特許 6348190 未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤としてのインドロキノロン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6348190

(24)【登録日】2018年6月8日

(45)【発行日】2018年6月27日

(54)【発明の名称】未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤としてのインドロキノロン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20180618BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20180618BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180618BHJP

   A61K 31/475 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180618BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   C07D471/04CSP

   A61K31/496

   A61K31/5377

   A61K31/475

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】22

【全頁数】142

(21)【出願番号】特願2016-571453(P2016-571453)

(86)(22)【出願日】2014年2月27日

(65)【公表番号】特表2017-506673(P2017-506673A)

(43)【公表日】2017年3月9日

(86)【国際出願番号】CN2014072650

(87)【国際公開番号】WO2015127629

(87)【国際公開日】20150903

【審査請求日】2017年2月1日

(73)【特許権者】

【識別番号】516257992

【氏名又は名称】ジアーンスゥ アセンテージ バイオメッド ディベロップメント インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100203828

【弁理士】

【氏名又は名称】喜多村 久美

(72)【発明者】

【氏名】ジエンヨーン チェン

(72)【発明者】

【氏名】ジョウ ユインローン

(72)【発明者】

【氏名】シャオムオン ワーン

(72)【発明者】

【氏名】グオ ミーン

(72)【発明者】

【氏名】ヤーン ダージュイン

(72)【発明者】

【氏名】ジアオ リーンリーン

(72)【発明者】

【氏名】ジーン ユイ

(72)【発明者】

【氏名】チエン シュイ

(72)【発明者】

【氏名】リウ リウ

(72)【発明者】

【氏名】ローンチュワン バイ

(72)【発明者】

【氏名】チャオ−イエ ヤーン

(72)【発明者】

【氏名】ドナ マッキーチャン

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１３−１０７８６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 西独国特許出願公開第０２１１３３４３（ＤＥ，Ａ）

【文献】 CHEN,Y. et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry，２００４年，Vol.12，p.6539-6546

【文献】 LU.W. et al.，Med Chem Res，２０１３年，Vol.22，p.4492-4504

【文献】 BERGMAN,J. et al.，Tetrahedron，２００３年，Vol.59，p.1033-1048

【文献】 SAYED,I.E. et al.，J. Med. Chem.，２００９年，Vol.52，p.2979-2988

【文献】 VOUTE,N. et al.，Org. Biomol. Chem.，２０１０年，Vol.8，p.442-450

【文献】 WANG,L. et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry，２０１２年，Vol.20，p.4820-4829

【文献】 MEI,Z. et al.，Journal of Medicinal Chemistry，２０１３年，Vol.56，p.1431-1442

【文献】 SAYED,I.E. et al.，Med Chem Res，２０１２年，Vol.21，p.4219-4229

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

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（式中、
Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ₈は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^b、−ＣＯＮＲ^bＲ^c、−ＮＲ^bＲ^c、−ＮＯ₂、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ₂は、−ＣＮであり、
Ｒ₇は、任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、
Ｒ₉及びＲ₁₀は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、
Ｒ^aは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ^b、−ＣＯＮＲ^bＲ^c、−ＮＲ^bＲ^c、及びオキソから選択され、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＲ^b、−ＣＯＮＲ^bＲ^c、及び−ＮＲ^bＲ^cから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、そして
Ｒ^b及びＲ^cは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される）
の化合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式（Ｉ）中のＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ₈が、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、Ｒ^aは請求項１に定義されたものと同じである、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ₁、Ｒ₄及びＲ₅が水素である、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ₆が、水素、ハロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが非置換である、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ₈が、水素、クロロ、及びフルオロから選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ₇が、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、Ｒ^aは請求項１に定義されたものと同じである、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれが、ヒドロキシルで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ₉が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれが、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、Ｒ^aは請求項１に定義されたものと同じである、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項10】

式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ₈は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、Ｒ^aは請求項１に定義されたものと同じであって、ここで、
Ｒ₇は、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、そして
Ｒ₉が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれが、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、Ｒ^aは請求項１に定義されたものと同じである）
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項11】

式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）

【化3】

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（式中、
Ｒ₆及びＲ₈は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、Ｒ^aは請求項１に定義されたものと同じであって、ここで、
Ｒ₇は、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、そして
Ｒ₉が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれが、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、Ｒ^aは請求項１に定義されたものと同じである）
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項12】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ₆は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、Ｒ^aは請求項１に定義されたものと同じであって、ここで、
Ｒ₇は、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、そして
Ｒ₉が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれが、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、Ｒ^aは請求項１に定義されたものと同じである）
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項13】

以下、

【化5-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化5-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化5-3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項14】

少なくとも１つの薬学的に許容される担体、ならびに活性成分として請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の治療上有効量を含有する、医薬組成物。

【請求項15】

ＡＬＫの阻害に応答するがんを治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物。

【請求項16】

前記がんがＡＬＫ融合遺伝子を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記がんが、ＡＬＫ融合遺伝子を含む、未分化大細胞リンパ腫、扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及び非小細胞肺癌から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項18】

ＡＬＫの阻害に応答する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物。

【請求項19】

ＲＯＳ１の阻害に応答するがんを治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物。

【請求項20】

がんを治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物であって、当該がんが、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、大腸癌、急性又は慢性白血病、腺癌、リンパ腫、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍、ホジキン病、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、中皮腫、小腸癌、及び食道癌から選択される、医薬組成物。

【請求項21】

前記がんが、肺癌及び脳癌から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

がんを治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物であって、当該がんが、肺腺癌、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、血管肉腫、及び類上皮血管内皮腫から選択される、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、医薬品化学の分野である。特に、本発明は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）のキナーゼ活性を阻害することができる新規なインドロキノロン（ｉｎｄｏｌｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物、及び、ＡＬＫによって調節される疾患、例えばがん、神経障害、例えばうつ病の治療におけるそのような化合物の使用に関する。従って、本発明の化合物は、改変ＡＬＫを発現するがん又はＡＬＫ発現に関連するがんを有する患者を治療するのに有用である。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、インスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ＡＬＫ融合遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ； Ｍｏｒｒｉｓ， Ｓ． Ｗ． ｅｔａ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６３： １２８１ （１９９４））、炎症性筋線維芽腫瘍（ＩＭＴ； Ｇｒｉｆｆｉｎ， Ｃ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９： ２７７６ （１９９９））、扁平上皮癌（ＳＣＣ； Ｊａｚｉｉ， Ｆ． Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２： ７１０４ （２００６））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ； Ｇａｓｃｏｙｎｅ， Ｒ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １０２： ２５６８ （２００３））、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ； Ｓｏｄａ， Ｍ．ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ ４４８： ５６１ （２００７））において同定されている。

【0003】

現在までに同定されたＡＬＫ融合遺伝子のうち、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）はＡＬＣＬにおける最も一般的なパートナーであり（Ｍｏｒｒｉｓ， Ｓ． Ｗ． ｅｔａ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６３： １２８１ （１９９４））、棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｋｅ−４）（ＥＭＬ４）はＮＳＣＬＣにおける主要なパートナーである。ＮＰＭ−ＡＬＫ融合は、全てのＡＬＫ陽性ＡＬＣＬ患者の約７５％で検出され、ＡＬＣＬの病院に関与している（Ｌｉ， Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ．２８： ３７２ （２００８））。ＮＳＣＬＣにおけるＥＭＬ４−ＡＬＫ融合は、固形腫瘍において発がん性であることが発見された最初の融合遺伝子であり（Ｍａｎｏ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．９９： ２３４９ （２００８））、ＮＳＣＬＣ患者の約５％で検出された（Ｋｏｉｖｅｎｅｎ， Ｊ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１４： ４２７５ （２００８））。また、ＡＬＫの遺伝子増幅及び過剰発現は小児神経芽細胞腫を引き起こすことが発見されている（Ｏｓａｊｉｍａ−Ｈａｋｏｍｏｒｉ， Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．１６７：２１３ （２００５））。ＡＬＫ融合遺伝子は、血液及び固形腫瘍のわずかな割合における発がんドライバー（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｄｒｉｖｅｒｓ）である。ＡＬＫ阻害剤は、ＡＬＫ遺伝子の再構成を持つヒトのがん（ＡＬＫ陽性腫瘍）の治療のための新たな治療クラスとして追及されている。

【0004】

クリゾチニブは、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ患者の治療のために２０１１年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された最初のＡＬＫ阻害剤であった。クリゾチニブは治療の初期段階において非常に有効であるが、ＡＬＫの突然変異によって引き起こされる薬剤耐性獲得がクリゾチニブで治療された患者において同定されている。それゆえ、野生型ＡＬＫだけでなくクリゾチニブに耐性があるＡＬＫ突然変異も阻害する、新たなＡＬＫ阻害剤（ＡＬＫ阻害剤の第二世代）の明確な必要性がある。

【0005】

いくつかのそのような第二世代のＡＬＫ阻害剤は、ＣＨ５４２４８０２（Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｈ， ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．１９：６７９ （２０１１））、ＬＤＫ３７８（Ｍａｒｓｉｌｊｅ Ｔ． Ｈ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．５６：５６７５ （２０１３））、ＡＰ２６１１３（Ｋａｔａｙａｍａ， Ｒ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１０８：７５３５ （２０１１））を含み、現在臨床試験中であるが、ＡＬＫ融合遺伝子を持つヒトのがんの治療のためのさらなるそのようなＡＬＫ阻害剤を有することが望ましいであろう。

【0006】

研究者らはまた、多くのがん、例えば脳及び肺癌が、ｃ−ｒｏｓがん遺伝子１（ＲＯＳ１）タンパク質を関与させることを発見した（Ａｃｑｕａｖｉｖａ Ｊ． ｅｔ ａｌ．， ＢＢＡ−Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．１７９５：３７ （２００９））。ＲＯＳ１タンパク質はＡＬＫの近縁である。ＡＬＫと同様に、ＲＯＳ１の阻害は、ＲＯＳ１の阻害によって治療可能である疾患、例えば肺及び脳癌の治療の可能性を与える。

【0007】

本発明は、野生型ＡＬＫだけでなく突然変異したＡＬＫ及びＲＯＳ１も阻害し得る新たな化合物のクラスを提供する。

【発明の概要】

【0008】

発明の要約
本明細書に開示されるのは、ＡＬＫ阻害剤としての特定のインドロキノロン化合物である。

【0009】

具体的には、本明細書に開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）

【0010】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、及びＲ₈は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^b、−ＣＯＮＲ^bＲ^c、−ＮＲ^bＲ^c、−ＮＯ₂、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール、などから独立して選択され、ここで、
Ｒ₉及びＲ₁₀は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール、などから独立して選択され、ここで、
上記アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換され、
Ｒ^aは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ^b、−ＣＯＮＲ^bＲ^c、−ＮＲ^bＲ^c、及びオキソから選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｙｌ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール基のそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＲ^b、−ＣＯＮＲ^bＲ^c、及び−ＮＲ^bＲ^cから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換され、
Ｒ^b及びＲ^cは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される）
の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩である。

【0011】

さらに本明細書に開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物である。

【0012】

また、本明細書に開示されるのは、対象においてＡＬＫの阻害及び／又はＲＯＳ１の阻害に応答する疾患を治療する方法である。該疾患を治療するこの方法は、当該疾患の治療を必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

【0013】

また、本明細書に開示されるのは、対象においてＡＬＫの阻害及び／又はＲＯＳ１の阻害に応答するがんを治療する方法である。そのようながんを治療するこの方法は、当該がんの治療を必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

【0014】

また、本明細書に開示されるのは、ＡＬＫの阻害に応答するがんを治療するための薬剤の調製における、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の使用である。

【0015】

また、本明細書に開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含有する、ＡＬＫの阻害に応答するがんを治療するための薬剤又は医薬組成物である。

