特許 6353049 乾燥粉末吸入組成物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6353049

(24)【登録日】2018年6月15日

(45)【発行日】2018年7月4日

(54)【発明の名称】乾燥粉末吸入組成物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/72 20060101AFI20180625BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20180625BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20180625BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/72

   A61K9/14

   A61K47/26

【請求項の数】13

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2016-536546(P2016-536546)

(86)(22)【出願日】2014年12月5日

(65)【公表番号】特表2016-539151(P2016-539151A)

(43)【公表日】2016年12月15日

(86)【国際出願番号】FI2014000038

(87)【国際公開番号】WO2015082756

(87)【国際公開日】20150611

【審査請求日】2017年10月25日

(31)【優先権主張番号】61/913,024

(32)【優先日】2013年12月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】300046083

【氏名又は名称】オリオン コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マッチラ、テルヒ

(72)【発明者】

【氏名】ハッポネン、アニタ

(72)【発明者】

【氏名】ハイカライネン、ユッシ

【審査官】 伊藤 基章

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３３６９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１５８３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１７９８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０７８８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０８−５０１０５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−０１８４４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３４２７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２７４１２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１活性成分および第２活性成分を微粉化形態で含む乾燥粉末吸入組成物の製造方法であって、
（ａ）第１活性成分と第２活性成分の一部とを第１微粒子賦形剤と混合し、第１プリブレンドを提供する工程；
（ｂ）第２活性成分の残部を第２微粒子賦形剤と混合し、第２プリブレンドを提供する工程；および
（ｃ）第１プリブレンドと第２プリブレンドを一緒に混合する工程
を含み、
より細かい微粒子賦形剤のＶＭＤ（体積メジアン直径）が、より粗い微粒子賦形剤のＶＭＤの９０％未満となるように、第１微粒子賦形剤と第２微粒子賦形剤とがメジアン粒子径において異なる製造方法。

【請求項2】

より細かい微粒子賦形剤のＶＭＤがより粗い微粒子賦形剤のＶＭＤの８５％未満である請求項１記載の方法。

【請求項3】

より細かい微粒子賦形剤のＶＭＤが約３０〜約７０μｍの範囲内であり、かつより粗い微粒子賦形剤のＶＭＤが約８０〜約１５０μｍの範囲内である請求項１または２記載の方法。

【請求項4】

第１活性成分および第２活性成分を微粉化形態で含む乾燥粉末吸入組成物の製造方法であって、
（ａ）第１活性成分と第２活性成分の一部とを約３０〜約７０μｍの範囲内のＶＭＤを有する第１微粒子賦形剤と混合し、第１プリブレンドを提供する工程；
（ｂ）第２活性成分の残部を、約８０〜約１５０μｍの範囲内のＶＭＤを有する第２微粒子賦形剤と混合し、第２プリブレンドを提供する工程；および
（ｃ）第１プリブレンドと第２プリブレンドを一緒に、任意にはさらに第１微粒子賦形剤または第２微粒子賦形剤を一緒に混合する工程と、
（ｄ）任意には得られたブレンドを追加の第１微粒子賦形剤または第２微粒子賦形剤と混合する工程
を含む製造方法。

【請求項5】

第１微粒子賦形剤および第２微粒子賦形剤がラクトースである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

第１活性成分および第２活性成分が抗炎症性ステロイドおよび気管支拡張薬から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

第１活性成分が抗炎症性ステロイドであり、第２活性成分が気管支拡張薬である請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

第１活性成分が気管支拡張薬であり、第２活性成分が抗炎症性ステロイドである請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

抗炎症性ステロイドがブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩である請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

気管支拡張薬がホルモテロール、サルメテロールまたは薬学的に許容され得るそれらの塩である請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

第１活性成分がブデソニドまたは薬学的に許容され得るその塩であり、第２活性成分がホルモテロールまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項７記載の方法。

【請求項12】

第１活性成分がフルチカゾンまたは薬学的に許容され得るその塩であり、第２活性成分がサルメテロールまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項７記載の方法。

