特許 6352950 活性薬物の送達のための脂質と脂質組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6352950

(24)【登録日】2018年6月15日

(45)【発行日】2018年7月4日

(54)【発明の名称】活性薬物の送達のための脂質と脂質組成物

(51)【国際特許分類】

   C07C 217/58 20060101AFI20180625BHJP

   C07C 219/16 20060101ALI20180625BHJP

   C07C 219/22 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20180625BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 295/096 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 205/04 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 317/28 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/713 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/7105 20060101ALI20180625BHJP

【ＦＩ】

   C07C217/58

   C07C219/16

   C07C219/22

   A61K47/18

   A61K9/127

   A61K47/28

   A61K47/24

   A61K47/16

   A61K47/34

   A61K47/22

   C07D295/096

   C07D205/04

   C07D317/28

   A61K31/713

   A61K31/7105

【請求項の数】25

【全頁数】224

(21)【出願番号】特願2015-560839(P2015-560839)

(86)(22)【出願日】2014年3月6日

(65)【公表番号】特表2016-514109(P2016-514109A)

(43)【公表日】2016年5月19日

(86)【国際出願番号】IB2014059503

(87)【国際公開番号】WO2014136086

(87)【国際公開日】20140912

【審査請求日】2017年3月3日

(31)【優先権主張番号】61/774,759

(32)【優先日】2013年3月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/918,162

(32)【優先日】2013年12月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100164563

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 貴英

(72)【発明者】

【氏名】ジェレミー リー バリーザ

(72)【発明者】

【氏名】ローハン エリック ジョン ベックウィズ

(72)【発明者】

【氏名】キース バウマン

(72)【発明者】

【氏名】クリスタル バイアーズ

(72)【発明者】

【氏名】タンジナ ファザル

(72)【発明者】

【氏名】ガブリエル グラント ガンバー

(72)【発明者】

【氏名】キャメロン チャック−マン リー

(72)【発明者】

【氏名】リテシュ バヌーダスジ ティチクレ

(72)【発明者】

【氏名】チャンドラ バージーズ

(72)【発明者】

【氏名】ワン シュアンシ

(72)【発明者】

【氏名】ローラ ウエスト

(72)【発明者】

【氏名】トーマス ザバワ

(72)【発明者】

【氏名】ジャオ ジュインピーン

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 FUJII,S.，CHEMISTRY LETTERS，２０１２年，Vol.41, No.5，p.501-503

【文献】 MOCHIZUKI,S. et al.，BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN，２０１２年，Vol.85, No.3，p.354-359

【文献】 REN,T. et al.，JOURNAL OF DRUG TARGETING，ドイツ，１９９９年，Vol.7, No.4，p.285-292

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ａ６１Ｋ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｌは、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン、Ｃ_2-6アルキニレン、−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3-7シクロアルキレン−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3-7シクロアルケニレン−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3-7シクロアルキニレン−（ＣＨ₂）_s−、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-4アルキレン、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

または、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、^*は、ＮＲ¹Ｒ²基への構成成分の結合であり；
いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−、ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＳＮＨ−であり；
各ｓは、独立に０、１、または２であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、または４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５、または６である）
であり；
Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、任意に置換されたＣ_2-6アルケニル、任意に置換されたＣ_2-6アルキニル、任意に置換されたＣ_3-7シクロアルキル−（ＣＨ₂）_s−、任意に置換されたＣ_3-7のシクロアルケニル−（ＣＨ₂）_s−、任意に置換されたＣ_3-7シクロアルキニル−（ＣＨ₂）_s−、または任意に置換されたフェニル−（ＣＨ₂）_s−であり；ここで、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、それぞれ独立に、ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により、任意に置換され；
Ｒ¹およびＲ²は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、前記複素環は、ＯＨ，ハロ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に鎖（ｂ）：
（ｂ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a
（式中、
いずれかの方向で結合したＺ¹およびＺ²は、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ^aは、Ｃ_2-22アルキル、Ｃ_2-22アルケニル、またはＣ_2-22アルキニルであり；
各Ｒ^bは、独立にＣ_1-20アルキレン、Ｃ_2-20アルケニレン、またはＣ_2-20アルキニレンである）
であり；
ただし、鎖（ｂ）は１２〜３０個の炭素原子を有し；
Ｘは、ＣＲ⁶またはＮであり；そして
Ｒ⁶は、Ｈ，ハロ、Ｃ_1-6アルキル、またはＲ⁴である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

ＸはＣＲ⁶であり、Ｒ⁶はＨ、クロロ、ブロモ、またはＣ_1-3アルキルである、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ⁶はＨであり；
ＬはＣ_1-6アルキレン、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-4アルキレン−、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ_1-6アルキルであるか、Ｒ¹およびＲ²は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜７員の複素環を形成する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｌは、メチレン，エチレン，もしくはプロピレンであるか，または、
Ｌは、^*−Ｃ_1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−であるか、または
Ｌは、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-2アルキレン−であり、ここで、いずれかの方向で結合したＬ２は、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＯＣ（Ｏ）Ｏであり、そして
Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、
請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ⁶はＨであり；
式（Ｉ）のＬ−ＮＲ¹Ｒ²基は、以下

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、破線は式（Ｉ）への結合点を示す）
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｚ¹は−Ｏ−であり；Ｒ^bはＣ_1-10アルキレンであり；Ｚ²は−ＯＣ（Ｏ）−であり；および、Ｒ^aはＣ_5-18アルキルまたは１〜３個の２重結合を有するＣ_11-18アルケニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ¹およびＲ²はいずれもメチルであり、Ｌはメチレンである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ³およびＲ⁴は等しく；Ｒ^bはＣ_3-9アルキレンであり、Ｒ^aは、２つの２重結合を有するＣ_16-18アルケニルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ³およびＲ⁴は等しく；Ｒ^bはＣ_3-9アルキレンであり、Ｒ^aはＣ_7-11アルキルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ⁴＝Ｒ³である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

以下の式：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

で表される、（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

以下の式：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

で表される、（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）メチル）−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、を含む脂質組成物。

【請求項14】

生物活性薬物をさらに含み、ここで前記生物活性薬物はｓｉＲＮＡである、請求項１３に記載の脂質組成物。

【請求項15】

生物活性薬物をさらに含み、ここで前記生物活性薬物はｍＲＮＡである、請求項１３に記載の脂質組成物。

【請求項16】

ヘルパー脂質をさらに含む、請求項１４又は１５に記載の脂質組成物。

【請求項17】

中性脂質をさらに含む、請求項１６に記載の脂質組成物。

【請求項18】

ステルス脂質をさらに含む、請求項１７に記載の脂質組成物。

【請求項19】

ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はＤＳＰＣであり、そしてステルス脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧ、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の脂質組成物。

【請求項20】

脂質ナノ粒子の形態である、請求項１９に記載の脂質組成物。

【請求項21】

約４４／約４５／約９／約２のモル比の、式（Ｉ）の化合物／コレステロール／ＤＳＰＣ／

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項２０に記載の脂質組成物。

【請求項22】

請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。

【請求項23】

患者の疾患または状態の治療における使用のための、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の脂質組成物。

【請求項24】

患者の疾患または状態の治療における使用のための、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項25】

（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジヘキサノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジヘキサノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（８Ｚ，８’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（ドデカ−８−エノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジドデカノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
ジデシル８，８’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジドデカノエート；
（Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジオレエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジテトラデカノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ，１５Ｚ，１５’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート）；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（オレオイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート；
ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５，５’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート；
ジドデシル６，６’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジヘキサノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（３−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）プロピルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート；
（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（Ｚ）−ドデカ−８−エノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（９−ペンチルテトラデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−モルホリノプロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；および
（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、カチオン性脂質化合物、および当該化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、当該化合物および組成物の製造方法、および、例えば細胞および組織に、ＲＮＡｉ剤などの生物活性薬物を送達するための、当該化合物および組成物の方法および使用に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
生物活性薬物（治療関連化合物を含む）の対象への送達は、しばしば、化合物が標的細胞または組織に到達するのが困難であることにより妨げられる。特に、多くの生物活性薬物の生存細胞への輸送は、細胞の複雑な膜系によりかなり制限される。これらの制限のために、成果を得るために望ましい濃度よりもはるかに高い濃度の生物活性薬物の使用を要し、これは毒作用および副作用のリスクを増大させる。この問題の１つの解決方法は、細胞への選択的な侵入が可能な特異的な担体分子を利用することである。細胞への生物活性薬物の送達を改善するために。脂質担体、生物分解性ポリマーおよび種々のコンジュゲート系を用いることが可能である。

【0003】

細胞に送達するのが特に難しい生物活性薬物の１つのクラスは、生物治療薬（ヌクレオシド、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸およびこれらの誘導体、例えばＲＮＡｉ薬剤を含む）である。一般的に核酸は、細胞または血漿中で、限られた時間しか安定でない。ＲＮＡ干渉、ＲＮＡ治療、ＲＮＡ薬剤、アンチセンス治療および遺伝子治療の開発より、とりわけ活性な核酸薬物を細胞に導入する有効な手段の必要性が増大している。これらの理由のために、核酸をベースとする薬剤を安定化して細胞に送達することができる組成物は、特に興味深い。

【0004】

細胞への外来性核酸の輸送を改善する最も研究された方法は、ウイルスベクターまたはカチオン性脂質の使用を含む。ウイルスベクターは、いくつかの細胞型に遺伝子を有効に輸送するために使用することができるが、それらは一般的に、化学的に合成された分子を細胞に導入するために使用することはできない。

【0005】

他の方法は、一部分で生物活性薬物と相互作用し、他の部分で膜系と相互作用するカチオン性脂質を組み込んだ送達組成物を使用することである（総説ーについては、Feigner, 1990, Advanced Drug Delivery Reviews, 5, 162-187、および Feigner, 1993, J. Liposome Res., 3, 3-16を参照のこと）。このような組成物は、リポソームを含むと報告されている。

【0006】

リポソームが１９６５年にBanghamにより最初に記載されて以来（J. Mol. Biol. 13, 238-252）、生物活性薬物を送達する脂質ベース担体系を開発することに、関心が持たれて努力され続けている。正に荷電したリポソームの使用によって培養細胞に機能的核酸を導入するプロセスは、Philip Feigner et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84, 7413-7417 (1987) に最初に記載されている。このプロセスは、その後に、K. L. Brigham et al, Am. J. Med. Sci., 298, 278-281 (1989) によってin vivoで証明された。

【0007】

リポソームは、生物分子を分解から保護しながらその細胞取り込みを改善するために、魅力的な担体である。リポソームの種々のクラスの中で、カチオン性脂質を含むリポソームは、一般的に、ポリアニオン（例えば核酸）を送達するために使用される。このようなリポソームは、カチオン性脂質のみを使用して、任意に他の脂質および両新媒性物質、例えばホスファチジルエタノールアミンを含んで、形成される。当技術分野では、脂質製剤の組成およびその製造方法の双方が、得られた凝集物の構造およびサイズに影響を及ぼすことが周知である。

【0008】

生物活性薬物の細胞送達におけるカチオン性脂質の使用は、いくつかの利点を有する。カチオン性脂質を用いたアニオン性化合物の被包は、静電相互作用により、本質的に定量的である。さらに、カチオン性脂質は、負に帯電した細胞膜と相互作用して、細胞質輸送が開始されると考えられる（Akhtar et al., 1992, Trends Cell Bio., 2, 139; Xu et al., 1996, Biochemistry 35, 5616)。

【発明の概要】

【0009】

発明の概要
ＲＮＡｉ剤などの生物活性薬物の細胞への全身性および局所送達を助けるさらなるカチオン性脂質が必要とされている。また、当技術分野で既知のカチオン性脂質と比較して、細胞への生物活性薬物の全身性および局所送達を改善したカチオン性脂質も必要とされている。さらに、特定の臓器および腫瘍、特に肝臓外部の腫瘍への生物活性薬物の全身性および局所送達を改善するために最適化された物理的特性を有する脂質製剤が必要とされている。

【0010】

１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、ＬおよびＸは本明細書に記載されるものである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、細胞および組織への生物活性薬物の送達に有用なカチオン性脂質である。

【0011】

第２の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む脂質組成物（すなわち、本発明の脂質組成物）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態において、少なくとも１つの他の脂質成分が存在する。他の実施形態において脂質組成物はまた、任意に１つ以上の他の脂質成分と組み合わせて、生物活性薬物を含む。他の実施形態において脂質組成物は、リポソームの形態である。他の実施形態において脂質組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の形態である。他の実施形態において脂質組成物は、肝臓への送達に適している。他の実施形態において脂質組成物は、腫瘍への送達に適している。他の実施形態において脂質組成物は、免疫化の目的に適している。

【0012】

第３の態様において本発明は、本発明の脂質組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物（すなわち製剤）を提供する。他の実施形態において、脂質組成物中に少なくとも１つの他の脂質成分が存在する。他の実施形態において脂質組成物は、リポソームの形態である。他の実施形態において脂質組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の形態である。他の実施形態において脂質組成物は、肝臓への送達に適している。他の実施形態において脂質組成物は、腫瘍への送達に適している。他の実施形態において、生物活性薬物はＤＮＡまたはＲＮＡである。他の実施形態において、生物活性薬物はｓｉＲＮＡである。他の実施形態において、生物活性薬物はｍＲＮＡである。他の実施形態において、脂質組成物は、免疫化の目的のために適しており、生物活性薬物は、免疫原をコードするＲＮＡである。

【0013】

第４の態様において本発明は、治療を必要とする患者に本発明の脂質組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法を提供する。１つの実施形態において、疾患または状態は、ｓｉＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、ｍＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。

【0014】

第５の態様において本発明は、患者における疾患または状態を治療するのに本発明の脂質組成物の使用を提供する。１つの実施形態において、疾患または状態は、ＲＮＡｉ剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、ｍＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。

【0015】

第６の態様において本発明は、免疫原をコードするＲＮＡと組み合わせて、本発明の脂質組成物の免疫学的有効量を対象に投与する工程を含む、目的の免疫原に対して対象を免疫化するための方法を提供する。

【0016】

第７の態様において本発明は、目的の免疫原に対する被験体の免疫化において、本発明の脂質組成物の使用を提供する。脂質は、免疫原をコードするＲＮＡと組み合わせて使用される。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明は、式（Ｉ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｌは、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン、Ｃ_2-6アルキニレン、−（ＣＨ₂）ｒ−Ｃ_3-7シクロアルキレン−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3-7シクロアルケニレン−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3-7シクロアルキニレン−（ＣＨ₂）_s−、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-4アルキレン、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

、または、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、^*は、ＮＲ¹Ｒ²基への構成成分の結合であり；
いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−、ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＳＮＨ−であり；
各ｓは、独立に０、１、または２であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、または４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５、または６である）であり；

【0018】

Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、任意に置換されたＣ_2-6アルケニル、任意に置換されたＣ_2-6アルキニル、任意に置換されたＣ_3-7シクロアルキル−（ＣＨ₂）_s−、任意に置換されたＣ_3-7のシクロアルケニル−（ＣＨ₂）_s−、任意に置換されたＣ_3-7シクロアルキニル−（ＣＨ₂）_s−、または任意に置換されたフェニル−（ＣＨ₂）_s−であり；ここで、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基により、任意に置換され；
Ｒ¹およびＲ²は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、前記複素環は、ＯＨ，ハロ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；

【0019】

Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ¹−Ｒ^a、
（ｂ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
（ｃ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a、
（ｄ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^b−Ｚ⁴−Ｒ^a、
（ｅ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^a、
（ｆ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
（ｇ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a、
（ｈ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^b−Ｚ⁴−Ｒ^a、
（ｉ）−Ｒ^c、
（ｊ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｒ^c、または
（ｋ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｒ^c

【0020】

（式中、いずれかの方向で結合したＺ¹、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴は、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ^aは、Ｃ_2-22アルキル、Ｃ_2-22アルケニル、またはＣ_2-22アルキニルであり；
各Ｒ^bは、独立にＣ_1-20アルキレン、Ｃ_2-20アルケニレン、またはＣ_2-20アルキニレンであり；
Ｒ^cは、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒは、Ｃ_5-22アルキル、Ｃ_5-22アルケニル、またはＣ_5-22アルキニルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｍ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立に０、１、２、３、または４である）
である）であり；
ただし、鎖（ａ）〜（ｈ）は１２〜３０個の炭素原子を有し、鎖（ｉ）〜（ｋ）は１２〜７０個の炭素原子を有し；
Ｘは、ＣＲ⁶またはＮであり；そして
Ｒ⁶は、Ｈ，ハロ、Ｃ_1-6アルキル、またはＲ⁴である］の化合物を提供する。

【0021】

実施形態
１つの実施形態において、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ_1-6アルキルである。他の実施形態において、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである。他の実施形態において、Ｒ¹はメチルであり、Ｒ²は任意に置換されたエチジウムである。他の実施形態において、Ｒ¹およびＲ²はいずれもメチルである。

【0022】

他の実施形態において、Ｒ¹およびＲ²は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜７員の複素環を形成する。他の実施形態において、４〜７員の複素環は、任意に置換されたアゼチニル、任意に置換されたピロリル、または任意に置換されたピペリジニルである。他の実施形態において、４〜７員の複素環は、それぞれが１つのＯＨ基により任意に置換されたアゼチニル、ピロリル、またはピペリジニルである。他の実施形態において、４〜７員の複素環は、アゼチニル、ピロリル、またはピペリジニルである。

【0023】

他の実施形態において、ＬはＣ_1-6アルキレン、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-4アルキレン、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

又は

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0024】

他の実施形態において、Ｌは^*−Ｃ_1-3アルキレン−Ｌ２−、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-2アルキレン−、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｓは０であり、ｕは１である）、または

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｓは０であり、ｔは１であり、ｕは１である）である。

【0025】

他の実施形態において、Ｌは、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。他の実施形態において、Ｌはメチレンである。

【0026】

他の実施形態において、いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣＯＯ−、または−ＣＯＮＨ−である。
他の実施形態において、Ｌは、^*−Ｃ_1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
他の実施形態において、Ｌは、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-2アルキレン（式中、いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である）である。

【0027】

他の実施形態において、Ｌは：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0028】

１つの実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＮＲ¹Ｒ²基は、表１のリストから選択される。

【0029】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0030】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0031】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0032】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0033】

他の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＮＲ¹Ｒ²基は、表２のリストから選択される。

【0034】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0035】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0036】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0037】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ¹−Ｒ^a、
（ｂ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
（ｃ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a、
（ｅ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^a、
（ｆ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
（ｇ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a、
（ｉ）−Ｒ^c、
（ｊ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｒ^c、
である。

【0038】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ¹−Ｒ^a、
（ｂ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
（ｃ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a、
（ｅ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^a、
（ｆ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
（ｇ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a、
である。

【0039】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ¹−Ｒ^a、
（ｂ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
（ｆ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
である。

【0040】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ¹−Ｒ^a（ここで、Ｒ^aは、Ｃ_12-18アルケニルである）、
である。

【0041】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ¹−Ｒ^a（ここで、Ｒ^aは、Ｃ_16-18アルケニルである）、
である。

【0042】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｂ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^aである。
他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｆ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^aである。
他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｉ）−Ｒ^cまたは
（ｊ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｒ^cである。
他の実施形態において、Ｒ⁴＝Ｒ³である。

【0043】

他の実施形態において、Ｒ^aはＣ_2-22アルキルまたはＣ_2-22アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ^aはＣ_4-20アルキルである。他の実施形態において、Ｒ^aはＣ_5-18アルキルである。他の実施形態において、Ｒ^aは、１〜３個の２重結合を有するＣ_2-22アルケニルである。他の実施形態においてＲ^aは、１〜３個の２重結合、適切には１または２個の２重結合を有するＣ_10-20アルケニルである。他の実施形態においてＲ^aは、１〜３個の２重結合、適切には１または２個の２重結合、適切には２個の２重結合を有するＣ_11-18アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ^aは、１〜３個の２重結合、適切には１または２個の２重結合、適切には２個の２重結合を有するＣ_12-18アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ^aは、１〜３個の２重結合、適切には１または２個の２重結合、適切には２個の２重結合を有するＣ_16-18アルケニルである。

【0044】

他の実施形態において、各Ｒ^bは独立にＣ_1-20アルキレンである。他の実施形態において、各Ｒ^bは、独立にＣ_1-15アルキレン、適切にはＣ_1-10アルキレンである。

【0045】

他の実施形態において、Ｒ^cは（ｃ１）または（ｃ３）である、他の実施形態において、Ｒｃは（ｃ１）または（ｃ３）であり、ここで、ｎは１または２であり；ｍは０または１であり；ｐは１である。

【0046】

他の実施形態において、Ｚ¹は−Ｏ−、−ＯＣＯ−、または−ＣＯＮＨである。適切にはＺ¹は−Ｏ−である。適切にはＺ¹は−ＯＣＯ−である。
他の実施形態において、Ｚ²は，−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＨＣＯ、または−ＯＣＯＯ−である。適切には、Ｚ²は、−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−である。適切には、Ｚ²は−ＯＣＯ−である。
他の実施形態において、Ｚ³は、−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−である。

【0047】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、（ａ）−Ｚ^l−Ｒ^a、（ｂ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、または（ｃ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^aであり、ここで、Ｚは−Ｏ−である。

【0048】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｅ）−Ｒ^b−Ｚ^l−Ｒ^a、（ｆ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、または（ｇ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^aであり、ここで、Ｚ¹は−ＯＣＯ−である。

【0049】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ａ）−Ｚ¹−Ｒ^aであり、ここで、Ｚ¹は、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、または−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ^aは、１〜３個の２重結合、適切には１個または２個の２重結合、適切には２個の２重結合を有する、Ｃ_12-18アルケニル、適切にはＣ_15-18アルケニルである。適切には、Ｒ⁴＝Ｒ³である。

【0050】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｂ）−Ｚ^l−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^aであり、ここで、Ｚ¹は−Ｏ−であり、Ｚ²は−ＯＣＯ−であり、Ｒ^bはＣ_1-15アルキレン、適切にはＣ_2-10アルキレンであり、Ｒ^aは、Ｃ_5-18アルキル、または１〜３個の２重結合を有するＣ_11-18アルケニルである。適切には、Ｒ⁴＝Ｒ³である。

【0051】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は等しく、それぞれ（ｂ）−Ｚ^l−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^aであり、ここで、Ｚ¹は−Ｏ−であり、Ｚ²は−ＯＣＯ−であり、Ｒ^bはＣ_3-9アルキレンであり、Ｒ^aは、２個の２重結合を有するＣ_16-18アルケニルである。

【0052】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は等しく、それぞれ（ｂ）−Ｚ^l−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^aであり、ここで、Ｚ¹は−Ｏ−であり、Ｚ²は−ＯＣＯ−であり、Ｒ^bはＣ_3-9アルキレンであり、Ｒ^aはＣ_7-11アルキルである。

【0053】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｃ）−Ｚ^l−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^aであり、ここで、Ｚ¹は−Ｏ−であり、Ｚ²は−Ｏ−または−ＯＣＯ−であり、Ｚ³は−Ｏ−であり、各Ｒ^bは独立にＣ_2-7アルキレンであり、Ｒ^aはＣ_8-9アルキル、または２個の２重結合を有するＣ₁₇アルケニルである。適切には、Ｒ⁴＝Ｒ³である。

【0054】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｅ）−Ｒ^b−Ｚ^l−Ｒ^aであり、ここで、Ｚ¹は−ＯＣＯ−であり、Ｒ^bはメチレンであり、Ｒ^aは、Ｃ_12-I8アルキル、または２個の２重結合を有するＣ₁₇アルケニルである。適切には、Ｒ⁴＝Ｒ³である。

【0055】

他の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｆ）−Ｒ^b−Ｚ^l−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^aであり、ここで、Ｚ¹は−ＯＣＯ−であり、Ｚ²は−ＣＯＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−であり、各Ｒ^bは独立にＣ_2-9アルキレンであり、Ｒ^aは、Ｃ_7-9アルキル、または２個の２重結合を有するＣ_17-18アルケニルである。適切には、Ｒ⁴＝Ｒ³である。

【0056】

他の実施形態において、ＸはＣＲ⁶であり、ここで、Ｒ⁶はＨ、クロロ、ブロモ、またはＣ_1-3アルキルである。適切には、ＸはＣＨである。
他の実施形態において、ＸはＮである。

【0057】

本発明の１つの実施形態は：
１−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
２，２’−（（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）アザネジイル）ジエタノール；
１−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン；
１−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−オール；
２−（（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸エチル；
１−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン；
２−（（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸
１−（（２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピロリジン；
１−（２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−（（２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピペリジン；

【0058】

（２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
４−メチル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパノエート；
２−（ジメチルアミノ）エチル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート；
３−（ジメチルアミノ）プロピル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル３−（ジエチルアミノ）プロパノエート；
（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート；
（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
１−（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）イソフタレ−ト；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルカルバモイル）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；

【0059】

３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルカルバモイル）ベンジル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェネチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート；）
３−（ジメチルアミノ）プロピル４−イソプロピル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジルカーボネート；
４−ブロモ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート；
４−クロロ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート；
Ｎ−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロピル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３，４，５−トリス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタンアミン；
２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；および
３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、からなる群から選択される化合物である。

【0060】

本発明の他の実施形態は：
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；

【0061】

（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジヘキサノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジヘキサノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（８Ｚ，８’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（ドデカ−８−エノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；

【0062】

（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジドデカノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
ジデシル８，８’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジドデカノエート；
（Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジオレエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジテトラデカノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ，１５Ｚ，１５’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート）；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（オレオイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート；
ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５，５’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート；
ジドデシル６，６’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジヘキサノエート；

【0063】

（９Ｚ，１２Ｚ）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（３−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）プロピルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート；
（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（Ｚ）−ドデカ−８−エノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；

【0064】

（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（９−ペンチルテトラデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−モルホリノプロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；および
（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）、からなる群から選択される化合物である。

【0065】

本発明の他の実施形態は：
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ジトリデカノエート；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
（９Ｚ，１２Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）メチル）ベンジルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）；および
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（９−ペンチルテトラデカノエート）、からなる群から選択される化合物である。

【0066】

本発明の他の実施形態は：
Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）ジスクシネート；
Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（１０−（オクタノイルオキシ）デシル）ジスクシネート；
Ｏ’¹，Ｏ¹−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））８−ジノニルジオクタンジオエート；
Ｏ’¹，Ｏ¹−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））９−ジオクチルジノナンジオエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（８−オキソオクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−オキソヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（１０−（オクタノイルオキシ）デカノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（８−（オクタノイルオキシ）オクタノエート）；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−オキソヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（８−デカンアミドオクタノエート）；および、
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（６−（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサノエート）、からなる群から選択される化合物である。

【0067】

本発明の他の実施形態は：
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ビス（デカノエート）；および
Ｏ’¹，Ｏ¹−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））９−ジオクチルジノナンジオエート、からなる群から選択される化合物である。

【0068】

本発明の他の実施形態は：
４，４’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１，２−ジイル）テトラオクタノエート；
（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイルジオクタノエート；
（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイルジオクタノエート；
（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイルジオクタノエート；
２−（３−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェノキシ）ブトキシ）−３−オキソプロピル）プロパン−１，３−ジイルジヘキサノエート；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート；および
（（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート、からなる群から選択される化合物である。

【0069】

本明細書で用いられる時、用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する完全に飽和の分岐または非分岐炭化水素鎖を言う。例えば、Ｃ_1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を言う。アルキル基は、式（Ｉ）で定義された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され得る。アルキルの代表例は、特に限定されるものではないが、メチル，エチル，ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ｎ−ヘキシル，３−メチルヘキシル，２，２−ジメチルペンチル，２，３−ジメチルペンチル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル，ｎ−ウンデカニル，ｎ−ドデカニル，ｎ−トリデカニル，９−メチルヘプタデカニルなどを含む。

【0070】

本明細書で用いられる時、用語「アルキレン」は、本明細書で定義されるような二価のアルキル基を言う。アルキレンの代表例は、特に限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含む。

【0071】

本明細書で用いられる時、用語「アルケニル」は、鎖内に特定数の炭素原子と１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝または非分枝炭化水素鎖を言う。例えば、Ｃ_2-6アルケニルは、鎖内に１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を言う。ある実施形態において、アルケニル基は、鎖内に１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、アルケニル基は、鎖内に２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニルで基は、式（Ｉ）で定義されるような1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されてもよい。アルケニルの代表例は、特に限定されるものではないが、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含む。アルケニル基の他の例は、特に限定されるものではないが、Ｚ−オクタデカ−９−エニル、Ｚ−ウンデカ−７−エニル、Ｚ−ヘプタデカ−８−エニル、（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエニル、（８Ｚ，１１Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１−ジエニル、および（８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１，１４−トリエニルを含む。

【0072】

本明細書で用いられる時、用語「アルケニレン」は、本明細書で定義されるような二価のアルケニル基を言う。アルケニレンの代表例は、特に限定されるものではないが、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどを含む。

【0073】

本明細書で用いられる時、用語「アルキニル」は、特定数の炭素原子と１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝または非分枝炭化水素鎖を言う。例えば、Ｃ_2-6アルキニルは、鎖内に1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を言う。ある実施形態において、アルキニル基は、鎖内に一つの炭素−炭素三重結合を有する。他の実施形態において、アルキニル基は、鎖内に２つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。アルキニル基は、式（Ｉ）で定義されるような１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されてもよい。アルキニルの代表例は、特に限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含む。

【0074】

本明細書で用いられる時、用語「アルキニレン」は、本明細書で定義される二価のアルキニル基を言う。アルキニレンの代表例は、特に限定されるものではないが、エチニレン、プロピニレン、プロパルギレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどを含む。

【0075】

本明細書で用いられる時、用語「アルコキシ」は、酸素架橋（すなわち、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル基であり、ここで、Ｃ_1-3アルキルは本明細書で定義されるものである）を介して結合される任意のアルキル部分を言う。このような基の例は、特に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシを含む。

【0076】

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する、飽和単環式、二環式、または三環式炭化水素環を言う。例えば、Ｃ_3-7シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル環を言う。シクロアルキル基は、式（Ｉ）で定義されるような1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。シクロアルキルの代表例は、特に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルなどを含む。

【0077】

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキレン」は、上記で定義したような二価のシクロアルキル基を言う。

【0078】

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルケニル」は、特定数の炭素原子と１つまたはそれ以上の炭素−炭素２重結合とを有する、非芳香族不飽和の、単環式、二環式、または三環式炭化水素環を言う。例えば、Ｃ_3-7シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子および１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合とを有するシクロアルケニル基を言う。ある実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に一つの炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニルの代表例は、特に限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含む。

【0079】

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルケニレン」は、上記で定義したような二価のシクロアルケニル基を言う。

【0080】

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキニル」は、特定数の炭素原子と１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合とを有する、不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素環を言う。例えば、Ｃ_3-7シクロアルキニルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキニル基を言う。ある実施形態において、シクロアルキニル基は、環内に一つの炭素−炭素三重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルキニル基は、環内に二つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。シクロアルキニルの代表例は、特に限定されるものではないが、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチニルを含む。

【0081】

本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキニレン」は、上記で定義したような二価のシクロアルキニル基を言う。

【0082】

本明細書で用いられる時、用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、およびヨードを言う。

【0083】

本明細書で用いられる時、用語「複素環」は、１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員の飽和または不飽和の単環式または二環式環を言う。複素環式環系は芳香族ではない。２つ以上のヘテロ原子を含む複素環基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。複素環基は、式（Ｉ）で定義されるような１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。複素環基は、単環式、スピロ、または縮合もしくは架橋二環式環系である。単環式複素環基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカニル、アザパニルなどを含む。

【0084】

スピロ複素環の例は、特に限定されるものではないが、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、などを含む。縮合複素環系は、８から１１個の環原子を有し、複素環がフェニル環に縮合している基を含む。縮合複素環の例は、特に限定されるものではないが、デカヒドロキノリニル、（４ａＳ，８ａＲ）−デカヒドロイソキノリニル、（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、イソイノリニル、（３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４．５−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。

【0085】

本明細書で用いられる時、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所定の化合物について存在し得る種々の立体異性体のいずれかを言い、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心で結合し得ることが理解される。 「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わすことができない特性を有する分子を言い、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を言う。したがって本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。 「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも二つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学はCahn-Ingold-Prelog R-Sシステムに従って指定されている。化合物が純粋なエナンチオマーである時、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより指定することができる。その絶対配置が不明である分解された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載のいくつかの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる他の立体異性体型を生じさせることができる。

【0086】

出発物質および手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の一つまたはそれらの混合物などの形態で存在することができ、例えば、純粋な光学異性体または異性体混合物として、例えば不斉炭素原子の数に依存してラセミ体およびジアステレオマー混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、すべてのそのような可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来の技術を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合には、シクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性体も含まれることが意図される。

【0087】

本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば炭素など）は、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−コンフィギュレーションなどのラセミ体または鏡像異性的に富化されて存在することができる。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−コンフィギュレーションにおいて、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰、又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−フォーム中に存在することができる。

【0088】

したがって本明細書中において、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはこれらの混合物のいずれかの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはこれらの混合物であることができる。

【0089】

任意の得られた異性体の混合物は、成分の物理化学的相違に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、分離することができる。

【0090】

最終生成物または中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な酸または塩基を用いて得られる、そのジアステレオマー塩の分離により、および光学活性な酸性または塩基性化合物を放出することにより、光学対掌体に分割することができる。したがって具体的には、塩基性部分は、本発明の化合物を、光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、または樟脳−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶により、その光学対掌体に分離するために使用することができる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。

【0091】

本明細書で用いられる時、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩もしくは塩基付加塩を言う。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的有効性と本発明の化合物の特性を保持し、典型的には、生物学的にまたは他の点で望ましくないことはない塩を言う。多くの場合に本発明の化合物は、類似のアミノ基および/またはカルボキシル基の存在により、酸性および/または塩基性塩を形成することができる。

【0092】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルオサリチル酸、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩、を用いて形成することができる。

【0093】

塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。

【0094】

塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。

【0095】

塩を誘導することができる無機塩基は、例えばアンモニウム塩、および周期律表のＩ〜ＸＩＩ列の金属を含む。ある実施形態において塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され。特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。

【0096】

塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。いくつかの有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンを含む。

【0097】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型に、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）を反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基型に、化学量論量の適切な酸を反応させることにより調製することができる。このような反応は、典型的には水または有機溶媒中、または両者の混合物中で行われる。一般的に、実用的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、"Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) 中に見いだすことができる。

【0098】

カチオン性脂質を合成するための一般的方法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を含む。記載される反応において、反応への不要な関与を避けるために最終生成物において所望される反応性官能基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護することが必要であろう。

【0099】

本発明の化合物および方法は、以下の合成スキームに関連して、よりよく理解されるであろうが、これらのスキームは、一般的に化合物が調製される方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定することは意図されない。

【0100】

式（Ｉ）の最終化合物は、スキームＩに記載のように調製することができる。

【0101】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

式（Ｉ）の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒中で、式２の化合物に式３の化合物を、適切な還元剤（例えば、水素化アセトキシホウ素ナトリウムなど）および任意にルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドなど）を反応させることにより調製することができる。反応は、室温〜８０℃の間で行うことができ、完了するまでに２４時間かかることがある。

【0102】

式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＩＩに記載のように進めることにより調製することができる。

【0103】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉの化合物は、ＤＭＦまたは別の適切な溶媒中で２０〜１８０℃の温度で、式４の化合物（ここで、Ｙは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシル基、または他の脱離基である）に式５の化合物を反応させることにより、調製することができる。

【0104】

式（Ｉａ）の最終化合物は、スキームＩＩＩに記載したように調製することができる。

【0105】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

式（Ｉａ）の化合物は、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で、ＥＤＣまたは他の適切なカプリング剤を使用して、所望の塩基又は触媒（例えばＤＭＡＰ）と２０℃〜１５０℃の温度で、式６のアルコールに式７の酸を反応させることにより調製することができる。

【0106】

式４および６の化合物は、当業者に公知の方法により、例えば好きＩＶに記載のように、式７の適切な前駆体から調製することができる。

【0107】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

式６の化合物は、エタノールまたは他の適切な溶媒中で−２０℃〜１５０℃の温度で、式２の化合物に、水素化ホウ素ナトリウムまたは他の適切な還元剤（例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等）を反応させることにより調製することができる。式４の化合物は、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で、−２０℃〜１５０℃の温度で、式６の化合物から、メシル酸無水物または他の適切な活性化剤（例えば塩化トシル、オキシ塩化リンなど）を反応させることにより調製することができる。

【0108】

式２の化合物は、スキームＶに記載のように調製することができる。

【0109】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

式２の化合物は、式８の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で−２０℃〜５０℃の温度で、ＤＩＡＤまたは他の適切なジアゾ化合物（例えば、ＤＥＡＤなど）の存在下で、式９の化合物にトリフェニルホスフィンまたは他の適切なホスフィン（例えば、トリメチルホスフィン）を反応させることにより調製することができる。