【0016】

本明細書に開示されるがんには、例えば、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、大腸癌、急性又は慢性白血病、腺癌、リンパ腫、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍、ホジキン病、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、中皮腫、小腸癌、及び食道癌が挙げられる。

【0017】

いくつかの実施形態では、当該がんは肺癌、例えば非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、当該がんは脳癌である。

【0018】

いくつかの実施形態では、当該がんは、肺腺癌、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、血管肉腫、及び類上皮血管内皮腫から選択される。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本明細書で使用される、以下の単語、語句及び記号は、それらが使用される文脈が特に示す場合を除いて、以下に記載の意味を有することが一般的に意図される。以下の略語及び用語は全体を通して示された意味を有する。

【0020】

２つの文字又は記号の間に無いダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ₂は、炭素原子を介して結合している。

【0021】

用語「アルキル」は本明細書では、１から１８個、例えば１から１２個、さらに例えば１から１０個、さらには例えば１から６個の、炭素原子を含む、直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基をいう。

【0022】

用語「アルコキシ」は本明細書では、酸素架橋を介して結合した１から１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどをいう。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、酸素架橋を介して結合した１から６個の炭素原子を含む。

【0023】

用語「アルケニル」は本明細書では、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合、及び２から１８個、例えば２から６個の炭素原子を含む、直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基をいう。アルケニル基の例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ₂）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニル基から選択されてもよい。結合点は不飽和炭素又は飽和炭素上とすることができる。

【0024】

用語「アルキニル」は本明細書では、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合、及び２から１８個、例えば２から６個の炭素原子を含む、直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基をいう。アルキニル基の例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡ＣＣＨ₃）、２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ）、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニル基が挙げられる。結合点は不飽和炭素又は飽和炭素上とすることができる。

【0025】

用語「シクロアルキル」は本明細書では、単環式及び多環式（例えば、二環式及び三環式）基を含む、飽和及び部分的に不飽和の環状炭化水素基から選択される炭化水素基をいう。例えば、シクロアルキル基は、３から１２個、例えば３から８個、さらに例えば３から６個、３から５個、又は３から４個の炭素原子を含んでもよい。さらに例えば、シクロアルキル基は、３から１２個、例えば３から８個、又は３から６個の炭素原子を含む単環式基から選択されてもよい。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として、又は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナン等から選択される架橋二環式環として配置される７から１２個の環原子を含むものが挙げられる。当該環は、飽和であってもよく、又は少なくとも１つの二重結合を有してもよい（すなわち部分的に不飽和）が、完全に共役しておらず、そして、芳香族が本明細書で定義されるとおり、芳香族ではない。該シクロアルキルは、例えばオキソ及び／又は他のヘテロ原子で置換されてもよい。

【0026】

用語「アリール」は本明細書では、以下、
５−及び６−員の炭素環式芳香族環、例えば、フェニル；
例えばナフタレン、インダン、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから選択される、少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である、二環式環系、例えば７から１２員の二環式環系；そして
少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である、三環式環系、例えば１０から１５員の三環式環系、例えばフルオレン、
から選択される基をいう。

【0027】

いくつかの実施形態では、アリール基は、５−から７−員のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を任意に含む複素環に縮合した５及び６−員の炭素環式芳香族環から選択され、ただし、炭素環式芳香族環が複素環と縮合している場合、結合点が炭素環式芳香族環にあり、そして、炭素環式芳香族環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は炭素環式芳香族環に又はシクロアルキル基にあり得る。置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する２価のラジカルは、置換フェニレン基として命名される。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子の除去によって名前が「−イル」で終わる１価の多環式炭化水素基に由来する２価のラジカルは、対応する１価のラジカルの名前に「−イデン」をつけることによって命名される、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかしながらアリールは、以下に別途定義されるヘテロアリールを決して包含せず、又は重複しない。従って、１又は複数の炭素環式芳香族環が複素環式芳香族環と縮合される場合、得られる環系はヘテロアリールであり、ここで定義されたアリールではない。

【0028】

用語「ハロ」は本明細書では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。

【0029】

用語「ヘテロアリール」は本明細書では、以下、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、又はいくつかの実施形態では１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５−から７−員の芳香族単環式環；
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、又はいくつかの実施形態では１から３個、又は別の実施形態では１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である８−から１２−員の二環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在し、そして結合点が任意の環上にある、二環式環；そして
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、又はいくつかの実施形態では１から３個、又は別の実施形態では１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である１１−から１４−員の三環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族でり、かつ少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在し、そして結合点が任意の環上にある、三環式環、
から選択される基をいう。

【0030】

いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５−から７−員のシクロアルキル環に縮合した５−から７−員の複素環式芳香族環を含む。環の１つのみが少なくとも１つのヘテロ原子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系については、結合点はヘテロ芳香族環に又はシクロアルキル環にあってもよい。

【0031】

ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は、２以下である。いくつかの実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１以下である。

【0032】

ヘテロアリールの例には、（優先順位が割り当てられて結合位置から番号付けされる）ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジル）、シンノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（例えば１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロピリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）（例えば１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）、ベンゾオキサゾリル（例えばベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）インダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−５−イル）及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限られない。

【0033】

用語「ヘテロシクリル」は本明細書では、酸素、硫黄、窒素から選択される、例えば１〜４個のヘテロ原子からの、さらに例えば１〜３個、又はさらに例えば１もしくは２個のヘテロ原子からの、少なくとも１つのヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの炭素原子を含む、４−から１２−員の単環式、二環式及び三環式の、飽和及び部分的に不飽和の環から選択される環をいう。「ヘテロシクリル」は本明細書ではまた、５−、６−、及び／又は７−員のシクロアルキル、複素環式あるいは炭素環式芳香族環と縮合した、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−から７−員の飽又は部分的に不飽和の炭素環（複素環）をいい、ただし、複素環が炭素環式芳香族環と縮合している場合、結合点は複素環にあり、そして、複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点はシクロアルキル又は複素環にあり得る。「ヘテロシクリル」は本明細書ではまた、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環をいう。当該環は、飽和又は少なくとも１つの二重結合（すなわち部分的に不飽和）を有してもよい。ヘテロシクリルは、例えばオキソで置換されてもよい。結合点は炭素又はヘテロ原子であってもよい。ヘテロシクリルは本明細書で定義されるヘテロアリールではない。

【0034】

複素環の例には、（優先順位が割り当てられて結合位置から番号付けされる）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル（ｄｉｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル（ｏｘａｔｈｉａｎｙｌ）、１，４−ジオキセパニル（ｄｉｏｘｅｐａｎｙｌ）、１，４−オキサチエパニル（ｏｘａｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、１，４−オキサアゼパニル（ｏｘａａｚｅｐａｎｙｌ）、１，４−ジチエパニル（ｄｉｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、１，４−チアゼパニル（ｔｈｉａｚｅｐａｎｙｌ）及び１，４−ジアゼパン１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル（ａｚａｔｈｉａｎｙｌ）、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリゾリジニルイミダゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限られない。置換された複素環はまた、１又は複数のオキソ部分で置換された環系、例えばピペリジニル Ｎ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルを含む。

【0035】

本明細書に開示される化合物は不斉中心を含んでもよく、したがってエナンチオマーとして存在してもよい。本明細書で開示される化合物が２以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。エナンチオマー及びジアステレオマーは立体異性体の広いクラスに含まれる。実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物としての、全てのそのような可能な立体異性体が含まれることが意図される。本明細書で開示される化合物の全ての立体異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれることが意図される。具体的に特に言及しない限り、１つの異性体への参照は可能な異性体のいずれにも適用する。異性体組成が特定されていないときはいつでも、全ての可能な異性体が含まれる。

【0036】

本明細書で開示される化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に指定の無い限り、そのような二重結合はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。

【0037】

「任意の」又は「任意に」とは、続いて記載される事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにその記載が当該事象又は状況が起こる事例及びそれが起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「Ｘで任意に置換されたアルキル」は、「アルキル」及び「Ｘで置換されたアルキル」の両方を包含する。１又は複数の置換基を含む任意の基に関して、そのような基は、立体的に非実用的、合成的に実現不可能及び／又は本質的に不安定である任意の置換あるいは置換パターンを導入することを意図しないということが当業者によって理解されるであろう。

【0038】

いくつかの実施形態では、「１又は複数の基で置換された」とは、指定された原子又は基上の２つの水素が、置換基の示された基からの２つの選択肢で独立して置き換えられていることをいう。いくつかの実施形態では、「１又は複数の基で置換された」とは、指定された原子又は基上の３つの水素が、置換基の示された基からの３つの選択肢で独立して置き換えられていることをいう。いくつかの実施形態では、「１又は複数の基で置換された」とは、指定された原子又は基上の４つの水素が、置換基の示された基からの４つの選択肢で独立して置き換えられていることをいう。

【0039】

「薬学的に許容される塩」には、例えば塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅｓ）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍａｔｅｓ）、硫酸塩、スルフィン酸塩、及び硝酸塩から選択される、無機酸との塩；並びに、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２‐ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩、例えば酢酸塩から選択される、有機酸との塩、及びＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）ｎ−ＣＯＯＨ（式中ｎは０〜４から選択される）との塩、が挙げられるが、これらに限られない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限られない。

【0040】

加えて、本明細書で開示される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、例えば薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手法に従って、好適な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、該溶液を酸で処理することによって生成されてもよい。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために過度の実験をすることなく使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。

【0041】

「治療すること」「治療する」又は「治療」あるいは「緩和」は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの立体異性体、もしあれば、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩を、認識されたそれらを必要とする、例えばがんを有する対象に、投与することをいう。

【0042】

用語「有効量」は、対象における疾患又は障害を上記で定義した「治療する」ために有効な、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの立体異性体、もしあれば、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の量をいう。

【0043】

本明細書で開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）

【0044】

【化2】

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（式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、及びＲ₈は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^b、−ＣＯＮＲ^bＲ^c、−ＮＲ^bＲ^c、−ＮＯ₂、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ₉及びＲ₁₀は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
上記アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換され、
Ｒ^aは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ^b、−ＣＯＮＲ^bＲ^c、−ＮＲ^bＲ^c、及びオキソから選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＲ^b、−ＣＯＮＲ^bＲ^c、及び−ＮＲ^bＲ^cから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換され、
Ｒ^b及びＲ^cは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される）
の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩である。

【0045】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ₈は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₂は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₃は水素又は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₆は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ₁、Ｒ₄、及びＲ₅は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ₈は水素又はハロ、例えばフルオロである。

【0046】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₇は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₇は、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₇は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0047】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₇は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。

【0048】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₉は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ₉は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0049】

いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）

【0050】

【化3】

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（式中、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、及びＲ₉は上記式（Ｉ）で定義されたものと同一である）
の化合物から選択される。

【0051】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＲ₈は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₂は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ₅は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₆は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₈は水素又はハロ、例えばフルオロである。

【0052】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₇は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₇は、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₇は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0053】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₇は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。

【0054】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₉は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル（ａｌｙｌ）及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ₉は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0055】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）

【0056】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、及びＲ₉は、上記式（Ｉ）で定義されたものと同一である）
の化合物から選択される。

【0057】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ₅、Ｒ₆、及びＲ₈は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ₅は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ₆は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ₈は水素又はハロ、例えばフルオロである。

【0058】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ₇は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ₇は、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ₇は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0059】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ₇は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。

【0060】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ₉は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル（ａｌｙｌ）及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ₉は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0061】

いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ）

【0062】

【化5】

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（式中、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、及びＲ₉は、上記式（Ｉ）で定義されたものと同一である）
の化合物から選択される。

【0063】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ₆及びＲ₈は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ₆は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ₈は水素又はハロ、例えばフルオロである。

