ Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，１００１，Ｈｅｍａｔｏｌ，２００１，３８：３６０−３６６）（非特許文献７３）。

【0101】

フェリチンは、そのよく知られた細胞内鉄貯蔵タンパク質としての機能と対照的に、リンパ球および骨髄細胞のサブセットと結合することによる免役レギュレーターとして作用する可能性がある。フェリチンは、したがって、主要な鉄貯蔵タンパク質であるだけでなく、自己免疫疾患で役割を担っている可能性がある免疫系の重要なレギュレーターでもある可能性がある。（Ｒｅｃａｌｃａｔｉ，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，３０：８４−８９）（非特許文献７４）。

【0102】

フェリチンは、ホジキン病において循環性腫瘍関連抗原であることが示唆されている（Ｂｉｅｂｅｒ，Ｃ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，１９７３，Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．Ｍｏｎｏｇｒ．，３６：１４７−１５７；Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．Ａ，ｅｔ ａｌ．（１９７３，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２７，２１２−２１７））（非特許文献７５および７６）。

【0103】

フェリチンは、多種多様な組織において細胞内で発生し、健康なヒトの血清中のそのレベルは低いものの、ホジキン病患者の血清、ならびに他の悪性腫瘍および肝臓関連疾患において、上昇した量で見つかった（Ａｕｎｇｓｔ，Ｃ．Ｗ．，１９６８，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，７１：５１７−５２２；Ｒｅｉｓｓｍａｎ，Ｋ．Ｒ．，１９５６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，３５：５８８−５９５）（非特許文献７７および７８）。

【0104】

ホジキン病患者の腫瘍組織に高い頻度で存在する抗原は、ゲルクロマトグラフィー手法により、比較的濃縮された形で得られている。これらの抗原のさらなる精製および分析（Ｅｓｈｈａｒ，ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７１（１０）：３９５６−３９６０）（非特許文献７９）は、電気泳動での移動が速い抗原（Ｆ−抗原）が正常組織フェリチンであることを示している。

【0105】

リポタンパク質Ａ（Ｌｐ（ａ））
Ｌｐ（ａ）は、修飾されたＬＤＬ粒子であることが、１９６３年に最初に報告された（Ｂｅｒｇ，１９６３，Ａｃｔａ Ｐａｔｈｏｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｓｃａｎｄ， ５９：３６９−８２）（非特許文献８０）。ＳｗｅｄｅｎのＢｅｒｇおよび彼の同僚らは、その後、Ｌｐ（ａ）レベルが高い個人では、低Ｌｐ（ａ）の集団よりも心臓発作の発生率が著しく高いことを明らかにした。動脈硬化病変および静脈移植片においてＬｐ（ａ）が検出された研究は、病変部位でのＬｐ（ａ）の直接関与の最も強力な証拠を提供している（Ｗａｌｔｏｎ， ＫＷ，ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ２０：３２３−４６）（非特許文献８１）。

【0106】

精液の研究（Ｒａｔｈ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， １９８９，９：５７９−５９２）（非特許文献８２）は、Ｌｐ（ａ）が、一部リポタンパク質様粒子の形状で、動脈壁に蓄積し、したがってプラーク形成および冠血管心疾患に寄与していることを示す。他の研究者らは、この結果を立証した（Ｍｅｔｓｏ，ｅｔ ａｌ．，１９９０， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，１１（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｅ），１９０−１９５）（非特許文献８３）。この観測は、強力に支持されてきており、何年にもわたって拡大していき、心筋梗塞、脳卒中、および網膜動脈閉塞症の発生率が高まることを含むに至る。

【0107】

Ｌｐ（ａ）は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）様部分および特有の糖タンパク質、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）からなり、ＡｐｏＡ１は、ＬＤＬのアポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡｐｏＢ−１００）成分と単独のジスルフィド結合で共有結合している。多くの研究が、内皮機能障害のプロセスにおけるＬｐ（ａ）の役割を示唆してきている。実際、Ｌｐ（ａ）は、内皮細胞（ＥＣ）上の接着分子の発現、ならびにこれらの細胞における単球および白血球走化性活性の両方の上昇を示している。

【0108】

Ｌｐ（ａ）は、タンパク質中および脂質組成物中の両方において、ＬＤＬと構造が類似しているが、アポリポタンパク質Ａ（ａｐｏ（Ａ））と呼ばれる特有の糖タンパク質部分の存在により、ＬＤＬと区別することができる。Ｌｐ（ａ）粒子は、Ａｐｏ（ａ）およびアポリポタンパク質Ｂ−１００（ａｐｏＢ）を１：１のモル比で含有することが明らかになっている（Ａｌｂｅｒｓ，ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ，３７：１９２−６）（非特許文献８４）。Ｌｐ（ａ）粒子では、Ａｐｏ（ａ）は、単独のジスルフィド結合でＡｐｏ（ｂ）と共有結合している。ジスルフィド結合に関与する各分子のシステイン残基が同定されている（Ｃａｌｌｏｗ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７０：２３９１４−７）（非特許文献８５）。

【0109】

Ｌｐ（ａ）は、ヒト、旧世界ザル、およびハリネズミにのみ存在する（Ｌａｗｎ ＲＭ，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ，４９：１６７−７４）（非特許文献８６）。Ｌｐ（ａ）のレベルは、遺伝的に決定され、高い場合には、食物摂取の変更でも大部分のコレステロール降下薬でも下げることはできない。（Ｋｏｓｔｎｅｒ ＧＭ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８：１３１３−９）（非特許文献８７）。

【0110】

糖尿病患者は、糖尿病ではない人よりもＬｐ（ａ）値が高い（Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ，ｅｔ ａｌ．，１９９２，４９：１１６−２０）（非特許文献８８）。Ｌｐ（ａ）は、ＢＭＩ、ＨｂＡ１ｃ、またはトリグリセリドを含む他の危険因子から独立して、ＩＩ型糖尿病の危険性と逆相関することが示された。（Ｓａｍｉａ Ｍｏｒａ，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６：８１２５２−１２６０）（非特許文献８９）。

【0111】

Ｌｐ（ａ）が動脈壁に沈着することが可能であるというだけでなく、実験的証拠により裏付けられているより魅力的な可能性のうちの１つに、Ｌｐ（ａ）が血餅の線維素溶解に干渉するとういことがある。後者の考えについての証拠は、Ｌｐ（ａ）が、フィブリン上の結合部位についてプラスミノーゲンと競合できるという観測から来る。（Ｒａｈｍａｎ ＭＮ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１：１１４９−５５）（非特許文献９０）。そうである場合、Ｌｐ（ａ）は恐らく、創傷における血餅の生存時間を延ばして患部動脈の肥厚化に寄与する可能性がある。細胞外マトリクスに付着しながら、血餅レムナントは、マクロファージを誘引することができる。マクロファージは、動脈細胞に成長および分裂するシグナルを出す因子源であり、本質的にアテローム動脈硬化プロセスを促進することが知られている。この考えとは別に、Ｌｐ（ａ）は、コレステロールを、おそらくはＬＤＬを過剰に、細胞に提供し、したがって病変部で泡沫細胞の形成を促進することができる非常に有効なドナーであるとみなすことができるかもしれない。

【0112】

Ｌｐ（ａ）は、血管疾患の危険因子であると認識されているにも関わらず、アテローム発生におけるその役割はほとんど不明のままである。Ｌｐ（ａ）は、その構造の二様性のおかげで、粥状動脈硬化プロセスと血栓症プロセスの間に機能的関連をもたらしている可能性があると仮定されてきている。このモデルでは、Ｌｐ（ａ）は、アテローム動脈硬化性（そのＬＤＬとの類似性により）および血栓形成促進性（Ａｐｏ（Ａ）とプラスミノーゲンの相同性に基づき）の両方の性質を有しているらしい。明らかに、Ａｐｏ（Ａ）は、アテローム発生プロセスに寄与する独特の性質を有しており、その性質は、Ａｐｏ（Ａ）のプラスミノーゲンとの類似性とは無関係である（Ｋｏｓｃｈｉｎｓｋｙ，ＭＬ，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ，１５：１６７−７４）（非特許文献９１）。

【0113】

Ｌｐ（ａ）は、冠血管心疾患（ＣＨＤ）および粥状動脈硬化を含む循環器疾患（ＣＶＤ）の危険性の上昇と関連している、（Ａｎｕｕｒａｄ，Ｅ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｍｅｄ．，２６：７５１−７７２）（非特許文献９２）。その上、生まれたときから危険性を生じさせる遺伝的危険因子のほとんどがそうであるように、Ｌｐ（ａ）は、若年患者（６０歳未満）、およびＬｐ（ａ）レベルが非常に高い患者、およびさらなるアテローム生成危険因子、特にＬＤＬコレステロールの上昇がある患者において、より強力なＣＶＤ危険因子である（Ｔｓｉｍｉｋａｓ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，３５３：４６−５７）（非特許文献９３）。Ｌｐ（ａ）は、動脈硬化病変部位の動脈壁に存在し、血漿Ｌｐ（ａ）レベルに比例する度合いでそれらの部位に沈着する。Ｌｐ（ａ）は、この環境に優先的に保持され、そうなるのは、フィブリノーゲン／フィブリン、フィブロネクチン、およびグリコサミノグリカンを含む多数の動脈壁構成要素と結合する能力のおかげであるらしい（Ｋｏｓｃｈｉｎｓｋｙ ＭＬ，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ，１５：１６７−７４）（非特許文献９１）。動脈壁内のＬｐ（ａ）の局在化は、粥状動脈硬化の開始および／または進行においてＬｐ（ａ）に直接原因となる役割があることを示唆する。

【0114】

Ｌｐ（ａ）は、内皮細胞におけるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の発現の調節と結びつけられてきており、内皮細胞表面の線維素溶解を阻害して、プラスミノーゲンの血小板への結合を減弱し、プラークマトリクス構成要素へ結合させることが示されている。ヒトの死体解剖研究から、大動脈プラークおよび冠血管アテローム動脈硬化性プラークにＬｐ（ａ）が存在することおよび見かけ上フィブリノーゲンとともに局在化していることが報告されている（Ｈｏｅｆｌｅｒ Ｇ，１９９８，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，８（４）：３９８−４０１）（非特許文献９４）。

【0115】

Ｌｐ（ａ）レベルは、末期腎疾患で慢性的に血液透析治療を受けている患者で頻繁に上昇する（Ｑｕａｓｈｉｎｇ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ａｍ Ｊ Ｋｉｄ Ｄｉｓ，３８，ｓｕｐｐｌ １，５１４−９）（非特許文献９５）。腎臓は、Ｌｐ（ａ）代謝で重要な役割を果たしていることが示唆されている。腎不全では、肝臓によるＬｐ（ａ）異化作用の減少またはＬｐ（ａ）産生の増加が見られる。血液透析患者では、Ｌｐ（ａ）は、急性相反応物質としての特徴を有することが示されている（Ｍａｅｄａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，７８：１４５−５０）（非特許文献９６）。末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の患者は、Ｌｐ（ａ）の血清濃度中央値が対照よりも著しく高いことが示された（Ｄｉｅｐｌｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．２００７，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３：７ １２９８−１３０５）（非特許文献９７）。

【0116】

南アジア人の虚血性脳卒中者５５人および対照８５人におけるＬｐ（ａ）濃度およびＡｐｏＢ対ＡｐｏＡＩ比。データ分析から、両方のパラメーターが虚血性脳卒中と関連することが示された（Ｓｈａｒｏｂｅｅｍ，Ｋ．Ｍ，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ，６１（１１）：１８２４−１８２８）（非特許文献９８）。

【0117】

急性虚血性脳卒中患者１００人および健康な対象１００人におけるＬｐ（ａ）レベルを比較したところ、Ｌｐ（ａ）血漿濃度のわずかな上昇さえも、男性では虚血性脳卒中と強くおよび非依存性で関連していたが、女性ではそうではなかったことが報告された。（Ｒｉｇａｌ，Ｍ，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｌ．，２５２（１）：３９−４４）（非特許文献９９）。

【0118】

無症候性脳梗塞（ＳＣＩ）におけるＬｐ（ａ）の役割が、血液透析で生命維持している慢性腎不全患者で調査された。Ｌｐ（ａ）は、ＳＣＩの存在と深く関係していることがわかった（Ｆｕｋｕｎａｇａ，Ｎ，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，５７（１０）：１３２３−１３２７）（非特許文献１００）。

【0119】

虚血性脳卒中におけるホモシステインおよびＬｐ（ａ）の研究では、虚血性脳卒中患者および対照で血漿Ｌｐ（ａ）濃縮が見られ、これら２つのパラメーターが独立して、顕著な正の相関で虚血性脳卒中と関連することがわかった（Ｄｈａｍｉｊａ，Ｒ．Ｋ，ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，２８１（１−２）：６４−６８）（非特許文献１０１）。手術後、炎症、妊娠、心筋梗塞、乾癬、痛風、その他などの急性期におけるＬｐ（ａ）レベルの上昇が報告されている。Ｌｐ（ａ）は、ヒト末梢性単球にとって強力な化学誘引物質であることが示されている。（Ｓｙｒｏｖｅｔｓ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｂｌｏｏｄ，９０：２０２７−２０３６）（非特許文献１０２）。

【0120】

甲状腺機能正常性対照と比較して、甲状腺機能亢進性患者では血漿Ｌｐ（ａ）レベルが低下しているのに対して、甲状腺機能低下性患者では上昇している。ヒト成長ホルモンは、Ｌｐ（ａ）を１２０％までも大幅に上昇させる（Ｌａｒｏｎ Ｚ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔ，１０：１４３−１４９）（非特許文献１０３）。

【0121】

多くの形状の腎臓疾患患者で、血漿Ｌｐ（ａ）レベルの際立った上昇が示される。末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の患者では、Ｌｐ（ａ）およびＡｐｏ（ａ）表現型は、前臨床粥状動脈硬化の度合いおよびアテローム動脈硬化性事象両方の予測因子である。ＥＳＲＤおよびネフローゼ症候群では、Ｌｐ（ａ）の上昇は、肝臓によるＬｐ（ａ）の過剰産生によるだけでなく、Ａｐｏ（ａ）断片の尿中排出の減少にもよる（Ｋｏｓｔｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｓｔｎｅｒ，２００２，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ，１３：３９１−３９６）（非特許文献１０４）。

【0122】

Ｌｐ（ａ）と乳癌の存在および進行との間には非常に深い関係があり、血清Ｌｐ（ａ）の測定は、診断目的および疾患の経過観察の両方について乳癌患者の助けになる可能性がある（Ｋｏｋｏｇｌｕ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９９４，４（２）：１３３−６．）（非特許文献１０５）

【0123】

最近の研究から、Ｌｐ（ａ）と酸化リン脂質の関連が示唆されている。具体的には、ヒト血漿において、酸化リン脂質が遊離ＬＤＬよりもＬｐ（ａ）と優先的に関係することが示されている（Ｔｓｉｍｉｋａｓ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，４１：３６０−７０）（非特許文献１０６）。

【0124】

ネフローゼ症候群患者のほとんどは、同じＡｐｏ（ａ）アイソフォームの対照と比較して実質的に上昇したＬｐ（ａ）濃度を有する。ネフローゼ症候群の寛解が誘導されるとＬｐ（ａ）濃度は実質的に低下するので、ネフローゼ症候群は、まだ不明ではあるもののなんらかの機構により、Ｌｐ（ａ）の上昇を直接もたらすらしい。ネフローゼ症候群における高レベルのＬｐ（ａ）は、糸球体損傷を引き起こすとともに粥状動脈硬化およびこの障害に関連する血栓性事象の危険性を増加させる可能性がある（Ｗａｎｎｅｒ．Ｌ，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１１９：２６３−２６９）（非特許文献１０７）。

【0125】

Ｌｐ（ａ）は、健康な対照と比較した場合に癌患者で顕著に増加することが、腫瘍の原因および悪性度とは無関係に、共通して報告されている。異なる部位および起原の癌を患っている患者で、２倍まで上昇した血漿Ｌｐ（ａ）濃度が示される。急性骨髄性白血病患者は、非常に高いＬｐ（ａ）レベルを有する（Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，４３：２４１−２４４）（非特許文献１０８）。

