特許 6348210 ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制する化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6348210

(24)【登録日】2018年6月8日

(45)【発行日】2018年6月27日

(54)【発明の名称】ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制する化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/36 20060101AFI20180618BHJP

   C07D 215/58 20060101ALI20180618BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20180618BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20180618BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20180618BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20180618BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20180618BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20180618BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20180618BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180618BHJP

【ＦＩ】

   C07D215/36CSP

   C07D215/58

   C07D413/12

   C07D405/12

   C07D401/12

   C07D409/12

   C07D401/14

   C07D471/04 104Z

   A61K31/47

   A61K31/4709

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】3

【全頁数】68

(21)【出願番号】特願2017-145315(P2017-145315)

(22)【出願日】2017年7月27日

(65)【公開番号】特開2018-16627(P2018-16627A)

(43)【公開日】2018年2月1日

【審査請求日】2017年7月27日

(31)【優先権主張番号】10-2016-0097429

(32)【優先日】2016年7月29日

(33)【優先権主張国】KR

(31)【優先権主張番号】10-2017-0093661

(32)【優先日】2017年7月24日

(33)【優先権主張国】KR

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】514039912

【氏名又は名称】ナショナル キャンサー センター

(73)【特許権者】

【識別番号】513201538

【氏名又は名称】コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チョン、キョン チェ

(72)【発明者】

【氏名】イム、ファン チョン

(72)【発明者】

【氏名】パク、ソン チュン

(72)【発明者】

【氏名】ソ、ホ キョン

(72)【発明者】

【氏名】アン、キョン オク

(72)【発明者】

【氏名】イ、サン チン

(72)【発明者】

【氏名】イ、ウン スク

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 韓国公開特許第１０−２０１０−０１２３９３７（ＫＲ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１２３５３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１０２９３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Suk-Kyeong Jung et al.，Identification of 3-acyl-2-phenylamino-1,4-dihydroquinolin-4-one derivatives as inhibitors of the phosphatase SerB653 in Porphyromonas gingivalis, implicated in periodontitis，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Elsevier，２０１２年 １月２１日，2012, Vol. 22，2084-2088

【文献】 Yoo, Kwang Ho et al.，Beckmann rearrangement using indium(III) chloride: synthesis of substituted oxazoloquinolines from the corresponding ketoximes of 3-acyl-1H-quinoline-4-ones，Synthesis，ドイツ，Georg Thieme Verlag，２００６年，No. 10，1599-1612

【文献】 Choi, Jong Hee et al.，isothiazole ring Formation with substituted 2-alkylthio-3-acyl-4-quinolinone using O-(mesitylenesulfonyl)hydroxylamine(MSH)，Synlett，ドイツ，２００３年，No. 2，166-172

【文献】 Nilsson, Jakob et al.，J. Biomedical Science and Engineering，Scientific Research，２０１２年，Vol. 5，1-9

【文献】 Nilsson, Jakob et al.，Bioorganic Chemistry，Elsevier，２０１２年，Vol. 40，125-130

【文献】 Ebraheem, M. A. et al.，Tetrahedron Letters，Elsevier，２０１０年，Vol. 51，3486-3492

【文献】 Choi, Eun Bok et al.，Synthesis，Georg Thime Verlag，２００３年，No. 18，2771-2776

【文献】 Hwang, Bo Hyun et al.，Tetrahedron，Elsevier，２００８年，Vol. 64，6698-6704

【文献】 Anand, R. C. et al.，Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，１９９１年，30B(6)，560-562

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１５／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化学式３ａまたは３ｂの化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩。

【化1】

［上記の化学式１で、
Ｒ_１ａないしＲ_１ｄはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０ハロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０ハロアルキニル、水酸基、二トロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−７シクロアルキル、 アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールで、Ｒ_１ａないしＲ_１ｄはお互いに独立的に置換されなかったり、または選択的に置換されることができ、
上記の化合物はＲ_１ａないしＲ_１ｄの中でいずれの一つ以上がハロゲンであり、
Ｒ_３はＣ_１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ_１−４ハロアルキルであり、
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂはお互いに独立的に、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４シクロアルキルであり、
Ａｒはフェニル、５〜６員環ヘテロアリール、または８〜１２員環ビヘテロアリールであり、上記のヘテロアリールは環内のＮ、Ｓ、および０の中で少なくとも一つを一個以上含めて、
上記のＡｒは置換されなかったり、または選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０ハロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイル、ＳＦ_５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンに置換されることができて、
上記のＡｒの置換基は置換されなかったり、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝０）ＣＨ_３、およびＣ（＝０）ＮＨＣＨ_３かるなる群より選ばれる一つ以上に置換されることができ、
ｎは０ないし２の整数である。］

【請求項2】

３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（ベンジルチオ）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（ベンジルスルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−６−フルオロ−１−メチル−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）キノリン−３−イル）エタン−１−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−クロロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−クロロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（フェニルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（フェニルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−メトキシフェニル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−メトキシフェニル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−２−（（４−ブロモフェニル）チオ）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−２−（（４−ブロモフェニル）スルフィニル）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
１，１’−（８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルチオ）−４−オキソキノリン−１，３（４Ｈ）−ジイル）ビス（エタン−１−オン）、
１，１’−（８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）−４−オキソキノリン−１，３（４Ｈ）−ジイル）ビス（エタン−１−オン）、
３−アセチル−２−（ベンジルスルフィニル）−８−ブロモ−１−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロ−２−（メチルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（ベンジルチオ）−８−ブロモ−１−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（イソプロピルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（イソプロピルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（１−フェニルエチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル、
３−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−ニトロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−ニトロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（ベンジルスルホニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−（メチルスルホニル）−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（メチルチオ）−１−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−１−（エチルスルホニル）−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−５−クロロ−２−（メチルチオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−５−クロロ−２−（メチルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−５−クロロ−２−（メチルスルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２，５−ジクロロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２，５−ジクロロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−ヨードベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−ヨードベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−フルオロベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−フルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
１−（２−（ベンジルチオ）−８−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）エタン−１−オン、
１−（２−（ベンジルスルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）エタン−１−オン、
１−（２−（ベンジルスルホニル）−８−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）エタン−１−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−メトキシベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジクロロ−２−（（４−ニトロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
２−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３，５−ジメトキシベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）スルフィニル）−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（メトキシメチル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−メルカプトキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（（４−ベンゾイルベンジル）スルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（（トリフルオロメチル）スルフィニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
２−（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）アセトニトリル、
２−（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）チオ）アセトニトリル、
（Ｚ）−３−（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）チオ）アクリル酸、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
４−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾニトリル、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−フルオロ−５−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（３−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（ペルフルオロフェニル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジクロロ−２−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジフルオロ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジフルオロ−２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５，８−ジクロロ−２−（（４−ヨードベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（ピリジン−３−イルメチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
５，８−ジフルオロ−３−イソブチリル−２−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
５，８−ジクロロ−３−イソブチリル−２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−ベンゾイル−５，８−ジフルオロ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−ベンゾイル−５，８−ジクロロ−２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
メチル５−（（（３−アセチル−５，８−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）フラン−２−カルボキシレート、
２−（（（３−アセチル−５，８−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン、
メチル−４−（（（３−アセチル−５，８−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）ベンゾエート、
３−アセチル−５−メトキシ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）チオ）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５−メトキシ−２−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−５−メトキシ−２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
８−ブロモ−５−クロロ−３−イソブチリル−２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
８−ブロモ−５−クロロ−３−（シクロプロパンカルボニル）−２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
５，８−ジクロロ−３−（シクロプロパンカルボニル）−２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
５−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル、
２−（（（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）−３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−２−（（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
８−ブロモ−５−クロロ−３−（シクロプロパンカルボニル）−２−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
Ｎ−（４−（（（３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）スルフィニル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロ−２−（（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）スルフィニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン、
および、
２−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）スルフィニル）−３−アセチル−８−ブロモ−５−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン、
からなる群より選ばれる化合物、または、これらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