【請求項13】

第１活性成分がベクロメタゾンまたは薬学的に許容され得るその塩であり、第２活性成分がホルモテロールまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項７記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、２つ以上の活性成分および不活性微粒子賦形剤を含む乾燥粉末吸入組成物の製造方法、ならびにその組成物の性能を調整するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器系疾患の治療用吸入医薬は、しばしば乾燥粉末として処方され、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達される。その医薬は、典型的には０．５〜１０μｍの領域である呼吸域空気動力学直径を有するように微粉化される。そのように微粉化された粒子は、凝集する傾向があり、流動性が乏しい。流動性および投薬精度を向上させるため、通常、呼吸域サイズの微細薬物粒子を規則的な混合物を形成するためにより粗い賦形剤粒子と混合され、微細薬物粒子がより粗い賦形剤粒子に付着される。この技術は、それらが患者の口や喉に入る前の薬物／賦形剤凝集体の離散を必要とし、そこで個々の大きな粒子ならびに凝集した大きなおよび小さな粒子が堆積する。粉末の有効なエアロゾル化および脱凝集には、呼吸域サイズの医薬粒子の高い微細粒子含量（ＦＰＤ）が得られるように、粒子に与える力（例えば、粒子とデバイスの表面との間の力、薬物粒子と賦形剤粒子との間の力、または薬物粒子同士の間の力）を克服する必要がある。賦形剤粒子のサイズ範囲を適切に調節することによるＦＰＤおよび含量均一性の改善が報告されている。

【0003】

薬物と賦形剤との間の相互作用は、吸入粉末が２つ以上の異なる活性成分を含む場合にさらに複雑なものとなる。そのような併用製品の開発においては、しばしば各活性成分のＦＰＤレベルを独立して調節することが望まれる。しかしながら、１つの活性成分のＦＰＤに影響を与える試みは、組み合わせの他の活性成分のＦＰＤにも影響を与えるため、これが多くの場合に困難であることが分かる。

【0004】

２つ以上の活性成分を有する乾燥粉末吸入製剤の性能を制御するための試みが最近報告されている。特許文献１は、まず、各異なる活性成分を異なる賦形剤（その粒子サイズの点で異なる）とプリブレンドし、その後、得られたプリブレンドを本ブレンド工程で一緒にして最終組成物を得る方法を開示している。この方法は、１つの賦形剤への活性成分の各々の付着を可能とするが、他の賦形剤への付着はできないとされる。１つの活性物質のＦＰＤは、その結果、各賦形剤の粒子サイズを好適に調整することにより、他の活性物質から独立して調節することができる。

【0005】

特許文献１の方法は、異なる粒子サイズ分布を有する様々なラクトースの等級が各調節工程のために必要であるという欠点に悩まされる。市販のラクトースの等級は、粒子サイズ以外の特徴においても異なる可能性があり、ＦＰＤに予期せぬ影響が生じ得る。したがって、吸入用乾燥粉末併用製剤において各活性物質のＦＰＤレベルを独立して調整するための簡易な方法が必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】欧州特許出願公開第２２２１０４８号明細書

【発明の概要】

【0007】

併用の各活性成分のＦＰＤレベルは、組成物に使用される賦形剤の等級を変更する必要なく、独立して調整できることを見出した。これは、メジアン粒子径の異なる２つの等級の賦形剤を提供し、第１活性成分とを第２活性成分の一部とを第１賦形剤と混合して第１プリブレンドを提供し、第２活性成分の残部と第２賦形剤とを混合して第２プリブレンドを提供し、そして最後に第１プリブレンドと第２プリブレンドを一緒に混合することにより達成される。第２活性成分のＦＰＤレベルは、第１賦形剤と第２賦形剤とに分割される比率を変化させることにより単純に調整することができる。より粗い賦形剤とのプリブレンドは、より低いＦＰＤレベルと関連付けられることが分かる。したがって、第２活性成分のＦＰＤ値は、より粗い賦形剤とプリブレンドする第２活性成分の割合を変化させることにより所望のレベルに調整することができる。その一方で、第１活性成分のＦＰＤレベルはごくわずかしか影響を受けない。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1a】サルメテロールキシナホ酸塩の微細粒子含量（ＦＰＤ）において、プリブレンドパラメータを調整することにより観察された変化を示す図である（より細かいラクトースのパーセントおよびより粗い賦形剤とプリブレンドされたサルメテロールキシナホ酸塩の割合）。

【図1b】インビトロでのプロピオン酸フルチカゾンのＦＰＤにおいて、種々の予備パラメータを用いて観察された変化を示す図である（より細かいラクトースのパーセントおよびより粗い賦形剤とプリブレンドされたサルメテロールキシナホ酸塩の割合）。