【0126】

現在、費用がかかり侵襲性の方法であるにもかかわらず、効果が証明されている１つの方法は、透析と同様に、コレステロール含有粒子状低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を血流から除去するＬＤＬアフェレーシスである（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＶＷ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９：２３５−４０）（非特許文献１０９）。ＬＤＬアフェレーシスは、Ｌｐ（ａ）が極度に上昇した個人のために確保されるべきである。この手法は、２〜４時間かかり、しかもＬＤＬレベルを維持して蓄積しないようにかつ循環器疾患を引き起こさないようにするために数週間ごとに繰り返さなければならない。ＬＤＬアフェレーシスは、費用のかかる手法であり、そのためその利用は重篤な高脂血症の症例に限られる。残念なことに、他のリポタンパク質に影響を及ぼさずにＬｐ（ａ）レベルを特異的に低下させる薬物療法で現在利用可能なものはない。

【0127】

ＡＰＯＡ−１およびＡＰＯＢ
ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）が冠血管心疾患の危険性の上昇と関連すると考えられているものの、他のリポタンパク質およびそれらの構成要素、アポリポタンパク質も、粥状動脈硬化で重要な役割を担っている可能性がある。

【0128】

アテローム生成リポタンパク質の構成要素であるアポリポタンパク質（Ａｐｏ）Ｂのレベル上昇、および抗アテローム生成ＨＤＬの要素であるＡｐｏＡ−Ｉのレベル低下は、心臓性事象の増加と関連する。ＡｐｏＢ、ＡｐｏＡ−１、およびＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ−Ｉ比は、心血管事象の予測因子としてＬＤＬ−Ｃよりも優れていること、ならびにそれらが脂質修飾治療を受けている患者においてさえも、予測効果を保持していることが報告されている。これらのアポリポタンパク質の測定は、心血管系疾患発症危険性予測を改善する可能性がある。（Ｊｕｎｇｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００４，２５５：１８８−２０５）（非特許文献１１０）。

【0129】

ＡｐｏＡ−Ｉのレベルは、ＨＤＬ−Ｃのレベルと強く相関し、ＡｐｏＡ−Ｉの発現は、ＨＤＬの血漿レベルを決める大きな原因である可能性がある（ＸＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｊｕｎｅ １４−１８，２００９，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）（非特許文献１１１）。ＡｐｏＡ−Ｉはまた、レシチン・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）の補助因子としても作用する（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＭＣ，ｅｔ．ａｌ（１９９８； Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １３７（Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１３−７）（非特許文献１１２）。ＬＣＡＴは、過剰なコレステロールを組織から除去するのに、および肝臓への逆輸送のためにコレステロールをＨＤＬに組み込むのに重要である。そのうえさらに、ＡｐｏＡ−１は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）タンパク質、ＡＢＣＡ１のリガンドであり、したがって、ＬＤＬを介して直接的または間接的に肝臓に戻すさらなる逆コレステロール輸送（Ｔａｉｌｌｅｕｘ Ａ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１６４：１−１３）（非特許文献１１３）のための、末梢細胞中の過剰なコレステロールを外面化してＨＤＬにドッキングする工程に関与する。（Ｏｒａｍ ＪＦ，ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７５ ３４５０８−１１）（非特許文献１１４）。

【0130】

心筋梗塞の前向き疫学的研究（ＰＲＩＭＥ）は、ＣＨＤ発生率と複数のＨＤＬ関連パラメーター（ＨＤＬ−Ｃ自身、ＡｐｏＡ−Ｉ、ＨＤＬＡ−Ｉ、およびＨＤＬＡ−Ｉ：Ａ−ＩＩを含む）との関連を調べた（Ｌｕｃ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２２：１１５５−６１）（非特許文献１１５）。４つのパラメーター全てが、ＣＨＤ危険性と関連していた；しかしながら、ＡｐｏＡ−Ｉが、最も強力な予測因子であった。また、ＣＡＤを予測するためのＡｐｏＡ−ｌの利用は、他の研究により確認されている（Ｇａｒｆａｇｎｉｎｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，１６：４６５−７０）（非特許文献１１６）。

【0131】

アポリポタンパク質Ｂ
アポリポタンパク質Ｂは、２つの形、ＡｐｏＢ−４８およびＡｐｏＢ−１００で存在する。ＡｐｏＢ−４８は、腸で合成され、そこで、腸管内腔から吸収された食物由来ＴＧおよび遊離コレステロールと複合してカイロミクロン粒子を形成する。カイロミクロン粒子は、循環血液および肝臓において代謝される。ＡｐｏＢ−１００は、肝臓で合成され、ＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＶＬＤＬ粒子中に存在する。これらのリポタンパク質粒子のそれぞれには、ＡｐｏＢ分子が１つだけ存在する（Ｅｌｏｖｓｏｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ，２９：１４６１−７３）（非特許文献１１７）。ＡｐｏＢの合計値は、潜在的なアテローム生成リポタンパク質の合計数を示す（Ｗａｌｌｄｉｕｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｌａｎｃｅｔ，２００１，３５８：２０２６−３３）（非特許文献１１８）。ＡｐｏＢは、ＬＤＬ粒子がＬＤＬ受容体と結合するのに必須であり、結合により細胞はＬＤＬを内部移行させ、したがってコレステロールを吸収することができる。過剰なＡｐｏＢ含有粒子は、アテローム生成プロセスの主要な引き金である。

【0132】

血漿ＡｐｏＢ粒子の濃度は、非ＨＤＬコレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）のレベルと高い相関があり、ＴＣからＨＤＬ−Ｃを差し引いたものとして定義される（Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ ＣＭ，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，８８：２６５−９）（非特許文献１１９）。ＨＤＬは心血管系疾患発症危険性に対して保護となることが知られているので、非ＨＤＬ−Ｃは、アテローム形成抑制リポタンパク質に含まれていない血中コレステロールの画分を反映する。したがって、非ＨＤＬ−Ｃは、全米コレステロール教育プログラム成人治療委員会ＩＩＩ（ＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ）指針において、脂質低下治療の標的として認識されてきた（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０６：３１４３−４２１）（非特許文献１２０）。非ＨＤＬ−Ｃは、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）および狭心症を予測することがわかっている。しかしながら、ＡｐｏＢは、非ＨＤＬ−Ｃよりも優れた危険予測因子であることがわかった（Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ ＡＤ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｌａｎｃｅｔ，３６１：７７７−８０）（非特許文献１２１）。ＡｐｏＢおよびＡｐｏＡ−ＩをＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ−１比で表して利用することは、患者のリポタンパク質異常に関係なくどの患者でも心血管系疾患発症危険性を特性決定する非常に有効な方法となるように思われる。

【0133】

糖尿病または代謝症候群の患者は、正常なＬＤＬ−Ｃレベルを有するがアテローム生成脂質プロファイルの側面も有する可能性があり（Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ ＡＤ，ｅｔ ａｌ．，１００１，Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１３５：４４７−５９）（非特許文献１２２）、そのような個人は、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ−Ｉ比が高いことが多く、このことは、心血管系疾患発症危険性の強力な指標となる（Ｗａｌｌｄｉｕｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１（Ｓｕｐｐｌ．）：Ａ２０）（非特許文献１２３）。

【0134】

副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）
慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、腎臓機能の進行性喪失およびその結果として生じる多くの合併症を特徴とする重大で進行性の健康問題である。腎臓の排泄、制御、および内分泌機能の喪失の結果として、ＣＫＤ患者は、複数の医学的合併症（電解質異常、貧血、続発性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、および腎性骨異栄養症など）を経験する。また、これらの患者は共通して、他の重篤な医学的合併症（軟部組織および血管の石灰化、循環器疾患、感染、および栄養失調など）を有する。（Ｈｏｒｌ ＷＨ，２００４，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，１９ ｓｕｐｐｌ ５，Ｖ２−Ｖ８）（非特許文献１２４）。結果として、ＣＫＤ患者は、罹患率および死亡率が上昇する危険性がある。心血管死亡率は、透析を受けている患者で母集団よりも１５倍高くなる。（Ｓａｒｎａｋ，ＭＪ， ２０００，Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，３５（ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１１７−Ｓ１３１）（非特許文献１２５）。

【0135】

ＣＫＤは、≧３ヶ月の腎臓損傷または糸球体濾過速度（ＧＦＲ）＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）いずれかとして定義される；腎臓損傷は、病的異常または損傷のマーカーとして定義され、血液または尿検査あるいは画像診断における異常を含む（Ｎａｔｉｏｎａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，２００２，Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，３９，（ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１−Ｓ２６６）（非特許文献１２６）。

【0136】

ＳＨＰＴ（続発性甲状腺機能低下症）は、高リン酸血症、ビタミンＤ欠乏、および／または低カルシウム血症を特徴とする無機質代謝異常の結果として、ＣＫＤで最も一般的に起こる。これらの無機質異常は、ＣＫＤの初期段階でいったん糸球体濾過速度（ＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満になる（第３段階のＣＫＤ）と明らかとなりはじめ、腎機能減退として進行しつづける。ＳＨＰＴは、少ない日光曝露、食物摂取量の減少、吸収不良、および加齢などの非腎性のビタミンＤ欠乏の原因からも生じる可能性がある（Ｔｏｍａｓｅｌｌｏ，Ｓ，２００８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，２１（１）：１９）（非特許文献１２７）。これらのＳＨＰＴ患者は、結果として生じる低カルシウム血症および低リン酸血症から、知覚麻痺、ピリピリ感、筋痙攣、発作を経験する可能性があり、このことが通常、ＰＴＨ産生をもたらして、これらの無機質の恒常性を回復させる。

【0137】

副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、プレプロ副甲状腺ホルモン（１１５アミノ酸）が開裂してプロ副甲状腺ホルモン（９０アミノ酸）になり成熟ホルモンになった後に副甲状腺から分泌される、８４のアミノ酸を含有するポリペプチドである。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）作用が主な標的とする終末器官は、腎臓、骨格系、および腸である。

【0138】

腎臓の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）に対する一次反応は、腎カルシウム再吸収およびリン酸排出の増加である。腎臓では、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、カルシウム再吸収を促進しながら、近位尿細管でのリン酸再吸収を遮断する。

【0139】

副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の重要な機能は、腎臓の近位尿細管において、酵素１−ヒドロキシラーゼの活性化により、２５−ヒドロキシビタミンＤを、その最も活性な代謝産物である、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に変換することである（Ｈａｕｓｓｌｅｒ，ＭＲ．， １９９８，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ Ｒｅｓ，１３：３２５−３４９）（非特許文献１２８）。

【0140】

副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）放出の阻害は、主に、副甲状腺のレベルでのカルシウムの直接の効果により生じる。十分に解明されていないものの、１，２５−（ＯＨ）ジヒドロキシビタミンＤ３は、副甲状腺でも同様に、穏やかな阻害効果を発揮するらしい。減退していく腎臓機能は、活性化ビタミンＤの欠乏およびリン酸排出の増加を導く。これらの変化は両方とも、ＰＴＨ合成および分泌の増加を刺激する。

【0141】

ビタミンＤ３は、ＰＴＨ合成および放出の調節において、重要な役割を担っている。副甲状腺ＶＤＲを刺激することにより、ビタミンＤ３は、ＰＴＨの産生を下方に調節する。ビタミンＤ３はまた、腸でＶＤＲを刺激することにより、間接的にＰＴＨを減少させ、それによりカルシウム吸収および血清カルシウムを増加させる（Ｂｒｏｗｎ ＡＪ，１９９９，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２７７：１５７−１７５；Ｔｏｍａｓｅｌｌｏ，Ｓ，２００８， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，２１：１：１９）（非特許文献１２９および１２７）。

【0142】

腎臓機能が減退するにつれて、カルシトリオール合成において最後のヒドロキシル化反応を担当している腎性１α−ヒドロキシラーゼ活性が低下する。ＣＫＤが悪化すると、腎臓は、１α−ヒドロキシル化を行うことができなくなっていき、結果的に、活性ビタミンＤ３レベルが不十分になり、ＰＴＨ濃度が上昇する（Ｍａｌｌｕｃｈｅ， ＨＨ， ２００２，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，６２：３６７−３７４）（非特許文献１３０）。

【0143】

慢性腎不全における続発性副甲状腺機能亢進症の重篤度は、ＧＦＲ依存性であり、人種依存性であり、循環器疾患と関連している（Ｄｅ Ｂｏｅｒ ＩＨ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，１３：２７６２−２７６９）（非特許文献１３１）。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度は、第二段階の患者で上昇し始め、第三段階の患者の多くで上昇しており、ならびに第四および第五段階の患者のほとんどでは治療を受け付けない。ＰＴＨ濃度の上昇が中程度の第三および第四段階の患者の中でさえ、骨生検で組織変化が観測される。透析を受けている患者では、透析期間が長くなるほど、ＳＨＰＴおよび骨疾患が悪化して治療が困難になる。

【0144】

リン酸レベルの上昇は、ＣＫＤ患者に共通している。なぜならＣＫＤ患者は、腎でリンを排出する能力が損なわれているからである。リン保持およびその結果の血清リン濃度上昇は、カルシトリオール産生を直接抑制する。そのうえさらに、腎質量の縮小は、ビタミンＤからカルシトリオールへの活性化の減少をもたらす。胃腸管（ＧＩ）からのカルシウム吸収は減少し、低カルシウム血症をもたらす。これらの乱れは、相関しており、副甲状腺によるＰＴＨの合成および／または分泌を個別にまたはまとめてのいずれかで刺激することができる。ＰＴＨ産生の連続した増加は、続いて副甲状腺の過形成を導く。最終的に、副甲状腺は、自律的にＰＴＨを分泌するようになる可能性があり、治療に反応する可能性が低くなる。

【0145】

リン代謝
糸球体濾過速度（ＧＦＲ）が＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２に減退すると、ネフロンでのリン排出は、変わってしまう。ネフロンの半分がリンを排出するように働いていないとしても、残りのネフロンが毎日のリン負荷を過剰排出することで代償して、正常な血清リン濃度を維持する。代償は、一般に、ＧＦＲが＜２５〜４０ｍｌ／分／１．７３ｍ２に減退するまで継続可能である。進行性ＣＫＤでは、残りのネフロンがもうそれ以上リン負荷を十分に排出できなくなったときに、高リン酸血症になる。

【0146】

二価カチオンであるカルシウムおよび一価アニオンであるリンは、互いに高い結合親和性を有する。血清では、これらのイオンの一方または両方の濃度が上昇するにつれて、イオン結合を形成して、不溶性錯体を形成する危険性が高まる。このプロセスは、余分な骨格石灰化およびカルシフィラキシーまたは心疾患の可能性を導くかもしれない（Ｋｅｔｔｅｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１１， ２６：７−１８）（非特許文献１３２）。さらに、沈殿により血清カルシウム濃度が低下する可能性があり、さらにＰＴＨ分泌を刺激する。実際、ＰＴＨ産生および分泌は、低カルシウム血症、高リン酸血症、およびビタミンＤ欠乏症で刺激される可能性がある（Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＥＡ，２００５，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，６５（Ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ１−Ｓ７）（非特許文献１３３）。

【0147】

ＰＴＨは低カルシウム血症の予防を主に担当しているため、ＰＴＨは破骨細胞を刺激して骨を溶解させ、カルシウムを血清中に放出させる。正常状態では、破骨細胞活性および骨芽細胞合成活性が関与する恒常性が存在する。ＳＨＰＴは、これらの活性の不均衡をもたらし、骨の破壊の増加を導いて、その結果、腎性骨異栄養症になる（Ｔｏｍａｓｅｌｌｏ，Ｓ，２００８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，２１：１：１９）（非特許文献１２７）。

【0148】

石灰化
骨塩の欠乏および疾患に加えて、カルシウム、リン、ビタミンＤ、およびＰＴＨにおける変化は、ＣＫＤ患者に他の有害な帰結を引き起こす。余分な骨格石灰化（主に心臓血管石灰化）が、ＣＫＤ患者で記録されており（Ｇｏｏｄｍａｎ ＷＧ，２０００，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３４２：１４７８−１４８３）（非特許文献１３４）、これは心血管罹患率および死亡率の上昇と直接相関している。ＣＫＤ患者、特に末期の腎疾患（ＥＳＲＤ）患者は、心血管罹患率および死亡率の危険性が上昇している。

