特許 6346945 安定な静脈内製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6346945

(24)【登録日】2018年6月1日

(45)【発行日】2018年6月20日

(54)【発明の名称】安定な静脈内製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/40 20060101AFI20180611BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20180611BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20180611BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20180611BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180611BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/40

   A61K9/19

   A61K47/26

   A61K47/22

   A61P35/00

【請求項の数】26

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2016-520502(P2016-520502)

(86)(22)【出願日】2014年6月20日

(65)【公表番号】特表2016-522239(P2016-522239A)

(43)【公表日】2016年7月28日

(86)【国際出願番号】EP2014062982

(87)【国際公開番号】WO2014206866

(87)【国際公開日】20141231

【審査請求日】2016年1月27日

(31)【優先権主張番号】61/838,642

(32)【優先日】2013年6月24日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/840,930

(32)【優先日】2013年6月28日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】306021192

【氏名又は名称】エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ガラッソー， アンソニー エヌ．

(72)【発明者】

【氏名】インバー， ペトラ

(72)【発明者】

【氏名】クレシ， ファルーク

(72)【発明者】

【氏名】サンパット， ハレンドラ アール．

(72)【発明者】

【氏名】チャン， シャントン

【審査官】 小堀 麻子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５１８９２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１７７９８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５１５８５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１３−０１８７３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５１２８９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 日本臨牀，１９８９年 ６月 １日，第47巻第6号，p.204(1412)-208(1416)

【文献】 松田 芳久，製剤技術の基礎知識，医薬品添加剤要覧，武田 正三 株式会社薬業時報社，１９９２年１１月２５日，p.11-21

【文献】 日本医薬品添加剤協会，医薬品添加物事典 2007，株式会社薬事日報社，２００７年 ７月２５日，p.220-221

【文献】 鈴木郁生 他，第十三改正 日本薬局方解説書，廣川書店，１９９６年，p.A112-A128

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４０

Ａ６１Ｋ ９／１９

Ａ６１Ｋ ４７／２２

Ａ６１Ｋ ４７／２６

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ

／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

約０．１ｍｇから約１００ｍｇの、化合物Ａ

（Ａ，ｎ＝４０〜６０）
の４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸 １−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル エステル、約１０ｍＭから約１００ｍＭの緩衝剤、約２５ｍｇから約１２５ｍｇの凍結乾燥増量剤及び約５から約７のｐＨを有する等張性ビルダーを、１ｍｌの最終再構成体積中に含む薬学的製剤。

【請求項2】

ｎが４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５である、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

ｎが５０であり、化合物Ａが製剤の約１ｍｇから約１００ｍｇ、緩衝剤が製剤の約１０ｍＭから約５０ｍＭ、凍結乾燥増量剤が製剤の約５０ｍｇから約１００ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項4】

化合物Ａが製剤の約３０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項5】

化合物Ａはｎが４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５である、請求項４に記載の製剤。

【請求項6】

化合物Ａが製剤の約５０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項7】

化合物Ａが製剤の約５０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項２に記載の製剤。

【請求項8】

化合物Ａが製剤の約５０ｍｇとして存在する、請求項２に記載の製剤。

【請求項9】

化合物Ａが製剤の約３０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項３に記載の製剤。

【請求項10】

化合物Ａが製剤の約５０ｍｇとして存在する、請求項３に記載の製剤。

【請求項11】

緩衝剤が製剤の約１０ｍＭから約５０ｍＭとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項12】

増量剤が、非晶質トレハロースであり、製剤の約７５ｍｇから約９５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項13】

増量剤が、デキストロースであり、製剤の約３０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項14】

デキストロースが製剤の約４０ｍｇから約６０ｍｇとして存在する、請求項１３に記載の製剤。

【請求項15】

増量剤が、マンニトールであり、製剤の約２５ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項16】

マンニトールが製剤の約３０ｍｇから約６０ｍｇとして存在する、請求項１５に記載の製剤。

【請求項17】

増量剤が、スクロースであり、製剤の約７０ｍｇから約１１０ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項18】

スクロースが製剤の約７５ｍｇから約１００ｍｇとして存在する、請求項１７に記載の製剤。

【請求項19】

増量剤が、ラクトースであり、製剤の約７０ｍｇから約１２０ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項20】