【発明を実施するための形態】

【0009】

一実施態様において、本発明は、第１活性成分および第２活性成分を微粉化形態で含む乾燥粉末吸入組成物の製造方法であって、
（ａ）第１活性成分と第２活性成分の一部とを第１微粒子賦形剤と混合し、第１プリブレンドを提供する工程；
（ｂ）第２活性成分の残部を第２微粒子賦形剤と混合し、第２プリブレンドを提供する工程；および
（ｃ）第１プリブレンドと第２プリブレンドを一緒に混合する工程
を含み、
より細かい微粒子賦形剤のＶＭＤ（体積メジアン直径）が、より粗い微粒子賦形剤のＶＭＤの９０％未満となるように、第１微粒子賦形剤と第２微粒子賦形剤とがメジアン粒子径において異なる製造方法を提供する。

【0010】

用語「約」は、示した数値から５％の変動を意味する。

【0011】

本明細書において使用する場合、用語「より細かい微粒子賦形剤」は、第１微粒子賦形剤および第２微粒子賦形剤から選択される最も小さいＶＭＤ値を有する賦形剤を意味する。

【0012】

本明細書において使用する場合、用語「より粗い微粒子賦形剤」は、第１微粒子賦形剤および第２微粒子賦形剤から選択される最も大きいＶＭＤ値を有する賦形剤を意味する。

【0013】

用語「微粉化形態」は、約１０μｍよりも小さい粒子サイズを意味し、例えば、０．５〜１０μｍの範囲、特に１〜６μｍの範囲である。

【0014】

粒状物質の粒子サイズ、例えば、体積メジアン直径（ＶＭＤ）は、乾燥分散法およびフラウンホーファー近似を用いてレーザー回析計（例えば、マルベルン インスツルメント社（Malvern Instruments Ltd）、ＵＫ）により測定することができる。

【0015】

また別の実施態様において、本発明は、第１活性成分および第２活性成分を微粉化形態で含む乾燥粉末吸入組成物の製造方法であって、
（ａ）第１活性成分と第２活性成分の一部とを、約３０〜約７０μｍの範囲のＶＭＤを有する第１微粒子賦形剤と混合し、第１プリブレンドを提供する工程；
（ｂ）第２活性成分の残部を、約８０〜約１５０μｍの範囲のＶＭＤを有する第２微粒子賦形剤と混合し、第２プリブレンドを提供する工程；および
（ｃ）第１プリブレンドと第２プリブレンドとを一緒に、任意にはさらに第１微粒子賦形剤または第２微粒子賦形剤を一緒に混合する工程と、
（ｄ）任意には得られたブレンドを追加の第１微粒子賦形剤または第２微粒子賦形剤と混合する工程
を含む製造方法を提供する。

【0016】

第１活性成分および第２活性成分は、本明細書において異なるものであると理解され、通常、乾燥粉末で併用として吸入により投与されるのに適した任意の２つの活性成分とすることができる。特に、活性成分は、喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器系疾患の治療に有用である成分から選択することができる。本発明の方法は、２つよりも多くの異なる活性成分を組み込む乾燥粉末吸入組成物の製造、例えば３つの活性成分の組み合わせの製造にも使用することができる。

【0017】

本発明の１つの実施形態によれば、第１活性成分および第２活性成分は、抗炎症性ステロイドおよび気管支拡張薬から選択される。抗炎症性ステロイドの例としては、特に限定されるものではないが、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、シクレソニド、フルチカゾン、モメタゾンおよび薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。気管支拡張薬の例としては、特に限定されるものではないが、ホルモテロール、サルメテロール、アクリジニウム、アルフォルモテロール、カルモテロール、フェノテロール、グリコピロニウム、インダカテロール、イプラトロピウム、オロダテロール、サルブタモール、チオトロピウム、ウメクリジニウム、ビランテロールおよび薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。

【0018】

本発明の１つの特有の実施形態によれば、第１活性成分が抗炎症性ステロイドであり、第２活性成分が気管支拡張薬である。本発明の別の特有の実施形態によれば、第１活性成分が気管支拡張薬であり、第２活性成分が抗炎症性ステロイドである。本発明のまた別の特有の実施形態によれば、第１活性成分はブデソニドまたはその薬学的に許容され得る塩であり、第２活性成分はホルモテロールまたはその薬学的に許容され得る塩である。本発明のまた別の特有の実施形態によれば、第１活性成分はフルチカゾンまたはその薬学的に許容され得る塩であり、第２活性成分はサルメテロールまたはその薬学的に許容され得る塩である。