【0149】

研究から、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者の主な死因は循環器疾患であることが示されている（Ｕ．Ｓ．Ｒｅｎａｌ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍ：ＵＳＲＤＳ ２００６ Ａｎｎｕａｌ Ｄａｔａ Ｒｅｐｏｒｔ ＮＩＤＤＫ ２００６）（非特許文献１３５）。血液透析を受けている患者の調査から、性別、人種、および糖尿病の存在などの変数で層別化した場合でさえも、透析患者は、依然として心血管死亡率が母集団より３０倍高いことがわかった（Ｂｌｏｃｋ，ＧＡ，２００４，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，１５：２２０８−２２１８）（非特許文献１３６）。

【0150】

カルシウム、リン、ビタミンＤ、および未変化ＰＴＨ（Ｉ−ＰＴＨ）の均衡は複雑であり相互に関係する。患者は、食事制限、透析治療、および煩雑な投薬計画を忠実に守らなければならない。これらの要因は、ＳＨＰＴの制御を達成し維持することに対して障壁となる。２００人近い慢性血液透析の外来患者の調査から、患者の＜１０％しか、上記パラメーターの標的範囲内に同時に維持できていなかったことが明らかになった。（Ｔｏｍａｓｅｌｌｏ，Ｓ，２００４， Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，３３：２３６−２４２）（非特許文献１３７）。

【0151】

ｅＧＦＲ
糸球体濾過速度（ＧＦＲ、これは「ｅ−ＧＦＲ」または「ｅＧＦＲ」とも称する）は、医療専門家から腎臓機能の最良の基準であると見なされている。誰かのＧＦＲを知ることは、医療専門家が腎臓疾患の段階を知る助けとなる。医者は、この情報を用いて、自分の患者の治療を計画する。

【0152】

ＧＦＲの比例変化は、疾患のない集団（約３の係数、１．７３ｍｌｓ／分／１．７３ｍ^２あたり１分あたり６０〜１８０ｍｌ）においてよりも疾患のある集団（約１０の係数、１．７３ｍｌｓ／分／１．７３ｍ^２あたり１分あたり６〜６０ｍｌ）においての方が大きい。結果として、疾患のある患者内での血清クレアチニンレベルの比例変化がより大きいことは、健康な人々と比較した場合に、他の決定因子における変化ではなくＧＦＲにおける変化によるものである。

【0153】

ＧＦＲは、腎臓の排出機能を査定するので、腎機能を評価するのに用いられる代表的な標準であると見なされている。米腎財団の慢性腎疾患についての指針は、ＧＦＲが９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を超える場合は正常とみなされる；ＧＦＲが６０〜８９の場合は、軽度に低下している；ＧＦＲが３０〜５９の場合は中程度に低下しており、「腎不全」を示しているかもしれない；ＧＦＲが１５〜２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合は、深刻に低下している；およびＧＦＲが１５未満の場合は腎不全と見なされる。腎臓機能の低下は、多くの合併症（高血圧、貧血、栄養失調、骨疾患、および生活の質の低下など）と関連する（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，２０００，Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２：３９，（ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１−２６６）（非特許文献１３８）。

【0154】

前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）
前立腺癌は、男性で最も一般的に診断される癌であり、米国および欧州において癌死原因の第一位である（Ｂｏｙｌｅ Ｐ，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，１６：４８１−４８８）（非特許文献１３９）。

【0155】

前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）は、前立腺の細胞により産生されるタンパク質である。ＰＳＡ検査は、血中のＰＳＡレベルを測定する。男性の血中ＰＳＡレベルが低いことは男性にとって正常である；しかしながら、前立腺癌または良性（非癌性）症状は、ＰＳＡレベルを上昇させる可能性がある。男性が年齢を重ねると、良性前立腺症状および前立腺癌の両方が頻発するようになる。最も一般的な良性前立腺症状は、前立腺炎（前立腺の炎症）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（前立腺の肥大化）である。前立腺炎またはＢＰＨが癌を引き起こす証拠はないものの、男性がこれらの症状の一方または両方を有し、その上前立腺癌も発症することは可能である。４．０ｎｇ／ｍＬというＰＳＡレベルは、前立腺生検について男性を選別するための適切な切り捨て値と思われる（Ｃａｔａｌｏｎａ ＷＪ，１９９４，Ｊ Ｕｒｏｌ；１５２：２０３７−４２）（非特許文献１４０）。前立腺癌予防試験の最近の報告から、ＰＳＡレベルが低い男性で前立腺癌が発生することが示され（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＩＭ， ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３５０：２２３９−４６）（非特許文献１４１）、このことは、「正常な」ＰＳＡが存在するのではなく、個々のＰＳＡレベルに基づいて前立腺癌の危険性が連続していることを示唆している（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＩＭ，２００５，ＪＡＭＡ，２９４：６６−７０）（非特許文献１４２）。

【0156】

ビタミンＤ受容体発現は、前立腺癌進行と反比例で関係する；腫瘍組織におけるＶＤＲレベルは、前立腺癌の予後に影響する可能性がある（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ：Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ：Ｍ．Ｆ．Ｈｏｌｉｃｋ，２０１０，ＰＰ ７９７；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ−Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ，ＬＬＣ）（非特許文献１４３）。

【0157】

多くの疫学的研究が、ビタミンＤ欠乏が前立腺癌の危険性を上昇させること、およびビタミンＤレベルが高いほど予後が良好になり結果が改善されるという関連があることを示している（Ｙｏｕｎｇ， ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ： Ｖｏｌｕｍｅ，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ２８１８６３）（非特許文献１４４）。前立腺癌の男性でビタミンＤ、カルシトリオール、または様々なビタミンＤ類似体を用いた臨床試験の結果は、これまでのところは、失望的なものであった。

【0158】

肝臓酵素（ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＡＬＰ、およびビリルビン）
肝機能検査における異常とは、生化学物質検査でのレベルの上昇であり、そのような物質として、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）または血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ［ＳＧＯＴ］）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）または血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＳＧＰＴ］）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、およびアルブミンが挙げられる。

【0159】

肝臓における細胞損傷は、ＡＳＴおよびＡＬＴの放出を引き起こす。ＡＬＴは、肝疾患をより特異的に示すが、一方ＡＳＴの上昇は、他の臓器（心臓、腎臓、脳、腸、胎盤）の損傷に伴う可能性がある。

【0160】

ＡＬＴは、肝臓の細胞質ゾルで見られるが、一方２種のＡＳＴイソ酵素は、それぞれ、細胞質ゾルおよびミトコンドリアに位置する。肝臓細胞膜が損傷すると、両方の酵素が、増加した量で血中に放出される。肝細胞の壊死は、アミノトランスフェラーゼの放出にとって必要ではない。事実、肝細胞損傷の度合いとアミノトランスフェラーゼのレベルの間にはあまり相関がない。ＡＬＴは、肝臓以外の組織では低濃度で見つかるので、肝細胞性損傷に特異的であると見なされることが多い。しかしながら、この特異性は、完全ではない。なぜなら、血清ＡＬＴの上昇は、肝性ではない症状（ミオパチー疾患など）でも起こる可能性があるからである。肝細胞壊死は、非常に上昇したＡＬＴレベルで示される（Ｔｕｎｇ，ＢＹ，１９９９， Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，３：５８５−６０１）（非特許文献１４５）。

【0161】

ＡＳＴはまた、複数の非肝臓組織で豊富に発現され、そのような組織として、心臓、骨格筋、および血液が挙げられる。それにもかかわらず、ＡＳＴおよびＡＬＴの比および絶対的な上昇は、肝疾患の程度および病因に関する重要な情報を提供することができる。

【0162】

単独の生化学物質肝機能検査で肝疾患の患者で疑う余地のない診断を可能にするほど十分に特異的であるものはないが、本発明者らは、アルコール性肝疾患の患者において血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）活性が血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）活性を上回る、その一貫性に感心してきた。

【0163】

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、単なる脂肪肝（脂肪過多症）から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変（肝臓の不可逆的、進行型瘢痕化）まで広範囲の肝疾患を示す。ＮＡＦＬＤの全ての段階が、共通して、肝臓細胞（肝細胞）における脂肪の蓄積（脂肪浸潤）を有する。ＮＡＳＨでは、脂肪の蓄積は、様々な度合いの肝臓の炎症（肝炎）および瘢痕（繊維症）と関連する。

【0164】

ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比は、壊死後性肝硬変（１．７４±０．２）、慢性肝炎（１．３±０．１７）、閉塞性黄疸（０．８１±０．０６）、およびウイルス性肝炎（０．７４±０．０７）の患者と比較して、アルコール性肝炎および肝硬変（２．８５±０．２）の患者で顕著に上昇することが示された（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２４（１１））（非特許文献１４６）。２より大きいＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比は、アルコール性肝炎および肝硬変を強く示唆する。２より大きいＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比は、アルコール性肝炎および肝硬変の患者の７０％で見られ、これに対して壊死後性肝硬変の患者では２６％、慢性肝炎では８％、ウイルス性肝炎では４％、および閉塞性黄疸では見られない。（Ｓｏｒｂｉ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，９４：１０１８−１０２２）（非特許文献１４７）。

【0165】

ＡＳＴ対ＡＬＴ比は、アルコール性肝炎の診断を支持する有用なパラメーターであることが報告されている（Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，７：６２７−６４０； ４０： Ｈａｒｒｉｓｏｎ， ＤＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９９３，７：６４１−６２）（非特許文献１４８および１４９）。

【0166】

ＡＬＴレベルの２倍を超えるＡＳＴレベルが、アルコール性肝炎で入院している患者の８３％という多さで報告されている（Ｐｉｎｔｏ， ＨＣ，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ，１９９６，４１：１７２−９；Ｂｉｒｄ ＧＬＡ，ｅｔ ａｌ．，１９９３， Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９９７，６６３−８２）（非特許文献１５０および１５１）。

【0167】

ＡＳＴ対ＡＬＴ比は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）をアルコール性肝疾患と区別する有用な指標であるらしい。ＮＡＳＨ患者のサブセット分析から、繊維症なし、軽度の繊維症、または肝硬変の対象の平均ＡＳＴ対ＡＬＴ比は、それぞれ、０．７、０．９、および１．４であることがあきらかになった（Ｓｏｒｂｉｉ．Ｄ，ｅｔ．ａｌ．，１９９９，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９４（４））（非特許文献１５２）。

【0168】

アルカリホスファターゼ
アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は、細胞膜と関連し、そのレベルの上昇は、肝臓、骨、腎臓、腸、胎盤、または白血球の損傷により引き起こされる可能性がある。肝臓では、この酵素は、毛細胆管に位置する。胆管閉塞は、アルカリホスファターゼの合成の増加および血液循環への溢流を誘導する。血清ＡＬＰレベルの上昇は、２つの供給源、肝臓および骨に主に由来する。ＡＬＰは、腎臓、小腸、および胎盤にも存在する。そのレベルは年齢とともに変化する。成長が著しい青年期は、骨から流出する結果として、血清ＡＬＰレベルが健康な成人のレベルの２倍になる。また、血清ＡＬＰレベルは、通常、特に女性において、４０歳から６５歳の間に徐々に増加する。妊娠の第三三半期にある女性は、胎盤ＡＬＰが自分の血液に流入するため、ＡＬＰの血清レベルが上昇する。血液型がＯ型かＢ型かに応じて、血清ＡＬＰレベルは、脂肪食の摂取後に上昇する可能性がある；腸管のＡＬＰの流入による、腸管のＡＬＰのレベル上昇による良性家族性の血清ＡＬＰレベルの上昇の報告もある（Ｗｏｌｆ ＰＬ，１９７８，Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ，１０２：４９７−５０１）（非特許文献１５３）。

【0169】

ビリルビン
ヒト身体は、１日あたり１ｋｇあたり約４ｍｇのビリルビンをヘムの代謝から産生する。ヘム部分の約８０パーセントが、赤血球の異化作用に由来し、残りの２０パーセントは、無駄な赤血球生成ならびに筋肉ミオグロビンおよびシトクロムの分解による。ビリルビンは、抱合および排出のため、血漿から肝臓に輸送される。

【0170】

高ビリルビン血症は、肝胆道疾患または溶血を知らせる可能性がある。軽度の間接型高ビリルビン血症は、ジルベール症候群の無症候性患者の１０％という多さで見つかる可能性がある（Ｌｉｄｏｆｓｋｙ，ＳＤ，Ｊａｕｎｄｉｃｅ，Ｉｎ：Ｆｅｌｄｍａｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｌｅｉｓｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｆｏｒｄｔｒａｎ’ｓ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ， ８ｔｈ ｅｄ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ．： Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００６）（非特許文献１５４）。

【0171】

３０歳未満では、肝炎により７５％が高ビリルビン血症を引き起こす。６０歳以上は、肝臓外閉塞により５０％＞が高ビリルビン血症を引き起こす（例えば、胆石または膵癌）。

【0172】

肝内障害は、非抱合型または抱合型高ビリルビン血症を導く可能性がある。抱合型（直接）ビリルビンレベルは、アルコール、感染性肝炎、薬物反応、および自己免疫障害により上昇することが多い。肝障害後も抱合型高ビリルビン血症を引き起こす可能性がある。胆石形成が最も一般的であり、および良性肝プロセス後は黄疸を引き起こす；しかしながら、鑑別診断は、重篤な症状（胆道感染症、膵炎、および悪性腫瘍など）も含む（Ｓ．Ｐ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，２００４，６９：２９９−３０４）（非特許文献１５５）。胆管閉塞は、抱合型ビリルビンの血液レベルが上昇した状態である。

【0173】

溶血性貧血の症候は、他の形の貧血と似ている（疲労および息切れ）が、それに加えて、赤血球の分解が黄疸を導き、および特定の長期間合併症（胆石および肺高血圧など）の危険性を上昇させる。

【0174】

溶血性黄疸は、ビリルビン産生の増加を導く可能性がある。この場合、ビリルビンは正常に抱合および排出されるが、抱合機構が追いつかず、異常に大量の未抱合ビリルビンが血中に見られる。

【0175】

ジルベール症候群は、よくある良性遺伝性の障害であり、この疾患は米国の人口の約５％が患っている。（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００１， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｖ，２２：２１９−２６）（非特許文献１５６）。典型的には、この疾患は、酵素グルクロノシルトランスフェラーゼの活性の軽度の低下をもたらし、血清ビリルビンの間接的画分の増加を引き起こす。ジルベール症候群は、典型的には、定期肝機能検査で、ビリルビンレベルがやや上昇しているものの他の肝機能値は全て正常範囲内にある場合に、偶然見つかるものである。黄疸およびビリルビンレベルのさらなる上昇が、ストレス、空腹、または病気の期間中に起こる可能性がある。

【0176】

クリグラー・ナジャー症候群すなわちＣＮＳは、血液の破壊から形成される化学物質であるビリルビンの代謝に影響を及ぼす稀な疾患である。この障害は、遺伝性の非溶血性黄疸をもたらし、この黄疸は、高レベルの非抱合型ビリルビンをもたらすとともに、乳児では脳損傷を導くことが多い。この症候群は、Ｉ型とＩＩ型に分けられ、後者はアリアス症候群と呼ばれることもある。これら２つの型は、ジルベール症候群、デュビン・ジョンソン症候群、およびローター症候群と合わせて、ビリルビン代謝における五大遺伝性欠損を形成している。ジルベール症候群とは異なり、ＣＮＳの症例は数百件しか知られていない（Ｊａｎｓｅｎ ＰＬ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５８，Ｓｕｐｐｌ ２，Ｓ８９−Ｓ９４，０１５４）（非特許文献１５７）。

【0177】

デュビン・ジョンソン症候群は、肝臓酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ）を増加させずに血清中の抱合型ビリルビンの増加を引き起こす常染色体劣性遺伝疾患である。この症状は、肝細胞が持つ抱合型ビリルビンを胆汁に分泌する能力の欠損と関連しており、ローター症候群と似ている。デュビン・ジョンソン症候群は、通常は無症候性であるが、臨床検査に基づいて乳児期初期に診断が下る可能性がある。

