特許 6353032 ジアミノピラジン化合物、前記化合物を含有する医薬、その使用、およびその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6353032

(24)【登録日】2018年6月15日

(45)【発行日】2018年7月4日

(54)【発明の名称】ジアミノピラジン化合物、前記化合物を含有する医薬、その使用、およびその調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20180625BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20180625BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 11/16 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20180625BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180625BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D471/04 106A

   C07D417/14

   C07D403/14

   C07D409/14

   A61K31/498

   A61K31/517

   A61P11/00

   A61P11/04

   A61P37/08

   A61P31/00

   A61P29/00

   A61P11/06

   A61P11/08

   A61P11/02

   A61P1/18

   A61P11/16

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

【請求項の数】14

【全頁数】67

(21)【出願番号】特願2016-511017(P2016-511017)

(86)(22)【出願日】2014年4月25日

(65)【公表番号】特表2016-521277(P2016-521277A)

(43)【公表日】2016年7月21日

(86)【国際出願番号】EP2014058462

(87)【国際公開番号】WO2014177469

(87)【国際公開日】20141106

【審査請求日】2017年4月25日

(31)【優先権主張番号】13165963.3

(32)【優先日】2013年4月30日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100168631

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 康匡

(72)【発明者】

【氏名】ヘッケル アルミン

(72)【発明者】

【氏名】クライ イェルク

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５２６１１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０６３８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０２８３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 J. Med. Chem.，２００６年，49，4098-4115

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩。

【化1】

(I)
（Ｒ¹が、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ²が、
Ｈ、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル−、ＨＯ−ＣＯ−、およびＨＯ−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル−
からなる群から選択され、
Ｒ³が、Ｈもしくはメチルを表し、
Ｒ⁴が、Ｈもしくはメチルを表し、または
Ｒ³およびＲ⁴は、一緒になって、エチレン架橋を形成しており、
ｍ、ｎは、互いに独立に、（ｍ＋ｎ）＜４という前提で、０、１または２を表し、
Ｘが、ハロゲンを表し、
Ｌ¹が、結合を表し、または
−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−、ＳＯ−ＣＨ₂−、および−ＳＯ₂−ＣＨ₂−
からなる群から選択され、
Ｙ¹が、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸で置換されていてもよい、５員もしくは６員ヘテロ芳香族部分または８〜１０員ヘテロ芳香族部分を表し、ここでY¹の炭素原子がL¹と連結しており、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立に、
Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−、およびＨＯ−ＣＨ₂−
からなる群から選択され、
Ｒ⁵は、
Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＮ、Ｎ₃、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、
ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、
Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＮＲ^5.1Ｒ^5.2、
Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＯＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−ＯＣＯ−、−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、
および−Ｂ（ＯＨ）₂
からなる群から選択され、
Ｒ^5.1は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−ＣＯ−、もしくはＣ_1-4アルキル−ＳＯ₂−を表し、
Ｒ^5.2は、ＨもしくはＣ_1-4アルキル−を表し、
または
Ｒ^5.1およびＲ^5.2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＮ原子を含む、置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環を形成しており、
Ｒ⁶は、
Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＮ、Ｎ₃、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、
ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、
Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＮＲ^6.1Ｒ^6.2、
Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＯＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−ＯＣＯ−、
−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、
および−Ｂ（ＯＨ）₂
からなる群から選択され、
Ｒ^6.1は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−ＣＯ−、もしくはＣ_1-4アルキル−ＳＯ₂−を表し、
Ｒ^6.2は、ＨもしくはＣ_1-4アルキル−を表し、
または
Ｒ^6.1およびＲ^6.2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＮ原子を含む、置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環を形成しており、
または
Ｒ⁶は、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表し、
Ｌ²は、結合を表し、または−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、および−ＣＨ₂−ＣＯ−からなる群から選択され、
または、Ｌ²がＹ¹の炭素原子に結合しているという前提で、−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、および−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選択され、
Ｙ²は、結合を表し、または
Ｙ^2.1、−ＣＯ−、−ＮＲ¹¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹¹−、−Ｙ^2.1−ＣＯＮＲ¹¹−、−Ｙ^2.1−ＣＯ−、および−ＮＲ¹¹−ＣＯ−Ｙ^2.1−からなる群から選択され、
但し、カルボニル部分は、不飽和ヘテロ環の窒素原子には直接結合しておらず、別のカルボニル部分にも直接結合しておらず、
Ｒ¹¹は、−Ｌ⁴−Ｒ⁹を表し、
Ｙ^2.1は、−Ｌ⁵Ｒ¹⁰で置換されていてもよいフェニレン基、または
それぞれ少なくとも１個の窒素原子を含む、置換されていてもよいヘテロ芳香族もしくはヘテロ環部分
のいずれかから選択される環状リンカーを表し、
Ｌ³、Ｌ⁴、Ｌ⁵は、互いに独立に、結合、または式（ｍ）の線状鎖
−（ＣＨ₂）_i−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g1］_p1−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g2］_p2− （ｍ）
を表し、式中、
ｉは、０、１、２または３を表し、
ｇ１、ｇ２は、互いに独立に、２または３を表し、
ｐ１、ｐ２は、互いに独立に、０、１、２または３を表し、
但し、線状鎖は、−ＣＨ₂−および−Ｏ−からなる群から選択される１〜１２の部分からなり、
Ｒ^6.5、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、互いに独立に、
Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｂ（ＯＨ）₂、ＢＦ₃^-、−Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₂ＯＨ）₃、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ
からなる群から選択され、あるいは
互いに独立に、
ハロゲン、ＣＮ、１個もしくは複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−
から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、５員または６員ヘテロ芳香族またはヘテロ環部分を表す
ことを特徴とする）

【請求項2】

ｍ、ｎが、互いに独立に、０＜（ｍ＋ｎ）＜４という前提で、０、１または２を表し、Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｌ¹が、結合を表し、または
−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
からなる群から選択され、
Ｙ¹が、式（ａ１）〜（ｋ１）のリンカー

【化2】

からなる群から選択され、

【化3】

は、Ｙ¹の置換基への結合点を表し、
Ｌ^1*は、Ｌ¹への結合点を表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項3】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴が、水素を表し、
ｍ、ｎが、１を表し、
Ｌ¹が、結合を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項4】

Ｒ⁵が、水素を表し、もしくはハロゲン、＝Ｏ、およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ⁶が、水素を表し、もしくはＣ_1-4アルキル−ＯＣＯ−、ＨＣ≡Ｃ−、ハロゲン、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−、および−ＣＯＯＨからなる群から選択され、または
Ｒ⁶は、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表し、
Ｌ²は、結合を表し、または−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群から選択され、Ｙ²は、結合を表し、または
Ｙ^2.1、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹¹−からなる群から選択され、
但し、カルボニル部分は、不飽和ヘテロ環の窒素原子には直接結合しておらず、別のカルボニル部分にも直接結合しておらず、
Ｒ¹¹は、−Ｌ⁴−Ｒ⁹を表し、
Ｙ^2.1は、ピリジルまたはトリアゾリル部分を表し、
Ｌ³、Ｌ⁴は、互いに独立に、結合、または式（ｍ）の線状鎖
−（ＣＨ₂）_i−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g1］_p1−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g2］_p2− （ｍ）
を表し、式中、
ｉは、０、１、２または３を表し、
ｇ１、ｇ２は、互いに独立に、２を表し、
ｐ１、ｐ２は、互いに独立に、０、１または２を表し、
Ｒ^6.5、Ｒ⁹は、互いに独立に、ＨまたはＯＨを表し、
または
Ｒ^6.5は、ピリジルを表し、
Ｒ⁷、Ｒ⁸は、水素を表す
ことを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項5】

Ｒ¹が、Ｈを表し、
Ｒ²が、Ｈを表し、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｌ¹が、結合を表し、または
−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、および−ＣＯ−
からなる群から選択され、
Ｙ¹が、式（ａ１）〜（ｚ１）のリンカー

【化4】

からなる群から選択される部分を表し、

【化5】

は、Ｙ¹の置換基への結合点を表し、
Ｌ^1*は、Ｌ¹への結合点を表し、
それぞれが、Ｒ⁵またはＲ⁶で置換されていてもよく、
Ｙ^2.1は、式（ａ２）〜（ｋ２）のリンカー

【化6】

からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項6】

Ｒ³、Ｒ⁴が、Ｈを表し、
ｍ、ｎが、互いに独立に、０＜（ｍ＋ｎ）＜４という前提で、０、１または２を表し、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｌ¹が、結合を表し、または
−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
からなる群から選択され、
Ｒ^6.5、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰が、互いに独立に、
Ｈ、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、および２−ピリジル
からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１、２または５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項7】

Ｒ⁵が、
Ｈ、ハロゲン、および１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ⁶が、−ＣＯＯＨを表し、
Ｙ¹が、（ａ１）、（ｂ１）、（ｄ１）、（ｅ１）、および（ｇ１）の中から選択される
ことを特徴とする、請求項１、２、３、５または６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項8】

Ｒ⁵が、
Ｈ、ハロゲン、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−
からなる群から選択され、
Ｒ⁶が、Ｃ_1-4アルキル−ＯＣＯ−を表し、
Ｙ¹が、（ａ１）、（ｂ１）、（ｄ１）、（ｅ１）、および（ｇ１）の中から選択されることを特徴とする、請求項１、２、３または５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項9】

