特許 6348229 ヒドロキシ−トリグリセリドの合成方法、および疾患の予防および処置のためのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6348229

(24)【登録日】2018年6月8日

(45)【発行日】2018年6月27日

(54)【発明の名称】ヒドロキシ−トリグリセリドの合成方法、および疾患の予防および処置のためのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 69/732 20060101AFI20180618BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180618BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180618BHJP

   A61K 31/231 20060101ALI20180618BHJP

   A61K 31/232 20060101ALI20180618BHJP

   C07C 67/31 20060101ALI20180618BHJP

   A23L 33/115 20160101ALI20180618BHJP

   A23D 9/00 20060101ALI20180618BHJP

【ＦＩ】

   C07C69/732 ZCSP

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P25/00

   A61P9/12

   A61P9/10 101

   A61P9/00

   A61P9/06

   A61P3/06

   A61P3/04

   A61P3/10

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/24

   A61P25/22

   A61P25/04

   A61P25/18

   A61P25/20

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61K31/231

   A61K31/232

   C07C67/31

   A23L33/115

   A23D9/00 516

【請求項の数】15

【全頁数】38

(21)【出願番号】特願2017-518439(P2017-518439)

(86)(22)【出願日】2015年10月21日

(65)【公表番号】特表2017-536339(P2017-536339A)

(43)【公表日】2017年12月7日

(86)【国際出願番号】EP2015074321

(87)【国際公開番号】WO2016062746

(87)【国際公開日】20160428

【審査請求日】2017年7月28日

(31)【優先権主張番号】14189696.9

(32)【優先日】2014年10月21日

(33)【優先権主張国】EP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】517115994

【氏名又は名称】ユニバーシタット デ レス イレス バレアレス

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】エスクリバ ルイス，パブロ ビセンテ

(72)【発明者】

【氏名】ブスケツ シャウベ，ザビエル

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許出願公開第１０３８９７２８４（ＣＮ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第００２６１８１２（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特開２００９−０９６７２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第０２７７４９１０（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５２７４７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１１５１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２０３４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０３／０９４６２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０６５３７７８７（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 Junichi OZAKI，On the Nutritive Value of Synthetic Fats Containing Oxy-Fatty Acids，PROCEEDINGS OF THE IMPERIAL ACADEMY，１９２６年，vol.2，p.341-344

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ６９／７３２

Ｃ１１Ｃ ３／００

Ａ６１Ｋ ３１／２３

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ３／０６

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、メソメリー化合物、あるいは幾何異性体であって、

【化1】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々および独立して、式ＩＩの５から２２のいずれかの炭素原子の脂肪族鎖を含み、

【化2】

式中、
ａは、１から６のいずれかの整数であり、
ｂは、１から６のいずれかの整数であり、および、
ｃは、０、３および６から選択される整数である、
式１の化合物。

【請求項2】

式中、前記炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々および独立して、５から２０のいずれかの炭素原子を有する脂肪族鎖を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物。

【請求項3】

式中、前記炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々および独立して、１６から２０のいずれかの炭素原子を有する脂肪族鎖を含む、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。

【請求項4】

式中、
ａは、１から６のいずれかの整数であり、
ｂは、２から６のいずれかの整数であり、および、
ｃは、０および３から選択される整数である、
請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。

【請求項5】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々および独立して、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_１−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_４−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３、および ＣＨ_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３から選択される、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。

【請求項6】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々および独立して、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_４−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３、およびＣＨ_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。

【請求項7】

請求項１から６のいずれかに記載の式Ｉの化合物の生成のための方法であって、当該方法は、
Ａ）式ＩＩＩの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸の形成であって、

【化3】

式中、Ｒが、請求項１で規定されるＲ１、Ｒ２およびＲ３から選択され、またＰＧがアルコール保護基であり；
式ＩＩＩの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸が、２−ヒドロキシ脂肪酸または２−ヒドロキシ脂肪酸のナトリウム塩由来である、式ＩＩＩの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸の形成、
Ｂ）式ＩＶのトリグリセリドの形成であって、

【化4】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、請求項１で規定されるＲ１、Ｒ２およびＲ３であり、またＰＧはアルコール保護基であり；
式ＩＶのトリグリセリドが、グリセロールと式ＩＩＩの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸の少なくとも１つとの反応によって得られる、式ＩＶのトリグリセリドの形成、および、
Ｃ）前工程において得られた、式ＩＶのトリグリセリドの脱保護を含む、
方法。

【請求項8】

癌、代謝／心血管疾患、および／または神経性疾患から選択される少なくとも一つの疾患の予防および／または処置のための製剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、メソメリー化合物、あるいは幾何異性体の使用であって、

【化5】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、５から２２のいずれかの炭素原子、および０から６のいずれかの二重結合を有する脂肪族鎖を、各々および独立して含む炭化水素部分である、
式Ｉの化合物の使用。

【請求項9】

式中、前記炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々および独立して、式ＩＩの５から２２のいずれかの炭素原子の脂肪族鎖を含み、

【化6】

式中、
ａは、１から６のいずれかの整数であり、
ｂは、０から６のいずれかの整数であり、および、
ｃは、０から６のいずれかの整数である、
請求項８に記載の式Ｉの化合物の使用。

【請求項10】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々および独立して、（ＣＨ_２）_４−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_１−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_４−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３、およびＣＨ_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３から選択される、請求項８に記載の式Ｉの化合物の使用。

【請求項11】

ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫および／または他の脳腫瘍、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、神経内分泌癌、中皮腫、男性および／または女性生殖腺腫瘍、頭頸部癌、腎臓腫瘍および／または黒色腫から、順に選択される癌；
ｂ）高血圧症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓発作、発作、不整脈、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および／または他の脂質異常症、肥満症、糖尿病、および／またはメタボリック症候群から、順に選択される代謝／心血管疾患；および／または、
ｃ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄損傷、成人ポリグルコサン身体疾患、うつ病、不安神経症、疼痛、統合失調症、不眠症から、順に選択された神経性疾患、
ｄ）ブドウ膜炎、リウマチ、関節炎、関節症、および／または老化、
から選択される少なくとも一つの疾患の予防および／または処置のための製剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、メソメリー化合物、あるいは幾何異性体の使用であって、

【化7】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、５から２２のいずれかの炭素原子、および０から６のいずれかの二重結合を有する脂肪族鎖を、各々および独立して含む炭化水素部分である、
式Ｉの化合物の使用。

【請求項12】

少なくとも１つの疾患が、
ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌および／または神経内分泌癌から、順に選択される癌；
ｂ）高血圧症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、および／または糖尿病から、順に選択される代謝／心血管疾患；および／または、
ｃ）アルツハイマー病、および／または成人ポリグルコサン身体疾患から、順に選択された神経性疾患、
から選択される、請求項１１に記載の式Ｉの化合物の使用。

【請求項13】

医薬組成物および／または栄養補助組成物であって、前記医薬組成物および／または栄養補助組成物が、
ａ）請求項１から６のいずれかに記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物、および
ｂ）少なくとも１つの賦形剤を含む、
医薬組成物および／または栄養補助組成物。

【請求項14】

医薬組成物および／または栄養補助組成物が、請求項１から６のいずれかに記載の式Ｉの少なくとも２つの異なる化合物を含む、請求項１３に記載の医薬組成物および／または栄養補助組成物。

【請求項15】

請求項１３または１４に記載の医薬組成物および／または栄養補助組成物の調製のための方法であって、前記方法が、
ａ）請求項１から６のいずれかに記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物、および
ｂ）少なくとも１つの賦形剤、
を混合する工程を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は化合物、前記化合物を生成する方法および少なくとも１つの疾患の予防および／または処置において使用される薬剤の調製のための前記化合物の使用に関し、当該少なくとも１つの疾患は、例えば、前記脂質のレベル、組成または構造の変更のような、細胞膜の脂質あるいは血液または血漿を循環している脂質の変更（いくつかの起源の）に基づく。病的状態の回復を引き起こす、膜脂質構造および組成物の調整についても同様である。更に、本発明は、少なくとも１つの疾患の予防および／または処置において使用される化合物に関する。

【0002】

同時に、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物および／または栄養補助組成物および、その調製のための方法に関する。最後に、本発明は、治療上有効な量の前記化合物または前記医薬組成物および／または栄養補助組成物の患者への投与を含む、ヒトおよび動物における少なくとも１つの疾患の予防および／または治療処置のための方法に関する。

【0003】

したがって、本発明は広範囲に応用できるので、一般的に栄養学、医学および薬学の分野に包含され得る。

【背景技術】

【0004】

油は、ヒトの食事において重要な栄養素である。それらの大多数において、油は、１つのアシル部分に結合（水素ラジカルの代わりに）した１つの酸素を各炭素原子上で運ぶ、１つのグリセロール分子によって形成されたトリグリセリドであり、当該トリグリセリドの各分子は、グリセロールの３つのヒドロキシル部分の各１つと、脂肪酸の１つのカルボキシル部分とのエステル化を結果的に生じさせる、３つの等価または異なるアシル部分を運ぶ。

【0005】

ヒトのエネルギー必要量の１０％から約８０％は、一般的に脂肪および、とりわけ油によって占められる （Ｐｒｅｎｔｉｃｅ、１９９８）。異なる疫学的調査は、特定の種類の油は、ヒトの健康に有益な効果を有し、一方でその他の油が、健康に負の効果を有していることを実証した（Ｆｌｉｃｋｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｔｈ 、２００４； Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．、２００５； Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１０； Ｌａｗｒｅｎｃｅ、２０１３； Ｍｉｃｈａｓ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。特に、長鎖トランスモノ不飽和脂肪酸または飽和脂肪酸における豊富な油（例えばヤシ油）は、代謝および心血管の健康に対する負の効果を有している（Ｓｔｅｎｄｅｒ ａｎｄ Ｄｙｅｒｂｅｒｇ、２００４）。対照的に、モノ不飽和脂肪酸における豊富な油（例えばオリーブオイル）、またはポリ不飽和脂肪酸における豊富な油（例えば魚油）は、健康において正の効果を有する（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｑｕｅｓａｄａ ｅｔ ａｌ．、２０１３； Ｇｒｏｓｓｏ ｅｔ ａｌ．、２０１３； Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、２０１４； Ｍａｙｎｅｒｉｓ−Ｐｅｒｘａｃｈｓ ｅｔ ａｌ、２０１４； Ｍｉｃｈａｓ ｅｔ ａｌ．、２０１４； ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．、２０１４； Ｗｈａｙｎｅ、２０１４； Ｇｕｌｔｅｋｉｎｅｔ ａｌ．，２０１４）。より具体的には、これらの研究および他の研究で、ω−９脂肪酸が豊富なオリーブオイル、および／またはω−３脂肪酸が豊富な魚の長期摂取が、血圧を下げ、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満症、炎症、疼痛、アルツハイマー病および他の神経変性のプロセス、癌、脂質異常症、および他の病理学的障害を予防することが観察された（Ｆｅａｒｔ ｅｔ ａｌ．、２０１３；Ｓｈａｈ、２０１３；Ｋｏｖｉｓｔｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４および前記引用文献を参照）。一般的に、トリグリセリドが豊富な油の摂取（これらの油中のトリグリセリド含有量は９０％を超える）は、ヒトの健康に対する有用で重要な予防効果を有しているが、疾患の処置のためのそれらの薬理活性は、一般的に非常に限定されている。例えば、オリーブオイルも魚油も一旦腫瘍ができるとその効果が低下するため、癌を治療するためには処方されない。これらの正の効果の分子基盤は、脂質の循環を調整するそれらの能力および細胞膜の組成物および構造を起源とする（Ｅｓｃｒｉｂａ ｅｔ ａｌ．、２００８）。しかしながら、油が細胞燃料として使用されることを考慮すると、それらの治療効果は関係なく、そして、それらの効果は異なる疾患の処置ではなくむしろ予防に限定される。