請求項１ないし２のいずれか一項の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成の抑制活性を有する一群の新しい化合物に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ｃ−Ｍｙｃ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎをコーディングするｃ−ｍｙｃは細胞の変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、成長、分化、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）、細胞周期進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）などを調節するがん原遺伝子である。このようなＭｙｃファミリータンパク質はＭａｘタンパク質のｂａｓｉｃ／ｈｅｌｉｘ−ｌｏｏｐ−ｈｅｌｉｘ／ｌｅｕｃｉｎｅ ｚｉｐｐｅｒ（ｂＨＬＨＺｉｐ）ドメインとヘテロダイマーを形成して、Ｍｙｃ−Ｍａｘヘテロダイマーは特定ＤＮＡ配列（ＣＡＣＧＴＧ）（Ｅ−ｂｏｘ ｍｏｔｉｆ）と結合することになる。Ｍａｘタンパク質とのヘテロダイマーの形成およびＤＮＡの結合はｃ−Ｍｙｃによる標的遺伝子の転写（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ）活性化のために必要なステップであり、細胞の増殖、悪性転換（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、アポトーシスなどの促進のために非常に重要である（国際特許公報ＷＯ２０１５／０８９１８０参考）。

【0003】

このようなｃ−ｍｙｃの以上発現は肺癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、膀胱癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、小細胞肺癌、肺癌、子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）などを含むさまざまながんに関連されていると報告されていて（Ｎａｔｕｒｅ １９８３ Ｎｏｖ １０−１６；３０６（５９３９）： １９４−１９６；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９８５ Ａｐｒ；４５（４）：１８２３−１８２７；およびＭｏｌ．ＢｉｏＳｙｓｔ.、２０１０、６、１５０３−１５０９参考）、様々なヒトがん(ｃａｎｃｅｒ)においてｃ−ｍｙｃの発現が高かまり、または脱制御（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）されており、これの発現が腫瘍（ｔｕｍｏｒ）と関連されていると報告された（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９、１８（１９）、３００４−１６）。したがって、ｃ−ｍｙｃの発現を調節して抗がん剤または抗−腫瘍剤を開発しようとする多くの努力があった。

【0004】

しかし、関連医薬品の開発において、ｃ−Ｍｙｃの機能を直接に阻害する物質の開発が技術的に容易ではないため、ｃ−Ｍｙｃの機能を間接的に制御しようとする試みがほとんどであった。しかし、このような間接的ｃ−Ｍｙｃ阻害剤は予期せぬ、いくつかの副作用を誘発することができる。特に、ｃ−Ｍｙｃは体内で細胞の活性を調節する重要な役割をするため、選択性が高くない場合、深刻な副作用をもたらすことができる。実際に多くの物質が毒性の問題のため、その開発が中止された。例えば、最近ＪＱ１という物質がｃ−Ｍｙｃの発現を間接的に調節して血液がん（ｍｙｅｌｏｍａ）の治療に有用であるという発表があったが（Ｃｅｌｌ、２００１１、１４６（６）：９０４−９１７およびＢｌｏｏｄ．２０１２、１２０（１４）：２８４３−２８５２参考）。このようなＪＱ１は深刻な副作用によりその開発が中止されたと知られた。

【0005】

具体的に、ＭｙｃとＭａｘが結合する部分は、一般的に、タンパク質の構造でよく発現されるＬｅｕ−ＺＩＰ部分であり、この部分に結合するタンパク質はＭｙｃ／Ｍａｘの二量体の形成を抑制するが、相対的に選択性が低くなる。つまり、候補物質の探索過程でＭｙｃ／Ｍａｘ固有の構造を有する部分を選別して選択性を確認しないと副作用が問題になる可能性が高い。実例として、いくつかのｃ−Ｍｙｃ阻害剤は類似な構造を有するｃ−Ｊｕｎ／Ｆｏｓ転写因子の活性度を阻害する低い選択性を見せた。したがって、Ｍｙｃ／Ｍａｘに対してのみに選択的に作用することができる阻害剤の開発が重要であり、したがって、二量体形成の抑制をターゲットにするよりはｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ二量体のＤＮＡ複合体の形成の抑制をターゲットにすることが、さらに高い選択性を与えることができる。

【0006】

したがって、可能なｃ−Ｍｙｃの作用を直接に抑制することができる阻害剤の開発が求められており、具体的にｃ−Ｍｙｃ阻害活性の選択性が高く、副作用が発生する可能性が低い阻害剤の開発が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際特許公報ＷＯ２０１４／０７１２４７

【特許文献2】国際特許公報ＷＯ２０１５／０８９１８０

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｓｔｅｖｅｎ Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｙｃ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８４９（２０１５）５２５−５４３．

【非特許文献2】Ｂｉｎｇ−Ｊｉａ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃ−Ｍｙｃ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ ２０１４；１０（１０）：１０８４−１０９６．

【非特許文献3】Ｋｙｕｎｇ−Ｃｈａｅ Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃ−Ｍｙｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｆａｃｔｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌ ｖｉａ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ａｒｒｅｓｔ， Ｍｏｌ． ＢｉｏＳｙｓｔ．，２０１０， ６， １５０３−１５０９．