Ｒ⁶が、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表し、
Ｌ²は、結合を表し、もしくは−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群から選択され、
または、Ｌ²がＹ¹の炭素原子に結合しているという前提で、−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、および−Ｏ−ＣＨ₂−からなる群から選択され、
Ｙ²は、−ＣＯ−ＮＲ¹¹−または−Ｙ^2.1−ＣＯＮＲ¹¹−を表し、
但し、カルボニル部分は、不飽和ヘテロ環の窒素原子には直接結合しておらず、別のカルボニル部分にも直接結合しておらず、
Ｌ³、Ｌ⁴、Ｌ⁵は、互いに独立に、結合、または式（ｍ）の線状鎖
−（ＣＨ₂）_i−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g1］_p1−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g2］_p2− （ｍ）
を表し、
ｉは、０、１、２または３を表し、
ｇ１、ｇ２は、互いに独立に、２または３を表し、
ｐ１、ｐ２は、互いに独立に、０、１、２または３を表し、
但し、線状鎖は、−ＣＨ₂−および−Ｏ−からなる群から選択される１〜１２の部分からなり、ｐ１＋ｐ２＜４であることを前提とする
ことを特徴とする、請求項１、５または６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項10】

Ｒ⁶が、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表し、
Ｌ³、Ｌ⁴、およびＬ⁵のうちの少なくとも１つが、式（ｍ）の線状鎖
−（ＣＨ₂）_i−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g1］_p1−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g2］_p2− （ｍ）
を表し、式中、
ｉは、０、１、２または３を表し、
ｇ１、ｇ２は、互いに独立に、２または３を表し、
ｐ１、ｐ２は、互いに独立に、０、１、２または３を表し、
但し、線状鎖は、−ＣＨ₂−および−Ｏ−からなる群から選択される６〜１２の部分からなり、ｐ１＋ｐ２＞１であることを前提とする
ことを特徴とする、請求項１、５、６または８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項11】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、且つ、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。

【請求項12】

呼吸器疾患または愁訴、および気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患を治療するための、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌もしくは蠕虫によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症または膵臓線維症、α−１−アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、気道反応亢進、鼻茸、肺浮腫、および種々の起源の肺臓炎の中から選択される疾患を治療するための、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びさらなる活性物質を含む医薬組成物であって、
前記さらなる活性物質が、他のＥＮａＣ阻害薬、ベータ模倣薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ拮抗薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＭＰＲ４阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、ＳＹＫ阻害薬、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の補正薬およびＣＦＴＲ増強剤から選択される少なくとも１種である、前記医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、価値ある薬理学的特性、詳細には、上皮性ナトリウムチャネルの阻害効果を有する、一般式（Ｉ）の化合物

【化1】

(I)
、その互変異性体および塩、特に、無機または有機の酸および塩基との薬学的に許容されるその塩、ならびに、疾患、詳細には、肺および気道の疾患の治療のためのその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

アミロライド型化合物は、たとえば、肺および気道の疾患を治療するための活性物質として、先行技術より知られている（J.Med.Chem. 49 (2006) 4098-4115）。ＷＯ０８１３５５５７は、ＥＮａＣ（上皮性ナトリウムチャネル）阻害薬活性を示す同様の構造の化合物を開示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本発明の課題は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断によって治療可能な病態生理学的過程の治療、詳細には、肺および気道の治療に、治療的に使用することのできる、新たな化合物を調製することである。

【課題を解決するための手段】

【0004】

意外にも、上で言及した課題は、本発明の式（Ｉ）の化合物によって解決することがわかった。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物

【化2】

(I)
（式中、
Ｒ¹は、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ²は、
Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル−、
Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル−、ＨＯ−ＣＯ−およびＨＯ−ＣＯ−Ｃ_1-4−アルキル−
からなる群から選択され、
Ｒ³は、Ｈもしくはメチルを表し、
Ｒ⁴は、Ｈもしくはメチルを表し、または
Ｒ³およびＲ⁴は、一緒になって、エチレン架橋を形成しており、
ｍ、ｎは、互いに独立に、（ｍ＋ｎ）＜４という前提で、０、１または２を表し、
Ｘは、ハロゲンを表し、

【0005】

Ｌ¹は、結合を表し、または
−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−、ＳＯ−ＣＨ₂−、および−ＳＯ₂−ＣＨ₂−からなる群から選択され、
Ｙ¹は、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸で置換されていてもよい、Ｃで連結している５員もしくは６員ヘテロ芳香族部分またはＣで連結している８〜１０員ヘテロ芳香族部分を表し、Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立に、
Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＨＯ−ＣＨ₂−からなる群から選択され、

【0006】

Ｒ⁵は、
Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＮ、Ｎ₃、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−、
ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、
Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＮＲ^5.1Ｒ^5.2、
Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＯＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−ＯＣＯ−、
−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、
および−Ｂ（ＯＨ）₂
からなる群から選択され、

【0007】

Ｒ^5.1は、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯ−、もしくはＣ_1-4−アルキル−ＳＯ₂−を表し、
Ｒ^5.2は、ＨもしくはＣ_1-4−アルキル−を表し、
または
Ｒ^5.1およびＲ^5.2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＮ原子を含んだ、置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環を形成しており、
Ｒ⁶は、
Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＮ、Ｎ₃、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−、
ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、
Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＮＲ^6.1Ｒ^6.2、
Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＯＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−ＯＣＯ−、
−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、
および−Ｂ（ＯＨ）₂
からなる群から選択され、
Ｒ^6.1は、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯ−、もしくはＣ_1-4−アルキル−ＳＯ₂−を表し、
Ｒ^6.2は、ＨもしくはＣ_1-4−アルキル−を表し、
または
Ｒ^6.1およびＲ^6.2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＮ原子を含んだ、置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環を形成しており、
または

【0008】

Ｒ⁶は、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表し、
Ｌ²は、結合を表し、または−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、および−ＣＨ₂−ＣＯ−からなる群から選択され、
または、Ｌ²がＹ¹の炭素原子に結合しているという前提で、−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、および−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選択され、
Ｙ²は、結合を表し、または
Ｙ^2.1、−ＣＯ−、−ＮＲ¹¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹¹−、−Ｙ^2.1−ＣＯＮＲ¹¹−、−Ｙ^2.1−ＣＯ−、および−ＮＲ¹¹−ＣＯ−Ｙ^2.1−
からなる群から選択され、
但し、カルボニル部分は、不飽和ヘテロ環の窒素原子には直接結合しておらず、別のカルボニル部分にも直接結合しておらず、

【0009】

Ｒ¹¹は、−Ｌ⁴−Ｒ⁹を表し、
Ｙ^2.1は、−Ｌ⁵Ｒ¹⁰で置換されていてもよいフェニレン基、または
それぞれ少なくとも１個の窒素原子を含んだ、置換されていてもよいヘテロ芳香族もしくはヘテロ環部分のいずれかから選択される環状リンカーを表し、
Ｌ³、Ｌ⁴、Ｌ⁵は、互いに独立に、結合、または式（ｍ）の線状鎖
−（ＣＨ₂）_i−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g1］_p1−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g2］_p2− （ｍ）
を表し、式中、
ｉは、０、１、２または３を表し、
ｇ１、ｇ２は、互いに独立に、２または３を表し、
ｐ１、ｐ２は、互いに独立に、０、１、２または３を表し、
但し、線状鎖は、−ＣＨ₂−および−Ｏ−からなる群から選択される１〜１２の部分からなり、
Ｒ^6.5、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、互いに独立に、
Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｂ（ＯＨ）₂、ＢＦ₃^-、−Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₂ＯＨ）₃、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ
からなる群から選択され、あるいは
互いに独立に、
ハロゲン、ＣＮ、１個もしくは複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、およびＨＯ−ＣＨ₂−から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、５員または６員ヘテロ芳香族またはヘテロ環部分を表す）
およびその互変異性体、場合によって、水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容されるプロドラッグ、または薬学的に許容される酸付加塩、好ましくは、その薬学的に許容される酸付加塩に関する。

【0010】

好ましい式（Ｉ）の化合物は、
ｍ、ｎが、互いに独立に、０＜（ｍ＋ｎ）＜４という前提で、０、１または２を表し、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｌ¹が、結合を表し、または
−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群から選択され、
Ｙ¹が、式（ａ１）〜（ｋ１）のリンカー

【0011】

【化3】

からなる群から選択され、

【化4】

は、Ｙ¹の置換基への結合点を表し、
Ｌ^1*は、Ｌ¹への結合点を表す
ものである。

【0012】

特に好ましいのは、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴が、水素を表し、
ｍ、ｎが、１を表し、
Ｌ¹が、結合を表す、
式（Ｉ）の化合物である。

【0013】

同じく特に好ましいのは、
Ｒ⁵が、水素を表し、またはハロゲン、＝Ｏ、およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ⁶が、水素を表し、もしくはＣ_1-4−アルキル−ＯＣＯ−、ＨＣ≡Ｃ−、ハロゲン、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−、および−ＣＯＯＨからなる群から選択され、または
Ｒ⁶は、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表し、
Ｌ²は、結合を表し、または−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群から選択され、
Ｙ²は、結合を表し、または
Ｙ^2.1、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹¹−からなる群から選択され、
但し、カルボニル部分は、不飽和ヘテロ環の窒素原子には直接結合しておらず、別のカルボニル部分にも直接結合しておらず、
Ｒ¹¹は、−Ｌ⁴−Ｒ⁹を表し、
Ｙ^2.1は、ピリジルまたはトリアゾリル部分を表し、
Ｌ³、Ｌ⁴は、互いに独立に、結合、または式（ｍ）の線状鎖
−（ＣＨ₂）_i−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g1］_p1−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g2］_p2− （ｍ）
を表し、式中、
ｉは、０、１、２または３を表し、
ｇ１、ｇ２は、互いに独立に、２を表し、
ｐ１、ｐ２は、互いに独立に、０、１または２を表し、
Ｒ^6.5、Ｒ⁹は、互いに独立に、ＨまたはＯＨを表し、
または
Ｒ^6.5は、ピリジルを表し、
Ｒ⁷、Ｒ⁸は、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物である。