【0110】

あるいは式２の化合物は、スキームＶＩに従って調製することができる。

【0111】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

式２の化合物は、式８の化合物から、ＤＭＦまたは他の適切な溶媒中で２０℃〜１８０℃の温度で、炭酸カリウムまたは他の適切な塩基（例えば、炭酸セシウム、リン酸３カリウムなど）の存在下で、式１０の化合物（ここで、Ｙは、ハロゲン、メシレート、または他の適切な脱離基である）を反応させることにより調製することができる。式１０の化合物は、式９の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で、−２０℃〜１８０℃の温度で、ピリジンまたは他の適切な塩基の存在下で、塩化メシルまたは他の適切な活性化剤（例えば塩化トシル、オキシ塩化リンなど）と反応させることにより調製することができる。

【0112】

あるいは式２の化合物は、スキームＶＩＩに従って製造することができる。

【0113】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

式２の化合物は、式１１の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＣＥなど）中で０℃〜１８０℃の温度で、ＤＭＡＰまたは他の適切な触媒およびＤＩＥＡまたは他の適切な塩基の存在下で、式１２の化合物およびＥＤＣまたは他の適切なカップリング剤（例えば、ＤＩＣ、ＨＡＴＵなど）を反応させることにより調製することができる。

【0114】

あるいは式２の化合物は、スキームＶＩＩＩに従って製造することができる。

【0115】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

式２の化合物は、式１３の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＣＥなど）中で０℃〜１８０℃の温度で、ＤＭＡＰまたは他の適切な触媒およびＤＩＥＡまたは他の適切な塩基の存在下で、式１４の化合物およびＥＤＣまたは他の適切なカップリング剤（例えば、ＤＩＣ、ＨＡＴＵなど）を反応させることにより調製することができる。

【0116】

カチオン性脂質のためのｐＫａ
式（Ｉ）の化合物は、細胞および組織への生物活性薬物の送達に有用なカチオン性脂質である。生物活性薬物を送達するための脂質組成物は、製剤中のカチオン性脂質のみを変化させることにより、ある細胞型または器官のみを優先的に標的化するように調整することができることが見出された。例えば、肝臓への送達のための製剤で使用される時、約５．１〜約７．４のｐＫａを有するカチオン性脂質が一般的に有効である。１つの実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．１〜約７．４である。他の実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．３〜約７．０である。他の実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．３〜約６．６である。腫瘍への生物活性薬物の送達のための製剤で使用される場合、腫瘍送達のために、約５．３〜約６．４までからのｐＫａを有するカチオン性脂質が特に有効である。すなわち、１つの実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．３〜約６．４である。他の実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．４〜約６．２である。他の実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．８〜約６．１である。免疫化のために、カチオン性脂質のｐＫａは、５．０〜７．６、例えば５．７〜５．９（ＷＯ２０１２／００６３７８号を参照）が有用である。

【0117】

脂質組成物
本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む脂質組成物、すなわち本発明の脂質組成物を提供する。１つの実施形態において、少なくとも一つの他の脂質成分が存在する。このような組成物はまた、任意に１つ以上の他の脂質成分と組み合わせて、生物活性薬物を含むこともできる。

【0118】

本発明のある実施形態は、式（Ｉ）の化合物と他の脂質成分とを含む脂質組成物を提供する。このような他の脂質成分は、特に限定されるものではないが、カチオン性脂質、中性脂質、アニオン性脂質、ヘルパー脂質、およびステルス脂質を含む。

【0119】

本発明の脂質組成物での使用に適したカチオン性脂質は、特に限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、１，２−ジオレオイル−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＤＡＰ）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１，２−ジオレオイルカルバミル−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＣＤＡＰ）、１，２−ジリネオイル−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＬＩＮＤＡＰ）、ジラウリル（Ｃ_12:O）トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＬＴＡＰ）、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）、ＤＣ−Ｃｈｏｌ、ジオレオイルオキシ−Ｎ−［２−スペルミンカルボキサミド）エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロマイド（ＤＭＲＩＥ）、３−ジメチルアミノ−２−（コレスト−５−エン−３−ベータ−オキシブタン−４−オキシ）−１−（シス，シス−９，１２−オクタデカジエノキシ）プロパン（ＣＬｉｎＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジオレイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、２−［５’−（コレスト−５−エン−３［ベータ］−オキシ）−３’−オキサペントキシ）−３−ジメチル−１−（シス，シス−９’，１２’−オクタデカジエノキシ）プロパン（ＣｐＬｉｎＤＭＡ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジオレイルオキシベンジルアミン（ＤＭＯＢＡ）、および１，２−Ｎ，Ｎ’−ジオレイルカルバミル−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＯｃａｒｂＤＡＰ）を含む。１つの実施形態において、カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰまたはＤＬＴＡＰである。

【0120】

本発明の脂質組成物での使用に適した中性脂質は、例えば、種々の中性非荷電または両性イオン性脂質を含む。本発明で使用するのに適した中性リン脂質の例は、特に限定されるものではないが、以下を含む：５−ヘプタデシルベンゼン−１，３ジオール（レゾルシノール）、コレステロールヘミスクシネート（ＣＨＥＭＳ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ホスファチジルコリン（ＰＬＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＡＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジラウリロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ｌ−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）、ｌ−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、ｌ−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＢＰＣ）、ｌ−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン（ＳＰＰＣ）、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、リゾホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、リゾホスファチジルエタノールアミン、およびこれらの組み合わせを含む。１つの実施形態において、中性リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）およびジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）からなる群から選択される。

【0121】

本発明での使用に適したアニオン性脂質は、特に限定されるものではないが、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎ−ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−グルタリルホスファチジルエタノールアミン、およびリシルホスファチジルグリセロールを含む。

【0122】

適切な中性およびアニオン性脂質はまた、ＵＳ２００９／００４８１９７に記載されたものも含む。

【0123】

ヘルパー脂質は、ある程度まで、トランスフェクション（例えば、生物活性薬物を含むナノ粒子のトランスフェクション）を増強する脂質である。ヘルパー脂質がトランスフェクションを増強するメカニズムは、例えば、粒子の安定性の増強および／または膜融合性の増強を含むことができる。ヘルパー脂質は、ステロイドおよびアルキルレゾルシノールを含む。本発明での使用に適したヘルパー脂質は、特に限定されるものではないが、コレステロール、５−ヘプタデシルレゾルシノール、およびコレステロールヘミスクシネートを含む。

【0124】

ステルス脂質は、ナノ粒子がin vivo（血液中など）で存在することができる時間の長さを増加させる脂質である。本発明の脂質組成物での使用に適したステルス性脂質は、特に限定されるものではないが、脂質部分に結合した親水性頭部基を有する脂質ステルスを含む。このようなステルス脂質の例は、ＷＯ２０１１／０７６８０７号に記載されている式（ＸＩ）の化合物

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

または、その薬学的に許容される誘導体を含み、
ここで、
Ｚは、ＰＥＧ、およびポリ（オキサゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（グリセロール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、多糖類、およびポリ（アミノ酸）類に基づくポリマーから選択される親水性頭部基の成分であり、ここで、前記ポリマーは直鎖若しくは分岐鎖でもよく、および前記ポリマーは任意に置換されてもよく；
ここでＺは、ｎ個のサブユニットにより重合され；
ｎは、Ｚの１０〜２００単位の数平均重合度であり、ｎは、異なるポリマータイプについて最適化されており；

【0125】

Ｌ₁は、０、１、２、またはそれ以上のエーテル（例えば−Ｏ−）、エステル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）、コハク酸塩（例えば、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｏ−））、カルバメート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−）、炭酸塩（例えば、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）、ケトン（例えば、−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ−）、カルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−）、尿素（例えば、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−）、アミン（例えば、−ＮＲ’−）、アミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−）、イミン（例えば、−Ｃ（ＮＲ’）−）、チオエーテル（例えば、−Ｓ−）、キサンテート（例えば、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−）、およびホスホジエステル（例えば、−ＯＰ（Ｏ）₂Ｏ−）を含む、任意に置換されたＣ_1-10アルキレンまたはＣ_1-10ヘテロアルキレンリンカーであり；そのいずれも、０，１またはそれ以上のＺ基で置換されてもよく；
ここでＲ’は、独立して、−Ｈ、−ＮＨ−、−ＮＨ₂、−Ｏ−、−Ｓ−、リン酸塩、または任意に置換されたＣ_1-10アルキレンから選択され；
Ｘ₁およびＸ₂は、独立に、炭素、または−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−またはリン酸から選択されるヘテロ原子から選択され；
Ａ₁お_よびＡ₂は、独立して、Ｃ_6-30アルキル、Ｃ_6-30アルケニル、およびＣ_6-30アルキニルから選択され、ここで、Ａ₁およびＡ₂は同一または異なっていてもよく；
または、Ａ₁およびＡ₂は、これらが結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたステロイドを形成する。

【0126】

特定のステルス性脂質は、特に限定されるものではないが、表３に列挙されたものを含む。

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0127】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0128】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0129】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0130】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0131】

本発明の脂質組成物での使用に適した他のステルス脂質およびそのような脂質の生化学に関する情報は、Romberg et al., Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 1, 2008, 55-71 および Hoekstra et al., Biochim. et Biophys. Acta 1660 (2004) 41-52に見いだすことができる。

【0132】

１つの実施形態において、適切なステルス脂質は、ＰＥＧ（時に、ポリ（エチレンオキシド）と呼ばれる）、およびポリ（オキサゾリン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（グリセロール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリアミノ酸、およびポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］に基づくポリマーからなる群から選択される基を含む。追加のＰＥＧ脂質は、例えばＷＯ２００６／００７７１２号に開示されている。

【0133】

特定の適切なステルス脂質は、約Ｃ₄〜約Ｃ₄₀飽和または不飽和炭素原子を独立に含むアルキル鎖長を有するジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基を含むものを含む、ポリエチレングリコール−ジアシルグリセロールまたはポリエチレングリコール−ジアシルグリカミド（ＰＥＧ−ＤＡＧ）コンジュゲートを含む。ジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基はさらに、１つ以上の置換されたアルキル基を含むことができる。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、ＰＥＧコンジュゲートは、ＰＥＧ−ジラウリルグリセロール、ＰＥＧ−ジミリスチルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＭＧ）（カタログ番号ＧＭ−０２０、Tokyo, Japan）、ＰＥＧ−ジパルミトイルグリセロール、ＰＥＧ−ジステリルグリセロール、ＰＥＧ−ジラウリルグリカミド、ＰＥＧ−ジミリスチルグリカミド、ＰＥＧ−ジパルミトイルグリカミド、およびＰＥＧ−ジステリルグリカミド、ＰＥＧ−コレステロール（１−［８’−（コレスト−５−エン−３−［ベータ］−オキシ）カルボキサミド−３’，６’−ジオキサオクタニル］カルバモイル−［オメガ］−メチル−ポリ（エチレングリコール）、ＰＥＧ−ＤＭＢ（３，４−ジテトラデコキシルベンジル−［オメガ］−メチル−ポリ（エチレングリコール）エーテル）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（カタログ番号８８０１５０Ｐ、Avanti Polar Lipids, Alabaster, Alabama, USA）から選択される。

【0134】

１つの実施形態において、ステルス脂質はＳ０１０、Ｓ０１１、またはＳ０２４である。
他の実施形態において、ステルス脂質はＰＥＧ−ジミリスチルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＭＧ）である。

【0135】

特に明記しない場合は、本明細書で用いられるとき、用語「ＰＥＧ」は、任意のポリエチレングリコールまたは他のポリアルキレンエーテルポリマーを意味する。１つの実施形態において、ＰＥＧは、エチレングリコールまたはエチレンオキシドの、任意に置換された直鎖状または分枝状ポリマーである。１つの実施形態において、ＰＥＧは非置換である。１つの実施形態において、ＰＥＧは、例えば１つ以上のアルキル、アルコキシ、アシルまたはアリール基により置換されている。１つの実施形態において、この用語は、ＰＥＧ−ポリウレタンまたはＰＥＧ−ポリプロピレン等ＰＥＧコポリマーを含む（例えば、J. Milton Harris, Poly(ethylene glycol) chemistry: biotechnical and biomedical applications (1992)を参照）。他の実施形態において、この用語は、ＰＥＧのコポリマーを含まない。１つの実施形態において、ＰＥＧは、約１３０〜約５０，０００の分子量、下位実施形態において約１５０〜約３０，０００、下位実施形態において約１５０〜約２０，０００、下位実施形態において約１５０〜約１５，０００、下位実施形態において約１５０〜約１０，０００、下位実施形態において約１５０〜約６，０００、下位実施形態において約１５０〜約５，０００、下位実施形態において約１５０〜約４，０００、下位実施形態において約１５０〜約３，０００、下位実施形態において約３００〜約３，０００、下位実施形態において約１，０００〜約３，０００、および下位実施形態において約１，５００〜約２、５００の分子量を有する。

【0136】

ある実施形態において、ＰＥＧは、「ＰＥＧ２０００」とも呼ばれる「ＰＥＧ−２Ｋ」であり、これは、約２０００ダルトンの平均分子量を有する。ここでＰＥＧ−２Ｋは、以下の式（ＸＩＩａ）（ここで、ｎは４５である）で示され、これは、数平均重合度が約４５サブユニットを含むことを意味する。しかしながら当技術分野で公知の他のＰＥＧの実施形態、例えば、数平均重合度が約２３サブユニット（ｎ＝２３）および／または６８サブユニット（ｎ＝６８）を含む場合のもの、を使用してもよい。

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0137】

本発明の脂質組成物はまた、１つまたはそれ以上の生物活性薬物、例えば、特に限定されるものではないが、抗体（例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ナノボディ、およびこれらの断片など）、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤、および他の型の抗腫瘍剤、低分子量薬物、ビタミン、補助因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ組成物、キメラＤＮＡ：ＲＮＡ組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、これらのデコイおよび類似体、プラスミド、および他の型の発現ベクター、および小核酸分子、ＲＮＡｉ剤、短い干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロ−ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、および短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロック核酸リボヌクレオチド（ＬＮＡ）、モルホリノ核酸、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ｓｉｓｉＲＮＡ（小、内部分割干渉ＲＮＡ）、ａｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ）、および、細胞培養物、対象または生物中のように関連細胞および／または組織へのセンスおよびアンチセンス鎖間の１、２またはそれ以上のミスマッチを有するｓｉＲＮＡを含むこともできる。本発明の脂質組成物はまた、生物活性薬物としてｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）を含むこともできる。このような化合物は、精製または部分的に精製されていてもよく、および天然または合成であってもよく、および化学的に修飾されてもよい。１つの実施形態において生物活性薬物は、ＲＮＡｉ剤、短い干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、または短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子である。１つの実施形態において生物活性薬物は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を仲介するのに有用なＲＮＡｉ剤である。他の実施形態において、生物活性薬物はｓｉＲＮＡ剤である。他の実施形態において、生物活性薬物はｍＲＮＡである。

【0138】

例えばリポソームおよび脂質ナノ粒子などの脂質組成物の中に生物活性薬物を充填するための様々な方法は、当技術分野において利用可能であり、例えば受動的および能動的充填法がある。使用される正確な方法は、特に限定されるものではないが、例えば充填される生物活性薬物、いったん充填された後に使用される保存方法、得られる粒子の大きさ、および企図される投薬処方を含む複数の要因に基づいて選択することができる。方法は、例えば、リポソームが形成または再構成された時の薬物と脂質の機械的混合、有機溶媒中でのすべての成分の溶解およびドライフィルムにこれらを濃縮、ｐＨまたはイオン勾配を形成させて活性薬物のリポソームの内部への引き込み、膜貫通電位の作成、およびイオノフォア仲介充填を含む。例えばＷＯ９５／０８９８６号、米国特許第５，８３７，２８２号、米国特許第５，８３７，２８２号、および米国特許第７，８１１，６０２号を参照されたい。

【0139】

「脂質ナノ粒子」とは、物理的に分子間力により互いに関連付けられた複数の（すなわち２つ以上の）脂質分子を含む粒子を意味する。脂質ナノ粒子は、例えば、微小球（単層および多層ラメラ小胞を含む、例えばリポソーム）、エマルジョン中の分散相、懸濁液中のミセルまたは内部相でもよい。

【0140】

脂質ナノ粒子は、約１〜約２，５００nm、約１〜約１，５００nm、約１〜約１，０００nmの大きさ、下位実施形態において約５０〜約６００nm、下位実施形態において約５０〜約４００nm、下位実施形態において約５０〜約２５０nm、下位実施形態において約５０〜約１５０nmの大きさを有する、特に明記しない場合は、本明細書で参照されるすべてのサイズは、Malvern Zetasizerで動的光散乱により測定する時、完全に形成されるナノ粒子の平均サイズ（直径）である。計数率が約２００〜４００ｋｃｔｓであるように、ナノ粒子試料はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈される。データは、強度測定値の加重平均として提示される。

【0141】

本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物と別の脂質成分とを含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロール、とを含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＳＰＣ、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、ステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、および生物活性薬物、例えばｓｉＲＮＡ、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、ステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、および生物活性薬物、例えばｍＲＮＡ、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、および生物活性薬物、例えばｓｉＲＮＡ、とを含む脂質ナノ粒子を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、および生物活性薬物、例えばｍＲＮＡ、とを含む脂質ナノ粒子を提供する。

【0142】

本発明の実施形態はまた、本明細書において提供される製剤中の成分脂質のそれぞれのモル比に応じて、記載の脂質組成物を提供し、ここで、スラッシュ（「／」）は、各成分を示す。

【0143】

本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式（Ｉ）の化合物５５〜４０／ヘルパー脂質５５〜４０の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＰＳＣ、とを、式（Ｉ）の化合物５５〜４０／ヘルパー脂質５５〜４０／中性脂質１５〜５の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＰＳＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４とを、式（Ｉ）の化合物５５〜４０／ヘルパー脂質５５〜４０／中性脂質１５〜５／ステルス脂質１０〜１の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。

【0144】

本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式（Ｉ）の化合物５５〜４０／ヘルパー脂質５５〜４０の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＰＳＣ、とを、式（Ｉ）の化合物５０〜４０／ヘルパー脂質５０〜４０／中性脂質１５〜５の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＰＳＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４とを、式（Ｉ）の化合物５０〜４０／ヘルパー脂質５０〜４０／中性脂質１５〜５／ステルス脂質５〜１の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。

【0145】

本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式（Ｉ）の化合物４７〜４３／ヘルパー脂質４７〜４３の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＰＳＣ、とを、式（Ｉ）の化合物４７〜４３／ヘルパー脂質４７〜４３／中性脂質１２〜７の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＰＳＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４とを、式（Ｉ）の化合物４７〜４３／ヘルパー脂質４７〜４３／中性脂質１２〜７／ステルス脂質４〜１の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。

【0146】

本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式（Ｉ）の化合物約４５／ヘルパー脂質約４４の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＰＳＣ、とを、式（Ｉ）の化合物約４５／ヘルパー脂質約４４／中性脂質約９の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＰＳＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４とを、式（Ｉ）の化合物約４５／ヘルパー脂質約４４／中性脂質約９／ステルス脂質約２の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。

【0147】

上記の脂質組成物に使用するための式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例３８、４０、４１、４２、４３、４４、４７、５２、６２、６３、９２、９３、９４および１１２で与えられる。特に好適な化合物は、実施例３８および５２で与えられる。上記の脂質組成物における使用のための好ましい生物活性薬物はｓｉＲＮＡである。上記の脂質組成物における使用のための別の好ましい生物活性薬物は、ｍＲＮＡである。

【0148】

本発明の脂質組成物はさらに、所望のｐＫａ範囲を有するカチオン性脂質、ステルス脂質、ヘルパー脂質、および中性脂質を組合せて、in vivoで特定の細胞および組織への送達のための、例えばリポソーム製剤、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）製剤などを含む製剤とすることにより、当業者により最適化することができる。１つの実施形態において、様々なタイプの脂質間のモル比を調整することにより、さらなる最適化が得られる。１つの実施形態において、所望の粒子径、Ｎ／Ｐ比、製剤化法、および／または投与処方（例えば、経時的に投与される用量の数、ｍｇ／ｋｇの実際の投与量、投与のタイミング、他の治療薬との組み合わせ等）の１つまたはそれ以上を調整することにより、さらなる最適化が得られる。上記の実施形態に係る当業者に公知の種々の最適化技術は、本発明の一部とみなされる。

【0149】

脂質ナノ粒子を作製するための一般的な方法
本発明の脂質ナノ粒子を作製するために、以下の方法を使用することができる。小型化を達成するためにおよび／または粒子の寸法の均一性を高めるために、当業者は、以下に記載の方法ステップを使用して、異なる組み合わせを試すことができる。さらに当業者は、超音波処理、濾過、またはリポソーム製剤中で使用される他のサイジング技術を採用することができるであろう。

【0150】

本発明の組成物の製造方法は、典型的には、例えば第１の容器内の生物活性薬物を含むクエン酸緩衝液などの水溶液を提供し、例えば、脂質の有機アルコールなどの有機溶液を含む第２の容器を提供し、次に前記水溶液を前記有機脂質溶液と混合することを含む。第１の容器は、任意に第２の容器と流体連通している。混合工程の後に、任意にインキュベーション工程、濾過工程、希釈および／または濃縮工程が続く。インキュベーション工程は、混合工程からの溶液が、室温で任意に遮光されて、約０〜約１００時間（好ましくは約０〜約２４時間）容器中に放置されることを可能にすることを含む。１つの実施形態において、インキュベーション工程後に希釈工程が続く。この希釈工程は、例えばポンプ装置（例えば、ペリスタポンプ）を使用して、水性緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液）による希釈を含んでよい。濾過工程は、限外濾過である。限外濾過は、希釈溶液の濃縮と、次に適切なポンプシステム（例えば、ペリスタポンプまたはその同等物）を使用して、適当な限外濾過膜（例えば、ＧＥ中空繊維カートリッジまたは同等物）と組み合わせた、ダイアフィルトレーションを含む。

【0151】

１つの実施形態において、混合工程は、透明な単相を提供する。
１つの実施形態において、混合工程の後に、有機溶媒を除去して粒子の懸濁液を得るが、ここで、生物活性薬物は、脂質２重層などの脂質により被包されている。

【0152】

有機溶媒の選択は、典型的には、溶媒の極性と、粒子形成の後段階で溶媒が除去することができる容易さとを考慮するであろう。可溶化剤としても使用される有機溶媒は、生物活性薬物と脂質の透明な単相混合物を提供するのに十分な量であることが好ましい。有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、メタノール、および他の脂肪族アルコール（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₈）、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、およびヘキサノールの一つ以上（例えば２）から選択することができる。

【0153】

混合工程は、例えばボルテックスミキサーなどの機械的手段により、何回でも行うことができる。

【0154】

有機溶媒を除去するために使用される方法は、典型的には透析濾過または減圧下での蒸発、または混合物中の不活性ガス（例えば窒素またはアルゴン）流の送風を含むであろう。

【0155】

他の実施形態において、方法はさらに、本組成物を使用して、細胞の形質転換をもたらすのに有用である非脂質ポリカチオンを添加することを含む。適切な非脂質ポリカチオンの例は、特に限定されるものではないが、臭化ヘキサジメトリンブロミド（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., UAからブランド名POLYBRENE（登録商標）で販売されている）、またはヘキサジメトリン他の塩を含む。他の適切なポリカチオンは、例えば、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｄ−リジン、ポリアリルアミン、およびポリエチレンイミンの塩を含む。ある実施形態において、脂質ナノ粒子の形成は、単相系（例えば、Bligh and Dyerの単相、または水性溶媒および有機溶媒の同様の混合物）、または二相系のいずれかで、適切に混合して行うことができる。

【0156】

脂質ナノ粒子は、単相系または二相系で形成してもよい。単相系では、カチオン性脂質と生物活性薬物は、それぞれ単相混合物の容量に溶解される。２の溶液を組み合わせることにより、複合体が形成される単一の混合物が提供される。２相系では、カチオン性脂質は生物活性薬物（水相中に存在する）に結合し、これを有機相中に「引き入れる」。

【0157】

１つの実施形態において、脂質ナノ粒子は：（ａ）非カチオン性脂質と界面活性剤とを含む溶液に生物活性薬物を接触させて、化合物−脂質混合物を形成する工程；（ｂ）カチオン性脂質に化合物−脂質混合物を接触させて、生物活性薬物の負電荷の一部を中和し、生物活性薬物と脂質との電荷中和された混合物を形成する工程、そして；（ｃ）電荷中和混合物から界面活性剤を除去する工程、を含む方法により調製される。

【0158】

１つの群の実施形態において、中性脂質と界面活性剤の溶液は水溶液である。生物活性薬物に中性脂質と界面活性剤の溶液を接触させることは、典型的には、生物活性薬物の第一の溶液と脂質と界面活性剤の第２の溶液を一緒に混合することにより達成される。好ましくは、生物活性薬物溶液は界面活性剤溶液でもある。本発明の方法において使用される中性脂質の量は、典型的に使用されるカチオン性脂質の量に基づいて決定され、典型的には使用されるカチオン性脂質の約０．２〜５倍、好ましくは約０．５〜約２倍の量である。

【0159】

このように形成された生物活性薬物−脂質混合物はカチオン性脂質と接触されて、存在する目的の分子（または他のポリアニオン性物質）に関連する負の電荷の一部を中和する。使用されるカチオン性脂質の量は、典型的には、生物活性薬物の負電荷の少なくとも５０％を中和するのに十分な量である。好ましくは、負電荷は、少なくとも７０％が中和され、より好ましくは少なくとも９０％が中和される。

【0160】

界面活性剤を除去するために使用される方法は、典型的には透析を含む。有機溶媒が存在する場合、除去は、典型的には減圧下で透析濾過または減圧下での蒸発により、または混合物中の不活性ガス（例えば窒素またはアルゴン）流の送風により達成される。

【0161】

本明細書において、本発明の組成物を製造するための装置が開示される。装置は、典型的には、生物活性薬物を保持するための第１の容器と、有機脂質溶液を保持するための第２の容器を含む。装置はまた、典型的には、水性および有機脂質溶液を混合領域または混合チャンバ内に、実質的に等しい流速でポンピングするように構成されたポンプ機構を含む。１つの実施形態において、混合領域または混合チャンバは、Ｔ結合またはその同等物を含み、これは、水性および有機流体の流れが、Ｔコネクタへの入力として一緒になって、得られた一緒になった水性および有機溶液が、Tコネクタから収集容器またはその同等物へ出て行くことを可能にする。

【0162】

生物活性薬物を送達するための方法および疾患の治療
式（Ｉ）のカチオン性脂質およびその脂質組成物は、生物活性薬物を送達するために使用される医薬組成物または製剤に有用である。式（Ｉ）のカチオン性の脂質またはその脂質組成物を含む製剤は、種々の形態、例えば、特に限定されるものではないが、細胞に様々な分子を送達するために有用な、微粒子、ナノ粒子、トランスフェクション剤を含む。特定の製剤は、例えば、抗体（モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ナノボディ、およびこれらの断片など）、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤および他の型の抗腫瘍剤、低分子量薬物、ビタミン、補助因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ組成物、キメラＤＮＡ：ＲＮＡ組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、そのデコイおよび類似体、プラスミドおよび他の型の発現ベクター、および短い核酸分子、ＲＮＡｉ剤、短い干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックされた核酸リボヌクレオチド（ＬＮＡ）、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ｓｉｓｉＲＮＡ（小さい内部分割干渉ＲＮＡ）、ａｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ）、および細胞培養物、対象または生物中のように、関連細胞および／または組織へのセンスおよびアンチセンス鎖間の１、２またはそれ以上のミスマッチを有するｓｉＲＮＡなどの生物活性薬物をトランスフェクトまたは送達するのに有用である。生物活性薬物の上記リストは例示のためのみであり、限定するものではない。例えば、脂質製剤はまた、ｍＲＮＡ剤を細胞にトランスフェクトまたは送達するのに有用である。このような化合物は、精製または部分的に精製されていてもよく、および天然または合成であってもよく、および化学的に修飾されてもよい。

【0163】

生物活性薬物を含むこのような製剤は、細胞、対象、または生物の疾患、状態、または形質を、予防、阻害、または治療するための組成物を提供するのに有用である。疾患、状態、または形質は、特に限定されるものではないが、癌を含む増殖性疾患、炎症性疾患、移植および／または組織拒絶反応、自己免疫疾患または状態、加齢関連疾患、神経学的または神経変性疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、皮膚疾患、聴覚疾患、肝臓疾患、腎臓または腎疾患などを含む。

【0164】

１回投与あたりに投与される活性薬物の量は、最小限の治療用量を超えるが中毒量以下の量である。１回投与あたりの実際の量は、患者の病歴、他の治療法の使用、提供される生物活性薬物、および疾患の性質などの多くの要因に依存して、医師が決定することができる。投与される生物活性薬物の量は、治療に対する患者の応答、および治療関連副作用の存在または重症度に依存して、治療全体を通して調整することができる。該当する規制機関により承認されている化合物の典型的な投与量および治療は、当業者に公知であり、入手可能である。例えば、Physician’s Desk Reference, 64th ed., Physician’s Desk Reference Inc. (2010), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa. (1985), および Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21 st ed., Lippincott Williams & Williams Publishers (2005) を参照されたい。

【0165】

１つの実施形態において、必要とする患者に単回投与量が投与される。１つの実施形態において、複数回用量が投与され、この複数回用量は、同時に、連続して、または交互に投与してもよい。１つの実施形態において、同じ製剤が複数回投与される。１つの実施形態において、複数回投与で製剤は異なる。様々な実施形態において、用量は、１日１回投与されるか、または１日、２日、３日、４日、またはそれ以上の連続した日数投与されてもよい。１つの実施形態において、用量は、週に１回投与される。１つの実施形態において、用量は１週おきに投与される。１つの実施形態において、患者は、治療に対する患者の応答に応じて、少なくとも２回およびそれ以上の治療処方を受けことがある。単剤療法では、観測された応答と毒性に基づいて、治療の全コースが患者と医師により決定される。上記投与処方は、非限定的な例として考えられるべきである。他の投与処方は、本発明の範囲内であることが意図され、所望の治療効果に依存している。

【0166】

本発明はまた、治療を必要とする患者に、本発明の脂質組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態を治療するための方法を提供する。１つの実施形態において、疾患または状態は、ｓｉＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、ｍＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。

【0167】

本発明はまた、患者の疾患または状態の治療における本発明の脂質組成物の使用を提供する。１つの実施形態において、疾患または状態は、ｓｉＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、ｍＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。

【0168】

投与される組成物中の脂質の総量は、１つの実施形態において、生物活性薬物（例えばｓｉＲＮＡ）１ｍｇ当たり約５〜約３０ｍｇの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物（例えばｓｉＲＮＡ）１ｍｇ当たり約５〜約２５ｍｇの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物（例えばｓｉＲＮＡ）１ｍｇ当たり約７〜約２５ｍｇの脂質であり、および、１つの実施形態において、生物活性薬物（例えばｓｉＲＮＡ）１ｍｇ当たり約７〜約１５ｍｇの脂質である。

【0169】

投与される組成物中の脂質の総量は、１つの実施形態において、生物活性薬物（例えばｍＲＮＡ）１ｍｇ当たり約５〜約３０ｍｇの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物（例えばｍＲＮＡ）１ｍｇ当たり約５〜約２５ｍｇの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物（例えばｍＲＮＡ）１ｍｇ当たり約７〜約２５ｍｇの脂質であり、および、１つの実施形態において、生物活性薬物（例えばｍＲＮＡ）１ｍｇ当たり約７〜約１５ｍｇの脂質である。

【0170】

本明細書において「治療」は、治癒的、緩和的、および予防的処置を含む。本明細書において「患者」は、治療を必要とする動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。

【0171】

「治療有効量」という用語は、標的疾患または状態を治療または改善するのに必要な本発明の化合物および生物活性薬物（例えば、治療化合物）の量を言う。

【0172】

用語「免疫学的に有効な量」は、免疫原（例えば、病原体の文脈において）を認識する免疫応答を誘発するのに必要な免疫原をコードする、本発明の化合物とＲＮＡの量を言う。用語「免疫原」は、体内に導入された場合、免疫応答を誘発する任意の物質または生物を言う。用語「免疫原をコードするＲＮＡ」は、細胞または生物が、そのようなＲＮＡのコドン配列に従って、ポリペプチドに翻訳することが可能であるポリヌクレオチド、例えば、メッセンジャーＲＮＡまたはレプリコンを言う。

【0173】

本明細書において「増殖性疾患」は、当該分野で公知のような無秩序な細胞増殖または複製を特徴とする任意の疾患、状態、形質、遺伝子型または表現型を意味する。１つの実施形態において、増殖性疾患は癌である。１つの実施形態において、増殖性疾患は腫瘍である。１つの実施形態において増殖性疾患は、特に限定されるものではないが、例えば、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、および慢性リンパ性白血病などの液性腫瘍；および固形腫瘍、例えばカポジ肉腫などのＡＩＤＳ関連癌；乳癌；骨の癌；脳の癌；頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、胆嚢および胆管癌、網膜の癌、食道の癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、甲状腺癌、睾丸の癌、子宮内膜癌、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、前立腺癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、膵臓癌、肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、頭頸部癌、皮膚癌、鼻咽頭癌、脂肪肉腫、上皮癌、腎細胞癌、胆嚢アデノ癌、子宮内膜肉腫、多剤耐性癌を含む。１つの実施形態において増殖性疾患は、腫瘍の血管新生、黄斑変性症（例えば、湿潤／乾燥加齢関連黄斑変性症）、角膜血管新生、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、近視性変性に関連する血管新生を含む。１つの実施形態において増殖性疾患は、再狭窄および多発性嚢胞腎疾患を含む。

【0174】

本明細書において「自己免疫疾患」は、当技術分野で公知のような自己免疫を特徴とする任意の疾患、状態、形質、遺伝子型、または表現型を意味する。自己免疫疾患は、特に限定されるものではないが、例えば多発性硬化症、糖尿病、狼瘡、強皮症、線維筋痛症、移植拒絶反応（例えば、同種移植片拒絶反応の予防）、悪性貧血、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、重症筋無力症、ループスエリテマトーデス、多発性硬化症、およびグレーブス病を含む。

【0175】

「感染症」は、ウイルス、細菌、真菌、プリオン、または寄生体などの感染因子に関連する任意の疾患、障害、または状態を意味する。本発明は、感染症を引き起こす病原体に対して免疫化するために使用することができる。そのような病原体の例を以下に示す。

【0176】

「神経疾患」とは、中枢または末梢神経系に影響を及ぼす任意の疾患、障害、または状態を意味する。神経疾患は、特に限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病、動脈瘤、脳損傷、手根管症候群、脳動脈瘤、慢性疼痛、クロイツフェルト・ヤコブ病、てんかん、ハンチントン病、髄膜炎、発作障害、および他の神経学的疾患、障害、および症候群を含む、末梢または中枢神経系のいずれかの疾患または障害を含む。

【0177】

「呼吸器疾患」とは、気道に影響を及ぼす任意の疾患または状態を意味する。呼吸器疾患は、特に限定されるものではないが、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー、呼吸妨害、呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、肺高血圧症、または血管収縮、および肺気腫を含む。

【0178】

「心血管疾患」とは、心臓および脈管構造に影響を与える疾患または状態を意味する。心血管疾患は、特に限定されるものではないが、例えば冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、脳血管疾患（ＣＶＤ）、大動脈弁狭窄、末梢血管疾患、心筋梗塞（心臓発作）、不整脈、およびうっ血性心不全を含む。

【0179】

本明細書において「眼疾患」とは、眼および関連構造の任意の疾患、状態、形質、遺伝子型、または表現型を意味する。眼疾患は、特に限定されるものではないが、例えば嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、格子変性、網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞、黄斑変性（例えば、滲出型ＡＭＤまたは乾燥ＡＭＤのような加齢黄斑変性症）、トキソプラズマ症、網膜色素変性症、結膜裂傷、角膜裂傷、緑内障などを含む。

【0180】

「代謝性疾患」とは、代謝経路に影響を及ぼす任意の疾患または状態を意味する。代謝性疾患は、遺伝性酵素異常（先天性代謝異常）による先天性の、または内分泌臓器の疾患もしくは肝臓などの代謝的に重要な臓器の機能不全による後天性の、異常な代謝過程をもたらすことがある。１つの実施形態において、代謝性疾患は、肥満、インスリン抵抗性、および糖尿病（例えばＩ型および／またはＩＩ型糖尿病）を含む。

【0181】

「皮膚疾患」とは、皮膚、真皮、またはその中の任意の部分構造、例えば毛、毛包の疾患または状態を意味する。皮膚疾患、障害、状態、および形質は、乾癬、異所性皮膚炎、皮膚癌、例えば黒色腫および基底細胞癌、脱毛、除毛、および色素沈着の変化などを含むことができる。

【0182】

「聴覚疾患」とは、耳（例えば、内耳、中耳、外耳、聴神経、およびその中の任意の下部構造）を含む、聴覚系の任意の疾患または状態を意味する。聴覚の疾患、障害、状態、および形質は、聴力低下、難聴、耳鳴り、めまい、バランス障害、運動障害を含むことができる。