【非特許文献4】Ｈｏ Ｋｙｕｎｇ Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃ−Ｍｙｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＫＳＩ−３７１６ ｉｎ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．２：３２６−３３７．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

したがって、本発明が解決しようとする課題はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）形成の抑制活性を有する新しい化合物を提供するものである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

上記の解決しようとする課題を達成するために、一つの様態で、本発明は下記の化学式１ａまたは１ｂの化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化1】

［化学式１ａ］

【化2】

［化学式１ｂ］

【0011】

上記の化学式１で、
Ｒ_１ａないしＲ_１ｄはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０ハロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０ハロアルキニル、水酸基、二トロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−７シクロアルキル、 アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールで、Ｒ_１ａないしＲ_１ｄはお互いに独立的に置換されなかったり、または選択的に一つ以上の水素が置換されることができ、
Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ_２−１０ハロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−７シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキル（Ｃ_３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ_１−６）アルキルアリール、（Ｃ_１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ_２−６）アルケニルアミド（Ｃ_１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ_１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリールまたは（Ｃ_１−６）アルキルヘテロアリールで、Ｒ_３は置換されなかったり、または選択的に置換されることができて、
Ｒ_３はＣ_１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ_１−４ハロアルキルであり、
ｎは０ないし２の整数であって、
Ｙは水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここでアルキルは炭素数１ないし１０、望ましくは炭素数１ないし４であって、ここでアリールは置換されなかったり、選択的に一つ以上の水素が置換されることができる。

【0012】

一様態で、本発明は下記の化学式２ａまたは２ｂの化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化3】

［化学式２ａ］

【化4】

［化学式２ｂ］

【0013】

上記の化学式２で、
Ｒ_１ａないしＲ_１ｄ、Ｒ_３、ｎおよびＹは化学式１で定義したものと同じであり、
ｍは０ないし４の整数であって、
Ｒ_６はフェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは置換されていないか、または選択的に一つ以上の水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換されることができる。

【0014】

一様態で、本発明は下記の化学式３ａまたは３ｂの化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化5】

［化学式３ａ］

【化6】

［化学式３ｂ］

【0015】

上記の化学式３で、
Ｒ_１ａないしＲ_１ｄ、Ｒ_３、ｎは化学式１で定義したものと同じであり、
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたＣ_１−４アルキルであり、
Ａｒはフェニル、５〜６員環ヘテロアリール、または８〜１２員環ビヘテロアリールであり、上記のヘテロアリールは環内のＮ、Ｓ、および０の中で少なくとも一つを一個以上含めて、
上記のＡｒは置換されなかったり、または選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０ハロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイル、ＳＦ_５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンに置換されることができて、
上記のＡｒの置換基は置換されなかったり、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝０）ＣＨ_３、およびＣ（＝０）ＮＨＣＨ_３かるなる群より選ばれる一つ以上に置換されることができる。

【0016】

他の様態で、本発明は化学式１、２または３の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または添加剤を含む（薬学）組成物を提供する。

【0017】

様々な様態で、上記の（薬学）組成物は一つ以上の追加的な薬学的活性成分（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）をさらに含むことができる。

【0018】

本発明による新規化合物らである化学式１、２または３の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制するのにおいて有用であり、したがって結果的にがんの治療または予防に有用に用いることができる。ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制して改善することができるがんは、例えば、肺癌（小細胞肺癌、および非小細胞肺癌を含む）、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、 子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、 膵臓癌、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌などを含む、がん（ｃａｎｃｅｒ）、腫瘍形成症（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）または腫瘍（ｔｕｍｏｒ）である。

【発明の効果】

【0019】

本発明はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制して、様々な薬理活性を表すことができる新規化合物を提供する。本発明による化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩は安全性が優れて、ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体形成の抑制の側面での選択性が高いので優れた様々な効果が表れることができる。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明による新規の化合物およびこのような化合物を含む（薬学）組成物に対しては次の詳細な説明にさらに十分に記載されている。

【0021】

下記の説明は、単に例示的なものに過ぎず、本発明、出願、または用途を限定しようとするものではない。

【0022】

本明細書で用いられた下記の用語は次のように定義される。

【0023】

本明細書で用語は「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」、「ラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）」、「基（ｇｒｏｕｐ）」、「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」、および「断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）」はお互いに変えて用いることができる。

【0024】

本明細書で用いたように、用語「患者」は動物（例えば、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、ネコ、犬、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモット）であり、望ましくは非−霊長類および霊長類のような哺乳類（例えば、サルおよびヒト）であって、最も望ましくはヒトである。

【0025】

本明細書で用いられた用語「アルキル」は（炭素数が特に限定されない場合）炭素数１ないし１０を有する飽和された直鎖状または分岐状の非−環（cyclic）炭化水素を意味する。「低級アルキル」は、炭素数が１ないし４である直鎖状または分岐状のアルキルを意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルは −メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニルと−ｎ−デシルを含み、一方、飽和分岐状のアルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、および３，３−ジエチルヘキシルを含む。

【0026】

本明細書で「Ｃ_１−６」のように記載される場合、これは炭素数が１ないし６個であることを意味する。例えば、Ｃ_１−６アルキルは炭素数が１ないし６であるアルキルを意味する。

【0027】

本明細書で用いられた用語「アルケニル」は２ないし１０個の炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素の二重結合を含む飽和された直鎖状または分岐状の非環炭化水素を意味する。代表的な直鎖状および分岐状（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、 −３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル（ｈｅｘｅｎｙｌ）、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル（ｎｏｎｅｎｙｌ）、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、および−３−デセニルを含んでいる。これらのアルケニルグループは選択的に置換されることができる。 「環アルキルデン」（ｃｙｃｌｉｃ ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ）は３ないし８個の炭素原子を有する環であり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、その環は、１ないし３個のヘテロ原子を有することができる。

【0028】

本明細書で用いられた用語「アルキニル」は２ないし１０個の炭素原子を有していて、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分岐の非環炭化水素を意味する。代表的な直鎖状または分岐状（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル-1-ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−５−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−６−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−７−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−８−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、および−９−デセニルを含んでいる。これらのアルキニルグループは選択的に置換されることができる。

【0029】

本明細書で用いられた用語「ハロゲン」および「ハロ」はフッ素、クロリン、臭素またはヨウ素を意味する。

【0030】

本明細書で用いられた用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」または「ハロアルキニル」はそれぞれ一つ以上の水素原子がハロゲン原子に置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルグループを意味する。例えば、ハロアルキルは、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＢｒ_３、−ＣＨＢｒ_２、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＣ１_３、−ＣＨＣ１_２、−ＣＨ_２ＣＩ、−ＣＩ_３、−ＣＨＩ_２、−ＣＨ_２Ｉ、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２−ＣＢｒ_３、−ＣＨ_２−ＣＨＢｒ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２−ＣＣ１_３、−ＣＨ_２−ＣＨＣ１_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＣＩ、−ＣＨ_２−ＣＩ_３、−ＣＨ_２−ＣＨＩ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｉ、およびこれと類似するものを含む。ここでアルキルおよびハロゲンは上で定義されたものと同じである。