【0014】

同じく特に好ましいのは、
Ｒ¹が、Ｈを表し、
Ｒ²が、Ｈを表し、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｌ¹が、結合を表し、または
−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、および−ＣＯ−からなる群から選択され、
Ｙ¹が、式（ａ１）〜（ｚ１）のリンカー

【0015】

【化5】

からなる群から選択される部分を表し、

【化6】

は、Ｙ¹の置換基への結合点を表し、
Ｌ^1*は、Ｌ¹への結合点を表し、
それぞれが、Ｒ⁵またはＲ⁶で置換されていてもよく、
Ｙ^2.1は、式（ａ２）〜（ｋ２）のリンカー

【0016】

【化7】

からなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物である。

【0017】

同じく特に好ましいのは、
請求項１、２または５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物が、
Ｒ³、Ｒ⁴が、Ｈを表し、
ｍ、ｎが、互いに独立に、０＜（ｍ＋ｎ）＜４という前提で、０、１または２を表し、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｌ¹が、結合を表し、または
−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群から選択され、
Ｒ^6.5、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰が、互いに独立に、
Ｈ、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、および２−ピリジルからなる群から選択される、
ことを特徴とする
式（Ｉ）の化合物である。

【0018】

同じく特に好ましいのは、
Ｒ⁵が、
Ｈ、ハロゲン、および１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4−アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ⁶が、−ＣＯＯＨを表し、
Ｙ¹が、（ａ１）、（ｂ１）、（ｄ１）、（ｅ１）、および（ｇ１）の中から選択される、
式（Ｉ）の化合物である。

【0019】

同じく特に好ましいのは、
Ｒ⁵が、
Ｈ、ハロゲン、（１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい）Ｃ_1-4アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ⁶が、Ｃ_1-4アルキル−ＯＣＯ−を表し、
Ｙ¹が、（ａ１）、（ｂ１）、（ｄ１）、（ｅ１）、および（ｇ１）の中から選択される、
式（Ｉ）の化合物である。

【0020】

同じく特に好ましいのは、
Ｒ⁶が、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表し、
Ｌ²は、結合を表し、もしくは−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群から選択され、
または、Ｌ²がＹ¹の炭素原子に結合しているという前提で、−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、および−Ｏ−ＣＨ₂−からなる群から選択され、
Ｙ²は、−ＣＯ−ＮＲ¹¹−または−Ｙ^2.1−ＣＯＮＲ¹¹−を表し、
但し、カルボニル部分は、不飽和ヘテロ環の窒素原子には直接結合しておらず、別のカルボニル部分にも直接結合しておらず、
Ｌ³、Ｌ⁴、Ｌ⁵は、互いに独立に、結合、または式（ｍ）の線状鎖
−（ＣＨ₂）_i−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g1］_p1−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g2］_p2− （ｍ）
を表し、
Ｉは、０、１、２または３を表し、
ｇ１、ｇ２は、互いに独立に、２または３を表し、
ｐ１、ｐ２は、互いに独立に、０、１、２または３を表し、
但し、線状鎖は、−ＣＨ₂−および−Ｏ−からなる群から選択される１〜１２の部分からなり、ｐ１＋ｐ２＜４であることを前提とする、
式（Ｉ）の化合物である。

【0021】

同じく特に好ましいのは、
Ｒ⁶が、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表し、
Ｌ³、Ｌ⁴、およびＬ⁵のうちの少なくとも１つが、式（ｍ）の線状鎖
−（ＣＨ₂）_i−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g1］_p1−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g2］_p2− （ｍ）
を表し、式中、
ｉは、０、１、２または３を表し、
ｇ１、ｇ２は、互いに独立に、２または３を表し、
ｐ１、ｐ２は、互いに独立に、０、１、２または３を表し、
但し、線状鎖は、−ＣＨ₂−および−Ｏ−からなる群から選択される６〜１２の部分からなり、ｐ１＋ｐ２＞１であることを前提とする、
式（Ｉ）の化合物である。

【0022】

本発明の別の実施形態は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の別の実施形態は、呼吸器疾患または愁訴、および気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌もしくは蠕虫によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症または膵臓線維症、α−１−アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、気道反応亢進、鼻茸、肺浮腫、および種々の起源の肺臓炎の中から選択される疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0023】

本発明の別の実施形態は、少なくとも１種の本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、本発明による１種または複数の化合物の他に、さらなる活性物質として、別のＥＮａＣ阻害薬、ベータ模倣薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ拮抗薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＭＰＲ４阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、ＳＹＫ阻害薬、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の補正薬（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）およびＣＦＴＲ増強剤またはこれらの二重もしくは三重の組合せの範疇の中から選択される１種または複数の化合物を含有する、医薬組み合わせである。

【0024】

４．用語および定義
本明細書で詳細に定義しない用語は、本開示および文脈に照らして、当業者がそれに割り当てるであろう意味を割り当てるべきである。しかし、以下の用語は、本明細書で使用するとき、そうでないと指定しない限り、示された意味を有し、次の規則を厳守する。
以下で定義する基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して指定し、たとえば、Ｃ_1-6アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
一般に、ＨＯ、Ｈ₂Ｎ、ＯＳ、Ｏ₂Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ₃Ｃなどのような単一の基では、当業者は、基自体の遊離原子価から、分子へのラジカル結合点を知ることができる。２つ以上の部分基を含む複合基については、末端の結合がラジカル結合点を示し、たとえば、置換基「アリール−Ｃ_1-3アルキル−」は、アリール基がＣ_1-3アルキル基に結合したものを意味し、後者が、コア、または置換基が結合している基に結合する。
本発明の化合物を、化学名の形と、式としても示す場合、いずれかの不一致がある事例では、式を優先するものとする。アステリスクを部分式中に使用して、規定するとおりのコア分子につながる結合を示す場合もある。

【0025】

たとえば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、次の置換基を表す。

【化8】

式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」、または「シクロプロピルメチル−」基は、次の基を表す。

【化9】

アステリスクを部分式中に使用して、規定するとおりのコア分子につながる結合を示す場合もある。

【0026】

以下の用語の多くは、式または基を規定する際に繰り返し使用される場合があり、各場合において、互いに独立に、上で割り当てた意味の１つを有する。
詳細に示さない限り、本発明によれば、所与の化学式または化学名は、互変異性体、すべての立体異性体、光学異性体、および幾何異性体（たとえば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）、そのラセミ体、別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する場合では前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めて、その溶媒和物、たとえば水和物を包含するものとする。
本明細書で使用する用語「置換」とは、示された原子上のいずれか１個または複数の水素が、示された群から選択されたもので置き換えられることを意味し、但し、示された原子の通常の原子価を超過しないこと、および置換の結果として安定な化合物が生じることを前提とする。

【0027】

用語「置換されていてもよい」とは、本発明の範囲内で、低分子基で置換されていてもよい、上で言及した基を意味する。化学的に意味があるとみなされる低分子基の例は、１〜２００個の原子からなる基である。そのような基は、化合物の薬理学的効果にマイナスの影響を及ぼさないことが好ましい。たとえば、基は、
●ヘテロ原子によって中断されていてもよく、環、ヘテロ原子、または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、直鎖状または分枝状炭素鎖、
●炭素原子と、場合によりヘテロ原子とからなり、さらにまた官能基で置換されてもよい、芳香族または非芳香族環系
●ヘテロ原子で中断されていてもよく、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、１本または複数の炭素鎖によって連結されうる、炭素原子と、場合によりヘテロ原子とからなる、いくつかの芳香族または非芳香族環系
を含んでよい。

【0028】

表現「治療」または「療法」とは、特定の適応症の症状を和らげるための対症治療、あるいは状態を逆転もしくは部分的に逆転させ、または適応症の進行を、その状態および重症度に応じて可能となりうる限り先に遅らせるための原因治療を含めて、顕性、急性、または慢性の形で前記状態の１つまたは複数をすでに発症している患者の治療処置を意味する。したがって、本明細書で使用する表現「疾患の治療」とは、疾患、状態、または障害を発症している患者の管理および手当を意味する。治療の目的は、疾患、状態、または障害を根治することである。治療には、疾患、状態、または障害を解消または抑制することに加え、疾患、状態、または障害と関連する症状または合併症を緩和するための活性化合物の投与が含まれる。
「薬学的に許容される」という言い回しは、本明細書では、賢明な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比にかなう、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに用いる。

【0029】

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸または塩基塩を生成することにより修飾されている、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。たとえば、そのような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。別の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンに対して生成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。

【0030】

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含んでいる親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水中で、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、もしくはこれらの混合物といった有機希釈剤中で、遊離の酸または塩基の形のこうした化合物を、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製できる。
たとえば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用である、上で言及したもの以外の酸の塩（たとえば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一端をなす。

【0031】

本明細書で使用する用語「アリール」とは、単独で、または別のラジカルとの複合語で、芳香族、飽和、または不飽和でよい第二の５員または６員炭素環基にさらに縮合していてもよい、６個の炭素原子を含んだ炭素環式芳香族単環基を意味する。アリールには、限定はしないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが含まれる。

【0032】

用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、３〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子がいずれも芳香族環の一部とならない、芳香族環系を含めた飽和または不飽和の単環または多環系を意味する。用語「ヘテロ環」は、考えられるすべての異性体型を包含するものである。

【0033】

すなわち、用語「ヘテロシクリル」は、例となる次の構造を包含するが、適正な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介していずれの原子に結合してもよいので、ラジカルとしては示さない。