【0064】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ₇は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ₇は、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ₇は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0065】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ₇は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。

【0066】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ₉は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル（ａｌｙｌ）及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ₉は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0067】

いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、式（Ｖ）

【0068】

【化6】

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（式中、Ｒ₆、Ｒ₇、及びＲ₉は、上記式（Ｉ）で定義されたものと同一である）
の化合物から選択される。

【0069】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ₆は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ₆は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。

【0070】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ₇は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ₇は、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ₇は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0071】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ₇は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。

【0072】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ₉は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル（ａｌｙｌ）及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒ^aから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ₉は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。

【0073】

いくつかの実施形態では、Ｒ₉は、ハロ（例えばフルオロ）及びヒドロキシルから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロパニル、シクロブチル（ｃｙｏｃｌｏｂｕｔｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、２−ブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、及び２，２−ジメチルプロピルである。

【0074】

また、本明細書で開示されるのは、以下、

【0075】

【化7-1】

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【化7-2】

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【化7-3】

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の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩である。

【0076】

また、本明細書に開示されるのは、ＡＬＫの阻害に応答する疾患、例えばがんの治療方法であって、当該疾患、例えばがんのための治療を必要とする対象、例えば哺乳動物又はヒトに、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、治療方法である。

【0077】

また、本明細書に開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物である。

【0078】

任意の所与の場合における最も好適な経路は特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている症状の性質及び重症度に依存することになるが、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物は、様々な既知の方法、例えば経口的に、局所的に、直腸に、非経口的に、吸入スプレーによって、埋め込みリザーバー（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介して、投与することができる。本明細書で用いられる用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。本明細書で開示される組成物は好都合には単位剤形で提示され、かつ当該技術分野においてよく知られた任意の方法で調製され得る。

【0079】

少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、固体剤形、例えばカプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、顆粒、及び粉末で、又は液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散液、及び懸濁剤で、経口的に投与することができる。少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、無菌の液体剤形、例えば分散液、懸濁液、又は溶液で非経口的に投与することもできる。少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩を投与するために使用することができるその他の剤形は、局所投与のための軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ又は粉末、眼内投与のための点眼液又は懸濁点眼液形成、すなわち点眼剤、吸入又は鼻腔内投与のためのエアロゾルスプレー又は粉末組成物、あるいは、直腸又は膣内投与のためのクリーム、軟膏、スプレー又は坐剤を含む。

【0080】

少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩ならびに粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、リン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなど、を含むゼラチンカプセルも用いることができる。同様の希釈剤を圧縮錠剤を作製するために使用することができる。錠剤及びカプセルのいずれも、一定期間にわたって薬剤の連続放出を提供する徐放製品として製造することができる。

【0081】

圧縮錠剤は、任意の不快な味を隠し、空気から錠剤を保護するために糖衣又はフィルムコートとすることができ、あるいは消化管での選択的な崩壊のための腸溶性コートとすることができる。経口投与のための液体剤形は、患者の受容性を高めるために着色剤及び香味剤から選択される少なくとも１つの剤をさらに含むことができる。

【0082】

一般的に、水、好適な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び関連する糖溶液及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、及び可溶化剤、例えばシクロデキストリン及びポリソルベート８０は、非経口溶液に適した担体の例とすることができる。非経口投与のための溶液は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物の水溶性塩、少なくとも１つの好適な可溶化剤、及び必要ならば、少なくとも１つの緩衝物質を含んでもよい。抗酸化剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸を、単独又は組み合わせのいずれかで、好適な可溶化剤の例とすることができる。クエン酸及びその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも、好適な可溶化剤の例として使用することができる。加えて、非経口溶液は、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−及びプロピルパラベン、ならびにクロロブタノールから選択される、少なくとも１つの保存剤をさらに含むことができる。

【0083】

薬学的に許容される担体は、例えば、医薬組成物の活性成分と親和性があり、（そしていくつかの実施形態では、活性成分を安定化することができ）、かつ治療を受ける対象に有害でない担体から選択される。例えば、（本明細書で開示される少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩と、特定のより可溶性の複合体を形成することができる）シクロデキストリンなどの、可溶化剤は、活性成分の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。その他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及び顔料、例えばＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃１０が挙げられる。好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野における標準的な参考テキストである、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ａ．Ｏｓｏｌ、に開示される。

【0084】

少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、イン・ビボアッセイによってがんの治療における有効性についてさらに試験することができる。例えば、少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、がんを有する動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、そしてその治療効果を入手することができる。１又は複数のそのような試験の陽性結果は、化学的な知識の集積を増大させるのに十分であり、従って試験された化合物及び／又は塩の実用性を実証するのに十分である。その結果に基づいて、動物、例えばヒトについての適切な用量範囲及び投与経路を決定することもできる。

【0085】

吸入による投与のために、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、好都合には、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で送達されてもよい。少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩はまた、製剤化されてもよい粉末として送達されてもよく、そして、粉末組成物は通気粉末吸入装置を用いて吸入されてもよい。吸入のための１つの例示的な送達システムは定量吸入器（ＭＤＩ）エアロゾルとすることができ、それは、例えばフルオロカーボン及び炭化水素から選択される少なくとも１つの好適な噴射剤中の、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の懸濁液又は溶液として製剤化されてもよい。

【0086】

眼内投与のために、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩が、化合物が角膜及び眼の内部領域に浸透できるように十分な時間、眼表面に接して維持されるように、適切な眼用ビヒクル中の少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩の溶液又は懸濁液又はゲルの適切な重量パーセントで、眼科用製剤が製剤化されてもよい。

【0087】

少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の投与のための有用な医薬剤形には、硬及び軟カプセル剤、例えばＨＰＭＣカプセル、錠剤、非経口注射、及び経口懸濁剤が挙げられるが、これらに限られない。

【0088】

投与される用量は、受容者の年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、併用療法の種類、もしあれば、治療の頻度、及び所望の効果の性質などの要因に依存することになる。一般的に、活性成分の１日投与量は、例えば１日当たり０．１から２０００ミリグラムで変動し得る。例えば、１日あたり１回又は複数回で１０〜５００ミリグラムは、所望の結果を得るために有効であり得る。

【0089】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩は、カプセル中に１、５、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇの量で存在し得る。

【0090】

いくつかの実施形態では、多くの単位カプセルは、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルにそれぞれ、例えば、粉末で１００ミリグラムの少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、及び６ミリグラムのステリン酸マグネシウムを充填することによって、調製することができる。

【0091】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、ならびに可消化油、例えば大豆油、綿実油又はオリーブ油の混合物を調製し、そして容積式ポンプによって、５、１０、２０又は５０ミリグラムの活性成分を含有する液体充填硬カプセル剤に注入することができる。

【0092】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩は、錠剤中に、１、５、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇの量で存在することができる。

【0093】

いくつかの実施形態では、多くの錠剤は、投与量単位が、例えば、１００ミリグラムの少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１ １ミリグラムのデンプン、１０ミリグラムのクロスポビドン、及び９８．８ミリグラムのラクトースを含むように、従来の手法で調製することができる。適切なコーティングは例えば、嗜好性を高めるため又は吸収を遅らせるために適用されてもよい。

【0094】

いくつかの実施形態では、注射による投与に適した非経口組成物は、２０用量％のプロピレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ ４００中で、０．５重量％の少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩を撹拌することによって調製できる。該溶液は注射用水で期待される用量に作製され、滅菌される。

【0095】

いくつかの実施形態では、水性懸濁液を経口投与のために調製することができる。例えば、１００ミリグラムの微細化された少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び０．０２５ミリリットルのバニリンを含む、それぞれ５ミリリットルの水性懸濁液が使用される。

【0096】

少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのその他の治療薬と段階的に又は併用して投与される場合、同一の剤形を一般に使用することができる。薬剤が物理的な組み合わせで投与される場合、剤形及び投与経路は組み合わされた薬剤の適合性に応じて選択されるべきである。したがって、用語「同時投与」は、少なくとも２つの活性成分の固定用量の組み合わせとして併用して又は連続的にあるいは代替的に、少なくとも２つの剤の投与を含むと理解される。

【0097】

少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、唯一の活性成分として、又は、例えば患者の標的がんを治療するために有用であることが知られているその他の活性成分から選択される少なくとも１つの第二の活性成分と組み合わせて投与することができる。

【0098】

本発明の化合物は、スキーム１、スキーム２、及びスキーム３において以下に示され、実施例でより十分に説明される、一般的な合成経路を用いて調製することができる。

【0099】

少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、以下に示すようにスキーム１に従って調製することができる。

【0100】

【化8】

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【0101】

ＣＨ₂Ｃｌ₂中のメチルエステル置換インドール（１．０等量）及びＤＡＢＣＯ（０．５５等量）の混合物を氷水浴中で冷却した。その冷却した混合物にＮＣＳ（１．１等量）を加えた。混合物を氷水浴下で２時間撹拌した後、ＣＨ₂Ｃ１₂中のＮ−置換アニリン（１．１等量）及びトリクロロ酢酸（０．２５等量）を添加した。氷水浴を除去し、反応温度を室温まで温めた。反応混合物を２から３時間室温で撹拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）、及び飽和食塩水（５０ｍｌ）を、反応混合物に添加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、油又は泡状物としてＡを得た。収率は５０％から８０％の範囲であった。

【0102】

Ｐｈ₂Ｏ中のＡの懸濁液を激しく撹拌し、反応が完了するまで約２８０℃で１から３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、反応混合物を濾過した。ヘキサンをフィルター上の固体を洗浄するために使用し、Ｐｈ₂Ｏを除去した。灰色又は茶色の粉末として化合物Ｂを得た。収率は２０％から５０％の範囲であった。

【0103】

当業者は、変数Ｒ₁〜Ｒ₉のための所望の置換基は、Ｐｈ₂Ｏにおける環化が生じる前、後又は同時に、変換を介して得られることを認識できる。例えば、Ｒ₇が例えばフルオロである場合、求核試薬（例えば任意に置換されたピペラジン及びピペリジン）でのフルオロの置換は、以下に示すように環化の後に行うことができる。

【0104】

【化9】

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【0105】

化合物Ｂ’（６０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）、１−メチルピペラジン（０．５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）の混合物を１２０から１４０℃に加熱した。１２０〜１４０℃で２〜７日間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した。収集された部分を凍結乾燥機で乾燥し、化合物Ｃを粉末として得た。収率は１０％から５０％の範囲であった。

【0106】

以下のスキームは、式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ））のインドロキノロン化合物の調製をさらに例示する。

【0107】

【化10】

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【0108】

Ｒ₆がブロモ又はヨードである場合、スキーム１−１におけるＲ₆は、以下に示すように、アルケニルがさらにアルキルに還元され得る、例えば鈴木型反応（Ｓｕｚｕｋｉ ｔｙｐｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）条件下で、他の基、例えばアルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基に変換することができる。

【0109】

【化11】

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【0110】

【化12】

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【0111】

Ｒ₇がブロモ又はヨードである場合、スキーム１−１におけるＲ₇は、以下に示すように、アルケニルがさらにアルキルに還元され得る、例えば鈴木型反応条件下で、他の基、例えばアルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基に変換することができる。

【0112】

【化13】

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【0113】

以下のスキームは、シッフ塩基の形成及びその後の還元を含む、Ｎ−置換アニリンを調製するための別の一般的な合成経路を示す。

【0114】

【化14】

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【0115】

１，２−ジクロロエタン（１ｍｍｏｌのアニリンに対し６ｍｌ）中の置換アニリン（１．０等量）及びケトン又はアルデヒド（１．５から１０等量）の混合物に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．５等量）を撹拌しながら添加した。室温で一晩撹拌した後、反応を水（１ｍｏｌのアニリンに対して１００ｍｌ）でクエンチした。該水溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。併せたＣＨ₂Ｃｌ₂層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濾過後の濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し、所望の置換アニリンを５０％から９０％の収率で得た。