【0031】

本明細書で用いられた用語「アルカノイル」または「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、 およびこれと類似するものを含む−Ｃ（Ｏ）アルキルグループを意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。

【0032】

本明細書で用いられた用語「アルカノイルオキシ」または「アシルオキシ（Ａｃｙｌｏｘｙ）」は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、およびこれと類似するものを含む−ＯＣ（Ｏ）アルキルグループを意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。
本明細書で用いられた用語「アルコキシ」は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、およびこれと類似するものを含む−Ｏ−（アルキル）を意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。

【0033】

本明細書で用いられた用語「低級アルコキシ」は、−Ｏ−（低級アルキル）を意味して、ここで低級アルキルは上で定義されたものと同じである。
本明細書で用いられた用語「アリール」は５ないし１０の環原子を含有する炭素環芳香族グループを意味する。代表的な例は、フェニル、トリル（ｔｏｌｙｌ）、キシリル（ｘｙｌｙｌ）、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）などを含むが、これに限定されるものではない。炭素環芳香族グループは選択的に置換されることができる。

【0034】

用語「アリールオキシ」はＲＯ−であり、Ｒは上記に定義されたアリールである。「アリールチオ」はＲＳ−であり、Ｒは上記に定義されたアリールである。

【0035】

本明細書で用いられた用語「シクロアルキル」は炭素および水素原子を有して、炭素−炭素多重結合を有していない単環または多環の飽和環（ｒｉｎｇ）を意味する。

【0036】

本明細書で用いられた用語「モノ−アルキルアミノ」は、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、およびこれと類似するものを含む、−ＮＨ（アルキル）を意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。

【0037】

本明細書で用いられた用語「ジ−アルキルアミノ」は−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、およびこれと類似するものを含む−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味して、ここでそれぞれのアルキルはお互いに独立的に上で定義されたアルキルである。

【0038】

本明細書で用いられた用語「アルキルアミノ」は上で定義されたモノアルキルアミノおよびジ−アルキルアミノを含む概念である。

【0039】

本明細書で用いられた用語「カルボキシル」および「カルボキシ」は−ＣＯＯＨを意味する。

【0040】

本明細書で用いられた用語「アミノアルキル」は、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_５−ＮＨ_２ およびこれと類似するものを含む−（アルキル）− ＮＨ_２を意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。

【0041】

本明細書で用いられた用語「モノ−アルキルアミノアルキル」は、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−ＣＨ_３、およびこれと類似なものを含む、−（アルキル）−ＮＨ（アルキル）を意味して、ここでそれぞれのアルキルはお互いに独立的に上で定義されたアルキルである。

【0042】

本明細書で用いられた「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有していて、単環または二環システムを含む少なくとも一つの炭素原子を含む５ないし１０のメンバーの芳香族ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）リングである。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾール、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。

【0043】

本明細書で用いられた「ヘテロサイクル（ヘテロ環）」は窒素、酸素、および硫黄から独立的に選ばれる１ないし４のヘテロ原子を含有する飽和されたり、飽和されていない５−ないし７−メンバーの単環、または７−ないし１０−メンバーの二環、ヘテロ環（リング）を意味して、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化することができ、窒素ヘテロ原子は選択的に四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）されることができて、上記のヘテロ環の一部がベンゼン環に融合した二環を含む。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子によって付着することができる。ヘテロ環は、上記で定義されたヘテロアリールを含む。代表的なヘテロ環は、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ピロリジノニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル、ヒダントイニル（ｈｙｄａｎｔｏｉｎｙｌ）、バレロラクタミル（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｙｌ）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルを含む 。

【0044】

「フェニルに融合されたヘテロ環」はフェニル環の二つの隣接する炭素原子に付着されたヘテロ環を意味して、ここでヘテロ環は上で定義されたものと同じである。

【0045】

本明細書で用いられた用語「ヒドロキシアルキル」は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２０Ｈ、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_２０Ｈ、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、およびこれと類似するものを含む、一つ以上の水素原子がヒドロキシで置換されたアルキルを意味し、ここでアルキルは上記で定義されたものと同じである。

【0046】

本明細書で用いられた用語「スルホニル」は、−Ｓ０_３Ｈを意味する。

【0047】

本明細書で用いられた用語「スルホニルアルキル」は、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、および−Ｓ０_２−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３を含む-Ｓ０_２−（アルキル）を意味し、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。

【0048】

本明細書で用いられた用語「スルフィニルアルキル（ｓｕｌｆｉｎｙｌａｌｋｙｌ）」は、−ＳＯ−ＣＨ_３、−ＳＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＳＯ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＳＯ−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−ＳＯ−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、およびこれは類似するものを含む、−ＳＯ−（アルキル）を意味して、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。

【0049】

「チオアルキル」は、−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｓ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｓ−(ＣＨ_２)_４ＣＨ_３、−Ｓ−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、およびこれと類似するものを含み、ここでアルキルは上で定義されたものと同じである。

【0050】

本明細書で用いられた用語「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は置換される部分（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはシクロアルキル）の水素原子が置換基で置換されることを意味する。一実施例では、置換されるグループのそれぞれの炭素原子は、２つの置換基以上、置換されない。他の実施例で、置換されるグループのそれぞれの炭素原子は、１つの置換基以上、置換されない。 ケトン置換基の場合、二つの水素原子は、二重結合によって炭素に付着される酸素に置換される。置換体と関連して、別の記載がない限り、本発明の置換体には、ハロゲン、ヒドロキシル、（低級）アルキル、ハロアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ環、−ＮＯ_２、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−ＯＲ_ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−ＰＯ_３Ｒ_ａ、−ＰＯ（ＯＲ_ａ）（ＯＲ_ｂ）、−ＳＯ_２Ｒ_ａ、−Ｓ （Ｏ）Ｒ_ａ、−ＳＯ（ＮＲ_ａ）Ｒ_ｂ（例えば、ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ）、−Ｓ（ＮＲ_ａ）Ｒ_ｂ（例えば、ｓｕｌｆｉｌｉｍｉｎｅ）および−ＳＲ_ａを用いることができ、ここでＲ_ａとＲ_ｂは同じか異なり、お互いに独立してハイドロゲン、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロ環であり、または付着された窒素原子のようにＲ_ａとＲ_ｂはヘテロ環の形になることができる。ここでＲ_ａとＲ_ｂは結合された原子によって複数個であることができる。
本明細書で言う「キノリン基本構造」は下記の構造を言う。