【0006】

細胞膜は、細胞の本体およびそれらに含有された細胞小器官を画定する構造である。生物学的プロセスの大半が生じる膜またはそれら周辺で、それらの脂質は構造上の役割を有するだけでなく、重要なプロセスの活性も調整する。膜の脂質組成物が摂取した脂質の大部分に依存し、その脂質が標的細胞に到着するまで血漿を通って循環することを考慮すると、不飽和または飽和の非常に短い鎖の脂肪酸が豊富なトリグリセリドの摂取は、膜の血漿脂質プロフィールおよび脂質組成を調整する（Ｅｓｃｒｉｂａ ｅｔ ａｌ．、２００３）。したがって、脂肪摂取は部分的に膜の脂質内容を調製し、および前に述べたように、このことは細胞機能に関係し、それゆえ、健康に関係する。例えば、膜の脂質組成物の調整は、ＧまたはＰＫＣタンパク質のような細胞生理機能の制御に関わる重要なタンパク質の局在化または機能に、影響を及ぼす（Ｅｓｃｒｉｂａ ｅｔ ａｌ．、１９９５； １９９７； Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ； ２００５； Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．、２００５）。これらの研究および他の研究は、重要な細胞機能の制御に対する脂質が持つ重要性を実証する。実際、多数のヒトの疾患、例えば、中でも特に、癌、心血管の病状、神経変性のプロセス、肥満症、代謝異常、炎症、感染症および自己免疫疾患は、生体膜内に存在する脂質のレベルまたは組成の変更に関係しており、そのうえ、このことは前記疾患を回復させるために使用され得る膜脂質の組成および構造を調整する他の脂肪酸を用いる処置によって示される有益な効果も証明している（Ｅｓｃｒｉｂａ ２００６）。

【0007】

過去数年に実施された異なる研究は、膜脂質が今まで与えられてきたものより、はるかに重要な役割を果たすことを示す（Ｅｓｃｒｉｂａ ｅｔ ａｌ．、２００８）。前記重要性の１つの例は、可変的な温度の川に住む魚に関連し、それらの脂質は、気温が２０℃（夏）から４℃（冬）に降下する時、著しい変化（膜脂質の組成および種類の変化）を受ける（Ｂｕｄａ ｅｔ ａｌ．、１９９４）。これらの研究は、外部要因または病態生理学的プロセスに関係なく、膜脂質における変化が正確に細胞機能を維持するために、調製された様式で細胞機能において一連の改変を生じさせることを実証している。可変的な温度の水域に住む魚の場合には、膜脂質の調整は非常に多様な性質の細胞型においてそれらの機能を維持させる。このような理由で、膜脂質が複数のシグナル伝達機構の優れたおよび乏しい機能、および同じ動物の異なる臓器および組織の種々様々な細胞における他の細胞機能を判定することが可能であると言えた。
したがって、膜の組成および構造の変更は、多数の病状の病因に関連し、また、多くの場合では、判定された疾患の兆候が膜と相互作用する判定されたタンパク質に影響を与える、または膜と相互作用する他のタンパク質のシグナルの配列で発見されるその他と、これらの変更との組み合わせに起因する。

【0008】

したがって、本発明が寄与することの１つは、膜の組成または血漿脂質プロフィールを調整できる化合物を提供すること、かつ調整された組成または血漿脂質プロフィールの永続性がさらに拡張されることである。また、本発明が他に寄与することは、判定された病状のプロセス（またはいくつかの病状のプロセス）の発生を予防すること、および／または細胞膜に対する影響に基づいてそれらが発生した時点で回復させることの最終結果を用いて、効果的かつ安全に特定の細胞機能を改変することができる化合物の提供から成る。本発明が他に寄与することは、疾患の予防および／または処置のために化合物を提供することから成り、当該疾患の一般的な病因は血漿脂質プロフィールの変更（脂質の循環レベル、脂質代謝または組成物の変更）および細胞膜に位置する脂質の構造および／または機能の変更、または細胞膜内に存在する前記脂質の変更の結果として起こる細胞シグナル伝達の変更した調整を有する変更に基づく。具体的には、本発明によって解決される１つの問題は、心血管／代謝疾患（例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓発作、発作、不整脈、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および他の脂質異常症、肥満症、糖尿病、メタボリック症候群など）、癌（肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫および他の脳腫瘍、膵臓癌、肝臓癌、中皮腫、男性および女性生殖腺腫瘍、頭頸部癌、腎臓腫瘍、黒色腫など）、および神経性／炎症性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄損傷、成人ポリグルコサン身体疾患（ａｄｕｌｔ ｐｏｌｙｇｌｕｃｏｓａｎ ｂｏｄｙ ｄｉｓｅａｓｅ， ＡＰＢＤ）、うつ病、不安神経症、不眠症、疼痛、統合失調症、一般的な炎症およびブドウ膜炎、リウマチ、関節炎に由来する炎症プロセス、関節症、老化を含む局所炎症など）の予防および処置のための化合物を提供することから成る。

【発明の概要】

【0009】

本発明は、式Ｉの化合物に関し、

【0010】

【化1】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、５から２２の炭素原子、および０から６の間の二重結合を有する脂肪族鎖を、各々および独立して含む炭化水素部分であり、当該化合物は、式Ｉから考えられ得る、全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、メソメリー化合物および幾何異性体（Ｅ／Ｚ ｉｓｏｍｅｒｓ）から選択される。

【0011】

本発明は、本明細書に開示されるような式Ｉの化合物を生成する方法に関し、当該方法は以下の３つの主工程：
Ａ）式ＩＩＩの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸の形成であって

【0012】

【化2】

式中、Ｒは、５から２２の炭素原子および０から６の間の二重結合を有する脂肪族鎖を含む炭化水素部分であり、またＰＧはアルコール保護基であり、当該式ＩＩＩの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸が、２−ヒドロキシ脂肪酸または２−ヒドロキシ脂肪酸のナトリウム塩由来である、式ＩＩＩの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸の形成、
Ｂ）式ＩＶのトリグリセリドの形成であって

【0013】

【化3】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、５から２２の炭素原子および０から６の間の二重結合を有する脂肪族鎖を、各々および独立して含む炭化水素部分であり、ＰＧは上記の通り定義され、当該式ＩＶのトリグリセリドが、グリセロールと式ＩＩＩの少なくとも１つの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸との反応により得られる、式ＩＶのトリグリセリドの形成、および、
Ｃ）式ＩＶのトリグリセリドの脱保護を含む。
さらに、本発明は、以下から選択される少なくとも１つの疾患の予防および／または処置において使用するための、本明細書に記載される、式Ｉの化合物に関する：癌、代謝／心血管疾患、および／または神経性／炎症性疾患。同様に、本発明は、以下から選択される少なくとも一つの疾患の予防および／または処置において使用される薬剤の調製のための、独立したまたは少なくとも１つの他の化合物と組み合わせた、本明細書に開示される、式Ｉの少なくとも１つの化合物の使用に関する：癌、代謝／心血管疾患、および／または神経性／炎症性疾患。

【0014】

加えて、本発明は、
ａ）本文書で開示されるような、式Ｉの少なくとも１つの化合物；および、
ｂ）少なくとも１つの賦形剤を含む、医薬組成物および／または栄養補助組成物に関する。同様に、本発明はまた、本文書で開示されるような、式Ｉの少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの賦形剤を混合することを含む、前記医薬組成物および／または栄養補助組成物を調製する方法に関する。

【0015】

さらに、本発明は、本明細書に開示されるような、治療上有効な量の患者への投与を含む、式Ｉの少なくとも１つの化合物、または本文書で開示されるような、少なくとも１つの医薬組成物および／または栄養補助組成物の、ヒトと動物における少なくとも１つの疾患の予防および／または処置のための方法に関する。本発明の１つの最後の実施形態は、癌、代謝／心血管疾患、および／または神経性／炎症性疾患の中から選択される少なくとも１つの疾患を有する患者の予防および／または処置のための方法であり、当該少なくとも１つの疾患は以下から選択され、
ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌および／または神経内分泌癌から、順に選択される癌、
ｂ）高血圧症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、および／または糖尿病から、順に選択される代謝／心血管疾患、および／または、
ｃ）アルツハイマー病および／または成人ポリグルコサン身体疾患から、順に選択される神経性／炎症性疾患から選択され、
当該方法は、治療上有効な量または服用量の式Ｉの少なくとも１つの化合物または、少なくとも式Ｉの１つの化合物を含む少なくとも１つの医薬組成物および／または栄養補助組成物の、前記患者への投与を含み、

【0016】

【化4】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、５から２２の炭素原子および０から６の間の二重結合を有する脂肪族鎖を各々および独立して含む、炭化水素部分であり、好ましくは、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ０］、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ１］、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ２］、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ３Ａ］、−（ＣＨ_２）_３−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ_３Ｇ］、−（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_４−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ４］、−（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ５］、および−ＣＨ_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ６］から選ばれ、そしてＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３である。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】表１に定義されたヒドロキシ−トリグリセリドの合成の一般的方法：Ａ、２−ヒドロキシ脂肪酸（２−ＯＨＦＡ）のエステル化、脂肪酸誘導体を得るためのＯＨの保護およびエステルの加水分解、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、５から２２の炭素原子および０から６の間の二重結合を有する脂肪族鎖を、各々および独立して含む炭化水素部分であり、およびＯＰＧが、（ｉ）脂肪酸のカルボン酸部分のアルファ炭素、およびｉｉ）アルコール保護基（ＰＧ）と結合する酸素原子（Ｏ）を包含し、好ましくは本明細書に記載されたように定義される式ＩＩＩ；Ｂ、対応するトリグリセリドを提供するための、式ＩＩＩの脂肪酸誘導体とグリセロールとの反応（式ＩＶ）；Ｃ、２−ヒドロキシ脂肪酸のトリグリセリド（式Ｉ）を得るための、式ＩＶのトリグリセリドの脱保護。

【図2】インビトロでのヒト肺癌細胞（Ａ５４９）の増殖に対する１、ヒドロキシ−トリグリセリドＡ．ＴＧＭ１；Ｂ．ＴＧＭ２；Ｃ．ＴＧＭ４；Ｄ．ＴＧＭ６の抗腫瘍効果：図２は、ＴＧＭ１、ＴＧＭ２、ＴＧＭ４およびＴＧＭ６分子によってもたらされた、腫瘍細胞増殖の阻害を、濃度（枠内に示される）とインキュベーション時間（０から７２時間）とに応じた、処置しない細胞の数を％と表した縦座標（Ｙ）軸に、細胞数を示す。

【図3】ヒト肺癌（Ａ５４９）の動物モデルにおける、腫瘍の最終的な体積（ｍｍ３）として測定した、天然のトリグリセリド、トリオレインＴＯに対する本発明のヒドロキシ−トリグリセリド ＴＧＭ０、ＴＧＭ１、ＴＧＭ２、ＴＧＭ３Ａ、ＴＧＭ３Ｇ、ＴＧＭ４、ＴＧＭ５、およびＴＧＭ６の抗腫瘍効果。

【図4】処置を始める前（基底）、および９日後に収縮期血圧として測定した、（自然発症性高血圧ラット種、ＳＨＲの）自然発症性高血圧ラットにおける、血圧に対するＴＧＭ１（４００ｍｇ／ｋｇ、１２ｈごと、経口）の効果。