ラクトースが製剤の約９０ｍｇから約１１０ｍｇとして存在する、請求項１３に記載の製剤。

【請求項21】

緩衝剤が、ヒスチジンであり、製剤の約１０ｍＭから約１００ｍＭとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項22】

ヒスチジンが製剤の約１０ｍＭから約５０ｍＭとして存在する、請求項２１に記載の製剤。

【請求項23】

増量剤が、製剤の約５０ｍｇから約１００ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。

【請求項24】

約５０ｍｇの４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸 １−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル エステル（化合物Ａ）

（Ａ，ｎ＝４０〜６０）、
約３．１ｍｇのヒスチジン、約８５ｍｇのトレハロース無水物及び等張性ビルダーを、約１ｍｌの最終再構成体積中に含む薬学的凍結乾燥製剤であって、約５から約７のｐＨを有する薬学的凍結乾燥製剤。

【請求項25】

ｎが４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３又は５５である、請求項２４に記載の薬学的凍結乾燥製剤。

【請求項26】

ｎ＝５０である、請求項２５に記載の薬学的凍結乾燥製剤。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

式

（Ａ，ｎ＝４０〜６０）
を有する４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル エステル（化合物Ａ）は、薬理学的に活性なＭＤＭ２阻害剤である、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（主剤）の水溶性プロドラッグである。主剤は、事実上非水溶性の化合物であり、実現可能な静脈注射製剤の開発には向いていない。化合物Ａは、主剤をＰＥＧ（ポリエチレングリコール、２０００±５００Ｄａ）ポリマーと共有結合的にコンジュゲートして相対的に高い水溶性のプロドラッグを生産することにより得られる。好ましくは、化合物Ａは、ｎ＝４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４及び／又は５５を有する。最も好ましくは、ｎ＝５０である。

【0002】

通常の生理食塩水及び他の生理学的に許容される緩衝液を用いた前臨床試験のための化合物Ａの初期の製剤開発は、可能な溶液製剤が物理化学的安定性の観点から市販の薬物製品の選択肢でないことを実証している。これは、化合物Ａが、一次速度則に従って水溶液に加水分解し、主な分解産物として主剤を形成するという事実に起因すると考えられる。最も安定なｐＨ範囲は、化合物Ａの安定性の見地から約３〜５である。化合物Ａの分解速度は、温度が１０℃上昇するごとに約２〜５倍上昇する。また、化合物は酸化に弱く、主な酸化産物としての主剤の形成を招く。化合物Ａは光感受性でもあり、主剤及び他の分解物の形成を招く。少量でも分解産物としての主剤が存在すると、微粒子の形成（沈殿）及びゲル化により製品貯蔵寿命が急速に失われ、それにより製品が患者への投与に適さなくなる。したがって、本発明の目的は、化合物Ａの静脈内投与のための安定な製剤を提供することである。

【発明の概要】

【0003】

化合物Ａは、静脈内投与のための安定な凍結乾燥製剤として開発された。代替的に、化合物Ａは、静脈内投与に先立ち、溶液中において製剤化されて凍結溶液として貯蔵されてもよい。化合物Ａの投与の静脈内経路は、ＰＫ変異性を低下させながらその主剤の露出を高め、更には、静脈ラインを通る原薬の流体流を止めることにより過剰投与を制御する。

【発明を実施するための形態】

【0004】

以下の製剤組成物は、薬物製品の性能及び貯蔵寿命の安定性を向上させるために開発された。別途明記しない限り、以下に示される量は、例えば後述の実施例にも示されるように、１ｍｌの最終再構成体積に対するものである。

【0005】

本発明は、約０．１ｍｇから約１００ｍｇの化合物Ａ（好ましくは、化合物Ａはｎ＝４０〜６０を有する）、約１０ｍＭから約１００ｍＭの緩衝剤、約２５ｍｇから約１２５ｍｇの凍結乾燥増量剤及び等張性ビルダーを含む。結果として得られる製剤は、ＨＣｌ又はＮａＯＨでの調整により約５〜７のｐＨを有しなければならない。最終再構成体積は１ｍｌである。

【0006】

本発明の更なる態様は、約１ｍｇから１００ｍｇの化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）、約１０ｍＭから約５０ｍＭの緩衝剤、及び約５０ｍｇから約１００ｍｇの凍結乾燥増量剤を含む。