【化10】

【化11】

【化12】

【0034】

ヘテロ芳香族という用語は、ヘテロアリール、単環式Ｃ_5-6ヘテロアリール、または二環式Ｃ_8-14ヘテロアリールを意味する。
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、５〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部である、単環または多環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、考えられるすべての異性体型を包含するものである。

【0035】

すなわち、用語「ヘテロアリール」は、例となる次の構造を包含するが、適正な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介していずれの原子に結合してもよいので、ラジカルとしては示さない。

【化13】

【0036】

用語「単環式Ｃ_5-6ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、５個または６個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部である、単環系を意味する。用語「単環式Ｃ_5-6ヘテロアリール」は、考えられるすべての異性体型を包含するものである。

【0037】

二環式ヘテロアリール環の例としては、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。

【0038】

用語「単環式Ｃ_5-7ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、５〜７個の環原子からなる、飽和または不飽和の非芳香族単環系を意味する。用語「単環式Ｃ_5-7ヘテロシクリル」は、考えられるすべての異性体型を包含するものである。

【0039】

すなわち、用語「単環式Ｃ_5-7ヘテロシクリル」は、例となる次の構造を包含するが、適正な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介していずれの原子に結合してもよいので、ラジカルとしては示さない。

【化14】

【化15】

【0040】

すなわち、用語「単環式Ｃ_5-6ヘテロアリール」は、例となる次の構造を包含するが、適正な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介していずれの原子に結合してもよいので、ラジカルとしては示さない。

【化16】

【0041】

用語「二環式Ｃ_8-10ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、８〜１０個の環原子からなり、ヘテロ原子が芳香族環の一部になってもよい、芳香族環系を含めた飽和または不飽和の二環系を意味する。用語「二環式Ｃ_8-10ヘテロシクリル」は、考えられるすべての異性体型を包含するものである。

【0042】

すなわち、用語「二環式Ｃ_8-10ヘテロシクリル」は、例となる次の構造を包含するが、適正な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介していずれの原子に結合してもよいので、ラジカルとしては示さない。

【化17】

【化18】

【化19】

【0043】

本明細書で使用する用語「アリールまたはヘテロシクリルの縮環種」とは、単独で、または縮環種が、アリール−ｈｅｔ（ａ）、ｈｅｔ−アリール（ｂ）、もしくはｈｅｔ−ｈｅｔ（ｃ）縮環として示される、別の置換基との複合語で、炭素原子を含んだ芳香族単環系または芳香族多環系が、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子とを含んだ、飽和もしくは不飽和（芳香族を含める）の５員、６員もしくは７員ヘテロ環に縮環したもの、または
炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子とを含んだ、飽和もしくは不飽和（芳香族を含める）の５員、６員もしくは７員ヘテロ環が、炭素原子を含んだ芳香族単環系または芳香族多環系に縮環したもの、または
炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子とを含んだ、飽和もしくは不飽和（芳香族を含める）の５員、６員もしくは７員ヘテロ環が、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個もしくは４個の環ヘテロ原子とを含んだ、飽和もしくは不飽和（芳香族を含める）の５員、６員もしくは７員ヘテロ環に縮環したもの
から、１個の水素が除去されて導かれる一価の置換基を意味する。

【0044】

アリールまたはｈｅｔの縮環種の適切な例として、キノリニル、１−インドイル、３−インドイル、５−インドイル、６−インドイル、インドリジニル、ベンズイミダジル、またはプリニルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。

【0045】

用語「Ｃ_1-nアルキル」（ｎは、２〜ｎの整数である）とは、単独で、または別のラジカルとの複合語で、１個〜ｎ個のＣ原子を有する、分枝状または線状の非環式飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ_1-5アルキルは、
Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−
ラジカルを包含する。

【0046】

用語「Ｃ_1-nアルキレン」（ｎは、２〜ｎの整数である）とは、単独で、または別のラジカルとの複合語で、１個〜ｎ個の炭素原子を含んだ直鎖または分枝鎖の非環式二価アルキルラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ_1-4アルキレンは、
−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ₃））₂−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−
を包含する。

【0047】

用語「Ｃ_2-nアルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ_1-nアルキル」の定義において定めたとおりの基について、前記基のこうした炭素原子の少なくとも２個が、互いに二重結合によって結合している場合に使用する。
用語「Ｃ_2-nアルケニレン」は、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ_1-nアルキレン」の定義において定めたとおりの基について、前記基のこうした炭素原子の少なくとも２個が、互いに二重結合によって結合している場合に使用する。
用語「Ｃ_2-nアルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ_1-nアルキル」の定義において定めたとおりの基について、前記基のこうした炭素原子の少なくとも２個が、互いに三重結合によって結合している場合に使用する。
用語「Ｃ_2-nアルキレン」は、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ_1-nアルキレン」の定義において定めたとおりの基について、前記基のこうした炭素原子の少なくとも２個が、互いに三重結合によって結合している場合に使用する。

【0048】

用語「Ｃ_1-6アルコキシ」（他の基の部分であるものを含める）は、１〜６個の炭素原子を有する分枝状および非分枝状のアルコキシ基を意味し、用語「Ｃ_1-4アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する分枝状および非分枝状のアルコキシ基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、またはペントキシが挙げられる。場合により、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒなどの略語を、上で言及した基に使用することもある。別段記載しない限り、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシの定義は、それぞれの基の考えられるすべての異性体型を包含する。したがって、たとえば、プロポキシは、ｎ−プロポキシおよびｉｓｏ−プロポキシを包含し、ブトキシは、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどを包含する。

【0049】

用語「Ｃ_3-nシクロアルキル」（ｎは、４〜ｎの整数である）とは、単独で、または別のラジカルとの複合語で、３〜ｎ個のＣ原子を有する、非分枝状環式飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ_3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
用語「Ｃ_3-nシクロアルケニル」（ｎは、３〜ｎの整数である）とは、単独で、または別のラジカルとの複合語で、３個〜ｎ個のＣ原子を有し、その少なくとも２個が互いに二重結合によって結合している、不飽和であるが芳香族でない、非分枝状環式炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ_3-7−シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル シクロヘプタジエニル、およびシクロヘプタトリエニルを包含する。

【0050】

構造とその命名とに不一致があるすべての場合において、構造を優先するものとする。

【発明を実施するための形態】

【0051】

置換基Ｒ¹は、Ｈまたはメチル、好ましくは水素を表す。
置換基Ｒ²は、
Ｈ、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル−、ＨＯ−ＣＯ−、およびＨＯ−ＣＯ−Ｃ_1-4アルキル−、好ましくは、メチルおよび水素からなる群から選択され、水素であることが特に好ましい。
置換基Ｒ³は、Ｈまたはメチル、好ましくは水素を表す。
置換基Ｒ⁴は、Ｈまたはメチル、好ましくは水素を表し、または
置換基Ｒ³およびＲ⁴は、一緒になって、エチレン架橋を形成している。
変数ｍ、ｎは、互いに独立に、（ｍ＋ｎ）＜４という前提で、０、１または２を表し、好ましくは、０＜（ｍ＋ｎ）＜４という前提で、０、１または２を表し、ｍ＝ｎ＝１であることが特に好ましい。
記号Ｘは、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒを表し、Ｃｌであることが特に好ましい。

【0052】

記号Ｌ¹は、結合を表し、または
−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−、ＳＯ−ＣＨ₂−、および−ＳＯ₂−ＣＨ₂−、好ましくは、結合、−ＣＨ₂−、および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群から選択され、結合であることが特に好ましい。
記号Ｙ¹は、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸でそれぞれが置換されていてもよい、Ｃで連結している５員もしくは６員ヘテロ芳香族部分またはＣで連結している８〜１０員ヘテロ芳香族部分を表し、
好ましくは、Ｙ¹は、式（ａ１）〜（ｚ１）のリンカー

【0053】

【化20】

、好ましくは、式（ａ１）〜（ｋ１）のリンカーからなる群から選択される。

【0054】

【化21】

は、Ｙ¹の置換基への結合点を表す。
Ｌ^1*は、Ｌ¹への結合点を表す。
置換基Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−、およびＨＯ−ＣＨ₂−、好ましくは、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルからなる群から選択され、水素であることが特に好ましい。

【0055】

置換基Ｒ⁸は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−、およびＨＯ−ＣＨ₂−、好ましくは、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルからなる群から選択され、水素であることが特に好ましい。
置換基Ｒ⁵は、
Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＮ、Ｎ₃、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、
ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、
Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＮＲ^5.1Ｒ^5.2、
Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＯＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−ＯＣＯ−、
−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、
および−Ｂ（ＯＨ）₂、
好ましくは、水素、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択され、水素であることが特に好ましい。

【0056】

置換基Ｒ^5.1は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−ＣＯ−、またはＣ_1-4アルキル−ＳＯ₂−、好ましくは、水素、メチル、またはアセチルを表す。
置換基Ｒ^5.2は、ＨまたはＣ_1-4アルキル−、好ましくは、水素またはメチルを表す。
置換基Ｒ^5.1およびＲ^5.2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＮ原子を含んだ、置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環、好ましくは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、または２−ピリドン−１−イルを形成していてもよい。

【0057】

置換基Ｒ⁶は、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表し、または
Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＮ、Ｎ₃、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、
ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、
Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＮＲ^6.1Ｒ^6.2、
Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＯＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−ＯＣＯ−、
−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_1-4−アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、
および−Ｂ（ＯＨ）₂、
好ましくは、−Ｃ_1-4アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル−ＯＣＯ−、ＨＣ≡Ｃ−、ハロゲン、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−Ｃ_1-4アルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＨ、特に好ましくは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ_1-4アルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−Ｃ_1-4アルキル−ＣＯＯ−メチル、−ＯＣＨ₂−ＣＯＯ−メチル、メチル−ＯＣＯ−、特に好ましくは、−ＣＯＯＨおよびメチル−ＯＣＯ−からなる群から選択され、
置換基Ｒ^6.1は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-4アルキル−ＣＯ−、またはＣ_1-4アルキル−ＳＯ₂−、好ましくは、水素、メチル、またはアセチルを表す。