【図5】処置を始める前（基底）、および９日後に血漿グルコースとして測定した、（自然発症性高血圧ラット種、ＳＨＲの）自然発症性高血圧ラットにおける、グルコースレベルに対するＴＧＭ１（４００ｍｇ／ｋｇ、１２時間ごと、経口）の効果。

【図6】下記条件における、パルミトイル−オレオイルホスファチジルエタノールアミンのＸ線回折（小角、ＳＡＸＳ）研究によって測定された、膜構造に対するヒドロキシ−トリグリセリドの効果であり、条件とは、Ａ．欠如下；または５ｍｏｌ％のＢ．ＴＧＭ１；Ｃ．ＴＧＭ２；Ｄ．ＴＧＭ４；あるいはＥ．ＴＧＭ６の存在下であり、当該脂質層の間隔［ｄ、（ｎｍ）］は、温度（℃）に応じて測定される：Ｌα＝液体ラメラフェーズ（ｌｉｑｕｉｄ ｌａｍｅｌｌａｒ ｐｈａｓｅ）；Ｌβ＝固形ラメラフェーズ（ｓｏｌｉｄ ｌａｍｅｌｌａｒ ｐｈａｓｅ）；Ｌβ＋Ｌα＝固体ラメラから液体ラメラへの遷移；Ｌα＋ＨＩＩ＝ラメラから六方晶への遷移；ＨＩＩ＝逆六方晶フェーズ（ｈｅｘａｇｏｎａｌ ｉｎｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ）。

【図7】アルツハイマー病に対するＴＧＭ６の効果。Ａ．試験の３週目の間、若いラット（ｙｏｕｎｇ、生後３か月）と老化したラット（ａｇｅｄ、生後１０か月）の両方において、ビヒクル（ビヒクル＝水）またはヒドロキシ−トリグリセリドＴＧＭ６を用いて処置した（５０ｍｇ／ｋｇ ｄａｙを３か月間、経口）、健康なラット（ＷＴ、野性型）およびアルツハイマー病を有するラット［Ｔｇ、ヒト家族性アルツハイマー病（タグ）において発現する５つの変異を有する遺伝子組換えラット］を用いて、放射状迷路（迷路内で機器の８つのアームのうち４つに餌を配置した）における試験完了する際に犯されたエラーのパーセンテージ；Ｂ．ガラスパイプ内において、２０秒間で底部から１５ｃｍあたりに位置づけられた印の上まで位置する印まで登り切った動物のパーセンテージとして、および年齢（日数）とに応じた走地性試験において測定された、認知パラメータおよびヒトアルツハイマー病遺伝子を有するＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒにおける、老化に対するＴＧＭ６の効果。

【図8】細胞内小胞と膜におけるＴＧＭ１の蓄積。０μＭ、１５０μＭおよび３００μＭの濃度を用い、２および２４時間目で細胞膜における浸透を測定した。図は、広範囲の原子核マーキングを青で示し、およびトリグリセリドの位置を示す小さなドットを赤で示す。青で印された核（大きな中央の染色）により近いＴＧＭ１による赤のマーキングは、細胞内膜および細胞内小胞に対応し、核から遠く離れた赤いマーキングは細胞膜内のその存在に対応する。

【図9】天然のトリグリセリド、トリオレイン、およびヒドロキシ−トリグリセリド、ＴＧＭ１の分解。図は、分単位時間（Ｘ軸）での、（特定のパーセンテージで表した）２つの化合物における、リポプロテインリパーゼによって引き起こされた天然のトリグリセリド（トリオレイン）または合成のトリグリセリド（ＴＧＭ１）の分解を示す。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本発明は新規の分子実体、ヒドロキシ−トリグリセリドに関する。本発明のヒドロキシ−トリグリセリド（我々は、トリグリセリド模倣物ゆえに、本発明のＴＧＭとも呼ぶ）は、式Ｉの化合物であり：

【0019】

【化5】

式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、炭化水素部分である。前記炭化水素部分は、各々および独立して、脂肪族鎖を含む。前記脂肪族鎖は、５から２２の炭素原子および０から６の間の二重結合を含む。したがって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれ１つは、５から２２の炭素原子および０から６の間の二重結合を有する炭化水素鎖から成る、同じまたは異なる炭化水素部分であり得る。本発明の式Ｉの化合物の好ましい実施形態では、前記炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々および独立して、式ＩＩの５から２２の炭素原子の脂肪族鎖を含み：

【0020】

【化6】

式中、
ａは、１から６の間の整数であり、
ｂは、０から６の間の整数であり、
および、ｃは、０から６の間の整数である。

【0021】

本発明の式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭化水素部分であり、当該炭化水素部分において、各々および独立して、５から２０の炭素原子または１０から２２の炭素原子、より好ましくは、１２から２０の炭素原子、さらによりは、６から２０の炭素原子を含む脂肪族鎖によって構成される。

【0022】

同様に、本発明の式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態では、前記炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々および独立して、式ＩＩの脂肪族鎖を含み、式中、ａは１から６の間の整数であり、ｂは１から６の間の整数であり、およびｃは０、３、および６から選択される整数であり；より好ましくは、式中、ａは１から６の間の整数であり、ｂは２から６の間の整数であり、およびｃは０、３、および６から選択される整数であり；さらにより好ましくは、式中、ａは１から６の間の整数であり、ｂは２から６の間の整数であり、およびｃは０および３から選択される整数である。本発明の式Ｉの化合物の他の実施形態では、前記炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々および独立して、式ＩＩの脂肪族鎖を含み、式中、ａは１および２から選択される整数であり、ｂは４から６の間の整数であり、およびｃは０および３から選択される整数である。

【0023】

したがって、１つの好ましい実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭化水素部分であり、当該炭化水素部分は、各々および独立して、式ＩＩの１２から２２の炭素原子の脂肪族鎖から成り、式中、
ａは１から６の間の整数であり、
ｂは１から６の間の整数であり、
およびｃは０、３、および６から選択される整数である。

【0024】

他の好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲは、炭化水素部分であり、当該炭化水素部分は、各々および独立して、式ＩＩの１６から２０の炭素原子の脂肪族鎖から成り、式中、
ａは１から６の間の整数であり、
ｂは１から６の間の整数であり、
およびｃは０および３から選択される整数である。

【0025】

他の好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭化水素部分であり、当該炭化水素部分は、各々および独立して、式ＩＩの１６から２０の炭素原子の脂肪族鎖から成り、式中、
ａは１から２の間の整数であり、
ｂは４から６の間の整数であり、
およびｃは０および３から選択される整数である。

【0026】

本発明の式Ｉの化合物の他の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々および独立して、（ＣＨ_２）_４−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_１−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_４−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３、およびＣＨ_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３から選ばれ、より好ましくは、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_４−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３およびＣＨ_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３から選択される。

【0027】

本発明は、アシル部分の二重結合の数に基づいて記載された、式Ｉの異なるＴＧＭを分類する。したがって、全ての炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、同数の二重結合を有する場合、そのＴＧＭをＴＧＭＸと呼び、当該Ｘは、アシル部分の二重結合の数を表わす。この意味で、二重結合を有さず全ての炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を有する１つのＴＧＭはＴＧＭ０となり、全ての炭化水素部分に１つの二重結合を有するものはＴＧＭ１となり、全ての炭化水素部分に２つの二重結合を有するものはＴＧＭ２となり、同じように続くだろう。また、異なる数の二重結合を有する炭化水素部分の組み合わせは、ＴＧＭが持つことができる異なる鎖の数および種類（しかし位置ではない）を言及するために、２つまたは３つの数を使用して表し得る。例えば、１つの二重結合を有する２つのアシル部分、および４つの二重結合を有する１つのアシル部分を持つＴＧＭは、ＴＧＭ１１４になるだろう。同様に、１つの二重結合を有する１つのアシル部分、４つの二重結合を有する他のアシル、および６つの二重結合を有する第３番の炭化水素部分を持つＴＧＭは、ＴＧＭ１４６になるだろう。各鎖の数は、合成方法において使用されるそれぞれの２−ヒドロキシ脂肪酸の化学量，特に比率、に比例する。このように、この命名法が各鎖の位置（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３）に関しての情報を提供しないならば、ＴＧＭ１１４は、ＴＧＭ１４１およびＴＧＭ４１１も包含する。ＴＧＭが２つの異なるアシル部分しか持たない、およびその化学量が１：１でなければならない場合、そのＴＧＭは、ＴＧＭＸＹ形式で２つの数を用いて記号化され、当該ＸおよびＹは、各アシル部分の二重結合の数を表わす（例えばＴＧＭ１２）。同様に、炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が１：１：１の化学量を持つ、および少なくともアシル部分の１つが他と違う場合、そのＴＧＭは、Ｘ、ＹおよびＺが、各アシル部分の二重結合の数を表わすＴＧＭＸＹＺ形式で言及される。この意味で、ラジカルＲ１、Ｒ２とＲ３は、５から２２の炭素原子および０から６の間の二重結合の、同じまたは異なる炭化水素分子によって構成され得ること、および、膜内で循環する分子の能力を考慮すると、炭化水素部分が１つの位置（例えば、Ｒ１）または他の位置（例えばＲ３）にあるか否かは無関係であるということが、指摘されるだろう。

【0028】

本発明の特定の実施形態では、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＲ３を表１に記載された炭化水素部分に置き換え得る。したがって、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３である本発明の式Ｉの化合物のこの好ましい実施形態では、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ_３ ［１，２，３−トリ（２’−ヒドロキシヘプタノイル）グリセロール， ＴＧＭ０］、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３ ［１，２，３−トリ（２’−ヒドロキシ−オクタデック−９’−エノイル）グリセロール， ＴＧＭ１］、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［１，２，３−トリ（２’−ヒドロキシ−オクタデック−９’，１２’−ジエノイル）グリセロール， ＴＧＭ２］、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［１，２，３−トリ（２’−ヒドロキシ−オクタデック−９’，１２’，１５’−トリエノイル）グリセロール， ＴＧＭ３Ａ］、−（ＣＨ_２）_３−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［１，２，３−トリ（２’−ヒドロキシ−オクタデック−６’，９’，１２’−トリエノイル）グリセロール， ＴＧＭ３Ｇ］、−（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_４−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［１，２，３−トリ（２’−ヒドロキシ−エイコサ−５’，８’，１１’，１４’−テトラエノイル）グリセロール， ＴＧＭ４］、−（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３ ［１，２，３−トリ（２’−ヒドロキシ−エイコサ−５’，８’，１１’，１４’，１７’−ペンタノイル）グリセロール， ＴＧＭ５］、および−ＣＨ_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３ ［１，２，３−トリ（２’−ヒドロキシ−ドコサ−４’，７’，１０’，１３’，１６’，１９’−ヘキサノイル）グリセロール， ＴＧＭ６］の間で選択される。したがって、この実施形態では、本発明の式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から選択される、炭化水素部分Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を有し、式中、ａは４であり、ｂは０であり、およびｃは０であり（ＴＧＭ０）、ａは６であり、ｂは１であり、およびｃは６であり（ＴＧＭ１）、ａは６であり、ｂは２であり、およびｃは３であり（ＴＧＭ２）、ａは６であり、ｂは３であり、およびｃは０であり（ＴＧＭ３Ａ）、ａは３であり、ｂは３であり、およびｃは３であり（ＴＧＭ３Ｇ）、ａは２であり、ｂは４であり、およびｃは３であり（ＴＧＭ４）、ａは２であり、ｂは５であり、およびｃは０であり（ＴＧＭ５）、およびａは１であり、ｂは６であり、およびｃは０（ＴＧＭ６）である。Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３である本発明の式Ｉの化合物の１つの好ましい実施形態では、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は好ましくは、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_１−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ１］、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ２］、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ３Ａ］、−（ＣＨ_２）_３−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ３Ｇ］、−（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_４−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ４］、−（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ５］、および−ＣＨ_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ６］から選択され、または、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ２］、−（ＣＨ_２）_６−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ３Ａ］、−（ＣＨ_２）_３−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_３−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ３Ｇ］、−（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_４−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ４］、−（ＣＨ_２）_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ５］、および−ＣＨ_２−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）_６−ＣＨ_３ ［ＴＧＭ６］から選択される。