【0007】

本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）は、製剤の約３０から７５ｍｇとして存在する。

【0008】

本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）は、製剤の約５０から７５ｍｇとして存在する。

【0009】

本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）は、製剤の約４０から５０ｍｇ、好ましくは化合物Ａの１ｍｌの再構成体積の４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、又は４８ｍｇとして存在する。

【0010】

本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）は、製剤の約５０ｍｇとして存在する。

【0011】

本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４４、４５、５６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４及び／又は５５）は、本発明の製剤中約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇ、更に好ましくは製剤の約３０ｍｇ、及び製剤の約７５ｍｇから約５０ｍｇを構成する。

【0012】

本発明の更なる態様では、増量剤は、トレハロース、好ましくはトレハロース無水物であり、製剤の約５０ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約７５から約９５ｍｇとして存在する。

【0013】

本発明の更なる態様では、増量剤はデキストロースであり、製剤の約３０ｍｇから約７５ｍｇ、好ましくは約４０から約６０ｍｇとして存在する。

【0014】

本発明の更なる態様では、増量剤はマンニトールであり、製剤の約２５ｍｇから約７５ｍｇ、好ましくは約３０から約６０ｍｇとして存在する。

【0015】

本発明の更なる態様では、増量剤はスクロースであり、製剤の約７０ｍｇから約１１０ｍｇ、好ましくは約７５から約１００ｍｇとして存在する。

【0016】

本発明の更なる態様では、増量剤はラクトースであり、製剤の約７０ｍｇから約１２０ｍｇ、好ましくは約９０から約１１０ｍｇとして存在する。

【0017】

本発明の更なる態様では、緩衝剤は製剤の約１０ｍＭから約１００ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭから約５０ｍＭとして存在する。

【0018】

本明細書において使用される用語「緩衝剤」は、薬学的に許容される賦形剤を意味し、薬学的調製物のｐＨを安定させる。適切な緩衝剤は、当技術分野で周知であり、文献に見出すことができる。好ましい薬学的に許容される緩衝剤には、限定されないが、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤及びリン酸緩衝剤、特にコハク酸（２０〜５０ｍＭ）及びリン酸（１０〜５０ｍＭ）が含まれる。最も好ましい緩衝剤には、クエン酸塩、Ｌ−ヒスチジン又はＬ−ヒスチジンとＬ−ヒスチジン塩酸塩との混合物が含まれる。他の好ましい緩衝剤は、酢酸緩衝剤である。使用される緩衝剤から独立して、ｐＨは、当技術分野で既知の酸又は塩基、例えば塩酸、酢酸、リン酸、硫酸及びクエン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムにより調整することができる。

【0019】

好ましい「増量剤」は、非晶質トレハロースであるが、トレハロース二水和物、ラクトース、スクロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、マンニトール、デキストラン、及び低分子量アミノ酸、例えばグリシン、バリン及びアルギニンなど、並びに当業者に既知の他の増量剤も利用可能である。

【0020】

凍結乾燥粉末の製剤化溶液又は再構成溶液のための希釈剤として、塩化ナトリウム０．９％ナトリウム、５％デキストロース、注射用水、乳酸リンゲル液、又は半生理食塩水などの希釈剤を使用してもよい。 増量剤は等張性のビルディング剤としても機能することに注意されたい。

【0021】

一実施態様では、本発明は、約５０ｍｇの、式

ｎ＝４０〜６０，
の、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸 １−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル エステル、約３．１ｍｇのヒスチジン、約８５ｍｇのトレハロース無水物及び等張性ビルダーを含み、前記製剤は、１ｍｌの最終再構成体積において約５から約７のｐＨを有する。

【0022】

本発明は更に、上記薬学的凍結乾燥製剤（ｎは４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３又は５５）を含む。

【0023】

本発明は更に、請求項２５に記載の上記薬学的凍結乾燥製剤（ｎ＝５０）を含む。

【0024】

また、本発明は、最終体積１０ｍｌを提供するために、約４３５．８３の、式

ｎ＝４０〜６０，
の、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸 １−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル エステル、約１４．７７ｍｇのＬ−ヒスチジン、約２．１９６ｍｇのＬ−ヒスチジン ＨＣｌ一水和物、約７５６．７０ｍｇのトレハロース無水物及び等張性ビルダーを含む薬学的凍結乾燥製剤を含み、前記製剤は約５から約７のｐＨを有する。

【0025】

この実施態様において、ｎは、好ましくは４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３及び／又は５５から選択される。