【0116】

いくつかの実施形態では、Ｒ₇はフルオロとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ₅及びＲ₈は水素である。いくつかの実施形態では、ケトンは環状ケトンとすることができる。

【0117】

上記スキームの変形は、当業者に明らかとなるように、本発明の多数の化合物を合成するために使用することができる。

【0118】

請求項に係る発明を例示することを意図するが、決してそれを限定するものではない、以下の実施例を参照することによって本発明をさらに説明する。

【0119】

【化15】

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【実施例】

【0120】

以下の実施例は単なる例示であることを意図し、決して限定するものであると考えるべきではない。用いられる数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するための努力が成されたが、いくらかの実験誤差及び偏差が説明されるべきである。特に示されない限り、温度は摂氏である。試薬は商業的供給業者、例えばシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アルファ・エイサー（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、又はＴＣＩから購入し、特に示されない限りさらなる精製なしに使用した。

【0121】

特に示されない限り、以下に記載の反応は窒素又はアルゴンの陽圧下で、又は無水溶媒中で乾燥管を用いて行われ；反応フラスコにはシリンジを介する基質及び試薬の導入のためのゴムセプタムを取り付け；そしてガラス製品はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。

【0122】

特に示されない限り、カラムクロマトグラフィー精製を、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：ダイアックス・コーポレーション（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））で、又はシリカのＳｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））で行い、あるいは自己充填の又は予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いてＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムで行った。

【0123】

¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ装置で記録した。溶媒としてＣＤＣ１₃、ＣＤ₂Ｃｌ₂、ＣＤ₃ＯＤ、Ｄ₂Ｏ、ｄ₆−ＤＭＳＯ、ｄ₆−アセトン又は（ＣＤ₃）₂ＣＯ、そして参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）又は残留溶媒（ＣＤＣｌ₃：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ₃ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ₂Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ₆−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ₆−アセトン：２．０５；（ＣＤ₃）₂ＣＯ：２．０５）を用いて、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｎ（クインテット（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ））、ｓｘ（セクテット（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ））、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）を使用する。結合定数が与えられる場合はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。試薬を除く全ての化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗによって生成された。

【0124】

以下の実施例では、以下の略語を使用する。
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭｅＯＨ メタノール
Ｈｅｘ ｎ−ヘキサン
ＥＡ 酢酸エチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｎｆｕｒａｎ）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアゾ［２．２．２］ビシクロオクタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

【0125】

【化16】

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【0126】

５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0127】

【化17】

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【0128】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２０ｍｇ、収率６８％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.26(s, 1H), 8.03(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.66-6.49(m, 3H), 3.85(s, 3H), 3.43(s, 3H)。

【0129】

【化18】

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【0130】

ステップＢ：３−フルオロ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７８ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0131】

【化19】

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【0132】

ステップＣ：５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（２６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７０ｍｇ、収率３１％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.30(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.52(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.0 Hz,1H), 6.84(s, 1H), 4.37-4.10(m, 4H), 4.00-3.72(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.70-3.20(m, 5H), 3.18-3.00(m, 2H), 2.40-2.26(m, 2H), 1.97-1.86(m, 2H)。

【0133】

【化20】

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【0134】

５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0135】

【化21】

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【0136】

ステップＡ：３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロアニリン（２．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（２．６ｇ、収率８５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.15-7.08(m, 1H), 6.45 - 6.27(m, 3H), 3.65-3.60(m, 2H), 1.25(d, J = 6.2 Hz, 6H)。

【0137】

【化22】

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【0138】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２６５ｍｇ、収率７５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.39(s, 1H), 8.23(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.59(m, 1H), 7.50(dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 6.74-6.64(m, 1H), 6.60-6.56(m, 2H), 4.56-4.49(m, 1H), 3.81(s, 3H), 1.32(d, J= 6.6Hz, 6H)。

【0139】

【化23】

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【0140】

ステップＣ：３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１９０ｍｇ、収率７９％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.24(s, 1H), 8.45(dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 8.05-7.84(m, 2H), 7.66-7.64(m, 1H), 7.34 - 7.25(m, 1H), 5.35-5.32(m, 1H), 1.75(d, J = 7.1 Hz, 6H)。

【0141】

【化24】

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【0142】

ステップＤ：５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（２６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７５ｍｇ、収率２７％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 2H), 5.45-5.32(m, 1H), 4.38-4.10(m, 4H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.70-3.20(m, 5H), 3.18-3.00(m, 2H), 2.40-2.30(m, 2H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.87(d, J=7.1 Hz, 6H)。

【0143】

【化25】

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【0144】

５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４８ｍｇ、収率２０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.42(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.39(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.81(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.28(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21(dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.36-4.10(m, 2H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.55-3.20(m, 4H), 3.04(s, 3H), 1.87(d, J=7.1 Hz, 6H)。

【0145】

【化26】

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【0146】

２−メトキシ−５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0147】

【化27】

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【0148】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２０ｍｇ、収率６２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.14(s, 1H), 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17-7.06(m, 3H), 3.98(s, 3H), 3.96(s, 3H), 1.57(s, 3H)。

【0149】

【化28】

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【0150】

ステップＢ：３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４０ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３２２ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0151】

【化29】

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【0152】

ステップＣ：２−メトキシ−５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（２６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メトキシ−５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５５ｍｇ、収率２７％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.28(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 4.27-3.70(m, 6H), 4.05(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.66-3.23(m, 5H), 2.92-2.80(m, 2H), 2.40-2.30(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H)。

【0153】

【化30】

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【0154】

２−メトキシ−５−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メトキシ−５−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５８ｍｇ、収率３３％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.24(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 6.96(s, 1H), 4.05(s, 3H), 4.03-3.90(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.55-3.40(m, 2H), 3.26-3.14(m, 2H), 3.05(s, 3H)。

【0155】

【化31】

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【0156】

５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0157】

【化32】

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【0158】

ステップＡ：３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリンを得た（２．９０ｇ、収率７９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.84(dd, J = 9.5, 8.7 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 6.33-6.27(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.54-3.52(m, 1H), 3.28(s, 1H), 1.21(d, J = 6.3 Hz, 6H)。

【0159】

【化33】

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【0160】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリン（１８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２５０ｍｇ、収率６６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.08-8.06(m, 2H), 7.45 - 7.36(m, 2H), 7.05 - 6.87(m, 3H), 4.88 - 4.80(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 1.26(d, J=6.6Hz, 6H)。

【0161】

【化34】

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【0162】

ステップＣ：３−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７５ｍｇ、収率７６％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.15(s, 1H), 8.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.94(m, 2H), 7.90(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.27(m, 1H), 3.98(s, 3H), 1.73(d, J = 6.9 Hz, 6H)。

【0163】

【化35】

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【0164】

ステップＤ：５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５６ｍｇ、収率２６％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.42(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.57(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.44-5.35(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.02-3.92(m, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.50-3.18(m, 4H), 3.05(s, 3H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H)。

【0165】

【化36】

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【0166】

５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（２５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７２ｍｇ、収率２９％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.18(s, 1H), 9.87(s, 1H), 8.31(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 5.35-5.25(m, 1H), 4.10 - 4.02(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.83-3.79(m, 2H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.57-3.52(m, 2H), 3.47-3.36(m, 1H), 3.22-3.18(m, 2H), 2.80-2.75(m, 2H), 2.24-2.23(m, 2H), 1.86-1.82(m, 2H), 1.76(d, J= 6.8 Hz, 6H)。

【0167】

【化37】

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【0168】

５−シクロブチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0169】

【化38】

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【0170】

ステップＡ：Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
シクロブタノン（１４．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを得た（２．４ｇ、収率６１％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.81(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.40-6.19(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.79-3.77(m, 1H), 3.65(s, 1H), 2.50-2.30(m, 2H), 1.80-1.78(m, 4H)。

【0171】

【化39】

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【0172】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４５ｍｇ、収率６２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.62(s, 1H), 8.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.89(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.64(dd, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 6.60-6.51(m, 1H), 4.55-4.43(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.40-2.28(m, 2H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.77-1.63(m, 2H)。

【0173】

【化40】

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【0174】

ステップＣ：５−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１５５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６２ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0175】

【化41】

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【0176】

ステップＤ：５−シクロブチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４３ｍｇ、収率２０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.39(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.55(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 5.31-5.25(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.45-3.37(m, 2H), 3.19-3.14(m, 2H), 3.07-2.99(m, 5H), 2.68-2.53(m, 2H), 2.04-2.02(m, 2H)。

【0177】

【化42】

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【0178】

５−シクロペンチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0179】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0180】

ステップＡ：Ｎ−シクロペンチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
シクロペンタノン（１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロペンチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを得た（２．０ｇ、収率４８％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１０ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0181】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0182】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（シクロペンチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロペンチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（シクロペンチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２８０ｍｇ、収率６９％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.55(s, 1H), 8.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.92(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.79(dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 4.61-4.52(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83(s, 3H), 2.09-1.98(m, 2H), 1.66-1.62(m, 4H), 1.59-1.47(m, 2H)。

【0183】

【化45】

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【0184】

ステップＣ：５−シクロペンチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（シクロペンチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロペンチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３０ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７６ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0185】

【化46】

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【0186】

ステップＤ：５−シクロペンチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロペンチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロペンチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５１ｍｇ、収率３２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.65(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 5.40-5.28(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.96-3.94(m, 2H), 3.71-3.67(m, 2H), 3.51-3.18(m, 4H), 3.03(s, 3H), 2.54-2.47(m, 2H), 2.41-2.13(m, 4H), 2.10-1.89(m, 2H)。

【0187】

【化47】

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【0188】

５−シクロヘキシル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0189】

【化48】

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【0190】

ステップＡ：Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
シクロヘキサノン（１９．６２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを得た（２．８ｇ、収率６３％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0191】

【化49】

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【0192】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（シクロヘキシル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（シクロヘキシル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４０ｍｇ、収率５７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.06(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.45-7.37(m, 2H), 7.04-6.82(m, 3H), 4.37-4.26(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.10-2.06(m, 2H), 1.85-1.62(m, 2H), 1.67-1.63(m, 2H), 1.47-1.35(m, 2H), 1.30-1.27(m, 2H)。

【0193】

【化50】

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【0194】

ステップＣ：５−シクロヘキシル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（シクロヘキシル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロヘキシル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１６０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９０ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0195】

【化51】

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【0196】

ステップＤ：５−シクロヘキシル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロヘキシル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロヘキシル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５３ｍｇ、収率２７％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.82(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 4.90-4.78(m, 1H),4.03(s, 3H), 4.00-3.82(m, 2H), 3.69-3.63(m, 2H), 3.50-3.37(m, 2H), 3.21-3.11(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.70-2.49(m, 2H), 2.11-1.40(m, 8H)。

【0197】

【化52】

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【0198】

５−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0199】

【化53】

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【0200】

ステップＡ：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
丸底フラスコに、３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシロキシ−シクロプロパン（１．５０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）及び酢酸（１５ｍｌ）を順次加えた。６５℃で３時間還流した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した（溶液Ａ）。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、ＮａＢＨ₄（５３０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＢＦ₃^.Ｅｔ₂Ｏ（２．２ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却し、１時間撹拌した。この混合物に、０〜５℃で温度を維持しながら溶液Ａをゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて２時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を溶離液として勾配石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを黄色の油状物として得た（８６０ｍｇ、収率６７％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.84(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.61(dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 6.45-6.43(m, 1H), 4.02(s, 1H), 3.82(s, 3H), 2.37-2.35(m, 1H), 0.76-0.66(m, 2H), 0.54-0.45(m, 2H)。