【0029】

【表1】

【0030】

一例として、および本発明の分子の１つの完全構造を用いて、上に示した式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の代わりに表１で示された分子を用いることで、ＴＧＭ１は特徴付けられるだろう。したがって、ＴＧＭ１の完全な構造は以下のようになるだろう。

【0031】

【化7】

【0032】

また、本発明の式Ｉの化合物は、前記化合物の全ての立体異性体を含む。言い換えれば、本発明の化合物は、分子間で同じ結合を有する式Ｉと同じ分子式および結合した原子の配列を持つ全ての異性体を含むが、しかしそれは、水酸基が結合する３つの炭素のそれぞれ１つに、前記化合物が立体中心を含み、そして任意に少なくとも１つの二重結合を含むという事実ゆえ、空間におけるそれらの原子の３次元配向は異なる。したがって、本発明の式Ｉの化合物は、式Ｉに基づき考えられる全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、メソメリー化合物および幾何異性体も含む。好ましくは、本発明の化合物のサンプルおいて、本発明の各化合物が持つ３つのヒドロキシ−アシル部分のそれぞれ１つも、同様に、異性体（Ｒ）および（Ｓ）になり得る。本発明は、上記される一般的な方法（図１参照）のような、式Ｉの化合物の生成のための方法（合成の方法）にも関する。前記方法は、以下のような、３つの主工程：
Ａ）式ＩＩＩの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸の形成、

【0033】

【化8】

式中、Ｒは、５から２２の炭素原子および０から６の間の二重結合を有する脂肪族鎖を含む炭化水素部分であり、またＰＧはアルコール保護基であり、式ＩＩＩの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸は、２−ヒドロキシ脂肪酸または２−ヒドロキシ脂肪酸のナトリウム塩由来である（図１のＡ参照）；
Ｂ）式ＩＶのトリグリセリドの形成

【0034】

【化9】

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、５から２２の炭素原子および０から６の間の二重結合を有する脂肪族鎖を、各々および独立して含む炭化水素部分であり、ＰＧは上記通り定義され、式ＩＶのトリグリセリドは、グリセロールと式ＩＩＩの少なくとも１つの２−ヒドロキシ保護された脂肪酸との反応により得られる（図１のＢ参照）；および、
Ｃ）式ＩＶのトリグリセリドの脱保護（図１のＣ参照）を含む。
１つの好ましい実施形態では、ＯＰＧは（ｉ）脂肪酸のカルボン酸部分のアルファ炭素、および（ｉｉ）アルコール保護基（ＰＧ）に結合する酸素原子（Ｏ）を含み、当該ＯＰＧは、好ましくは、シリルエーテル部分、アルキルエーテル部分、アルコキシメチルエーテル部分、メチルチオメチルエーテル部分、アルキルエステル部分、メトキシアルキルエステル部分、ハロアルキルエステル部分、ベンジルエステル部分、オキソアルキルエステル部分、炭酸エステル部分またはアセタール部分から選択される。工程Ａ）は、以下の第一工程；ｉ）２−ヒドロキシ脂肪酸のナトリウム塩から、２−ヒドロキシ脂肪酸を形成する工程、および以下の３工程；ｉｉ）２−ヒドロキシ脂肪酸に対応するエステルを得るために、好ましくは、アルコール用いて２−ヒドロキシ脂肪酸の酸部分をエステル化する工程；ｉｉｉ）２−ＯＰＧ脂肪酸のエステルを得るために、２−ヒドロキシ脂肪酸エステルの位置２でヒドロキシル部分を保護する工程；および、ｉｖ）２−ＯＰＧ脂肪酸を得るために、２−ＯＰＧ脂肪酸のエステルを加水分解する工程を、任意に含み、式中、ＯＰＧは、（ｉ）脂肪酸のカルボン酸部分、または脂肪酸のカルボン酸のエステル部分のアルファ炭素、および（ｉｉ）１つのアルコール保護基（ＰＧ）に結合する１つの酸素原子（Ｏ）を含み、当該ＯＰＧは、好ましくは、シリルエーテル部分、アルキルエーテル部分、アルコキシメチルエーテル部分、メチルチオメチルエーテル部分、アルキルエステル部分、メトキシアルキルエステル部分、ハロアルキルエステル部分、ベンジルエステル部分、オキソアルキルエステル部分、炭酸エステル部分またはアセタール部分から選択される。代替的に、工程Ａ）は、２−ＯＰＧ脂肪酸を得るために、脂肪酸のアルファ炭素または脂肪酸のナトリウム塩を反応させる工程である。別の代替案として、工程Ａ）は、第一工程；ｉ）脂肪酸のナトリウム塩から脂肪酸を形成する工程、および以下の３工程；ｉｉ）脂肪酸の対応するエステルを得るために、脂肪酸の酸部分をエステル化する工程；ｉｉｉ）２−ＯＰＧ脂肪酸のエステルを得るために、脂肪酸エステルのアルファ炭素を反応させる工程；および、ｉｖ）２−ＯＰＧ脂肪酸を得るために、２−ＯＰＧ脂肪酸のエステルを加水分解する工程を、任意に含み、当該工程ｉｉｉ）は、ａ）２−ヒドロキシ脂肪酸のエステルを得るために、２−ＯＰＧ脂肪酸のエステルの２−ＯＰＧ部分を加水分解する工程および、ｂ）２−ＯＰＧ脂肪酸の他のエステルを得るために、２−ヒドロキシ脂肪酸のエステルの位置２でヒドロキシル部分を保護する工程を、任意に含む。別の代替案として、工程Ａ）は、第一工程、ｉ）脂肪酸のナトリウム塩から脂肪酸を形成する工程、および以下の４工程；ｉｉ）脂肪酸の対応するエステルを得るために、脂肪酸の酸部分をエステル化する工程；ｉｉｉ）２−ヒドロキシ脂肪酸のエステルを得るために、脂肪酸エステルのアルファ炭素を加水分解する工程；ｉｖ）２−ＯＰＧ脂肪酸のエステルを得るために、２−ヒドロキシ脂肪酸のエステルの位置２でヒドロキシル部分を保護する工程；および、ｖ）２−ＯＰＧ脂肪酸を得るために、２−ＯＰＧ脂肪酸のエステルを加水分解する工程を任意に含み、式中、ＯＰＧ部分は、上に言及したように定義される。

【0035】

式Ｉの化合物の生成のための方法（合成の方法）の代替実施形態では、前記方法は、第一工程ｉ）脂肪酸のナトリウム塩から脂肪酸を形成する工程、および以下の３工程；Ａ１）グリセロールと前記脂肪酸との反応により、トリ（アシル）グリセロールを形成する工程；Ｂ２）トリ（２−ヒドロキシ保護されたアシル）グリセロールを得るために、脂肪酸の各部分のアルファ炭素を反応させる工程；および、Ｃ）トリ（２−ヒドロキシ−アシル）グリセロールを得るために、脱保護をする工程（図１のＣ参照）も、任意に含む。１つの好ましい実施形態では、前記方法は、第一工程ｉ）脂肪酸のナトリウム塩から脂肪酸を形成する工程を含み、および以下の３工程；Ａ２）グリセロールと前記脂肪酸との反応により、トリ（アシル）グリセロールを形成する工程；Ｂ２）トリ（２−ヒドロキシ−アシル）グリセロールを得るために、脂肪酸の各部分のアルファ炭素を加水分解する工程も、任意に含む。前記実施形態では、工程Ａ１）およびＡ２）は、好ましくは、グリセロールと少なくとも１種類以上３種類以下の２−ヒドロキシ保護された脂肪酸との反応を含む。

【0036】

本発明では、さらに、特定の疾患の発現を予防するため、または一旦それらが発現した際に回復させるために、どのようにヒドロキシ−トリグリセリドが成功裡に使用され得るか証明される。具体的には、本発明は、血漿脂質プロフィールまたは膜脂質の構造あるいは機能の変更に対して、好ましくは、病因により合併された少なくとも１つの疾患または病状の処置および／または予防において、食品および／または薬剤として使用される、上記に従う式Ｉの化合物に関する。前記一般的病因によって合併された、および本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの使用によって予防または処置された、前記疾患または病状は、癌、代謝／心血管疾患、および／または神経性／炎症性疾患である。

【0037】

したがって、本発明は、以下から選択される少なくとも１つの疾患の予防および／または処置において使用される、上記された式Ｉの化合物に関する：癌、代謝／心血管疾患、および／または神経性／炎症性疾患。同様に、本発明はまた、以下から選択される少なくとも一つの疾患の予防および／または処置において使用される薬剤の調製のための、独立したまたは少なくとも１つの他の化合物と組み合わせた、上記に従う式Ｉの少なくとも１つの化合物の使用に関する：癌、代謝／心血管疾患、および／または神経性／炎症性疾患。式Ｉの少なくとも１つの化合物の前記使用は、独立し得るか、または少なくとも１つの他の化合物と組み合わせられ得る。

【0038】

前記一般的病因によって合併された、および本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの使用により予防または処置された、前記疾患または病状は、好ましくは、例えば、
・ 心血管／代謝疾患：高血圧症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓発作、発作、不整脈、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および他の脂質異常症、肥満症、糖尿病、メタボリック症候群など、
・ 癌：肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫および他の脳腫瘍、膵臓癌、肝臓癌、中皮腫、男性および女性生殖腺腫瘍、頭頸部癌、腎臓腫瘍、黒色腫など、
・ 神経性／神経変性疾患：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄損傷、成人ポリグルコサン身体疾患（ＡＰＢＤ）、うつ病、不安神経症、不眠症、疼痛、統合失調症、一般的な炎症、ブドウ膜炎、リウマチ、関節炎に由来する炎症プロセス、関節症、老化を含む局所炎症など、である。

【0039】

したがって、上記した式Ｉの化合物の、および／または上記した式Ｉの化合物の使用において、１つの好ましい実施形態では、以下の少なくとも１つの疾患は以下から選択される：
ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫および／または他の脳腫瘍、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、神経内分泌癌、中皮腫、男性および／または女性生殖腺腫瘍、頭頸部癌、腎臓腫瘍および／または黒色腫から、順に選択される癌；
ｂ）高血圧症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓発作、発作、不整脈、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および／または他の脂質異常症、肥満症、糖尿病、および／またはメタボリック症候群から、順に選択される代謝／心血管疾患；および／または、
ｃ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄損傷、成人ポリグルコサン身体疾患、うつ病、不安神経症、疼痛、統合失調症、不眠症、一般的な炎症、および／またはブドウ膜炎、リウマチ、関節炎に由来する炎症プロセス、関節症、および／または老化を含む局所炎症から、順に選択される神経性／炎症性疾患。