【0058】

置換基Ｒ^6.2は、ＨまたはＣ_1-4アルキル−、好ましくは、水素またはメチルを表し、
または
Ｒ^6.1およびＲ^6.2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、少なくとも１個のＮ−原子を含んだ、置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環、好ましくは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、または２−ピリドン−１−イルを形成している。
置換基Ｒ⁶は、−Ｌ²−Ｙ²−Ｌ³−Ｒ^6.5を表すことが最も好ましい。
置換基Ｒ⁶が、−ＣＯＯＨまたはＣ_1-4アルキル−ＯＣＯ−を表し、Ｙ¹が、（ａ１）、（ｂ１）、（ｄ１）、（ｅ１）、および（ｇ１）の中から選択されることが特に好ましい。

【0059】

記号Ｌ²は、結合を表し、もしくは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、および−ＣＨ₂−ＣＯ−からなる群から選択され、
または、Ｌ²が、Ｙ¹の炭素原子に結合するという前提で、−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、および−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選択される。
Ｌ²は、結合、−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表すことが好ましく、結合であることが特に好ましい。

【0060】

記号Ｙ²は、結合を表し、または
Ｙ^2.1、−ＣＯ−、−ＮＲ¹¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹¹−、−Ｙ^2.1−ＣＯＮＲ¹¹−、−Ｙ^2.1−ＣＯ−、および−ＮＲ¹¹−ＣＯ−Ｙ^2.1−、好ましくは、Ｙ^2.1、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ¹¹−からなる群から選択され、−ＣＯ−ＮＲ¹¹−であることが特に好ましく、
但し、カルボニル部分は、不飽和ヘテロ環の窒素原子には直接結合しておらず、別のカルボニル部分にも直接結合していない。
置換基Ｒ¹¹は、−Ｌ⁴−Ｒ⁹を表す。
記号Ｙ^2.1は、−Ｌ⁵Ｒ¹⁰で置換されていてもよいフェニレン基、または
それぞれ少なくとも１個の窒素原子を含んだ、置換されていてもよいヘテロ芳香族もしくはヘテロ環部分のいずれかから選択される環状リンカーを表す。

【0061】

Ｙ^2.1は、式（ａ２）〜（ｋ２）、好ましくは式（ｃ２）、（ｄ２）、（ｅ２）、および（ｆ２）のリンカーからなる群から選択されることが好ましい。

【化22】

【0062】

記号Ｌ³、Ｌ⁴、Ｌ⁵は、互いに独立に、結合、または式（ｍ）の線状鎖
−（ＣＨ₂）_i−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g1］_p1−［Ｏ−（ＣＨ₂）_g2］_p2− （ｍ）
を表し、式中、
ｉは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２を表し、
ｇ１、ｇ２は、互いに独立に、２または３、好ましくは２を表し、
ｐ１、ｐ２は、互いに独立に、０、１、２または３、好ましくは０、１または２を表し、
但し、線状鎖は、−ＣＨ₂−および−Ｏ−からなる群から選択される１〜１２の部分からなっている。
特に好ましくは、Ｌ³は、結合、−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₂−［Ｏ−（ＣＨ₂）₂］−、−（ＣＨ₂）₂−［Ｏ−（ＣＨ₂）₂］₂−、または−（ＣＨ₂）₂−［Ｏ−（ＣＨ₂）₂］₃−を表す。
特に好ましくは、Ｌ⁴は、結合、−（ＣＨ₂）−、または−（ＣＨ₂）₂−を表す。
特に好ましくは、Ｌ⁵は、結合または−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−を表す。

【0063】

置換基Ｒ^6.5、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、互いに独立に、
Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｂ（ＯＨ）₂、ＢＦ₃^-、−Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₂ＯＨ）₃、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ
からなる群から選択され、
あるいはハロゲン、ＣＮ、１個もしくは複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、５員または６員ヘテロ芳香族またはヘテロ環部分を表す。

【0064】

好ましくは、置換基Ｒ^6.5、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、互いに独立に、
それぞれが、ハロゲン、ＣＮ、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル−、ＨＣ≡Ｃ−、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、好ましくはＯＨから独立に選択される２つまでの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリドン−１−イル、３−ピリダジノン−２−イル、３−ピリダジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−アセチル−ピペラジニル、および４−オキソ−１−チオモルホリニル
からなる群から選択される部分を表す。

【0065】

特に好ましくは、置換基Ｒ^6.5は、Ｈ、ＯＨ、またはピリジルを表す。
特に好ましくは、置換基Ｒ⁹は、ＨまたはＯＨを表す。
特に好ましくは、置換基Ｒ¹⁰は、ＨまたはＯＨを表す。
上で規定した置換基は、いずれも、また互いに、互いと組み合わせることができる。

【0066】

６．調製
以下の方法が、一般式（Ｉ）の化合物の調製に適する。
本発明による化合物は、当業者に知られ、また有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して取得することができる。官能基保護および脱保護ステップの一般法は、たとえば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. (eds.): Protective Groups in Organic Synthesis, third edition 1999; John Wiley and Sons, inc.に記載されている。化合物は、以下でより存分に説明する調製方法と似たようにして、特に、実験の部に記載のとおりに取得することが好ましい。

【0067】

一般式Ｉの化合物は、ＴＨＦ、アセトニトリル、もしくはＤＭＦのような溶媒中、または溶媒混合物中にて、好ましくは、特に第一級アミンＩＩＩを酸付加塩として適用するとき、塩基の存在下、好ましくは室温で、式ＩＩのＳ−メチルイソチオ尿素を式ＩＩＩの第一級アミンと反応させることにより調製できる。

【0068】

【化23】

【0069】

一般式ＩＩの化合物は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ、水のような溶媒中、またはこうした溶媒の混合物中にて、好ましくは室温で、Ｓ−メチルイソチオ尿素（その硫酸塩から、塩基を加えることによりその場で生成することができる）を一般式ＩＶの１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）プロパ１−エン−２−イルカルボキシレートと反応させることにより調製できる。一般式ＩＶの化合物は、一般式Ｖのそれぞれのカルボン酸と、単離された塩（たとえば、ヘキサフルオロリン酸塩、Ｘ＝ＰＦ₆）として適用ことのできる、一般式ＶＩの２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム塩とから調製するか、またはｔｅｒｔ−ブタノール、５−メチルイソオキサゾール、およびトリフルオロメタンスルホン酸からその場で生成するすることができる。後者の反応は、トリエチルアミンまたは他の塩基を加えた、ＤＭＦのような溶媒中または溶媒混合物中にて、好ましくは０〜１０℃に冷却しながら実施することが好ましい。

【0070】

【化24】

【0071】

一般式ＩＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物から、それぞれの保護基ＰＧ、好ましくは、それぞれ、標準の酸性または塩基性条件によって除去することのできる、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）またはＦＭＯＣ（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニル）保護基を除去することにより調製できる。一般式ＶＩＩの化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、好ましくは、官能基保護もしくは脱保護ステップ、エステル化、アミド化、水素化、またはアジドの末端アルキン基への１，３−二極シクロ付加もしくは逆もまた同様によって、修飾することができる。そのため、このような修飾の前には、Ｙ¹の構造は、以下で請求項に記載する構造の範囲を超えていてもよい。一般式ＶＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩＩの第二級アミンから、好ましくは、一般式ＩＸの化合物（式中、脱離基ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏメシル、またはＯトシルであることが好ましい）でのアルキル化、または一般式Ｘのアルデヒド（式中、Ｒ²＝Ｈ）による還元アミノ化のいずれかによって調製できる。

【0072】

【化25】

【0073】

一般式Ｉの化合物は、ＢＯＣ保護によって、一般式ＸＩの中間体に変換することができる。一般式ＩまたはＸＩの化合物は、当業者に知られ、また有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、好ましくは、官能基保護もしくは脱保護ステップ、エステル化、アミド化、水素化、またはアジドの末端アルキン基への１，３−二極シクロ付加もしくは逆もまた同様によって、修飾することができる。そのため、このような修飾の前には、Ｒ²およびＹ¹の構造は、以下で請求項に記載する構造の範囲を超えていてもよい。このような修飾ステップの後、一般式ＸＩの化合物中のＢＯＣ保護基を、標準の酸性脱保護条件によって再び除去して、修飾された一般式Ｉの化合物を得ることができる。

【0074】

【化26】

【実施例】

【0075】

化合物の塩形態が指定されない場合では、化合物は、適用される合成条件ならびに後処理および精製の方法に応じて、遊離塩基または塩として存在する場合がある。当業者なら、化合物が遊離塩基またはある特定の塩形態に限定されないことは正しく認識されよう。化合物の塩形態が指定される場合では、対イオンの化学量論性は除外されるのが普通である。当業者なら、化合物が単塩に限定されないこと、ならびに二塩、三塩、または他の化合物：対イオン化学量論量として存在する場合もあることは正しく認識されよう。さらに、当業者なら、このような化合物が、適用される合成条件ならびに後処理および精製の方法に応じて、思いがけなく、遊離塩基として、または異なる対イオンとの塩として存在する場合があることも正しく認識されよう。