【0019】

活性成分は、肺の標的領域に堆積することができるように、微粉化形態、すなわち約１０μｍよりも小さい粒径、例えば約０．５〜約１０μｍの範囲の粒径、特に約１〜約６μｍの粒径を有する形態とすべきである。粉砕（milling）などの従来の方法は、活性成分を微粉化形態で提供するために使用することができる。

【0020】

乾燥粉末吸入組成物における活性成分の量は、例えば、使用される活性成分、乾燥粉末吸入器の種類などに依存して変えることができる。通常、乾燥粉末吸入組成物における活性成分の量は、組成物の重量に対して、０．０２〜３０％、典型的には０．０５〜１０％、より典型的には０．１〜５％の範囲内である。

【0021】

本発明の一実施形態によれば、乾燥粉末吸入組成物において使用される賦形剤は、単糖または二糖、とりわけラクトースまたはマンニトール、例えばアルファラクトース一水和物である。通常、賦形剤の粒子径は、気流に乗せることができるが、肺に深く入り込まないものとすることが好ましい。しかしながら、呼吸域サイズ（＜１０μｍ）を有する粒子のごく一部は、より大きいＦＰＤ値を達成するために役立ち得る微粒子賦形剤として賦形剤中に存在することができる。組成物において使用される賦形剤、例えばラクトースなどのＶＭＤは、好適には、例えば、約３０〜約１５０μｍの範囲である。所望のＶＭＤを有する賦形剤は、商業的供給源から得ることができるか、あるいは既知の粒子径の賦形剤粉末と一緒にブレンドすることや、または篩分けなどの既知の方法を用いて製造することができる。

【0022】

本発明の方法においては、より細かい微粒子賦形剤のＶＭＤが、より粗い微粒子賦形剤のＶＭＤの９０％未満となるようにそれらのメジアン粒子径が異なる２つの微粒子賦形剤が使用される。本発明の１つの実施形態によれば、より細かい微粒子賦形剤のＶＭＤは、より粗い微粒子賦形剤の８５％未満である。本発明の別の実施形態によれば、より細かい微粒子賦形剤のＶＭＤは、約３０〜約７０μｍ、例えば約３５〜６５μｍの範囲内であり、より粗い微粒子賦形剤のＶＭＤは、約８０〜約１５０μｍ、例えば約９０〜約１２０μｍの範囲内である。

【0023】

乾燥粉末吸入組成物におけるより細かい微粒子賦形剤のより粗い微粒子賦形剤に対する重量比は、広い範囲内で変化させることができるが、典型的には、０．２〜５の範囲、より典型的には０．２５〜３、例えば０．５〜１．５である。

【0024】

好ましくは、第１微粒子賦形剤および第２微粒子賦形剤はラクトースである。

【0025】

混合プロセスの第１工程において、第１活性成分の全量と、第２活性成分の一部とを、第１微粒子賦形剤（例えばより細かい微粒子賦形剤）と混合し、第１プリブレンドを提供する。この工程において、全第１賦形剤の全てまたは一部が使用され得る。第１賦形剤の一部しかこの工程において使用されない場合、その割合は、典型的には、組成物に使用される全量の５〜８０％、例えば１０〜７５％である。第１微粒子賦形剤の残部は、その後続くブレンド工程において使用することができる。第１プリブレンドの成分は、好適な混合装置、例えば、低せん断力混合機、または高せん断力混合機などにおいて混合される。混合速度および混合時間は、使用される混合装置に依存して広い範囲で変化し得るが、通常、均一な粉末組成物を製造するなどのために選択される。混合速度は、例えば、１０〜５０ｒｐｍ、例えば２０〜４０ｒｐｍの範囲とすることができる。混合時間は、例えば、１〜６０分、例えば３〜１５分の範囲とすることができる。

【0026】

第２プリブレンドは、第２活性成分の残部を第２微粒子賦形剤（例えば、より粗い微粒子賦形剤）と混合し、第２プリブレンドを提供するために製造される。この工程において、全第２賦形剤の全てまたは一部のみが使用され得る。第２賦形剤の一部しかこの工程において使用されない場合、その割合は、典型的には、組成物に使用される全量の１〜５０％、例えば１〜３０％である。第２微粒子賦形剤の残りは、その後、最終混合工程において使用され得る。上記と同じ混合条件を使用することができる。