【0040】

上記した式Ｉの化合物の、および／または上記した式Ｉの化合物の使用の、より好まれる１つの実施形態では、少なくとも１つの疾患は、以下から選択される：
ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌および／または神経内分泌癌から、順に選択される癌；
ｂ）高血圧症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、および／または糖尿病から、順に選択される代謝／心血管疾患；および／または
ｃ）アルツハイマー病、および／または成人ポリグルコサン身体疾患から、順に選択される神経性／炎症性疾患。

【0041】

したがって、本発明は、心血管疾患および肥満症、癌、神経変性疾患、精神疾患、および代謝疾患の予防および処置のための、ヒトおよび動物における薬剤として、独立してまたは他の化合物と組み合わせて使用される、同じであり得るまたは異なり得る、および５から２２の間の炭素原子かつ０から６の間の二重結合を有する炭化水素部分持つ、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＲ３を有する式Ｉの化合物に関する。

【0042】

同時に、１つの特に好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭化水素部分であり、当該炭化水素部分は、各々および独立して、式ＩＩの１６から２２の間の１つの炭素原子の脂肪族鎖から成り、式中、
ａは１から６の間の整数であり、
ｂは１から６の間の整数であり、および
ｃは０、３、および６から選択される整数であり、
式Ｉの化合物は、少なくとも１つの疾患の予防および／または処置に使用され、当該疾患は、以下から選択される：
ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫、膵臓癌、肝臓癌、肺癌、子宮頸癌および／または神経内分泌癌から、順に選択される癌；
ｂ）高血圧症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、および／または糖尿病から、順に選択される代謝／心血管疾患；および／または
ｃ）アルツハイマー病、および／または成人ポリグルコサン身体疾患から、順に選択される神経性／炎症性疾患。

【0043】

本発明のヒドロキシ−トリグリセリドが提供する広範囲の治療応用は、細胞内の膜において実行される、および細胞内の膜により実行されるプロセスの正しい活性を可能にする膜に、これらの脂質が特定の構造特性を与えることを、一般的な方法で、推測することを可能にする。言い換えれば、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドは、疾患の予防および／または処置のために効果的に使用され得、当該疾患の病因は、生体膜の脂質のレベル、組成、構成あるいは分子または超分子の特性の他の種類の変更のいずれかに関係し、または生体膜内に存在する前記脂質の前記変更の結果として起こる、細胞シグナル伝達の変更した調整に関係する。同様に、これらのヒドロキシ−トリグリセリドの効果は、血漿脂質の循環レベルまたは脂質代謝に関連する。要約すると、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドは、有益な方法（予防または治癒する）において、身体脂質に関する変更を調整することができる。

【0044】

本発明のヒドロキシ−トリグリセリドが提供する広範囲の治療応用（実施例２から４、および図２から５と７を参照）は、様々な現象により正当化される。まず第１に、健康に対する正または負の効果を持ち得る、天然のトリグリセリドを有する油およびバターの摂取は、多数の要因によって明示される。例えば、オリーブオイル（高含有量のモノ不飽和アシル部分を有するトリグリセリドが豊富な）の摂取は心血管の健康対する有効な影響を有し（Ｅｓｃｒｉｂａ ｅｔ ａｌ．、２００３）、肥満症を防ぎ（Ｐｅｎａｌｖｏ ｅｔ ａｌ．、２０１２）、脂質異常症を防ぎ（Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．、２０１３）、糖尿病の進行を予防し（Ｐｅｒｏｎａ ｅｔ ａｌ．、２００７）、癌の発生率を縮小させる（Ｂａｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。判定された種類の天然のトリグリセリド（水酸化していない）を摂取した場合、後者は生物の全体にわたって分配され、全臓器の細胞膜の脂質種の調整を引き起こす。この理由で、特定の天然オイルおよび本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの両方は全細胞に浸透し、細胞膜へと吸収され、様々な種類の病状に対する有効な効果がもたらされる（図８参照）。

【0045】

第２に、判定された生理学的または病理学的プロセス（変温性の魚における冷水への順応など）の結果として生成される脂質のレベルの変化は、生物の細胞の全てに実質的に影響を与える（Ｂｕｄａ ｅｔ ａｌ．、１９９４）。この結果は、生物の全ての細胞において脂質の調製された効果があること、および、脂質における改変が正または負の効果であっても、同方向においてすべての細胞を調整することを示す。最終的には、トリグリセリドはエネルギーを生成するために貯蔵または分解され得る。実際、これらの分子は例外的な細胞燃料を構成し、これは未変性油の直接の使用が、健康に対する適度な影響を持つことを意味する。この意味で、リポプロテインリパーゼのような様々な酵素が、トリグリセリドを代謝し、β酸化によって代謝される脂肪酸を遊離することができる。しかしながら、本発明において生じるような構造変更（ヒドロキシ）によるそれらの分解の遮断は、血清および膜の両方における長期的な方法での、これらの分子の永続を可能にし、したがって、それらの治療作用を可能にする（図８および９参照）。また、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの分解（遅い：図９参照）が生じさせるアシル部分は、β酸化によって代謝することはできないが、はるかに遅いプロセスであるα酸化によって代謝することができる （Ｆｏｕｌｏｎ ｅｔ ａｌ．、２００５）。この理由で、本発明において使用されるヒドロキシ−トリグリセリドは、観測可能な副次的効果を伴わずに、一般的に健康のための、および上に示した病状の予防および処置のための広範囲の有効な効果を生み出す。したがって、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドは、それらの代謝を遅くするために、生物内に存在する時間を増大させ、および、それにより、治療効果を増大させるために、天然のトリグリセリドに関する改質を示す。実験的な方法で、このより遅い代謝を確認することが可能であった（図９）。

【0046】

本発明のヒドロキシ−トリグリセリドによって提供された広範囲の治療応用は、これらの脂質が膜において実行される、および膜により実行されるプロセスの正しい活性を可能にする特定の構造特性を膜に与えることを、一般的な方法において、推測することを可能にする。実際に、これらの分子の作用の機構（生体膜の組成および構造の調整に基づく）は、ヒトの病状（ほとんどの場合タンパク質との、または核酸との相互作用に基づく）を処置するために使用される薬剤のほとんどの機構とは異なる。この理由で、ヒドロキシ−トリグリセリドは、本発明の化合物の１つが少なくとも他の分子（有効成分および／または賦形剤）と共に使用される併用療法において使用され、化合物のたった１つによる単独療法よりもはるかにより効果的であることが分かった。

【0047】

本発明のヒドロキシ−トリグリセリドは独立して投与され得る、あるいは賦形剤と組み合わされる医薬組成物または栄養補助組成物へ製剤され得る。したがって、本発明は、ａ）請求項１から８のいずれかによる、式Ｉの少なくとも１つの化合物；および、ｂ）少なくとも１つの賦形剤を含む医薬組成物および／または栄養補助組成物に関する。同時に、ａ）上記される少なくとも１つの式Ｉの化合物、およびｂ）少なくとも１つの賦形剤を混合する工程を含む、本発明は上に記載したような、医薬組成物および／または栄養補助組成物の調合のための方法に関する。

【0048】

前記賦形剤は、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香味料、着色剤、担体、酸化防止剤、コンパクタ―、安定剤など、およびそれらの組み合わせから選択され得る。同様に、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドは、他の有効成分と組み合わせて、医薬組成物または栄養補助組成物の一部分を形成することができる。１つの好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物および／または栄養補助組成物は、本明細書に記載された、式Ｉの少なくとも２つの異なる化合物を含む。本発明の目的のために、用語「栄養補助組成物（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）」は、食事中に定期的に摂取される化合物、またはその捕完物として、および、この場合、病因が細胞膜脂質における変更に関連する疾患を予防または回復させる働きをする化合物として定義される。

【0049】

最後に、本発明は、ヒトおよび動物の少なくとも１つの疾患の予防および／または治療処置のための方法に関し、当該疾患の一般的な病因が、細胞膜に位置するまたは血漿内を循環している脂質の構造的および／または機能的変更と関係し、当該方法が、上に記載されたような、本発明の式Ｉの少なくとも１つの化合物の治療上有効な量の患者への投与を含む。加えて、本発明は、ヒトと動物における少なくとも１つの疾患の予防および／または治療処置のための方法に関し、当該方法は、治療上有効な量の、上に記載されるような本発明の式Ｉの少なくとも１つの化合物、または、上に記載されるような医薬組成物および／または栄養補助組成物の、患者への投与を含む。本方法の好ましい実施形態では、前記少なくとも１つの疾患は、癌、代謝／心血管疾患、および／または神経性／炎症性疾患から選択され、より好ましくは、前記疾患は、以下から選択される：
ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫および／または他の脳腫瘍、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、神経内分泌癌、中皮腫、男性および／または女性生殖腺腫瘍、頭頸部癌、腎臓腫瘍および／または黒色腫から、順に選択される癌；
ｂ）高血圧症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓発作、発作、不整脈、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および／または他の脂質異常症、肥満症、糖尿病、および／またはメタボリック症候群から、順に選択される代謝／心血管疾患；および／または
ｃ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄損傷、成人ポリグルコサン身体疾患、うつ病、不安神経症、疼痛、統合失調症、不眠症、一般的な炎症、および／またはブドウ膜炎、リウマチ、関節炎に由来する炎症プロセス、関節症、および／または老化を含む局所炎症から、順に選択される神経性／炎症性疾患。１つのさらにいっそう好ましい実施形態では、前記疾患は以下から選択される：
ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌および／または神経内分泌癌から、順に選択される癌；
ｂ）高血圧症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、および／または糖尿病から、順に選択される代謝／心血管疾患；および／または、
ｃ）アルツハイマー病、および／または成人ポリグルコサン身体疾患から、順に選択される神経性／炎症性疾患。

【0050】

本発明の目的のために、「治療上有効な量」は、副次的有害作用を示さずに疾患を回復させる、または予防する量を意味すると理解され、もし副次的有害作用が生じた場合に、薬学的事象における規制当局により定義された基準に基づいて仮定できる量を意味すると理解される（基本的には、生じた恩恵は引き起こされた損害より大きい；例えば、吐き気の発症が深刻な予後を有する癌患者において想定できるだろう）。

【0051】

本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの投与は、上に示した形体または他の種類の薬学的に許容可能な形体など、例えば、腸の（消化器系を通して）、口の（丸剤、カプセル剤、粒剤、乳剤、錠剤またはシロップ剤を用いて）、直腸の（坐剤または浣腸剤を用いて）、局部の（クリーム剤または貼付剤を用いて）、吸入の、非経口的な注入の、静脈注射、筋肉内注射または皮下注射などの経路を経て実行し得る。本発明に記載された油もまた、栄養補助的または医薬的量において、明白な副次的影響を伴わずに、口の、腹腔内の、静脈内の、皮下の、局部の形体で、投与されることが可能である。

【0052】

別に留意することとして、本発明のヒドロキシ−トリグリセリド、および他の有効成分で構成された組成物は、上で引用された症状の予防および処置において有効である。言い換えれば、上記による、治療上有効な量の、式Ｉの少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの医薬組成物および／または栄養補助組成物の患者への投与を含む、ヒトと動物における少なくとも１つの疾患の予防および／または治療処置のための方法の、１つの好ましい実施形態では、前記少なくとも１つの疾患は、癌、代謝／心血管疾患、および／または神経性／炎症性疾患から選択される。より好ましくは、前記少なくとも１つの疾患は、以下から選択される：
ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫および／または他の脳腫瘍、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、神経内分泌癌、中皮腫、男性および／または女性生殖腺腫瘍、頭頸部癌、腎臓腫瘍および／または黒色腫から、順に選択される癌；
ｂ）高血圧症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心臓発作、発作、不整脈、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および／または他の脂質異常症、肥満症、糖尿病、および／またはメタボリック症候群から、順に選択される代謝／心血管疾患；および／または
ｃ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄損傷、成人ポリグルコサン身体疾患、うつ病、不安神経症、疼痛、統合失調症、不眠症、一般的な炎症、および／またはブドウ膜炎、リウマチ、関節炎に由来する炎症プロセス、関節症、および／または老化を含む局所炎症から、順に選択される神経性／炎症性疾患。