【0178】

（ローター症候群は、ローター型高ビリルビン血症とも呼ばれるが、これは、起原不明の稀な相対的に良性の常染色体劣性遺伝性ビリルビン障害である。ローター症候群は特徴的な障害である；が、それでもデュビン・ジョンソン症候群と似ており、どちらの疾患も抱合型ビリルビンの増加を引き起こす（Ｗｏｌｋｏｆｆ，ＡＷ，ｅｔ ａｌ．，１９７６， Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６０（２）：１７３−１７９）（非特許文献１５８）。

【0179】

甲状腺疾患
世界保健機構（ＷＨＯ）によれば、甲状腺疾患は、全ての内分泌障害の中で、真性糖尿病に迫る２番目に高い有病率を有する。世界で６６５百万人を超える人々が風土性甲状腺腫または他の甲状腺疾患を患っている；１５億人がヨウ素欠乏症状を発症する危険性がある。統計データは、甲状腺疾患の症例数が、毎年５％増加していることを示す。甲状腺機能低下症は、甲状腺ホルモンの欠乏により生じる一般的な内分泌障害である。世界的には、ヨウ素の欠乏が、依然として甲状腺機能低下症の最大の原因である。米国および他のヨウ素摂取が適切な地域では、自己免疫性甲状腺疾患（橋本病）が、甲状腺機能低下症の最も一般的な原因である；世界的には、ヨウ素の欠乏が依然として最大の原因である。甲状腺（甲状腺）の疾患を治療するのに利用可能な方法全ての中で、優先されるのは、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、抗甲状腺薬を用いた治療、外科的介入（甲状腺摘除）、および放射性ヨウ素療法である。アメリカ甲状腺学会によれば、推定で２千万人のアメリカ人が、なんらかの形の甲状腺疾患を患っている。女性の８人に１人が、その生涯において甲状腺障害を発症する。合成型の甲状腺ホルモンであるレボチロキシンは、米国で４番目の売上高がある薬である。売り上げ上位５０種の薬のうち１３種は、直接または間接のいずれかで、甲状腺機能低下症と関連する。

【0180】

これらの治療標準は全て、特徴的なことに、相当数の禁忌および欠点を有する。詳細には、ホルモン補充療法は、甲状腺ホルモン製剤の生涯にわたる投与を必要とし、結果として、患者自身の甲状腺は最終的にまったく機能しなくなり、したがって、患者を製薬企業の「生涯の顧客」となる。加えて、甲状腺ホルモン製剤の投与には、多数の禁忌、およびこの治療に付随する複数の有害効果があり、そのような有害効果として、頻脈、心不整脈、アレルギー反応、興奮、不眠、などが挙げられる。

【0181】

今日行われている抗甲状腺療法の目的は、患者自身の甲状腺機能の部分的または完全な抑制であり、治療後、患者はホルモン補充療法に切り替える。甲状腺抑制療法の有害効果として、造血発生の阻害、悪心、嘔吐、肝臓機能障害、アレルギー反応などが挙げられる。

【0182】

外科的介入は、合併症を伴うことが多く、そのことが１０％近い障害発生率の原因となっている。甲状腺アブレーション（または甲状腺の一部除去）の他の顕著な短所として、生涯にわたるホルモン投与および手術中の副甲状腺に対する損傷の危険性が高いことが挙げられる。今日の医薬は、甲状腺疾患の患者に何も代替案を出すことができず、現行の治療計画および標準の短所を無視するように提案するばかりである。

【0183】

甲状腺調節
甲状腺は蝶の形をした臓器で、首の喉仏のすぐ下に位置する。小嚢からなり、この腺は、甲状腺ホルモンチロキシン（Ｔ４）および少量のトリヨードチロニン（Ｔ３）とともにチログロブリンと呼ばれるヨウ素豊富なタンパク質で満たされている。

【0184】

これら２種のホルモンの主要な機能は、身体が酸素およびカロリーをエネルギーに変換する速度を制御することにより、代謝を調節することである。事実、身体のあらゆる細胞の代謝速度は、甲状腺ホルモン、主にＴ３により調節されている。（Ｖｉｄｅｌａ ＬＡ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｖ，Ｔａｐｉａ Ｇ，Ｖａｒｅｌａ Ｐ．ＴＨｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｃａｌｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｒｅｄｏｘ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．２００７ Ｊａｎ １；１２：１２２０−８）（非特許文献１５９）。

【0185】

健康な個体では、甲状腺は触ってもほとんどわからない。視認できるほど巨大化した甲状腺は、甲状腺腫であると称される。歴史的には、甲状腺腫は、食事から摂取されるヨウ素の欠乏により引き起こされることが最も多かった。しかしながら、食塩にヨウ素添加されている国では、ヨウ素欠乏による甲状腺腫は稀である。

【0186】

甲状腺におけるＴ４およびＴ３の産生は、視床下部および脳下垂体により調節される。甲状腺ホルモンのレベルを確実に安定させるために、視床下部は、循環甲状腺ホルモンレベルを監視し、レベルが下がれば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）を放出して応答する。次いで、このＴＲＨが、下垂体を刺激して、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）を放出させる。（Ｓｅｇｅｒｓｏｎ ＴＰ， ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８７ Ｏｃｔ ２；２３８（４８２３）：７８−８０；Ｄｙｅｓｓ ＥＭ，ｅｔ．ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９８８ Ｎｏｖ；１２３（５）：２２９１−７）（非特許文献１６０）。

【0187】

甲状腺ホルモンレベルが上昇すると、ＴＳＨの産生が減少し、これに続いて甲状腺からの新たなホルモン放出が減速する。低温もＴＲＨレベルを上昇させる可能性がある。これは、寒い気候で体温を維持するのを助ける固有機構であるように思われる。

【0188】

ストレスを受けている間およびクッシング症候群などの症状において見られるようなコルチゾールのレベルの上昇は、ＴＲＨ、ＴＳＨ、および甲状腺ホルモンレベルも同じく低下させる。（Ｒｏｅｌｆｓｅｍａ Ｆ，ｅｔ．ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００９ Ｎｏｖ；１６１（５）：６９５−７０３）（非特許文献１６１）。

【0189】

甲状腺は、Ｔ４およびＴ３を作るのに、ヨウ素およびアミノ酸Ｌ−チロシンを必要とする。食事でのヨウ素不足は、どのくらい多くのＴ４を甲状腺が産生することができるかを制限する可能性があり、甲状腺機能低下症を導く可能性がある。（Ａｎｇｅｒｍａｙｒ Ｌ，ｅｔ．ａｌ，Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２００４；（２）：ＣＤ００３８１９）（非特許文献１６２）。

【0190】

Ｔ３は、生体活性な形の甲状腺ホルモンである。Ｔ３の大多数は、末梢組織においてセレン依存性酵素によりＴ４がＴ３へ変換されることにより、産生される。栄養不足、薬剤、および化学的毒性をはじめとする様々な要因が、Ｔ４からＴ３への変換に干渉する可能性がある。（Ｋｅｌｌｙ ＧＳ．Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｒｅｖ．２０００ Ａｕｇ；５（４）：３０６−３３）（非特許文献１６３）。

【0191】

別の関連酵素は、Ｔ４を、リバースＴ３（ｒＴ３）と呼ばれる不活性型Ｔ３に変換する。リバースＴ３は、甲状腺ホルモン活性を有さない；その代わりに、リバースＴ３は、細胞の甲状腺ホルモン受容体を遮断して、レギュラーＴ３の作用を邪魔する。（Ｋｏｈｒｌｅ Ｊ．Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ａｕｓｔｒｉａｃａ．１９９６；２３（１−２）： １７−３０）（非特許文献１６４）。

【0192】

循環甲状腺ホルモンの９９パーセントは、担体タンパク質と結合していて、代謝的に不活性になっている。残りの「遊離」甲状腺ホルモンは、大部分がＴ３であるが、それは、甲状腺ホルモン受容体に結合して受容体を活性化し、生体活性を発揮する。（Ｎｕｓｓｅｙ Ｓ，ｅｔ．ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ：Ａｎ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｏｘｆｏｒｄ： ＢＩＯＳ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００１）（非特許文献１６５）担体タンパク質の量の極わずかな変化でも、未結合ホルモンのパーセンテージに影響する。経口避妊薬、妊娠、および従来の女性ホルモン補充療法は、甲状腺担体タンパク質レベルを上昇させる可能性があり、それにより、利用可能な遊離甲状腺ホルモンの量を低下させる可能性がある。（Ａｒａｆａｈ ＢＭ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００１ Ｊｕｎ ７；３４４（２３）：１７４３−９）（非特許文献１６６）。

【0193】

甲状腺は首の中で最大の腺である。甲状腺のたった１つの機能は、甲状腺ホルモンを作ることである。甲状腺ホルモンは、我々の身体の代謝を調節し、および身体の事実上あらゆる臓器に影響を及ぼす。甲状腺ホルモンは、臓器に、どれぐらい速くまたは遅く働くべきかを告げる。甲状腺ホルモンは、身体の酸素消費および熱産生も調節する。甲状腺の問題（甲状腺の過活動または不活発など）は、代謝に深刻な影響を及ぼす可能性がある（Ｆｒａｎｋｌｙｎ，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１８７：１−１５）（非特許文献１６７）。

【0194】

甲状腺機能亢進症
過活動甲状腺から多すぎる甲状腺ホルモンが出ていることを、甲状腺機能亢進症と呼ぶ。なぜならその状態は身体の代謝を加速するからである。このホルモンの不均衡は、全女性の約１パーセントで発生し、女性は男性よりも高い頻度で甲状腺機能亢進症になる。甲状腺機能亢進症の最も一般的な形態の１つは、グレーブス病として知られる。甲状腺機能亢進症では甲状腺が多すぎるホルモンを産生しているため、身体は、代謝が上昇した状態になり、多くの身体システムが異常に機能するようになる（Ｗｏｎｄｉｓｆｏｒｄ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， ＩＳＢＮ： ９７８−１−４１６０−４７４５−２，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ（ｃ）２００９ ｂｙ Ｓａｕｎｄｅｒｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）（非特許文献１６８）。

【0195】

甲状腺機能低下症
不活発甲状腺から少なすぎる甲状腺ホルモンが出ていることを、甲状腺機能低下症と呼ぶ。甲状腺機能低下症では、身体の代謝は遅くなっている。この症状は複数の原因があり、それらのほとんどは直接甲状腺に影響を及ぼして、甲状腺が十分にホルモンを作る能力を障害する。稀になるが、脳下垂体腫瘍の可能性もあり、脳下垂体腫瘍は下垂体がＴＳＨを産生するのを遮断する。結果として、甲状腺は、良好な健康のために必要とされるホルモンを十分な供給量で産生することができなくなる。この問題を引き起こすのが甲状腺の状態であるのか脳下垂体であるのかに関わらず、その結果は、甲状腺のホルモン産生不足であり、多くの身体および精神プロセスの緩慢化を引き起こす。身体の酸素消費は減少し、身体の熱産生も減少する。

【0196】

甲状腺機能低下症は、甲状腺が十分な甲状腺ホルモンを作らない状態であり、代謝速度の低下を特徴とする。甲状腺機能低下症の主な症候は、疲労、脱力感、寒さにより敏感になること、便秘、原因不明の体重増加、乾燥肌、毛髪脱落または荒れた乾燥毛髪、筋肉痙攣、および抑うつである。しかしながら、ほとんどの症候は、発症するのに数年かかる。代謝が遅くなるにつれて、徴候および症候はだんだん明白になっていく。甲状腺機能低下症が未処置で放置されると、徴候および症候は、腫大甲状腺（甲状腺腫）、思考プロセスの鈍化、または認知症など重篤になる可能性がある。（甲状腺機能低下症。アメリカ甲状腺学会）。無症状性甲状腺機能低下症は、過少診断されることの多い甲状腺障害であるが、これは上昇したＴＳＨレベル、正常なＴ４レベル、および正常なＴ３レベルを発現する。無症状性甲状腺機能低下症の個人は、顕性甲状腺機能低下症を発症する危険性がより大きい。（Ｇａｒｄｕｎｏ−Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１０ Ａｕｇ；１６３（２）：２７３−８）（非特許文献１６９）。

【0197】

６０歳を超える女性の約２０％が無症状性甲状腺機能低下症を患っていると見積もられてきている。（Ｗｉｌｓｏｎ ＧＲ，ｅｔ．ａｌ，Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２００５ Ｏｃｔ １５；７２（８）：１５１７−２４）（非特許文献１７０）。

【0198】

標準血液ＴＳＨ検査の基準範囲が、甲状腺機能低下症の多くの症例を見過ごす原因であるかもしれないことの証拠がある。ほとんどの医師は、正常な甲状腺機能を示すＴＳＨの基準範囲を０．４５〜４．５μＩＵ／ｍＬと認識している。しかしながら、実際のところ、２．０を超えるＴＳＨの目盛りは、最適より低い甲状腺ホルモンレベルを示している可能性がある。正常範囲に含まれる様々なＴＳＨレベルが、不都合な健康転帰と関連している。

【0199】

２．０を超えるＴＳＨは、甲状腺機能低下症の２０年危険性を上昇させ、甲状腺自己免疫疾患の危険性も高める。２．０〜４．０のＴＳＨ：高コレステロール血症およびＴ４治療に反応してコレステロールレベル低下、４．０超のＴＳＨ：心疾患の危険性の上昇。（（Ｔｕｎｂｒｉｄｇｅ ＷＭ，ｅｔ．ａｌ，ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ）．１９７７ Ｄｅｃ；７（６）：４８１−９３）（非特許文献１７１）。

【0200】

甲状腺機能低下症の帰結
胃腸管問題。甲状腺機能低下症は、便秘の一般的な原因である。甲状腺機能低下症の便秘は、腸の運動が減弱したことに由来する可能性がある。場合によっては、便秘は、腸管閉塞または結腸の異常拡張を導く可能性がある。３６甲状腺機能低下症は、食道の運動の低下とも関連し、この低下は、嚥下困難、胸焼け、消化不良、悪心、または嘔吐を引き起こす。このような場合、消化不良に続いて、小腸の細菌増殖とともに腹部不快感、鼓腸、および腹部膨満が起こる。抑うつおよび精神障害。パニック障害、抑うつ、および認知変化は、甲状腺障害と頻繁に関連する。甲状腺機能低下症は、抑うつと誤診されることが多い。（Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙ ＪＶ，ｅｔ．ａｌ，ＪＦａｍ Ｐｒａｃｔ．２００７ Ａｕｇ；５６（８ Ｓｕｐｐｌ Ｈｏｔ Ｔｏｐｉｃｓ）：Ｓ３１−９）（非特許文献１７２）。

【0201】

認知機能低下。甲状腺機能が低下している患者は、思考の緩慢化、情報処理の遅延、名前を思い出すのが難しくなるなどを患う可能性がある。無症状性甲状腺機能低下症の患者は、作業記憶の減少、ならびに知覚および認知処理の速度低下の徴候を示す。甲状腺ホルモンをＴＳＨと併せて評価することは、抑うつであるという誤診を回避する助けになるかもしれない。（Ｋｒｉｔｚ−Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ Ｄ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ｎｕｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ａｇｉｎｇ． ２００９ Ａｐｒ；１３（４）：３１７−２１）（非特許文献１７３）。

【0202】

甲状腺機能低下症および無症状性甲状腺機能低下症は、血中コレステロールレベルの上昇、血圧の上昇、および循環器疾患の危険性の上昇と関連する。無症状性甲状腺機能低下症の患者でさえ、循環器疾患を発症する可能性が、健康な甲状腺機能を持つ患者よりも約３．４倍高かった。高血圧は、甲状腺機能低下症の患者間で比較的共通する。（Ｄｕｎｔａｓ ＬＨ，ｅｔ．ａｌ，Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ．２０１１ Ｆｅｂ；３７（１）：２７−３４）（非特許文献１７４）。