【0183】

本明細書で用いられる用語「短い干渉核酸」（ｓｉＮＡ）は、配列特異的方法でＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）または遺伝子サイレンシングを仲介することにより、遺伝子発現またはウイルス複製を阻害またはダウンレギュレートすることができる、任意の核酸分子を言う。これは、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短い干渉オリゴヌクレオチド、および化学修飾された短い干渉核酸分子を含む。ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ干渉、動物および植物における配列特異的転写後遺伝子サイレンシングの過程に関与している。ｓｉＲＮＡは、サイレンス化された遺伝子標的と相同的であるかまたは特異的である、より長い２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）から、リボヌクレアーゼＩＩＩ切断により生成される。

【0184】

用語「ＲＮＡ干渉」（ＲＮＡｉ）は、ＲＮＡｉ剤と同じかまたは非常に類似している配列を含有するメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を分解するためにＲＮＡｉ剤を使用する、転写後の標的化遺伝子サイレンシング技術である。Zamore and Haley, 2005, Science, 309, 1519-1524; Zamore et al., 2000, Cell, 101 , 25-33; Elbashir et al., 2001 , Nature, 411 , 494-498；および Kreutzer et al., ＰＣＴ公報ＷＯ００／４４８９５号；Fire, ＰＣＴ公報ＷＯ９９／３２６１９号；Mello and Fire, ＰＣＴ公報ＷＯ０１／２９０５８号などを参照されたい。

【0185】

本明細書において、ＲＮＡｉは、配列特異的ＲＮＡ干渉、例えば転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、転写阻害、またはエピジェネティクスを記述するために使用される他の用語と同等である。例えば、本発明の脂質を含有する製剤は、転写後レベルおよび／または転写前レベルの両方で後成的に遺伝子をサイレンシングするために、ｓｉＮＡ分子と組み合わせて使用することができる。非限定例において、ｓｉＮＡ分子による遺伝子発現の調節は、ＲＩＳＣを介するかまたは当該分野で公知の翻訳阻害を介する、ＲＮＡ（コードまたは非コードＲＮＡのいずれか）のｓｉＮＡ仲介性切断から生じ得る。他の実施形態において、ｓｉＮＡによる遺伝子発現の調節は、例えばJanowski et al., 2005, Nature Chemical Biology, 1 , 216-222に報告されているような転写阻害から生じ得る。

【0186】

用語「ＲＮＡｉ阻害剤」とは、細胞または患者におけるＲＮＡ干渉機能または活性をダウン調節（例えば、低減または阻害）することができる任意の分子である。ＲＮＡｉ阻害剤は、ＲＩＳＣのようなタンパク質成分、またはｍｉＲＮＡ若しくはｓｉＲＮＡのような核酸成分を含むＲＮＡｉ経路の任意の成分との、相互作用またはその機能の干渉により、ＲＮＡｉ（例えば、標的ポリヌクレオチドのＲＮＡｉ仲介切断、翻訳阻害、または転写サイレンシング）をダウンレギュレート、低減、または阻害することができる。ＲＮＡｉ阻害剤は、細胞または患者におけるＲＩＳＣ、ｍｉＲＮＡ、もしくはｓｉＲＮＡ、またはＲＮＡｉ経路の他の成分と、相互作用するかまたはその機能を干渉するｓｉＮＡ分子、アンチセンス分子、アプタマー、または小分子であることができる。ＲＮＡｉを阻害（例えば、標的ポリヌクレオチドのＲＮＡｉ仲介切断、翻訳阻害、または転写サイレンシング）することにより、ＲＮＡｉ阻害剤は、標的遺伝子の発現を調節（例えば、アップレギュレートまたはダウンレギュレート）するために使用することができる。１つの実施形態において、ＲＮＡ阻害剤は、翻訳阻害、転写サイレンシング、またはポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）のＲＩＳＣ仲介性切断を介する遺伝子発現の、内因性のダウンレギュレーションまたは阻害を干渉（例えば、減少または予防）することにより、遺伝子発現をアップレギュレートするために使用することができる。従って、遺伝子発現の内因性の抑制、サイレンシング、または阻害のメカニズムを干渉することにより、本発明のＲＮＡｉ阻害剤は、機能の喪失から生じる疾患または状態の治療のために、遺伝子発現をアップレギュレートするために使用することができる。用語「ＲＮＡｉ阻害剤」は、本明細書の様々な実施形態において用語「ｓｉＮＡ」と同義に使用される。

【0187】

用語「メッセンジャーリボ核酸」（メッセンジャーＲＮＡ、ｍＲＮＡ）は、細胞質内のリボソームへの遺伝情報の伝達を仲介するリボ核酸（ＲＮＡ）分子を言い、これは、タンパク質合成のための鋳型として働く。これは、転写プロセスの間にＤＮＡ鋳型から合成される。The American Heritage（登録商標）Dictionary of the English Language, Fourth Edition (Updated in 2009). Houghton Mifflin Companyを参照されたい。

【0188】

「リボ核酸」（ＲＮＡ）は、ホスホジエステル結合により連結されたヌクレオチドのポリマーであり、各ヌクレオチドは、その糖成分としてリボースまたはそれらの修飾物を含む。各ヌクレオチドは、その塩基としてアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはそれらの修飾物を含む。ｍＲＮＡ分子中の遺伝情報は、それぞれ３つのヌクレオチド塩基からなる各コドンに配置される、ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド塩基の配列にコードされている。各コドンは、翻訳（タンパク質合成）を終了させる停止コドンを除いて、ポリペプチドの特定のアミノ酸をコードする。生きた細胞内では、ｍＲＮＡはタンパク質合成の部位であるリボソームに輸送され、ここでタンパク質合成（翻訳）のための遺伝情報を提供する。より詳細な説明については、Alberts B et al. (2007) Molecular Biology of the Cell, Fifth Edition, Garland Scienceを参照されたい。

【0189】

真核生物では、ｍＲＮＡは、細胞性酵素であるＲＮＡポリメラーゼにより、染色体でin vivoで転写される。in vivoでの転写の間または後に、５’キャップ（また、ＲＮＡキャップ、ＲＮＡ７−メチルグアノシンキャップ、またはＲＮＡ ｍ７Ｇキャップとも呼ばれる）が、ｍＲＮＡの５’末端キャップにin vivoで追加される。５’キャップは、最初に転写されたヌクレオチドに５’−５’−三リン酸結合を介して連結される末端７−メチルグアノシン残基である。さらに、ほとんどの真核生物ｍＲＮＡ分子は、ｍＲＮＡ分子の３’末端にポリアデニル部分（「ポリ（Ａ）テイル」）を有する。in vivoでは真核細胞は、多くの場合、約２５０アデノシン残基の長さで、転写後のポリ（Ａ）テールを追加する。したがって、典型的な成熟した真核生物のｍＲＮＡは、ｍＲＮＡキャップヌクレオチドを有する５’末端で始まり、ヌクレオチドの５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）が続き、次にヌクレオ塩基のＡＵＧトリプレットである開始コドンで始まる読みとり枠（これは、タンパク質のコード配列である）、次にヌクレオチド塩基のＵＡＡ、ＵＡＧ又はＵＧＡトリプレットでもよい停止コドン、次にヌクレオチドの３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）が続き、そしてポリアデノシンテイルで終わる構造を有する。典型的な成熟した真核生物ｍＲＮＡの特徴は、真核細胞中でin vivoで自然に作られるが、同一または構造的および機能的に同等の特徴は、分子生物学の方法を用いてin vitroで作製することができる。したがって、典型的な成熟した真核生物のｍＲＮＡと同様の構造を有する任意のＲＮＡは、ｍＲＮＡとして機能することができ、用語「メッセンジャーリボ核酸」の範囲内である。

【0190】

ｍＲＮＡ分子は、一般的には、本発明の脂質ナノ粒子内に被包されることができるサイズである。ｍＲＮＡ分子の大きさは、自然界では特定のタンパク質をコードするｍＲＮＡ種の性質に応じて変化するが、ｍＲＮＡ分子の平均サイズは５００〜１０，０００塩基である。

【0191】

本明細書で用いられるとき、用語「酵素的核酸」とは、特定の遺伝子標的に対する基質結合領域における相補性を有し、さらに具体的には標的ＲＮＡを切断するように作用する酵素活性も有し、それにより標的ＲＮＡ分子を不活性化する核酸分子を言う。相補性領域は、標的ＲＮＡへの酵素的核酸分子の十分なハイブリダイゼーションを可能にし、したがって切断を可能にする。１００％の相補性が好ましいが、５０〜７５％という低い相補性でも本発明において有用であり得る（例えば、Werner and Uhlenbeck, 1995, Nucleic Acids Research, 23, 2092-2096; Hammann et al., 1999, Antisense and Nucleic Acid Drug Dev., 9, 25-31を参照されたい）。核酸は塩基、糖および／またはリン酸基において修飾することができる。酵素的核酸という用語は、リボザイム、触媒性ＲＮＡ、酵素的ＲＮＡ、触媒性ＤＮＡ、アプタザイム、またはアプタマー結合リボザイム、制御可能リボザイム、触媒性オリゴヌクレオチド、ヌクレオザイム、ＤＮＡザイム、ＲＮＡ酵素、エンドリボヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ、ミニザイム、リードザイム、オリゴザイム、またはＤＮＡ酵素などの語句と同義に使用される、これらの用語はすべて、酵素活性を有する核酸分子を記述する。酵素的核酸分子の重要な特徴は、それが、標的核酸領域の一つ以上に相補的な特異的基質結合部位を有し、そしてそれは、分子に核酸の切断および／または連結活性を付与するヌクレオチド配列を、その基質結合部位内またはその周囲に有することである（例えば、Cech et al., U.S. patent 4,987,071 ; Cech et al., 1988, 260 JAMA 3030を参照）。本発明のリボザイムおよび酵素的核酸分子は、例えば当該分野においておよび本明細書の別のところで記載されているように、化学的に修飾することができる。

【0192】

本明細書で用いられるとき、用語「アンチセンス核酸」は、ＲＮＡ−ＲＮＡまたはＲＮＡ−ＤＮＡまたはＲＮＡ−ＰＮＡ（タンパク質核酸；Egholm et al., 1993 Nature 365, 566）相互作用により標的ＲＮＡに結合し、標的ＲＮＡの活性を変化させる非酵素的核酸分子を言う（総説については、Stein and Cheng, 1993 Science 261 , 1004 and Woolf et al., 米国特許第５，８４９，９０２号を参照）。アンチセンスＤＮＡは、化学的に合成されるか、または１本鎖ＤＮＡ発現ベクターまたはその同等物を使用することにより発現させることができる。本発明のアンチセンス分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

【0193】

本明細書で用いられるとき、用語「ＲＮａｓｅＨ活性化領域」は、標的ＲＮＡに結合して、細胞性ＲＮａｓｅＨ酵素により認識される非共有結合複合体を形成することができる核酸分子の領域（一般的に、４〜２５ヌクレオチド長以上であり、好ましくは５〜１１ヌクレオチド長である）を言う（例えば、Arrow et al., 米国特許第５，８４９，９０２号；Arrow et al., 米国特許第５，９８９，９１２号を参照されたい）。ＲＮａｓｅＨ酵素は、核酸分子−標的ＲＮＡ複合体に結合し、標的ＲＮＡ配列を切断する。

【0194】

本明細書で用いられるとき、用語「２−５Ａアンチセンスキメラ」は、５’−リン酸化された２’−５’結合されたアデニル酸残基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを言う。これらのキメラは配列特異的に標的ＲＮＡに結合して、細胞性２−５Ａ依存性リボヌクレアーゼを活性化させ、これは次に、標的ＲＮＡを切断する（Torrence et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1300; Silverman et al., 2000, Methods Enzymol., 313, 522-533; Player and Torrence, 1998, Pharmacol. Ther., 78, 55-1 13）。２−５Ａアンチセンスキメラ分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

【0195】

本明細書で用いられるとき、用語「トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド」は、配列特異的に２本鎖ＤＮＡに結合して３重らせんを形成することができるオリゴヌクレオチドを言う。このような３重らせん構造の形成は、標的遺伝子の転写を阻害することが示されている（Duval-Valentin et al., 1992 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 504; Fox, 2000, Curr. Med. Chem., 7, 17-37; Praseuth et. al., 2000, Biochim. Biophys. Acta, 1489, 181-206）。本発明のトリプレックス形成性オリゴヌクレオチド分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

【0196】

本明細書で用いられるとき、用語「デコイＲＮＡ」は、所定のリガンドに優先的に結合するように設計されたＲＮＡ分子またはアプタマーを言う。このような結合は、標的分子の阻害または活性化をもたらすことができる。デコイＲＮＡまたはアプタマーは、特定のリガンドの結合のために、天然の結合標的と競合することができる。同様にデコイＲＮＡは、受容体に結合し、エフェクター分子の結合を阻止するように設計することができるか、または目的の受容体に結合し、受容体との相互作用を妨害するように設計することができる。本発明のデコイ分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

【0197】

本明細書で用いられるとき、用語「１本鎖ＤＮＡ」（ｓｓＤＮＡ）は、線形の一本鎖を含む天然または合成のデオキシリボ核酸分子を言い、例えばｓｓＤＮＡは、センスまたはアンチセンス遺伝子配列またはＥＳＴ（発現された配列タグ）であり得る。

【0198】

本明細書で用いられるとき、用語「アロザイム」は、例えば、米国特許第５，８３４，１８６号、５，７４１，６７９号、５，５８９，３３２号、５，８７１，９１４号、およびＰＣＴ公報ＷＯ００／２４９３１号、ＷＯ００／２６２２６号、ＷＯ９８／２７１０４号、およびＷＯ９９／２９８４２号に記載されたものを含むアロステリック酵素的核酸分子を言う。

【0199】

本明細書で用いられるとき、用語「アプタマー」は、標的分子に特異的に結合するポリヌクレオチド組成物を意味し、ここでポリヌクレオチドは、通常、細胞内で標的分子により通常認識される配列と異なる配列を有する。あるいは、アプタマーは、標的分子が自然には核酸に結合しない標的分子に結合する核酸分子であり得る。標的分子は、目的の任意の分子であり得る。本発明のアプタマー分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。

【0200】

脂質組成物の配合
医薬用途のために、本発明の脂質組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、経口、鼻腔内、直腸、膣、口腔、鼻咽頭、胃腸、または舌下投与を含む経腸または非経口経路により投与することができる。投与は、全身でも局所であってもよい。局所投与は、例えばカテーテル挿入、インプラント埋め込み、浸透圧ポンプ、直接注射、皮膚／経皮適用、ステント挿入、耳／目用液剤、または門脈投与を含んでよい。式（Ｉ）の化合物は、提案された適応症の処置に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（ｐＨに対する）、浸透性などの生物薬剤学的特性について評価されるべきである。

【0201】

本発明の組成物は、一般的に、しかし必須ではなく、1つまたはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤と共に、製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分、他の脂質成分、および生物活性薬物を含む。賦形剤は、製剤に機能的特徴（例えば、薬物放出速度制御）および／または非機能的特徴（例えば、加工助剤または希釈剤）のいずれかを与えることができる。賦形剤の選択は、主に、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因に依存する。

【0202】

典型的な薬学的に許容される賦形剤は、
・希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
・滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
・結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；
・崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
・吸収剤、着色剤、風味剤および／または甘味剤。
を含む。

【0203】

賦形剤は、任意に緩衝剤（例えばＰＢＳ緩衝液）、および／または糖を含む水溶液の担体であってもよい。

【0204】

薬学的に許容される賦形剤の徹底的な議論は、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN: 0683306472) で利用できる。

【0205】

本発明の組成物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下、および／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌又は舌下の投与を含んでよい。

【0206】

本発明の組成物は、非経口的に投与することができる。本発明の化合物および組成物は、血流中に、皮下組織内に、筋肉内に、または内臓中に直接投与することができる。投与に適当な手段は、静脈内、動脈内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下を含む。投与に適当なデバイスは、針（マイクロニードルを含む）のある注射器、針の無い注射器、および点滴を含む。

【0207】

非経口製剤は、典型的には水性または油性溶液である。溶液が水性であるとき、糖類（特に限定されるものではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含む）、塩類、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐH３〜９）であるが、いくつかの適用において、滅菌処理された非水溶液として、または適当なビヒクル、例えば滅菌処理されたパイロジェンを含まない水（ＷＦＩ）と併せて用いられる乾燥された形態として、より適切に製剤化され得る。

【0208】

非経口製剤は、分解可能なポリマー、例えばポリエステル（すなわち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ楽酸）、ポリオルトエステル類、およびポリ無水物から誘導されるインプラントであってもよい。これらの製剤は、外科的切開により、皮下組織、筋肉組織または特定の臓器に直接投与されてもよい。

【0209】

例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。

【0210】

非経口液剤の調製において使用される化合物および組成物の溶解度は、共溶媒、および／または溶解度増強剤、例えば界面活性剤、ミセル構造、およびシクロデキストリンなどの導入などの適切な製剤技術を使用することにより、増大させることができる。

【0211】

本発明の組成物は、鼻腔内にまたは吸入により、典型的には乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）の形態で、乾燥粉末吸入器、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微小ミストを作るための電気水力学を用いたアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、適当な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用してまたは使用せずに、または点鼻薬として、投与することができる。鼻腔内の使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。

【0212】

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または本発明の組成物を分散、溶解、または遅延放出するための適当な代替剤、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの所望の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。

【0213】

乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、本組成物は、吸入による送達に適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微細化される。これは、任意の適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、または噴霧乾燥などによって達成され得る。

【0214】

カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または組成物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベース、およびＩ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖、およびトレハロースを含む。

【0215】

吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または修飾放出製剤で製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出を含む。

【0216】

経皮投与に適した製剤は、担体と共に、本発明の化合物または組成物の治療有効量を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を補助する吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材を含む包帯、任意に担体と共に化合物を含む容器、任意に長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚へデバイスを固定する手段、の形態である。

【0217】

本発明の脂質組成物は、非経口、静脈内、全身、局所、経口、腫瘍内、筋肉内、皮下、腹腔内、吸入、または任意の送達方法を含む、いくつかの方法のいずれかで投与される。１つの実施形態において組成物は、非経口的に、すなわち、関節内、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与される。特定の実施形態において、リポソーム組成物は、静脈内注入により、または腹腔内にボーラス注射により投与される。

【0218】

本発明の脂質組成物は、被験体への送達に適した医薬組成物として製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、しばしば、1つまたはそれ以上の緩衝液（例えば、中性緩衝化塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、ショ糖、デキストロース、またはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、またはグリシンなどのアミノ酸、酸化防止剤、静菌剤、例えば、ＥＤＴＡまたはグルタチオンなどのキレート剤、補助剤（例えば、水酸化アルミニウム）、製剤を受容者の血液と等張、低張または、弱高張にする溶質、懸濁剤、増粘剤、および／または防腐剤をさらに含むであろう。あるいは、本発明の組成物は、凍結乾燥物として製剤化することができる。

【0219】

本発明での使用に適した製剤は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17.sup.th Ed. (1985)中に見いだすことができる。静脈内組成物はしばしば、水性担体などの許容される担体中に懸濁されたリポソーム溶液を含むであろう。

【0220】

１つの実施形態において本発明は、本発明の脂質組成物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物（すなわち、製剤）を提供する。他の実施形態において、少なくとも一つの他の脂質成分が脂質組成物中に存在する。他の実施形態において、脂質組成物はリポソームの形態である。他の実施形態において、脂質組成物は脂質ナノ粒子の形態である。他の実施形態において、脂質組成物は肝臓への送達に適している。他の実施形態において、脂質組成物は腫瘍への送達に適している。他の実施形態において、生物活性薬物はＤＮＡまたはＲＮＡである。他の実施形態において、生物活性薬物はｓｉＲＮＡである。他の実施形態において、生物活性薬物はｍＲＮＡである。

【0221】

免疫化の目的のために組成物は、一般的に注射可能に調製され、そして注射により（例えば筋肉内注射により）投与される。

【0222】

本発明はまた、本発明の組成物を含む送達器具（例えば、注射器、ネブライザー、噴霧器、吸入器、経皮パッチなど）を提供する。この器具は、免疫化のために被験者、例えばヒトに、医薬組成物を投与するために使用することができる。

【0223】

発明が標的とする細胞および臓器
本発明の化合物、組成物、方法および使用は、患者において、下記の１つ以上に生物活性薬物を送達するために用いられ得る：
肝臓または肝臓細胞（例えば肝細胞）；
腎臓または腎臓細胞；
腫瘍または腫瘍細胞；
ＣＮＳまたはＣＮＳ細胞（中枢神経系、例えば脳および／または脊髄）；
ＰＮＳまたはＰＮＳ細胞（末梢神経系）；
肺または肺細胞；
血管構造または血管細胞；
皮膚または皮膚細胞（例えば真皮細胞および／または濾胞細胞）；
目または眼の細胞（例えば斑、中心窩、角膜、網膜）；および
耳または耳の細胞（例えば内耳、中耳および／または外耳の細胞）。

【0224】

本発明の化合物、組成物、方法、および使用はまた、免疫系の細胞に生物活性薬物（例えば、免疫原をコードしているＲＮＡ）を送達するために使用することができる。

【0225】

１つの実施形態において、本発明の化合物、組成物、方法、および使用は、肝臓細胞（例えば肝細胞）に生物活性薬物を送達するためのものである。１つの実施形態において、本発明の化合物、組成物、方法、および使用は、腫瘍または腫瘍細胞（例えば原発性腫瘍または転移性癌細胞）に生物活性薬物を送達するためのものである。肝臓または肝臓細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の肝臓または肝臓細胞と接触させる。

【0226】

腎臓または腎臓細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の腎臓または腎臓細胞と接触させる。

【0227】

腫瘍または腫瘍細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の腎臓または腎臓細胞と接触させる。

【0228】

腫瘍または腫瘍細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の腎臓または腎臓細胞と接触させる。

【0229】

ＣＮＳまたはＣＮＳ細胞（例えば脳細胞および／または脊髄細胞）に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入、浸透圧ポンプ投与（例えば髄腔内または脳室内）））によって、患者のＣＮＳまたはＣＮＳ細胞（例えば脳細胞および／または脊髄細胞）と接触させる。

【0230】

ＰＮＳまたはＰＮＳ細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射）によって、患者のＰＮＳまたはＰＮＳ細胞と接触させる。

【0231】

肺または肺細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば肺組織および細胞への直接肺投与）によって、患者の肺または肺細胞と接触させる。

【0232】

血管または血管細胞に、生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えばクランプ、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の血管または血管細胞と接触させる。

【0233】

皮膚または皮膚細胞（例えば真皮細胞および／または濾胞細胞）に、生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接皮膚に塗布する、イオン導入）によって、患者の皮膚または皮膚細胞（例えば真皮細胞および／または濾胞細胞）と接触させる。

【0234】

眼または眼の細胞（例えば斑、中心窩、角膜、網膜）に、生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下、イオン導入、点眼薬の使用、インプラント）によって、患者の眼または眼の細胞（例えば斑、中心窩、角膜、網膜）と接触させる。

【0235】

耳または耳の細胞（例えば内耳、中耳および／または外耳の細胞）に、生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射）によって、患者の耳または細胞（例えば内耳、中耳および／または外耳の細胞）と接触させる。

【0236】

免疫系の細胞（プロフェッショナル抗原提示細胞を含む抗原提示細胞）に、生物活性薬物（例えば免疫原をコードするＲＮＡ）を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を筋肉内に送達し、次に、免疫細胞は送達部位に浸潤し、送達されたＲＮＡを処理することができる。このような免疫細胞は、マクロファージ（例えば骨髄由来マクロファージ）、樹状細胞（例えば骨髄由来形質細胞様樹状細胞および／または骨髄由来骨髄系樹状細胞）、単球（例えばヒト末梢血単核球）など（例えばＷＯ２０１２／００６３７２号を参照）を含むことができる。

【0237】

本発明の免疫化
免疫化の目的で、本発明は、免疫原をコードするＲＮＡを送達することを含む。免疫原は、免疫原を認識する免疫応答を誘発し、従って病原体、例えばアレルゲン、または腫瘍抗原に対して免疫を提供するために使用することができ。病原体により引き起こされる疾患および／または感染に対して免疫化することが、好ましい。

【0238】

ＲＮＡは本発明の脂質組成物（例えば、リポソーム又はＬＮＰ）を用いて送達され、本発明は典型的には、その中に免疫原をコードするＲＮＡが被包されているリポソームまたはＬＮＰを利用する。リポソーム内への被包は、ＲＮａｓｅ消化からＲＮＡを保護することができる。

【0239】

１つの実施形態において、本発明は、水性コアを被包している脂質二重層を有するリポソームであって、ここで、（ｉ）脂質二重層は、本発明の脂質を含み；および（ｉｉ）水性コアは、免疫原をコードするＲＮＡを含む。組成物が、異なる直径を有するリポソームの集団を含むなら、これは、（ｉ）リポソームの数の少なくとも８０％が６０〜１８０nm、好ましくは８０〜１６０nmの範囲内の直径を有し、および／または（ｉｉ）集団の平均直径（強度による、例えばＺ平均）が６０〜１８０nm、好ましくは８０〜１６０nmの範囲内である場合、免疫化の目的のために有用であり得る。複数の直径は、理想的には、多分散指数＜０．２を有するべきである。

【0240】

免疫化組成物のin vivo投与後、送達されたＲＮＡは放出され、細胞内で翻訳されてin situで免疫原を提供する。ＲＮＡはプラス（「＋」）鎖であり、従ってこれは、逆転写などの任意の仲介複製工程の必要無しで、細胞により翻訳することができる。これはまた、免疫細胞により発現されるＴＬＲ７受容体に結合することができ、こうしてアジュバント効果を開始する。

【0241】

好適なプラス（＋）鎖ＲＮＡは自己複製性である。自己複製性ＲＮＡ分子（レプリコン）は、タンパク質なしで脊椎動物細胞に送達された場合は、それ自体の転写により（それ自体から生成するアンチセンスコピーを経由して）、複数の娘ＲＮＡの産生を引き起こす。このように自己複製性ＲＮＡ分子は、通常、細胞への送達後に直接翻訳することができる＋鎖分子であり、この翻訳は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを提供し、これは次に、送達されたＲＮＡからアンチセンスおよびセンス転写物を生成する。したがって送達されたＲＮＡは、複数の娘ＲＮＡの産生をもたらす。これらの娘ＲＮＡならびに共直線性サブゲノム転写物はそれ自体が翻訳されて、コードされた免疫原のin situ発現を提供するか、または転写されて、送達されたＲＮＡと同じセンスを有する転写物をさらに提供し、これは翻訳されて、免疫原のin situ発現を提供する。この転写シーケンスの全体的結果は、導入されたレプリコンＲＮＡの数の非常に大きな増幅であり、従ってコードされ多免疫原は、細胞の主要なポリペプチド生成物になる。

【0242】

自己複製を達成するための１つの適切なシステムは、アルファウイルスベースのＲＮＡレプリコンを使用することである。これらの＋鎖レプリコンは、細胞に送達後に翻訳されてレプリカーゼ（またはレプリカーゼ転写酵素）を与える。レプリカーゼは、ポリタンパク質として翻訳され、これは自己切断して複製複合体を提供し、これが、＋鎖の送達されたＲＮＡのゲノム−鎖コピーを生成する。これらの−鎖転写物は、それ自体が転写されて＋鎖の親ＲＮＡのさらなるコピーを与え、また免疫原をコードするサブゲノム転写物を与える。従ってサブゲノム転写物の翻訳は、感染された細胞によるメチル基のin situ発現をもたらす。適切なアルファウイルスレプリコンは、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルスなどからのレプリカーゼを使用することができ、例えば変異または野生型ウイルス配列を使用することができ、例えばＶＥＥＶの弱毒化ＴＣ８３変異体はレプリコンで使用されている。

【0243】

こうして好適な自己複製性ＲＮＡ分子は、（Ｉ）自己複製性ＲＮＡ分子からＲＮＡを転写することができるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、および（ｉｉ）免疫原をコードする。このポリメラーゼは、例えばアルファウイルス蛋白ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、およびｎｓＰ４の１つ以上を含むアルファウイルスレプリカーゼであることができる。

【0244】

天然のアルファウイルスゲノムは、非構造的レプリカーゼポリタンパク質に加えて、構造的ビリオンタンパク質をコードするが、本発明の自己複製性ＲＮＡ分子は、アルファウイルス構造タンパク質をコードしないことが好ましい。すなわち、好ましい自己複製性ＲＮＡは細胞内の自身のゲノムＲＮＡコピーの産生を引き起こすが、ＲＮＡ含有ビリオンの産生は引き起こさない。野生型アルファウイルスとは異なり、これらのビリオンを産生できないことは、自己複製性ＲＮＡ分子が、感染性の形で自分自身を永続させることができないことを意味する。野生型ウイルス中の永続化に必要なアルファウイルス構造タンパク質は、本発明の自己複製性ＲＮＡには存在せず、その場所は、目的の免疫原をコードする遺伝子により占められ、従ってサブゲノム転写物は、構造アルファウイルスビリオンタンパク質ではなく、免疫原をコードする。

【0245】

すなわち、本発明で有用な自己複製性ＲＮＡ分子は、２つの読みとり枠を有してもよい。最初の（５’）読みとり枠はレプリカーゼをコードし；第２（３’）の読みとり枠は免疫原をコードしている。いくつかの実施形態において、ＲＮＡは追加（例えば下流）の読みとり枠を有して、例えばさらに免疫原（下記参照）をコードするか、またはアクセサリーポリペプチドをコードしてもよい。

【0246】

自己複製性ＲＮＡ分子は、コードされたレプリカーゼと適合性のある５’配列を有することができる。

【0247】

自己複製性ＲＮＡ分子は様々な長さを持つことができるが、それらは典型的には、例えば５０００〜２５０００ヌクレオチドの長さ、例えば８０００〜１５０００ヌクレオチド、または９０００〜１２０００ヌクレオチドの長さを有することができる。したがってＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ送達で見られるものよりも長い。

【0248】

ＲＮＡ分子は、５’キャップ（例えば７−メチルグアノシン）を有することができる。このキャップは、ＲＮＡのin vivo翻訳を増強することができる。

【0249】

本発明で有用なＲＮＡ分子の５’ヌクレオチドは、５’三リン酸基を有することができる。キャップされたＲＮＡでは、これは５’−５’架橋を介して７−メチルグアノシンに連結され得る。５’三リン酸がＲＩＧ−Ｉ結合を強化するため、アジュバント効果を促進することができる。

【0250】

ＲＮＡ分子は、３’ポリＡテールを有することができる。これはまた、その３’末端近辺にポリＡポリメラーゼ認識配列（例えば、ＡＡＵＡＡＡ）を含むことができる。

【0251】

免疫化の目的のための本発明に有用なＲＮＡ分子は、典型的には一本鎖である。一本鎖ＲＮＡは、一般的にＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＲＮＡヘリカーゼおよび／またはＰＫＲに結合することにより、アジュバント効果を開始することができる。２本鎖形態（ｄｓＲＮＡ）で送達されるＲＮＡはＴＬＲ３に結合することができ、この受容体はまた、一本鎖ＲＮＡの複製の間、または一本鎖ＲＮＡの二次構造内、のいずれかに形成されたｄｓＲＮＡにより誘発することができる。

【0252】

免疫化の目的のためのＲＮＡ分子は、好都合には、in vitro転写（ＩＶＴ）により調製することができる。ＩＶＴは、細菌中でプラスミドの形で作成されるか、または合成的に（例えば、遺伝子合成および／またはポリメラーゼチェイン反応（ＰＣＲ）工学的方法により）作成される（ｃＤＮＡ）鋳型を使用することができる。例えば、ＤＮＡ鋳型からＲＮＡを転写するために、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（例えば、バクテリオファージＴ７、Ｔ３、またはＳＰ６ ＲＮＡポリメラーゼ）を使用することができる。適切なキャッピングおよびポリＡ付加反応を、必要に応じて使用することができる（通常、レプリコンのポリＡはＤＮＡ鋳型内にコードされているが）。これらのＲＮＡポリメラーゼは、転写された５’ヌクレオチドのための厳しい要件を有することができ、いくつかの実施形態において、これらの要件は、コードされたレプリカーゼの要件に一致して、ＩＶＴ転写されたＲＮＡがその自己コード基質として効率的に機能できることを確実にする必要がある。

【0253】

ＷＯ２０１１／００５７９９号で考察されているように、自己複製性ＲＮＡは、（任意の５’キャップ構造に加えて）修飾核酸塩基を有する１つまたはそれ以上のヌクレオチドを含むことができる。例えば、自己複製性ＲＮＡは、シュードウリジンおよび／または５メチルシトシン残基などの１つまたはそれ以上の修飾ピリミジン核酸塩基を含むことができる。しかしいくつかの実施形態において、ＲＮＡには修飾核酸塩基を含まず、修飾ヌクレオチドを含まなくてよく、すなわち、ＲＮＡ中のすべてのヌクレオチドが標準的なＡ、Ｃ、Ｇ、およびＵリボヌクレオチドである（７’メチルグアノシンを含んでよい５’キャップ構造を除いて）。他の実施形態において、ＲＮＡは、７’メチルグアノシンを含む５’キャップを含み、第一の１、２または３の５’リボヌクレオチドは、リボースの２’位でメチル化されてよい。

【0254】

免疫化の目的のための本発明で使用されるＲＮＡは、理想的にはヌクレオシド間にホスホジエステル結合のみを含むが、いくつかの実施形態において、ホスホラミデート、ホスホロチオエート、および／またはメチルホスホネート結合を含むことができる。

【0255】

リポソームあたりのＲＮＡの量は変動し得る。リポソーム当たりの個々の自己複製性ＲＮＡ分子の数は、典型的には、リポソームあたり＜５０、例えば＜２０、＜１０、＜５、または１〜４である。

【0256】

免疫化の目的のための本発明で使用されるＲＮＡ分子は、ポリペプチド免疫原をコードする。投与後、ＲＮＡはin vivoで翻訳され、免疫原は、受容体中で免疫応答を誘発することができる。免疫原は、病原体（例えば、細菌、ウイルス、真菌、または寄生体）に対する免疫応答を誘発することができるが、いくつかの実施形態において、これは、アレルゲンまたは腫瘍抗原に対する免疫応答を誘発する。免疫応答は、抗体応答（通常ＩｇＧを含む）および／または細胞性免疫応答を含むことができる。ポリペプチド免疫原は典型的には、対応する病原体（またはアレルゲンまたは腫瘍）ポリペプチドを認識する免疫応答を誘発するが、いくつかの実施形態において、ポリペプチドはミモトープとして作用して、糖を認識する免疫応答を誘発することができる。免疫原は典型的には、表面ポリペプチド、例えばアドヘシン、ヘマグルチニン、エンベロープ糖タンパク質、スパイク糖タンパク質などである。

【0257】

ＲＮＡ分子は、単一のポリペプチド免疫原または複数のポリペプチドをコードすることができる。複数の免疫原は、単一のポリペプチド免疫原（融合ポリペプチド）として、または別々のポリペプチドとして提示することができる。免疫原がレプリコンから別々のポリペプチドとして発現される場合、これらの一つ以上に上流ＩＲＥＳまたは追加のウイルスプロモーター要素を設けることができる。あるいは、複数の免疫原は、短い自己触媒性プロテアーゼ（例えば、口蹄疫ウイルスの２Ａタンパク質）に融合した個々の免疫原をコードするポリタンパク質から、またはインテインとして発現することができる。

【0258】

いくつかの実施形態において、免疫原は、以下の細菌のいずれかに対する免疫応答を誘発する：

【0259】

髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、例えばアドヘシン、オートトランスポーター、毒素、鉄獲得タンパク質、およびＨ因子結合タンパク質などの膜タンパク質を含む。３つの有用なポリペプチドの組合せは、Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29): 10834-9に開示されている。

【0260】

肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）：有用なポリペプチド免疫原は、ＷＯ２００９／０１６５１５号に開示されている。これらは、特に限定されるものではないが、ＲｒｇＢ線毛サブユニット、ベータ−Ｎ−アセチルヘキソサミニダーゼ前駆体（ｓｐｒ００５７）、ｓｐｒ００９６、一般的ストレスタンパク質ＧＳＰ−７８１（ｓｐｒ２０２１、ＳＰ２２１６）、セリン／スレオニンキナーゼＳｔｋＰ（ＳＰ１７３２）、および肺炎球菌表面アドヘシンＰｓａＡを含む。

【0261】

化膿性ブドウ球菌（Staphylococcus pyogenes）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７１号およびＷＯ２００５／０３２５８２号に開示されたポリペプチドを含む。

【0262】

モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）

【0263】

百日咳菌（Bordetella pertussis）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、百日咳毒素またはトキソイド（ＰＴ）、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、パータクチン、およびアグルチノーゲン２および３を含む。

【0264】

黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ２０１０／１１９３４３号に開示されたポリペプチド、例えば溶血素、ｅｓｘＡ、ｅｓｘＢ、フェリクローム結合タンパク質（ｓｔａ００６）、および／またはｓｔａ０１１リポタンパク質を含む。

【0265】

破傷風菌（Clostridium tetani）：典型的な免疫原は破傷風トキソイドである。

【0266】

ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）：有用な免疫原はジフテリアトキソイドである。

【0267】

インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ２００６／１１０４１３号およびＷＯ２００５／１１１０６６号に開示されたポリペプチドを含む。