【0053】

より好まれる１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疾患は以下から選択される：
ａ）肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、神経膠腫、膵臓癌、肝臓癌、子宮頸癌および／または神経内分泌癌から、順に選択される癌；
ｂ）高血圧症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、および／または糖尿病から、順に選択される代謝／心血管疾患；および／または
ｃ）アルツハイマー病、および／または成人ポリグルコサン身体疾患から、順に選択される神経性／炎症性疾患。

【実施例】

【0054】

実施例１：２−ヒドロキシ−トリグリセリドＴＧＭ１の形成によって例証される、２−ヒドロキシ−トリグリセリドの合成方法
Ａ．ＭＯＭ保護基を有するアルファ炭素の水酸基において保護される、２−ヒドロキシ−オクタデカン酸の形成（２−メトキシメチルオキソーオクタデカン酸、図１のＡにおける式ＩＩＩ、式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３のｃｉｓ異性体、およびＯＰＧ＝−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３）。
ｉ）酸の形成
２ーヒドロキシ−オクタデカン酸のナトリウム塩、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および３Ｍの塩酸（ＨＣｌ）を、機械的撹拌機能を有する反応器に投入する。それを透明な液体が得られるまで撹拌する。透明な溶解液が得られたなら撹拌を止め、その相を分離する。有機層を減圧濃縮して、粗製の２−ヒドロキシ−オクタデカン酸を得る（９９％の収率）。
ｉｉ）エステル化
粗製の２−ヒドロキシ−オクタデカン酸［図１のＡにおける２−ＯＨＦＡ、式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３のｃｉｓ異性体］を、メタノール溶液（Ｈ２ＳＯ４硫酸中のＭｅＯＨ）中に投入し、６０℃に加熱する。炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）を用いて中和することにより、その反応を止める。得られた粗製の生成物を、ＭＴＢＥを用いて抽出し、減圧濃縮し、そして２−ヒドロキシ−オクタデカン酸のメチルエステルを得る（９６％の収率）。
ｉｉｉ）ＯＨ保護
２−ヒドロキシ−オクタデカン酸のメチルエステルを反応器に投入し、トルエン中に溶解する。クロロメチルメチルエーテル（ＣＭＭＥ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を溶解液に加える。反応液を６０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）を用いて中和する。２−メトキシメチルオキシ−オクタデカン酸のメチルエステルを得る。
ｉｖ）加水分解
２−メトキシメチルオキシ−オクタデカン酸のメチルエステルを反応器に投入し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解する。ヒドロキシ−カリウム（ＫＯＨ）水溶液を、この溶液に加える。溶液を１時間かけて４０°Ｃまで加熱する。反応を、ＨＣｌ（３Ｍ）を用いて止め、抽出し、その後その有機層を減圧濃縮する。２−メトキシメチルオキシ−オクタデカン酸を得る［図１のＡにおける式ＩＩＩ、式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３のｃｉｓ異性体、およびＯＰＧ＝−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３］（９９％の収率）。

【0055】

Ｂ．トリ（２−メトキシメチルオキシ−オクタデセノイル）グリセロールの形成［図１のＢにおける式ＩＶ、式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３のｃｉｓ異性体、およびＯＰＧ＝−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３］。
滴下漏斗および温度計を有する反応器、および不活性雰囲気下（Ｎ_２を用いて）において、２−メトキシメチルオキシ−オクタデカン酸［図１のＡにおける式ＩＩＩ、式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３のｃｉｓ異性体、そしてＯＰＧ＝−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３］をグリセロールおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）に加える。それをジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）中ですべて溶解し、そして５℃まで冷やす。溶液が冷え切った時に、滴下漏斗を使用して、ＣＨ_２Ｃｌ_２にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の溶液を加える。反応溶液を２−３日間、還流（４０℃）で加熱した。反応溶液をセライトベッド上で濾過し、固形物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて２回洗浄する。濾過液を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。約６９％のトリグリセリドートリ（２−メトキシメチルオキシ−オクタデセノイル）グリセロールを含有する粗製の生成物を得る［図１のＢにおける式ＩＶ、式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３のｃｉｓ異性体、およびＯＰＧ＝−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３］。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９０％の純度の化合物を得る。

【0056】

Ｃ．トリ（２−ヒドロキシ−オクタデセノイル）グリセロールを得るための脱保護［図１のＣにおける式Ｉ、式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３のｃｉｓ異性体］。
トリグリセリド−トリ（２−メトキシメチルオキシーオクタデセノイル）グリセロール［図１のＢにおける式ＩＶ、式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３のｃｉｓ異性体、およびＯＰＧ＝−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３］を、アセトン中および水中に溶解し、そしてピリジニウム−パラ−トルエンスルホナート（ｐｐｔ）を加える。それを、１２時間還流で加熱する。反応を止め、アセトンを蒸発させ、ＭＴＢＥとＨ_２Ｏを用いて抽出する。有機層を水で３回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。ヒドロキシ−トリグリセリド、トリ（２−ヒドロキシ−オクタデセノイル）グリセロールを得る［図１のＣにおける式Ｉ、式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_６−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ_３のｃｉｓ異性体、＝ＴＧＭ１、表１参照］（９０％の純度）。プロセスの全収率は７０％である。同様の手順を、上記される他のアシルラジカルを含む他の２−ヒドロキシ脂肪酸のナトリウム塩を用いて使用し、表１に記載される異なるＴＧＭを得た。

【0057】

実施例２：癌の予防および／または処置における、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの使用
本発明のヒドロキシ−トリグリセリドが、腫瘍プロセスの予防および処置において応用できるかどうかを調査するために、次の２つのモデルを使用した：インビトロおよびインビボ。

【0058】

Ａ）インビトロモデル
一方で、異なる種類の癌のヒト細胞を使用した。空気中において、ウシ胎児血清（１０％）および他のサプリメントを有する培養培地ＲＰＭＩ１６４０またはＤＭＥＭにおいて、および本発明のトリグリセリドの存在下または欠如下において、７２時間の間に異なる濃度で、５％ＣＯ_２および３７℃で、その細胞をインキュベートした。本発明のヒドロキシ−トリグリセリドは、ヒト腫瘍細胞の増殖に対する高い効果を有すが、非腫瘍細胞（ヒト線維芽細胞、ＭＲＣ５）の増殖に対しては高い効果を有さないことが観察することができた。このように、本発明の分子は、肺癌、脳神経膠腫、神経芽細胞腫（中枢神経系）、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病（リンパ腫と骨髄腫）、子宮頸癌、結腸癌および肝臓癌の増殖を止める効果を示したが、非腫瘍細胞（ＭＲＣ５）に対する著しい活性を示さなかった（図２および表２）。

【0059】

【表2】

特に図２は、濃度およびインキュベーション時間に依存して、分子（Ａ）ＴＧＭ１、（Ｂ）ＴＧＭ２、（Ｃ）ＴＧＭ４および（Ｄ）ＴＧＭ６によって生成された、ヒト肺癌細胞（Ａ５４９）の増殖の阻害を示す。類似の実験を、異なる種類の腫瘍細胞のために本発明のＴＧＭの残り部分を用いて実施した（表２参照）。前記表２は、様々な種類の癌の細胞増殖に対する、ヒドロキシ−トリグリセリドのおのおの１つのＩＣ_５０値を示す。ＩＣ_５０値は、腫瘍細胞の数を半分に減少させる濃度である。表から理解できるように、ヒドロキシ−トリグリセリド（ＴＧＭ）は強い力で腫瘍細胞の増殖を阻害することが可能である。対照的に、トリオレイン（オリーブオイルの主要なトリグリセリド）のような天然のトリグリセリドは、腫瘍細胞の増殖を阻害するには低い力を有するか、または阻害するには無力である。

【0060】

これらの結果は、オリーブオイルおよび他の天然オイルが、特定の種類の腫瘍の進行に対する予防効果を有するが、一旦癌が発症したならば治療効果を欠くという事実を明らかにする。対照的に、ヒドロキシ−トリグリセリドは、これらおよび以下にさらに示される他の結果によって実証されるように、高い抗腫瘍効果を有する。天然のトリグリセリド（トリオレイン）、およびヒドロキシ−トリグリセリドの両方の場合において、正常な非腫瘍細胞（ＭＲＣ−５細胞）の増殖に対して関係する阻害効果は観察されない。これらのデータは、薬剤投与においてこれらの分子のすべてが毒性を持たないことを正当化する。

【0061】

Ｂ）インビボモデル
別に留意することとして、インビボでのヒドロキシ−トリグリセリドの抗腫瘍効果を確認するために、ヒト非小球性肺癌細胞を注射により注入（動物当たり５×１０^６ｃｅｌｌｓのＡ５４９）した免疫阻害性のヌードラット｛［Ｃｒｌ：Ｎｕ（Ｉｃｏ）−Ｆｏｘ１］Ｎｕ／Ｎｕ｝を用いた。一旦腫瘍が見えるようになった、ヒト腫瘍細胞注入の１０日後に、初めてその腫瘍の大きさを測定した。その時点でビヒクル（水：対照）を用いて、または４００ｍｇ／ｋｇのトリオレイン（ＴＯ）（経口、１日に１度）および上に示した異なるヒドロキシ−トリグリセリド（表１）を用いてその動物を処置し、そして２８日間の間、腫瘍体積をモニタリングした。図３は、デジタルバーニヤキャリパーゲージを用いて測定した、腫瘍の最終的な体積（ｍｍ^３）を示す。腫瘍の体積を以下の方程式を用いて計算した。

【0062】

【数1】

式中、ｖはその腫瘍の体積、ｗはその幅、およびｌはその長さである。全ての群における動物の数は８であった。図３から理解されるように、天然のトリグリセリド、トリオレインにより生じた腫瘍増殖阻害はそれほど大きくなかったが、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの抗腫瘍効果は非常に顕著で優位なものであった（Ｐ＜０．０１）。全ての場合において、本発明の分子がその動物を殺すことなく腫瘍の体積を縮小することが観察でき、このことは、それらが癌の処置に有効であることを実証している。腫瘍の著しい縮小を引き起こすことに加えて、それらの分子は非腫瘍細胞または試験動物で中毒作用を生じさせないため、経口投与され、薬剤投与において毒性を持たない。図２と図３、および表２に掲示された結果は、ヒドロキシ−トリグリセリドが栄養補助的および医薬的アプローチによって、異なる種類の癌の処置および予防に有効であることを明確に示す。

【0063】

実施例３：代謝および心血管の病状の予防および／または処置における、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの使用
代謝および心血管の病状は密接に関係している。我々の社会を特徴づける栄養過剰は、肥満および過剰体重の問題を引き起こすだけではない。それは、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、脳卒中、動脈硬化症、発作などの発症にも関係する。これらの病状はすべて早死にの危険性を増大させ、またさらには死の原因ともなり得る。この意味で、特定の天然オイルはこの種の病状に対する特定の効果を示すが、それらの能力には限界がある。対照的に、本発明の分子はこの種の病状の進行に対する重要な効果がある。代謝および心血管の病状の予防および処置のための本発明の化合物の効果の研究を可能にするために、高血圧ラットを使用した（ＳＨＲ種、自然発症性高血圧ラット）。これらのラットは肥満症、高血圧症、脂質異常症（高コレステロール血症と高トリグリセリド血症）、糖尿病、メタボリック症候群および他の関連する健康問題を示す。