【0027】

次に、第１プリブレンドおよび第２プリブレンドは、好適には、篩過され、その後一緒に混合される。第１プリブレンドの製造において第１賦形剤の一部のみが使用された場合、第１賦形剤の残り（例えば、より細かい微粒子賦形剤の残り）が、この工程において第１プリブレンドおよび第２プリブレンドと混合され、第１活性成分および第２活性成分を含有するブレンドが得られる。そのブレンドは、その後好ましくは篩過される。上記と同じ混合条件を使用することができる。

【0028】

第２プリブレンドの製造において第２賦形剤の一部のみが使用された場合、第２賦形剤の残り（例えば、より粗い微粒子賦形剤の残り）は、最終乾燥粉末吸入組成物を得るなどのために、ここで第１活性成分および第２活性成分を含有する先に得られたブレンドと混合される。上記と同じ混合条件を使用することができる。最終組成物は、適切な乾燥粉末吸入器に充填することができる。

【0029】

所望の場合、さらなる賦形剤または活性成分を、上記混合工程を通してまたはさらなる混合工程により組成物に加えることができる。

【0030】

活性成分の組み合わせを組み込んだ乾燥粉末吸入組成物の開発においては、しばしば１つの活性成分の微細粒子含量（ＦＰＤ）を他の活性成分と独立して調整する要求が生じる。本発明の方法によれば、組成物の第２活性成分のＦＰＤを、第１微粒子賦形剤と混合させる第２活性成分の割合を単に変化させることにより独立して調整することができる。活性成分とより粗い賦形剤との予備混合が、より低いＦＰＤ値と関連付けられることが見出された。したがって、第１微粒子賦形剤がより細かい微粒子賦形剤である場合、第２活性成分のＦＰＤは、第１微粒子賦形剤と混合される第２活性成分の割合を増加させることにより上昇させることができる。反対に、第２活性成分のＦＰＤは、第１微粒子賦形剤と混合される第２活性成分の割合を減少させることにより減少させることができる。

【0031】

本発明は、以下の例によりさらに説明される。

【実施例】

【0032】

例１
表１にしたがって吸入用乾燥粉末製剤を製造した。

【0033】

【表1】

【0034】

第１プリブレンドは、０．８５５ｇの微粉化ホルモテロールフマル酸塩二水和物、６０．９ｇの微粉化ブデソニドおよび２８７ｇのラクトースＡをスウィング混合型粉末混合器において混合し、その後混合物を篩過し、残りのラクトースＡ（５７５ｇ）とスウィング混合型粉末混合器において混合することにより製造した。第２プリブレンドは、０．８５５ｇの微粉化ホルモテロールフマル酸塩二水和物および１９２ｇのラクトースＢとをスウィング混合型粉末混合器において混合し、その後混合物を篩過し、それを１９２ｇのラクトースＢとスウィング混合型粉末混合器において混合することにより製造した。２つのプリブレンドを篩過により合せ、その後、残りのラクトースＢ（１９１ｇ）と共にスウィング混合型粉末混合器で混合し、最終製剤を得た。各工程の混合時間は、３５ｒｐｍで５分であった。

【0035】

例２（参考例）
全てのホルモテロールフマル酸塩二水和物を第２プリブレンドに（ラクトースＢと共に）組み込んだ以外は、例１に従い吸入用乾燥粉末製剤を製造した。

【0036】

例３（参考例）
全てのホルモテロールフマル酸塩二水和物を第１プリブレンドに（ラクトースＡと共に）組み込んだ以外は、例１に従い吸入用乾燥粉末製剤を製造した。

【0037】

例４
例１、２および３の製剤をＥａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）粉末吸入装置に充填し、活性成分（ホルモテロールフマル酸塩二水和物およびブデソニド）のＦＰＤ値をインビトロで当該技術分野で周知の方法を用いて測定した。結果を表２に示す。

【0038】

【表2】

【0039】

ホルモテロールフマル酸塩二水和物のＦＰＤは、ホルモテロールフマル酸塩二水和物の一部をラクトースＢ（より粗いラクトース）と混合することにより調整することができ、一方ブデソニドのＦＰＤは、ほとんど影響を受けないことが分かる。ＦＰＤの変化は、ラクトースＢ（より粗いラクトース）と混合されるホルモテロールの割合に依存する。