【0203】

心疾患の危険性は、無症状性甲状腺機能低下症においてさえ、ＴＳＨの上昇と比例して上昇する。自己免疫反応により引き起こされる甲状腺機能低下症は、血管の硬化と関連する。甲状腺ホルモン補充は、プラークの増悪を阻害することにより、冠血管心疾患の進行を遅くする可能性がある。（Ｐｅｒｋ Ｍ，ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９７ Ｍａｒ；１３（３）：２７３−６）（非特許文献１７５）。

【0204】

顕性および無症状性の甲状腺機能低下症は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇により示されるとおり、両方とも低悪性度炎症のレベル上昇と関連する。（Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ Ｍ，ｅｔ．ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２００３ Ｆｅｂ；１６６（２）：３７９−８６）（非特許文献１７６）。

【0205】

代謝症候群。１５００人を超える対象の研究から、研究者らは、代謝症候群の患者は、統計的有意差で、健康な対照者よりも高いＴＳＨレベルを有する（甲状腺ホルモン出力が低いことを意味する）ことを明らかにした。無症状性甲状腺機能低下症は、トリグリセリドレベルの上昇および血圧上昇とも相関していた。ＴＳＨのわずかな上昇が、人々の代謝症候群の危険性を高める可能性がある。（Ｌａｉ Ｙ，Ｗｅｔ．ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒ Ｊ．Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｎｏｖ ３０）（非特許文献１７７）。

【0206】

生殖器系の問題。女性では、甲状腺機能低下症は、月経不順および不妊と関連する。適切な治療は、正常月経周期を回復させ、受胎能を改善する可能性がある。（Ｐｏｐｐｅ Ｋ，ｅｔ．ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ）．２００７ Ｍａｒ； ６６（３）：３０９−２１）（非特許文献１７８）。

【0207】

疲労および脱力感。甲状腺機能低下症でよく知られる共通の徴候、例えば寒気、体重増加、異常知覚（肌のピリピリ感または蟻走感）、および筋痙攣などは、若い患者と比べて高齢の患者では症状がないことが多く、疲労および脱力感は、甲状腺機能低下性患者に共通する。研究から、甲状腺機能低下症の人の９０％は、甲状腺組織に対する抗体を産生していることが示されている。これにより、免疫系が甲状腺を攻撃して破壊するようになり、その結果、時間とともに甲状腺ホルモンレベルの低下を引き起こす。（Ｄｏｕｃｅｔ Ｊ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９４ Ｓｅｐ；４２（９）：９８４−６）（非特許文献１７９）。

【0208】

この自己免疫型の甲状腺機能低下症は、橋本病と呼ばれる。橋本策博士（１８８１−１９３４）がこの甲状腺症状を発表してから１世紀が経つが、以前として彼の名前を冠している。その当時、この一般的な疾患の病態形成を解明するために多大な努力が払われ、そして１９５６年、橋本甲状腺炎は、自己免疫性破壊性障害および自己抗体産生の原型となった。自己免疫性甲状腺疾患（ＡＩＴＤ）は、最も一般的な自己免疫性内分泌疾患である。橋本甲状腺炎は、米国において、甲状腺機能低下の最も一般的な原因である。身体の免疫系は、誤って、甲状腺組織を攻撃し、ホルモンを作る能力を損なわせる。橋本病により引き起こされる甲状腺機能低下症は、甲状腺ホルモン補充剤で治療される。

【0209】

橋本病は、通常、甲状腺機能低下症を引き起こすが、甲状腺機能亢進性症候の引き金を引く可能性もある。（Ｌｏｒｉｎｉ Ｒ， ｅｔ．ａｌ，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｒｅｖ．２００３ Ｄｅｃ；１ Ｓｕｐｐｌ ２：２０５−１１；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ２１１）（非特許文献１８０）。

【0210】

甲状腺機能亢進症は、通常、グレーブス病により引き起こされ、グレーブス病では、甲状腺のＴＳＨ受容体に結合する抗体が産生されて、過剰な甲状腺ホルモン産生を刺激する。橋本甲状腺炎とグレーブス病の区別は、かつて考えられていたほどには重要ではないかもしれない。橋本病とグレーブス病は、基本的には同様な自己免疫プロセスが異なる形で発現したものであり、臨床的所見は、特定の患者における免役応答の範囲を反映する。この２つの疾患は、どちらも甲状腺刺激および破壊を同時にまたは順に引き起こすところが重なり合う可能性がある。（ＭｃＬａｃｈｌａｎ ＳＭ，ｅｔ．ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００７ Ｄｅｃ；１４８（１２）：５７２４−３３）（非特許文献１８１）。

【0211】

医師によっては、この２つの症状を、同じ疾患の異なる提示と判断する。グレーブス病患者の約４％が、小児期に、橋本甲状腺炎の症候のいくつかを示した。（Ｗａｓｎｉｅｗｓｋａ Ｍ，ｅｔ．ａｌ， Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ Ｐａｅｄｉａｔｒ．２０１０； ７３（６）：４７３−６）（非特許文献１８２）。

【0212】

妊婦は特に甲状腺機能低下症の危険性が高い。妊娠中、甲状腺は、女性が妊娠していないときよりも多い甲状腺ホルモンを産生し、甲状腺は大きさがやや大きくなる可能性がある。妊娠中の制御不能な甲状腺機能不全は、早産、精神発達遅滞、および分娩中の出血を招く可能性がある。医師と密接に連係して妊娠中の甲状腺機能を観察することが重要である。（Ｃｏｓｔｅｉｒａ ＭＪ，ｗｅｔ．ａｌ，Ｔｈｙｒｏｉｄ．２０１０ Ｓｅｐ；２０（９）：９９５−１００１）（非特許文献１８３）。

【0213】

甲状腺機能低下症を診断および観察する検査として、以下が挙げられる：甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、全Ｔ４、全Ｔ３、遊離Ｔ４（ｆＴ４）、遊離Ｔ３（ｆＴ３）、リバースＴ３（ｒＴ３）、甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（Ｔｏｐｅ）、チログロブリン抗体（ＴｇＡｂ）（Ｈｕｂｅｒ Ａ， ｅｔ．ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．２００８；２９：６９７−７２５）（非特許文献１８４）。および１つの研究に従って、自己免疫甲状腺疾患（ＡＩＴＤ）は、米国において最も一般的な自己免疫疾患である；（Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＤＬ，ｅｔ．ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１９９７； ４：２２３−２４３）（非特許文献１８５）。

【0214】

橋本病は、米国において最も一般的な自己免疫障害であり、人口の７〜８％が患っている。橋本病の人全員が甲状腺機能低下性症候を有しているわけではないが、甲状腺抗体は、将来甲状腺病になることのマーカーとなることがわかった。自己免疫疾患の有効な治療法は存在しない。そのような治療は、特定の状態にある免疫系を抑制するためにステロイドおよび他の医薬を用いるが、それらは、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、およびクローン病などより深刻な障害を伴う可能性がある。

【0215】

そのため、橋本病患者の標準的な処置は、免疫系が十分に甲状腺組織を破壊してしまい、患者が甲状腺機能低下性に分類されるまでただ待って、それから患者に甲状腺ホルモンの補充を行うというものである。患者が、彼らの症状に一般的に付随する他の症候（抑うつまたはインスリン抵抗性など）を示し始めた場合には、それらの問題のための追加薬を与えられる。このアプローチの明らかな欠点は、その問題の根底にある原因を解決しないということである。その原因とは、甲状腺を攻撃する免疫系である。

【0216】

橋本甲状腺炎は、甲状腺機能低下症および非対称甲状腺成長を特徴とする自己免疫疾患である。抗甲状腺ペルオキシダーゼ（抗ＴＰＯ）抗体および／または抗チログロブリン（抗ＴＧ）抗体の陽性血清検査は、臨床診断を支持する。橋本脳症は、橋本甲状腺炎と関連した稀なステロイド反応性障害であり、行動および認知の変化、ミオクローヌス、発作、錐体路機能不全、不随意運動、および小脳の徴候から精神病および昏睡にわたる範囲の様々な臨床像をもたらし、再発性および進行性の経過をたどる（Ｗａｔｅｍｂｅｒｇ Ｎ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ ２００６；２１：１−５；Ａｌｉｎｋ Ｊ，ｅｔ．ａｌ，Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ ２００８；９７：４５１−３）（非特許文献１８６および１８７）。

【0217】

橋本脳症は、急性または亜急性の原因不明の脳症を呈しているあらゆる患者、または汎発性認知減退、続いて進行性または再発寛解型の経過をたどる患者で、考慮すべきである。抗甲状腺抗体の測定は、診断を下すのに必須であり、そのような患者においてどのような場合でも、たとえ標準甲状腺機能検査の結果が正常の場合でも、行われるべきである。

【0218】

甲状腺機能低下症の患者が直面する最大の課題の１つは、甲状腺障害の標準治療が、従来医薬および代替医薬の両方において、救いようがないほど無力であることである。

【0219】

甲状腺障害の患者および患者を治療する医師の目標は、疾患の過程を反転させる単独の物質を見つけることである。医師にとって、それは、合成または生物学的に同一いずれかの甲状腺ホルモンである。代替型として、それはヨウ素である。

【0220】

残念ながら、症例の大多数において、どちらのアプローチも有効ではない。患者は一時的には解放されるかもしれないが、症候が再発するまたは疾患が進行するのは避けられない。

【0221】

自己免疫甲状腺機能不全は、依然として、妊婦における甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の両方の一般的な原因である。グレーブス病は、甲状腺機能亢進症の全症例の８５％超を占めており、一方橋本甲状腺炎は甲状腺機能低下症で最も多い原因である。

【0222】

グレーブス病は、循環自己抗体による甲状腺機能亢進症を特徴とする自己免疫疾患である。甲状腺刺激免疫グロブリン（ＴＳＩ）は、チロトロピン受容体に結合してこれを活性化し、甲状腺の成長および甲状腺濾胞の甲状腺ホルモン合成増加を引き起こす。グレーブス病は、橋本甲状腺炎と合わせて、自己免疫甲状腺障害と分類される。

【0223】

患者によっては、グレーブス病は、複数の臓器の機能不全を導くより大規模な自己免疫プロセス（例えば、多腺性自己免疫症候群）の一部分となっている。グレーブス病は、悪性貧血、白斑、真性糖尿病Ｉ型、自己免疫副腎不全、全身性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、リウマチ様関節炎、および全身性エリテマトーデスと関連する。（Ｓｔａｓｓｉ，ｅｔ．ａｌ．，２００２，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２：１９６）（非特許文献１８８）。

【0224】

甲状腺機能不全は、慢性リンパ性甲状腺炎としても知られる橋本病を招く可能性があり、この場合、免疫系が甲状腺を攻撃する。その結果生じる炎症は、不活発甲状腺を招くことが多い（甲状腺機能低下症）（Ｗｏｎｄｉｓｆｏｒｄ，Ｃｌｉｎｉｃａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， ＩＳＢＮ：９７８−１−４１６０−４７４５−２，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ（ｃ） ２００９ ｂｙ Ｓａｕｎｄｅｒｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）（非特許文献１６８）。甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、発達中の心臓の成熟に重要であり， 成人期においては修復役割を有するらしい（Ｍｏｕｒｏｕｚｉｓ．Ｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ２０１１，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９５８６２６）（非特許文献１８９）。

【0225】

甲状腺機能亢進症で見られる心臓パラメーター変化は、心臓および脈管構造におけるある分子経路での甲状腺ホルモンの活性に由来する。作用の主要様式は、特異的および非特異的心臓遺伝子の転写に対する直接の効果である。第二のものは、形質膜、ミトコンドリア、および筋小胞体に対する非遺伝子性作用である（Ｄａｖｉｓ ＰＪ，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｔｈｙｒｏｉｄ，６：４９７−５０４）（非特許文献１９０）。

【0226】

糖尿病および甲状腺疾患は、両方とも、内分泌、すなわちホルモンの問題である。甲状腺疾患が糖尿病患者で発生した場合、血糖制御がより困難になる可能性がある。Ｉ型糖尿病の約３人に１人は、甲状腺疾患を有することがわかっている。これは、Ｉ型糖尿病および最も一般的な甲状腺障害が、自己免疫疾患であるためである。自己免疫疾患は、免疫系が身体の腺または臓器を攻撃する疾患である。自己免疫疾患の人は、母集団よりも、他の自己免疫疾患（アジソン病、悪性貧血、リウマチ様関節炎、またはループスなど）を発症する可能性が高い。

【0227】

甲状腺障害は、ＩＩ型糖尿病にも共通する。なぜなら、これらの疾病の両方とも、人が高齢になるにつれて発生頻度が高くなる傾向にあるからである（Ｗｕ．Ｐ．，２０００，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．１）（非特許文献１９１）。

【0228】

ＥＳＲＤ患者は、同時発生の甲状腺疾患は存在せずに、甲状腺ホルモン代謝に複数の改変を有する。ＥＳＲＤ患者は、甲状腺腫、甲状腺小結節、甲状腺細胞腫、および甲状腺機能低下症の発生頻度が上昇している可能性がある（Ｅ．Ｍ．Ｋａｐｔｅｉｎ，１９９６，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１７（１）：４５−６３）（非特許文献１９２）。

【0229】

貧血および血球数障害
貧血は、ヘモグロビンレベルが＜１２ｇ／ｄＬであると一般的に定義されるが、これは、あらゆる時点で、癌患者の３０％超で発生し、その発生率は、治療および進行性疾患とともに上昇する。（Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ．Ｔ．２００１：Ｊ Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００１，Ｓｕｐｐｌ ８，４９−５３）（非特許文献１９３）。貧血の有病率の高さは、代謝症候群の有病率が高いことが既に示されているＩＩ型糖尿病患者の群で同定された。（Ｅｚｅｎｗａｋａ，Ｃ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．２００８：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ ７：２５）（非特許文献１９４）。慢性貧血の患者は、高い心拍出量および低い全身血管抵抗を有したことが実証されている（Ａｎａｎｄ Ｉ．Ｓ，ｅｔ ａｌ．１９９３，Ｂｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，７０：３５７−３６２）（非特許文献１９５）。長期的には、貧血は、非適応性左心室肥大（ＬＶＨ）をもたらす可能性があり、ＬＶＨは、有害な心血管帰結および総死亡率の既知の危険因子である。（Ｓａｒｎａｋ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．２００１，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００１，３８：９５５−９６２）（非特許文献１９６）。

【0230】

糖尿病における循環器疾患および総死亡率の危険因子としての貧血：そのうえさらに、貧血は、非糖尿病および糖尿病患者ならびに慢性腎疾患患者において、有害心血管帰結の危険因子であることが示されている。（Ｒａｍｐｅｒｓａｄ Ｍ，２００４，Ａｎｅｍｉａ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ａｃｔａ Ｄｉａｂｅｔｏｌ ４１，Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ１３−Ｓ１７）（非特許文献１９７）。

【0231】

化学療法は、癌細胞を直接標的とするが、その課程において我々の血球、赤血球、白血球、単球、好中球、および血小板にも影響を及ぼす。さらに、化学療法は、貧血およびヘモグロビンレベルの低下を招く。これらの細胞は、骨髄で製造される。化学療法中、骨髄活性は低下する可能性があり、体内の赤血球数の低下をもたらす可能性がある。白血球（ＷＢＣ）は、一般に、化学療法の治療から約７〜１４日後、最小数まで低下する。そのため、白血球数が増加して感染の可能性が低下するまで、化学療法を遅らせるか、化学療法用量を減少させる必要があるかもしれない。さらに、多くの処方薬が、好中球減少症および血小板数の減少を引き起こす可能性があり、ＷＢＣレベルの低下を引き起こす可能性がある。

【0232】

癌患者において同時測定されたヘモグロビンレベルと疲労の重篤度との間に有意な相関があることを示す証拠がある。（Ｌｉｎｄ Ｍ，２００３：Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８６：１２４３−１２４９）（非特許文献１９８）。