【0064】

Ａ）血圧に対する本発明の化合物の効果
約３００グラムのＳＨＲ種（自然発症性高血圧ラット）の高血圧ラットを、ＴＧＭ１を用いて９日間（４００ｍｇ／ｋｇ、１２時間ごと、経口）処置した。処置を始める前（基底）および９日後に収縮期血圧を測定した。代謝の病状／心血管の病状を有するこれらの動物において、このＴＧＭ１用いた処置は、約２５ｍｍＨｇの血圧降下を引き起こしたが、６００ｍｇ／ｋｇのＴＧＭ１を用いた１４日間の処置は、ＴＧＭ１に関しては３７ｍｍＨｇ、およびＴＧＭ６に関しては５２ｍｍＨｇまで収縮期血圧のより大きな降下さえ引き起こした（図４および表３）。この血圧降下作用は、本発明の分子が心血管の病状の予防および処置の高い可能性を有していること、および栄養補助的および医薬的レベルにおいて、高血圧症の予防および処置に使用され得ることを明確に示している。

【0065】

【表3】

【0066】

Ｂ）グルコースレベルに対する本発明の化合物の効果
同時に、ＳＨＲラットにおける高レベルの血糖症を制御する、したがって、糖尿病を予防または治癒するための、ヒドロキシ−トリグリセリドの効果の研究を行った。約３００グラムの高血圧ラット（ＳＨＲ）を、ＴＧＭ１を用いて９日間の間（４００ｍｇ／ｋｇ、１２時間ごと、経口）処置した。処置を始める前（基底）および９日後に、血漿グルコースを測定した。全ての場合において、１２時間の断食させた続けたラットで血漿測定を実行した。このように、９日の処置後の血液中のグルコースレベルは、本発明の分子に対して２５％まで減少した（図５および表４）。

【0067】

【表4】

【0068】

したがって、ＳＨＲラットは正常なラットによって示された値よりも高い血糖レベルを有し、またこの糖尿状態は本発明において記載されるＴＧＭにより、調整することができる。これらの結果は、本発明のＴＧＭが血糖指数を調整できること、および血液中のグルコースの高い値を標準化することができることを明確に実証している。これによりこれらの結果は、ヒドロキシ−トリグリセリドが栄養補助的および医薬的アプローチによって、糖尿病の予防および処置に有効であることを実証する。

【0069】

Ｃ）コレステロールおよび脂質のレベルに対する、本発明の化合物の効果
また、脂質異常症の予防および処置のためのヒドロキシ−トリグリセリドの効果を研究するために、ＳＨＲラットを使用した。一方で、異なる経口投与および異なる期間で実施された処置は、試験動物において総コレステロールおよびその分画の血漿レベルの減少を引き起こした（表５および表６）。これらの減少は顕著で著しく、血漿値におけるコレステロールは代謝／心血管疾患を有さない動物において見られる値まで回復した。これらの結果は、本発明の分子が高コレステロール血症の予防および処置に有用であることを示している。

【0070】

【表5】

【0071】

【表6】

【0072】

同様に、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドを用いた経口処置は、ＳＨＲラットの血漿におけるトリグリセリドのレベルを減少させた（表７）。これらの結果は、本発明の分子が高トリグリセリド血症の予防および処置に対して有用であることを実証している。また、上に示したコレステロールのレベル対するヒドロキシ−トリグリセリドの効果に加えて、これらの結果は、本発明の分子が一般的に脂質異常症の予防および処置に対して有用になり得ることを示している。

【0073】

【表7】

【0074】

Ｄ）体重に対する本発明の化合物の効果
最後に、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドは２週間の経口処置後に、ＳＨＲラットの体重の減少を引き起こした（表８）。これらの結果は、本発明の分子が肥満および過剰体重の予防および処置に有用であることを実証している。

【0075】

【表8】

【0076】

メタボリック症候群は、肥満症、高血圧症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病などを含む、様々な代謝の病態および心血管の病態の併発により特徴付けられる疾患である（Ｋａｕｒ、２０１４）。現在、薬剤は、通常、患者が示すおのおの１つの症状に対して適用されるため、メタボリック症候群の処置の可能性は限定されている。体重、高血圧、グルコースレベル、コレステロールおよびトリグリセリドを減少させる本発明のヒドロキシ−トリグリセリドによって示された効果は、本発明の分子がメタボリック症候群の予防および処置に非常に価値のある手段になり得ることを実証する。

【0077】

ＳＨＲラットおよび他の種類のラットにおいて発症する一連の健康問題は、代謝および心血管の病状が関係していることを実証している。現在は各症状が、別々に治療されるため、代謝および心血管の病状を有する患者は、肝臓の健康を危険にさらし得る数多くの薬剤を受け取る。ヒドロキシ−トリグリセリドは、研究されたすべての心血管および代謝の異常に対する効果を示した。この理由で、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脳卒中、発作、不整脈、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、他の脂質異常症、肥満症、糖尿病、メタボリック症候群などのような、代謝性および心血管性の病気を医薬的および栄養補助的アプローチにより予防し処置するために、本発明の分子が有効であると結論を下すことが可能である。

【0078】

実施例４：神経変性疾患の予防および／または処置における、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの使用
神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、異なる種類の痴呆、異なる種類の硬化症、成人ポリグルコサン身体疾患（ＡＰＢＤ）、神経障害性疼痛、脊髄損傷、老化などの様々な種類の障害を含む。多数の神経系疾患は炎症を引き起こす傾向があり、また、反対に、炎症は様々な種類の神経学的問題、主として疼痛を引き起こす。アルツハイマー病のような特定の神経変性疾患が炎症プロセスを引き起こすという事実は周知であり、この疾患は、炎症プロセスにより部分的に引き起こされることを実証している（Ｋｒｓｔｉｃ ａｎｄ Ｋｎｕｅｓｅｌ、２０１３；Ｌｉｕ ａｎｄ Ｃｈａｎ、２０１４）。神経変性のプロセスのほとんどの場合では、膜脂質のレベルの変更が発見された（Ｍｉｅｌｋｅ ａｎｄ Ｌｙｋｅｔｓｏｓ、２０１０）。本発明のヒドロキシ−トリグリセリドは、ニューロンの膜における脂質バランスを取り戻し、および、これによりこれらの病状の予防および処置に寄与する。

【0079】

Ａ）グリコーゲン分岐酵素１（ＧＢＥ１）の活性に対する本発明の化合物の効果
本発明の分子が、グリコーゲン分岐酵素１（ＧＢＥ１）の活性、および膜へのその結合を調整することができるということが観察可能であった（表９）。この酵素に対する変更は、ＡＰＢＤとして知られる神経変性のプロセスを引き起こす（Ｋａｋｈｌｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３）。この酵素（Ｙ３２９Ｓ）の位置３２９におけるチロシンの改質が、ＧＢＥ１の活性の低下を引き起こすことが説明されている。これは、細胞活性を妨げるグルコース集合体を形成して沈殿する、グリコーゲンのより少ない分岐を生じさせる（Ｋａｋｈｌｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１３）。これは、特定の臓器の機能における障害、運動障害、および場合によっては、認知低下を引き起こす。我々は、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドがネイティブＧＢＥ１（野性型、ｗｔ）とＹ３２９Ｓ変異体の膜への結合を調整可能であること、および、通常の状態では非常に低いＹ３２９Ｓ形体の活性を増大させることが可能であると確証することができた（表９）。この理由で、本発明の分子はポリグルコサン身体疾患（ＡＰＢＤ）の予防および処置に有効である。

【0080】

【表9】

【0081】

Ｂ）ラットのアルツハイマー病における本発明の化合物の効果。
アルツハイマー病は患者の認知力低下を引き起こし、生活の質が徐々に失われる神経変性疾患である。この疾患には高い社会的および病床的コストがかかり、また同様な疾患に間接的に影響を与える。その発生率は６０歳の時点から４−５年ごとに２倍になり、８０歳を超える人々の約３分の１に影響を与えている。アルツハイマー病を有する患者の脳には、ホスファチジルエタノールアミンおよび不飽和脂肪酸のレベルに影響を与えるであろう脂質の変更あることが観察されている（Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ．、１９９９）。また、神経変性のプロセスは、ニューロンの死を加速するであろう、脳における炎症プロセスに関連する（Ｈｏｏｚｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．、２０１１）。

【0082】

アルツハイマー病を研究するために、ヒトにおいてよく生じるアルツハイマー病に現れる５つの突然変異体を用いて、遺伝子組換えラットモデルを使用した（Ｔａｇとして記号化し、Ｔｇと略した）。このアルツハイマー病のモデルは非常に深刻であり、動物は生後２か月で既に認知障害を示す。この実験を実施するために、若いラット（生後３か月の）および老いたラット（生後１０か月の）の両方を、本発明のヒドロキシ−トリグリセリド（５０ｍｇ／ｋｇ ｄａｙ、経口）を用いて３か月間、使用および処置した。そのラットには、空腹になるように低カロリー食を与え、機器の８つのアーム（非対称的な）のうち４つに餌が置かれた放射状迷路における試験を行い、その試験を完了するまでに犯されたエラーの数を定量した。試験の第１週のラットによって犯されたエラーの数を、１００％であると見なした。

【0083】

この意味で、ヒドロキシ−トリグリセリドを用いた処置は、ニューロンの膜の脂質の標準化を可能にし、神経炎症（老人斑の発現に関連する）を減少させ、ヒトにおいてよく生じるアルツハイマー病の５つの特有な突然変異体の存在によって引き起こされた、ヒトアルツハイマー病を有する遺伝子組換えラットの認知パラメータの回復を引き起こす。これらの動物において、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドは、初期のアルツハイマー病を有する若い動物、および進行した病態を有する老いたラットの両方の認知パラメータの改善をもたらした（図７および表１０）。例えば、若いラットおよび老いたラットにおいて、ＴＧＭ６が試験の認知結果をどのように著しく改善したのかだけでなく、時間にわたる試験の遂行の改善（１００％未満のエラーの数の減少）さえもどのようにもたらしたのか、図７のＡから理解することができる。同様に、ＴＧＭの残りが認知試験の達成における著しい改善をもたらし、このことが、これらの分子のうちのいくつかを用いる認知回復が全体的であったことを意味し、健康な動物の認知値と同様な値（１００％）が記されている。

【0084】

【表10】

対照動物を、ビヒクル（生理食塩水）を用いて、および他の動物を５０ｍｇ／ｋｇの示された化合物（経口）を用いて、毎日処置した。

【0085】

Ｃ）アルツハイマー病遺伝子を有するＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒの認知パラメータおよび生存日数に対する本発明の化合物の効果。
認知パラメータおよび老化に対するＴＧＭの効果を調査するために、ヒトアルツハイマー病に対応する遺伝子変更を有するＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒのハエにおける、アルツハイマー病の他のモデルを使用した。使用したハエは、ＵＡＳ−Ａβ ｈｕｍａｎ−Ｔａｕ ２Ｎ４Ｒ （ｓｔｏｃｋ ３３７７１） のハエと、ｅｌａｖ−ＧＡＬ４^ｃ１５５（ｓｔｏｃｋ ８７６０）のハエとの異種交配から生まれた第一世代であった。アルツハイマー病の典型的な２つのタンパク質を過剰発現させるこのモデルは、これらの動物の命は約１か月であり、また彼らの生涯にわたって化合物の予防効果を確認するために前記化合物を幼虫の餌に加えることができるため非常に重宝し、上記されたモデルに相補的なものである。また、これによって老化に対する効果を確認することができ、およびこれらの動物の寿命の予測値もまた確認することができる（時間に対する生存日数）。