【0268】

緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）。

【0269】

ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７１号に開示されたポリペプチドを含む。

【0270】

クラミジア・トラコマティス（Chlamydia trachomatis）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＰｅｐＡ、ＬｃｒＥ、ＡｒｔＪ、ＤｎａＫ、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様、Ｌ７／Ｌ１２、ＯｍｃＡ、ＡｔｏＳ、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ、ＨｔｒＡ、およびＭｕｒＧ（例えばＷＯ２００５／００２６１９号に開示されているもの）を含む。ＬｃｒＥ（ＷＯ２００６／１３８００４号）およびＨｔｒＡ（ＷＯ２００９／１０９８６０号）は、２つの好ましい免疫原である。

【0271】

肺炎クラミジア（Chlamydia pneumoniae）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ０２／０２６０６号に開示されたポリペプチドを含む。

【0272】

ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＣａｇＡ、ＶａｃＡ、ＮＡＰ、および／またはウレアーゼ（ＷＯ０３／０１８０５４号）を含む。

【0273】

大腸菌（Escherichia coli）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、腸管毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管凝集性大腸菌（ＥＡｇｇＥＣ）、びまん性接着性大腸菌（ＤＡＥＣ）、腸病原性大腸菌（ＥＰＥＣ）、腸管外病原性大腸菌（ＥｘＰＥＣ）、および／または腸管出血性大腸菌（ＥＨＥＣ）由来の免疫原を含む。ＥｘＰＥＣ株は、尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）および髄膜炎／敗血症関連大腸菌（ＭＮＥＣ）を含む。有用なＵＰＥＣ免疫原は、ＷＯ２００６／０９１５１７号およびＷＯ２００８／０２０３３０号に開示されている。有用なＭＮＥＣ免疫原は、ＷＯ２００６／０８９２６４号に開示されている。いくつかの大腸菌の種類に有用な免疫原は、ＡｃｆＤ（ＷＯ２００９／１０４０９２号）である。

【0274】

炭疽菌（Bacillus anthracis）

【0275】

ペスト菌（Yersinia pestis）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ２００７／０４９１５５号およびＷＯ２００９／０３１０４３号に開示されたものを含む。

【0276】

表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）

【0277】

ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはボツリヌス菌（Clostridium botulinum）
レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）
コクシエラ菌（Coxiella burnetii）

【0278】

ブルセラ（Brucella) 、例えばビー・アボータス（B.abortus）、ビー・カニス（B.canis）、ビー・メリテンシス（B.melitensis）、ビー・ネオトメー（B.neotomae）、ビー・オビス（B.ovis）、ビー・スイス（B.suis）、ビー・ピニペディエ（B.pinnipediae）。

【0279】

フランシセラ（Francisella）、例えばエフ・ノビシダ（F.novicida）、エフ・フィロミラギア（F. philomiragia）、野兎病菌（F. tularensis）。

【0280】

淋菌（Neisseria gonorrhoeae）
梅毒トレポネーマ（Treponema pallidium）
軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）

【0281】

エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）またはエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）。

【0282】

スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）
腸炎エルシニア（Yersinia enterocolitica）
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）

【0283】

リケッチア属（Richettsia）
リステリア菌（Listeria monocytogenes）
コレラ菌（Vibrio cholera）
チフス菌（Salmonella typhi）
ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）
ジンジバリス菌（Porphyromonas gingivalis）
クレブシエラ属（Klebsiella）

【0284】

いくつかの実施形態において、免疫原は、以下のウイルスのいずれかに対する免疫応答を誘発する：

【0285】

オルトミクソウイルス（Orthomyxovirus）：有用な免疫原は、ヘマグルチニン、ノイラミニダーゼまたはマトリックスＭ２タンパク質などの、インフルエンザＡ、ＢまたはＣウイルスに由来することができる。免疫原がインフルエンザウイルスＡ赤血球凝集素である場合、これは、任意のサブタイプ、例えばＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、またはＨ１６からのものであってもよい。

【0286】

パラミクソウイルス科（Paramyxoviridae）ウイルス：免疫原は、特に限定されるものではないが、ニューモウイルス属（Pneumovirus）（例えば、呼吸器合胞体ウイルス、ＲＳＶ）、ルブラウイルス属（Rubulavirus）（例えば、流行性耳下腺炎ウイルス）、パラミクソウイルス（Paramyxovirus）（例えばパラインフルエンザウイルス）、メタニューモウイルス（Metapneumovirus）、および麻疹ウイルス（Morbillivirus）（例えば麻疹ウイルス）に由来するものを含む。

【0287】

ポックスウイルス科（Poxviridae）：免疫原は、特に限定されるものではないが、例えば大痘瘡（Variola major）および小痘瘡（Variola minor）を含む真正痘瘡などのオルソポックスウイルス（Orthopoxvirus）由来のものを含む。

【0288】

ピコルナウイルス（Picornavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、エンテロウイルス（Enterovirus）、ライノウイルス（Rhinovirus）、ヘパルナウイルス（Heparnavirus）、カルジオウイルス（Cardiovirus）、およびアフトウイルス（Aphthovirus）などのピコルナウイルス（Picornavirus）由来のものを含む。１つの実施形態において、エンテロウイルスは、ポリオウイルス（poliovirus）、例えば１型、２型、および／または３型ポリオウイルスである。他の実施形態において、エンテロウイルスはＥＶ７１エンテロウイルスである。他の実施形態において、エンテロウイルスはコクサッキーＡまたはＢウイルスである。

【0289】

ブニヤウイルス（Bunyavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、オルソブニヤウイルス（Orthobunyavirus）から誘導されるもの、例えばカリフォルニア脳炎ウイルス（California encephalitis virus）、フレボウイルス（Phlebovirus） 、例えばリフトバレー熱ウイルス（Fift Valley Fever virus）、またはナイロウイルス,（Nairovirus）、例えばクリミア・コンゴ出血熱ウイルス（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus）由来のものを含む。

【0290】

ヘパルナウイルス（Heparnavirus)：免疫原は、特に限定されるものではないが、ヘパルナウイルス、例えば肝炎Ａウイルス（ＨＡＶ）由来のものを含む。

【0291】

フィロウイルス（Filovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、フィロウイルス、例えばエボラウイルス（Ebola virus）（ザイール、コートジボワール、レストン、またはスーダンエボラウイルスを含む）またはマールブルグウイルス（Marburg virus）由来のものを含む。

【0292】

トガウイルス（Togavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ルビウイルス（Rubivirus）、アルファウイルス（Alphavirus）、またはアルテリウイルス（Arterivirus）由来のものを含む。これは、風疹ウイルス（rubella virus）を含む。

【0293】

フラビウイルス（Flavivirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、フラビウイルス（Flavivirus）、例えばダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）ウイルス、デング（タイプ１、２、３、４）ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス（Kyasanur Forest Virus）、西ナイル脳炎ウイルス（West Nile encephalitis virus）、セントルイス脳炎ウイルス（St. Louis encephalitis virus）、ロシア春夏脳炎ウイルス（Russian spring-summer encephalitis virus）、ポワッサン脳炎ウイルス（Powassa encephalitis virus）由来のものを含む。

【0294】

ペスチウイルス（Pestivirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ペスチウイルス、例えば、ウシウイルス性下痢（ＢＶＤＶ）、ブタコレラ（Classical swine fiver：ＣＳＦＶ）、またはボーダー病（ＢＤＶ）由来のものを含む。

【0295】

ヘパドナウイルス（Hepadnavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ヘパドナウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルス由来のものを含む。組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を含むことができる。

【0296】

他の肝炎ウイルス：組成物は、Ｃ型肝炎ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、またはＧ型肝炎ウイルス由来の免疫原を含むことができる。

【0297】

ラブドウイルス（Rhabdovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ラブドウイルス、例えばリッサウイルス（Lyssavirus）（例えば狂犬病ウイルス）およびベシクロウイルス（Vesiculovirus）（ＶＳＶ）由来のものを含むことができる。

【0298】

カリシウイルス科（Caliciviridae）：免疫原は、特に限定されるものではないが、カリシウイルス科、例えばノーウォークウイルス（Norwalk virus）（ノロウイルス）、およびノーウォーク様ウイルス，例えばハワイウイルス（Hawaii Virus）およびスノーマウンテンウイルス（Snow Mountain Virus）由来のものを含むことができる。

【0299】

コロナウイルス（Coronavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ＳＡＲＳコロナウイルス、鳥類伝染性気管支炎（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）由来のものを含むことができる。コロナウイルス免疫原は、スパイクポリペプチドであってもよい。

【0300】

レトロウイルス（Retrovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、オンコウイルス（Oncovirus）、レンチウイルス（Lentivirus）（例えば、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２）、またはスプーマウイルス（Spumavirus）由来のものを含む。

【0301】

レオウイルス（Reovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、オルトレオウイルス（Orthoreovirus）、ロタウイルス（Rotavirus）、オルビウイルス（Orbivirus）、またはコルチウイルス（Coltivirus）由来のものを含む。

【0302】

パルボウイルス（Parvovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、パルボウイルスＢ１９由来のものを含む。

【0303】

ヘルペスウイルス（Herpesvirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ほんの一例として、単純ヘルペスウイルス（Herpes Simplex Virus）（ＨＳＶ）（例えば、ＨＳＶ１型および２型）、水痘帯状疱疹ウイルス（Varicella-zoster virus）（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（Epstein-Barr virus）（ＥＢＶ）由来のものを含む。

【0304】

サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus）（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）、およびヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）。

【0305】

パポバウイルス（Papovavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルス由来のものを含む。（ヒト）パピローマウイルスは、血清型１、２、４、５、６、８、１１，１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３、または６５、例えば血清型６、１１，１６、および／または１８の一つ以上からでもよい。

【0306】

アデノウイルス（Adenovirus）：免疫原は、血清型３６（ＡＤ−３６）に由来するものを含む。

【0307】

いくつかの実施形態において、免疫原は、魚類に感染するウイルスに対する免疫応答を誘発する、例えば：伝染性サケ貧血ウイルス（ＩＳＡＶ）、サケ膵臓病ウイルス（ＳＰＤＶ）、伝染性膵臓壊死ウイルス（ＩＰＮＶ）、チャネルナマズウイルス（ＣＣＶ）、魚リンホシスチス病ウイルス（ＦＬＤＶ）、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、コイヘルペスウイルス、サーモンピコルナ様ウイルス（また、大西洋サケのピコルナ様ウイルスとしても知られている）、内陸サケウイルス（ＬＳＶ）、大西洋サケロタウイルス（ＡＳＲ）、マスイチゴ病ウイルス（ＴＳＤ）、ギンザケ腫瘍ウイルス（ＣＳＴＶ）、またはウイルス性出血性敗血症ウイルス（ＶＨＳＶ）。

【0308】

真菌免疫原は、皮膚糸状菌（Dermatophtres）。例えばエピデルモフィトン・フロックスム（Epidermophyton floccusum）、ミクロスポルム・アウドウイニ（Microsporum audouini）、ミクロスポルム・カニス（Microsporum canis）、ミクロスポルム・ディストルツム（Microsporum distortum）、ミクロスポルム・エクイヌム（Microsporum equinum）、ミクロスポルム・ギプスム（Microsporum gypsum）、ミクロスポルム・ナヌム（Microsporum nanum）、トリコフィトン・コンセントリクム（Trichophyton concentricum）、トリコフィトン・エクイヌム（Trichophyton equinum）、トリコフィトン・ガリナエ（Trichophyton gallinae）、トリコフィトン・ギプセウム（Trichophyton gypseum）、トリコフィトン・メグニニ（Trichophyton megnini）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、トリコフィトン・クインケアヌム（Trichophyton quinckeanum）、トリコフィトン・ルブルム（Trichophyton rubrum）、トリコフィトン・シェンレイニ（Trichophyton schoenleini）、トリコフィトン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）、トリコフィトン・ベッルコスム（Trichophyton verrucosum）、トリコフィトン・ベッルコスム アルバム変種（T. verrucosum var. album）、ディスコイデス変種（var. discoides）、オクラセウム変種（var. ochraceum）、トリコフィトン・ビオラセウム（Trichophyton violaceum）、および／またはトリコフィトン・ファビフォルメ（Trichophyton faviforme）由来であるか；またはアスペルギルス・フミガツス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・フラブス（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、アスペルギルス・ニヅランス（Aspergillus nidulans）、アスペルギルス・テレウス（Aspergillus terreus）、アスペルギルス・シドウィ（Aspergillus sydowi）、アスペルギルス・フラバツス（Aspergillus flavatus）、アスペルギルス・グラウクス（Aspergillus glaucus）、ブラストシゾミセス・カピタツス（Blastoschizomyces capitatus）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・エノラーゼ（Candida enolase）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ・ブラブラータ（Candida glabrata）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・パラプシロシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・ステラトイデア（Candida stellatoidea）、カンジダ・クセイ（Candida kusei）、カンジダ・パラクウセイ（Candida parakwsei）、カンジダ・ルシタニアエ（Candida lusitaniae）、カンジダ・シュードトロピカリス（Candida pseudotropicalis）、カンジダ・グリエルモンディイ（Candida guilliermondi）、クラドスポリウム・カッリオニイ（Cladosporium carrionii）、コクシジオイデス・イミティス（Coccidioides immitis）、ブラストミセス・デルマチディス（Blastomyces dermatidis）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、ゲオトリクム・クラバツム（Geotrichum clavatum）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、クレブシエラ・ニューモニー（Klebsiella pneumoniae）、ミクロスポリディア（Microsporidia）、エンセファリトズーン属（Encephalitozoon）、セプタタ・インテスティナリス（Septata intestinalis）およびエンテロシトズーン・ビエネウシ（Enterocytozoon bieneusi）由来でもよい；あまり一般的ではないものは、ブラキオーラ属（Brachiola）、ミクロスポリジウム属（Microsporidium）、ノセマ属（Nosema）、プレイストフォラ属（Pleistophora）、トラキプレイストフォラ属（Trachipleistophora）、ビッタフォルマ属（Vittaforma）、パラコクジオイデス・ブラシリエンシス（Paracoccidioides brasiliensis）、ニューモシスチス・カリニイ（Pneumocystis carinii）、フィチウム・インシジオスム（Pythiumn insidiosum）、ピチロスポルム・オバーレ（Pityrosporum ovale）、サッカロミセス・セレビッシェ（Saccharomyces cerevisiae）、サッカロミセス・ボウラルディ（Saccharomyces boulardii）、サッカロミセス・ポンベ（Saccharomyces pombe）、セドスポリウム・アピオスペルム（Scedosporium apiosperum）、スポロトリックス・シェンキイ（Sporothrix schenckii）、トリコスポロン・ベイゲリイ（Trichosporon beigelii）、トキソプラズマ・ゴンディイ（Toxoplasma gondii）、ペニシリウム・マルネフェイ（Penicillium marneffei）、マラセジア属（Malassezia）、フォンセカエア属（Fonsecaea）、ワンギエラ属（Wangiella）、スポロトリックス属（Sporothrix）、バシジオボルス属（Basidiobolus）、コニジオボルス属（Conidiobolus）、リゾプス属（Rhizopus）、ムコール属（Mucor）、アブシジア属（Absidia）、モルチエレラ属（Mortierella）、カニンガメラ属（Cunninghamella）、サクセナエア属（Saksenaea）、アルテルナリア属（Alternaria）、クルブラリア属（Curvularia）、ヘルミントスポルム属（Helminthosporium）、フサリウム属（Fusarium）、アスペルギルス属（Aspergillus）、ペニシリウム属（Penicillium）、モノリニア属（Monolinia）、リゾクトニア属（Rhizoctonia）、パエシロミセス属（Paecilomyces）、ピトミセス属（Pithomyces）、およびクラドスポリウム属（Cladosporium）である。

【0309】

いくつかの実施形態において、免疫原は、プラスモジウム属の寄生体、例えばプラスモジウム・ファルシパラム（Plasmodium falciparam）、プラスモジウム・ビバックス（Plasmodium vivax）、プラスモジウム・マラリアエ（Plasmodium malariae）、またはプラスモジウム・オバーレ（Plasmodium ovale）に対する免疫応答を誘発する。したがって本発明は、マラリアに対して免疫化するために使用することができる。いくつかの実施形態において、免疫原は、カリギダエ科（Caligidae）の寄生体、特にレペオフテイルス（Lepeophtheirus）属およびカリグス（Caligus）属からのもの、例えばレペオフテイルス・サルモニス（Lepeophtheirus salmonis）またはカリグス・ロゲルクレッセイ（Caligus ロゲrcresseyi）に対する免疫応答を誘発する。

【0310】

いくつかの実施形態において、免疫原は、以下に対する免疫応答を誘発する：花粉アレルゲン（木、薬草、雑草、草花粉アレルゲン）；昆虫またはクモのアレルゲン（吸入剤、唾液、および毒アレルゲン、例えばダニアレルゲン、ゴキブリおよびユスリカアレルゲン、膜翅類毒アレルゲン）；動物の毛およびふけアレルゲン（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ラット、マウスなど）；および、食物アレルゲン（例えばグリアジン）。木、草、および薬草からの重要な花粉アレルゲンは、ブナ目（Fagales）、モクセイ目（Oleales）、マツ目（Pinales）、およびとスズカケノキ科（platanaceae）に由来するもの、例えば、特に限定されるものではないが、バーチ（Betula）、ハンノキ（Alnus）、ハシバミ（Corylus）、シデ（Carpinus）およびオリーブ（Olea）、杉（スギ（Cryptomeria）およびビャクシン（Juniperus））、プラタナス（Platanus）；イネ目（Poales）、例えばドクムギ属（Lolium）、アワガエリ属（Phleum）、イチゴツナギ属（Poa）、ギョウギシバ属（Cynodon）、カモガヤ属（Dactylis）、シラゲガヤ属（Holcus）、クサヨシ属（Phalaris）、ライムギ属（Secale）、およびモロコシ属（Sorghum）；キク目（Asterales）およびイラクサ目（Urticales）、例えばブタクサ属（Ambrosia）、ヨモギ属（Artemisia）、およびヒカゲミズ属（Parietaria）に由来するものである。その他の重要な吸入アレルゲンは、ヒョウヒダニ属（Dermatophagoides）およびチリダニ属（Euroglyphus）、貯蔵庫ダニ（storage mite）のハウスダストダニ、、例えばレピトグリフィス（Lepidoglyphys），グリシファガス（Glycyphagus），およびチロファガス（Tyrophagus）からのもの、ゴキブリ、ユスリカおよびノミ、例えばチャバネゴキブリ属（Blatella）、ワモンゴキブリ属（Periplaneta）、ユスリカ属（Chironomus）、およびイヌノミ属（Ctenocepphalides）からのもの、およびネコ、イヌ、およびウマからのもの、刺咬昆虫由来のものを含む毒性アレルゲン、例えばハチ（Apidae）、スズメバチ（Vespidea）、およびアリ（Formicoidae）を含む膜翅目（Hymenoptera）からのものである。

【0311】

いくつかの実施形態において、免疫原は：（ａ）癌精巣抗原、例えばＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１、ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、およびＭＡＧＥファミリーのポリペプチド、例えばＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、およびＭＡＧＥ−１２（これは、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、ＮＳＣＬＣ、乳癌、消化器癌、および膀胱腫瘍に対処するために使用することができる）；（ｂ）変異抗原、例えばｐ５３（様々な固形腫瘍、例えば結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌、および結腸直腸癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば黒色腫に関連する）、カスパーゼ８（例えば頭頸部癌に関連する）、ＣＩＡ０２０５（例えば膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、ベータカテニン（例えば黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えばＴ細胞性非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ０２０５、ＣＤＣ−２７、およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ；（ｃ）過剰発現された抗原、例えば、ガレクチン４（例えば結腸直腸癌に関連する）、ガレクチン９（例えばホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ１（例えば様々な白血病に関連する）、炭酸脱水酵素（例えば腎臓癌に関連透析）、アルドラーゼＡ（例えば肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば乳癌、結腸癌、肺癌、および卵巣癌に関連する）、マンマグロビン、アルファフェトプロテイン（例えば肝癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば結腸直腸癌に関連する）、ガストリン（例えば膵臓癌および胃癌に関連する）、テロメラーゼ触媒性タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば乳癌および卵巣癌に関連する）、Ｇ−２５０（例えば腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば乳癌、結腸癌に関連する）、および癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌、および結腸直腸癌などの消化器癌に関連する）；（ｄ）共有抗原、例えば黒色腫−メラニン細胞分化抗原、例えばＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラニン細胞刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１、およびチロシナーゼタンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば黒色腫に関連する）；（ｅ）前立腺関連抗原、例えば前立腺癌に関連するＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２；（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫に関連する）、から選択される腫瘍抗原である。ある実施形態において、腫瘍の免疫原は、特に限定されるものではないが、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原（Ｅ６およびＥ７を含む）、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、Ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１ Ｔｇｐ７２、ベータＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質／シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどを含む。

【0312】

本発明の医薬組成物、特に免疫化に有用なものは、１つまたはそれ以上の小分子免疫賦活剤を含むことができる。例えば組成物は、ＴＬＲ２アゴニスト（例えばＰａｍ３ＣＳＫ４）、ＴＬＲ４アゴニスト（例えば、アミノアルキルグルコサミンホスフェート、例えばＥ６０２０）、ＴＬＲ７アゴニスト（例えばイミキモド）、ＴＬＲ８アゴニスト（例えばレシキモド）、および／またはＴＬＲ９アゴニスト（例えばＩＣ３１）を含んでよい。このようなアゴニストは、理想的には＜２０００Ｄａの分子量を有する。このようなアゴニストは、いくつかの実施形態において、リポソーム内ＲＮＡで被包することができるが、他の実施形態において、これらは被包されていない。

【実施例】

【0313】

式（Ｉ）のカチオン性脂質
以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏度で与えられる。特に別の指定がなければ、すべての蒸発的濃縮は、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg（＝２０〜１３３mbar）で減圧下で行われる。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、例えば標準的な分析方法、例えば微量分析や分光特性、例えばＭＳ、ＩＲ、またはＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当技術分野で慣用のものであり、そのうちのいくつかは以下に定義される。

【0314】

フラッシュカラム精製は、好ましくは均一組成または勾配組成の適切な溶離液を用いるシリカゲル上で行われる。

【0315】

ＨＰＬＣ分析は、特に別の指定がなければ、Waters Atlantis dC18カラム（４．６×１５０mm、３mm）で、勾配溶出（０．１%v/vのトリフルオロ酢酸で修飾した水中の０％〜９５％のアセトニトリルを２０分かけて１．４mL/分の流速で）行われる。

【0316】

１ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance I I 400 MHzの分光計で記録した。すべての化学シフトはテトラメチルシランに対する百万分率（δ）で報告されている。以下の略語が信号パターンを示すために使用される：Ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑはカルテット＝、ｑｕｉｎ＝クインテット、Ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。ＥＳ−ＭＳデータは、Agilent 1 100液体クロマトグラフィー上に２重電子噴霧イオン化源を備えたWaters LTC Premier質量分析計を用いて記録した。スルファジメトキシン［Sigma、ｍ／ｚ＝３１１．０８１４（Ｍ＋１）］は、LockSpray（登録商標）を介して３回毎のスキャンで得られた基準として使用した。

【0317】

略語
Ｃ 摂氏
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｅｇ 度
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ−ＭＳ 電子噴霧質量分析
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ｍｂａｒ ミリバール
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル（複数可）
ｍｍ ミリメートル
μΜ マイクロモル
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ｎｍ ナノメートル
ｎＭ ナノモル
Ｎ 規定
ＮａＯＥｔ ナトリウムエチロキシド
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持活性炭
ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂ １，１−はビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
ｐｓｉ 平方インチ当たりのポンド
ｐｐｍ 百万分率
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ｑｕｉｎ クイントプレット
ｒａｃ ラセミ体
Ｒｔ 保持時間
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＥＰ トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ−ＣＮ トリメチルシリルシアニド
ＴｓＯＨ トシル酸

【0318】

実施例１の合成：
中間体１ａ： ３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0319】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）を含有するフラスコに、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（５．８８ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）およびオレイルメシレート（１１．３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩攪拌しながら８０℃に加熱した。反応物を冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を採取し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して粗物質を得て、これを、シリカ上でヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて精製して、所望の生成物８．５３ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中１０％ ＥｔＯＡｃ）： Ｒｆ＝０．５６．

【0320】

実施例１の化合物： １−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１ａ（４ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で攪拌し、塩酸ジメチルアミン（１．０２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＥＡ（１．２１ｍＬ，８．７６ｍｍｏｌ）とチタニウムテトライソプロポキシド（１．８ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で３時間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ，９．３９ｍｍｏｌ）を一回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ （８．９４ｍＬ，６２．６ｍｍｏｌ）中の７Ｎアンモニアで反応をクエンチし、生じた白色スラリーをセライトによりＤＣＭ洗浄を用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを、シリカ上でヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで精製して、所望の生成物２．６６ｇを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.36 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.41 - 5.31 (m, 4 H), 3.93 (t, J = 6.9 Hzm 4 H), 3.34 (s, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 2.09 - 1.98 (m, 8 H), 1.81 - 1.69 (m, 4 H), 1.50 - 1.21 (m, 44 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 668.8 (MH+).

【0321】

実施例２〜７は、実施例１の調製で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0322】

実施例２： １−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 6.35 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.44 - 5.30 (m, 8 H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 4 H), 2.24 (s, 6 H), 2.13 - 1.99 (m, 8 H), 1.81 - 1.71 (m, 4 H), 1.49 - 1.23 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 664.9 (MH+).

【0323】

実施例３： ２，２’−（（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）アザネジイル）ジエタノール

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.46 - 6.44 (m, 2 H), 6.38 - 6.34 (m, 1 H), 5.44 - 5.29 (m, 8 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.69 - 3.63 (m, 6 H), 2.82 - 2.71 (m, 8 H), 2.12 - 2.00 (m, 8 H), 1.82 - 1.70 (m, 4 H), 1.51 - 1.22 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 724.6 (MH+).

【0324】

実施例４： １−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.52 - 6.47 (m, 2 H), 6.36 - 6.32 (m, 1 H), 5.47 - 5.26 (m, 8 H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.55 (s, 2 H), 2.83 - 2.74 (m, 4 H), 2.57 - 2.47 (m, 4 H), 2.14 - 2.00 (m, 8 H), 1.86 - 1.70 (m, 8 H), 1.52 - 1.21 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 690.5 (MH+).

【0325】

実施例５： １−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−オール

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.33 - 5.47 (m, 7H), 4.46 (tt, J = 6.7, 3.6 Hz, 1 H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.76 - 3.85 (m, 4H), 3.59 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.00 - 2.12 (m, 8H), 1.78 (dtd, J = 7.8, 6.8, 5.8 Hz, 4H), 1.41 - 1.51 (m, 4H), 1.25 - 1.41 (m, 27H), 0.83 - 0.95 (m, J = 6.8, 6.8 Hz, 5H) ppm.
ES-MS m/z = 692.5 (MH+).

【0326】

実施例６： ２−（（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸エチル

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.50 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.39-5.32 (m, 4 H), 4.18 (q, J = 7.0 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.60 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.10-1.95 (m, 8 H), 1.80-1.60 (m, 4 H), 1.50-1.15 (m, 47 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 740.9 (MH+).

【0327】

実施例７： １−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.53 (s, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 5.38-5.30 (m, 4 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.62 (s, br, 2 H), 2.62 (m, 4 H), 2.10-1.95 (m, 8 H), 1.90-1.80 (m, 4 H), 1.80-1.65 (m, 4 H), 1.50-1.20 (m, 43 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 694.9 (MH+).

【0328】

実施例８： ２−（（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

ジオキサン（７ｍＬ）中の実施例６からの化合物の溶液（１６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、５０％ ＨＣｌ液（６．５７ｍＬ）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、次に室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、強陽イオン交換樹脂を使用し、次に、カラムクロマトグラフィーにより、シリカ上でＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１２３ｍｇを得た。

【0329】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.34 (s, br, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 5.38-5.30 (m, 4 H), 4.17 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.51 (s, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.10-1.95 (m, 8 H), 1.80-1.60 (m, 4 H), 1.50-1.15 (m, 44 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 168.6, 160.6, 132.3, 129.9, 129.7, 109.0, 101.8, 68.1, 60.0, 57.6, 41.1, 31.8, 29.7, 29.5, 29.5, 29.4, 29.4, 29.2, 29.2, 27.2, 26.0, 22.6, 14.1 ppm.

【0330】

実施例９の合成：
中間体９ａ： （（２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

ＭｅＰｈ（３０ｍＬ）中の中間体１ａ（１ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）に、ＴＢＤＰＳ保護されたグリセロール（０．５２ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ一水和物（０．０３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を一晩加熱還流し、次に室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物を含有する混合物１．２８ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．４５．

【0331】

中間体９ｂ： （２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体９ａの溶液（１．２８ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（９．９ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物６３８ｍｇ（６７％）を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中５０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．６５．

【0332】

中間体９ｃ： （２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホネート

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体９ｂの溶液（６３８ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．７８ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．３５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた溶液を３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 791.4 (MH+).

【0333】

実施例９の化合物： １−（（２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピロリジン

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９ｃの溶液（７０８ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）をピロリジン（３．０ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中で１４０℃に加熱した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２９２ｍｇを得た。

【0334】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.62 (dd, J = 6.0 Hz, 2.5 Hz, 2 H), 6.44-6.42 (m, 1 H), 5.89 (s, 0.50 H), 5.75 (s, 0.50 H), 5.37-5.35 (m, 4 H), 4.42-4.33 (m, 1 H), 4.26-4.23 (m, 0.50 H), 4.12 (dd, J = 7.8 Hz, 6.8 Hz, 0.50 H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 3.80 (dd, J = 7.8 Hz, 6.8 Hz, 0.50 H), 3.71-3.67 (m, 0.50 H), 2.81-2.73 (m, 2 H), 2.65-2.57 (m, 4 H), 2.05-2.00 (m, 8 H), 1.81-1.73 (m, 8 H), 1.48-1.27 (m, 44 H), 0.89 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 766.6 (MH+).

【0335】

実施例１０と１１は、実施例９の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0336】

実施例１０： １−（２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.59 - 6.65 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 5.32 - 5.44 (m, 6H), 4.32 - 4.42 (m, 1 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.78 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1 H), 2.74 - 2.83 (m, 4H), 2.51 - 2.66 (m, 2H), 2.31 - 2.37 (m, 6H), 2.00 - 2.1 1 (m, 8H), 1.68 - 1.85 (m, 6H), 1.20 - 1.50 (m, 32H), 0.84 - 0.93 (m, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 736.5 (MH+).

【0337】

実施例１１： １−（（２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピペリジン

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.29 - 5.48 (m, 8H), 4.38 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.07 - 4.15 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.78 (dd, J = 8.1 , 6.6 Hz, 1 H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.62 - 2.72 (m, 1 H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 2.40 - 2.50 (m, 2H), 2.08 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.70 - 1.83 (m, 4H), 1.53 - 1.70 (m, 7H), 1.23 - 1.53 (m, 34H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z 776.7 (MH+).

【0338】

実施例１２： （２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体９ｂの溶液（２．４２ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．３８ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（１．５５ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（１．１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．１４ｍｇを得た。

【0339】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.60 (dt, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 2 H), 6.44-6.41 (m, 1 H), 5.87 (s, 0.33 H), 5.73 (s, 0.33 H), 5.45 (s, 0.33 H), 5.36-5.30 (m, 4 H), 4.74 (m, 0.33 H), 3.91 (m, 0.33 H), 3.76 (m, 0.33 H), 4.50-4.06 (m, 4 H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.31 (s, 0.66 H), 3.22 (s, 0.66 H), 3.19 (s, 0.66 H), 2.38 (s, 2 H), 2.36 (s, 2 H), 2.34 (s, 2 H), 2.04-1.99 (m, 8 H), 1.78-1.71 (m, 4 H), 1.50-1.26 (m, 44 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 798.5 (MH+).

【0340】

実施例１３の合成：
中間体１３ａ：（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタノール

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１ａ（１．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１６ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩攪拌し、次にＭｅＯＨと水でクエンチした。生じた物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。この物質をデカントし、揮発物を減圧下で除去した。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0341】

実施例１３の化合物： ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１３ａ（４８６ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）に、４−ジメチルアミノブタン酸（１００ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）、次にＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１７５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、直接シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３１９ｍｇ（５６％）を得た。

【0342】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 - 6.45 (m, 2H), 6.41 - 6.38 (m, 1 H), 5.44 - 5.29 (m, 8 H), 5.04 (s, 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 2.81 - 2.75 (m, 4 H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 2.10 - 2.00 (m, 8 H), 1.87 - 1.71 (m, 6 H), 1.51 - 1.23 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 750.7 (MH+).

【0343】

実施例１４〜１７ は、実施例１３の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0344】

実施例１４： ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.49 - 6.46 (m, 2 H), 6.42 - 6.39 (m, 1 H), 5.44 - 5.29 (m, 8 H), 5.05 (s, 2 H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.82 - 2.75 (m, 4 H), 2.68 - 2.61 (m, 2 H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 6 H), 2.12 - 2.01 (m, 8 H), 1.82 - 1.71 (m, 4 H), 1.52 - 1.23 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 736.8 (MH+).

【0345】

実施例１５： ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル２−（ジメチルアミノ）アセテート

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 - 6.46 (m, 2 H), 6.42 - 6.39 (m, 1 H), 5.46 - 5.29 (m, 8 H), 5.09 (s, 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.23 (s, 2 H), 2.83 - 2.75 (m, 4 H), 2.37 (s, 6 H), 2.12 - 2.00 (m, 8 H), 1.83 - 1.70 (m, 4 H), 1.50 - 1.23 (m, 32 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 722.4 (MH+).

【0346】

実施例１６： ４−メチル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 (s, 2 H), 5.31 - 5.45 (m, 8 H), 5.07 (s, 2 H), 3.97 (t, J=6.6 Hz, 4 H), 2.80 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 4 H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.54 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 4 H), 1.46 - 1.53 (m, 4 H), 1.26 - 1.45 (m, 32 H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 5 H), 0.93 (br. s., 1 H) ppm.
ES-MS m/z = 750.5 (MH+).

【0347】

実施例１７： ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパノエート

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.34 - 6.29 (m, 1 H), 5.36 - 5.21 (m, 8 H), 4.98 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.66 - 2.54 (m, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.98 (q, J = 6.6 Hz, 8 H), 1.72 - 1.64 (m, 4 H), 1.42 - 1.34 (m, 4 H), 1.33 - 1.16 (m, 36 H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.85 - 0.79 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 750.3 (MH+).

【0348】

実施例１８の合成：
中間体１８ａ： （９Ｚ，１２Ｚ）−２−ヒドロキシエチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

リノール酸（５．０ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら３９．９ｍＬのエチレングリコールに溶解した。この混合物に、ＥＤＣ（５．１３６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（４．１０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（７．４５ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間攪拌し、ＴＬＣにより反応の完了についてチェックした。粗物質をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、水５０ｍＬと塩水５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をセライトに乾燥充填し、シリカゲルのクロマトグラフィーによりヘプタン中１０〜４０％勾配の酢酸エチルで精製した。生成物を透明の油状物として回収した（３．８８４ｇ，６７．１％）。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中２０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．２２．

【0349】

中間体１８ｂ： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１８ａ（１．５ｇ，４．６２ｍｍｏｌ），３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．３１９ｇ，２．３１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２７３ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１９ｍＬに溶解した。ＤＩＡＤ（０．９４４ｍＬ，４．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をセライトで直接濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによりヘプタン中１０〜２０％勾配の酢酸エチルで精製した。生成物を無色の油状物として回収した（１．０７７ｇ，６２．１％）。

【0350】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.92 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.31 - 5.43 (m, 8H), 4.43 - 4.49 (m, 4H), 4.20 - 4.26 (m, 4H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.01 - 2.11 (m, 8H), 1.58 - 1.71 (m, 5H), 1.24 - 1.42 (m, 30H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.

【0351】

中間体１８ｃ： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１８ｂ（４６５．２ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水エタノール４．１ｍＬに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（４６．９ｍｇ，１．２３９ｍｍｏｌ）を一回で加え、室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了について、反応物を追跡した。反応を酢酸でクエンチし、水１０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ３０ｍＬ中に抽出した。生じた有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を４２９ｍｇの透明の油状物として回収した。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中３０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．５５

【0352】

実施例１８の化合物： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１８ｃ（５０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）とΝ，Ν−ジメチルアミノプロパン酸（１０．２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ ４ｍＬに溶解した。ＨＡＴＵ（３７．９ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（９．２５μＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物をジクロロメタン１００ｍＬと水５０Ｌで希釈した。有機層を分離し、次に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上でメタノールとジクロロメタンを溶離液として用いて精製した。生成物をＨＰＬＣ（Waters Sunfire C8カラム、水中５〜１００％のアセトニトリル：イソプロパノール １：１を用いる，０．１％ ＴＦＡで修飾されている）によりさらに精製した。画分を含有する生成物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで１時間分配した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。

【0353】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.54 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 6.45 (t, J=2.26 Hz, 1 H), 5.28 - 5.49 (m, 8 H), 5.07 (s, 2 H), 4.35 - 4.48 (m, 4 H), 4.08 - 4.22 (m, 4 H), 2.79 (t, J=6.53 Hz, 4 H), 2.60 - 2.72 (m, 2 H), 2.49 - 2.60 (m, 2 H), 2.37 (t, J=7.65 Hz, 4 H), 2.27 (s, 6 H), 1.97 - 2.14 (m, 8 H), 1.56 - 1.74 (m, 4 H), 1.23 - 1.44 (m, 28 H), 0.85 - 0.97 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 852.7 (MH+).