【0233】

貧血は、充実性悪性腫瘍の患者で共通する症候および合併症である。（Ｍｅａｎｓ ＲＴ．，ｅｔ．ａｌ １９９２，Ｂｌｏｏｄ ８０：１６３９−１６４７）（非特許文献１９９）。これらの患者において、貧血は多因子性であり、癌の直接の効果（失血、骨髄浸潤、または栄養障害）、癌治療自身の結果として低くなったＷＢＣ値および血小板数、または癌が産生する化学因子によりのいずれかとして発生する可能性がある（Ｍｅｒｃａｄａｎｔｅ Ｓ，ｅｔ ａｌ．２０００：Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ ２６：３０３−３１１，２０００）（非特許文献２００）。貧血は、多彩な症候を招く可能性があり、それらの症候は、患者の身体状態および機能能力量に悪影響を及ぼす可能性があり、続いて患者の生活の質（ＱＯＬ）を損なう可能性がある。これらの症候の中でも注目すべきは、疲労、呼吸困難、動悸および他の心血管合併症、認知機能不全、抑うつ、悪心、性／生殖機能不全、および免役機能障害である（Ｌｕｄｗｉｇ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２８：７−１４，２００１）（非特許文献２０１）。

【0234】

腫瘍関連貧血の発生率およびその臨床的価値は、乳癌および婦人科の癌をはじめとする様々なヒト悪性腫瘍で研究されてきている（Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｌｅｅ Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００５ １０： ７４３−７５７）（非特許文献２０２）。鉄補充療法またはエリスロポエチン成長因子を用いた腫瘍関連または化学療法誘導型貧血の治療は、癌患者の生活の質を改善する試みにおいて増加してきている（Ｒｏｄｇｅｒｓ ＧＭ，２００６，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０：１２−１５）（非特許文献２０３）。

【0235】

治療前のヘモグロビンレベルの低さは、放射線治療による子宮頚部、膀胱、ならびに頭部および頸部の腫瘍治療において、帰結に負の影響を及ぼすことが示されている（Ｍａｒｃｈａｌ Ｃ， ｅｔａｌ．，２００５，Ｃａｎｃｅｒ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ ９：８７−９５；Ｋｕｍｍｅｌ Ｓ，ｅｔ ａｌ．２００６： Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２６：１７０７−１７１３）（非特許文献２０４および２０５）。

【0236】

乳癌は、世界で最も一般的な癌の１つであり、化学療法の最も一般的な適応の１つでもある。（Ｊｅｍａｌ Ａ，ｅｔ ａｌ．（２００５：２００５．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ５５：１０−３０）（非特許文献２０６）。研究結果は、骨髄形成異常をもたらすほど低下したヘモグロビンレベルおよび腫瘍の酸素負荷不良が、乳癌における化学療法耐性の複雑な機構に関与している可能性があることを示唆する（Ｂｏｅｈｍ Ｄ．Ｕ，ｅｔ ａｌ．２００７，Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２７：１２２３−１２２６）（非特許文献２０７）。

【0237】

脊髄形成異常症（ＭＤＳ）
脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．，２００５， Ａｎｎ． Ｒｅｖ Ｍｅｄ；５６：１−１６）（非特許文献２０８）は、末梢血球数の低下をもたらす造血発生障害を特徴とする幹細胞疾患の総称である。ＭＤＳは、細胞の産生低下および異常機能、血小板減少と関連しており、患者は、血球減少のレベルと釣り合いが取れていないように見える症候を有する可能性がある。好中球におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの細胞内活性の上昇は、脊髄形成異常症候群において、好中球減少症を伴わない感染の治癒の遅延と関連する可能性がある。（Ｚｅｉｄｍａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．２００４，Ａｎｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ．８４：３８３−８８）（非特許文献２０９）。

【0238】

ＭＤＳ患者の大多数は、貧血関連の症候を示す。しかしながら、出血および感染が、最も多い死因である。診断の年齢中位数は７２歳であり、生存時間中位数は２．５年である。

【0239】

ＭＤＳは、クローン性であると考えられており、血球数の低さおよび急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の進行の危険性を特徴とする。米国における２００１年〜２００３年のＭＤＳ発生率は、３．３／１００，０００であり、全３年生存率は４５％であった（Ｒｏｌｌｉｓｏｎ ＤＥ，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ １１２：４５−５２）（非特許文献２１０）。発生率は、年齢とともに上昇し、診断の年齢中位数は７０〜７５歳である。男性は、女性より顕著に高い発生率を有する（１年あたり１００，０００人あたり４．５人対２．７人）。

【0240】

ＭＤＳ患者の大多数は、診断時に存在するさらなる血球減少の有無に関わらず、大球性貧血を有する。鑑別診断は、大球性貧血の他の原因（ビタミンＢ１２および葉酸欠乏症など）、アルコール摂取、および甲状腺疾患を含む。最初の臨床精密検査は、血球数、血清フェリチンレベル、全鉄結合能力、血清鉄レベル、網状赤血球数、およびビタミンＢ１２レベル、赤血球（ＲＢＣ）葉酸、および甲状腺刺激ホルモンを含む。未解明の持続性血球減少は、骨髄穿刺および生検を介した追加検査を正当化し、そのような検査には細胞遺伝学的検査および鉄染色が含まれる。ＭＤＳは、造血発生障害および様々な予後を持つ疾患の変化に富んだ群を含むため、ＭＤＳ患者全員に対する治療常法はない。

【0241】

ＭＤＳを治療するのに今日利用できる薬物療法は、レナリドミド、アザシチジン、およびデシタビンであり、これらは全てＦＤＡに承認されたＭＤＳ治療剤である；しかしながら、ＭＤＳ治療に可能性があるのは、依然として幹細胞移植のみであり、この方法は費用がかかる上に多くの副作用を有するので、最小限の副作用を有する安全な薬が必要とされている。

【0242】

赤血球分布幅（ＲＤＷ）
赤血球は、骨髄で作られる。赤血球分布幅（ＲＤＷ）は、赤血球（ＲＢＣ）体積の多様性の尺度であり、これは標準的な全血球計算の一部として報告される。通常、赤血球は、約６〜８μｍの標準の大きさである。しかしながら、特定の疾患は、細胞の大きさに顕著な変動を引き起こす。ＲＤＷ値が高いほど大きさの多様性が大きいことを示す。ヒト赤血球の正常基準範囲は、１１．５〜１４．６％である。

【0243】

しかしながら、さらに最近になって、集団研究から、ＲＤＷが総死亡率（Ｃａｖｕｓｏｇｌｕ Ｅ，ｅｔ．ａｌ， Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１０；１４：１４１−６。）（非特許文献２１１）および心臓死亡率（Ｌｉｐｐｉ Ｇ，ｅｔ．ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ ２００９；４７：３５３−３５７）（非特許文献２１２）の予測因子であると同定されている。

【0244】

ＲＤＷは、腎機能の悪化（Ｌｉｐｐｉ Ｇ，ｅｔ．ａｌ，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ２００８；６８：７４５）（非特許文献２１３），全身性炎症の証拠，（Ｌｉｐｐｉ Ｇ，ｅｔ．ａｌ，Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ ２００９；１３３：６２８−３２）（非特許文献２１４）、ならびに脳卒中（Ａｎｉ Ｃ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２００９；２７７：１０３−８）（非特許文献２１５）、肺高血圧（Ｈａｍｐｏｌｅ ＣＶ，ｅｔ．ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００９；１０４：８６８−７２）（非特許文献２１６）、および心不全（Ａｌ−Ｎａｊｊａｒ Ｙ，ｅｔ．ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２００９；１１：１１５５−６２）（非特許文献２１７）を含む様々な疾患における帰結不良と関連することも報告されている。

【0245】

ＲＤＷは、テロメア長が短いほど（ＲＤＷの）増加と関連するのが見られた研究で見られるとおり、加齢に影響を及ぼす（Ｊｕｌｉａ Ｋｏｚｌｉｔｉｎａ，ｅｔ．ａｌ， ＰＬＯＳＯＮＥ， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１２，Ｖｏｌｕｍｅ ７，ｅ５１０４６）（非特許文献２１８）。

【0246】

イタリアのグループ（Ｆｉｃｉ ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１３；６２：３８８−３９３）（非特許文献２１９）は、新規の本態性高血圧患者におけるＲＤＷに対するネビボロールおよびメトプロロールの効果を評価した。ベースライン査定後、７２人の患者から無作為に、５ｍｇ／日のネビボロール（ｎ＝３７、２０人の男性）または１００ｍｇ／日のメトプロロール（ｎ＝３５、１８人の男性）を割り当てて、６ヶ月間治療した。ＲＤＷの変化は最小限であり、ネビボロールでは１５．８から１５へ、およびメトプロロール群では１５．６から１５．４５へと変化した。

【0247】

循環赤血球分布幅（ＲＤＷ）のレベルの高さは、進行中の炎症を反映している可能性があり、この骨髄症状により引き起こされるこの状態を補正する既知の治療は存在しない。

【0248】

リウマチ様関節炎
結核、トラコーマ、および少数の他の疾患と一緒に、リウマチ性疾患は、最も古くから知られる人類の苦痛である。重要なことは、後者の群において、リウマチ様関節炎（ＲＡ）が、恐らく、医師により最も早くに明記され報告されたものとして位置づけられる。

【0249】

リウマチ様関節炎（ＲＡ）は、その有病率、直接および間接的な費用、疾患の衰弱性という性質、ならびに治療手段がないという事実から、かなりの公衆衛生上の負担を課している自己免疫障害である。ＲＡは、疼痛、こわばり、腫脹、および多くの関節における動きと機能の制限を引き起こす長期間にわたる疾患であり、疼痛および関節破壊故に機能的可動性の実質的な喪失を招く。ＲＡの正確な原因は不明であるが、しかし遺伝的要因、ホルモン要因、および環境要因が、関与していると思われる．（ＤｉＰｉｒｏ Ｊ．Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ．７ｔｈ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ；２００８：ｓｅｃｔｉｏｎ １２）（非特許文献２２０）。

【0250】

集団におけるＲＡの発生率および有病率は、時間とともに変化し、地理的な位置間で顕著な変動が存在するものの、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）による２０１０年の調査から、２００５年には推定１５０万人のアメリカ人がＲＡを患っており、全発生率は人口１００，０００人あたり４０．９人であることがわかった。これらの患者の約７５％は女性であり、またＲＡは４０歳〜６０歳の患者で最も多く見られるものの、その発症は、どの年齢でも起こり得る。（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｒｅｈｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ａｕｇｕｓｔ ２０１２．）（非特許文献２２１）。人口の高齢化に合わせて、ＲＡの有病率は上昇し続けると予想することができる。

【0251】

ＲＡの直接および間接的な費用の見積もりは、様々であり、疾患の重篤度に一部異存する。調査による証拠から、２００８年のＲＡの修正平均年間医療支出総額は患者一人あたり約＄１３，０００であったことが示唆され、この額には＄５８２５の平均薬剤支出が含まれている。これらの数字は非ＲＡの対照群で記録されるであろう数字より非常に大きいものの、その時点でのＲＡ患者の大多数は、従来の（非生物学的）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）で治療を受けていた。生物学的ＤＭＡＲＤの使用は、薬剤費用を２倍以上に上げる可能性がある；２００８年の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストを用いたこれらの患者の治療の年間費用は、年間およそ＄１０，０００〜＄１４，０００の範囲であり、５その時点でのＲＡの直接の医療支出総額の概算は、＄７３４億であった。疾患の間接的な費用は、仕事関連の障害、罹患率の上昇、および生存期間の短縮による生産性の喪失を含む。全てのＲＡ患者のうち２５％〜５０％は、最初に診断されてから２０年以内に働くことができなくなる。（Ｍｉｋｕｌｓ Ｔ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０；６２（６）；１５６５−１５６７）（非特許文献２２２）。

【0252】

ＲＡは、主に可動関節に影響を及ぼす慢性進行性全身性症状であると見なされる。最も一般的な、しかし決して全てに共通するのではないが、発症の様式は、手および足の小関節の対称的な疼痛および腫脹を含み、その始まりは、個々人によって非常に広く様々である可能性があり、確かにそうである。ＲＡは、疲労、発熱、および体重減少をはじめとする顕著な全身性症候とともに始まる可能性があり、そしてゆっくりと数週間から数ヶ月かかって、関節の疼痛および腫脹というより古典的な症候を現す。ＲＡの共通する関節外症状のいくつかとして、実質性肺疾患、続発性シェーグレン症候群、皮膚血管炎、および心膜炎が挙げられる。（Ｔｕｒｅｓｓｏｎ Ｃ，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００３；６２：７２２−７２７）（非特許文献２２３）。

【0253】

主要な治療戦略は、関連する滑膜および他の発症プロセスをそれらの発症の初期に検出すること、および長期にわたる関節損傷を防ぐために迅速かつ積極的に治療することである。示差的および炎症性バイオマーカーを用いた全生化学検査および全血球計算（赤血球沈降速度［ＥＳＲ］／Ｃ反応性タンパク質）を行うことが多く、これらは、ＲＡ患者で上昇していることが多い。２種の抗体、リウマチ因子（ＲＦ）および抗環状シトルリン化ペプチド（抗ＣＣＰ）もまた上昇するらしいので、診断プロトコルに加えられる；しかしながら、ＲＦ、およびそれより程度は劣るものの抗ＣＣＰは、他の疾患状態でも、さらには健康な個体でさえも見られる場合があり、したがって、これらはありとあらゆる場合のＲＡの完全な特異的マーカーとはならないかもしれない。（Ｖａｎ Ｖｅｎｒｏｏｉｊ ＷＪ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００８；１１４３：２６８−２８５； Ｌｅｅ ＡＮ，Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｓｃｉ．２００８；２１：１５−１８：Ｒｅｎａｕｄｉｎｅａｕ Ｙ，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００５；３８：１１−１６）（非特許文献２２４〜２２６）。

【0254】

ＲＡ病態形成はまた、Ｔ細胞の集団の非常に重要な自己免疫要素も含む。Ｔ細胞は、胸腺において自己組織回避クローン除去を認識し、その後ＲＡ関節において自己ペプチドとの反応に利用可能になる。自己反応性Ｔ細胞は、正常な個体では存続することが知られており、また適切な刺激下では、そのような自己反応性細胞は、抗自己免疫応答を開始させることができる。（Ｋｒｅｕｗｅｌ ＨＴ，ｅｔ．ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１３：６３９−６４３．）（非特許文献２２７）。さらに、宿主ペプチドと同様な配列および／または構造を有する病原体ペプチドが、ＲＡ患者によっては、滑膜で発現される可能性があり、滑膜において、病原体ペプチドは自己反応性Ｔ細胞に認識される。（Ｐｒａｋｋｅｎ ＢＪ，ｅｔ．ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｄｉｒ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．２００１；３：５１−６３）（非特許文献２２８）。

【0255】

機能不全Ｂ細胞もまた、宿主ペプチドに対する抗体を産生する可能性がある。例えば、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子のＦｃ部分に対する抗体であるＲＦは、ＲＡ患者の約３分の２に存在する。（Ｌｅｅ ＡＮ，ｅｔ．ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｓｃｉ．２００８；２１：１５−１８）（非特許文献２２５）。

【0256】

ＲＦの存在は診断目的で利用されるものの、健康な個体の１０％および他の自己免疫障害患者（シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、および混合結合組織疾患を含む）の多くもまた、ＲＦを発現する。また、慢性肝炎Ｃウイルスによる疾患の患者の約７０％が、ＲＦ陽性である。（Ｎｅｗｋｉｒｋ ＭＭ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；２９：２０３４−２０４０；Ｎｏｗａｋ Ｕ，ｅｔ．ａｌ，Ｃｌｉｎ ＥｘｐＩ ｍｍｕｎｏｌ．２００７；１４７：３２４−３２９）（非特許文献２２９および２３０）。

【0257】

ＲＡの診断プロトコルは、５０年超にわたり、ＲＦの臨床検査を含んできたが、患者におけるＲＡのマーカーとしてのＲＦの存在は、ＲＦが母集団ならびに他の自己免疫疾患および感染症に存在するために、信頼できないと見なされている。しかしながら、ＲＦレベルの低下は、様々な疾患修飾性抗リウマチ薬および他の生物薬剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）（インフリキシマブまたはリツキシマブ）などを投与する場合の、所定の患者の治療に対する反応の指標として有用であるかもしれない。