【0086】

この意味で、ヒトアルツハイマー病（Ｆ１）を有するハエは、健常対照である「Ｏｒｅｇｏｎ」ハエ種と比較してより大きい認知低下を示す。本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの効果を評価するために、ＴＧＭのそれぞれ１つ（１００μＭ）をこれらの動物により消費される餌に加えた。クライミングの走地性試験において同じ有益な効果を観察し得た（図７のＢおよび表１１）。この試験では、ビヒクルまたはＴＧＭの１つを用いて処置した２５匹のハエにおいて、行動性運動活性を調査した。この研究において、空気が入り得るようにスポンジを用いて閉じられた開口部を有する、ガラスシリンダー内にそのハエを導入した。テーブル上で強力な風を与えることにより筒の地面（底）にハエを吹き付け、２０秒間それらの行動の時間を記録（Ｔｉｍｅｄ）した。この時間が経過すると、底から１５ｃｍの印を通過した（超えた）ハエの数を数えた（走地性試験）。通常、９０％を超える健康な若いハエは、２０秒以内にラインを通過した。しかしながら、老化の症状またはアルツハイマー病を有すると、正常なハエと比較して行動性運動活性（線を超えたハエの割合）は低下した。この文脈において、本発明のヒドロキシ−トリグリセリドを用いる処置は、アルツハイマー病に関するこの認知低下を回避し、これによって、疾患のハエの認知能力は健康なハエの認知能力と同様になった。特に、ＴＧＭ６を用いた処置は認知パラメータの回復を引き起こし、これによってクライミング試験の結果は正常なハエにおける観察された結果とは、実際には判別不可能となった（図７のＢ）。ハエにおける認知パラメータに対する有効な効果も、他のＴＧＭによって示された（表１１）。実際、アルツハイマー病を有する対照群では、生後２３日の時点でラインを超えたハエはいなかった。この意味で、異なるヒドロキシ−トリグリセリドは、アルツハイマー病を有するハエの５０パーセントを超える命が、３６日まで達する認知の値の増加とともに、走地性試験値における顕著な増加を引き起こした（表１１）。

【0087】

【表11】

【0088】

これらの結果は、本発明の化合物が、一般的に老化、および特にアルツハイマー病の負の効果の予防および処置に効果的であることを実証している。別に留意することとして、アルツハイマー病を有するＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒのハエの生存日数は、平均で２８日であった。本発明のヒドロキシ−トリグリセリドによる処置は、平均寿命において４５日までの増加、言い換えれば、対照動物の５０％より大きい増加を生じさせた。これらの結果は、本発明の分子が生理的および病理学的老化の処置に有効であると考えられることから、神経変性のプロセスの減少が動物の平均寿命における顕著な増加を生じさせることを実証している。したがって、これらの結果は、本発明の化合物が、一般的に神経学的問題および特にアルツハイマー病の予防および処置に有効であることを実証している。

【0089】

実施例５：膜構造に対する本発明のヒドロキシ−トリグリセリドの効果
この実験は、ＴＧＭを持たない、または５ｍｏｌ％のＴＧＭ１、ＴＧＭ２、ＴＧＭ４またはＴＧＭ６の欠如下または存在下で、パルミトイル−オレオイルホスファチジルエタノールアミンのＸ線回折学的ＴＧＭ（小角、ＳＡＸＳ）を有する、膜の生物物理学的特性を示す（図６）。理解され得るように、ＴＧＭの存在が、ノンラメラ傾向の増加を順に示すラメラから六方晶（Ｌ−ａ−Ｈ_ＩＩ）への遷移温度の値の減少から明らかになる、横方向の表面張力の非常に重要な減少を引き起こす（表１２）。この構造が細胞シグナル伝達に必要な特定の膜タンパク質の固定を可能にするので、この効果は膜の機能性に対する重要な影響を有している。この理由で、ＴＧＭは、種々様々な疾患に関係して失われる細胞シグナルの増殖を可能にするため、細胞シグナル伝達に対する有益な影響を有することが言える。膜の構造に対して示されるこの効果は、オリーブオイルまたは魚油などの特定の油が、癌、心血管／代謝疾患、および神経性／神経変性疾患などの様々な疾患の予防にとって重要で有益な特性を有する理由を部分的に説明する。図６および表１２は、各場合において小さな差異を有するが、全てのＴＧＭが似た効果をどのように有するのかを明確に示している。固体−液体の遷移（Ｔｍ）およびラメラから六方晶への遷移（Ｔ_Ｈ）における効果を、１ｍｏｌ％の示されたＴＧＭのそれぞれ１つの欠如下（ＰＯＰＥ対照）または存在下でＸ線回折法によって、パルミトイル−オレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）の膜において測定した。

【0090】

【表12】

【0091】

したがって、本発明において、一般的な病因が細胞膜に位置する脂質の構造および／または機能の変更はもちろんのこと、血漿脂質プロフィールの変更にも基づく疾患の予防および／または処置において成功裡に使用された、ヒドロキシ−トリグリセリドの効果が実証された。その結果として、生体膜の構造および機能に対する干渉は、本発明において包含された分子の全てによって判定された病理学的プロセスを予防および／または回復させる最終結果を用いて、特定の細胞機能を効果的に修正することができる。
＜引用文献＞

【0092】

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１７． Ｋｏｖｉｓｔｏ、Ｈ． ｅｔ ａｌ． （２０１４） Ｊ． Ｎｕｔｒ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２５、１５７−１６９．
１８． Ｋｒｓｔｉｃ、Ｄ．、Ｋｎｕｅｓｅｌ、Ｉ． （２０１３） Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｌ． ９、２５−３４．
１９． Ｌａｗｒｅｎｃｅ、Ｇ．Ｄ． （２０１３） Ａｄｖ． Ｎｕｔｒ． ４、２９４−３０２．
２０． Ｌｉｕ、Ｌ．、Ｃｈａｎ、Ｃ． （２０１４） Ａｇｅｉｎｇ Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． １５Ｃ、６−１５．
２１． Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｊ．、Ｖｏｇｌｅｒ、Ｏ．、Ｃａｓａｓ、Ｊ．、Ｂａｒｃｅｌｏ、Ｆ．、Ａｌｅｍａｎｙ、Ｒ．、Ｐｒａｄｅｓ、Ｊ．、Ｎａｇｙ、Ｔ．、Ｂａａｍｏｎｄｅ、Ｃ．、Ｋａｓｐｒｚｙｋ、Ｐ．Ｇ．、Ｔｅｒｅｓ、Ｓ．、Ｓａｕｓ、Ｃ． Ｅｓｃｒｉｂａ、Ｐ．Ｖ． （２００５） Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６７、５３１−５４１．
２２． Ｍａｙｎｅｒｉｓ−Ｐｅｒｘａｃｈｓ Ｊ．、ｅｔ ａｌ． （２０１４） ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９、ｅ８５２０２．
２３． ＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｃ．、Ｂａｕｅｒ、Ｊ．、Ｃａｐｒａ、Ｓ．、Ｃｏｌｌ、Ｊ． （２０１４） ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １４、２６４．
２４． Ｍｉｃｈａｓ、Ｇ．、Ｍｉｃｈａ、Ｒ．、Ｚａｍｐｅｌａｓ、Ａ． （２０１４） Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２３４、３２０−３２８．
２５． Ｍｉｅｌｋｅ、Ｍ．Ｍ．、Ｌｙｋｅｔｓｏｓ、Ｃ．Ｇ． （２０１０） Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄ １２、３３１−３４０．
２６． Ｐｅｎａｌｖｏ、Ｊ．Ｌ．、Ｍｏｒｅｎｏ−Ｆｒａｎｃｏ、Ｂ．、Ｒｉｂａｓ−Ｂａｒｂａ、Ｌ．、Ｓｅｒｒａ−Ｍａｊｅｍ、Ｌ． （２０１２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． ６６、７９５−７９８．
２７． Ｐｅｒｏｎａ、Ｊ．Ｓ．、Ｖｏｇｌｅｒ、Ｏ．、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ、Ｊ．Ｍ．、Ｍｏｎｔｅｒｏ、Ｅ．、Ｅｓｃｒｉｂａ、Ｐ．Ｖ．、Ｒｕｉｚ−Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ、Ｖ． （２００７） Ｊ． Ｇｅｒｏｎｔｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｓｃｉ． ６２ａ、２５６−２６３．
２８． Ｐｒｅｎｔｉｃｅ、Ａ．Ｍ． （１９９８） Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． ６７ （ｓｕｐｐｌ）、５３５Ｓ−５４１Ｓ．
２９． Ｓｈａｈ、Ｒ． （２０１３） Ｊ． Ａｍ． Ｍｅｄ． Ｄｉｒ． Ａｓｓｏｃ． １４、３９８−４０２．
３０． Ｓｉｎｇｈａｌ、Ａ．、Ｌａｎｉｇａｎ、Ｊ．、Ｓｔｏｒｒｙ、Ｃ．、Ｌｏｗ、Ｓ．、Ｂｉｒｂａｒａ、Ｔ．、Ｌｕｃａｓ、Ａ．、Ｄｅａｎｆｉｅｌｄ、Ｊ． （２０１３） Ｊ． Ａｍ． Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃ． ２、ｅ０００２８３．
３１． Ｗｅｓｔ、Ｓ．Ｇ．、Ｈｅｃｋｅｒ、Ｋ．Ｄ．、Ｍｕｓｔａｄ、Ｖ．Ａ．、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ、Ｓ．、Ｓｃｈｏｅｍｅｒ、Ｓ．Ｌ．、Ｗａｇｎｅｒ、Ｐ．、Ｈｉｎｄｅｒｌｉｔｅｒ、Ａ．Ｌ．、Ｕｌｂｒｅｃｈｔ、Ｊ．、Ｒｕｅｙ、Ｐ．、Ｋｒｉｓ−Ｅｔｈｅｒｔｏｎ、Ｐ．Ｍ． （２００５） Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４８、１１３−１２２．
３２． Ｗｈａｙｎｅ、Ｔ．Ｆ． Ｊｒ． （２０１４） Ｃｕｒｒ． Ｃａｒｄｉｏｌ． Ｒｅｐ． １６、４９１．
３３． Ｙａｎｇ、Ｑ．、Ａｌｅｍａｎｙ、Ｒ．、Ｃａｓａｓ、Ｊ．、Ｋｉｔａｊｋａ、Ｋ．、Ｌａｎｉｅｒ、Ｓ．Ｍ．、Ｅｓｃｒｉｂａ、Ｐ．Ｖ． （２００５） Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６８、２１０−２１７．
３４． Ｚｅｖｅｎｂｅｒｇｅｎ、Ｈ．、ｄｅ Ｂｒｅｅ、Ａ．、Ｚｅｅｌｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．、Ｌａｉｔｉｎｅｎ、Ｋ．、ｖａｎ Ｄｕｊｉｎ、Ｇ．、Ｆｌｏｔｅｒ、Ｅ． （２００９） Ａｎｎ． Ｎｕｔｒ． Ｍｅｔａｂ． ５４ Ｓｕｐｐｌ 、１５−２４．

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図6-3】

【図7】

【図8】

【図9】