【0354】

実施例１９〜２３は、実施例１８の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0355】

実施例１９： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.33 - 5.44 (m, 8H), 5.07 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.73 - 2.78 (m, 4H), 2.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.37 (m, 10H), 2.12 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 4H), 2.02 - 2.10 (m, 8H), 1.63 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 5H), 1.25 - 1.41 (m, 32H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 880.4 (MH+).

【0356】

実施例２０： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 - 5.47 (m, 8H), 5.11 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4H), 4.03 (dd, J = 6.1 , 6.1 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.79 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.32 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 4H), 2.03 - 2.15 (m, 12H), 1.53 - 1.77 (m, 14H), 1.25 - 1.43 (m, 32H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 866.4 (MH+).

【0357】

実施例２１： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0358】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.40 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.43 - 5.32 (m, 8 H), 5.11 (s, 2 H), 4.17 - 4.10 (m, 4 H), 3.96 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.81 (s, 22 H), 2.77 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 4 H), 2.63 (s, 6 H), 2.30 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 4 H), 2.01-2.08 (m, 8 H), 1.86 - 1.78 (m, 8 H), 1.66 - 1.58 (m, 5 H), 1.42 - 1.37 (m, 7 H), 1.37 - 1.23 (m, 36 H), 0.91 - 0.87 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 894.5 (MH+).

【0359】

実施例２２： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.40 (br. s, 1 H), 5.32 - 5.43 (m, 8H), 5.11 (s, 2H), 4.10 - 4.17 (m, 4H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.30 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 4H), 2.02 - 2.07 (m, 8H), 1.79 - 1.88 (m, 8H), 1.58 - 1.68 (m, 5H), 1.23 - 1.39 (m, 38H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 7H) ppm.
ES-MS m/z = 908.7 (MH+).

【0360】

実施例２３： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.84 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.21 - 5.35 (m, 8H), 5.07 (s, 2H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.03 - 4.08 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.47 - 2.58 (m, 8H), 2.35 - 2.41 (m, 7H), 2.23 - 2.28 (m, 5H), 1.95 - 2.00 (m, 8H), 1.79 - 1.86 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 5H), 1.17 - 1.32 (m, 37H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 866.4 (MH+).

【0361】

実施例２４の合成：
中間体２４ａ： （９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のシトラジン酸の溶液（１．８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し、メシル酸リノレイル（１６．０ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．０２ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を一晩８０℃に加熱し、次に室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とを加えた。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物５．２ｇを得た。

【0362】

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.3, 163.5, 142.9, 130.2, 130.1 , 130.1 , 120.8, 127.9, 101.2, 66.6, 65.7, 31.6, 29.7, 29.7, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.3, 29.1 , 28.6, 27.2, 26.1 , 26.0, 25.6, 22.6, 14.1 ppm.

【0363】

中間体２４ｂ： ２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチン酸

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で中間体２４ａ（３．０６ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を攪拌し、水酸化カリウム（３２９ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。濁った溶液は透明になり、水（１０ｍＬ）とＴＨＦ（８ｍＬ）とを加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。生じた残渣をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．６ｇを得た。
ES-MS m/z = 652.4 (MH+).

【0364】

実施例２４の化合物： ２−（ジメチルアミノ）エチル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0365】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で中間体２４ｂ（３１１ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）を攪拌し、ＨＢＴＵ（６５１ｍｇ，１．７１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２０ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５８２ｍＬ，３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。生じた粗物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２０７ｍｇを得た。

【0366】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.85 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.42 (t, J= 8Hz, 2H), 4.27 (t, J= 8Hz, 2H), 2.79 (t, J= 8Hz, 2H), 2.71 (t, J= 8Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.07(dd, J= 8Hz, 8H), 1.78 (q, J=8Hz, 4H), 1.27-1.48 (m, 32H), 0.91 (t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 723.4 (MH+).

【0367】

実施例２５： ３−（ジメチルアミノ）プロピル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２５は、実施例２４の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0368】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.84 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.37 (t, J= 8Hz, 2H), 4.28 (t, J= 8Hz, 4H), 2.79 (t, J= 8Hz, 4H), 2.45 (t, J= 8Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.07 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.97 (q, J= 5Hz, 2H), 1.78 (q, J=8Hz, 6H), 1.27-1.48 (m, 32H), 0.90(t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 737.5 (MH+).

【0369】

実施例２６の合成：
中間体２６ａ： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−ホルミル−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＥ（９ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに入れ、リノール酸（２．０３ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２６ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４４２ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１．７４ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中で８０℃に２０分加熱し、次に４℃で２日間保存した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．４４ｇを得た。

【0370】

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 190.2, 171.6, 151.7, 138., 130.3, 130.0, 128.1 , 127.9, 121.5, 1 19.9, 34.3, 31.5, 29.6, 29.4, 29.2, 29.1 , 29.1 , 27.2, 27.2, 25.6, 24.8, 22.6, 14.1 ppm.

【0371】

中間体２６ｂ： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２６ａ（１．４４ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）とＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中で攪拌し、生じた溶液を氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。生じた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に揮発物を減圧下で除去した。粗物質をシリカ上で、ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用い、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて精製して所望の生成物８５０ｍｇを得た。

【0372】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01-6.97 (m, 2 H), 6.82-6.80 (m, 1 H), 5.45-5.30 (m, 8 H), 4.71 (s, 2 H), 2.82-2.75 (m, 4 H), 2.58-2.51 (m, 4 H), 2.12-2.01 (m, 8 H), 1.80-1.70 (m, 4 H), 1.45- 1.23 (m, 28 H), 0.93-0.86 (m, 6 H) ppm.

【0373】

実施例２６の化合物： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体２６ｂ（３３０ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）に、３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（１１４ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４３ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．２７７ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次に、蟻酸で修飾したシリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて直接精製して、所望の生成物４２８ｍｇを蟻酸塩として得て、６９７ｍｇを遊離塩基として得た。

【0374】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (d, J=1.26 Hz, 0.5 H, formate), 6.99 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 6.89 (t, J=2.13 Hz, 1 H), 5.26 - 5.48 (m, 8 H), 5.13 (s, 2 H), 2.93 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=6.80 Hz, 4 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 2.56 (t, J=7.53 Hz, 4 H), 2.45 (d, J=5.52 Hz, 6 H), 1.97 - 2.17 (m, 8 H), 1.75 (quin, J=7.47 Hz, 4 H), 1.23 - 1.50 (m, 28 H), 0.81 - 0.98 (m, 6 H) ppm. ES-MS m/z = 764.6 (MH+).

【0375】

実施例２７： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２７は、実施例２６の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0376】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.27 - 5.48 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.00 - 2.12 (m, 8H), 1.82 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.74 (quin, J = 7.5 Hz, 4H), 1.23 - 1.46 (m, 28H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 778.5 (MH+).

【0377】

実施例２８の合成：
中間体２８ａ： （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メタノール

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２４ｂ（３．５ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で攪拌し、溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。氷を注意深く加え、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。生じた粗物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．３ｇを得た。

【0378】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.27 (s, 2 H), 5.44-5.27 (m, 8 H), 4.63 (s, 2 H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 4 H), 2.82-2.75 (m, 4 H), 2.10-2.02 (m, 8 H), 1.80-1.72 (m, 4 H), 1.47-1.23 (m, 32 H), 0.93-0.86 (m, 6 H) ppm.

【0379】

実施例２８の化合物： （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル３−（ジエチルアミノ）プロパノエート

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２８ａ（３３４ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）を、３−ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（１４３ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）を有するＤＣＭ（２０ｍＬ）中で攪拌した。ＨＡＴＵ（３９７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１７１ｍｇを得た。

【0380】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.25 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 5.04 (s, 2H), 4.24 (t, J= 8Hz, 4H), 2.78-2.87 (m, 6H), 2.55 (dd, J= 8Hz, 6H), 2.07 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.78 (q, J=8Hz, 4H), 1.27- 1.48 (m, 32H), 1.05( t, J=8Hz, 6H), 0.91 (t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 765.7 (MH+).

【0381】

実施例２９： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２９は、中間体３３ａと実施例１８の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0382】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (s, 3H), 5.28 - 5.45 (m, 8H), 5.14 (s, 2H), 5.1 1 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 2.51 - 2.59 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.05 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 1.59 - 1.73 (m, 6H), 1.22 - 1.43 (m, 26H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 792.4 (MH+).

【0383】

実施例３０〜３１ は、実施例２８の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0384】

実施例３０： （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.24 (s, 2 H), 5.46 - 5.33 (m, 8 H), 5.05 (s, 2 H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 4 H), 2.81 - 2.72 (m, 7 H), 2.66 - 2.61 (m, 2 H), 2.34 (s, 6 H), 2.02-2.1 1 (m, 8 H), 1.80 - 1.72 (m, 4 H), 1.49 - 1.40 (m, J = 6.0, 13.8 Hz, 5 H), 1.40 - 1.25 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 751.7 (MH+).

【0385】

実施例３１： （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.42 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.44 - 5.30 (m, 8 H), 5.11 (s, 2 H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 3.30 (s, 2 H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.44 (s, 6 H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.17 - 2.10 (m, 4 H), 2.09 - 2.03 (m, 9 H), 1.68 - 1.57 (m, 10 H), 1.42 - 1.26 (m, 34 H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6 H).
ES-MS m/z = 737.5 (MH+).

【0386】

実施例３２の合成：
中間体３２ａ： （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

中間体２８ａ（３３０ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．２９０ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を有するＤＣＭ（３０ｍＬ）中で攪拌し、生じた溶液を氷浴中で冷却した。ＭｓＣｌ（０．０８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を攪拌しながら室温に４時間加温した。反応物をＨＣｌ（３０ｍＬ，水中１Ｍ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とで処理し、有機層を採取した。この物質を硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去して、３６０ｍｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0387】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.27-6.36 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 10H), 5.14 (s, 1 H), 4.39-4.50 (m, 1 H), 4.17-4.30 (m, 5H), 3.41 (q, J= 7.03Hz, 1 H), 3.01-3.06 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 5H), 2.07 (q, J=6.86Hz, 10H), 1.70-1.87 (m, 5H), 1.66 (s, 2H), 1.24-1.55 (m, 34H), 0.91 (t, J=6.78Hz, 6H) ppm.

【0388】

実施例３２の化合物： １−（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３２ａ（３６０ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（３ｍＬ，２ Ｍ，１１．９ｍｍｏｌ）を有するＤＭＦ（３ｍＬ）中で攪拌し、混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃に３０分間加熱した。ＴＬＣで測定した時、すべての出発物質が反応するまで、この加熱を繰り返した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１２３ｍｇを得た。

【0389】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.27 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.26 (t, J= 8Hz , 4H), 3.33 (s, 2H) 2.80 (t, J=8Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.07 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.78 (q, J=5Hz, 4H), 1.27-1.48 (m, 32H), 0.92(t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 665.5 (MH+).

【0390】

実施例３３の合成：
中間体３３ａ： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

リノール酸（３．４２ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中でＥＤＣ（２．３３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。いったん溶解されたら、ＤＩＥＡ（２．６０ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１４５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とを加えた。１０分間攪拌後、ベンゼン−１，３，５−トリイルトリメタノール（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で３日間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．３６ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中２０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．１２．

【0391】

中間体３３ｂ： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３３ａ（２１４ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ （３０ｍＬ）中で攪拌し、ＰＤＣ（２４４ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２１０ｍｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中２０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．４４．

【0392】

実施例３３の化合物： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３３ｂ（２１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中で攪拌し、ジメチルアミン（０．５３ｍＬ，ＴＨＦ中２．０ Ｍ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸（０．０１７ｍＬ，０．３０４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、この物質を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチル、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１８６ｍｇを得た。

【0393】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.22 (m, 1 H), 5.44 - 5.27 (m, 8 H), 5.10 (s, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.81 - 2.74 (m, 4 H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 2.10 - 2.01 (m, 8 H), 1.70 - 1.58 (m, 4 H), 1.42 - 1.21 (m, 28 H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 721.1 (MH+).

【0394】

実施例３４〜３６は、実施例３３の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0395】

実施例３４： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ジトリデカノエート

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 (s, 2H); 7.18 (s, 1 H), 5.03 (s, 4H); 3.42 (br s, 2H); 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H); 2.22 (s, 6H); 1.61-1.53 (m, 4H); 1.27-1.15 (m, 36H); 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm. ES-MS m/z = 588.5 (MH+).

【0396】

実施例３５： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（３−オクチルウンデカノエート）

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.10 (s, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.29 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 1.87 (m, 2 H), 1.31-1.25 (m, 58 H), 0.91-0.87 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 756.6 (MH+).

【0397】

実施例３６： （９Ｚ，１２Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）メチル）ベンジルオクタデカ−９，１２−ジエノエート

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.22 (m, 1 H), 5.44 - 5.29 (m, 4 H), 5.10 (s, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.83 - 2.73 (m, 2 H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 2.10 - 2.00 (m, 4 H), 1.92 - 1.80 (m, 1 H), 1.71 - 1.57 (m, 2 H), 1.43 - 1.17 (m, 42 H), 0.94 - 0.83 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z = 736.6 (MH+).

【0398】

実施例３７の合成：
中間体３７ａ： ５−ホルミルイソフタル酸

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ホルミル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸の溶液（１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（１２．０１ｍｌ，２４．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。部分的加水分解が観察された。反応物をさらに１６時間５０℃に加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで中性に調整した。有機層を採取し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をさらに精製することなく使用した。

【0399】

中間体３７ｂ： ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル） ５−ホルミルイソフタレ−ト

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３７ａ（７００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で攪拌し、オキサリルクロリド（３．１６ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を一滴のＤＭＦとともに加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。リノレイルアルコール（２．０２ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＥＡ（２．５１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を氷浴中で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで希釈した。有機層を採取し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３５０ｍｇを得た。

【0400】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (s, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 5.25 - 5.53 (m, 8 H), 4.16 - 4.43 (m, 4 H), 3.47 - 3.67 (m, 1 H), 2.77 (t, J=5.68 Hz, 4 H), 2.05 (d, J=6.32 Hz, 7 H), 1.91 (br. s., 2 H), 1.65 - 1.85 (m, 4 H), 1.37 - 1.53 (m, 5 H), 1.09 - 1.37 (m, 28 H), 0.88 (t, J=6.19 Hz, 6 H) ppm.

【0401】

中間体３７ｃ： ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル） ５−（ヒドロキシメチル）イソフタレ−ト

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（３０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体３７ｂの溶液（２５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１７．８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水（２ｘ５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２６０ｍｇを得た。

【0402】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (t, J=1.51 Hz, 1 H), 8.13 - 8.32 (m, 2 H), 5.22 - 5.46 (m, 8 H), 4.82 (d, J=5.77 Hz, 2 H), 4.34 (t, J=6.78 Hz, 4 H), 2.77 (t, J=6.53 Hz, 4 H), 1.93 - 2.13 (m, 9 H), 1.70 - 1.86 (m, 4 H), 1.20 - 1.49 (m, 32 H), 0.76 - 1.00 (m, 6 H) ppm.

【0403】

実施例３７の化合物： ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）イソフタレ−ト

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−ジメチルアミノプロピオン酸の溶液（２５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．３２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（０．０６ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、中間体３７ｃ（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間攪拌し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥した 揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物４１ｍｇを得た。

【0404】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.63 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 5.47 - 5.26 (m, 8 H), 5.22 (s, 2 H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.89 - 2.74 (m, 6 H), 2.74 - 2.65 (m, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 2.12 - 1.95 (m, 8 H), 1.87 - 1.71 (m, 4 H), 1.49 - 1.19 (m, 33 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 792.4 (MH+).

【0405】

実施例３８の合成：
中間体３８ａ： ４−（ビニルオキシ）ブチルメタンスルホネート

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（４３０ｍＬ）中の４−（ビニルオキシ）ブタン−１−オールの溶液（５０ｇ，４３０ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。この溶液に、ＴＥＡ（９０ｍＬ，６４６ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（３６．９ ｍｌ，４７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この添加の後半で、白色の沈殿が生じ、反応が完了すると、反応物は淡橙色になった。反応物を一晩攪拌し、氷を溶融させ、反応物を周囲温度にした。反応物を分液ロートに注ぎ、４００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）と４００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を３００ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。酢酸エチル層を、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム次に水で洗浄し、次に酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物８４ｇ（１００％）を得た。

【0406】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.47 (dd, J = 6.8, 14.3 Hz, 1 H), 4.29 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.19 (dd, J = 2.0, 14.3 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 1.96 - 1.85 (m, 2 H), 1.86 - 1.73 (m, 2 H) ppm.

【0407】

中間体３８ｂ： ３，５−ビス（４−（ビニルオキシ）ブトキシ）ベンズアルデヒド

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３８ａ（８４ｇ，４３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中で攪拌し、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２７．３ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を加え、次に炭酸カリウム（１０９ｍｇ，７９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩８０℃に加熱した。室温まで冷却後、反応物を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（７００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で再度抽出した。有機層を一緒にし、水（４ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物５６ｇを得た。
ES-MS m/z = 335.1 (MH+).

【0408】

中間体３８ｃ： １−（３，５−ビス（４−（ビニルオキシ）ブトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３８ｂ（３７ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のジメチルアミン（１１６ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ，３３２ｍｍｏｌ）と酢酸（６．３３ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。この混合物に、トリアセトキ水素化ホウ素ナトリウム（５８．６ｇ，２７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物に飽和重炭酸ナトリウム（８００ｍＬ）と酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加えた。有機相を採取し、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３４ｇを得た。
ES-MS m/z = 364.9 (MH+).

【0409】

中間体３８ｄ： ４，４’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１−オール）

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

酢酸エチル（２００ｍＬ）中の中間体３８ｃの溶液（４２ｇ，１１６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（８７ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ，３４８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより測定して、反応が完了したら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、固体炭酸カリウムの添加により、ｐＨを１０に調整した。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、有機層を採取した。水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下でで除去して、３５ｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0410】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.50 (d, J = 2.2, Hz, 2 H), 6.37 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 3.79 - 3.68 (m, 6 H), 3.36 (s, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 1.93 - 1.82 (m, 4 H), 1.82 - 1.67 (m, 4 H) ppm.

【0411】

実施例３８の化合物： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（１６１ｍＬ）中の中間体３６の溶液 （１０ｇ，３２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（３９２ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ （１６．８ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）、およびリノール酸（１８．９ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＥＤＣ（１４．８ｇ，７７ｍｍｏｌ）を加え、この物質を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、生じた混合物を酢酸エチル（３ｘ６００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質１８．６ｇを得た。

【0412】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.50 (br s, 2 H), 6.36 (br s, 1 H), 5.28-5.45 (m, 8 H), 4.14 (t, J = 6.05 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 5.70 Hz, 4 H), 3.39 (br s, 2 H), 2.78 (t, J = 6.55 Hz, 4 H), 2.16-2.41 (m, 10 H), 1.98-2.12 (m, 8 H), 1.77-1.90 (m, 8 H), 1.52-1.71 (m, 4 H), 1.20-1.43 (m, 28 H), 0.90 (t, J = 6.85 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 836.7 (MH+).

【0413】

実施例３９の合成：
中間体３９ａ： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

中間体３９ａは、リノール酸と１，３−プロパンジオールを出発物質として使用して、中間体１８ｂの調製と同様の方法で調製することができる。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中４０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．７４．

【0414】

実施例３９の化合物： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の中間体３９ａの溶液（２．４２ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン（３．２５ｍＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，６．５ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１８ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、次にＤＣＭを加えた。有機層を採取し、次に追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生じた水層をＤＣＭで逆抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチル、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の物質 １．４ｇを得た。

【0415】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.21 - 1.43 (m, 28 H) 1.55 - 1.71 (m, 4 H) 1.98 - 2.14 (m, 12 H) 2.25 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.65 Hz, 4 H) 2.77 (t, J=8.00 Hz, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 4.02 (t, J=6.15 Hz, 4 H) 4.25 (t, J=6.40 Hz, 4 H) 5.24 - 5.52 (m, 8 H) 6.35 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=2.26 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 809.2 (MH+).

【0416】

実施例４０〜６４は、実施例３８、実施例３９、および実施例５２の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0417】

実施例４０： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.22 - 1.42 (m, 28 H) 1.56 - 1.71 (m, 4 H) 1.98 - 2.10 (m, 8 H) 2.23 (s, 6 H) 2.34 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 2.76 (t, J=6.53 Hz, 4 H) 3.34 (s, 2 H) 4.08 - 4.20 (m, 4 H) 4.35 - 4.46 (m, 4 H) 5.26 - 5.44 (m, 8 H) 6.38 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=2.26 Hz, 2 H) ppm. ES-MS m/z = 781.3 (MH+).

【0418】

実施例４１： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジヘキサノエート

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.29 - 1.52 (m, 24 H) 1.63 (quin, J=7.45 Hz, 8 H) 1.71 - 1.82 (m, 4 H) 2.26 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 3.37 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=2.27 Hz, 3 H) ppm.
ES-MS m/z = 620.2 (MH+).

【0419】

実施例４２： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジオクタノエート

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.19 - 1.50 (m, 32 H) 1.55 - 1.68 (m, 8 H) 1.71 - 1.85 (m, 4 H) 2.21 - 2.39 (m, 10 H) 3.40 (br. s., 2 H) 3.94 (t, J=6.44 Hz, 4 H) 4.07 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 6.36 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=2.02 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 676.6 (MH+).

【0420】

実施例４３： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジオクタノエート

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.21 - 1.50 (m, 40 H) 1.62 (quin, J=6.95 Hz, 8 H) 1.70 - 1.82 (m, 4 H) 2.25 (s, 6 H) 2.29 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.82 Hz, 4 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.1 (MH+).

【0421】

実施例４４： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジヘキサノエート

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.23 - 1.51 (m, 32 H) 1.57 - 1.69 (m, 8 H) 1.70 - 1.82 (m, 4 H) 2.24 - 2.39 (m, 10 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.94 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 6.37 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=1.52 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 676.6 (MH+).

【0422】

実施例４５： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.23 - 1.52 (m, 36 H) 1.65 (dt, J=14.59, 7.48 Hz, 8 H) 1.73 - 1.83 (m, 4 H) 1.99 - 2.1 1 (m, 8 H) 2.24 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 2.78 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 3.39 (br. s, 2 H) 3.94 (t, J=6.44 Hz, 4 H) 4.08 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 5.25 5.49 (m, 8 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 892.8 (MH+).

【0423】

実施例４６： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.23 - 1.51 (m, 44 H) 1.55 - 1.69 (m, 8 H) 1.71 - 1.82 (m, 4 H) 1.99 - 2.11 (m, 8 H) 2.24 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 2.78 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 4.07 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 5.28 - 5.45 (m, 8 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 948.8 (MH+).

【0424】

実施例４７： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.49 - 6.43 (m, 2 H), 6.37 - 6.32 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 3.35 (s, 2 H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 1.84 - 1.72 (m, 4 H), 1.72 - 1.55 (m, 8 H), 1.55 - 1.36 (m, 8 H), 1.36 - 1.16 (m, 24 H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 676.4 (MH+).

【0425】

実施例４８： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.65 - 6.58 (m, 2 H), 6.44 - 6.39 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.96 (t J = 6.3 Hz, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 2.52 (s, 6 H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 1.84 - 1.73 (m, 4 H), 1.72 - 1.56 (m, 8 H), 1.55 - 1.36 (m, 8 H), 1.36 - 1.18 (m, 16 H), 0.91 - 0.84 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 620.4 (MH+).

【0426】

実施例４９： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.45 (d, J=2.01 Hz, 2H) 6.35 (t, J=1.00 Hz 1 H), 5.31-5.44 (m, 8 H), 4.1 1-4.19 (m, 5 H), 3.97 (t, J=1.00 Hz, 4 H), 3.65-3.76 (m, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.79(t, J=1.00 Hz, 4 H), 2.32 (t, J=7.53 Hz, 4 H), 2.07 (q, J=6.78 Hz, 8 H), 1.80-1.89 (m, 8 H), 1.64 (d, J=16.81 Hz, 6 H), 1.24-43 (m, 31 H), 0.91 (t, J=1.00 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 864.6 (MH+).

【0427】

実施例５０： （８Ｚ，８’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（ドデカ−８−エノエート）

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.35 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.43 - 5.25 (m, 4 H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.94 (t, J 6.4 Hz, 4 H), 3.38 (s, 2 H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.27 (s, 6 H), 2.07 - 1.90 (m, 8 H), 1.85 - 1.70 (m, 4 H), 1.71 - 1.55 (m, 8 H), 1.55 - 1.29 (m, 24 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 728.5 (MH+).

【0428】

実施例５１： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.17 (t, J= 8Hz, 4H), 4.01 (t, J= 8Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.79 (t, J= 8Hz, 4H), 2.32 (t, J= 8Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.87 (q, J= 5Hz, 8H), 1.64 (m, 4H), 1.27-1.48 (m, 28H), 0.90(t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 850.6 (MH+).

【0429】

実施例５２の合成：
中間体５２ａ： ８−ヒドロキシオクチルデカノエート

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

丸底フラスコ中で、オクタン−１，８−ジオール（２１．９０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、エチルデカノエート（１０ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）、およびトシル酸三水和物（０．４ｇ，２．１０３ｍｍｏｌ）を混合した。フラスコを減圧下で（１００mbar）ロータリーエバポレーターにのせ、１００℃の油浴中でゆっくり回転させて、透明な溶融物を形成した。６時間後、圧力を１０mbarに低下させ、反応を１５分間維持した。次に反応物を１５０ｍＬのヘプタンで希釈し、オクタン−ジオールが固化し始めるまで攪拌した。反応物を氷浴中に入れ、１０分間攪拌し、次に濾過した。残渣を追加のヘプタン１５０ｍＬで洗浄し、一緒にした濾液を分液ロートに移した。ヘプタン層を３×１５０ｍＬの水で洗浄し、次に一緒にした水洗浄液をヘプタン１００ｍＬで逆抽出した。一緒にしたヘプタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（ビス−アシル化生成物が混入している）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0430】

あるいは、中間体５２ａは以下のように合成することができる。丸底フラスコ中で、オクタン−１，８−ジオール（５８．５ｇ，４００ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解した。生じた溶液に、塩化デカノイル（４１．５ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、固体残渣を生成した。ヘプタン（３００ｍＬ）を加え、生じた懸濁物を激しく３０分間攪拌した。反応物を濾過し、残渣を５００ｍＬの追加のヘプタンで洗浄した。濾液を１Ｎ塩酸液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした水層をヘプタン１５０ｍＬで逆抽出した。一緒にしたヘプタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（ビス−アシル化生成物が混入している）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 301.6 (MH+).

【0431】

中間体５２ｂ： ８−（（メチルスルホニル）オキシ）オクチルデカノエート

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

丸底フラスコ中で、中間体５２ａ（６２．７ｇ，２１０ｍｍｏｌの中間体５２ａ）とトリエチルアミン（３２．２ ｍｌ，２３１ｍｍｏｌ）とを、ジクロロメタン（無水，４００ ｍｌ）中に取った。この溶液を氷水浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（１６．３８ ｍｌ，２１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた．反応物を氷水浴中で２時間攪拌し、次に冷却浴を除去し、反応物を周囲温度まで加温した。反応物を分液ロートに移し、１Ｎ塩酸液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水性洗浄液をジクロロメタン１００ｍＬで逆抽出し、一緒にしたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（６８％質量純度）を得て，これをさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 378.7 (MH+).

【0432】

中間体５２ｃ： （（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

丸底フラスコ中で、中間体５２ｂ（７８．０ｇ，２０６ｍｍｏｌ 中間体５２ｂ）、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２．５ｇ，９１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８８ｇ，２７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）中に取った。反応物を油浴中で周囲温度から８０℃に加熱した。８０℃で１６時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチル５００ｍＬ、ヘプタン５００ｍＬ、および水１５００ｍＬで希釈した。反応物のすべてをセライトパッドで濾過し、これを酢酸エチル５００ｍＬとヘプタン５００ｍＬで洗浄した。濾液を層に分離し、水層を、濾過後に、セライト洗浄液で抽出し、次にヘプタン１０００ｍＬで抽出した。一緒にした有機物を水５００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、暗褐色の濾液を減圧下で濃縮した。この物質をシリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 703.4 (MH+).

【0433】

実施例５２の化合物： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

丸底フラスコ中で、中間体５２ｃ（４７．５ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に取り、次にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２０３ｍｌ，４０６ｍｍｏｌ）と酢酸（３．８７ｍｌ，６７．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５．８ｇ，１６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍＬと水３００ｍＬとでクエンチし、生じた層を分離した。有機層を２×２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。一緒にした水層を２×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で、アセトンとヘプタンを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0434】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.18 - 1.50 (m, 40 H) 1.56 - 1.70 (m, 8 H) 1.70 - 1.81 (m, 4 H) 2.24 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 3.34 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.53 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.78 Hz, 4 H) 6.35 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.26 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.5 (MH+).

【0435】

実施例５３： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジドデカノエート

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.83 - 0.97 (m, 6 H) 1.19 - 1.51 (m, 48 H) 1.56 - 1.68 (m, 8 H) 1.71 - 1.83 (m, 4 H) 2.24 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 3.34 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.53 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.78 Hz, 4 H) 6.35 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.01 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 788.6 (MH+).

【0436】

実施例５４： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.59 (br s, 2 H), 6.44 (br s, 1 H), 5.27-5.44 (m, 8 H), 4.26 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 4.13 (t, J = 4.65 Hz, 4 H), 3.85 (t, J = 4.65 Hz, 4 H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.77 (t, J = 6.65 Hz, 4 H), 2.21-2.52 (m, 10 H), 1.96-2.12 (m, 8 H), 1.55-1.70 (m, 4 H), 1.19-1.45 (m, 28 H), 0.89 (t, J = 6.90 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 868.9 (MH+).

【0437】

実施例５５： （９Ｚ．９’Ｚ．１２Ｚ．１２’Ｚ）−（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−メチル−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.52 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.16 (t, J= 8Hz, 4H), 4.00 (t, J= 8Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.79 (t, J= 8Hz, 4H), 2.54 (dd, J= 8Hz, 4H), 2.32 (t, J = 8Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.87 (q, J= 5Hz, 8H), 1.64 (m, 4H), 1.27-1.48 (m, 28H), 1.06 (t, J=8Hz, 6H), , 0.91 (t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 878.6 (MH+).

【0438】

実施例５６： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 4.25 (t, J=6.32 Hz, 4 H) 4.03 (t, J=6.19 Hz, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 2.20 - 2.30 (m, 10 H) 2.10 (quin, J=6.25 Hz, 4 H) 1.84 (br. s., 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 56 H) 0.81 - 0.97 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 844.7 (MH+).

【0439】

実施例５７： ジデシル８，８’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジオクタノエート

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 - 6.45 (m, 2 H), 6.38 - 6.33 (m, 1 H), 4.06 (t , J = 6.8 Hz, 4 H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.40 (s, 2 H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.28 (s, 6 H), 1.82 - 1.71 (m, 4 H), 1.70 - 1.56 (m, 8 H), 1.54 - 1.20 (m, 40 H), 0.93 - 0.84 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.4 (MH+).

【0440】

実施例５８： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.37 (t, J = 2.25 Hz, 1 H), 5.25-5.46 (m, 8 H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.11 (t, J = 4.75 Hz, 4 H), 3.85 (t, J = 4.75 Hz, 4 H), 3.77 ((t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 2.50 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 2.34 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 1.98-2.13 (m, 8 H), 1.55-1.70 (m, 4 H), 1.22-1.42 (m, 28 H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 896.8 (MH+).

【0441】

実施例５９： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジドデカノエート

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (d, J=2.26 Hz, 2 H) 6.36 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=6.65 Hz, 4 H) 3.94 (t, J=6.40 Hz, 4 H) 3.43 (s, 2 H) 2.23-2.35 (m, 10 H) 2.03 (s, 1 H) 1.78 (ddt, J=14.05, 13.30, 7.53, 7.53 Hz, 4 H) 1.57-1.70(m, 8 H) 1.38-1.53 (m, 8 H) 1.22-1.34 (m, 33 H) 0.88 (t, J=6.02 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.6 (MH+).

【0442】

実施例６０： （Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジオレエート

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.49 (br. s., 2 H), 6.36 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.44 - 5.28 (m, 4 H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 3.36 (br. s., 2 H), 2.38 - 2.18 (m, 10 H), 2.10 - 1.95 (m, 8 H), 1.92 - 1.76 (m, 8 H), 1.71 - 1.56 (m, J = 7.3, 7.3 Hz, 4 H), 1.30 (d, J = 15.6 Hz, 40 H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 840.7 (MH+).

【0443】

実施例６１： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジテトラデカノエート

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.54 (br s, 2 H) 6.37 (br s, 1 H) 4.14 (t, J=6.30 Hz, 4 H) 3.98 (t, J=5.65 Hz, 4 H) 3.48 (br s, 2 H) 2.22-2.51 (m, 10 H) 1.73- 1.93 (m, 8 H) 1.62 (m, 4 H) 1.19- 1.49 (m, 40 H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 732.7 (MH+).

【0444】

実施例６２： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ，１５Ｚ，１５’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート）

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 (d, J= 1.8 Hz, 2 H), 6.36 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.55-5.18 (m, 12 H), 4.15 (t, J= 5.5 Hz, 4 H), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 4 H), 3.41 (br. s., 2 H), 2.82 (t, J= 6.0 Hz, 8 H), 2.39 -2.22 (m, 10 H), 2.17 - 2.00 (m, 8 H), 1.92- 1.74 (m, 9 H), 1.71 - 1.55 (m, 4 H), 1.45- 1.22 (m, 16 H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 833.0 (MH+).

【0445】

実施例６３： （９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（オレオイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 (s, 2 H), 6.37 (t, J =2.0 Hz, 1 H), 5.49 - 5.23 (m, 6 H), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 3.42 (br. s., 2 H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.39 - 2.21 (m, 10 H), 2.18 - 1.95 (m, 8 H), 1.94 - 1.73 (m, 8 H), 1.73 - 1.55 (m, 4 H), 1.44 - 1.19 34 H), 0.95 - 0.86 (m, J = 4.0, 6.8, 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 838.7 (MH+).

【0446】

実施例６４： （９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.35 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.48 - 5.27 (m, 10 H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 3.36 (s, 2 H), 2.90 - 2.73 (m, 6 H), 2.32 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 2.26 (s, 6 H), 2.16 - 2.00 (m, 8 H), 1.93 - 1.75 (m, 8 H), 1.64 (t, J = 7.3 Hz, 4 H), 1.44 - 1.22 (m, 22 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) ppm.
ES-MS m/z = 835.0 (MH+).

【0447】

実施例６５の合成：
中間体６５ａ： ５−（ヒドロキシメチル）イソフタル酸

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチル５−（ヒドロキシメチル）イソフタレ−トの溶液（５０９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（５．０４ｍＬ，水中１．０ Ｍ，５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３日間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をさらに精製することなく使用した。

【0448】

中間体６５ｂ： ５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ¹，Ｎ³−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）イソフタルアミド

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６５ａ（１６８ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌し、ＥＤＣ（３９９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（３１９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（０．４８１ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を室温で５分間攪拌し、リノレイルアミン塩酸塩（４１９ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで希釈した。有機層を採取し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質１５０ｍｇを得た。
ES-MS m/z = 691.4 (MH+).

【0449】

実施例６５の化合物： ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルカルバモイル）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６５は、中間体６５ｂから、実施例３７の調製に使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0450】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.25 - 5.48 (m, 8H), 5.19 (s, 2H), 3.33 - 3.53 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.49 - 2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 1.55 - 1.71 (m, 4H), 1.18 - 1.47 (m, 32H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 790.4 (MH+).

【0451】

実施例６６： ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルカルバモイル）ベンジル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６６は、実施例６５の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0452】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.20 - 5.48 (m, 8H), 5.15 (s, 2H), 3.31 - 3.55 (m, 4H), 2.66 - 2.85 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.04 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 1.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 - 1.67 (m, 4H), 1.17 - 1.45 (m, 32H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 804.5 (MH+).

【0453】

実施例６７の合成：
中間体６７ａ： ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）酢酸メチル

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル−３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）アセテートの溶液（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）に、メシル酸リノレイル（４．１６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を１００℃に４時間加熱し、次に、反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でｎ−ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の３．３ｇを得た。ES-MS m/z = 680 (MH+).

【0454】

中間体６７ｂ： ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）エタノール

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

中間体６７ａ（３．３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で攪拌し、氷浴中で冷却した。攪拌している反応物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（３７０ｍｇ，９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応物を室温で３時間攪拌した。次にこの物質を再度氷浴中で冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とを加えた。１０分後、生じたスラリーをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２．８ｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0455】

実施例６７の化合物： ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェネチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体６７ｂ（７５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に、３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ （８８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（０．０１６ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に水（２ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の物質７２ｍｇを得た。

【0456】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.32 - 6.37 (m, 3H), 5.28 - 5.44 (m, 8H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.92 (m, 8H), 2.75 - 2.81 (m, 6H), 2.06 (ddd, J = 6.7, 6.7, 6.7 Hz, 8H), 1.71 - 1.80 (m, 4H), 1.41 - 1.49 (m, 4H), 1.24 - 1.41 (m, 32H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 750.5 (MH+).