【0076】

７．１ 中間体の合成
中間体Ａ．１
３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸

【化27】

A.1
メチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｇ、４９４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｌ）、およびＮａＯＨ（水中６ｍｏｌ／Ｌ、２４０ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）の混合物を３時間還流させる。混合物を室温に冷却し、次いで、塩酸（水中６ｍｏｌ／ｌ、およそ２４０ｍＬ）を加えて中和する。水（２００ｍＬ）を加える。生成した沈殿を吸引によって濾別し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させる。
Ｃ₅Ｈ₅ＣｌＮ₄Ｏ₂ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ−Ｈ］^-

【0077】

中間体Ａ．２
３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸を、メチル３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（メチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレートから、J.Med.Chem. 10 (1967) 66-75に記載のとおりに調製する）から、中間体Ａ．１の合成について記載した手順と似たようにして調製する。
中間体Ｂ．１
１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート

【化28】

B.1
段階１：
ｔｅｒｔ−ブタノール（２１．０ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）と５−メチルイソオキサゾール（１８．０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷却する。冷却を続けながら、トリフルオロメタンスルホン酸（２０．０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られる混合物を、これ以降冷却せずに１時間撹拌する。

【0078】

段階２：
３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．１、１４．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液または懸濁液に、段階１で調製した混合物を加える。得られる混合物を室温で４時間撹拌する。撹拌しながら、氷水を加える。生成した沈殿を吸引によって濾別し、水で洗浄し、６５℃で乾燥させて、表題化合物を得る。
Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮ₅Ｏ₃ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ−Ｈ］^-
ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）：Ｒ_f＝０．４

【0079】

中間体Ｂ．２
１−（２−メチル−２−ブチル−カルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート

【化29】

B.2
段階１：
２−メチル−２−ブタノール（５．７５ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）と５−メチルイソオキサゾール（４．４２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷却する。撹拌を続けながら、トリフルオロメタンスルホン酸（４．８４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を滴下する。得られる混合物を、これ以降冷却せずに、終夜撹拌する。

【0080】

段階２：
氷浴で冷却した、３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．２、５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液または懸濁液に、段階１で調製した混合物を滴下する。得られる混合物を室温で４時間撹拌し、次いで氷水に注ぐ。生成した沈殿を吸引によって濾別し、水で洗浄し、５０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。
Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＢｒＮ₅Ｏ₃ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ−Ｈ］^-

【0081】

中間体Ｃ．１
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−［（メチルスルファニル）メタンイミドイル］ピラジン−２−カルボキサミド

【化30】

C.1
ＮａＯＨ（水中１ｍｏｌ／ｌ、９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）に、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（１．７８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加える。完全な溶液が得られるまで、混合物を撹拌する。ＴＢＭＥ／ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）、次いで１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート（中間体Ｂ．１、２．００ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（６ｍＬ）を加える。生成した沈殿を吸引によって濾別し、水、メタノール、次いでジエチルエーテルで次々に洗浄し、次いで５０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。
Ｃ₇Ｈ₉ＣｌＮ₆ＯＳ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ−Ｈ］^-

【0082】

中間体Ｃ．２
３，５−ジアミノ−６−ブロモ−Ｎ−［（メチルスルファニル）メタンイミドイル］ピラジン−２−カルボキサミド

【化31】

C.2
ＮａＯＨ（水中１ｍｏｌ／ｌ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（５．４２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加える。完全な溶液が得られるまで、混合物を撹拌する。ＴＢＭＥ／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）、次いで１−（２−メチル−２−ブチル−カルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（中間体Ｂ．２、７．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）を加える。生成した沈殿を吸引によって濾別し、ＴＨＦ／水（１：２）で洗浄し、次いで５０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。
Ｃ₇Ｈ₉ＢｒＮ₆ＯＳ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋

【0083】

中間体Ｉ．１

【化32】

I.1
それぞれのＢＯＣ保護化合物（ＸＩＶ．１）（２．００ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４．４２ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥで摩砕し、吸引によって濾別し、真空乾燥して、表題化合物をＴＦＡ塩として得る。
Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂二ＴＦＡ塩 ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋

【0084】

以下の一般式Ｉ．Ａの中間体は、示すとおりの一般式Ｉ．ＢのそれぞれのＢＯＣ保護化合物から、それに応じて調製する。油状物として得られる生成物を、事前の摩砕なしで、後続の合成に適用する。適用する条件によって、合成により、遊離塩基、塩酸もしくは二塩酸塩、双性イオン、または以下に記載する例化合物の合成に等しく適用することのできる他の塩形態が得られる場合がある。

【0085】

【化33】

【化34】

【0086】

中間体ＩＩ．１

【化35】

II.1
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（ＸＩＩＩ．１）（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８０μｌ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、２０分間撹拌する。アミン２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（１００μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌する。炭酸ナトリウムおよび水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。残渣をＴＢＭＥと共に蒸発にかけ直す。
Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₅ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0087】

以下の一般式ＩＩ．Ａの中間体は、示すとおりのそれぞれのカルボン酸およびアミンから、それに応じて調製する。適用する条件に応じて、合成により、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または以下に記載する例化合物の合成に等しく適用することのできる他の塩形態が得られる場合がある。

【化36】

【化37】

【0088】

中間体ＩＩＩ．１

【化38】

III.1
［１−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩ．１）（０．１４５ｇ、純度８０％ ０．２３ｍｍｏｌ）、２０ｍｇのラネーニッケル、および１０ｍＬのメタノールからなる混合物を、室温で３時間、５０ＰＳＩで水素化する。混合物を濾過し、蒸発にかける。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ、水−ＭｅＯＨ、改質剤ＴＦＡ）によって精製する。
Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋２Ｈ−ＢＯＣ］⁺

【0089】

中間体ＩＶ．１

【化39】

IV.1
［１−（６−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサルデヒド（Ｘ．１）（０．５５０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−４−アミノピペリジン（５２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのＴＨＦからなる混合物を、１時間還流させる。酢酸でｐＨをｐＨ４〜５に調整し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜還流させる。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ／メタノール３〜１０％）によって精製する。
Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0090】

中間体Ｖ．１

【化40】

V.1
（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−メタノール（ＶＩＩＩ．１）（４．６ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．４７ｍｍｏｌ）、および４０ｍＬのＤＣＭからなる溶液に、塩化メタンスルホニル（１．８ｍＬ、２２．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で終夜撹拌する。水を加えた後、抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。残渣を３０ｍＬのＡＣＮに溶解させ、ＢＯＣ−４−アミノピペリジン（３．３６ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌する。混合物を蒸発にかけ、残渣に酢酸エチルおよび水を加えた後、抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ／メタノール０〜１０％）によって精製する。
Ｃ₂₁Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓｉ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0091】

中間体ＶＩ．１

【化41】

VI.1
２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（ＩＸ．１）（１．４８ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＡＣＮ溶液に、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−４−アミノピペリジン（１．３９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ／（メタノール／アンモニア水溶液９：１）０〜１０％）によって精製する。
Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ−Ｈ］^-

【0092】

以下の一般式ＶＩ．Ａの中間体は、示すとおりのそれぞれのクロロメチル中間体から、それに応じて調製する。適用する条件に応じて、合成により、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または以下に記載する例化合物の合成に等しく適用することのできる他の塩形態が得られる場合がある。

【化42】

【化43】

【0093】

中間体ＶＩＩ．１

【化44】

VII.1
１，３−ジクロロアセトン（６．３６ｇ、５０．１１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ヨードピリジン（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジメトキシエタンに溶かした溶液を、室温で終夜撹拌する。生成した沈殿を濾別し、ジメトキシエタンで洗浄する。残渣に１５０ｍＬのエタノールを加え、混合物を２時間還流させる。混合物を濃縮し、水およびＮａＯＨを加え、水層をＤＣＭ／メタノールで２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
Ｃ₈Ｈ₆ＣｌＩＮ₂ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0094】

中間体ＶＩＩＩ．１

【化45】

VIII.1
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン（１１．１ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをアルゴンでフラッシュする。ヨウ化銅（Ｉ）（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム−ＩＩ−クロリド（７４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトリメチルシリルアセチレン（４．８ｍＬ、３４．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を８０℃で１時間撹拌する。懸濁液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ／メタノール９：１）によって精製する。
Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯＳｉ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0095】

中間体ＩＸ．１

【化46】

IX.1
メチル−６−アミノニコチネート（２．１７ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロアセトン（２．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンに混ぜた混合物を、終夜還流させる。生成した沈殿を濾別する。水および炭酸ナトリウムを加え、混合物を数分間撹拌する。沈殿を濾別し、５０℃で乾燥させる。
Ｃ₁₀Ｈ₉ＣｌＮ₂Ｏ₂ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0096】

中間体Ｘ．１

【化47】

X.1
６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＤＭＦからなる溶液に、炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。３−ピコリルクロリド−塩酸塩（６８０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ／メタノール２〜４％）によって精製する。
Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ−Ｈ］^-

【0097】

中間体ＸＩ．１

【化48】

XI.1
３−エチニルピリジン（６６ｍｇ、０，６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、および中間体ＸＩＩ．１（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに混ぜた混合物を、アルゴンでフラッシュする。ＤＰＰＦ（１５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン中にて室温で終夜撹拌する。ＤＣＭを加え、混合物を水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。残渣にＤＭＦを加え、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＭｅＯＨ、改質剤ＴＦＡ）によって精製する。
Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂＊Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝４３７ ［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0098】

中間体ＸＩＩ．１

【化49】

XII.1
６−ブロモ−ピリジン−３−カルボキサルデヒド（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−４−アミノピペリジン（１．０８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、室温で３０分間撹拌する。ｐＨを酢酸でｐＨ５〜６に調整し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。炭酸カリウム溶液（２０％）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール９：１）によって精製する。
Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＢｒＮ₃Ｏ₂ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0099】