【0258】

シトルリン化タンパク質に対する自己抗体は、ＲＡについて、有用かつ非常に特異的な診断指標を提供する。抗ＣＣＰ抗体は、ＲＡ患者の約８０％に存在し、この疾患について非常に特異的である。（Ｖａｎ Ｖｅｎｒｏｏｉｊ ＷＪ，ｅｔ．ａｌ，Ａｎｔｉ−ＣＣＰ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ａ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００８；１１４３：２６８−２８５．）（非特許文献２２４）；そのうえ、この自己抗体は、健康な個体の１％未満でしか検出されない；この自己抗体は、ＲＡが臨床的に明らかになり検出可能になる前に出現する可能性さえある。

【0259】

ＲＡの治療は、過去数十年の間に劇的に進化した。治療の主な目的は、段階的治療アプローチに基づいて、疼痛および炎症を制御することであり、最終的に関節破壊の進行を遅くすることである。患者は、最初に、安静、運動、理学および作業療法、ならびに非ステロイド性抗炎症薬で治療を受ける。この段階に続いて、より積極的な治療を行う；米国リウマチ学会（ＡＣＲ）は、因子の中でもとくに、疾患の段階／進行、現在の治療の有効性、および他の合併症状の存在に応じて、従来のＤＭＡＲＤおよび／または生物学的ＤＭＡＲＤ（生物薬剤）の使用を推奨している。（Ｓａａｇ ＫＧ，ｅｔ ａｌ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００８；５９（６）：７６２−７８４）（非特許文献２３１）。ＲＡ患者の治療に現在使用されている治療薬、オーラノフィン、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、およびメトトレキセート。使用される生物薬剤は、抗ＴＮＦのアダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、およびインフリキシマブ、ならびに非ＴＮＦのアバタセプト、リツキシマブ、およびトシリズマブである。

【0260】

ＲＡ患者の治療に現在使用されている治療薬には、ＴＮＦαまたはその受容体を標的とするものが上げられるが、これらの治療薬は、普遍的な有効性を欠いており、このことは、これらの患者間で、詳細な発病過程にかなりの多様性があることを示している。

【0261】

マラリア
マラリアは依然として、アフリカ、アジア、および南北アメリカにまたがって最も流行しておりかつ致死性の感染症の１つである。世界保健機構（ＷＨＯ）は、２０１０年には、マラリア症例が１５４〜２８９百万件あり、そのうち６６０，０００件が死亡したと見積もった（ＷＨＯ，Ｗｏｒｌｄ Ｍａｌａｒｉａ Ｒｅｐｏｒｔ ２０１２）（非特許文献２３２）。この死亡率は、未診断または未治療のマラリアの症例を含めた場合には２倍もの高くなる（Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｊ．；ｅｔ．ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２０１２，３７９，４１３）（非特許文献２３３）。推定される症例の８０％が、サハラ以南のアフリカで発生しており、死亡の８６％は５歳未満の小児で起こっている。

【0262】

数種のマラリア原虫が、ヒトのマラリアを引き起こす：プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、プラスモジウム・ビバックス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、プラスモジウム・オバレ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ）、プラスモジウム・マラリアエ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ）、およびサルマラリアのプラスモジウム・ノウレシ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｋｎｏｗｌｅｓｉ）である。最も致死性の高い種は、Ｐ．ファルシパルムであり、アフリカで優勢的に見つかる（Ｇｅｔｈｉｎｇ，Ｐ．Ｗ．，ａｎｄ ｅｔ．ａｌ，Ｍａｌａｒ．Ｊ．２０１１，１０，３７８）（非特許文献２３４）。未治療で放置した場合、Ｐ．ファルシパルムは、臓器不全（重症マラリア）を引き起こし、脳毛細血管に蓄積して（脳マラリア）、昏睡および最終的には死を招く。

【0263】

この寄生虫は、複雑な生活環を有し、疾患を根絶する目的においては、治療のためにあらゆる段階を考慮しなければならない：
ａ．肝臓段階。いったん蚊が寄生虫（スポロゾイト）を血流に播種すると、寄生虫は３０分以内に肝臓に侵入し、そこで複製を開始する。肝臓段階を標的とする薬は、疾患が発症するのを防ぐのに重要である（予防的治療）。
ｂ．血液段階。約５〜１０日後、肝細胞が破裂して、メロゾイトが赤血球に侵入し、メロゾイトは、そこで、迅速に増殖して、症候性の高熱および病態を引き起こす。それらの赤血球内期において、メロゾイトは、様々な形（リング、トロホゾイト、およびシゾント）になって平均で２０の娘メロゾイトを形成し、娘メロゾイトが血流に放出されて、新たな赤血球に感染する。血液段階を標的とする薬は、疾患の症候および関連死亡率を制御するのに重要である。
ｃ．伝染段階。複数回の無性生殖サイクルの後、複数の寄生虫がさらにオスおよびメスのガメトサイトに分化する。ガメトサイトは、染色体セットを半分しか含有していない。
ｄ．蚊の段階。蚊に取り込まれると、オスおよびメスのガメトサイトは中腸で融合して接合体を形成し、接合体がさらに発達して新たなスポロゾイトになり、次のヒト宿主に感染する準備が整う。つまり、ヒトにおいて、この寄生虫は迅速に無性生殖を行い、複製エラーおよび遺伝子変異の小さなサブセットを導入する；一方、蚊においては、ガメトサイトの有性融合が、大きな遺伝子多様性を導入し、別のヒトに侵入する前に寄生虫のダーウィン適応度を上昇させる。

【0264】

伝染段階および蚊の段階を標的とする薬は、他のヒトへの感染を防ぐのに重要であり、根絶計画に有益であるだろう。

【0265】

アルテミシニン中心の併用療法（ＡＣＴ）は、無併発性のものを手当する現在の標準治療であるが、これは、ヒプノゾイトを除去する薬として認可されている唯一のものである。予防的治療としては、アトバコン、プログアニルマラロン、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）が通常は好適である。なぜなら、これは許容性が良いからである。ただし費用がかかる。（Ｄｏｎｄｏｒｐ，Ａ．Ｍ，ｅｔ．ａｌ，（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１０，８，２７２）（非特許文献２３５）。既存の抗マラリア薬の多くに対する抵抗性が報告されており、特にアルテミシニン耐性の発生が問題となっている。

【0266】

難しいのは、薬剤耐性が唯一の関心事ではないということである。新規の、画期的薬剤はまた、
（i）速く作用すべきであり、
（ii）小児および妊婦にとって安全であるべきであり、かつ
（iii）理想的には単回用量投与に適しているべきである。これらの特長を全て組み合わせることがどれだけ難しいかという例は、メフロキンに見られる。メフロキンは、単回用量で有効な唯一の登録薬であるが、しかしながら、薬剤耐性が問題となっている。同様に、単回用量で有効な唯一の市販の抗マラリア合剤として、スルファドキシン・ピリメタミンがあるが、これも薬剤耐性に悩まされている。（Ｓｉｂｌｅｙ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００１，１７，５８２）（非特許文献２３６）。

【0267】

新たな抗マラリア薬を開発することが緊急に求められている。新薬とは、この疾患の血液段階を標的として症候を緩和し、肝臓段階を標的として再発を予防し、伝染段階を標的として他のヒトを保護することができるものである。新薬は、低用量および高用量で安全でありかつ耐性を発生させない必要がある。

【0268】

Ｖｉａｌｌ，ｅｔ．ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，５（１９８２）１８９−１９８）（非特許文献２３７）は、低用量の２５−ヒドロキシビタミンＤ３、１−ヒドロキシビタミンＤ３、および１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、ならびにそれより高いレベルのビタミンＤ２およびＤ３が、培養においてＰ．ファルシパルムの増殖を抑制することを実証した。阻害閾値は、１−ヒドロキシビタミンＤ（２．５×１０^-6）〜５×１０^-6Ｍ）からビタミンＤ３（１０^-4〜２．５〜１０^-4Ｍ）まで、係数１００で変化し、Ｄ２については常に非常に狭いことが予測された。

【0269】

Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌは、ビタミンＤのインバースアゴニストであることから、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌが試験され、その結果、マラリアに対して５００ｎｍのＩＣ５０のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有することがわかった。（図２）。

【0270】

ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）は、スタフィロコッカス科のグラム陽性コアグラーゼ陽性球菌である。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株は、メチシリンおよび本質的に他のβラクタム系抗生物質全てに耐性がある。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は、全ての年齢の患者に共通して見られる様々な感染症の原因である恐るべき細菌性病原体である（Ｃｈａｍｂｅｒｓ ＨＦ，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ； ７：１７８−８２； Ｌｏｗｙ Ｆ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９９８，３３９：５２０−３２；Ｆｒａｎｋ ＡＬ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，１９９９；２９：９３５−６）（非特許文献２３８〜２４０）。

【0271】

ＭＲＳＡは、世界中に広まっており、今や、欧州、南北アメリカ、北アフリカ、ならびに中東および極東の病院で最も一般的に同定される抗生物質耐性菌である。２００５年には、米国の入院患者約４７８，０００人が、黄色ブドウ球菌感染を伴っており、そのうち５８％（２７８，０００人）がＭＲＳＡにより引き起こされていた。（Ｋｌｅｉｎ Ｅ，ｅｔ ａｌ．， ００７，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，１９９９−２００５， Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，１３：１８４０−１８４６）；Ｋｏｃｋ Ｒ， Ｅｕｒｏ Ｓｕｒｖｅｉｌｌ，２０１０，１５（４１））（非特許文献２４１および２４２）。

【0272】

複数の研究（Ｄａｖｉｄ ＭＺ，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ，２３：６１６−６８７）（非特許文献２４３）によれば、母集団のうち約５０％の人が黄色ブドウ球菌を保有している。しかしながら、ＣＤＣは、母集団の約１．５％だけがＭＲＳＡを保有していると見積もっている。黄色ブドウ球菌を抱えている人の多くが無症候性であるものの、その人たちは、この細菌を、直接、あるいは食物、衣服、タオル、および他の表面に混入させることで伝染させる可能性がある。ＭＲＳＡの保有は、治療が困難かつ高費用である深刻な感染症の危険性を高める。ＭＲＳＡ感染は、医療設備外での感染が増えており、病院での感染を制御する方法と同様に、地域社会で発生する感染の予防に取り組むための有効なＭＲＳＡ管理計画が必要となるだろう。ＣＡ−ＭＲＳＡ株および動物関連ＭＲＳＡ株の進化とともに、より多様になったＭＲＳＡ株により、地域社会における医療施設外での感染が引き起こされた。

【0273】

この生命体の獲得は、典型的には、特定の設備（病院および長期看護施設などの医療機関）および患者群（長期入院患者、過去に抗菌剤を使用、留置カテーテル、床ずれ、術後の手術創、および静脈注射薬または経腸栄養もしくは透析治療の使用）と関連する（Ｇｒａｆｆｕｎｄｅｒ ＥＭ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，４９：９９９−１００５）（非特許文献２４４）。

【0274】

ＭＲＳＡによる感染症は、相当のジレンマを医師にもたらす。なぜなら、治療の選択肢が限られ、最適以下の投薬が死亡率の上昇および病院滞在期間の延長をもたらすからである（Ｌｏｄｉｓｅ ＴＰ．ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，３６：１４１８−２３）（非特許文献２４５）。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の改変体は、小児及び成人の両方において様々な感染症の原因となる共通細菌性病原体であるものの、この生命体による感染症の治療は、それが多くの薬剤に耐性である故に問題となっている。既知の危険因子がない患者での地域社会関連ＭＲＳＡ（ＣＡ−ＭＲＳＡ）感染症についての最近の報告は、公衆衛生上重大な意味を有する。これらの感染に対する治療選択肢は限られている；したがって、高い罹患率および死亡率が潜在的に存在する。

【0275】

人々にとって、黄色ブドウ球菌は、日和見性である。ＭＲＳＡは、黄色ブドウ球菌の他の単離菌と同じ型の感染症を引き起こす可能性がある。この生命体は、多種多様の肌および軟部組織感染症に関与する可能性があり、そのような感染症として、膿痂疹、毛包炎、フルンケル症、蜂巣炎、および膿瘍、ならびに創傷感染症が上げられる。（Ｂｏｕｃｈｅｒ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．，２０１０，５１，Ｓｕｐｐｌ ２，Ｓ１８３−９７）（非特許文献２４６）。ＭＲＳＡはまた、侵襲性感染症（肺炎、心内膜炎、化膿性関節炎、骨髄炎、髄膜炎、および敗血症など）も引き起こす可能性がある。（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔａｔｉｏｎ， Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ． Ｆｏｏｄ ｂｏｒｎｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｔｏｘｉｎｓ ｈａｎｄｂｏｏｋ．ＦＤＡ；１９９２．Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（非特許文献２４７）。健康な人々では、地域社会関連株ＵＳＡ３００（ＣＭＲＳＡ１０）がインフルエンザウイルス感染症後の壊死性肺炎症例と関連してきた。外毒素ＴＳＳＴ−１を保有する黄色ブドウ球菌株は、毒素ショック症候群を引き起こす可能性があるが、毒素ショック症候群は、高熱、発疹、落屑、低血圧、および複数臓器不全の突然の発症を特徴とする命に関わる疾患である（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＪＲ，ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，９８（１５）：８８２１−６）（非特許文献２４８）。黄色ブドウ球菌により引き起こされる肌の感染症は、一般に、続いて宿主の肌または鼻孔のコロニー形成が起こると思われている。ＭＲＳＡ感染症は、一般に、肌の破壊（例えば、切創または創傷）、特に毛髪により覆われている領域（例えば、顎髭の範囲、頸部の後ろ側、腋窩、鼠径部、下肢、または臀部）内の破壊がある場所で発生する。ＭＲＳＡは、肌の隆起のように見えるかもしれず、この隆起は、赤く、腫大し、触ると温かく、痛みがあり、膿が詰まっているか、排出物がある可能性がある。膿または排出物は、他者に広まる可能性がある感染性細菌を含有している。膿痂疹、水疱性膿痂疹、および熱傷様皮膚症候群の複数の症例が報告されてきており、地域社会関連ＭＲＳＡ感染症に新たな臨床像を付け加えている。（Ｌｉａｓｓｉｎｅ Ｎ， ｅｔ ａｌ．２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，４２：８２５−２８）（非特許文献２４９）。
(実施例１)

【0276】

様々な実施形態において、本発明は、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）、すなわち米国特許出願第１２／６９１７０６号明細書（特許文献２）に記載されるポリコサノールのナノ配合物を提供する。Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）液状配合物を米国特許出願第１２／６９１，７０６号明細書（特許文献２）に記載されるとおりに研究に使用。

【0277】

【表2】

【0278】

Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルの組成

【表3】

【0279】

この実施例のゲルは、３０〜３５℃で、先に記載した液状ナノ粒子（米国特許出願第１２／６９１，７０６号明細書）（特許文献２）０．５％〜１％を、カーボポール１重量％〜３重量％と迅速に混合撹拌することで作り（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２２ Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｍａｙ ３１，２０１１（非特許文献３２）に記載のとおり）、外用としてすぐに使える、活性ナノ粒子成分を０．１〜３％含有する透明ゲルを得た。

【0280】

上記の１％ポリコサノール配合物（液状またはゲル状）を用いて、有効性および許容性を評価するとともに、重要なバイオマーカーを評価した。

【0281】

患者で行うＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）液状配合物１０ｍｇ／ｍｌの臨床試験。
（実施例１．１）

【0282】

ＩＩ型糖尿病でインスリン依存性であり尿酸レベルが上昇している６１歳の女性を、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）２０ｍｇで処置した。４週目には、尿酸は正常レベルに戻っていた。

【0283】

尿酸（ｍｇ／ｄｌ）

【表4】

（実施例１．２）

【0284】

尿酸（ｍｇ／ｄｌ）
ＩＩ型糖尿病でインスリン依存性であり尿酸レベルが軽度に上昇している６０歳女性を、１日あたり２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置した。

【0285】

【表5】

(実施例１．３)

【0286】

カリウム（ｍｍｏｌ／ｌ）
高血圧でカリウムレベルが上昇している６６歳男性患者を、４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で４週間処置した。

【0287】

【表6】

(実施例１．４)