【0201】

【化54】

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【0202】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（シクロプロピル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（シクロプロピル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１８０ｍｇ、収率４７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.94(s, 1H), 8.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.94-6.82(m, 2H), 6.77-6.69(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.17-2.99(m, 1H), 1.00-0.93(m, 2H), 0.81-0.74(m, 2H)。

【0203】

【化55】

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【0204】

ステップＣ：５−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（シクロプロピル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０２ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0205】

【化56】

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【0206】

ステップＤ：５−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３６ｍｇ、収率１８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.27(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 4.03-3.90(m, 2H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.60-3.37(m, 3H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.66-1.57(m, 2H), 1.30-1.18(m, 2H)。

【0207】

【化57】

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【0208】

５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0209】

【化58】

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【0210】

ステップＡ：Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
２−ブタノン（１４．４０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを得た（２．６ｇ、収率６６％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0211】

【化59】

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【0212】

ステップＢ：メチル ２−（ｓｅｃ−ブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ２−（ｓｅｃ−ブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２１０ｍｇ、収率５３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.41(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.85(m, 3H), 4.60-4.54(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.88(s, 3H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.54-1.51(m, 1H), 1.26(d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.98(t, J = 7.4 Hz, 3H)。

【0213】

【化60】

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【0214】

ステップＣ：５−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ２−（ｓｅｃ−ブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１５０ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0215】

【化61】

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【0216】

ステップＤ：５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３５ｍｇ、収率１９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.46(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.8(s, 1H), 7.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.05-4.80(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.02-3.79(m, 2H), 3.77-3.61(m, 2H), 3.51-3.32(m, 2H), 3.28-3.12(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.48-2.40(m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.88(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90(t, J = 7.3 Hz, 3H)。

【0217】

【化62】

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【0218】

２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0219】

【化63】

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【0220】

ステップＡ：３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）アニリン
２−ペンタノン（１７．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）アニリンを得た（２．１ｇ、収率５０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１２ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0221】

【化64】

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【0222】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）アニリン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１９６ｍｇ、収率４８％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.41(dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.36(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07-6.90(m, 3H), 4.78-4.61(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H), 1.72-1.65(m, 1H), 1.49-1.41(m, 3H), 1.26(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H)。

【0223】

【化65】

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【0224】

ステップＣ：３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４８ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８ ［Ｍ＋Ｈ］。
¹H NMR(300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.05-4.85(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.00-3.82(m, 2H), 3.75-3.60(m, 2H), 3.50-3.10(m, 4H), 3.05(s, 3H), 2.50-2.10(m, 2H), 1.95-1.75(m, 3H), 1.50-1.15(m, 2H), 0.91(t, J=7.3 Hz, 3H)。

【0225】

【化66】

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【0226】

ステップＤ：２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４５ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］。

【0227】

【化67】

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【0228】

２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−３−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法で調製した。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.43(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.58(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.36(d, J=1.4Hz, 1H), 4.77-4.66(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.94-3.85(m, 2H), 3.70-3.64(m, 2H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.56-2.33(m, 2H), 2.29-2.21(m, 2H), 0.95-0.87(m, 6H)。

【0229】

【化68】

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【0230】

５−エチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0231】

【化69】

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【0232】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（エチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（エチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１６０ｍｇ、収率４４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.31(s, 1H), 8.09(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.02-6.84(m, 3H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.30(t, J = 7.1 Hz, 3H)。

【0233】

【化70】

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【0234】

ステップＢ：５−エチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（エチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−エチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（９８ｍｇ、収率６７％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.58(s, 1H), 8.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.94-7.84(m, 2H), 7.62(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.52(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 1.38(t, J = 7.4Hz, 3H)。

【0235】

【化71】

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【0236】

ステップＣ：５−エチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−エチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−エチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２５ｍｇ、収率２１％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.31(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.59(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J=7.6, 0.7Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 4.50(q, J=7.3 Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 4.04-3.86(m, 2H), 3,75-3.63(m, 2H), 3.50-3.37(m, 2H), 3.26-3.17(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.53(t, J=7.3 Hz, 3H)。

【0237】

【化72】

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【0238】

２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ネオペンチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法で調製した。
¹H NMR(300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.38(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.32(s, 1H), 4.72(d, J =16.0 Hz, 1H), 4.21(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 4.01-3.96(m, 2H), 3.86-3.68(m, 2H), 3.15-3.10(m, 4H), 3.02(s, 3H), 1.04(s, 9H)。

【0239】

【化73】

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【0240】

２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法で調製した。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.24(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 4.32(t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.99 - 3.90(m, 2H), 3.71-3.68(m, 2H), 3.41-3.38(m, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.09(t, J = 7.6 Hz, 3H)。

【0241】

【化74】

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【0242】

５−シクロブチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0243】

【化75】

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【0244】

ステップＡ：４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロアニリン
２−シクロブタノン（１４．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロアニリンを得た（３．６ｇ、収率７４％）。ＭＳ ｍ／ｅ＝２４４ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0245】

【化76】

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【0246】

ステップＢ：メチル ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロアニリン（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２３０ｍｇ、収率５２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.62(s, 1H), 8.29(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.69(m, 1H), 7.56(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.35-7.29(m, 1H), 6.46-6.40(m, 1H), 6.32-6.24(m, 1H), 4.47-4.34(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.38-2.32(m, 2H), 1.95-1.90(m, 2H), 1.85-1.65(m, 2H)。

【0247】

【化77】

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【0248】

ステップＣ：２−ブロモ−５−シクロブチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−ブロモ−５−シクロブチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３０ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１０ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0249】

【化78】

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【0250】

ステップＤ：２−ブロモ−５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−５−シクロブチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３４ｍｇ、収率２２％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 11.94(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.26(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.88(m, 1H), 7.61(dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 5.33-5.20(m, 1H), 3.68-3.63(m, 4H), 3.18-3.14(m, 4H), 2.95-2.92(m, 5H), 2.50-2.37(m, 2H), 1.96-1.79(m, 2H)。

【0251】

【化79】

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【0252】

ステップＥ：５−シクロブチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、反応混合物をＲＴまで冷却した。水（５０ｍｌ）を添加した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。併せたＣＨ₂Ｃｌ₂層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、粗５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（２５ｍｇ）を与え、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

【0253】

５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（粗製、２５ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（８ｍｇ、収率３０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.45-8.40(m, 2H), 7.81(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.55-3.35(m, 4H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.88(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.70-2.53(m, 2H), 2.20-1.96(m, 2H), 1.41(t, J=7.5 Hz, 3H)。

【0254】

【化80】

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【0255】

２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0256】

【化81】

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【0257】

ステップＡ：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．４ｇ、収率７３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.25(dd, J = 8.7, 8.0 Hz, 1H), 6.36(dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 6.27-6.23(m, 1H), 3.65(s, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 1.22(d, J = 6.2 Hz, 6H)。

【0258】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0259】

ステップＢ：メチル ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４５ｍｇ、収率５７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.44(s, 1H), 8.27(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.64(m, 1H), 7.54(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.45-4.41(m, 1H), 3.81(s, 3H), 1.31(d, J= 6.6 Hz, 6H)。

【0260】

【化83】

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【0261】

ステップＣ：２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１１０ｍｇ、収率４９％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.30(s, 1H), 8.54(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08(d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.92(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.37-5.28(m, 1H), 1.74(d, J = 7.0 Hz, 6H)。

【0262】

【化84】

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【0263】

ステップＤ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２９ｍｇ、収率２２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.58(s, 1H), 8.29(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.52(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 5.44-5.30(m, 1H), 3.90-3.70(m, 4H), 3.60-3.30(m, 4H), 3.08(s, 3H), 1.89(d, J=7.1 Hz, 6H

【0264】

【化85】

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【0265】

５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２６ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0266】

【化86】

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【0267】

２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２６ｍｇ、収率５２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.38(s, 1H), 8.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 3.75-3.65(m, 2H), 3.63-3.25(m, 6H), 3.06(s, 3H), 2.90(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.40(t, J=7.4 Hz, 3H)。

【0268】

【化87】

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【0269】

５−シクロペンチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0270】

【化88】

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【0271】

ステップＡ：Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−３−フルオロアニリン
シクロペンタノン（１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−エチル−３−フルオロアニリン（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−３−フルオロアニリンを得た（３．１ｇ、収率７５％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0272】

【化89】

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【0273】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−３−フルオロアニリン（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２６０ｍｇ、収率６４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.44(s, 1H), 8.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.55-7.41(m, 1H), 7.06(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.39(m, 2H), 4.48-4.45(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.75-3.47(m, 2H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17-1.92(m, 2H), 1.74-1.62(m, 2H), 1.34-1.26(m, 2H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H)。

【0274】

【化90】

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【0275】

ステップＣ：５−シクロペンチル−２−エチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロペンチル−２−エチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４０ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0276】

【化91】

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【0277】

ステップＤ：５−シクロペンチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロペンチル−２−エチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロペンチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３９ｍｇ、収率２３％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.48(s, 1H), 8.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 5.45-5.35(m, 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.55-3.30(m, 4H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.89(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.60-2.00(m, 8H), 1.42(t, J=7.5 Hz, 3H)。

【0278】

【化92】

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【0279】

２，５−ジエチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0280】

【化93】

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【0281】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（エチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ，４−ジエチル−３−フルオロアニリン（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（エチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１９７ｍｇ、収率５４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.50(s, 1H), 8.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.45(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.13(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78-6.62(m, 2H), 3.99(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.64(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H)。

【0282】

【化94】

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【0283】

ステップＢ：２，５−ジエチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（エチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２，５−ジエチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１２２ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３４ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0284】

【化95】

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【0285】

ステップＣ：２，５−ジエチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２，５−ジエチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２，５−ジエチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２７ｍｇ、収率１８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.43(s, 1H), 8.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 7.60-7.49(m, 1H), 7.32(s, 1H), 4.58(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71-3.67(m, 2H), 3.61-3.37(m, 4H), 3.35-3.23(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.93-2.83(m, 2H), 1.56(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41(t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【0286】

【化96】

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【0287】

５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０ｍｇ、収率３６％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.41-8.34(m, 1H), 8.30(s, 1H), 7.82-7.72(m, 1H), 7.53(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 5.46-5.25(m, 3H), 3.88-3.84(m, 2H), 3.69-3.66(m, 2H), 3.41-3.35(m, 2H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.88(d, J = 7.0 Hz, 6H)。

【0288】

【化97】

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【0289】

２，５−ジイソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。得られた混合物を、ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示すまで、室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，５−ジイソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２２ｍｇ、収率４４％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.53(s, 1H), 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82(m, 1H), 7.60-7.52(m, 2H), 5.45-5.27(m, 1H), 3.92-3.25(m, 9H), 3.07(s, 3H), 1.89(d, J=6.1 Hz, 6H), 1.38(d, J=6.8 Hz, 6H)。

【0290】

【化98】

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【0291】

５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0292】

【化99】

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【0293】

ステップＡ：Ｎ−シクロペンチル−４−エトキシ−３−フルオロアニリン
シクロペンタノン（１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−エトキシ−３−フルオロアニリン（３．１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロペンチル−４−エトキシ−３−フルオロアニリンを得た（３．１ｇ、収率７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４ ［Ｍ＋Ｈ］。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.82(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.44-6.21(m, 2H), 4.01(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76-3.61(m, 1H), 3.48(s, 1H), 2.00-1.98(m, 2H), 1.80-1.54(m, 4H), 1.54-1.23(m, 2H), 1.38(t, J=7.0Hz, 3H)。