【化7】

【0051】

本発明において、「薬学的に許容可能な塩」はここで言及した化合物らで発現される特定の置換体に依存する比較的に非毒性の酸および塩基で製造された活性化合物の塩を含む。本発明の化合物は相対的に酸性機能性を含む際に、塩基（ｂａｓｅ）付加塩は十分な量の求める塩基、純粋なまたは適切な不活性（ｉｎｅｒｔ）溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、類似の塩を含んでいる。本発明の化合物は、比較的に塩基性の機能を含む際に、酸付加塩は、十分な量の望む酸、純粋なまたは適切な不活性（ｉｎｅｒｔ）溶媒として、そのような化合物の中性形態を接触して得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸 、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ）、安息香性、コハク酸、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ）、フタリック酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ｐ−トリルスルホン酸（ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、およびその類似体を含む比較的に非毒性の有機酸から由来する塩だけでなく、塩化水素、臭化水素、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）及びその類似体を含む。また、アルギニン（ａｒｇｉｎａｔｅ）とその類似体のようなアミノ酸の塩、および グルクロン（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ）またはガラクツロン （ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸とその類似体のような有機酸の類似体を含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ等（１９７７ ）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９）。本発明の一部の特定の化合物は化合物を塩基性または酸付加（ａｄｄｉｔｉｏｎ）塩に転換するようにする塩基性および酸性の機能性をすべて有する。塩の他の例は本発明が属する分野で公知された文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｌ８^ｔｈ ｅｄｓ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ （１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９^ｔｈ ｅｄｓ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ （１９９５）に掲示されている。

【0052】

本明細書で用いられた「有効量」は、原発、局所性または転移性（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）の癌細胞または癌の組織を破壊、変形、統制または除去したり；癌の拡張を遅らせたり、または最小限に抑えるか；または癌、新生物の疾患、または腫瘍の治療または管理での治療上のメリットを提供するのに十分な、本発明の化合物の量をいう。「有効量」は、癌または新生物の細胞の死滅を引き起こすのに十分な、本発明の化合物の量をいう。「有効量」は、また、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）のどちらの側でもｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成を抑制または減らすのに十分な量をいう。

【0053】

本明細書で用いられた「ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の形成の抑制」は本発明の化合物と接触していない細胞と比較して本発明の化合物と接触された細胞でｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体の量が減少することを意味するか、またはｃ−Ｍｙｃ／ＭａｘのヘテロダイマーがＤＮＡと結合する程度の抑制または遅延を意味する。

【0054】

本明細書で用いられた「予防的な有効量」はがんの再発または拡張またはがんにかかりやすいか、以前に発がん物質に露出されたものを含むが、これに限定されるものでない患者でがんの発病を抑制するのに、十分な本発明の化合物の量を意味する。

【0055】

本明細書で用いられた用語「新生物（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）」は陽性であるか癌性であるかを知らない細胞または組織（例えば、腫物）の非正常的な成長を意味する。

【0056】

本明細書で用いられた「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は患者に再発の防止、拡張または発病の予防を含む。

【0057】

本明細書で用いられた「治療」は原発、局所性または転移性のがん組織の根絶、除去、変形、または統制を含めて；がんの拡張を最小化したり遅延させるものである。

【0058】

本明細書で用いられた用語である「本発明の化合物」は化学式１（１ａおよび１ｂ）、化学式２（２ａおよび２ｂ）および化学式３（３ａおよび３ｂ）のそれぞれの化合物だけでなく、これらのクラスレート(ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ)、水和物、溶媒和物、または多形体を含む意味である。また、用語「本発明の化合物」は、これの薬学的に許容可能な塩が記載されていない場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む意味である。一実施例で本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な化合物（例えば、他の立体異性体が実質的にない（例えば、８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９５％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上、または９９％ｅｅ以上））で存在することができる。すなわち、本発明に係る化学式１、２または３の化合物またはその塩が互変理性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ）異性体および／または立体異性体（例えば、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ）および配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ））の場合、それらの分離された異性体および混合物それぞれも、また本発明の化合物の範囲に含まれる。本発明の化合物またはその塩が構造内に非対称炭素（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃａｒｂｏｎ）を有している場合に、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、また、本発明の化合物の範囲に含まれる。例えば、下記の図式に示すように、本発明の化合物がスルホキシド（ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（ＳＯＲ）の構造を有する場合、これらｃｈｉｒａｌｉｔｙを有することができる。本発明の化合物には、これらの異性体のＲおよびＳ ｆｏｒｍが含まれており、ＲおよびＳ ｆｏｒｍの混合物も、また、本発明の化合物の範囲に含まれる。

【化8】

［図式１］

【0059】

また、上記の図式１に示すように、本発明の化合物はＫｅｔｏ ｆｏｒｍまたはＥｎｏｌ ｆｏｒｍの中のいずれかの一つの形態で存在することができ、これらの形態はすべて、本発明の化合物の範囲に含まれる。

【0060】

本明細書で用いられる場合、用語「結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は本発明の化合物の固定結晶形態またはそれの複合体を意味する。同じ化合物の他の結晶多形は他の物理的、化学的、そして／またはスペクトル的な特性を示す。物理的な特性の側面の違いとしては、安定性（例えば、熱または光安定性）、圧縮性と密度（製剤化及び生産物の製造に重要である）、そして溶解率（生物学的な利用率に影響を与える可能性がある）を含むが、これに限定されない。安定性の違いは、化学反応性の変化（例えば、またの他の多形で構成されているよりも一つの多形で構成されるときに、より迅速に変色になるような差別的な酸化）、または機械的な特徴（例えば、動力学的に好まれた多形体として保存された精製破片が熱力学的に、より安定された多形に変換）、またはその両方（一つの多型の錠剤は、高湿度でより分解に敏感）を引き起こす。結晶多形の他の物理的な性質は、それらの加工に影響を与えることができる。例えば、ある結晶多形は、他の結晶多形に比べて、例えば、それの形態や粒子の大きさの分布に起因して、溶媒化合物を形成する可能性が多いことができるか、濾過または洗浄がより困難になることができる。

【0061】

本明細書で用いられた用語「溶媒化合物」は非共有分子の間の力によって結合された化学量論的またはまたは非−化学量論的な量の溶媒を含む、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。望ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であって、ヒトに極少量投与することができる。

【0062】

本明細書で用いられる用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有分子の間の力によって結合された化学量論的または非−化学量論的な量の水を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。