【0026】

本発明は更に、ｎ＝５０である上記薬学的凍結乾燥製剤を含む。

【0027】

本発明は、限定せずに本発明を説明する以下の実施例に示される様々な製剤により例証される。

【実施例】

【0028】

【0029】

【0030】

【0031】

【0032】

実施例１から４の溶液製剤は、注射可能な溶液及び凍結乾燥粉末を調製するために、以下の順序で、製造規模で配合することができる。

【0033】

滅菌溶液の手順
１．注射用水に緩衝剤を溶解し、溶液のｐＨを標的であるｐＨ６（５〜７の範囲）に調整する
２．増量剤／等張性のビルディング剤を加えて溶解する
３．化合物Ａを加えて溶解する
４．溶液の最終体積を所望のバッチサイズに調整する
５．前もって洗浄及び滅菌した収容容器中に、前もって洗浄及び滅菌した濾過膜／カートリッジ（０．１〜０．２２ミクロン）を用いて無菌で溶液を滅菌濾過する。
６．滅菌濾過した溶液は、前もって洗浄及び滅菌したタイプＩガラスバイアル（１ｍＬ〜１００ｍＬ）中に、無菌処理に適したクラス１００の設備下において、無菌で充填されなければならない。
７．動物／ヒトに使用する製品に適した、前もって洗浄及び滅菌した血清ストッパーを用いて、無菌でバイアルに完全に栓をする。
８．充填したバイアル上にアルミニウムクリンプを留め、あらゆる粒子についてバイアルを検査し、粒状物質及び更には表面的欠陥について、低品質の属性を有する充填済みバイアルを不合格にする。
９．適切なラベルを薬物製品のバイアルに貼付する。
１０．上記溶液は、そのままの状態で注入することができるか、又は通常の生理食塩水を用いて更に蒸留して所望の標的濃度を達成し、次いで市販されている従来の点滴器具を用いて対象に注入することができる。

【0034】

凍結乾燥粉末の手順
以下の手順に従って注射用滅菌凍結乾燥粉末を作製することができる。このためにまず、上記溶液製剤と同様の工程が、続いて製剤からすべての残留水を除去するための凍結乾燥工程が行われる。これにより、適切な希釈材による希釈に先立って、滅菌された注射用の水で再構成されなければならない、滅菌凍結乾燥粉末としての最終生成物が得られる。
１．注射用水に既知の量の緩衝剤を溶解し、溶液のｐＨを標的であるｐＨ６（５〜７の範囲）に調整する
２．増量剤及び等張性のビルディング剤を加えて溶解する
３．化合物Ａを加えて溶解する
４．溶液の最終体積を所望のバッチサイズに調整する
５．前もって洗浄及び滅菌した収容容器中に、前もって洗浄及び滅菌した濾過膜／カートリッジ（０．１〜０．２２ミクロン）を用いて無菌で溶液を滅菌濾過する。
６．滅菌濾過した溶液は、前もって洗浄及び滅菌したタイプＩのガラスバイアル中に、無菌処理に適したクラス１００の設備下において、無菌で充填されなければならない（１バイアル当たりの所望の体積、例えば首サイズの寸法が２０ｍｍの５ｍＬのバイアル中において１ｍＬ〜３ｍＬ；首サイズの寸法が２０ｍｍの２０ｍＬのバイアル中において１ｍＬ〜１４ｍＬ）。
７．動物／ヒトに使用する薬物製品に適した、前もって洗浄及び滅菌したＬｙｏストッパーを用いて、無菌でバイアルに部分的に栓をする。
８．部分的に栓をしたバイアルを、凍結乾燥チャンバに無菌で搭載し、凍結乾燥工程を可能にするために以下の凍結乾燥処理条件を調整する

【0035】

【0036】

【0037】

製剤は、注射溶液及び凍結乾燥製剤に関する実施例１から４に規定された以下の工程に従って調製される。

【0038】

【0039】

製剤は、注射溶液及び凍結乾燥製剤に関する実施例１から４に規定された以下の工程に従って調製される。

【0040】

【0041】

製剤は、注射溶液及び凍結乾燥製剤に関する実施例１から４に規定された以下の工程に従って調製される。

【0042】

【0043】

製剤は、注射溶液及び凍結乾燥製剤に関する実施例１から４に規定された以下の工程に従って調製される。