【0294】

【化100】

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【0295】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロペンチル−４−エトキシ−３−フルオロアニリン（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４０ｍｇ、収率５７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.17(s, 1H), 8.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 6.73-6.70(m, 1H), 4.65-4.56(m, 1H), 4.11(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.11-1.94(m, 2H), 1.73-1.60(m, 4H), 1.61-1.49(m, 2H), 1.46(t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0296】

【化101】

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【0297】

ステップＣ：５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９０ ［Ｍ＋Ｈ］。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 12.32(s, 1H), 8.31(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.91(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.56(m, 2H), 5.36-5.34(m, 1H), 4.25(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34-2.30(m, 2H), 2.20-2.06(m, 4H), 1.86-1.82(m, 2H), 1.43(t, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0298】

【化102】

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【0299】

ステップＤ：５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４５ｍｇ、収率２２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.33(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 5.45-5.35(m, 1H), 4.27(q, J=6.8 Hz, 2H), 4.20-3.95(m, 2H), 3.75-3.30(m, 4H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.60-1.97(m, 8H), 1.56(t, J=6.8 Hz, 3H)。

【0300】

【化103】

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【0301】

２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0302】

【化104】

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【0303】

ステップＡ：３−フルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−イソプロポキシアニリン（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．１ｇ、収率７３％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.83(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50-6.33(m, 2H), 4.28-4.26(m, 1H), 3.52-3.50(m, 1H), 3.27(s, 1H), 1.30(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.19(d, J = 6.3 Hz, 6H)。

【0304】

【化105】

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【0305】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２０ｍｇ、収率５４％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45-7.33(m, 1H), 6.99(t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.80(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.54(m, 1H), 3.86(s, 3H), 1.39(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.31-1.21(m, 6H)。

【0306】

【化106】

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【0307】

ステップＣ：３−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３０ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0308】

【化107】

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【0309】

ステップＤ：２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３５ｍｇ、収率２２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.43(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.59(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.42-5.35(m, 1H), 4.90-4.80(m, 1H), 4.02-3.95(m, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.50-3.10(m, 4H), 3.05(s, 3H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.47(d, J=6.0 Hz, 6H)。

【0310】

【化108】

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【0311】

２−（ジフルオロメトキシ）−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法を用いて、４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロアニリンから調製した。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.35(d, J = 8.1Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.79(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.93(t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.51-5.24(m, 1H), 3.98-3.90(m, 2H), 3.72-3.62(m, 2H), 3.50-3.35(m, 4H), 3.04(s, 3H), 1.87(d, J = 7.0 Hz, 6H)。

【0312】

【化109】

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【0313】

２，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0314】

【化110】

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【0315】

ステップＡ：２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３，４−トリフルオロアニリン（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．１ｇ、収率８２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.88-6.77(m, 1H), 6.40-6.34(m, 1H), 3.65-3.57(m, 2H), 1.25(d, J= 6.0 Hz, 6H)。

【0316】

【化111】

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【0317】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（イソプロピル（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（１８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（イソプロピル（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２１０ｍｇ、収率５４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.36(s, 1H), 8.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.10(m, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 4.65-4.60(m, 1H), 3.82(s, 3H), 1.33(dd, J = 6.5, 0.9 Hz, 6H)。

【0318】

【化112】

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【0319】

ステップＣ：２，３，４−トリフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（イソプロピル（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２，３，４−トリフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１００ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５６ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0320】

【化113】

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【0321】

ステップＤ：２，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２，３，４−トリフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２５ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３６ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0322】

【化114】

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【0323】

５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た。５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルをＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（８ｍｇ、２つのステップについて収率２９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.37(s, 1H), 8.32(d, J=8.1Hz, 1H), 7.74(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56-7.39(m, 2H), 5.39-5.32(m, 1H), 3.71-3.68(m, 2H), 3.55-3.37(m, 4H), 3.29-3.22(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.90-2.70(m, 2H), 1.87(d, J=7.1Hz, 6H), 1.85-1.73(m, 2H), 1.04(t, J = 7.3 Hz, 3H)。

【0324】

【化115】

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【0325】

２−イソブチル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た。５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルをＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０ｍｇ、２つのステップについて収率３５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.45(s, 1H), 8.22(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.50-5.40(m, 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.55-3.30(m, 6H), 2.75(d, J=7.1 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90(d, J=7.1 Hz, 6H), 0.99(d, J=6.6 Hz, 6H)。

【0326】

【化116】

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【0327】

５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0328】

【化117】

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【0329】

ステップＡ：３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−プロポキシアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−プロポキシアニリン（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−プロポキシアニリンを得た（３．２ｇ、収率７６％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１２ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0330】

【化118】

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【0331】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−プロポキシアニリン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２３５ｍｇ、収率５７％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.41(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01(t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 12.0, 2.6 Hz, 1H), 6.90-6.85(m, 1H), 4.91-4.82(m, 1H), 4.03(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 1.90-1.88(m, 2H), 1.26(d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.09(t, J = 7.4 Hz, 3H)。

【0332】

【化119】

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【0333】

ステップＣ：３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３０ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0334】

【化120】

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【0335】

ステップＤ：５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２８ｍｇ、収率１８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.37(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.54(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 5.46-5.25(m, 1H), 4.18(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.10-3.97(m, 2H), 3.75-3.65(m, 2H), 3.50-3.20(m, 4H), 3.06(s, 3H), 2.03-1.94(m, 2H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.17(t, J=7.4 Hz, 3H)。

【0336】

【化121】

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【0337】

４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0338】

【化122】

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【0339】

ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．０ｇ、収率８８％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.91-6.89(m, 1H), 6.51-6.39(m, 2H), 3.79(br s, 1H), 3.70-3.68(m, 1H), 1.26(d, J= 6.2 Hz, 6H)。

【0340】

【化123】

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【0341】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２００ｍｇ、収率５４％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.18(s, 1H), 8.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.17-7.07(m, 3H), 4.77-4.61(m, 1H), 3.82(s, 3H), 1.34(d, J= 6.6 Hz, 6H)。

【0342】

【化124】

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【0343】

ステップＣ：３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１１２ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0344】

【化125】

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【0345】

ステップＤ：４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２２ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0346】

【化126】

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【0347】

２−ブトキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0348】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0349】

ステップＡ：４−ブトキシ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−ブトキシ−３−フルオロアニリン（３．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−ブトキシ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．２ｇ、収率７１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.84(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 13.5, 2.8 Hz, 1H), 6.30-6.25(m, 1H), 3.96(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.56-3.49(m, 1H), 3.27(br s, 1H), 1.79-1.72(m, 2H), 1.55-1.43(m, 2H), 1.22(d, J= 6.2 Hz, 6H), 0.98(t, J = 7.4 Hz, 3H)。

【0350】

【化128】

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【0351】

ステップＢ：メチル ２−（（４−ブトキシ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−ブトキシ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ２−（（４−ブトキシ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４５ｍｇ、収率５８％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.41(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01(t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 4.91-4.83(m, 1H), 4.08(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 1.87-1.83(m, 2H), 1.58-1.48(m, 2H), 1.27(d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.02(t, J = 7.4 Hz, 3H)。

【0352】

【化129】

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【0353】

ステップＣ：２−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ２−（（４−ブトキシ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１６５ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９２ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0354】

【化130】

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【0355】

ステップＤ：２−ブトキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブトキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３６ｍｇ、収率１８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.39(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.79(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 5.40-5.32(m, 1H), 4.21(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99-3.95(m, 2H), 3.71-3.69(m, 2H), 3.43-3.40(m, 2H), 3.28-3.12(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.96-1.89(m, 2H), 1.87(d, J=7.1Hz, 6H), 1.68-1.54(m, 2H), 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H)。

【0356】

【化131】

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【0357】

４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0358】

【化132】

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【0359】

ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリン（３．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリンを得た（２．８ｇ、収率７０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.65(td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.39(td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.58-3.56(m, 1H), 3.46(s, 1H), 1.24(d, J = 6.2 Hz, 6H)。

【0360】

【化133】

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【0361】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリン（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２５ｍｇ、収率５６％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.25(s, 1H), 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.36(m, 2H), 7.13-7.06(m, 1H), 6.846.80(m, 1H), 4.85-4.79(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.85(s, 3H), 1.27(dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 6H)。

【0362】

【化134】

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【0363】

ステップＣ：３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0364】

【化135】

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【0365】

ステップＤ：４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２４ｍｇ、収率１５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD+CDCl₃)δ ppm 8.33(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.48(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.20-5.00(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.80-3.50(m, 6H), 3.40-3.25(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.74(dd, J=5.6, 1.8 Hz, 6H)。

【0366】

【化136】

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【0367】

２−エチニル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0368】

【化137】

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【0369】

ステップＡ：３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨードアニリン（４．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ ＝２０：１）により精製して、３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．９０ｇ、収率７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0370】

【化138】

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【0371】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピルアニリン（４１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２６７ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0372】

【化139】

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【0373】

ステップＣ：メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ジエチルアミン（５ｍｌ）中の、トリメチルシリルアセチレン（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂下、８０℃で一晩撹拌する。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２１５ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0374】

【化140】

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【0375】

ステップＤ：２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を３時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１１５ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１６ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0376】

【化141】

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【0377】

ステップＥ：２−エチニル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１２７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に２日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチニル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３１ｍｇ、収率２０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.52(s, 1H), 8.34(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 5.43-5.30(m, 1H), 4.20-4.09(m, 2H), 4.02(s, 1H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.50-3.23(m, 4H), 3.07(s, 3H), 1.89(d, J=7.1 Hz, 6H)。

【0378】

【化142】

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【0379】

５−シクロブチル−２−エチニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0380】

【化143】

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【0381】

ステップＡ：Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−ヨードアニリン
シクロブタノン（１４．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨードアニリン（４．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−ヨードアニリンを得た（４．０６ｇ、収率７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0382】

【化144】

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【0383】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−ヨードアニリン（４３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（３４２ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0384】

【化145】

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【0385】

ステップＣ：メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ジエチルアミン（５ｍｌ）中の、トリメチルシリルアセチレン（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メチル ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）（シクロブチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂下、８０℃で一晩撹拌する。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２０６ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６０ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0386】

【化146】

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【0387】

ステップＤ：５−シクロブチル−２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を３時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロブチル−２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２１３ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0388】

【化147】

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【0389】

ステップＥ：５−シクロブチル−２−エチニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロブチル−２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に２日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−２−エチニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３２ｍｇ、収率２０％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 11.88(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.57(s, 1H), 4.00-3.95(m, 2H), 3.92-3.05(m, 8H), 2.94(s, 3H), 2.60-2.35(m, 2H), 2.00-1.90(m, 2H)。

【0390】

【化148】

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【0391】

４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２４ｍｇ、収率１５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-4.90(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.65-3.50(m, 4H), 3.45-3.20(m, 5H), 2.33-2.20(m, 2H), 2.10-1.85(m, 2H), 1.70(dd, J=6.9, 1.9 Hz, 6H)。

【0392】

【化149】

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【0393】

５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0394】

【化150】

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【0395】

ステップＡ：Ｎ−シクロブチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリン
シクロブタノン（１４．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリン（３．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロブチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリンを得た（３．８２ｇ、収率９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１４ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0396】

【化151】

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【0397】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロブチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリン（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝５：１）により精製して、メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２３８ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１２ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0398】

【化152】

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【0399】

ステップＣ：５−シクロブチル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（シクロブチル（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロブチル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３７ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝３８０ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0400】

【化153】

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【0401】

ステップＤ：５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロブチル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に２日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２９ｍｇ、収率１５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18-5.02(m, 1H), 4.20-4.08(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.70-3.50(m, 4H), 3.46-3.20(m, 5H), 2.83-2.70(m, 2H), 2.30-1.64(m, 8H)。