【0063】

本明細書で用いられる用語「クラスレート（clathrate）」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を閉じ込めておくスペース（例えば、チャネル（ｃｈａｎｎｅｌ））を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはそれの塩を意味する。

【0064】

もし、どんな化合物（プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ））が体内で分離され、本発明の化合物またはその塩を生成するようになれば、そのような化合物も、また、本発明の範囲に含まれる。本明細書で用いられて、別の方法で指摘されていなければ、用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、活性化合物、特に本発明の化合物を供給するために加水分解され、酸化されて、生物学条件（生体外または生体内）の下で、異なる反応をすることができる本発明の化合物を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解できる（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）アミド、 生加水分解できるエステル、生加水分解できるカルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｅｓ）、生加水分解できる炭酸塩、生加水分解できるウレイド（ｕｒｅｉｄｅｓ）、そして生加水分解できるリン酸塩の類似体のような生加水分解することができる部分を含む、 生加水分解されて、本発明の化合物を生成する化合物を含むが、これら具体的な態様に限定されるものではない。望ましくは、カルボン酸の官能基を有している化合物のプロドラッグはカルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは分子に存在するカルボン酸の一部分をエステル化することにより、通常的に形成される。プロドラッグは、Ｂｕｒｇｅｒ‘ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ６^ｔｈ ｅｄ． （Ｄｏｎａｌｄ Ｊ． Ａｂｒａｈａｍｅｄ．，２００１，Ｗｉｌｅｙ）及びＤｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｄ．、１９８５、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｇｍｆｈ）に記載されたもののように、よく知られている方法を用いて容易に製造することができる。

【0065】

本明細書で用いられた用語「精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」は分離される際に、分離体は９０％以上純粋なものを意味して、一実施例では９５％以上純粋であり、他の実施例では９９％以上純粋であって、またの他の実施例では９９．９％以上純粋なものを意味する。

【0066】

用語「ヒドリド（ｈｙｄｒｉｄｏ）」は単一の−Ｈ原子（Ｈ）を意味して、記号「Ｈ」または用語「水素」とお互いに変えて用いることができる。

【0067】

もし置換基が「任意に置換された」と説明されると、上記の置換基は、（１）置換されてなかったり、（２）または定義された置換基の中、一つ以上に置換することができる。もし、置換可能な位置が置換されない場合、デフォルト（ｄｅｆａｕｌｔ）の置換基は、ヒドリドラジカルである。

【0068】

本明細書で用いられた、単数「一つの（ａ）」および「一つの（ａｎ）」は、文脈で明らかに異なって指示しない限り、複数形の形態を含むことができる。

【0069】

用語「薬学的に許容可能な」は、薬学的な製剤として用いるのに適したものを意味し、一般的に、これらの使用のために安全であるとみなされており、これらの使用のために国の管理機関によって公式的に承認されたり、韓国薬局方または米国薬局方のリストにあることを意味する。

【0070】

（本発明の化合物）
本発明は下記の化学式１（１ａまたは１ｂ）の構造を有する化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化9】

［化学式１ａ］

【化10】

［化学式１ｂ］

【0071】

上記の化学式１で、
Ｒ_１ａないしＲ_１ｄはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０ハロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０ハロアルキニル、水酸基、二トロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−７シクロアルキル、 アリール、ヘテロサイクル、またはヘテロアリールで、Ｒ_１ａないしＲ_１ｄはお互いに独立的に置換されなかったり、または選択的に置換されることができ、
Ｒ_２は水素、Ｃ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルケニルカルボキシ、Ｃ_２−１０ハロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０ハロアルキニル、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６シアノアルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−７シクロアルキル、（Ｃ_１−６）アルキル（Ｃ_３−７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ_１−６）アルキルアリール、（Ｃ_１−６）ハロアルキルアリール、（Ｃ_２−６） アルケニルアミド（Ｃ_１−６）アルキルアルコキシ、ヘテロサイクル、（Ｃ_１−６）アルキルヘテロサイクル、ヘテロアリールまたは（Ｃ_１−６）アルキルヘテロアリールで、Ｒ_３は置換されなかったり、または選択的に置換されることができて、
Ｒ_３はＣ_１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ_１−４ハロアルキルであり、
ｎは０ないし２の整数であって、
Ｙは水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アリール、またはアルキルアリールであり、ここでアルキルは炭素数１ないし１０、望ましくは炭素数１ないし４であって、ここでアリールは置換されなかったり、選択的に置換されることができる。

【0072】

また、他の様態で、本発明は化学式２（２ａまたは２ｂ）の構造を有する化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化11】

［化学式２ａ］

【化12】

［化学式２ｂ］

【0073】

上記の化学式２で、
Ｒ_１ａないしＲ_１ｄ、Ｒ_３、ｎおよびＹは化学式１で定義したとおりであり、
ｍは０ないし４の整数であって、
Ｒ_６はフェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、またはベンゾチオフェンであり、これらは置換されなかったり、または選択的に一つ以上の水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたは一つ以上の水素、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンで置換または非置換されたフェニルで置換されることができる。

【0074】

またの他の様態で、本発明は化学式３（３ａまたは３ｂ）の構造を有する化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化13】

［化学式３ａ］

【化14】

［化学式３ｂ］

【0075】

上記の化学式３で、
Ｒ_１ａないしＲ_１ｄ、Ｒ_３、およびｎは化学式１で 定義したとおりであり、
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂはお互いに独立的に水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはハロゲン以外の置換基で一つ以上の水素が置換されたＣ_１−４アルキルであり、
Ａｒはフェニル、５〜６員環ヘテロアリール、または８〜１２員環ビヘテロアリールであり、上記のヘテロアリールは環内のＮ、Ｓ、および０の中で少なくとも一つを一個以上含めて、
上記のＡｒは置換されなかったり、または選択的に一つ以上のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０ハロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_２−１０ハロアルキニル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイル、ＳＦ_５、Ｓ（Ｏ）ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ベンゾイル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、フェニル、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、サイアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、フラン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、またはベンゾチオフェンに置換されることができて、
上記のＡｒの置換基は置換されなかったり、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、水酸基、ＣＯＯＨ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ＮＨＣ（＝０）ＣＨ_３、およびＣ（＝０）ＮＨＣＨ_３かるなる群より選ばれる一つ以上に置換されることができる。

【0076】

本発明者は上で言及した目的を達成するために、特にｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体形成の抑制の活性が高く、またこれらに対する選択制も高いので、結果的にがん細胞の抑制効果が良くて、がんの抑制効果以外の他の副作用が減少する新規な化合物らを確保するために様々な化合物らを合成した後、様々な評価実験を行い、最終的に本発明の新規化合物らが上で言及した複数の目的に適していることを確認して本発明を完成した。