【0040】

例５
表３に従って吸入用乾燥粉末製剤を製造した。

【0041】

【表3】

【0042】

第１プリブレンドは、０．９５ｇの微粉化サルメテロールキシナホ酸塩、１３．０ｇの微粉化プロピオン酸フルチカゾンおよび１０７．３ｇのラクトースＡをスウィング混合型粉末混合器において混合することにより製造した。第２プリブレンドは、０．９５ｇの微粉化サルメテロールキシナホ酸塩および７．３ｇのラクトースＢとをスウィング混合型粉末混合器において混合することにより製造した。２つのプリブレンドを篩過により合せ、その後、３８．２ｇのラクトースと共にスウィング混合型粉末混合器で混合した。得られた混合物を篩過し、最終的に３３２．３ｇのラクトースＢとスウィング混合型粉末混合器において混合し、最終製剤を得た。各工程の混合時間は、３５ｒｐｍで５分であった。

【0043】

例６
第２プリブレンドのサルメテロール／ラクトース比率の微細粒子含量（ＦＰＤ）に対する作用
第２プリブレンドにおけるサルメテロール／ラクトースＢの比率の変化がどのように最終的なサルメテロール／フルチカゾン製剤の微細粒子含量（ＦＰＤ）に影響を与えるのかを調べた。一連のサルメテロール／フルチカゾン製剤を、第２プリブレンドに使用するサルメテロールの割合を変化させ、かつ製剤に使用するラクトースＡの割合（全ラクトースの）を変化させた以外は、先の実施例と同様に製造した。製剤をＥａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）粉末吸入装置に充填し、活性成分のＦＰＤ値をインビトロで当該技術分野で周知の方法を用いて測定した。結果を、活性成分のＦＰＤの変数の影響を証明する数理モデルにフィッティングした。サルメテロールキシナホ酸塩およびプロピオン酸フルチカゾンの観察されたＦＰＤの変化は、図１ａおよび図１ｂにそれぞれ示す。図において、第１プリブレンドにおいてラクトースＡ（より細かいラクトース）と混合されたサルメテロールキシナホ酸塩（ＳＸ）の割合（全体の％）をｘ軸に示す。組成物に使用したラクトースＡの割合（全ラクトースの％）をｙ軸に示す。得られたサルメテロールキシナホ酸塩のＦＰＤ値を図１ａに約４μｇ／用量から約１０μｇ／用量の範囲の帯域として示す。得られたプロピオン酸フルチカゾンのＦＰＤ値を図１ｂに同様に示す。

【0044】

図より、組成物の各活性成分のＦＰＤ値（四角中に示す）は、組成物におけるラクトースＡ（より細かいラクトース）の割合を増加させることにより上昇させることができることが分かる。例えば、サルメテロールのＦＰＤは、ラクトースＡ（より細かいラクトース）の割合を０％〜３０％まで増加させることにより約４μｇ／用量から約１０μｇ／用量まで増加できる（図１ａ）。同時に、フルチカゾンのＦＰＤは、約６０μｇ／用量〜約１００μｇ／用量まで増加する（図１ｂ）。

【0045】

一方、組成物のサルメテロールの一部をラクトースＢ（より粗いラクトース）と混合させる場合、サルメテロールのＦＰＤ値は減少する。その減少は、ラクトースＢ（より粗いラクトース）と混合するサルメテロールの割合に依存する。例えば、ラクトースＡのラクトースＢに対する比率は、組成物において１０：９０（すなわち、ラクトースＡの割合が１０％）に固定される場合、サルメテロールのＦＰＤは、ラクトースＢ（より粗いラクトース）と混合するサルメテロールの一部を０％〜１００％まで増加させることにより、約７．２μｇ／用量から約５．５μｇ／用量まで直線的に減少させ得る。これは、サルメテロールのＦＰＤの２４％の減少に相当する。重要なことには、同時にフルチカゾンのＦＰＤ値がたった５％（約７４μｇ／用量から約７０μｇ／用量まで）しか下がらないことである。したがって、組み合わせの第２活性成分の一部を、第１ラクトース等級とは異なる粒子径の第２ラクトース等級と混合することにより、第２活性成分のＦＰＤを調整すると同時に組成物の第１活性成分のＦＰＤにはごくわずかしか影響しない方法が提供される。

【図1a】

【図1b】