【0402】

【化154】

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【0403】

５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロブチル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に２日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２４ｍｇ、収率１５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD+CDCl₃)δ ppm 8.36(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78-7.73(m, 2H), 7.54(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.25-5.08(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.74-3.48(m, 6H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.80-2.70(m, 2H), 2.25-1.85(m, 4H)。

【0404】

【化155】

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【0405】

２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0406】

【化156】

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【0407】

ステップＡ：４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−エトキシ−２，３−ジフルオロアニリン（３．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．４０ｇ、収率８０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.66-6.63(m, 1H), 6.39-6.36(m, 1H), 4.04(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59-3.57(m, 1H), 3.45(s, 1H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23(d, J = 6.2 Hz, 6H)。

【0408】

【化157】

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【0409】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４７ｍｇ、収率６０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.02(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.42-7.39(m, 2H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.86-6.76(m, 1H), 4.83(m, 1H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 1.51(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27(dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6H)。

【0410】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0411】

２−エトキシ−３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−エトキシ−３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１５５ｍｇ、収率４１％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.11(s, 1H), 8.26(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.06-5.04(m, 1H), 4.27(q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67(dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 6H), 1.43(t, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0412】

【化159】

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【0413】

２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−エトキシ−３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４８ｍｇ、収率２２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.34(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.54(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.20-5.02(m, 1H), 4.24(q, J=6.9 Hz, 2H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.90-3.60(m, 6H), 3.55-3.20(m, 5H), 2.35-2.20(m, 2H), 2.00-1.84(m, 2H), 1.74(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 6H), 1.55(t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0414】

【化160】

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【0415】

２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0416】

【化161】

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【0417】

ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３４ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0418】

【化162】

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【0419】

ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示すまで、室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９８ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0420】

【化163】

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【0421】

２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法で調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0422】

【化164】

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【0423】

２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0424】

【化165】

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【0425】

ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−メチルピペラジン−１−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（１ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０３ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0426】

【化166】

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【0427】

ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝４／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ ０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示すまで、室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１６１ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５１１ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0428】

【化167】

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【0429】

２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0430】

【化168】

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【0431】

ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−イソプロピルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３１ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０６ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0432】

【化169】

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【0433】

ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５６ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0434】

【化170】

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【0435】

２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0436】

【化171】

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【0437】

ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に７日間加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、水（２０ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で３回抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た。２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルをＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、トリクロロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、そして混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、２−ブロモ−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３３ｍｇ、２８％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0438】

【化172】

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【0439】

ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−（ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１４ ［Ｍ＋Ｈ］。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.42(s, 1H), 8.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.57-7.45(m, 2H), 5.46-5.30(m, 1H), 3.55-3.50(m, 4H), 3.48-3.26(m, 4H), 2.87(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.89(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.41(t, J=7.4 Hz, 3H)。

【0440】

【化173】

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【0441】

２−エチル−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0442】

【化174】

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【0443】

ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
モルホリン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３８ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0444】

【化175】

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【0445】

ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５ ［Ｍ＋Ｈ］。

【0446】

【化176】

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【0447】

２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−エトキシ−３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２６ｍｇ、収率１５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.16(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-4.90(m, 1H), 4.23(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.80-3.60(m, 6H), 3.50-3.30(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.70(dd, J=6.9, 1.9 Hz, 6H), 1.56(t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0448】

【化177】

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【0449】

４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0450】

【化178】

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【0451】

ステップＡ：２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシアニリン（３．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．８０ｇ、収率８３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.70-6.65(m, 1H), 6.36(td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.40-4.26(m, 1H), 3.61-3.57(m, 2H), 1.33(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.24(d, J = 6.3 Hz, 6H)。

【0452】

【化179】

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【0453】

ステップＢ：メチル ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２３０ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２８ ［Ｍ＋Ｈ］。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.05-7.95(m, 2H), 7.43-7.33(m, 2H), 7.02(td, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.79-6.78(m, 1H),4.83-4.78(m, 1H), 4.63-4.59(m, 1H), 3.84(s, 3H), 1.40(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.31 - 1.17(m, 6H)。

【0454】

【化180】

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【0455】

ステップＣ：３，４−ジフルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３，４−ジフルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１２５ｍｇ、収率５９％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.13(s, 1H), 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.08-5.06(m, 1H), 4.83-4.81(m, 1H), 1.68(dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 6H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H)。

【0456】

【化181】

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【0457】

ステップＤ：４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（１６１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３５ｍｇ、収率２０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73-7.71(m, 2H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.90-4.70(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.90-3.73(m, 2H), 3.70-3.50(m, 3H), 3.44-3.20(m, 6H), 2.36-2.22(m, 2H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.73(dd, J=6.9, 1.8 Hz, 6H), 1.47(d, J=6.0 Hz, 6H)。

【0458】

【化182】

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【0459】

４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５２ｍｇ、収率３５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18-5.00(m, 1H), 4.90-4.80(m, 1H), 3.80-3.57(m, 6H), 3.42-3.30(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.72(dd, J=6.9, 1.8 Hz, 6H), 1.49(d, J=6.0 Hz, 6H)。

【0460】

【化183】

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【0461】

２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0462】

【化184】

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【0463】

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４７１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（６２９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ−Ｈ₂Ｏ（１１ｍＬ、１０：１混合物）中の１−ブロモ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１２時間、窒素下で撹拌した。反応物をＲＴまで冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝８：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（４７０ｍｇ、収率８０％）。
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.04(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 4.15-4.06(m, 2H), 3.67(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.50-2.40(m, 2H), 1.51(s, 9H)。

【0464】

【化185】

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【0465】

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ニトロ−２−ビニルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ−Ｈ₂Ｏ（１１ｍＬ、１０：１混合物）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１２時間、窒素下で撹拌した。反応物をＲＴまで冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ニトロ−２−ビニルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（６８ｍｇ、収率７９％）。
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.12(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.86(dd, J=17.6, 11.1 Hz, 1H), 5.86(d, J=17.6 Hz, 1H), 5.75-5.68(m, 1H), 5.49(d, J=11.1 Hz, 1H), 4.15-4.02(m, 2H), 3.67(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.40-2.30(m, 2H), 1.53(s, 9H)。

【0466】

【化186】

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【0467】

ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１０％のＰｄ−Ｃ（１４０ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ニトロ−２−ビニルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩水素化を行った。Ｐｄ−Ｃを濾過した。減圧下でのエタノールの蒸発により、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．２ｇ、収率９３％）。
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.97(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.58-6.40(m, 2H), 4.38-4.18(m, 2H), 2.90-2.70(m, 3H), 2.57(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.75-1.50(m, 4H), 1.49(s, 9H), 1.16(t, J=7.5 Hz, 3H)。

【0468】

【化187】

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【0469】

ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エチル−５−（イソプロピルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
アセトン（２．２８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３５６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２５６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エチル−５−（イソプロピルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．１ｇ、収率８１％）。
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.98(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.45-6.40(m, 2H), 4.30-4.20(m, 2H), 3.65-3.50(m, 1H), 2.82-2.70(m, 3H), 2.56(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.75-1.51(m, 4H), 1.49(s, 9H), 1.25-1.13(m, 9H)。

【0470】

【化188】

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【0471】

ステップＥ：メチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（２９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エチル−５−（イソプロピルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（４７０ｍｇ、収率４３％）。
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.27(s, 1H), 8.02(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00-6.85(m, 2H), 4.98-4.78(m, 1H), 4.36-4.20(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.00-2.72(m, 3H), 2.70(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.75-1.50(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.25-1.20(m, 9H)。

【0472】

【化189】

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【0473】

ステップＦ：２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（９０ｍｇ、収率５９％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.42(s, 1H), 8.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.21(S, 1H), 7.89(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35-5.25(m, 1H), 3.50-3.05(m, 5H), 2.84(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.15-1.93(m, 4H), 1.79(d, J=6.9Hz, 6H), 1.26(t, J=7.3 Hz, 3H)。

【0474】

【化190】

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【0475】

２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0476】

【化191】

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【0477】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し（ｎｕｔｒｉｌｉｚｅｄ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。３７％のＨＣＨＯ（３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸（１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（７０ｍｇ、収率９８％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.30(s, 1H), 8.02(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.18(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.90-4.75(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.15-3.00(m, 2H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.20(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.90-1.65(m, 4H), 1.25-1.12(m, 9H)。

【0478】

【化192】

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【0479】

ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３０ｍｇ、収率４６％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.22(s, 1H), 8.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.30-5.20(m, 1H), 3.64-3.59(m, 2H), 3.32-3.13(m, 3H), 2.99(s, 3H), 2.92(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.20-2.02(m, 4H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.35(t, J=7.5 Hz, 3H)。

【0480】

【化193】

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【0481】

２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0482】

【化194】

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【0483】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。オキセタン−３−オン（９９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝８０：２０）により精製して、メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２１０ｍｇ、収率９１％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.37(dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.31(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.75-4.55(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.60-3.40(m, 1H), 2.95-2.60(m, 5H), 2.00-1.70(m, 6H), 1.27-1.15(m, 9H)。

【0484】

【化195】

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【0485】

ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４０ｍｇ、収率７１％）。
¹H NMR(300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.27(s, 1H), 8.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 5.25-4.85(m, 4H), 4.60-4.40(m, 1H), 3.75-3.60(m, 2H), 3.50-3.10(m, 3H), 2.90(q, J=7.4 Hz, 2H), 2.45-2.20(m, 4H), 1.89(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.35(t, J=7.4 Hz, 3H)。

【0486】

【化196】

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【0487】

２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0488】

【化197】

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【0489】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。アセトン（８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２０ｍｇ、収率９９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.37(s, 1H), 8.02(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.18(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.90-4.75(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.80-2.20(m, 4H), 2.40-2.25(m, 2H), 1.80-1.70(m, 4H), 1.30-1.20(m, 9H), 1.09(d, J=6.5 Hz, 6H)。

【0490】

【化198】

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【0491】

ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより、２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルへと精製した（１００ｍｇ、収率４９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD+CDCl₃)δ ppm 8.50-8.30(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.48(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 3.75-3.52(m, 3H), 3.47-3.12(m, 3H), 2.88(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.84(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.43(d, J=6.7 Hz, 6H), 1.33(t, J=7.5 Hz, 3H)。

【0492】

【化199】

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【0493】

２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0494】

【化200】

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【0495】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４０ｍｇ、収率９９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.17(s, 1H), 8.02(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.20(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.90-4.78(m, 1H), 4.10-3.95(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.45-3.25(m, 2H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.80-2.50(m, 4H), 2.40-2.25(m, 2H), 1.80-1.55(m, 8H), 1.25-1.15(m, 9H)。

【0496】

【化201】

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【0497】

ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（８０ｍｇ、収率３６％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD+CDCl₃)δ ppm 8.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.75-7.67(m, 2H), 7.53(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.75-3.62(m, 2H), 3.55-3.40(m, 3H), 3.35-3.02(m, 3H), 2.88(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.60-2.30(m, 2H), 2.20-1.90(m, 6H), 1.83(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.34(t, J=7.3 Hz, 3H)。

【0498】

【化202】

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【0499】

２−エチル−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0500】

【化203】

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【0501】

ステップＡ：メチル ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（１２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２５０ｍｇ、収率９０％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.18(s, 1H), 8.03(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.33(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.20-3.05(m, 2H), 2.85-2.10(m, 5H), 2.40-2.25(m, 2H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.35-1.20(m, 9H), 0.90(s, 9H), 0.07(s, 6H)。

【0502】

【化204】

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【0503】

ステップＢ：２−エチル−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をＫＨＳＯ₄（２７８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７０ｍｇ、収率３７％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD+CDCl₃)δ ppm 8.44(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 4.00-3.75(m, 4H), 3.45-3.20(m, 5H), 2.91(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.36(t, J=7.5 Hz, 3H)。