【0077】

一例で、キノリン基本構造の２番位置に−Ｓ−で繋がる置換基を有する化合物が−ＮＨ−で繋がる置換基を有する化合物よりも安全性が優れている。具体的には、−ＮＨ−で繋がる置換基を有する化合物の場合、活性は、ある程度優れているが、毒性（ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）が非常に激しい。例えば、下記の化学式４の化合物ＫＳＩ−３７１６を用いたｍｏｕｓｅ ｘｅｎｏｃｒａｆｔ ｍｏｄｅｌの実験で、実験群の全体が死亡（３０ｍｐｋ、腹腔投与（ＩＰ））したが、本発明の化合物（例えば、化合物 4）は、４０ｍｐｋで実施したＩＶおよびＩＰ単回毒性試験で死亡個体がなく、大きな体重変化もなかったし、飼料および飲水の摂取など一般症状の側面で別に異常症状が観察されなかった。

【化15】

［化学式４］

【0078】

【表1】

【0079】

また、ｚｅｂｒａｆｉｓｈを用いたｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ実験でも−ＮＨ−で繋がった置換基を有する化合物（例えば、上記の化学式４のＫＳＩ−３７１６）は５μＭでｚｅｂｒａｆｉｓｈが全体（ｎ＝１０）死亡したが、本化合物は死亡個体がなく、心臓の拍動の変化もなかった。代表的な化合物の実験結果を下記の表２に示した。

【0080】

【表2】

【0081】

またの他の例で、キノリン基本構造２番位置のＳに繋がったＲ_２の場合、本発明の複数の目的上、フェニルの構造であることが望ましく、フェニル基はＳに直接繋がることより−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−をリンカー（ｂｒｉｄｇｅ）で繋がることが活性の側面で望ましくて、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−基をｂｒｉｄｇｅで繋がることがさらに望ましい。

【0082】

一例として、Ｒ_１ａないしＲ_１ｄの場合、いずれかの一つ以上が置換基で置換される場合が活性の側面で望ましく、ハロゲンで置換される場合がさらに望ましくて、特にＲ_１ａとＲ_１ｄが同時にハロゲンで置換される場合、さらに良い活性をみせた。

【0083】

Ｒ_３の場合、Ｃ_１−４アルキル、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはＣ_１−４ハロアルキルである場合、活性が優れて、特にメチルまたはハロメチルのような小さなグループであるとき、活性がより優れる。また、Ｒ_３が−ＣＦ_３である場合、代謝安定性が増加する。逆にＲ_３がＯまたはＮのヘテロ原子である場合、本発明で目的とする活性が微弱である。

【0084】

Ｙが水素である場合、本発明の複数の目的上、より望ましい。

【0085】

Ｒ₄（Ｒ_4ａおよび／またはＲ_4ｂ）は代謝安定性に重要な位置で低級アルキルまたはハロゲンであることが、本発明の複数の目的上、さらに好ましい。

【0086】

非−限定的な、本発明による化合物の例としては、下記の表３の化合物およびこれの薬学的に許容可能な塩を含む。

【0087】

【表3】

【0088】

また、他の様態で、本発明は本発明による化学式１、２または３の化合物またはこれの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量、および薬学的に許容可能な担体を含む（薬学）組成物を提供する。

【0089】

また、他の様態で、本発明は本発明による化学式１、２または３の化合物の治療的に有効な量またはこれの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な担体、および本発明の化合物ではない他の抗癌剤、細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ｄｒｕｇ）、血管新生抑制剤（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、キナーゼ阻害剤（ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、サイトカイン遮断剤（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｂｌｏｃｋｅｒ）および細胞接着分子（ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の抑制剤からなる群より選ばれる活性薬学成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）の治療的に有効な量を含む（薬学）組成物を提供する。

【0090】

本発明による新規化合物が抗癌剤として用いられる場合の投与量は、以下の通りである。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、これらの経路に適切な薬学組成物の形態、そして意図された治療のために効果的な投与量で投与することができる。効果的な投与量は、単一または分割投与で、一般的に、約０．００１ないし約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、望ましくは約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。年齢、種、および治療される疾病または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に応じて、この範囲の下限未満の投与量のレベルが適切であることができる。他の場合には、まだ大きな投与量が有害な副作用なしに用いることができる。より大きな投与量は、一日の間に投与のために、いくつかの小さな投与量に分割することができる。適切な投与量を決定するための方法が、本発明が属する分野でよく知られており、例えば、文献Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０ｔｈ ｅｄ．，２０００を用いることができる。

【0091】

（（薬学）組成物の製造のための参考文献）
疾病または状態の適切な治療または予防のための薬学組成物の製造方法は、本発明が属する分野において通常の知識を有する者によく知られている。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（７^ｔｈ ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０^ｔｈ ｅｄ．）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（３^ｒｄ ｅｄ．）、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９７８）などに記載されたとおり、薬学的に許容可能な担体、運搬体、添加物ら等を、本発明による化合物と適切に混合して、本発明の目的のための薬学組成物を製造することができる。

【実施例】

【0092】

以下、本発明の理解を助けるために実施例などを挙げて詳細に説明することにする。しかし、本発明による実施例は様々な異なる形態で変形することができ、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるものと解釈されてはいけない。本発明の実施例は本発明が属する分野で平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供するものである。

【0093】

（本発明の化合物の製造）
以下で用いられた試薬および溶媒らは Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， ＵＳＡ）から購入することができる。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。

【0094】

（化合物 ３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ （４ａ）、３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ （４ｂ）、３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ （５ａ）、および３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ （５ｂ）の製造）

【0095】

【化16】

【0096】

（２−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ ２の合成（Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ））
２−Ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ １（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロエタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、２５０ｍＬ）に溶かした後、ここに炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３、１１ｇ、９７ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの下で氷水を用いて、溶液を５℃に冷却した状態で、ｔｈｉｏｐｈｏｓｇｅｎｅ（５．５ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌した後、フィルタリングして無機物を除去した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、生成された固体の核酸（ｎ−Ｈｅｘａｎｅ、５０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した後、フィルタリングし、結果物として黄色の固体である表題化合物を定量的に得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４６，６．１８ Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ ｄａｔａ：２４９．５２ｇ／ｍｏｌ

【0097】

（ｅｔｈｙｌ（Ｚ）−２−（（（２−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ ３ａの合成（Ｃ＝Ｃ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ））
ステップ１で合成されたｉｓｏｔｈｉｏｔｈｉａｎａｔｅ ２（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした後、この溶液を室温でエチルオキソブタノエート（ｅｔｈｙｌ ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ、５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かされている溶液にゆっくり加えた。この溶液を室温で１２時間攪拌した後、ｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ（５．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。その後、溶液を室温で一日攪拌した。反応が完結したことをＴＬＣで確認した後、水と酢酸エチルを入れて求める化合物を有機層に抽出した。抽出された有機層の水をＭｇＳＯ_４で除去し、減圧蒸留した後、カラムを用いて精製して、表題化合物３ａを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，２Ｈ）， ２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ ｄａｔａ： ３９３．６９ｇ／ｍｏｌ