中間体ＸＩＩＩ．１

【化50】

XIII.1
中間体ＸＩＶ．１（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのメタノール溶液に、水酸化ナトリウム溶液２ｍｏｌ／Ｌ（４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで中和し、凍結乾燥させる。
Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ ０．８９分（ＨＰＬＣ方法１）

【0100】

中間体ＸＩＶ．１

【化51】

XIV.1
メチル４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボキシレート（３ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．８９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、塩化メタンスルホニル（１．９ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応液を室温で１時間撹拌する。混合物を水で抽出し、分離し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（３．５９ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ ５０ｍＬを加え、混合物を８５℃で２時間撹拌する。反応液を室温に冷却し、生成した沈殿を濾別し、５０℃で真空乾燥する。
Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0101】

中間体ＸＶ．１

【化52】

XV.1
中間体ＶＩ．１（２．３０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのメタノール溶液に、２０ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。塩酸（１ｍｏｌ／ｌ）を加えて混合物を中和し、凍結乾燥する。
Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ−Ｈ］^-

【0102】

中間体ＸＶＩ．１

【化53】

XVI.1
中間体ＶＩ．３（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、および１５ｍＬの酢酸からなる混合物を、室温で３日間、５０ＰＳＩで水素化する。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、改質剤ＴＦＡ）によって精製する。残渣に５００μＬのＴＦＡおよび２０ｍＬのＤＣＭを加える。混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発にかける。
Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₄＊Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0103】

中間体ＸＶＩＩ．１

【化54】

XVII.1
６−オキソ−１−プロパ−２−イニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（ＸＶＩＩＩ．１）（１．８５ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−４−アミノピペリジン（２．３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）、および５０ｍＬのＴＨＦからなる混合物を、１時間還流させる。ｐＨを酢酸でｐＨ４〜５に調整し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜還流させる。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。水層に、塩基性になるまで炭酸ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。
Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-

【0104】

中間体ＸＶＩＩＩ．１

【化55】

XVIII.1
６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキサルデヒド（５．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（５ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．９ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）、および２００ｍＬのＤＭＦからなる混合物を、室温で３時間撹拌する。混合物を濾過し、濃縮する。残渣に水およびＤＣＭを加える。混合物をセライトで濾過し、層を分離する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。
Ｃ₉Ｈ₇ＮＯ₂ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１６２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ−Ｈ］^-

【0105】

中間体ＸＩＸ．１

【化56】

XIX.1
２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−４−アミノピペリジン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのＡＣＮ、および５０ｍＬのＤＭＦからなる混合物を、還流させながら２時間撹拌する。混合物に２５０ｍＬの水を加え、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃
融点：２３１℃

【0106】

７．２ 例の合成
（例１．１）

【化57】

1.1
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−［（メチルスルファニル）メタンイミドイル］ピラジン−２−カルボキサミド（中間体Ｃ．１、１．４８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、第一級アミン中間体Ｉ．１（ＴＦＡ塩として、２．７０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４．９２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に混ぜた混合物を、８０℃で終夜撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（メタノール：アンモニア ９：１）１００：０→８０：２０）によって精製する。生成物をエーテルで摩砕し、吸引によって濾別し、乾燥させて、表題化合物を得る。
Ｃ₁₉Ｈ₂₄ＣｌＮ₉Ｏ₃ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０，８３分（ＨＰＬＣ方法１）

【0107】

以下の一般式１．Ａの化合物は、示すとおりのそれぞれの第一級アミンを使用して、それに応じて調製する。適用する条件に応じて、手順により、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、ＴＦＡ塩もしくはビスＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態が得られる場合がある。

【化58】

【化59】

ａ：ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ、水−ＡＣＮ、改質剤ＮＨ₃）による精製
ｂ：ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ、水−ＡＣＮ、改質剤ＴＦＡ）による精製
ｃ：分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／（メタノール：アンモニア ９：１）７０：３０）による引き続いての精製
ｄ：ＴＭＳ保護された生成物を、Ｋ₂ＣＯ₃／メタノール／水中で２時間撹拌することにより、事前のクロマトグラフィーなしでさらに反応させて、ＴＭＳ基を除去する。氷水が加えられて生成した沈殿を濾別し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（メタノール：アンモニア ９：１）１００：０→９０：１０）によって精製する。
ｅ：出発材料１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミンの合成は、ＷＯ２００６／３８００１に記載されている。
ｆ：出発材料１−チアゾール−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミンの合成は、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 22,5 (2012) 2052 - 2062に記載されている。
ｇ：出発材料１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミン三ＨＣｌは、２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールとＢｏｃ−４−アミノピペリジンとから、中間体ＶＩ．１の合成について記載した手順と似たようにして調製する。

【0108】

（例１．１９）

【化60】

化合物は、中間体Ｃ．２と中間体Ｉ．１とから、例１．１について記載したとおりに調製する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ、水−ＡＣＮ、改質剤ＮＨ₃）によって精製する。
Ｃ₁₉Ｈ_24BrＮ₉Ｏ₃ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．９７分（ＨＰＬＣ方法７）

【0109】

（例２．１）

【化61】

例１．１８（４００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、２−アジドメチル−ピリジン（２３４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５．０ｍｌ）からなる混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の水（０．５０ｍｌ）溶液を加える。混合物を７０℃で終夜撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、残渣をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（メタノール：アンモニア ９：１）１００：０→８０：２０）によって、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ、水−ＡＣＮ、改質剤ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物を得る。
Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＮ₁₃Ｏ₂二ＴＦＡ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１．０２分（ＨＰＬＣ方法５）
以下の化合物（例２．２）は、示すとおりのそれぞれのアルキンおよびアジドを使用して、それに応じて調製する。適用する条件によって、手順により、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、ＴＦＡ塩もしくはビスＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態が得られる場合がある。

【0110】

（例２．２）

【化62】

適用するアルキン：例１．１２、適用するアジド：１−アジド−３，６，９−トリオキサウンデカン−１１−オール
Ｃ₂₇Ｈ₃₉ＣｌＮ₁₂Ｏ₅ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝１．００分（ＨＰＬＣ方法５）

【0111】

（例３．１）

【化63】

エステル化合物の例１．１（１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、０．６４９ｍｌ、０．６４９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２．０ｍｌ）からなる混合物を、室温で７日間撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８、水−ＡＣＮ、改質剤ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物を得る。
Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮ₉Ｏ₃二ＴＦＡ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．７４分（ＨＰＬＣ方法３）

【0112】

以下の化合物（例３．２）は、示すとおりのそれぞれのエステル化合物を使用して、それに応じて調製する。適用する条件によって、手順により、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、ＴＦＡ塩もしくはビスＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態が得られる場合がある。

【0113】

（例３．２）

【化64】

適用するエステル：例１．１１
Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＣｌＮ₈Ｏ₃Ｓ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．９４分（ＨＰＬＣ方法３）

【0114】

（例４．１）

【化65】

例１．１９（２００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、アンモニア水溶液（３２％、０．２０ｍｌ）、およびＤＭＦからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水酸化ナトリウム（４ｍｏｌ／ｌ、０．２０ｍｌ）を加え、混合物を再び終夜撹拌し、次いで、塩酸（４ｍｏｌ／ｌ）を加えて酸性化する。水（２ｍｌ）を加え、沈殿を濾別し、５０℃で真空乾燥して、表題化合物を得る。
Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＢｒＮ₉Ｏ₃三ＨＣｌ ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．４５分（ＨＰＬＣ方法８）

【0115】

８．分析方法および分取クロマトグラフィー
通例、調製した化合物について、¹Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルを取得している。示した質量ピーク（たとえば、（Ｍ＋Ｈ）＋、（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−）は、モノアイソトピック分子量を指す。ＴＬＣからのＲ_f値は、既製のシリカゲル６０ＴＬＣプレートＦ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、ダルムシュタット、品目番号１．０５７１４）を、チャンバーを飽和させずに使用し、または既製の酸化アルミニウム６０Ｆ₂₅₄ＴＬＣプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、ダルムシュタット、品目番号１．０５７１３）を、チャンバーを飽和させずに使用して求める。溶離液について示す比は、問題の溶媒の体積単位に関する。ＮＨ₃についての体積単位は、ＮＨ₃の濃水溶液に関する。シリカゲルクロマトグラフィー精製については、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅのシリカゲル（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５−７０ｍｙ）を使用する。

【0116】

分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：
Ｍｅｒｃｋの分取ＴＬＣプレート（ＰＬＣシリカゲル６０Ｆ_254+366、２ｍｍ）を使用する。生成物を含有するバンドをこそげ落とし、得られる、生成物の付着したシリカ粉末を、（生成物の溶解性に応じて）ＤＣＭ、メタノール、またはこれらの混合物で抽出する。シリカを濾別し、濾液を蒸発乾燥させて、精製された化合物を得る。
分取ＨＰＬＣ：
固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０μｍ、またはＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μｍ（どちらもｗａｔｅｒｓ、ｗｗｗ．ｗａｔｅｒｓ．ｃｏｍのもの）
分析ＨＰＬＣ／ＭＳ方法
示したＨＰＬＣ保持時間は、次のパラメータのもとで測定している。

【0117】

ＨＰＬＣ方法１

【表1】

【0118】

ＨＰＬＣ方法２

【表2】

【0119】

ＨＰＬＣ方法３

【表3】

【0120】

ＨＰＬＣ方法４

【表4】

【0121】

ＨＰＬＣ方法５

【表5】

【0122】

ＨＰＬＣ方法６

【表6】

【0123】

ＨＰＬＣ方法７

【表7】

【0124】

ＨＰＬＣ方法８

【表8】

【0125】

上記および以下では、次の略語を使用する。
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ 塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｉｎ 分
Ｍｐ 融点
ｎ．ｄ． 算出せず
Ｐｄ／Ｃ パラジウムチャコール
ｒ．ｔ． 室温（約２０℃）
ＲＴ 保持時間
ＴＢＭＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル

【0126】

【化66】

矢印およびアステリスクによって、化学的存在（ここでは、基「Ａ−Ｒ」によって例示される）内の結合部位、すなわち、結合点（ここでは、原子「Ａ」）が示される。

【0127】

９．薬理学的試験法
ウッシングチャンバー：５％のＦＣＳおよび５μＭのデキサメタゾンを含有するＤＭＥＭにおいて、マウス腎臓Ｍ−１細胞を、ポリエステルｔｒａｎｓｗｅｌｌフィルター上で１０〜１２日間培養した。フィルターは、社内ウッシングチャンバーシステムに適合する、テフロンコーティングされたウェルプレートに挿入した。測定の前に、Ｍ−１細胞の培地を、Ｃａｃｏ−２輸送緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ドイツ国）と交換した。測定の間、ウッシングチャンバー温度は、３７℃に保った。社内で構築した増幅器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｂｉｂｅｒａｃｈ）を使用して、電圧固定モードで短絡電流（Ｉ＿ｓｃ）を測定し、データ取得および分析については、ソフトウェアパッケージＬａｂ Ｖｉｅｗを用いた。毎５秒±５ｍＶの電圧ステップを適用して、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を求めた。頂部溶液に、３μＭの最終濃度または漸増濃度（１〜３〜１０μＭ）で化合物を投与した。各実験の終盤に、頂部区画に３μＭのアミロライドを加えることで、アミロライド感受性Ｉ＿ＳＣを測定した。結果は、アミロライド効果の阻害パーセントとして、またはＩＣ₅₀として示す。

【0128】

上で示した例化合物では、ウッシングチャンバー検定において次のＩＣ₅₀値が求められた。

【表9】

【0129】

１０．適応症
既知とおり、式（Ｉ）の化合物は、治療分野におけるその広範な用途を特徴とする。ＥＮａＣ阻害薬としてのその薬学的効果のために、本発明による式（Ｉ）の化合物が好ましく適する、そうした用途について詳細に言及すべきである。例としては、呼吸器疾患もしくは愁訴、または気道のアレルギー性疾患が挙げられる。
気道の粘液産生の増加、炎症、および／または閉塞性疾患を伴う気道および肺の疾患の予防および治療について詳細に言及すべきである。例としては、急性、アレルギー性、もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病、気道反応亢進、感染性気管支炎もしくは肺臓炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸促迫症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、誤嚥や毒ガス吸入などの種々の原因が引き金となる肺炎もしくは間質性肺炎、または心不全、放射線照射、化学療法、嚢胞性線維症もしくは膵臓線維症、もしくはα−１−アンチトリプシン欠損症の結果としての気管支炎、肺炎、もしくは間質性肺炎が挙げられる。

【0130】

特に好ましくは、本発明は、肺を含めた上方および下方の呼吸路の炎症性または閉塞性疾患、たとえば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、および喘息を治療する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
式（Ｉ）の化合物は、炎症性および閉塞性疾患、たとえば、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、喘息、および嚢胞性線維症の治療に使用することが最も好ましい。
実際の薬学的有効量または治療投薬量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、疾患の重症度など、当業者に知られている要素に応じて決まる。いかなる場合でも、組合せは、患者特有の条件下で薬学的有効量の送達が可能になる投薬量および要領で投与される。

【0131】

１１．組合せ
式（Ｉ）の化合物は、それだけで、または本発明による他の（Ｉ）の活性物質と共に使用することができる。所望であれば、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に活性のある他の物質と組み合わせて使用してもよい。
したがって、本発明はさらに、１種または複数の式（Ｉ）の化合物の他に、さらなる活性物質として、別のＥＮａＣ阻害薬、ベータ模倣薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ拮抗薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＭＰＲ４阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、ＳＹＫ阻害薬、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の補正薬およびＣＦＴＲ増強剤またはこれらの二重もしくは三重の組合せの範疇の中から選択される１種または複数の化合物を含有することが好ましい、医薬組み合わせに関する。

【0132】

１２．製剤
投与に適する形態は、たとえば、吸入用の粉末またはエアロゾルである。各場合における薬学的に有効な化合物の含有量は、全組成物の０．２〜５０質量％、好ましくは５〜２５質量％の範囲、すなわち、以下で指定する投薬量範囲を実現するのに十分な量にすべきである。
活性物質の組合せは、吸入によって投与するとき、粉末として、水溶液もしくは水−エタノール溶液として、または噴射剤ガス製剤を使用して投与することができる。
したがって、医薬製剤は、上記の好ましい実施形態による１種または複数の（Ｉ）の化合物を含有することを特徴とすることが好ましい。
また、式（Ｉ）の化合物は、吸入によって投与されれば好ましく、１日１回または２回投与されれば特に好ましい。この目的では、式（Ｉ）の化合物は、吸入に適する形態において利用可能にする必要がある。吸入用調製物としては、吸入用粉末、噴射剤を含有する定量エアロゾル、または無噴射剤吸入用溶液が挙げられ、これらは、場合によって、生理学的に許容される従来の賦形剤と混合されて存在する。
本発明の範囲内では、無噴射剤吸入用溶液という用語は、濃縮液、または使用準備済みの吸入用滅菌溶液も包含する。本発明に従って使用することのできる調製物については、本明細書の次の部においてより詳細に記載する。

【0133】

吸入用粉末
式（Ｉ）の活性物質が生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する場合、本発明による吸入用粉末の調製に、次の生理学的に許容される賦形剤：単糖（たとえば、グルコースやアラビノース）、二糖（たとえば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、少糖および多糖（たとえば、デキストラン）、多価アルコール（たとえば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（たとえば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはこれら賦形剤の互いとの混合物を使用することができる。単糖または二糖を使用することが好ましく、ラクトースまたはグルコースは、は、特に、限定的ではないが、その水和物の形で使用することが好ましい。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が、最も格別に好ましい。粉砕および微粉砕し、最後に成分を混ぜ合わせることによる、本発明による吸入用粉末の調製方法は、先行技術より知られている。

【0134】

噴射剤含有吸入用エアロゾル
本発明に従って使用することのできる、噴射剤含有吸入用エアロゾルは、噴射剤ガスに溶解し、または分散した形の、式（Ｉ）の化合物を含有してよい。本発明による吸入エアロゾルの調製に使用することのできる噴射剤ガスは、先行技術より知られている。適切な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、イソブタンなどの炭化水素、およびメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、シクロブタンの好ましくはフッ素化された誘導体などのハロ炭化水素の中から選択される。上で言及した噴射剤ガスは、それだけで、またはその混合物として使用してよい。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、およびこれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される、噴射剤を動力とする吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤、ｐＨ調製剤などの他の成分も含有してよい。こうした成分はすべて、当業界で知られている。

【0135】

無噴射剤吸入用溶液
本発明による式（Ｉ）の化合物は、無噴射剤吸入用溶液および吸入用懸濁液の調製に好ましく使用される。この目的で使用する溶媒としては、水溶液またはアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は、水だけでもよいし、または水とエタノールの混合物でもよい。溶液または懸濁液は、適切な酸を使用して、ｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨは、無機酸または有機酸から選択される酸を使用して調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、および／またはリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および／またはプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。活性物質の１つと付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中でも、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。所望であれば、特に、その酸性化する性質に加えて、たとえば、着香剤、酸化防止剤、または錯化剤としての他の特性を有する酸、たとえば、クエン酸やアスコルビン酸の場合では、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明によれば、ｐＨの調整には塩酸を使用することが特に好ましい。

【0136】

本発明による目的で使用する無噴射剤吸入用溶液に、共溶媒および／または他の賦形剤を加えてもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基または他の極性基を含んでいるもの、たとえば、アルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈での賦形剤および添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の質的特性を向上させるために、薬学的に適切な溶媒中の１種または複数の活性物質に配合することのできる、薬学的に許容される任意の物質を意味する。こうした物質は、薬理学的効果をもたない、または、所望の療法に関連して、感知できないもしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果をもたないことが好ましい。賦形剤および添加剤には、たとえば、界面活性剤、たとえば、ダイズレシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、酸化防止剤、および／または完成医薬製剤の有効期間を保証もしくは延長する保存剤、着香剤、ビタミン、および／または当業界で知られている他の添加剤が含まれる。添加剤には、等張剤としての塩化ナトリウムなどの、薬学的に許容される塩も含まれる。好ましい賦形剤としては、たとえばｐＨ調製にすでに使用されていないという前提でアスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、および人体に見出される同様のビタミンまたはプロビタミンなどの、酸化防止剤が挙げられる。保存剤を使用して、製剤を病原体の混入から守ってもよい。適切な保存剤は、当業界で知られているもの、詳細には、先行技術より知られている濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。

【0137】

上述の治療形態について、たとえば呼吸器疾患、ＣＯＰＤ、または喘息という言葉を含む、同梱された説明書と、本発明による化合物と、上述のものから選択される１種または複数の組合せパートナーとを収容する、呼吸器愁訴治療用の医薬の使用準備済みパックが提供される。

【0138】

以下の例で、本発明について、その範囲を制限することなく例示する。
粉末吸入用のカプセル剤
１カプセルは、次のものを含有する：
活性物質 ０．５ｍｇ
吸入用ラクトース ５．０ｍｇ
５．５ｍｇ

【0139】

調製：
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。混合物を、カプセル製造機でカプセルに詰める（空カプセルの質量 およそ５０ｍｇ）。
カプセル剤の質量：５５．５ｍｇ
カプセルサイズ＝３