【0504】

【化205】

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【0505】

４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0506】

【化206】

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【0507】

ステップＡ：２−ブロモ−３−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン
２５％ナトリウムメトキシド（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を０℃で１時間そしてＲＴで４時間撹拌した。水の添加によって反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンを得た（０．５８ｇ、収率５５％）。
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.14(dd, J=9.3, 8.3 Hz, 1H), 6.80(dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.03(s, 3H)。

【0508】

【化207】

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【0509】

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．８５４ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（１．６５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ−Ｈ₂Ｏ（２２ｍＬ、１０：１混合物）中の１−ブロモ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１２時間、窒素下で撹拌した。反応物をＲＴまで冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（１．３ｇ、収率９２％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.06(m, 1H), 6.74(d, J=9.3 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 4.15-4.03(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.70-3.60(m, 2H), 2.40-2.30(m, 2H), 1.50(s, 9H)。

【0510】

【化208】

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【0511】

ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１０％のＰｄ−Ｃ（１４０ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩水素化を行った。Ｐｄ−Ｃを濾過した。減圧下でのエタノールの蒸発により、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．１ｇ、収率９２％）。
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ ppm6.65-6.45(m, 2H), 4.30-4.10(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.43(s, 2H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.80-2.70(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.70-1.55(m, 2H), 1.49(s, 9H)。

【0512】

【化209】

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【0513】

ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロ−３−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
アセトン（１．７４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロ−３−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た．（１．０６ｇ、収率９４％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 6.58-6.44(m, 2H), 4.30-4.10(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.74(s, 1H), 3.30-3.17(m, 1H), 2.83-2.70(m, 2H), 2.40-2.00(m, 2H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.21(d, J=6.2 Hz, 6H)。

【0514】

【化210】

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【0515】

ステップＥ：メチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２７３ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃に冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロ−３−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（５６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（５３０ｍｇ、収率６９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.34(s, 1H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.18(t, J=8.7Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.90-4.75(m, 1H), 4.25-4.10(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.80-2.65(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.20(d, J=6.5 Hz, 6H)。

【0516】

【化211】

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【0517】

ステップＦ：メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。３７％のＨＣＨＯ（１００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１８０ｍｇ、収率８９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.85(s, 1H), 7.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.45-2.25(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.20-2.02(m, 2H), 1.73-1.60(m, 2H), 1.19(d, J=6.6 Hz, 6H)。

【0518】

【化212】

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【0519】

ステップＧ：４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１００ｍｇ、収率５９％）。
¹H NMR(300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.25(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.80-3.62(m, 3H), 3.30-3.12(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.73(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 6H)。

【0520】

【化213】

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【0521】

４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0522】

【化214】

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【0523】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。シクロブタノン（１４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸（５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１９０ｍｇ、収率５８％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.20(s, 1H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48-7.30(m, 2H), 7.17(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.73(d, J=8.7Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.64(d, J=6.7 Hz, 4H), 3.88(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.51-3.49(m, 1H), 3.25-3.05(m, 1H), 2.95-2.75(m, 2H), 2.45-2.25(m, 2H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.73-1.60(m, 2H), 1.20(d, J=6.5 Hz, 6H)。

【0524】

【化215】

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【0525】

ステップＢ：４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（９０ｍｇ、収率５１％）。
¹H NMR(300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.69(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.18-5.02(m, 1H), 4.95-4.80(m, 4H), 4.55-4.40(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.80-3.60(m, 3H), 3.20-3.10(m, 2H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.18-2.02(m, 2H), 1.74(dd, J=7.0, 2.1 Hz, 6H)。

【0526】

【化216】

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【0527】

４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0528】

【化217】

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【0529】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。アセトン（１１３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸（５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１５０ｍｇ、収率４６％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 7.98-7.90(m, 2H), 7.35(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.31(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.16(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.72(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 3.87(s, 6H), 3.20-2.75(m, 4H), 2.40-2.20(m, 4H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.19(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.08(d, J=6.5 Hz, 6H)。

【0530】

【化218】

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【0531】

ステップＢ：４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３５ｍｇ、収率２５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.80-3.50(m, 4H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.15-2.03(m, 2H), 1.73(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 6H), 1.45(d, J=6.7 Hz, 6H)。

【0532】

【化219】

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【0533】

４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0534】

【化220】

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【0535】

ステップＡ：メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１９４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸（５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１４０ｍｇ、収率３９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.55(s, 1H), 7.95(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.27(m, 2H), 7.16(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.7Hz, 1H), 4.95-4.75(m, 1H), 4.12-4.00(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.45-3.25(m, 2H), 3.15-3.02(m, 3H), 2.75-2.27(m, 5H), 1.80-1.60(m, 6H), 1.20(d, J=6.5 Hz, 6H)。

【0536】

【化221】

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【0537】

ステップＢ：４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７０ｍｇ、収率５３％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.25(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.15-4.95(m, 1H), 4.20-4.07(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.82-3.70(m, 3H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.20-1.80(m, 6H), 1.73(dd, J=6.9, 1.8 Hz, 6H)。

【0538】

【化222】

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【0539】

４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル

【0540】

【化223】

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【0541】

ステップＡ：メチル ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ₃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（１６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、酢酸（５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１８０ｍｇ、収率４５％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.61(s, 1H), 7.95(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.15(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.95-4.78(m, 1H), 3.90-3.75(m, 8H), 3.20-3.05(m, 3H), 2.62(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.45-2.20(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H), 1.20(d, J=6.5 Hz, 6H), 0.89(s, 9H), 0.06(s, 6H)。

【0542】

【化224】

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【0543】

ステップＢ：４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をＫＨＳＯ₄（１９７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（８０ｍｇ、収率５８％）。
¹H NMR(300 MHz, CD₃OD)δ ppm 8.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.20-5.02(m, 1H), 4.03(s, 3H), 4.00-3.84(m, 2H), 3.80-3.60(m, 3H), 3.35-3.20(m, 4H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.15-2.00(m, 2H), 1.73(dd, J=6.9, 1.6 Hz, 6H)。

【0544】

野生型及び突然変異ＡＬＫ酵素に対する阻害活性
Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現された野生型ヒトＡＬＫタンパク質の細胞質ドメイン（アミノ酸１０５８〜１６２０）を、カルナバイオサイエンス株式会社（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）（日本）から購入した。突然変異ＡＬＫタンパク質を、精製後に切断されるＮ末端タグを用いてＳＦ９昆虫細胞で発現させた。全ての酵素のキナーゼ活性を、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンス（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（ウォルサム、ＭＡ）からのＬａｎｃｅ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイキットを用いて評価した。２．５μＬの化合物溶液及び５μＬのタンパク質溶液を黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレートに加え、それを１５分間穏やかに振とうしながら室温でインキュベートし、２．５μＬの蛍光標識されたペプチド基質（Ｕｌｉｇｈｔ−ＣＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ）及びＡＴＰの混合溶液の添加に続いた。アッセイの直前に添加した０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ₂、及び２ｍＭのＤＴＴを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）で、キナーゼ反応を行った。ＡＴＰ、基質、及びＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ１００μΜ、２０ｎＭ、及び０．５％であった。異なるＡＬＫタンパク質の濃度を、野生型及び全ての突然変異ＡＬＫタンパク質両方について同程度の酵素活性を達成するために、それに応じて調節した。最終ＡＬＫ濃度は、野生型、Ｆ１１７４Ｌ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｓ１２０６Ｙ、及びＧ１２６９Ａについて、それぞれ、１ｎＭ、１ｎＭ、１ｎＭ、１２８ｎＭ、及び２ｎＭであった。該反応は、９０分間暗所で穏やかに振とうしながら室温で行われてもよく、その後、製造会社からの検出緩衝液中の、１０μＬの２０ｍＭ ＥＤＴＡ及び２ｎＭのＥｕ−Ｗ１０２４抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）の混合溶液を添加して、反応を停止し、そしてペプチド基質のリン酸化を検出した。プレートをＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ−１０００マルチモードプレートリーダー（テカン（Ｔｅｃａｎ）、ダーラム、ＮＣ）で３２０ｎｍの励起波長で読み取る前に、最終混合物を暗所で１時間インキュベートした。発光強度を、ペプチド基質のリン酸化に対応する６６５と６２０ｎｍとの強度比で、６２０及び６６５ｎｍの両方で測定した。非線形回帰を用いてシグモイド用量反応曲線（可変傾斜）で、６６５／６２０ｎｍ対阻害剤濃度の比率をフィッティングすることによって、阻害剤のＩＣ５０値を得た。

【0545】

以下の表（表１）は、上述の手順を使用して得られた野生型ＡＬＫに対するＡＬＫのＩＣ₅₀値を含む。

【0546】

【表1】

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【0547】

以下の表（表２）は、上述の手順を使用して得られた突然変異ＡＬＫタンパク質に対する代表的な阻害剤についてのＩＣ₅₀値を含む。

【0548】

【表2】

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【0549】

細胞生存性アッセイ
細胞生存性に対する化合物の影響を、４日間の増殖アッセイで測定した。細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で、３７℃及び５％ＣＯ₂の雰囲気で維持した。Ｋａｐｐａｓ−２９９及びＨ３１２２を、新鮮なバイアルの解凍から３ヶ月以内に使用した。細胞を、９６ウェルプレートに３，０００〜１０，０００細胞／ウェルの密度で７５μＬの培地中に播種した。化合物を適切な培地で連続的に希釈し、７５μＬの希釈化合物を細胞プレートの適切なウェルに添加した。化合物の添加後、細胞を３７℃、５％ＣＯ₂雰囲気で４日間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、マディソン、ＷＩ）（ＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞用）、又はＷＳＴ（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム，一ナトリウム塩）Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ−８ Ｋｉｔ（ドジンド・モレキュラー・テクノロジーズ（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ロックビル、ＭＤ）（Ｈ３１２２細胞用）を使用し、製造者の指示に従って、細胞生存性を測定した。

【0550】

ＷＳＴアッセイのために、ＷＳＴ−８試薬を１０％（ｖ／ｖ）の最終濃度で各ウェルに添加し、その後、プレートを発色現像のために３７℃で１〜２時間インキュベートした。吸光度を、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ ＰＬＵＳプレートリーダー（モレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、サニーベール、ＣＡ）を使用して４５０ｎｍで測定した。測定値をＤＭＳＯ処理細胞に正規化し、そして半数阻害濃度（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＩＣ₅₀）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェア（グラフパッド・ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、ラホヤ、ＣＡ）を使用して非線形回帰分析によって計算した。

【0551】

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイのために、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、その後、プレートを室温で１０〜２０分間インキュベートした。発光シグナルをＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００マルチモードマイクロプレートリーダー（テカン、モリスビル、ＮＣ）を使用して測定した。測定値をＤＭＳＯ処理細胞に正規化し、ＩＣ₅₀をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを使用して非線形回帰分析によって計算した。

【0552】

以下の表（表３）は、Ｋａｐｐａｓ−２９９細胞ラインにおける細胞増殖の阻害を含む。細胞を４日間処理し、及び細胞増殖をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて測定した。

【0553】

【表3】

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【0554】

以下の表（表４）は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子を含むＨ３１２２非小細胞肺細胞ラインにおける細胞増殖の阻害を含む。細胞を４日間処理し、細胞増殖をＷＳＴアッセイを用いて測定した。

【0555】

【表4】

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【0556】

薬物動態パラメータの要約
静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与での選択された化合物についてのＳＤラットにおける薬物動態（ＰＫ）パラメータを以下の表（表５）に示す。

【0557】

【表5】

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