【0098】

（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ―４（１Ｈ）−ｏｎｅ ４ａの合成（Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ））
ステップ２で合成された化合物３ａをｏ−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅに溶かした後、１８０℃で加熱して１２時間攪拌した。反応が完結された後、室温で冷やし、減圧蒸留した。生成された固体に核酸を加えた後、10分間攪拌した後、フィルタリングして、求める化合物４ａを合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４９ Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ ｄａｔａ： ３４７．６２ｇ／ｍｏｌ

【0099】

（３−ａｃｅｔｙｌ−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ ５ａの合成（Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ））
ステップ３で得られたｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ４ａをＭＣＰＢＡ（１．５ｅｑ）を用いて無水ジクロロエタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０ｍＬ）下で酸化して表題化合物５ａを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ ｄａｔａ：３６３．６２ｇ／ｍｏｌ

【0100】

（ｅｔｈｙｌ （Ｚ）−２−（（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）（（２−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−３−ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ ３ｂの合成）
３ａを合成するときと類似する方法でＭｅＩの代わりにｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅを用いて表題化合物３ｂを合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．１９（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ ｄａｔａ：４６９．７９ｇ／ｍｏｌ

【0101】

（３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｇｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ ４ｂの合成）
４ａを合成するときと類似する方法で表題化合物４ｂを合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ）， ７．４２−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ ｄａｔａ：４２３．７２ｇ／ｍｏｌ

【0102】

（３−ａｃｅｔｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）−８−ｂｒｏｍｏ−５−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ ５ｂの合成）
５ａを合成するときと類似する方法で表題化合物５ｂを合成した。

【0103】

上記の言及された方法を用いて、反応物および／または出発物質を適切に変更して本発明による下記の化合物を合成したし、ＬＣ／ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ測定結果は下記の表４に総合して記載した。下記の表４でＭＷは平均分子量を意味し、ＭＳは実際に製造された化合物を解析して出た値である。

【0104】

【表4】

【0105】

（本発明の化合物の評価）
（ｃ−Ｍｙｃ／ＭａｘのＤＮＡ結合の阻害効果の評価）
１．Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ
１）組換えｃ−ＭｙｃおよびＭａｘタンパク質の製造
まず、組換えｃ−ＭｙｃおよびＭａｘタンパク質は文献Ｋ．Ｃ．Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ， ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ ｄｉｍｅｒ，ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ＨＬ−６０ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌ， Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６，２０（１），１２２−７またはＫｙｕｎｇ−Ｃｈａｅ Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃ−Ｍｙｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｆａｃｔｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌ ｖｉａ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ａｒｒｅｓｔ， Ｍｏｌ． ＢｉｏＳｙｓｔ．，２０１０，６，１５０３−１５０９に記載された方法のとおりで製造した。

【0106】

２）Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ（ＥＭＳＡ）
それぞれの候補化合物による組換えｃ−Ｍｙｃ／ＭａｘのＤＮＡ結合阻害の活性はｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ（ＥＭＳＡ）により測定した。それぞれのサンプルでタンパク質−ＤＮＡ複合体の割合はバンドの強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を測定して評価された。Ｍｙｃ−Ｍａｘ結合部位（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ）オリゴヌクレオチド（Ｅ−ｂｏｘ，５‘−ｂｉｏｔｉｎ−ＧＧＡＡＧＣＡＧＡＣＣＡＣＧＴＧＧＴＣＴＧＣＴＴＣＣ−３’−ｂｉｏｔｉｎ）をアニーリング（ａｎｎｅａｌｉｎｇ）過程を通じてダイマー化（ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）した。タンパク質混合物を室温で５分間恒温処理（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した後に、それぞれの候補化合物を含むＤＭＳＯ溶液を添加した。５分間追加で恒温処理して、ビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ）ＤＮＡを添加した。平衡状態（ａ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）を達成するために、最終混合物を室温で１０分間恒温処理（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した。タンパク質−ＤＮＡ複合体は結合されていない遊離ＤＮＡから８％ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌおよび０１×ＴＢＥ緩衝液を用いた事前−電気泳動（ｐｒｅ−ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）で分離した。その後１２０Ｖで１時間１×ＴＢＥ緩衝液の下で電気泳動を行った。各バンドはＨＲＰ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎおよびＥＣＬ溶液を用いて可視化されて（ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ）、バンドの強度は、ｉｍａｇｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて測定された。

【0107】

２．Ｃｅｌｌ ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ
市販の膀胱がんの細胞ライン（ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）をｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ処理して培養した後、９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅにシーディングした。２４時間恒温処理した後、各細胞は、最終濃度が０〜２μＭになるように候補化合物で処理された。処理された細胞は、さらに７２時間培養されて、細胞生存力（ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）をＡＴＰ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ ＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。

【0108】

本発明に係る化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｓｓａｙおよびｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｓｓａｙの結果を通じて測定したＩＣ_５０値を下記の表５にまとめて示した。

【0109】

【表5】

【0110】

上記の表５の結果に示すように、本発明による化合物はｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘ／ＤＮＡ複合体形成の抑制に非常に効果的であって、特に膀胱がんの細胞ラインの抑制に非常に効果的であった。

【0111】

（本発明の化合物の選択性の評価）
上に言及された２ Ｃｅｌｌ ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙで行われた方法と同様の方法で、本発明の化合物の癌細胞に対する選択性を評価した。比較例では、従来に知られている化合物である化学式４のＫＳＩ−３７１６化合物を用いた。測定の結果を表６に示した。

【0112】

【表6】

【0113】

上記の表６に示すように、化合物ＫＳＩ−３７１６は陽性（ＲＴ４）および悪性（２５３ＪおよびＵＭ−ＵＣ−３）膀胱がんの細胞の両方で非選択的な細胞死滅を起こすが、本発明の化合物は、高い選択性で悪性腫瘍細胞のみを死滅させた。

【0114】

本明細書で言及されたすべての文献はその内容が本明細書で記載されたように本明細書に参考として含まれる。本発明またはこれの望ましい態様の要素を導入する際に、冠詞「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「上記（ｓａｉｄ）」は、一つ以上の要素があることを意味するものと意図される。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であることが意図され、羅列された要素以外の追加的な要素があることを意味する。たとえ本発明が特定の様態または態様について説明したが、これらの様態の詳細な事項を限定するものと解釈してはならない。