【0288】

高血圧で腎臓損傷があると診断された６８歳男性。腎疾患の初期段階。１日あたり１０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌのみで、他の薬物療法は一切行わなかった

【0289】

【表7】

(実施例１．５)

【0290】

６３歳の男性患者、腎臓の提供を待ちながら週に３日の腎臓透析を７年行っており、糖尿病および高血圧ならびにＰＴＨレベルの上昇、アルカリリン酸塩レベルの上昇、フェリチンレベルの上昇、リン酸レベルおよびＣＡ−Ｐ産物レベルの上昇、ＢＵＮ比の上昇、ならびにクレアチニンレベルおよびヘモグロビンレベルの上昇に苦しんでいる。患者は、腎臓の提供を待ちながら週に３日の腎臓透析を７年行っている。

【0291】

フェリチン（ｎｇ／ｍｌ）

【表8】

【0292】

カリウム（ｍｍｏｌ／ｌ）

【表9】

【0293】

アルカリホスファターゼ（ＩＵ／Ｌ）

【表10】

【0294】

リンレベル（ｍｇ／ｄｌ）

【表11】

【0295】

ＰＴＨレベル（ｐｇ／ｍｌ）

【表12】

【0296】

ＣＡ＊Ｐ産物レベル。正常レベルは、透析患者で５５未満、および正常患者で２５〜４０。

【表13】

【0297】

血中尿素窒素（ｍｇ／ｄｌ）

【表14】

【0298】

クレアチニン（ｍｇ／ｄｌ）

【表15】

【0299】

ヘモグロビンレベル（ｍｇ／ｄｌ）

【表16a】

(実施例１．６)

【0300】

インスリン依存性糖尿病の６１歳女性を、１日あたり２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で５２週間処置した。

【0301】

Ｌｐ（ａ）（ｍｇ／ｄｌ）

【表16b】

（実施例１．７）

【0302】

インスリン依存性糖尿病でＬｐ（ａ）レベルが上昇している６１歳男性を、２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置した。

【0303】

Ｌｐ（ａ）（ｍｇ／ｄｌ）

【表17】

（実施例１．８）

【0304】

インスリン依存性ＩＩ型糖尿病の５５歳女性を、１日あたり４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置した。

【0305】

Ｌｐ（ａ）（ｍｇ／ｄｌ）

【表18】

（実施例１．９）

【0306】

インスリン依存性ＩＩ型糖尿病でありＬｐ（ａ）レベルが上昇している４２歳男性を、１日あたり２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で４週間処置した。

【0307】

Ｌｐ（ａ）（ｍｇ／ｄｌ）

【表19】

（実施例２．０）

【0308】

患者は二人ともインスリン依存性ＩＩ型糖尿病であった。２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置した。

【0309】

アポＡタンパク質レベル（ｍｇ／ｄｌ）

【表20】

（実施例２．１）

【0310】

いずれの患者もＩＩ型糖尿病でインスリン依存性であった。２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置した。

【0311】

アポＢ：アポＡ比

【表21】

（実施例２．２）

【0312】

ｅＧＦＲレベル（ｍｌ／分／１．７３Ｍ²）
インスリン依存性ＩＩ型糖尿病の５５歳女性。

【0313】

【表22】

（実施例２．３）

【0314】

ｅＧＦＲレベル（ｍｌ／分／１．７３Ｍ²）
腎疾患の初期段階である６７歳男性を、１日あたり４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置した。非アフリカ系アメリカ人男性の正常値は、６０超である。

【0315】

【表23】

（実施例２．４）

【0316】

ｅＧＦＲレベル（ｍｌ／分／１．７３Ｍ²）
ＩＩ型非インスリン性糖尿病の６８歳男性を、４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で６０週間処置した。

【0317】

【表24】

（実施例２．５）

【0318】

ｅＧＦＲレベル（ｍｌ／分／１．７３Ｍ^２）
ＩＩ型非インスリン依存性の６２歳女性を、１日あたり２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で６０週間処置した。

【0319】

【表25】

（実施例２．６）

【0320】

ｅＧＦＲレベル（ｍｌ／分／１．７３Ｍ²）
ＩＩ型非インスリン依存性糖尿病の７０歳女性を、４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で３９週間処置した。

【0321】

【表26】

（実施例２．７）

【0322】

薬で制御することができない制御不能な高血圧を１５年間患っている５８歳男性患者。高血圧は悪くなるばかりであり、ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比の上昇とともに慢性肝炎を招いた。この患者を１日あたり２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で１２週間処置した。

【0323】

肝臓酵素ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比

【表27】

（実施例２．８）

【0324】

アルコール依存、糖尿病、高血圧、肥満、および高脂血症であり、ＳＧＯＰ／ＳＧＰＴ比が上昇した壊死後性肝硬変を患っていると診断された４９歳男性患者を、１日あたり２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で６０週間処置した。

【0325】

肝臓酵素ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比

【表28】

（実施例２．９）

【0326】

ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比が中程度に高いと診断された１２年間スタチンを服用している６２歳男性を、２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で４８週間処置した。

【0327】

肝臓酵素ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比

【表29】

（実施例３．０）

【0328】

化学療法後にＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比が上昇した８４歳男性肺癌患者。１日あたり４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置。

【0329】

肝臓酵素ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ比

【表30】

（実施例３．１）

【0330】

ビリルビンレベルが高くジルベール症候群と診断された３５歳女性、１日あたり２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）。

【0331】

総ビリルビン（ｍｇ／ｄｌ）

【表31】

【0332】

直接ビリルビン（ｍｇ／ｄｌ）

【表32】

（実施例３．２）

【0333】

ヘモグロビンレベル（ｍｇ／ｄｌ）
常に疲労の症候がありヘモグロビンが少ないＩＩ型インスリン依存性糖尿病の５９歳男性を、４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で３２週間処置した。

【0334】

【表33】

（実施例３．３）

【0335】

ヘモグロビンレベル（ｇ／ｄｌ）
６年間ＩＩ型糖尿病で慢性的に疲労がある５９歳男性を２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置した。

【0336】

【表34】

（実施例３．４）

【0337】

ヘモグロビンレベル（ｍｇ／ｄｌ）
化学療法を受けている８３歳男性肺癌患者、１日あたり４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）。

【0338】

【表35】

（実施例３．５）

【0339】

ヘモグロビンレベル（ｍｇ／ｄｌ）
６年間ＩＩ型糖尿病で慢性的に疲労がある、４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置した。

【0340】

【表36】

（実施例３．６）

【0341】

血小板数
ＩＩ型糖尿病で血小板数が少ない６４歳女性を、毎日２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）２０ｍｇで３６週間処置した。

【0342】

【表37】

（実施例３．７）

【0343】

血球数障害
好中球減少症と診断され単球数が極度に少ない６９歳男性患者は、白血病の初期段階にあると診断された。骨髄移植のため適合する提供者を待ちながら、１日当たり４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で処置。

【0344】

【表38】

（実施例３．８）

【0345】

ＭＤＳ患者
乳癌の病歴があり、今回、骨髄形成異常症（ＭＤＳ）と診断された６５歳女性。乳癌と診断されたのは１０年前で、治療は手術、続いて化学療法および放射線治療であった。最近の骨髄検査から、加齢による骨髄細胞減少が三血球系異形成巨核球を伴う進行性造血発生および骨髄芽球の増加（約１０％）と合わせて示され、芽細胞過剰を伴う骨髄形成異常症（ＭＤＳ）と一致した。骨髄が機能しておらず、化学療法および骨髄移植の必要があるという診断であった。１日あたり１０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で処置した。患者は甲状腺機能低下症も患っていた。

【0346】

【表39】

【0347】

ＴＳＨレベル

【表40】

【0348】

フェリチンレベル

【表41】

（実施例３．９）

【0349】

甲状腺機能低下症
甲状腺機能低下症と診断された７４歳女性を、２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で２４週間処置した。

【0350】

ＴＳＨ（ｍｌＵ／Ｌ）

【表42】

（実施例４．０）

【0351】

甲状腺機能低下症であり化学療法を受けている８３歳男性肺癌患者を、１日あたり４０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で処置した。

【0352】

ＴＳＨレベル（ｍｌＵ／Ｌ）

【表43】

（実施例４．１）

【0353】

腎疾患患者
肥満、高血圧、ＩＩ型糖尿病、および腎疾患で１年間腹膜透析を行っており、常に疲労の症候がありヘモグロビンが少ない、６２歳男性を、１日あたり１０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で処置した。改善を以下に示す。

【0354】

ｉＰＴＨ（未変化の副甲状腺ホルモン）

【表44】

【0355】

ＲＤＷ（赤血球分布幅）

【表45】

【0356】

ＣａＸＰ産物レベル

【表46】

【0357】

重要なバイオマーカーの他の改善

【表47】

（実施例４．２）

【0358】

過去２年間腹膜透析を行っており、ｉＰＴＨ、ＲＤＷ、フェリチン、クレアチニンのレベルが高い７０歳男性を、１日あたり１０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で処置した。改善を以下に示す。

【0359】

【表48】

（実施例４．３）

【0360】

橋本病
てんかん活動を伴う失神の発症が２０００年（１３年前、当時２６歳）から始まった３８歳男性。神経学的検査は正常であった。この男性は、ここ１２年間で、平均して血圧が収縮期１５０〜１５５および拡張期１０５〜１１０であった。１４年間、抗てんかん薬の薬物療法を受けたが、てんかんの発症は続いた。さらに、この男性は、複視、前兆、およびめまいの発症に苦しんでいた。ほとんどの発症は夜間睡眠中に発生した。患者は、１年前に橋本脳症と診断された。甲状腺ホルモン（ＴＳＨ）の上昇、Ｔ４の上昇、および検出限界以下のチログロブリン（ＴｇＡＢ）、ならびにチログロブリン抗体およびチロペルオキシダーゼ抗体（ＴＰＯａｂ）の上昇があった。１日あたり１０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で処置した。４週間後、患者の元々の症候である複視、前兆、および複視およびめまいは消失した。患者のてんかんは軽減し、Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）治療後は、それまでてんかんから回復するのに２日間かかっていたのが、概して、１５分で回復する。患者は、全ての薬物療法を止めることができ、現在は１日あたり１０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）を受けている。患者は、自分の状態について非常に活力に満ちていて精神的なストレスをあまり感じないと報告する。重要なバイオマーカーの改善を以下に示す。

【0361】

収縮期および拡張期血圧（水銀ｍｍ単位）

【表49】

【0362】

チログロブリン抗体（ＴｇＡｂ）（ＩＵ／ｍｌ）およびチログロブリン（マイクログラム／ｍｌ）

【表50】

【0363】

チロペルオキシダーゼ抗体（ＴＰＯａｂ）

【表51】

【0364】

ＴＳＨレベル（ｍｌＵ／Ｌ）

【表52】

【0365】

遊離Ｔ４レベル；

【表53】

（実施例４．４）

【0366】

ＰＳＡレベルが少し高いと診断された５６歳男性を、１日あたり２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で処置した。

【0367】

ＰＳＡ（ｎｇ／ｍｌ）

【表54】

（実施例４．５）

【0368】

ＰＳＡレベルが中程度に高い５９歳男性を、１日あたり２０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で処置した。

【0369】

ＰＳＡ（ｎｇ／ｍｌ）

【表55】

（実施例４．６）

【0370】

ここ１８年の間に両膝でリウマチ様関節炎と診断され、合わせてＲＡ因子（リウマチ因子）ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）が高くおよびＥＳＲ（赤血球沈降速度）が高い男性患者。１日あたり１０ｍｇのＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）で処置した。改善を以下に示す。患者は、両膝の可動性が改善したと報告する。

【0371】

【表56】

【0372】

患者で行うＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲル配合物と肌疾患の臨床試験。１％Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）を使用。
（実施例４．７）

【0373】

挫瘡が頻繁に激増する２４歳女性を、８週間、１日２回のゲル塗布で処置した。図３は、この女性の挫瘡症状の改善を示す。
（実施例４．８）

【0374】

額および手に湿疹がある４４歳男性を、６週間、ゲルで処置した（図３および図４）。結果は、６週間でこの男性の額から、および４週間でこの男性の手から感染症が完全に消失したことを示す。
（実施例４．９）

【0375】

５２歳男性患者は、この５年間、図のガングリオン嚢胞を抱えていた（図５）。この嚢胞は、繰返し外科的に切除していたにも関わらず、消し去ることができなかった。嚢胞は、いつも、排膿または切除後数日で再発した。Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルを４週間使用したところ、嚢胞が柔らかくなり、嚢胞を排膿することができた。ゲルの使用を止めた後、嚢胞が成長して元に戻ることはなかった。
（実施例４．１０）

【0376】

原因不明の発疹が突然激増しそれに伴う深刻な痒みに襲われた５８歳女性（図６）。２週間、１日２回のＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲル塗布で処置したところ、１０日間で斑点の大部分が消失し痒みが軽減した。
（実施例４．１１）

【0377】

１１歳のオスのシーズー犬に脂肪腫があり（図７）、この脂肪腫が、腫大して暗赤色になり、むき出しの創傷になっていた。創傷を毎日洗ってＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルを塗布して、ゲル処置を行った。新たな皮膚形成がもたらされ、この犬は今は正常に歩行および走行できる。治療部位には以前の損傷を連想させるものはない。
（実施例４．１２）

【0378】

指にＣＡ−ＭＲＳＡ（地域社会関連性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）感染症がある（図８）と診断された４８歳男性に、３週間、１日２回Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲル塗布したところ、感染症が治まり、新たな肌が成長した。この部分で以前の感染症を示すものはない。
（実施例４．１３）

【0379】

目の下および顔にゲルを塗布した５８歳女性は、肌の色および色合いの改善、ならびに細かい線およびシワの除去を示した（図９）。
（実施例５．０）

【0380】

手に２０針縫う深い切創を負った３８歳男性患者に、３２週間、１日２回Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲル塗布して処置した（図１１）。
（実施例５．１）

【0381】

舌に真菌感染症がある３９歳男性患者に、１日２回、舌の感染範囲にＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルを塗布して処置した。舌は正常な健康的外観を回復した（図１２）。
（実施例５．２）

【0382】

乾癬および痒みのある７０歳男性患者に、８週間Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルを塗布して処置した。症状の大幅な改善があり、患者の痒みが収まった。（図１３）。
（実施例５．３）

【0383】

胃の上の肌に突然発疹した３９歳男性患者を、患部にわたってＭｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルを塗布することで処置した（図１４）。
（実施例５．４）

【0384】

頭部に脱毛症がある５５歳男性患者に、１６週間、１日２回Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルを塗布した（図１５）。
（実施例５．５）

【0385】

５６歳の男性患者は、両耳の内側の肌層に肌の継続的な過剰産生があり、その症状はここ３０年間続いていた。コルチゾンクリームの塗布は、一時的には上手くいくのだが、時間が経つと肌の過剰産生が再び始まった。Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルを１週間、毎晩塗布したところ、肌は、剥落せず正常な状態に戻った。
（実施例５．６）

【0386】

ここ６ヶ月の間足底筋膜炎を患っている５６歳女性に、１週間、１日２回Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルを塗布したところ、痛みの完全な寛解を招いた。
（実施例５．７）

【0387】

以下の症候がある５５歳女性：肩の定常的な疼痛（安静時でさえも）、左手を肩より高く上げられないこと、左手を背中に回すのが困難であること。症状は、肩回旋筋腱板の腱障害、上方肩関節唇損傷、脊椎ｃ５−６およびｃ６−７の狭小化、両側性頚部神経根症と診断された（Ｘ線およびＭＲＩによる）。Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲルを５日間、１日３回塗布。即座に肩の疼痛レベルは低下し、肩回旋柔軟性が上昇した。頸部は、回転の範囲が改善した。
（実施例５．８）

【0388】

４０歳男性患者の症候：任意の種類のスポーツ活動中および毎朝起床から３０分、左下肢の下部に急性疼痛。アキレス腱障害と診断。

【0389】

６週間、１日２回Ｍｅｔａｄｉｃｈｏｌ（登録商標）ゲル塗布したところ、痛みおよび炎症が徐々に減少し、日常活動しながら６週間後、完全に回復した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】