【0457】

実施例６８： ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１３ａ（８２．５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を無水ＣＤＣｌ₃（２ｍＬ）に溶解し、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２８．７ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、次にピリジン（０．０１１ｍＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。これを５０℃で３０分間攪拌した。次に、加熱を止め、反応物を室温で一晩攪拌させた。ＳＭの完全な消費を示すＴＬＣにより、反応をチェックした。中間体を濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解し、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（６６．８ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）、次にＤＭＡＰ（３．１６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間攪拌した。反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、追加のＤＣＭ（３×５ｍＬ）中に抽出した。有機層を濃縮した。粗物質を、シリカ上でＤＣＭ中の０〜６％ ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の生成物４７ｍｇを得た。

【0458】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.32 - 5.48 (m, 8H), 5.09 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.80 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.99 - 2.16 (m, 8H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 4H), 1.41 - 1.50 (m, 5H), 1.27 - 1.41 (m, 29H), 0.83 - 0.97 (m, J = 6.8, 6.8 Hz, 5H) ppm.
ES-MS m/z = 766.5 (MH+).

【0459】

実施例６９： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６９は、中間体３３ａと実施例６８について記載された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0460】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 5.25 - 5.45 (m, 8 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 4 H), 4.22 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.73 - 2.82 (m, 4 H), 2.43 - 2.55 (m, 6 H), 2.37 (t, J=7.5 Hz, 4 H), 2.01 - 2.09 (m, 8 H), 1.83 (quin, J=6.5 Hz, 2 H), 1.57 - 1.71 (m, 5 H), 1.21 - 1.42 (m, 28 H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 6 H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 850.6 (MH+).

【0461】

実施例７０と７１ は、実施例６９の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0462】

実施例７０： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 5.29 - 5.43 (m, 8 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 4 H), 4.25 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.77 (t, J=6.5 Hz, 4 H), 2.60 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.37 (t, J=7.7 Hz, 4 H), 2.29 (s, 6 H), 2.05 (q, J=6.8 Hz, 8 H), 1.52 - 1.75 (m, 4 H), 1.24 - 1.40 (m, 29 H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 5 H) ppm.
ES-MS m/z = 808.5 (MH+).

【0463】

実施例７１： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (s, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 5.29 - 5.45 (m, 8 H), 5.17 (s, 2 H), 5.12 (s, 4 H), 4.24 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.79 (t, J=6.5 Hz, 4 H), 2.34 - 2.41 (m, 6 H), 2.24 (s, 6 H), 2.06 (q, J=6.7 Hz, 8 H), 1.87 (quin, J=6.5 Hz, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 4 H), 1.25 - 1.42 (m, 29 H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 822.6 (MH+).

【0464】

実施例７２： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７２は、中間体２６ｂと実施例６８の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0465】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.89 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 5.30 - 5.46 (m, 8 H), 5.14 (s, 2 H), 4.26 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.79 (t, J=6.4 Hz, 4 H), 2.61 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.54 (t, J=7.5 Hz, 4 H), 2.29 (s, 6 H), 2.01 - 2.1 1 (m, 8 H), 1.74 (dt, J=14.7, 7.5 Hz, 4 H), 1.24 - 1.46 (m, 31 H), 0.90 (t, =7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 780.4 (MH+).

【0466】

実施例７３の合成
中間体７３ａ： ４−ブロモ−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

アセトン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸の溶液（２８ｇ，１２０．７ｍｍｏｌ）に、硫酸ジメチル（５３ｇ，４２２．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５８ｇ，４２２．４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を還流して４時間維持し、次に周囲温度まで冷却した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．８２

【0467】

中間体７３ｂ： ３，５−ジメトキシ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体７３ａの溶液（６．０ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）に、イソプロペニルトリブチルスタナン（７．９８ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６．６６ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［（ｔｅｒｔ−ブチル）₃Ｐ］₄（２２５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃浴中で３時間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．４５

【0468】

中間体７３ｃ： ４−イソプロピル−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール（２００ｍＬ）中の中間体７３ｂの溶液（４．０ｇ，１６．９４ｍｍｏｌ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）と蟻酸アンモニウム（２１．３５ｇ，３３９．０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を９０℃の加熱浴中で４８時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．５０

【0469】

中間体７３ｄ： ３，５−ジヒドロキシ−４−イソプロピル安息香酸メチル

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴で冷却したジクロロメタン（２００ｍＬ）中の中間体７３ｃの溶液（２．０ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）に、３臭化ホウ素（４２ｍＬ，ＤＣＭ中１Ｍ，４２ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５．５３ｇ，４２．０１ｍｍｏｌ）とを加えた。３時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。反応物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．０５

【0470】

中間体７３ｅ： ４−イソプロピル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）安息香酸メチル

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の中間体７３ｄの溶液（１．４ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）に、メシル酸リノレイル（５．０５ｇ，１４．６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．６８ｇ，２６．６６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を１００℃の油浴中で２時間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．８２

【0471】

中間体７３ｆ： （４−イソプロピル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１０−イルオキシ）フェニル）メタノール

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体７３ｅの溶液（３．８ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（４１０ｍｇ，１０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、次に水でクエンチした。反応物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の生成物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．２１

【0472】

実施例７３の化合物： ３−（ジメチルアミノ）プロピル４−イソプロピル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル カーボネート

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７３は、中間体７３ｆから、実施例６８の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0473】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.52 (s, 2 H), 5.50 - 5.25 (m, 8 H), 5.07 (s, 2 H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 3.63 (quin, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 2.06 (q, J = 6.8 Hz, 8 H), 1.92 - 1.71 (m, 6 H), 1.56 - 1.41 (m, 4 H), 1.41 - 1.20 (m, 34 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3 H) ppm.
ES-MS m/z = 808.8 (MH+).

【0474】

実施例７４の合成：
中間体７４ａ： ４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール中の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸の溶液（７．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）に、クロロトリメチルシラン（８．１１ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間加熱還流し、次に、周囲温度まで冷却した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中３０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．３３

【0475】

中間体７４ｂ： ４−ブロモ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）安息香酸メチル

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７４ｂは、中間体７４ａから、中間体７３ｅの合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．７０

【0476】

中間体７４ｃ： （４−ブロモ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタノール

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

ドライアイス／アセトン浴中で冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体７４ｂの溶液（５００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５％，０．９６ｍＬ）を加えた。反応物を１５分間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応物をセライト上で濾過し、濾液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の生成物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中２０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．４９

【0477】

実施例７４の化合物： ４−ブロモ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル） カーボネート

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７４は、中間体７４ｃから、実施例６８の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0478】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.55 (s, 2 H), 5.44 - 5.30 (m, 8 H), 5.08 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 2.06 (q, J = 6.7 Hz, 8 H), 1.90 - 1.77 (m, 6 H), 1.55 - 1.46 (m, 4 H), 1.42 - 1.22 (m, 28 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 844.4 (MH+), 臭素同位体パターンが観察された。

【0479】

実施例７５の合成：
中間体７５ａ： ４−クロロ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール（２５ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸の溶液（４ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）に、メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（３．６４ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。反応物を冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．１５

【0480】

実施例７５の化合物： ４−クロロ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７５は、中間体７５ａから、実施例７４の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0481】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.51 - 5.29 (m, 8 H), 5.26 (s, 2 H), 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 2.07 (q, J = 6.7 Hz, 8 H), 1.91 - 1.75 (m, 6 H), 1.55 - 1.44 (m, 4 H), 1.44 - 1.24 (m, 30 H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 800.6 (MH+), 塩素同位体パターンが観察された。

【0482】

実施例７６の合成：
中間体７６ａ： ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１３ａ（１２０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（３４．６ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６４，２ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。次にＤＩＡＤ（０．０４４ｍＬ，０．２２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳについて反応の完了をチェックした。反応物を濃縮し、次に水と塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、再濃縮した。所望の生成物はトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として得られて、１４４．０ｍｇの物質を与えた。

【0483】

中間体７６ｂ：（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタンアミン

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７６ａ（１４４ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，混合物）をＥｔＯＨ（３．７ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン（０．０３０ｍＬ，０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了を追跡した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁した。反応物を濾過した。次に濾液を、ＤＣＭであらかじめ平衡化したBondElute SCXカラムにのせた。カラムを３ＣＶのＤＣＭで洗浄し、次に生成物をＤＣＭ＋メタノール中５％の７Ｎアンモニアで溶出して、所望の生成物５７ｍｇを得た。
ES-MS m/z = 636.5 (MH+).

【0484】

実施例７６の化合物： Ｎ−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

中間体７６ｂ（３６．１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（２３．７７ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４３．２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。次にトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌し、ＬＣＭＳについてチェックした。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、追加のＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。反応物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜５％のメタノールで精製して、所望の生成物２０ｍｇを得た。

【0485】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (br. s., 1 H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.40 - 6.33 (m, 1 H), 5.54 - 5.30 (m, 8 H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.01 (s, 2 H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.30 (s, 6 H), 2.13 - 1.98 (m, 8 H), 1.70 - 1.82 (m, J = 6.6 Hz, 4 H), 1.53 - 1.23 (m, 41 H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 721.5 (MH+).

【0486】

実施例７７の合成：
中間体７７ａ： ジエチル５−（（ジメチルアミノ）メチル）イソフタレ−ト

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

丸底フラスコ中で、ジエチル５−（ヒドロキシメチル）イソフタレ−ト（１５．５３ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１０．３９ｍＬ，５９．５ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（４０ｍＬ）に取った。生じた懸濁物を１時間攪拌した。生じた懸濁物に、無水トルエンスルホン酸（１０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で攪拌した。２０時間後、反応溶液をジメチルアミン（６０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）に約３０分かけて滴下して加えて、発熱反応を還流温度以下に制御した。反応物を周囲温度で３時間攪拌した。反応物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中０％〜１００％酢酸エチル、酢酸エチル中０％〜１０％メタノール）により精製して、所望の生成物７．３ｇを得た。

【0487】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 2.29 (s, 6H); 3.55 (s, 2H); 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 4H); 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 2H); 8.61 (t, J = 1.5 Hz, 1 H) ppm.

【0488】

中間体７７ｂ： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ジメタノール

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

丸底フラスコ中で、ＬＡＨ（２．４８０ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に取り、反応物を周囲温度の水浴に入れた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した中間体７７ａ（７．３ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）を、１０分間かけてＬＡＨ懸濁物に滴下して加えて、発熱反応を還流温度以下に維持した。生じた緑色の懸濁物を周囲温度で一晩攪拌すると、この時、色が暗灰色に変化した。反応物を追加のＴＨＦで１５０ｍＬに希釈し、水（２．５ｍＬ）を滴下して加えてクエンチし、温度を還流温度以下に維持した。周囲温度で１５分間攪拌した。反応物をさらに２．５Ｍの水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）を５分間かけて滴下して加えてクエンチした。反応物を周囲温度で５分間攪拌し、水（７．５ｍＬ）を１分間かけて滴下して加えると、この時、懸濁物が白色になった。反応物を周囲温度で２時間攪拌し、次に、塩をセライトにより濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を採取し、減圧下で濃縮して、粘性の無色油状物を得た。この物質をジクロロメタン中に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜５０％メタノール）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物を得た。この物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄すると、追加の沈殿物が得られた。溶媒を減圧下で除去し、この物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物４ｇを得た。

【0489】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.21 (s, 6H); 3.37 (s, 2H); 3.77 (br s, 2H); 4.56 (s, 4H); 7.16 (s, 2H); 7.21 (s, 1 H) ppm.

【0490】

中間体７７ｃ： ４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−４−オキソブタン酸

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

ホウ珪酸ガラスバイアル中で、リノレイルアルコール（２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０４６ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）とを、クロロホルム（７ｍＬ）中で攪拌した。無水コハク酸（１．１２７ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で攪拌した。３日後、反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により直接精製し、こうして所望の生成物２．７３ｇを得た。

【0491】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.27-1.41 (m, 17H); 1.64 (m, 2H); 2.07 (dd, J = 7.0, 13.8 Hz, 4H); 2.62-2.73 (m, 4H); 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 4.1 1 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.32-5.44 (m, 4H) ppm.

【0492】

実施例７７の化合物： Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）ジスクシネート

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

ホウ珪酸ガラスバイアル中で、中間体７７ｂ（２５０ｍｇ，１．２８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．６７１ｍｌ，３．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５．６４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７３６ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、および中間体７７ｃ（１０３２ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）からの物質を、順次加えた。反応物を密封し、周囲温度で攪拌した。２日後、反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１％蟻酸で平衡化されている、ジクロロメタン中０％〜１０％メタノールで精製）により直接精製して、所望の生成物９１６ｍｇを得た。

【0493】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 0.5H, formate); 7.55 (s, 2H); 7.41 (s, 1 H); 5.43-5.31 (m, 8H); 5.20 (s, 4H); 4.16 (s, 2H); 4.08 (t, J = 6.8Hz, 4H); 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 4H); 2.75 (s, 6H); 2.75-2.66 (m, 8H); 2.06 (q, J = 6.6 Hz, 8H); 1.66-1.59 (m, 4H); 1.40-1.27 (m, 32H); 0.90 (t, J = 6.5Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 892.7 (MH+).

【0494】

実施例７８： Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（１０−（オクタノイルオキシ）デシル）ジスクシネート

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７８は、中間体１８ａと実施例７７の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0495】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1.6 H, formate); 7.42 (s, 2H); 7.38 (s, 1 H); 5.18 (s, 4H); 4.10-4.05 (m, 10H); 2.74-2.65 (m, 14H); 2.31 (t, J = 7.5Hz, 4H); 1.66-1.59 (m, 12H); 1.40-1.25 (m, 40H); 0.90 (t, J = 7.0Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 960.9 (MH+)

【0496】

実施例７９の合成：
中間体７９ａ： ８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクタン酸

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

攪拌棒を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、スベリン酸（５ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（６．６０ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）とを、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１５．０４ｍｌ，８６ｍｍｏｌ）、次にＤＭＡＰ（１．４０３ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌後、１−ノナノール（５．０１ｍｌ，２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１ｇを得た。

【0497】

実施例７９の化合物： Ｏ’¹，Ｏ¹−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））８−ジノニルジオクタンジオエート

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７９は、実施例７７について使用される方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0498】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 5.10 (s, 4 H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 2.31-2.25 (m, 10 H), 1.69-1.58 (m, 12 H), 1.36-1.27 (m, 32 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 760.4 (MH+).

【0499】

実施例８０： Ｏ’¹，Ｏ¹−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））９−ジオクチルジノナンジオエート

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８０は、実施例７９の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0500】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 5 7.27 (s, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.11 (s, 4 H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.26 (s, 6 H), 1.67-1.59 (m, 12 H), 1.33-1.29 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 760.4 (MH+).

【0501】

実施例８１の合成：
中間体８１ａ： ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）アクリル酸メチル

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

トリメチルホスホノアセテート（３５７ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、氷浴中で攪拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨの懸濁物（７８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）に加えた。１０分後、実施例１ａと類似の方法を使用して作成した出発アルデヒド（１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ゆっくり加えた。反応物を１時間攪拌し、次に氷冷水（５ｍＬ）を加え、生じた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．２ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．７７．

【0502】

中間体８１ｂ： ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロパン−１−オール

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体８１ａ（２．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を冷却浴中で４５分間攪拌し、次に氷冷水でクエンチした。生じた物質をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２．５ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．２１

【0503】

実施例８１の化合物： ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロピル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８１は、中間体８１ｂから、実施例１３の合成について使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0504】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.27 - 5.47 (m, 8H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4H), 2.61 - 2.69 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.07 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, J = 7.8 Hz, 4H), 1.42 - 1.52 (m, 4H), 1.23 - 1.41 (m, 29H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 764.6 (MH+).

【0505】

実施例８２の合成：
中間体８２ａ： ４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルオキシ）ブタン酸

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１８ａと同様の化学を使用して作成した出発アルコール、（９Ｚ，１２Ｚ）−４−ヒドロキシブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌをアセトン（２５ｍＬ）中で攪拌し、氷浴中で冷却した。ジョーンズ試薬（Jones’ reagent）（２．２７ｍＬ，２．５Ｍ，５．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、氷浴を除去した。１時間攪拌後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次に酢酸エチル（２２０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１：１の水：塩水、次に塩水で洗浄した。生じた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、揮発物を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質６７２ｍｇを得た。

【0506】

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 6.178.3, 173.8, 130.2, 130.0, 128.0, 127.9, 63.0, 34.2, 31.5, 30.4, 29.6, 29.3, 29.2, 29.1 , 27.2, 25.6, 24.9, 23.7, 22.5, 14.1 ppm.

【0507】

実施例８２の化合物： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

中間体８２ａ（６７２ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４０ｍＬ）中で攪拌した。ＥＤＣ（５０１ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、次に中間体７７ｂ（１７０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）からの物質をＤＣＥ（１０ｍＬ）中の溶液として加えた。ＴＥＡ（０．４８５ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とを加え、反応物を３日間室温で攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質３５９ｍｇを得た。

【0508】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.28 (m, 2 H), 7.25 - 7.23 (m, 1 H), 5.44 - 5.28 (m, 8 H), 5.12 (s, 4 H), 4.1 1 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.81 - 2.73 (m, 4 H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 2.32 - 2.24 (m, 9 H), 2.09 - 1.94 (m, 12 H), 1.69 - 1.51 (m, 5 H), 1.42 - 1.22 (m, 28 H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 892.7 (MH+).

【0509】

実施例８３〜８８は、実施例８２の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0510】

実施例８３： （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（８−オキソオクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.25 (m, 2 H), 7.24 - 7.21 (m, 1 H), 5.10 (s, 4 H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 1.72 - 1.52 (m, 12 H), 1.42 - 1.14 (m, 36 H), 0.95 - 0.75 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 788.4 (MH+).

【0511】

実施例８４： （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ジオクタノエート

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８４は、蟻酸塩として解析される。

【0512】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (s, 1 H, formate); 7.54 (s, 2H); 7.39 (s, 1 H); 5.17 (s, 4H); 4.15 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.4Hz, 4H); 2.74 (s, 6H); 2.50 (t, J = 7.4Hz, 4H); 2.30 (t, J = 7.5Hz, 4H); 2.04-1.97 (m, 4H); 1.65-1.58 (m, 4H); 1.34-1.23 (m, 16H); 0.88 (t, J = 6.7Hz, 6H) ppm.
LCMS m/z = 620.2 (MH+).

【0513】

実施例８５： （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−オキソヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (s, 0.6H, formate); 7.54 (s, 2H); 7.40 (s, 1 H); 5.15 (s, 4H); 4.15 (s, 2H); 4.06 (t, J = 6.5Hz, 4H); 2.74 (s, 6H); 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 4H); 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H); 1.73-1.58 (m, 12H); 1.44-1.36 (m, 4H); 1.34-1.23 (m, 16H); 0.88 (t, J = 6.3Hz, 6H) ppm.
LCMS m/z = 676.2 (MH+).

【0514】

実施例８６： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（１０−（オクタノイルオキシ）デカノエート）

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (s, 2H); 7.38 (s, 1 H); 5.14 (s, 4H); 4.06 (t, J = 6.8Hz, 4H); 3.97 (s, 2H); 2.63 (s, 6H); 2.39 (t, J = 7.7Hz, 4H); 2.30 (t, J = 7.5Hz, 4H); 1.69-1.59 (m, 12H); 1.38-1.25 (m, 36H); 0.89 (t, J = 7.0, 6H) ppm.
LCMS m/z = 788.8 (MH+).

【0515】

実施例８７： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（８−（オクタノイルオキシ）オクタノエート）

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (s, 2H); 7.38 (s, 1 H); 5.15 (s, 4H); 4.06 (t, J = 6.7Hz, 4H); 3.99 (s, 2H); 2.65 (s, 6H); 2.40 (t, J = 7.5Hz, 4H); 2.30 (t, J = 7.5Hs, 4H); 1.70-1.59 (m, 12H); 1.38-1.25 (m, 28H); 0.89 (t, J = 6.8Hz, 6H) ppm.
LCMS m/z = 732.8 (MH+).

【0516】

実施例８８： （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−オキソヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (s, 2H); 7.38 (s, 1 H); 5.15 (s, 4H); 4.07 (t, J = 6.7Hz, 4H); 4.02 (s, 2H); 2.66 (s, 6H); 2.42 (t, J = 7.5Hz, 4H); 2.30 (t, J = 7.7Hz, 4H); 1.74-1.58 (m, 12H); 1.45-1.37 (m, 4H); 1.35-1.22 (m, 24H); 0.89 (t, J = 7.0Hz, 6H) ppm.
LCMS m/z =732.8 (MH+).

【0517】

実施例８９の合成：
中間体８９ａ： ジメチル５，５’−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

アセトン（３５ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドの溶液（１．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）に、メチル５−ブロモペンタノエート（３．５３ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸カリウム（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴中で加熱還流した。一晩加熱後、反応物を室温まで冷却し、４日間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、この物質をＤＣＭに再懸濁した。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗物質とし、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物８２４ｍｇを得た。

【0518】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.89 (s, 1 H), 6.99 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 4.01 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 2.41 (m, 4H), 1.84 (m, 8H) ppm.

【0519】

中間体８９ｂ： ５，５’−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタン酸

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

中間体８９ａ（８２４ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で攪拌した。水酸化カリウム（５０５ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）とを加え、反応物を室温で３時間攪拌した。次にこの物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。生じた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の物質７１０ｍｇを得た。

【0520】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 7.03 (s, 2H), 6.81 (s, 1 H), 4.02 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 8H) ppm.

【0521】

中間体８９ｃ： ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル） ５，５’−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

中間体８９ｂ（７１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で攪拌した。リノレイルアルコール（１．４０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（６４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）とともに加えた。次にＥＤＣ（１．０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間攪拌した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて直接精製して、所望の生成物と約３０％のリノレイルアルコールを含む物質１．３２ｇを得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。

【0522】

実施例８９の化合物： ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５，５’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８９は、中間体８９ｃから、実施例３３に記載された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0523】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.46 (d, J = 2.20 Hz, 2 H), 6.33 (t, J = 2.30 Hz, 1 H), 5.27-5.45 (m, 8 H), 4.07 (t, J = 6.80 Hz, 4 H), 3.88-4.01 (m, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 2.78 (t, J = 6.65 Hz, 4 H), 2.33-2.44 (m, 4 H), 2.24 (s, 6 H), 1.98-2.13 (m, 8 H), 1.75-1.88 (m, 8 H), 1.55-1.70 (m, 4 H), 1.22-1.43 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.90 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 864.5 (MH+).

【0524】

実施例９０： ジドデシル６，６’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジヘキサノエート

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９０は、実施例８９を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0525】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (br. s., 2 H) 6.35 (br. s., 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 4 H) 3.94 (t, J=6.44 Hz, 4 H) 2.34 (t, J=7.45 Hz, 5 H) 2.27 (br. s., 3 H) 1.57 - 1.85 (m, 12 H) 1.40 - 1.57 (m, 4 H) 1.20 - 1.39 (m, 40 H) 0.80 - 0.98 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.1 (MH+).

【0526】

実施例９１の合成：
中間体９１ａ： ２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノールの懸濁物（１０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）に、ピリジン（２５ｍＬ）を加えた。無水トルエンスルホン酸（２６．８ｇ，８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質８．９２ｇを得た。

【0527】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82-7.77 (m, 2 H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 4.21-4.07 (m, 3 H), 4.05- 3.99 (m, 1 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.97-1.83 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H) ppm.

【0528】

中間体９１ｂ： ３，５−ビス（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）ベンズアルデヒド

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９１ａ（８．９２ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．９ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）とを加えた。炭酸カリウム（５．７ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、水を加えた。生じた物質を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．９ｇを得た。

【0529】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.89 (s, 1 H), 7.02-6.99 (m, 2 H), 6.72-6.68 (m, 1 H), 4.36-4.26 (m, 2 H), 4.18-4.07 (m, 6 H), 3.68-3.62 (m, 2 H), 2.10-2.02 (m, 4 H), 1.43 (s, 3 H), 1.37 (s 3 H) ppm.

【0530】

中間体９１ｃ： １−（３，５−ビス（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９１ｂ（１．４ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３５ｍＬ）中で攪拌した。ジメチルアミン（７．１０ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸（０．２０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にキャップをして、室温で一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質１．３４ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0531】

中間体９１ｄ： ４，４’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１，２−ジオール）

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９１ｃ（１．３４ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で攪拌した。濃縮した塩酸（０．１９ｍＬ，６．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、この物質をさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 344.2 (MH+).

【0532】

実施例９１の化合物： ４，４’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１，２−ジイル）テトラオクタノエート

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９１ｄ（１．０ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）で溶解するまで攪拌した。ＤＣＭ（６ｍＬ）を加え、次にピリジン（１．７ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０９６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。オクタノイルクロリド（２．１４ｇ，１３．１６ｍｍｏｌ）を、攪拌している反応物にゆっくり加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、生じた混合物をＤＣＭと酢酸エチルとで抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。この物質を、ＤＣＭ中の１％酢酸（容量）で前洗浄しておいたシリカゲルを使用して精製した。この化合物を酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、生成物を含む画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生じた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。生じた物質を２回目に、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．６５ｇを得た。

【0533】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.59 (br s, 2 H) 6.36 (br s, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 2 H) 4.35 (dd, J=12.05, 3.26 Hz, 2 H) 4.12 (dd, J=11.92, 6.15 Hz, 2 H) 3.91 - 4.09 (m, 4 H) 3.58 (br s, 2 H) 2.25 - 2.55 (m, 14 H) 2.01 - 2.13 (m, 4 H) 1.49 - 1.70 (m, 8 H) 1.13 - 1.39 (m, 32 H) 0.77 - 0.99 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.6 (MH+).

【0534】

実施例９２〜９４は、実施例９１の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0535】

実施例９２： （Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイルジオクタノエート

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.74 - 0.97 (m, 12 H) 1.14 - 1.40 (m, 32 H) 1.51 - 1.71 (m, 8 H) 2.07 (q, J=5.94 Hz, 4 H) 2.21 - 2.46 (m, 14 H) 3.44 (s., 2 H) 3.89 - 4.07 (m, 4 H) 4.12 (dd, J=1 1.92, 6.15 Hz, 2 H) 4.34 (dd, J=12.05, 3.26 Hz, 2 H), 5.20 - 5.40 (m, 2 H) 6.32 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=2.01 Hz, 2 H ) ppm.
ES-MS m/z = 848.3 (MH+).

【0536】

実施例９３： （Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイル ジオクタノエート

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.87 (m, 12 H) 1.14 - 1.38 (m, 32 H) 1.48 - 1.72 (m, 8 H) 2.07 (q, J=6.19 Hz, 4 H) 2.22 - 2.41 (m, 14 H) 3.44 (s., 2 H) 3.87 - 4.07 (m, 4 H) 4.12 (dd, J=11.92, 6.15 Hz, 2 H) 4.34 (dd, J=12.05, 3.26 Hz, 2 H) 5.20 - 5.40 (m, 2 H) 6.32 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=2.01 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.3 (MH+).

【0537】

実施例９４： （Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイル ジオクタノエート

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.87 (m, 12 H) 1.12 - 1.40 (m, 32 H) 1.47 - 1.71 (m, 8 H) 2.07 (q, J=6.44 Hz, 4 H) 2.18 - 2.38 (m, 14 H) 3.47 (s, 2 H) 3.85 - 4.06 (m, 4 H) 4.12 (dd, J=1 1.92, 6.15 Hz, 2 H) 4.34 (dd, J=1 1.92, 3.39 Hz, 2 H) 5.20 - 5.40 (m, 2 H) 6.33 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=2.01 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.3 (MH+).

【0538】

実施例９５の合成：
中間体９５ａ： ３，４，５−トリス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（６００ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、ＬｉｎＯＭｓ（４４２７ｍｇ，１２．８５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６９０ｍｇ，１９．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中で混合し、８０℃に一晩加熱した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×２）でクエンチした。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質２．７６ｇを得た。

【0539】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.84 (s, 1 H),7.72 (dd, J=5.77, 3.26Hz, 1 H), 7.50-7.58 (m, 1 H), 7.09 (s, 2H), 5.22-5.47 (m, 13H), 4.23 (t, J=6.02Hz, 1 H), 3.94-4.12 (m, 7H), 2.78 (t, J=6.40Hz, 7H), 2.06 (q, J=6.69Hz, 13H), 1.78-1.91 (m, 5H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J=11.42, 5.40Hz, 1 H), 1.58 (s, 1 H), 1.42-1.55 (m, 8H) 1.22-1.42 (m, 51 H) 0.82-0.98 (m, 13H) ppm.

【0540】

実施例９５の化合物： Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３，４，５−トリス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタンアミン

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９５は、中間体９５ａから、実施例３３の調製で使用されるた方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0541】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.50 (s, 2 H), 5.44-5.29 (m, 12 H), 4.00-3.91 (m, 6 H), 3.32 (s, 2 H), 2.81-2.75 (m, 6 H), 2.24 (s, 6 H), 2.10-2.01 (m, 12 H), 1.85-1.65 (m, 8 H), 1.52-1.24 (m, 50 H), 0.92-0.86 (m, 9 H) ppm.
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 152.9, 137.5, 134.1 , 130.2, 130.1 , 130.1 , 128.0, 127.9, 107.3, 73.3, 69.0, 64.7, 45.4, 31.3, 30.3, 29.7, 29.7, 29.6, 29.6, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.3, 27.3, 27.2, 27.2, 26.1 , 25.6, 22.6, 14.1 ppm.

【0542】

実施例９６の合成：
中間体９６ａ：４−ヒドロキシブチルデカノエート

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のブタンジオールの溶液（３．５４ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１．６５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．３８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）とを加えた。塩化デカノイル（３．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３．３ｇを得た。

【0543】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.3 (m, 12H), 0.9 (m, 3H) ppm.

【0544】

中間体９６ｂ： ４−（デカノイルオキシ）ブタン酸

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９６ｂは、中間体９８ａから、中間体８４ａの合成について使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0545】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.1 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 12H), 0.9 (m, 3H) ppm.

【0546】

中間体９６ｃ： ４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソブチルデカノエート

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９８ｃは、中間体９８ｂと１，３−プロパンジオールから、中間体１８ａの調製のために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0547】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.3 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 12H), 0.9 (m, 3H) ppm.

【0548】

中間体９６ｄ： （（（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１ −ジイル）ビス（デカノエート）

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９６ｄは、中間体９８ｃから、中間体１８ｂの合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0549】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ δ 9.9 (s, 1 H), 7.0 (s, 2H), 6.7 (s, 1 H), 4.3 (m, 4H), 4.1 (m, 8H), 2.4 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.3 (m, 24H), 0.9 (m, 6H) ppm.

【0550】

実施例９６の化合物： （（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ビス（デカノエート）

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９６は、中間体９６ｄから、実施例３３の合成について使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0551】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.81 - 0.92 (m, 6 H) 1.18 - 1.37 (m, 24 H) 1.53 - 1.67 (m, 4 H) 1.96 (quin, J=6.90 Hz, 4 H) 2.09 (quin, J=6.27 Hz, 4 H) 2.23 (s, 6 H) 2.28 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 2.40 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 3.33 (s, 2 H) 4.02 (t, J=6.02 Hz, 4 H) 4.09 (t, J=6.00 Hz, 4 H) 4.26 (t, J=6.27 Hz, 4 H) 6.33 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=2.26 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 764.5 (MH+).

【0552】

実施例９７の合成：
中間体９７ａ： エチル３−オクチルウンデカ−２−エノエート

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

９−ヘプタデカノン（１５ｇ，５９ｍｍｏｌ）とトリエチルホスホノアセテート （１３．２ｇ，５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で攪拌した。この溶液に、ＮａＯＥｔ（２６．４ｍＬ，エタノール中２１％，７０．７ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を４８時間加熱還流した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生じた有機物質を硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去して粗物質を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１１．７ｇを得た。

【0553】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.62 (s, 1 H) 4.01 - 4.26 (m, 2 H) 2.49 - 2.68 (m, 2 H) 2.13 (m, 2 H) 1.44 (dd, J=7.33, 4.80 Hz, 4 H) 1.17 - 1.35 (m, 23 H) 0.83 - 0.98 (m, 6 H) ppm.

【0554】

中間体９７ｂ： エチル３−オクチルウンデカノエート

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９７ａ（１１．７５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）中で攪拌した。Ｐｄ／Ｃ（３．８５ｇ，１０％ Ｐｄ）を加え、水素を充填した風船を反応フラスコに取り付けた。反応物を室温で２４時間攪拌した。反応物を窒素で脱気し、ＤＣＭとＭｅＯＨを用いてセライトで濾過した。濾液を採取し、揮発物を減圧下で除去して、１０．６ｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0555】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.13 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 2.39 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.22 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.56 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 27 H) 0.81 - 0.95 (m, 6 H) ppm.

【0556】

中間体９７ｃ： ３−オクチルウンデカン酸

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９７ｂ（１０．６ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＮａＯＨ（９．７４ｍＬ，１０Ｍ，９７．４ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を一晩加熱還流した。塩酸を加えて、溶液を中和し、揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を取ってＤＣＭに戻した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、生じた水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製した。生じた物質を取ってＤＣＭ中に戻し、ＮＨ₂官能化カラムにのせた。カラムをＤＣＭ、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。生成物を酸性メタノールで溶出し、溶出液を減圧下で濃縮した。残渣を取ってＤＣＭに戻し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物６．５ｇを得た。

【0557】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.28 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.86 (br. s., 1 H) 1.15 - 1.44 (m, 28 H) 0.82 - 0.97 (m, 6 H) ppm.

【0558】

中間体９７ｄ： ３，５−ビス（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアルデヒド

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ，２２ｍｍｏｌ）と２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．１１ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で攪拌した。炭酸カリウム（１５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に一晩加熱した。反応物を塩水と酢酸エチル、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。生じた混合物を濾過し、有機層を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。生じた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質３．８ｇを得た。

【0559】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.88 (s, 1 H) 6.84 - 7.12 (m, 2 H) 6.68 (t, J=2.40 Hz, 1 H) 4.52 - 4.76 (m, 1 H) 4.13 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.78 - 4.05 (m, 2 H) 3.44 - 3.73 (m, 2 H) 1.97 - 2.27 (m, 2 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.67 - 1.79 (m, 1 H) 1.41 - 1.67 (m, 4 H) ppm.

【0560】

中間体９７ｅ： ３，５−ビス（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９７ｄ（２．６ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）とＨＣｌ（２４．６ｍＬ，水中１Ｎ、２４．６ｍｍｏｌ）中で攪拌した。反応物を室温で４時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応物を減圧下で濃縮した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質１．４ｇを得た。

【0561】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1 H) 7.03 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.73 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 4.17 (t, J=6.06 Hz, 4 H) 3.88 (t, J=5.81 Hz, 4 H) 1.98 - 2.20 (m, 4 H) ppm.

【0562】

中間体９７ｆ： ３−（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）プロピル３−オクチルドデカノエート

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９７ｅ（１．０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）、中間体９９ｃからの酸（１．４１ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０６ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．４８ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を２つの部分に分けた。各部分を、マイクロ波反応器中で、７０℃で２０分間加熱した。生じた混合物を一緒にし、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質６８０ｍｇを得た。

【0563】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1 H) 7.02 (ddd, J=7.83, 2.27, 1.26 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 4.22 - 4.35 (m, 2 H) 4.13 - 4.22 (m, 2 H) 4.09 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.88 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 2.25 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 1.99 - 2.19 (m, 4 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.14 - 1.38 (m, 30 H) 0.89 (td, J=6.95, 3.54 Hz, 6 H) ppm.

【0564】

中間体９７ｇ： （９Ｚ，１２Ｚ）−３−（３−ホルミル−５−（３−（（３−オクチルドデカノイル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）プロピルオクタデカ−９，１２−ジエノエート

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９７ｇは、中間体９９ｆから、中間体１８ａを調製するために使用された条件を使用して調製することができる。

【0565】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1 H) 7.01 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.70 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 5.28 - 5.44 (m, 4 H) 4.27 (t, J=6.32 Hz, 4 H) 4.02 - 4.17 (m, 4 H) 2.78 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.32 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.25 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.14 (quin, J=6.19 Hz, 4 H) 1.98 - 2.09 (m, 4 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.18 - 1.41 (m, 42 H) 0.77 - 0.99 (m, 9 H) ppm.

【0566】

実施例９７の化合物： （９Ｚ，１２Ｚ）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（３−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）プロピルオクタデカ−９，１２−ジエノエート

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９７は、中間体９７ｇから、実施例３９を調製するために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0567】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.49 (br. s., 2 H) 6.27 - 6.43 (m, 1 H) 5.29 - 5.46 (m, 4 H) 4.26 (t, J=6.32 Hz, 4 H) 4.03 (t, J=6.19 Hz, 4 H) 3.36 (br. s., 2 H) 2.78 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 2.18 - 2.39 (m, 10 H) 1.96 - 2.18 (m, 8 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.48 - 1.73 (m, 4 H) 1.17 - 1.47 (m, 40 H) 0.74 - 1.03 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z = 826.3 (MH+).

【0568】

実施例９８の合成：
中間体９８ａ： １−（３−ヒドロキシプロピル）８−ノニルオクタンジオエート

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

中間体９８ａは、中間体７９ａから、中間体１８ａの調製のために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
ＴＬＣ（シリカ，ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）： Ｒｆ＝０．５１．

【0569】

実施例９８の化合物： Ｏ’¹，Ｏ¹−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））９−ジオクチルジノナンジオエート

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９８は、中間体９８ａから、実施例３３の調製について記載された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0570】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.47 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 4.25 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 4.07-4.01 (m, 8 H), 3.34 (s, 2 H), 2.29 (q, J = 7.2 Hz, 8 H), 2.24 (s, 6 H), 2.09 (quin, J = 6.2 Hz, 4 H), 1.65- 1.58 (m, 12 H), 1.31-1.28 (m, 32 H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.5 (MH+).

【0571】

実施例９９の合成：
中間体９９ａ： １０−ヒドロキシデシルオクタノエート

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

１，１０−デカンジオールとオクタノイルクロリドから、中間体９６ａの調製で使用された条件と同様の条件を使用して調製される。

【0572】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.06 (t, J=6.65Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.65Hz, 2H), 2.29 (t, J=7.65Hz, 2H), 1.50-1.70 (m, 5H), 1.18-1.41 (m, 19H), 0.88 (t, J=7.28Hz, 3H) ppm.

【0573】

中間体９９ｂ： １０−（（メチルスルホニル）オキシ）デシルオクタノエート

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体９９ａ（３．３４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．２ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）との混合物を氷浴中で攪拌し、ＭｓＣｌ（１．０４ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。次に反応物を氷水中に注いだ。生じた有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し，減圧下で濃縮して、４．２ｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0574】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.23 (t, J=6.57Hz, 1 H), 4.06 (t, J=6.82Hz, 2H), 3.15 (s, 1 H), 3.01 (s, 1 H), 2.30 (t, J=7.58Hz, 2H), 1.75 (dd, J=8.08, 6.82Hz, 1 H), 1.62 (t, J=6.95Hz, 5H), 1.40(t, J=7.33Hz, 4H), 1.18-1.34 (m, 17H), 0.89 (t, J=7.10Hz, 3H) ppm.

【0575】

実施例９９の化合物： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

次に、中間体９９ｂから、実施例９７ｄと実施例３３の調製で使用された方法と同様の方法に従って、最終化合物が得られた。

【0576】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 (s, 2 H), 4.03 - 4.12 (m, 6 H), 3.89 - 4.03 (m, 6 H), 3.33 (s, 2 H), 2.31 (t, J=7.53 Hz, 6 H), 2.25 (s, 6 H), 1.69 - 1.87 (m, 6 H), 1.55 - 1.69 (m, 12 H), 1.42 - 1.55 (m, 6 H), 1.21 - 1.42 (m, 54 H), 0.82 - 0.96 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z =1030.7 (MH+).

【0577】

実施例１００： （（５−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１００は、実施例９９の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0578】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.55 (s, 2 H), 4.02 - 4.12 (m, 6 H), 3.90 - 4.02 (m, 6 H), 3.48 (s, 2 H), 2.53 (q, J=7.1 1 Hz, 4 H), 2.31 (t, J=7.53 Hz, 6 H), 1.69 - 1.87 (m, 6 H), 1.57 - 1.69 (m, 12 H), 1.41 - 1.54 (m, 6 H), 1.23 - 1.41 (m, 54 H), 1.05 (t, J=7.03 Hz, 6 H), 0.84 - 0.96 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z =1058.7 (MH+).

【0579】

実施例１０１： ３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（（（８−（オクタノイルオキシ）オクタノイル）オキシ）メチル）ベンジル３−オクチルウンデカノエート

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０１は、中間体７９ａと同様に調製された酸である中間体７７ｂと中間体９７ｃとから、実施例７７を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0580】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (s, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.11 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.32-2.29 (m, 4 H), 2.26 (s, 6 H), 1.88 (m, 1 H), 1.70- 1.59 (m, 6 H), 1.35-1.26 (m, 42 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 9 H) ppm.
ES-MS m/z = 744.4 (MH+).

【0581】

実施例１０２の合成：
中間体１０２ａ： ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）酢酸メチル

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の炭酸カリウムの懸濁物（１２．１ｇ，８８ｍｍｏｌ）に、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチル（４．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）とメシル酸リノレイル（１６．６ｇ，４８ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を１００℃浴中で４時間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 680 (MH+).

【0582】

中間体１０２ｂ： ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）エタノール

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁物（６７１ｍｇ，１７．６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の中間体１０４ａの溶液（６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、反応物を周囲温度で３時間攪拌し、ここで、反応物を０℃浴中で冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル （５ｍＬ）とでクエンチした。反応物を１０分間攪拌し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 652 (MH+).

【0583】

中間体１０２ｃ： ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（８６ｍＬ）中の中間体１０２ｂの溶液（５．３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン （Dess-Martin Periodinane）（１０．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間攪拌し、ここで、重炭酸ナトリウム水溶液の添加により、反応をクエンチした。反応物をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 649 (MH+).

【0584】

実施例１０２の化合物： ２−（３．５−ビス（（９Ｚ．１２Ｚ）−オクタデカ−９．１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ．Ｎ−ジメチルエタンアミン

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体１０２ｃの溶液（２．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）に、塩酸ジメチルアミン（６２７ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．１ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で攪拌し、ここで水素化ホウ素ナトリウム（２１６ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度でさらに１０時間攪拌した。水（２ｍＬ）をゆっくり添加して、反応をクエンチし、生じた混合物をセライトで濾過した。残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、一緒にした濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０．１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中のメタノールを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0585】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.36 (d, J = 2.3Hz, 2H); 6.32 (t, J = 2.0Hz, 1 H); 5.44-5.32 (m, 8H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4H); 2.81-2.74 (m, 6H); 2.62-2.58 (m, 2H); 2.36 (s, 6H); 2.08 (t, J = 6.9Hz, 4H); 2.06 (t, J = 6.9Hz, 4H); 1.78 (quin, J = 7.0Hz, 4H); 1.48-1.27 (m, 32H), 0.90 (t, J = 7.0Hz, 6H).
ES-MS m/z = 678.7 (MH+).

【0586】

実施例１０３の合成：
中間体１０３ａ： ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）アクリル酸メチル

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

０℃浴で冷却したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁物（６０％分散物，１８ｍｍｏｌ）に、トリメチルホスホノアセテート（１．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間攪拌し、次に、実施例１ａの条件と同様の条件を使用して調製されたテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のアルデヒドの溶液（７．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物をさらに１時間攪拌し、次に氷水（５ｍＬ）を加えた。反応物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．７７．

【0587】

中間体１０３ｂ： ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロパン−１−オール

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

０℃浴で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１０３ａの溶液（７．７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（９２７ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５分間攪拌し、次に氷水をゆっくり加えた。生じた混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ （シリカ，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．２１．

【0588】

中間体１０３ｃ： ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロパナル

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の中間体１０５ｂの溶液（２．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の２−ヨードオキシ安息香酸（２．３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の２回目の溶液に加えた。反応物を周囲温度で２時間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、セライトで濾過した。水を加え、反応物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．７５．

【0589】

実施例１０３の化合物： ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール（４０ｍＬ）中の中間体１０３ｃの溶液（２．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）に、塩酸ジメチルアミン（７４２ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１３ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１０時間攪拌し、ここで、水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度でさらに１０時間攪拌し、ここで水（２ｍＬ）を加えた。反応物をセライトで濾過し、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりメタノールとジクロロメタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0590】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.26 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.21 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 5.22 - 5.35 (m, 8 H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 4 H), 2.71 (t, J=6.3 Hz, 4 H), 2.49 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 2.22 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 1.98 (q, J=6.9 Hz, 8 H), 1.65 - 1.74 (m, J=7.0 Hz, 6 H), 1.33 - 1.42 (m, 5 H), 1.15 - 1.33 (m, 33 H), 0.82 (t, J=6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 692.5 (MH+).

【0591】

実施例１０４の合成：
中間体１０４ａ： ２−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）マロン酸ジエチル

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁物（１．０５ｇ，２６ｍｍｏｌ）に、マロン酸ジエチル（７ｇ，４４ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの蒸発が止まったら、（（３−ブロモプロポキシ）メチル）ベンゼン（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃浴中で６時間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した．水層を分離し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0592】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.38 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 4.50 (s, 2H), 4.10-4.27 (m, 7H), 3.50 (t, =6.3 Hz, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 2H), 1.60 - 1.73 (m, 2H), 1.20- 1.38 (m, 10H) ppm.

【0593】

中間体１０４ｂ： ２−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）プロパン−１，３−ジオール

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

０℃浴で冷却したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の中間体１０４ａの溶液（７ｇ， ２３ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（２．５８ｇ，６８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物に氷を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0594】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.39 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 2H), 2.39 (t, =5.1 Hz, 2H), 1.76 (dt, J =7.2, 3.5 Hz, 1 H), 1.59-1.71 (m, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H).

【0595】

中間体１０４ｃ： ２−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）プロパン−１，３−ジイルジヘキサノエート

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の中間体１０４ｂ（６００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（４６６ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ヘキサノイル（７９２ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、次に６Ｍ塩酸（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0596】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.39 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.96-4.06 (m, 4H), 3.39-3.42 (t, 2H), 2.20-2.24(t, 4H), 1.94 (m, 1 H), 1.52-1.60 ( m, 8H), 1.39 (m, 2H), 1.17-1.26(m, 10H), 0.80- 0.85 (t, 6H) ppm.

【0597】

中間体１０４ｄ： ２−（３−ヒドロキシプロピル）プロパン−１，３−ジイルジヘキサノエート

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１０４ｃ（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）とパラジウム（炭素上１０重量％，２０ ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に取った。反応物を水素で５４ｐｓｉに加圧し、周囲温度で一晩攪拌した。圧力を解放させ、反応物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。

【0598】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.06-4.14 (m, 4H), 3.66-3.70 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 1 H), 1.59- 1.69 (m, 6H), 1.46-1.48 (m, 2H), 1.29-1.36 (m, 10H), 0.89-0.93 (m, 6H) ppm.

【0599】

中間体１０４ｅ： ５−（ヘキサノイルオキシ）−４−（（ヘキサノイルオキシ）メチル）ペンタン酸

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したアセトン（１０ｍＬ）中の中間体１０４ｄの溶液（７６０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）に、ジョーンズ試薬（Jones’ reagent）（２Ｍ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、反応物を５分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル （５０ｍＬ）と水（５４０ｍＬ）中に取り、有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、予測生成物を得た。
ES-MS m/z = 343 (M-H).

【0600】

中間体１０４ｆ： ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブチルメタンスルホネート

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却した、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＴＨＰ保護された１，４−ブタンジオール（９．２ｇ，５３ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（７．２６ｇ，６３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１６．０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応物を水に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。

【0601】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.49-4.51 (m, 1 H), 4.22 (t, 2H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.44-1.83(m, 11 H) ppm.

【0602】

中間体１０４ｇ： ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブチル３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）ベンゾエート

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

ジメチルホルムアミド（１００ｍL)中の中間体１０４ｆ（２０．４ｇ，８１ｍｍｏｌ）、３，５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸（４．１２ｇ，２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３．５５ｇ，９８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃浴中で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、氷水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 479 (M-H).

【0603】

中間体１０４ｈ： ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブチル４−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）ベンゾエート

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

ジメチルホルムアミド（２０ｍL)中の中間体１０４ｇ（２．０７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、メシル酸リノレイル（１．７８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．３８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃浴中で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。

【0604】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.20 (s, 2H), 5.34-5.42 (m, 4H), 4.60-4.63 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.00-4.08 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.47-3.51 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.06-2.08 (m, 5H), 1.73-1.84 (m, 14H), 1.51-1.60 (m, 20H), 1.29-1.37 (m, 18H), 0.90 (m, 4H) ppm.

【0605】

中間体１０４ｉ： （４−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）フェニル）メタノール

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の中間体１０４ｈ（１．５５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（８９ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応物を一晩攪拌した。氷を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0606】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.54 (s, 2H), 5.34-5.44 (m, 4H), 3.97-4.03 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.1 1 (s, 3H), 2.07-2.08 (m, 4H), 1.72-1.90 (m, 18H), 1.26- 1.35 (m, 16H), 0.91 (t, 4H) ppm.

【0607】

中間体１０４ｊ： ４−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）ベンジルメタンスルホネート

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体１０４ｉ（５８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（４２０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応物を周囲温度で３０分間攪拌し、ここで、反応物を氷水にに注いだ。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0608】

中間体１０４ｋ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）フェニル）メタンアミン

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１０４ｊ（６６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，２ｍＬ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に取った。反応物を密封し、マイクロ波を４０分間照射して１２０℃に加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンとメタノールとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 586.3 (MH+).

【0609】

中間体１０４ｌ： ４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェノキシ）ブタン−１−オール

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール（１０ｍＬ）中の中間体１０４ｋの溶液（５２０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）に、塩酸（２Ｍ，２ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で３０分間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（３ｍＬ）中に取り、減圧下で濃縮して、所望の化合物を塩酸塩として得た。
ES-MS m/z = 502.3(MH+).

【0610】

実施例１０４の化合物： ２−（３−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェノキシ）ブトキシ）−３−オキソプロピル）プロパン−１，３−ジイルジヘキサノエート

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１０４ｅの溶液（２５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（１６７ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、次に実施例１０４ｌのアルコール（４８０ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンと１％酢酸調整剤を有するメタノールとを用いて精製した。画分を含有する生成物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0611】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.32-5.44 (m, 4H), 3.95-4.19 (m, 10H), 3.37 (s, 2H), 2.80 (t, J= 8Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8Hz, 2H), 2.32 (t, J = 8Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (dd, J= 8Hz, 4H), 1.86 (q, J= 5Hz, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.27-1.48 (m, 24H), 0.91 (t, J=8Hz, 9H) ppm.
ES-MS m/z = 828.4 (MH+).

【0612】

実施例１０５の合成：
中間体１０５ａ： ８−デカンアミドオクタン酸

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化デカノイル（３．７３ｇ，２０ｍｍｏｌ）とピリジン（３．１０ｇ，３９ｍｍｏｌ）の溶液に、８−アミノカプリル酸（３．２７ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を水とジクロロメタンとで希釈し、水相を１Ｎ塩酸と重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ４〜６に調整した。有機相を分離し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカ，ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）： Ｒｆ＝０．２５．

【0613】

実施例１０５の化合物： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（８−デカンアミドオクタノエート）

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０５は、中間体１０５ａから、実施例７７の合成について記載された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0614】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 5.90 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.05 (s, 4 H), 3.38 (s, 2 H), 3.17 (q, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.20 (s, 6 H), 2.11 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 1.62-1.53 (m, 8 H), 1.46-1.39 (m, 4 H), 1.27-1.21 (m, 36 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 786.5 (MH+).

【0615】

実施例１０６の合成：
中間体１０６ａ： ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサノエート

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロ蟻酸（３．７５ｇ，１９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３．１５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。ノナノール（５．７５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ （シリカ，ヘプタン中２０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．５８．

【0616】

中間体１０６ｂ： ６−（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサン酸

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中の中間体１０６ａの溶液（２．４２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を１分間回転し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に取り、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。

【0617】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.20 (s, br, 1 H), 4.18-4.13 (m, 4 H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.76-1.64 (m, 6 H), 1.50-1.27 (m, 14 H), 0.89 (m, 3 H) ppm.

【0618】

実施例１０６の化合物： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（６−（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサノエート）

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０６は、中間体１０６ｂから、実施例７７の合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0619】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 5.10 (s, 4 H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 8 H), 3.43 (s, 2 H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 1.73-1.62 (m, 12 H), 1.46-1.27 (m, 28 H), 0.88 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 764.3 (MH+).

【0620】

実施例１０７の合成：
中間体１０７ａ： ４−（（１，３−ビス（オクタノイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

トルエン（１２ｍＬ）中の１，３−ジカピリリンの溶液（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）に、無水コハク酸（０．３２０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、１４０℃で、マイクロ波照射下で４０分間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。

【0621】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.26 (s, br, 1 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.35-4.28 (m, 2 H), 4.23- 4.15 (m, 2 H), 2.70-2.65 (m, 4 H), 2.38-2.31 (m, 4 H), 1.70-1.55 (m, 4 H), 1.40-1.20 (m, 16 H), 0.91-0.88 (m, 6 H) ppm.

【0622】

実施例１０７の化合物： ビス（１，３−ビス（オクタノイルオキシ）プロパン−２−イル）Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ジスクシネート

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０７は、中間体１０７ａから、実施例７７の合成について記載された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0623】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (s, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 5.30-5.25 (m, 2 H), 5.13 (s, 4 H), 4.34-4.28 (m, 4 H), 4.21-4.13 (m, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.70-2.67 (m, 8 H), 2.35-2.30 (m, 8 H), 2.25 (s, 6 H), 1.65-1.58 (m, 8 H), 1.32-1.27 (m, 32 H), 0.88 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 1048.5 (MH+).

【0624】

実施例１０８の合成：
中間体１０８ａ： （９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−ホルミル−５−（４−ヒドロキシブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（２１ｍＬ）中のリノール酸の溶液（２．３３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（２．４１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。実施例９９ｅと同様の条件を使用して調製されたジオールを加え、反応物を密封し、８０℃でマイクロ波照射下で２０分間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンを溶離液として用い、次にメタノールとジクロロメタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0625】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1 H), 7.00 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.22- 5.47 (m, 4H), 4.15 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.97-4.10 (m, 2H), 2.77 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.97-2.14 (m, 4H), 1.72-1.97 (m, 5H), 1.46-1.70 (m, 4H), 1.23-1.45 (m, 15H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 3H) ppm.

【0626】

中間体１０８ｂ： （９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（４−（（Ｚ）−ドデカ−８−エノイルオキシ）ブトキシ）−５−ホルミルフェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（６９０μｌ）中のドデカ−８−エン酸の溶液（６０．１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。中間体１１０ａ（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、８０℃でマイクロ波照射下で２０分間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用い、次にメタノールとジクロロメタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0627】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1 H), 7.00 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.69 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 5.23- 5.45 (m, 6H), 4.15 (t, J=6.1 Hz, 4H), 4.03 (t, J=5.9 Hz, 4H), 2.77 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.7 Hz, 4H), 1.94-2.12 (m, 8H), 1.75-1.94 (m, 8H), 1.51-1.72 (m, 6H), 1.21-1.45 (m, 23H), 0.79-1.02 (m, 6H) ppm.

【0628】

実施例１０８の化合物： （９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（Ｚ）−ドデカ−８−エノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０８は、中間体１０８ｂから、実施例３３の合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0629】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (d, J=2.26 Hz, 2 H) 6.35 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=4.77 Hz, 5 H) 4.15 (s, 4 H) 3.98 (s, 4 H) 3.36 (s, 2 H) 2.74-2.83 (m, 2 H) 2.32 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 2.25 (s, 6 H) 1.96-2.11 (m, 8 H) 1.77-1.91 (m, 8 H) 1.60 (s, 8 H) 1.27-1.43 (m, 23 H) 0.88-0.95 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 754.5(MH+).

【0630】

実施例１０９： （９Ｚ．１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０９は、中間体９７ｃと実施例１０８の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0631】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.49 (d, J=2.01 Hz, 2 H) 6.36 (t, J=4.30 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=5.77 Hz, 4 H) 4.1 1-4.19 (m, 4 H) 3.98 (t, J=5.65 Hz, 4 H) 3.40 (s, 2 H) 2.79 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 2.23- 2.34 (m, 10 H) 2.07 (d, J=7.78 Hz, 5 H) 1.79-1.90 (m, 9 H) 1.23-1.40 (m, 44 H) 0.86-0.94 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z = 854.5 (MH+).

【0632】

実施例１１０の合成：
中間体１１０ａ： ２−（４−ヒドロキシブチル）プロパン−１，３−ジイルジオクタノエート

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１０ａは、中間体１０４ｄの合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。この中間体は、さらに精製することなく次の工程で直接使用された。

【0633】

中間体１１０ｂ： （（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１０ｂは、中間体１１０ａから、中間体１０４ｆと中間体１０４ｇの合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0634】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.87 (s, 1 H), 6.97 (s, 2H), 6.67 (s, 1 H), 3.96-4.11 (m, 12H), 2.29 (t, 8H), 2.00 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 4H), 1.58-1.61 (m, 12H), 1.41-1.45 (m, 4H), 1.25-1.27 (m, 34H), 0.87 (t, 12H) ppm.

【0635】

実施例１１０の化合物： （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１０は、中間体１１０ｃから、実施例３３の調製について記載された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0636】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.49-6.44 (m, 2 H), 6.35-6.31 (m, 1 H), 4.14-4.01 (m, 8 H), 3.97- 3.90 (m, 4 H), 3.35 (s, 2 H), 2.34-2.27 (m, 8 H), 2.25 (s, 6 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.82-1.71 (m, 4 H), 1.68-1.38 (m, 16 H), 1.36-1.19 (m, 32 H), 0.93-0.84 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 932.6 (MH+).

【0637】

実施例１１１の合成：
中間体１１１ａ： ２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジイルジオクタノエート

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オクタノイルの溶液（１２．３ｇ，７５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（１．８４，１５ｍｍｏｌ）とピリジン（１１．９ｇ，１５０ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を周囲温度で５分間攪拌し、次に２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（４．０ｇ，３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを用いて精製して、所望の生成物を得た。
ＴＬＣ（シリカ，ヘプタン中２０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．２１．

【0638】

中間体１１１ｂ： （（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１１ｂは、中間体１１１ａから、中間体１８ｂを調製するために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
ＴＬＣ （シリカ，ヘプタン中２０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．４４．

【0639】

実施例１１１の化合物： （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１１は、中間体１１１ｂから、実施例３３を調製するために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0640】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 4.25-4.22 (m, 8 H), 4.00-3.98 (m, 4 H), 3.52 (s, br, 2 H), 2.53-2.50 (m, 2 H), 2.34-2.30 (m, 14 H), 1.65-1.58 (m, 8 H), 1.31-1.25 (m, 32 H), 0.87 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.4 (MH+).

【0641】

実施例１１２： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１２は、中間体３８ｂから、実施例３８を調製するために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。

【0642】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.52 (s, 2H), 6.35 (s, 1 H), 5.44-5.32 (m, 8H), 4.15 (t, J =5.6 Hz, 4H), 3.98 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (t, J=6.4 Hz, 4H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (t, J=7.5 Hz, 4H), 2.07 (q, J=6.7 Hz, 8H), 1.79-1.90 (m, 12H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.42-1.27 (m, 27H), 0.91 (t, J=6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 862.8 (MH+).

【0643】

実施例１１３の合成：
中間体１１３ａ： メチル３−ヘキシルノナ−２−エノエート

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したＴＨＦ（５００ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁物（パラフィン油中６０％，１４．１６ｇ，３３５ｍｍｏｌ）に、トリメチルホスホノアセテート（５０．７４ｇ，２７８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２時間後、トリデカン−７−オン（６．５ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を周囲温度まで加温した。１時間後、反応物を加熱還流した。４日間後、反応物を冷却し、１Ｎ 塩酸（水性）を加えて、反応をクエンチした。反応物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物８．０ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．７２．

【0644】

中間体１１３ｂ： ３−ヘキシルノナ−２−エン−１−オール

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１３ａの溶液（８．１ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）に、ジイソブチル水素化アルミニウム（トルエン中２５％，５４．４ｍＬ，９５．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を周囲温度にした。６時間後、反応物を氷水浴中で冷却し、氷冷した水（５０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（水性，１５ｍＬ）を用いてクエンチした。反応物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２×６０ｍＬ）と塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物６．８ｇを得た。

【0645】

ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中２０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．２９．

【0646】

中間体１１３ｃ： ３−ヘキシルノナ−２−エナール

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

３０℃に加温したＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のＩＢＸの攪拌懸濁物（２１．０ｇ，７５．１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１３ｂを加えた。反応物を２５〜３０℃で２時間維持した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、ジエチルエーテル洗浄を用いてセライトで濾過した。濾液を水（２×２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物６．０ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．５０．

【0647】

中間体１１３ｄ： ７−ヘキシルトリデカ−４，６−ジエン酸

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したＴＨＦ（８０ｍＬ）とＨＭＰＡ（５ｍＬ）中の（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドの懸濁物（１９．０９ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１１１ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１１３ｃ（５．Ｏｇ，２２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を３０℃に加温した。１６時間後、反応物を水２００ｍＬで希釈し、２Ｎ塩酸（水性）で酸性化した。反応物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物４．０ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，n-ヘキサン中３０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．２１．

【0648】

中間体１１３ｅ： ７−ヘキシルトリデカン酸

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

パーシェーカ容器中のメタノール（１００ｍＬ）中の中間体１１３ｄの懸濁物（４．０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ／Ｃ，２．０ｇ）を加えた。反応物をシェーカー装置上に置き、６０ｐｓｉ水素ガスまで加圧した。２時間後、反応混合物をメタノール洗浄（２×５０ｍＬ）を用いてセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３．９ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，n-ヘキサン中３０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．２１．

【0649】

実施例１１３の化合物： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１３は、中間体３８ｄと中間体１１３ｅから、実施例３８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0650】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.58 (br. s., 2 H), 6.38 (br. s., 1 H), 4.08 - 4.19 (m, 4 H), 3.93 - 4.08 (m, 4 H), 3.56 (br. s., 2 H), 2.41 (br. s., 6 H), 2.23 - 2.35 (m, 4 H), 1.75 - 1.93 (m, 8 H), 1.51 - 1.73 (m, 6 H), 1.13 - 1.41 (m, 52 H), 0.75 - 1.02 (m, 12 H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 174.03 (2C), 160.29 (2C), 107.85 (3C), 101.26, 67.46 (2C), 63.89 (3C), 44.26 (2C), 37.37 (2C), 34.40 (2C), 33.63 (4C), 33.51 (2C), 31.98 (4C), 29.85 (4C), 29.71 (2C), 26.66 (4C), 26.38 (2C), 25.84, 25.80, 25.48 (2C), 25.07 (2C), 22.74 (4C), 14.18 (4C) ppm.

【0651】

実施例１１４： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（９−ペンチルテトラデカノエート）

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１４は、中間体３８ｄから、実施例１１３を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0652】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.49 (br. s., 2 H), 6.35 (s, 1 H), 4.09 - 4.23 (m, 4 H), 3.98 (t, J=5.56 Hz, 4 H), 3.38 (br. s, 2 H), 2.19 - 2.37 (m, 10 H), 1.75 - 1.94 (m, 8 H), 1.48 - 1.75 (m, 10 H), 1.14 - 1.39 (m, 48 H), 0.89 (t, J=7.07 Hz, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 872.9 (MH+).

【0653】

実施例１１５の合成：
中間体１１５ａ： ３−ヘプチルデカ−２−エナール

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１１５ａは、実施例１１３の合成において中間体１１３ｃの調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．６３．

【0654】

中間体１１５ｂ： メチル５−ヘプチルドデカ−２，４−ジエノエート

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したＴＨＦ（７０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁物（パラフィン中５５％，３．５ｇ，７４．３ｍｍｏｌ）に、トリメチルホスホノアセテート（９．６ｍＬ，５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１５ａ（７．５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度まで加温した。２時間後、氷冷水（２０ｍＬ）をゆっくり添加して、反応物をクエンチした。反応物を酢酸エチル （２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水と塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物８．０ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．７５．

【0655】

中間体１１５ｃ： メチル５−ヘプチルドデカノエート

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール（３５０ｍＬ）中の中間体１１５ｂの溶液（８．０ｇ，２５．９５ｍｍｏｌ）に、パラジウム担持活性炭（１０％ Ｐｄ／Ｃ，１．０ｇ）を加えた。風船により供給した１ａｔｍの水素下で、反応を行なった。１４時間後、反応物をメタノール洗浄を用いてセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物７．７ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ジクロロメタン中５％メタノール）： Ｒｆ＝０．６３．

【0656】

中間体１１５ｄ： ５−ヘプチルドデカン酸

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

５Ｎ 水酸化ナトリウム（水性，１２５ｍＬ）とメタノール（３５０ｍＬ）との混合物に、中間体１１５ｃ（７．７ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流した。１６時間後、反応物を氷水浴中で冷却し、酸性になるまで濃塩酸を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物７．０ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中５０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．８２．

【0657】

実施例１１５の化合物： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１５は、中間体３８ｄと中間体１１５ｄから、実施例３８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0658】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (d, J=1.76 Hz, 2 H), 6.35 (t, J=2.13 Hz, 1 H), 4.14 (t, J=5.90 Hz, 4 H), 3.97 (t, J=5.52 Hz, 4 H), 3.38 (br. s., 2 H), 2.19 - 2.36 (m, 10 H), 1.76 - 1.93 (m, 8 H), 1.60 (dt, J=15.31 , 7.65 Hz, 4 H), 1.15 - 1.40 (m, 54 H), 0.79 - 0.95 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 873.0 (MH+).

【0659】

実施例１１６： （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１６は、中間体３８ｄと中間体９７ｃから、実施例３８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0660】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.63 - 6.82 (m, 2 H), 6.38 - 6.52 (m, 1 H), 4.09 - 4.23 (m, 4 H), 4.02 (t, J=5.56 Hz, 4 H), 2.49 - 2.84 (m, 6 H), 2.24 (d, J=7.07 Hz, 4 H), 1.75 - 1.98 (m, 10 H), 1.49 - 1.69 (m, 2 H), 1.16 - 1.39 (m, 56 H), 0.79 - 0.94 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 872.3 (MH+).

【0661】

実施例１１７： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１７は、中間体７７ｂと中間体１１５ｄから、実施例７７を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0662】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (br. s., 2 H), 7.29 (br. s., 1 H), 5.12 (s, 4 H), 3.62 (br. s., 2 2.35 (t, J=7.58 Hz, 10 H), 1.62 (dt, J=15.16, 7.58 Hz, 4 H), 1.14 - 1.43 (m, 54 H), 0.80 - 0.99 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 756.7 (MH+).

【0663】

実施例１１８： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１８は、中間体７７ｂと中間体１１３ｅから、実施例７７を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0664】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (s, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 5.11 (s, 4 H), 3.55 (br. s., 2 H), 2.23 - 2.46 (m, 10 H), 1.65 (quin, J=7.40 Hz, 4 H), 1.18 - 1.41 (m, 54 H), 0.79 - 0.94 (m, 12 H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 173.70 (2C), 136.83 (2C), 128.86 (3C), 127.01, 65.67 (2C), 63.60, 45.01 (2C), 37.38 (2C), 34.34 (2C), 33.63 (4C), 33.53 (2C), 31.97 (4C), 29.85 (4C), 29.70 (2C), 26.66 (4C), 26.40 (2C), 25.02 (2C), 22.74 (4C), 14.17 (4C) ppm.

【0665】

実施例１１９： （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（９−フェニルテトラデカノエート）

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１９は、中間体７７ｂから、実施例１１８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0666】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 - 7.34 (m, 3 H), 5.11 (s, 4 H), 3.55 (br. s., 2 H), 2.23 - 2.43 (m, 10 H), 1.64 (quin, J=7.28 Hz, 4 H), 1.11 - 1.41 (m, 54 H), 0.88 (t, J=7.03 Hz, 12 H) ppm. ES-MS m/z = 756.5 (MH+).

【0667】

実施例１２０の合成：
中間体１２０ａ： ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチルメタンスルホネート

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−１−オールの溶液（１０．Ｏｇ，４９．０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２０．４ｍＬ，１４７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（４．９３ｍＬ，６３．７ｍｍｏｌ）とを加えた。５時間後、反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＤＣＭ層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中２０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．４２

【0668】

中間体１２０ｂ： ３，５−ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ベンズアルデヒド

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドの溶液（２．５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１２．５０ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）、次に中間体１２０ａ（１２．７６ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、２４時間攪拌した。反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、じた残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中３０％酢酸エチルｓ）： Ｒｆ＝０．７１

【0669】

中間体１２０ｃ： ３−（３，５−ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）フェニル）アクリレ酸メチル

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したＴＨＦ（７０ｍＬ）中のトリメチルホスホノアセテートの溶液（３．０ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（８９８ｍｇ，５５％分散物，２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１２０ｂの溶液（７．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応をさらに９０分間続けた。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 567.5 (MH+).

【0670】

中間体１２０ｄ： ３−（３，５−ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）フェニル）プロパン−１−オール

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１２０ｃの溶液 （７．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（１．８８ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。反応物を冷水でクエンチし、セライト上で濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 541.4 (MH+).

【0671】

中間体１２０ｅ： １−（３−（３，５−ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のトシル無水物の溶液（Ｔｓ₂０，１．８１ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．０３ｍＬ，７．４０ｍｍｏｌ）、次にＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１２０ｄの溶液（２．０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ピペリジン（３．１５ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封した。さらに１５時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した．一緒にしたジクロロメタン抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。 濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でメタノール：ジクロロメタンを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 608.3 (MH+).

【0672】

中間体１２０ｆ： ４，４’−（（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１−オール）

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の中間体１２０ｅの溶液（１．３ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の塩酸を加えた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 380.1 (MH+).

【0673】

実施例１２０の化合物： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２０は、中間体１２０ｆから、実施例３８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0674】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.33 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 6.21 - 6.31 (m, 1 H), 5.22 - 5.51 (m, 8 H), 4.07 - 4.22 (m, 4 H), 3.95 (t, J=5.52 Hz, 4 H), 2.78 (t, J=6.65 Hz, 4 H), 2.56 (t, J=7.53 Hz, 2 H), 2.35 - 2.54 (m, 4 H), 2.26 - 2.35 (m, 4 H), 2.05 (q, J=6.61 Hz, 8 H), 1.77 - 1.98 (m, 10 H), 1.55 - 1.76 (m, 8 H), 1.42 - 1.55 (m, 2 H), 1.20 - 1.42 (m, 30 H), 0.85 - 0.99 (m, 6 H) ppm.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 173.98 (2C), 160.07 (2C), 130.24 (2C), 130.07 (2C), 128.05 (2C), 127.91 (2C), 106.92 (3C), 98.74 (1C), 67.21 (2C), 63.91 (2C), 58.48, 54.34 (2C), 34.36 (2C), 34.02, 31.55 (2C), 29.63 (2C), 29.37 (2C), 29.21 (2C), 29.17 (2C), 29.15 (2C), 27.22 (4C), 25.90 (2C), 25.64 (2C), 25.47 (2C), 25.00 (2C), 24.21 (2C), 22.61 (2C), 14.12 (2C) ppm.
ES-MS m/z = 904.9 (MH+).

【0675】

実施例１２１： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２１は、中間体１２０ｄから、実施例１２０を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0676】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.33 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 6.25 - 6.31 (m, 1 H) 5.26 - 5.47 (m, 8 H) 4.07 - 4.22 (m, 4 H) 3.96 (t, J=5.56 Hz, 4 H) 2.78 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 2.62 (t, J=7.33 Hz, 4 H) 2.52 (br. s., 6 H) 2.30 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 2.05 (q, J=6.65 Hz, 10 H) 1.76 - 1.94 (m, 8 H) 1.55 - 1.70 (m, 4 H) 1.21 - 1.46 (m, 28 H) 0.81 - 0.98 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 864.6 (MH+).

【0677】

実施例１２２： （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−モルホリノプロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２２は、中間体１２０ｄから、実施例１２０を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0678】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.33 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 6.23 - 6.30 (m, 1 H), 5.23 - 5.48 (m, 8 H), 4.07 - 4.22 (m, 4 H), 3.95 (t, J=5.52 Hz, 4 H), 3.75 (br. s., 4 H), 2.78 (t, J=6.53 Hz, 4 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.35 - 2.51 (m, 4 H), 2.30 (t, J=7.65 Hz, 4 H), 2.05 (d, J=6.78 Hz, 8 H), 1.75 - 1.97 (m, 10 H), 1.53 - 1.72 (m, 6 H), 1.16 - 1.44 (m, 28 H), 0.79 - 1.01 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 906.9 (MH+).

【0679】

実施例１２３： （（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２３は、実施例１８と実施例５２を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0680】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.47 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.76 (p, J = 6.7 Hz, 4H), 1.61 (td, J = 7.4, 7.0, 3.9 Hz, 8H), 1.43 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 1.39 - 1.11 (m, 34H), 0.91 - 0.83 (m, 6H).
ES-MS m/z = 805.0 (MH+)

【0681】

実施例１２４： （（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２４は、実施例１８と実施例５２を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0682】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.39 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.62 (s, 6H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.61 (dq, J = 7.2, 3.9 Hz, 8H), 1.44 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.40 - 1.20 (m, 38H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
ES-MS m/z = 819.0 (MH+)

【0683】

実施例１２５：
中間体１２５ａ： ２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−オール

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のグリセロール（５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８．１ｇ，１１９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１６．３７ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の懸濁物を、１５時間攪拌した。反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0684】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.55 - 3.76 (m, 4 H), 2.47 (br. s., 1 H), 1.61 (br. s., 1 H), 0.79 - 1.06 (m, 18 H), -0.06 - 0.21 (m, 12 H) ppm.

【0685】

中間体１２５ｂ： ６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２，３，３−テトラメチル−４，７，１２−トリオキサ−３−シラテトラデカ−１３−エン

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

ドライアイス／アセトン浴中で冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３８ａ（２ｇ， １０．３ｍｍｏｌ）と中間体１２５ａ（３．３０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．６１８ｇ，６０％分散物，１５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却浴を取り除き、反応物を４日間周囲温度まで加温し、次に１時間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、水でクエンチした。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0686】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.47 (dd, J=14.31 , 6.78 Hz, 1 H), 4.11 - 4.22 (m, 1 H), 3.98 (dt, J=7.03, 2.01 Hz, 1 H), 3.56 - 3.76 (m, 6 H), 3.42 - 3.56 (m, 2 H), 3.30 - 3.42 (m, 1 H), 1.60 - 1.81 (m, 4 H), 0.80 - 1.01 (m, 18 H), 0.00 - 0.12 (m, 12 H) ppm.

【0687】

中間体１２５ｃ： ２−（４−（ビニルオキシ）ブトキシ）プロパン−１，３−ジオール

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１２５ｂの溶液（１．４ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の生成物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中５０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．１０．

【0688】

中間体１２５ｄ： ２−（４−（ビニルオキシ）ブトキシ）プロパン−１，３−ジイルジオクタノエート

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

氷水浴中で冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のオクタン酸（５８４ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）、中間体１２５ｃ（３５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２．５ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７１３ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８４６ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、ここで、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中５０％酢酸エチル）： Ｒｆ＝０．８５

【0689】

中間体１２５ｅ： ２−（４−ヒドロキシブトキシ）プロパン−１，３−ジイルジオクタノエート

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体１２５ｄの溶液（５２０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．１８１ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。

【0690】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.23 (dd, J=11.54, 5.02 Hz, 2 H), 4.12 (dd, J=11.54, 5.52 Hz, 2 H), 3.71 (quin, J=5.14 Hz, 1 H), 3.64 (dt, J=15.43, 5.83 Hz, 4 H), 2.34 (t, J=7.00 Hz, 4 H), 1.56 - 1.73 (m, 8 H), 1.19 - 1.41 (m, 16 H), 0.81 - 1.01 (m, 6 H) ppm.

【0691】

実施例１２５の化合物： （（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２５は、中間体１２５ｅから、実施例３９または実施例５２の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0692】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.49 (s, 2 H) 6.34 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 4 H) 4.08 - 4.17 (m, 4 H) 3.95 (t, J=6.15 Hz, 4 H) 3.71 (quin, J=5.14 Hz, 2 H) 3.63 (t, J=6.27 Hz, 4 H) 3.42 (br. s., 2 H) 2.24 - 2.40 (m, 14 H) 1.79 - 1.90 (m, 4 H) 1.69 - 1.79 (m, 4 H) 1.62 (quin, J=7.34 Hz, 8 H) 1.21 - 1.38 (m, 32 H) 0.83 - 0.94 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 964.7 (MH+).

【0693】

実施例１２６の合成：
中間体１２６ａ： ４，４−ビス（オクチルオキシ）ブタンニトリル

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

４，４−ジエトキシブタンニトリル（１５ｇ，９５ｍｍｏｌ）とオクタノール（３７．３ｇ，２８６ｍｍｏｌ）との混合物に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．２ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０５℃に加熱した。７２時間後、反応混合物を冷却し、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタン溶離液として用いて精製して 予測生成物９．３４ｇを得た。

【0694】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 5 4.56 (t, J = 5.40 Hz, 1 H), 3.61 (dt, J = 9.16, 6.59 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 9.22, 6.68 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 7.34, 5.40 Hz, 2H), 1.50-1.66 (m, 4H), 1.17-1.44 (m, 20H), 0.80-0.95 (m, 6H) ppm.

【0695】

中間体１２６ｂ： ４，４−ビス（オクチルオキシ）ブタン−１−オール

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

ドライアイス／アセトン浴中で冷却したジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体１２６ａ（５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ，１５．４ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、冷却浴を取り除き、反応物を周囲温度まで加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。ＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に再溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０，５８１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を水でクエンチし、反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製した。

【0696】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.34 - 4.46 (m, 2 H), 3.47 (dt, J=9.03, 6.53 Hz, 2 H), 3.28 - 3.41 (m, 6 H), 1.35 - 1.58 (m, 8 H), 1.13 - 1.35 (m, 18 H), 0.79 - 0.91 (m, 6 H) ppm.

【0697】

実施例１２６の化合物： １−（３，５−ビス（４，４−ビス（オクチルオキシ）ブトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２６は、中間体１２６ｂから、実施例３９または実施例５２の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。

【0698】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.48 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 6.35 (t, J=2.13 Hz, 1 H), 4.48 - 4.58 (m, 2 H), 3.96 (t, J=5.90 Hz, 4 H), 3.58 (dt, J=9.29, 6.65 Hz, 4 H), 3.33 - 3.49 (m, 6 H), 2.28 (s, 6 H) 1.73 - 1.92 (m, 8 H), 1.57 (quin, J=6.96 Hz, 8 H), 1.18 - 1.42 (m, 40 H), 0.79 - 0.97 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 792.8 (MH+).

【0699】

脂質組成物
アルコールに溶解した等量の脂質とクエン酸緩衝液に溶解したｓｉＲＮＡとを、衝突ジェット法により混合して、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を作成した。脂質溶液は、本発明のカチオン性脂質化合物、ヘルパー脂質（コレステロール）、任意の中性脂質（ＤＳＰＣ）、およびＰＥＧ（ＰＥＧ）脂質を、８〜１６ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、アルコール中１２ｍｇ／ｍｌを目標とする。本発明の製剤中の各脂質成分の相対的モル比は、表４と５に報告される。ｓｉＲＮＡ対総脂質の比は、約０．０５（ｗ／ｗ）である。ＬＮＰ製剤が脂質成分を含む場合、そのモル比は、表の最初の４列に現れるように、これらが現れる順序で脂質のタイプに対応する。脂質の比は、カチオン性脂質について２０〜７０モルパーセントで目標４０〜６０であり、ヘルパー脂質のモルパーセントは２０〜７０の範囲で目標３０〜５０であり、中性脂質のモルパーセントは０〜３０であり、ＰＥＧ脂質のモルパーセントは１〜６の範囲で目標２〜５である。ｓｉＲＮＡ溶液の濃度は、０．７〜１．０ｍｇ／ｍＬで、目標はクエン酸ナトリウム：塩化ナトリウム緩衝液（ｐＨ４〜６）中０．８〜０．９ ｍｇ／ｍＬであり、目標４．５〜５．５である。ＬＮＰは、ＩＤが０．２５〜２．０ｍｍの範囲の混合装置を使用して、流速１０〜６４０ｍｇ／ｍＬで衝突ジェット法により、エタノール中の等量の脂質溶液を、クエン酸緩衝液中に溶解したｓｉＲＮＡと混合することにより作成される。混合されたＬＮＰ溶液を室温で０〜２４時間維持した後、希釈工程を行う。次に、溶液を濃縮し、ＭＷカットオフが３０〜５００ＫＤの膜を使用して限外濾過法により、適切な緩衝液を用いて透析濾過を行う。最終生成物は無菌濾過され、４℃で保存される。

【0700】

ｓｉＲＮＡ
上記した脂質ナノ粒子で使用されるｓｉＲＮＡは、標的ｍＲＮＡ配列に特異的な２本鎖ｓｉＲＮＡ配列から作成された。
１．ＦＶＩＩ ｓｉＲＮＡ２本鎖配列
5’ UUu AAU UGA AAC cAA GAc Auu 3’ (配列番号１)
5’ uGu cuu GGu uuc AAu uAA Auu 3’ (配列番号２)
2. ＰＬＫ１−４２４ ｓｉＲＮＡ２本鎖配列
5’ UAU UUA AgG AGG GUG AuC Uuu 3’ (配列番号３)
5’ AGA Uca cCC Ucc uuA AAU auu 3’ (配列番号４)

【0701】

これらの配列では、以下の略語が使用される：
Ａ ＝ アデノシン
Ｕ ＝ ウリジン
Ｇ ＝ グアノシン
Ｃ ＝ シトシン
ａ ＝ ２’−Ｏ−メチル−アデノシン
ｕ ＝ ２’−Ｏ−メチル−ウリジン
ｇ ＝ ２’−Ｏ−メチル−グアノシン
ｃ ＝ ２’−Ｏ−メチル−シトシン

【0702】

ｐＫａ測定
特に別の指定がなければ、本明細書で参照されたすべてのｐＫａは標準温度と圧力で測定された。また、特に別の指定がなければ、ｐＫａへのすべての参照は、以下の方法を使用して測定されたｐｋａへの参照である。

【0703】

エタノール中の脂質の２ｍＭ溶液は、脂質を秤量し、次にエタノールに溶解することにより調製された。エタノール：メタノール ９：１中の蛍光プローブＴＮＳの０．３ｍＭ溶液は、まずメタノール中でＴＮＳの３ｍＭ溶液を作成し、次にエタノールで０．３ｍＭに希釈することにより調製された。

【0704】

２００ｍＭ 第二リン酸ナトリウムと１００ｍＭクエン酸を含有する水性緩衝液を調製した。この緩衝液を１２の部分に分け、ｐＨを、１２Ｎ塩酸または６Ｎ ＮａＯＨにより、４．２１〜４．３３、４．８６〜４．９９、５．２３〜５．３７、５．４６〜５．５４、５．６５〜５．７４、５．８２〜５．８９、６．０９〜６．１８、６．２１〜６．３２、６．４５〜６．５２、６．６６〜６．７２、６．８３〜６．８７、７．１９〜７．２８に調整した。２ｍＭの脂質溶液４００μｌと０．３ｍＭ ＴＮＳ溶液８００μｌとを混合した。

【0705】

Hamilton Microlab Star高処理能力ハンドラーとHamiltonランコントロールソフトウェアSoftwareとを使用して、７．５μｌのプローブ／脂質ミックスを、１ｍＬの９６ウェルプレート（モデルNUNC 260252, Nalgae Nunc International）中の緩衝液２４２．５μｌに加えた。これを、１２個すべての緩衝液について行なった。

【0706】

１ｍＬの９６ウェルプレート中で混合後、各プローブ／脂質／緩衝液混合物１００μｌを、２５０μｌの黒い透明底の９６ウェルプレート（モデルCOSTAR 3904, Corning）に移した。

【0707】

蛍光測定は、SpectraMax M5分光光度計で、SoftMax pro 5.2ソフトウェアと以下のパラメータを使用して行なわれる：
読み取りモード： 蛍光、トップリード
波長： Ｅｘ ３２２ｎｍ，Ｅｍ ４３１ｎｍ，４２０nmで自動カットオフ
感度： Readings 6, PMT: Auto
自動混合： 前：オフ
自動較正： オン
アッセイプレートのタイプ： ９６ウェル標準clrbtm
読まれるウェル： 全プレートを読む
設定時間： オフ
カラムWav.優先： カラム優先
キャリッジ速度： ノーマル
自動読み取り： オフ

【0708】

測定後、９６ウェルプレート上の空のウェルのバックグラウンド蛍光値を、各プローブ／脂質／緩衝液混合物から差し引いた。次に蛍光強度の値を、最も低いｐＨ値に正規化した。次に、正規化された蛍光強度対ｐＨチャートを、Microsoft Excelソフトウェアでプロットした。 １２個の点を、滑らかな線でつないだ。

【0709】

正規化された蛍光強度が０．５に等しい線上の点を見つけた。正規化された蛍光強度が０．５に対応するｐＨを見つけ、脂質のｐＫａと見なした。
この方法を使用して測定されたｐＫａは、約０．１ ｐＫａ単位まで正確である。

【0710】

多分散指数（ＰＤＩ）の測定
特に別の指定がなければ、本明細書で参照されるすべてのＰＤＩは、Malvern Zetasizer上の動的光散乱により測定される、完全に形成されたナノ粒子のＰＤＩである。計数率が約２００〜４００ｋｃｔｓであるように、ナノ粒子試料をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で希釈した。データは、強度測定値の加重平均として表４および５に示される。

【0711】

脂質ナノ粒子の粒径
特に別の指定がなければ、表４および５で参照されるすべての粒子サイズ測定値は、Malvern Zetasizer上の動的光散乱によって測定される、完全に形成されたナノ粒子のＺ平均粒径である。 計数率が約２００〜４００ｋｃｔｓであるように、ナノ粒子試料をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で希釈した。

【0712】

生物学的アッセイ
マウス第ＶＩＩ因子投与
雌のＣＤ−１マウスをHarlan Labsから受容し、標準的な実験用固形飼料で水を自由に与えて維持した。動物は、投与の時点で約２５ｇの重さであった。製剤化した第ＶＩＩ因子ｓｉＲＮＡを、外側尾静脈を介して静脈内単回投与として投与した。注射の約４８時間後、マウスにＣＯ₂吸入させ、次に大静脈を介して放血させることより安楽死させた。血漿第ＶＩＩ因子活性の分析のために、０．１０５Ｍクエン酸ナトリウム抗凝固剤を含む試験管に、血液を採取した。

【0713】

第ＶＩＩ因子活性アッセイ
注射したマウスから採取した血漿を、Hyphen BiomedicalのBiophen FVIIキット（カタログ番号２２１３０４）を使用して、第ＶＩＩ因子の酵素活性を測定した。アッセイの標準曲線は、ビヒクル対照動物からプールした血漿アリコートを使用して作成した。全ての試料は、標準曲線の直線範囲内に収まるように希釈して、対照血漿に対する第ＶＩＩ因子活性を報告した。

【0714】

式（Ｉ）の脂質化合物と上記のＦＶＩＩ ｓｉＲＮＡ二本鎖配列とを含む脂質ナノ粒子を、第ＶＩＩ因子活性アッセイで試験した。このアッセイの結果は、０．３ｍｇ／ｋｇおよび０．０３ｍｇ／ｋｇの用量での血漿第ＶＩＩ因子酵素活性のパーセントノックダウンとして、以下の表４に示されている。

【0715】

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0716】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0717】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0718】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0719】

・ ＬＳ４１１Ｎ異種移植片アッセイ：
雌のＮｕ／Ｎｕマウス（６〜８週齢）に５×１０６個のＬＳ４１１Ｎ細胞を皮下移植した。治療開始前に、腫瘍の増殖をキャリパー測定によって追跡した。１５０〜２５０mm３の皮下腫瘍を有するマウスを無作為化し、試験に登録した。ストックｓｉＲＮＡ製剤を、投与用にＰＢＳで０．３ｍ／ｍｌに希釈した。異なる群に登録された動物に、３ｍｇ／ｋｇのｓｉＲＮＡの一日一回のボーラスＩＶ注射を３日間投与した。最後の注射の２４時間後に腫瘍を採取して、ｑＲＴ−ＰＣＲにより、標的遺伝子制御を評価した。

【0720】

式（Ｉ）の脂質組成物と上記のＰＬＫ１−４２４ ｓｉＲＮＡ二本鎖配列とを含む脂質ナノ粒子を、ＬＳ４１１Ｎ異種移植片アッセイで試験した。このアッセイの結果は、３ｍｇ／ｋｇの用量を１日１回で３日間投与した時、対照と比較して、ＰＬＫ−１ ｍＲＮＡのパーセントノックダウンとして、下記表５に示される。

【0721】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0722】

免疫化研究：
ＢＡＬＢ／ｃを、ＤＳＰＣ、コレステロール、および本発明の様々な脂質（または、比較のために、カチオン性脂質１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−アミノプロパンまたは「ＤＬｉｎＤＭＡ」）を含むリポソームで免疫した。リポソームは、呼吸器合胞体ウイルスのＦタンパク質をコードする「ｖＡ３１７」自己複製ＲＮＡレプリコン０．１μｇを被包した（ＷＯ２０１２／０３１０４３号を参照）。陰性対照として、マウスに「裸の」レプリコン１μｇを投与した。投与は、０日目と２１日目、または０日目と４２日目に行なった。各投与の２週間後（２ｗｐ１、２ｗｐ２）に免疫応答を評価し、ある場合には、２回目の投与の４週間後（４ｗｐ２）にも評価した。４シリーズの実験を行い、各試験にそれ自体の裸の対照を含めた。全ての実験で、血清は２つのプールで評価し、抗ＲＳＶ−Ｆ力価は、以下の表６に示される。

【0723】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0724】

ｍＲＮＡ転写プロトコール：
次の特徴からなるｍＲＮＡ転写カセットを含有する環状プラスミドＤＮＡ鋳型を構築した：コンセンサスＴ７バクテリオファージＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼプロモーター、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、Ｋｏｚａｋ配列、読みとり枠、３’ＵＴＲ、および１２０ヌクレオチド長のポリアデノシン（ｐｏｌｙＡ１２０）テイル。プラスミドＤＮＡ鋳型を、大腸菌中で増殖させ、単離し、ｐｏｌｙ１２０テイルのすぐ接した３ ’で制限酵素消化により線状化した。プラスミドＤＮＡは、Ｔ７ＲＮＡポリメラーゼ、リボヌクレオチド三リン酸、ＲＮａｓｅ阻害剤、ピロホスファターゼ酵素、ジチオスレイトール、スペルミジン、および酵素反応緩衝液と混合し、３７℃で１時間インキュベートした。ＤＮａｓｅＩ酵素を加えてプラスミドＤＮＡ鋳型を消化し、３７℃で０．５時間インキュベートした。塩化リチウムによる連続沈殿、７０％エタノールでのペレットの洗浄、ｍＲＮＡペレットの水への再懸濁、イソプロパノールおよび酢酸ナトリウムによる再沈殿、および７０％エタノールでペレットの再洗浄により、ｍＲＮＡを単離した。最終のｍＲＮＡペレットを水に再懸濁した。

【0725】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0726】

ＴＥＶ−ｈレプチン−ＧＡｏｐｔ−２ｘｈＢＧ−１２０Ａ （配列番号５）
配列の特徴：
タバコエッチ病ウイルス（ＴＥＶ）５’ＵＴＲ：１４〜１５４
最適Ｋｏｚａｋ配列：１５５〜１６３
タンパク質受け入れ番号ＮＰ＿０００２２１のヒトレプチンをコードするアミノ酸１〜１６７、ＧｅｎｅＡｒｔにより最適化された配列コドン：１６４〜６６４
２つの停止コドン：６６５〜６７０
ヒトベータグロビン３’ＵＴＲの２つのコピー：６８９〜９５４
１２０ヌクレオチドのポリＡテイル：９６１〜１０８０

【0727】

GGGAGACGCGUGUUAAAUAACAAAUCUCAACACAACAUAUACAAAACAAACGAAUCUCA AGCAAUCAAGCAUUCUACUUCUAUUGCAGCAAUUUAAAUCAUUUCUUUUAAAGCAAAAG CAAUUUUCUGAAAAUUUUCACCAUUUACGAACGAUAGCCGCCACCAUGCACUGGGGAA CCCUGUGCGGAUUCCUGUGGCUGUGGCCCUACCUGUUCUAUGUGCAAGCCGUGCCCA UCCAGAAGGUGCAGGACGACACCAAGACCCUGAUCAAGACCAUCGUGACCCGGAUCAA CGACAUCAGCCACACCCAGAGCGUGUCCAGCAAGCAGAAAGUGACCGGCCUGGACUUC AUCCCCGGCCUGCACCCUAUCCUGACCCUGUCCAAGAUGGACCAGACCCUGGCCGUG UACCAGCAGAUCCUGACCAGCAUGCCCAGCCGGAACGUGAUCCAGAUCAGCAACGACC UGGAAAACCUGCGGGACCUGCUGCACGUGCUGGCCUUCAGCAAGAGCUGCCAUCUGC CUUGGGCCAGCGGCCUGGAAACCCUGGAUUCUCUGGGCGGAGUGCUGGAAGCCAGCG GCUACUCUACAGAGGUGGUGGCCCUGAGCAGACUGCAGGGCAGCCUGCAGGAUAUGC UGUGGCAGCUGGAUCUGAGCCCCGGCUGCUAAUAGCGGACCGGCGAUAGAUGAAGCU CGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACU AAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAU UUAUUUUCAUUGCAGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUU CCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUC UGCCUAAUAAAAAACAU U UAU U U UCAU UGCGGCCGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA (配列番号5)

【0728】

mRNAのパッケージング：
すべての機器および使い捨て用品は、ＲＮａｓｅ活性がないことが製造業者により認定されているか、またはRNaseZap試薬（LifeTechnologies）を使用することによってＲＮａｓｅ無しにされていた。ｍＲＮＡは、カチオン性脂質アミン対ｍＲＮＡホスフェート（Ｎ／Ｐ）モル比が４：１で被包された。脂質（カチオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール、および脂質化ＰＥＧ、またはステルス脂質）は、エタノールに溶解された。モル比は、４０：１０：３８：２であった。混合物を短時間超音波処理し、次に穏やかに５分間撹拌し、次に、使用するまで３７℃に維持した。Amicon Ultra-15遠心濃縮器を使用して、ｍＲＮＡをｐＨ５．８〜６．０のクエン酸緩衝液中に交換し、最終濃度を０．５ｍｇ／ｍｌに調整し、使用するまで３７℃に保持した。等量の、エタノール中の脂質、クエン酸緩衝液中のｍＲＮＡ、およびクエン酸緩衝液単独を、使い捨てシリンジ中に引いた。脂質およびｍＲＮＡを含むシリンジから出ているチューブをＴジャンクションに取り付け、クエン酸緩衝液のみを含むシリンジから出ているチューブを、活性攪拌プレート上で撹拌棒を含む回収容器の上で、Ｔジャンクションから出ているチューブと対にした。シリンジは、毎分１ｍｌの流速で内容物を放出するように設定したシリンジポンプに入れた。

【0729】

ポンプを作動させ、脂質ナノ粒子中の採取したｍＲＮＡをSnakeSkin透析チューブ（10,000 MWCO、Thermo Scientific）に移した。試料を、ＲＮＡｓｅを含まず発熱性物質を含まない１×リン酸緩衝化生理食塩水に対して、４℃で一晩透析した。

【0730】

ｍＲＮＡの被包の測定：
脂質ナノ粒子中のｍＲＮＡの被包パーセントを、Quant-IT Ribogreen RNAアッセイキット（Life Technologies）を用いて測定した。ＬＮＰ−ｍＲＮＡ懸濁物を、緩衝液（粒子外のｍＲＮＡ）中で、及び緩衝液＋トリトンＸ−１００界面活性剤（全ｍＲＮＡ）中で測定した。算出された差は、粒子内部のｍＲＮＡであった。キットで提供されるＲＮＡから１０００ｎｇ／ｍｌのストックを調製し、これを使用して、ＴＥおよびＴＥ＋０．７５％トリトンＸ−１００中で標準曲線を作成した（０ｎｇ／ｍｌ、１５．６３〜１０００ｎｇ／ｍｌ）。読み取り値が標準曲線（４００〜２，０００倍）の範囲内であるように、ＴＥ緩衝液、ＴＥ緩衝液＋０．７５％トリトンＸ−１００中でＬＮＰ−ｍＲＮＡ試料を適切な希釈率で調製した。３８４ウェルプレート（Costar非処理＃３５７３）中で、ウェル当たり０．０４ｍｌの標準物質（二重測定）または試料（三重測定）を加えた。Ribogreen試薬はＴＥ緩衝液中で２４０倍希釈し、ウェル当たり０．０６ｍｌを加えた。ウェルの内容物を混合し、蛍光を測定した（励起＝４８０nm、発光＝５２０nm）。標準物質および試験試料からバックグラウンド値（ＲＮＡなし）を引き、標準曲線を用いて試料中のＲＮＡ濃度を測定した。サンプルの被包パーセントは、サンプル+トリトンと緩衝液単独中の試料との濃度差を、試料＋トリトン濃度で割ることによって決定した。

【0731】

ｈＬＥＰＴＩＮ
修飾された合成レプチンｍＲＮＡのマウス静脈内尾静脈注射
尾静脈注射の前に、マウスの体重を記録し、食事の重さを測定し、マウスを体重に応じてグループ化した。マウスを加熱ランプから約１２インチで、加熱ランプ下で約２分間加温することによって、マウスを調製した。

【0732】

尾静脈注射手順のために、マウスを拘束器に入れ、その尾部を７０％アルコールで洗浄した。１ｍｌシリンジ（Becton Dickinson、カタログ＃309659）に接続された２７ゲージ針（Becton Dickinson、カタログ＃３０５１０９）はベベルを上に向けて尾静脈に挿入し、シリンジプランジャ後方に引っ張って血液がシリンジ中へ引かれるのを確認した。修飾された合成レプチンｍＲＮＡの所望の容量を、適度な圧力と速度で手で注入した。次に針を引き抜いて、ガーゼで注射部位に圧力を加えることにより、出血を停止させた。

【0733】

１匹ずつ収容された８〜９週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを、in vivo試験のために使用した。ウリジンがシュードウリジンで置換されたＦＰＬＣ精製された修飾合成レプチンｍＲＮＡ（配列番号５）を、カチオン性脂質（Ｎ：Ｐモル比＝８：１）中にパッケージングし、次に、平均群体重当たり１０μｇの用量で注射用食塩水で希釈した。

【0734】

０日目に、動物の体重を測定し、体重に応じて選別した。マウスに投与し、１〜７日目と９日目、１１日目、および１６日目のそれぞれに、食物摂取量（ＦＩ）を記録した。

【0735】

修飾された合成レプチンｍＲＮＡのマウス皮下注射
皮下注射の前に、マウスの体重を記録し、食事の重さを測定し、マウスを体重に応じてグループ化した。マウスを手で拘束し、作業面上に置いた。首筋を挟んで、持ち上げて下層の筋肉から離し、そのスペースに、１ｍｌのシリンジに接続された２５ゲージ針を挿入した。流体がシリンジ内に引かれないことを確実にするように、シリンジプランジャを後方に引っ張り、次にレプチンｍＲＮＡの所望の容量を、適度な圧力および速度で手で注入した。次に針を引き抜いて、マウスをケージに戻した。

【0736】

８〜９週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを、in vivo試験のために使用した。ウリジンがシュードウリジンで置換されたＦＰＬＣ精製された修飾合成レプチンｍＲＮＡ（配列番号５）（Ｎ：Ｐモル比＝８：１）をカチオン性脂質中にパッケージし、次に、平均群体重あたり１０μｇの用量で注射用食塩水で希釈した。

【0737】

０日目に、動物の体重を測定し、体重に応じて選別した。０日目の午前９時にマウスに投与し、午前９時に血液を採取した。１日目と２日目のそれぞれにも、午前９時に血液を採取し、レプチンタンパク質レベルについて評価した。体重と食物摂取量も記録した。

【0738】

マウス血漿中のヒトレプチンをＥＬＩＳＡによって測定した。 R&D Systems duosetから購入した抗体（カタログ番号ＤＹ３９８Ｅ、捕捉抗体についての部品番号８４０２７９、および検出抗体についての部品番号８４０２８０）を、ＰＢＳを用いて復元し、再度ＰＢＳを使用して力価を測定した。捕捉抗体を、白色Nunc（登録商標）マキシソープ３８４ウェルプレート（カタログ番号４６０３７２）上で３０μｌ／ウェルで４μｇ／ｍｌでコーティングした。室温で一晩インキュベーションした後、捕捉抗体を吸引し、プレートを９０ｕｌ／ウェルのKPLミルクブロッカー（カタログ番号５０−８２−００）を用いて室温で２時間ブロックした。インキュベーションが完了した後、プレートを吸引し、６００ｒｐｍで振盪しながら、組換え標準物質および試料を、３０μｌ／ウェルで３７℃で２時間プレートに加えた。試料／標準物質希釈物は、カゼイン試料希釈剤を用いて作成した。次に、Teknovaプレート洗浄溶液（カタログＰ１１９２）を使用して１００μｌ／ウェルで、洗浄／吸引を３回行なった。次に検出抗体を、カゼイン検出抗体希釈液を用いて１２．５ng/ｍｌに希釈し、３０μl/ウェルで室温で２時間加えた。このインキュベーション後、プレートを再度洗浄し、ポリ−ストレプトアビジン−ＨＲＰ（カタログ番号２１１４０）の溶液をＨＲＰ希釈緩衝液中１：１２５０希釈で各ウェルに加え（３０μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。最終の洗浄／吸引によりＨＲＰ溶液が除去され、化学発光基質を３０μｌ／ウェル（カタログ番号１８５９６７８＆１８５９６７９）で添加した。すぐにSpectramaxM5プレートリーダーを用いて、プレートを５０ｍｓの積分時間で読み取った。ＥＬＩＳＡのダイナミックレンジは、ヒトレプチンについて１００〜２，０００ｐｇ／ｍｌ（６．２５から１２５ｐＭ）であった。このアッセイは、マウス、ラット、およびカニクイザル（cynomolgus monkey）の血漿に適用可能である。

【0739】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0740】

実施形態の列記
実施形態１． 本発明は、式（Ｉ）：

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｌは、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン、Ｃ_2-6アルキニレン、−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3-7シクロアルキレン−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3-7シクロアルケニレン−（ＣＨ₂）_s−、−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3-7シクロアルキニレン−（ＣＨ₂）_s−、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-4アルキレン、

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

または、

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、^*は、ＮＲ¹Ｒ²基への構成成分の結合であり；
いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−、ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＳＮＨ−であり；
各ｓは、独立に０、１、または２であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、または４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５、または６である）であり；
Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、任意に置換されたＣ_2-6アルケニル、任意に置換されたＣ_2-6アルキニル、任意に置換されたＣ_3-7シクロアルキル−（ＣＨ₂）_s−、任意に置換されたＣ_3-7のシクロアルケニル−（ＣＨ₂）_s−、任意に置換されたＣ_3-7シクロアルキニル−（ＣＨ₂）_s−、または任意に置換されたフェニル−（ＣＨ₂）_s−であり；ここで、前記Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、それぞれ独立に、ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により、任意に置換され；
Ｒ¹およびＲ²は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、前記複素環は、ＯＨ，ハロ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；

【0741】

Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ¹−Ｒ^a、
（ｂ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
（ｃ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a、
（ｄ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^b−Ｚ⁴−Ｒ^a、
（ｅ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^a、
（ｆ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a、
（ｇ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a、
（ｈ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^b−Ｚ⁴−Ｒａ、
（ｉ）−Ｒｃ、
（ｊ）−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｒｃ、または
（ｋ）−Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｒ^c
（式中、いずれかの方向で結合したＺ¹、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴は、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ^aは、Ｃ_2-22アルキル、Ｃ_2-22アルケニル、またはＣ_2-22アルキニルであり；
各Ｒ^bは、独立にＣ_1-20アルキレン、Ｃ_2-20アルケニレン、またはＣ_2-20アルキニレンであり；
Ｒ^cは、

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

である
（式中、Ｒは、Ｃ_5-22アルキル、Ｃ_5-22アルケニル、またはＣ_5-22アルキニルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｍ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立に０、１、２、３、または４である））であり；
ただし、鎖（ａ）〜（ｈ）は１２〜３０個の炭素原子を有し、鎖（ｉ）〜（ｋ）は１２〜７０個の炭素原子を有し；
Ｘは、ＣＲ⁶またはＮであり；そして
Ｒ⁶は、Ｈ，ハロ、Ｃ_1-6アルキル、またはＲ⁴である］の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0742】

実施形態２． ＸはＣＲ⁶である、実施形態１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３． Ｒ⁶はＨ、クロロ、ブロモ、またはＣ_1-3アルキルである、実施形態２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４． Ｒ⁶はＨである、実施形態３の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５． ＬはＣ_1-6アルキレン、＊−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−、＊−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-4アルキレン−、

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

または

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

である、実施形態４の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態６． Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ_1-6アルキルであるか、Ｒ¹およびＲ²は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜７員の複素環を形成する、実施形態５の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態７． Ｌは、メチレン，エチレン，もしくはプロピレンであるか，または、
Ｌは、^*−Ｃ_1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−であるか、または
Ｌは、^*−Ｃ_1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ_1-2アルキレン−である（ここで、いずれかの方向で結合したＬ２は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＯＣ（Ｏ）Ｏである）、実施形態６の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態８． Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、実施形態７の化合物；またはその薬学的に許容される塩。

【0743】

実施形態９． 式（Ｉ）のＬ−ＮＲ¹Ｒ²基は、以下

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、破線は式（Ｉ）への結合点を示す）からなる群から選択される、実施形態４の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１０． Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に：
（ａ） −Ｚ¹−Ｒ^a，
（ｂ） −Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a，
（ｃ） −Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a，
（ｅ） −Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^a，
（ｆ） −Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a，
（ｇ） −Ｒ^b−Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^b−Ｚ³−Ｒ^a，
（ｉ） −Ｒ^c，または
（ｊ） −Ｚ^l−Ｒ^b−Ｒ^cである、実施形態９の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１１． Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に：
（ａ） −Ｚ¹−Ｒ^a，
（ｂ） −Ｚ¹−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^a，または
（ｆ） −Ｒ^b−Ｚ^l−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^aである、実施形態１０の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１２． Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｂ） −Ｚ^l−Ｒ^b−Ｚ²−Ｒ^aである、実施形態１１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１３． Ｚ¹は−Ｏ−であり；Ｒ^bはＣ_1-10アルキレンであり；Ｚ²は−ＯＣ（Ｏ）−であり；および、Ｒ^aはＣ_5-18アルキルまたは１〜３個の２重結合を有するＣ_11-18アルケニルである、実施形態１２の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１４． Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ｉ）−Ｒ^c（Ｒ^cは、ｃ１またはｃ３であり；ｎは１または２であり；ｍは０または１であり；そして、ｐは１である）である、実施形態１０の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１５． Ｒ⁴＝Ｒ³である、実施形態１〜１４のいずれか１つの化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１６． 以下の式：

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、実施形態１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１７． 以下の式：

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、実施形態１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１８． 実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む脂質組成物。
実施形態１９． 生物活性薬物をさらに含む、実施形態１８の脂質組成物。
実施形態２０． 生物活性薬物はｓｉＲＮＡである、実施形態１９の脂質組成物。
実施形態２１． ヘルパー脂質をさらに含む、実施形態２０の脂質組成物。
実施形態２２． 中性脂質をさらに含む、実施形態２１の脂質組成物。
実施形態２３． ステルス脂質をさらに含む、実施形態２２の脂質組成物。
実施形態２４． ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はＤＳＰＣであり、そしてステルス脂質はＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０またはＳ０１１である、実施形態２３の脂質組成物。
実施形態２５． 脂質ナノ粒子の形態である、実施形態２４の脂質組成物。
実施形態２６． 約４４／約４５／約９／約２のモル比の、式（Ｉ）の化合物／コレステロール／ＤＳＰＣ／Ｓ０１０またはＳ０１１を有する、実施形態２５の脂質組成物。
実施形態２７． 実施形態１９〜２６のいずれか１つの脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。
実施形態２８． 実施形態１９〜２６のいずれか１つの脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者に投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態２９． 実施形態２７の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態３０． 生物活性薬物はｍＲＮＡである、実施形態１９の脂質組成物。
実施形態３１． ヘルパー脂質をさらに含む、実施形態３０の脂質組成物。
実施形態３２． 中性脂質をさらに含む、実施形態３１の脂質組成物。
実施形態３３． ステルス脂質をさらに含む、実施形態３２の脂質組成物。
実施形態３４． ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はＤＳＰＣであり、そしてステルス脂質はＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１、またはＳ０２４である、実施形態３３の脂質組成物。
実施形態３５． 脂質ナノ粒子の形態である、実施形態３４の脂質組成物。
実施形態３６． 約４０／約３８／約１０／約２のモル比の、式（Ｉ）の化合物／コレステロール／ＤＳＰＣ／Ｓ０１０、Ｓ０１１、またはＳ０２４を有する、実施形態３５の脂質組成物。
実施形態３７． 実施形態３０〜３６のいずれか１つの脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。
実施形態３８． 実施形態３０〜３６のいずれか１つの脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者に投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態３９． 実施形態３７の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態４０． Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に、（ａ）−Ｚ^l−Ｒ^a−（ここで、Ｚ¹は−Ｏ−、−ＯＣＯ−、または−ＣＯＮＨ−であり、および、Ｒ^aは、１〜３個の２重結合を有するＣ_12-18アルケニルである）である、実施形態１１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４１． Ｒ¹およびＲ²はいずれもメチルであり、Ｌはメチレンである、実施形態１３の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４２． Ｒ³およびＲ⁴は等しく；Ｒ^bはＣ_3-9アルキレンであり、Ｒ^aは、２つの２重結合を有するＣ_16-18アルケニルである、実施形態４１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４３． Ｒ³およびＲ⁴は等しく；Ｒ^bはＣ_3-9アルキレンであり、Ｒ^aはＣ_7-11アルキルである、実施形態４１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４４． Ｒ^aはＣ_2-22アルキルであるかまたはＣ_2-22アルケニルである、実施形態１０および１１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４５． Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ａ）−Ｚ^l−Ｒ^a−（ここで、Ｒ^aはＣ_12-18アルケニルである）である、実施形態４４の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４６． Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立に（ａ）−Ｚ^l−Ｒ^a−（ここで、Ｒ^aはＣ_16-18アルケニルである）である、実施形態４５の化合物；またはその薬学的に許容される塩。